NEDD4L
、タンパク質はNEDD4-2に結合し、その活性および/または基質との相互作用を調節する。キナーゼSGK1とAKTによる、インスリンとアルドステロンシグナルに応答したNEDD4-2のリン酸化は14-3-3タンパク質との結合をもたらす。NEDD4-2への14-3-3の結合は、基質（ENaCのサブユニットなど）に結合してユビキチン化を行う活性を阻害する。NEDD4-2の自己ユビキチン化とUSP2-45による脱ユビキチン化によってNEDD4-2タンパク質の安定性が調節されていることが知られている。