title: Azithromycin

text: Azithromycin ist eine organische chemische Verbindung, die als antibiotisch wirkender Arzneistoff zu den Makrolidantibiotika gehört. Da das als Glycosid vorliegende makrocyclische Lacton im großen Ring ein N-Atom enthält, zählt "Azithromycin" zu den Azaliden, einer Untergruppe der Makrolide.


title: Azithromycin

text: Eine Forschergruppe des pharmazeutischen Unternehmens Pliva in Zagreb im damaligen Jugoslawien um Slobodan Dokić, Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski und Zrinka Tamburašev entdeckte Azithromycin 1979/1980. Es wurde 1981 patentiert und war ab 1988 als "Sumamed" im Bereich des sozialistischen Mittel-Osteuropas erhältlich. Bereits 1986 wurde mit Pfizer ein Vertrag geschlossen, der diesem 1991 die Markteinführung in Westeuropa und außerhalb Europas unter dem Handelsnamen "Zithromax" ermöglichte.


title: Azithromycin

text: Azithromycin findet Anwendung bei Infektionen der Atemwege einschließlich Lungenentzündungen, akuter Exazerbation der chronischen Bronchitis, Nasennebenhöhlenentzündungen, Entzündungen im Rachenbereich und Mandelentzündungen. Weiterhin wird Azithromycin bei akuten Mittelohrentzündungen, Haut- und Wundinfektionen, Lyme-Borreliose, bakterieller Konjunktivitis, bei Urethritis durch Chlamydien und zur Prophylaxe sogenannter MAK-Infektion (Mycobacterium-avium-intrazellulare-Komplex-Infektion) bei immungeschwächten Patienten verwendet.


title: Azithromycin

text: Bei Infektionen der Atemwege und Otitis media werden täglich 500 mg Azithromycin über drei Tage verabreicht. Bei einer Infektion mit Chlamydien erfolgt die Einnahme der gleichen Gesamtdosis hingegen als eine einmalige Gabe von 1500 mg Azithromycin.


title: Azithromycin

text: Nach aktuellem Wissensstand erhöht Azithromycin nicht das Fehlbildungsrisiko, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird. Aufgrund der besseren Datenlage sind jedoch Penicilline und Cephalosporine zu bevorzugen.


title: Azithromycin

text: Bei Einnahme in der Stillzeit zeigen gestillte Kinder meist keine Symptome, bis auf vereinzelte dünnere Stuhlgänge.


title: Azithromycin

text: Makrolid-Antibiotika behindern den Prozess der Proteinbiosynthese während der Verlängerungsphase der Proteinkette am Ribosom durch Bindung an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Durch ihre Bindung blockieren sie die Translokation, also die Verlagerung der Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle. Dadurch kommt es zu einer vorzeitigen Unterbrechung der Proteinbiosynthese und somit zur bakteriostatischen Wirkung. Azithromycin wirkt etwas schlechter gegen grampositive, aber etwas besser gegen gramnegative Bakterien als andere Makrolide.


title: Azithromycin

text: Besonders an diesem Wirkstoff ist seine hohe Verweildauer in den betroffenen Geweben, also Hals, Rachen, Atemwege. So wird er auch in den körpereigenen Abwehrzellen stark angereichert, aber nur sehr langsam abgebaut.


title: Azithromycin

text: Der Vorteil dieser Eigenschaft: Das Medikament muss nur drei Tage vom Patienten eingenommen werden, wirkt aber durch den verzögerten Abbau bis zu vier Tage nach. Dadurch wird die negative Wirkung auf den Verdauungsapparat vermindert. Der Nachteil ist eine lange Verweildauer in zu geringer Konzentration im Körper. Hierdurch wird die Resistenzbildung begünstigt, da das Keimwachstum nicht mehr gehemmt wird, die Erreger aber immer noch der Substanz ausgesetzt sind.


title: Azithromycin

text: Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin beträgt ca. 37 %, wobei maximale Plasmakonzentrationen nach 2–3 Stunden gemessen werden. Es verteilt sich stark im Gewebe, sodass die Konzentrationen dort höher sind als im Plasma. Die Halbwertszeit im Gewebe beträgt 2–4 Tage.


title: Azithromycin

text: Anders als andere Makrolide, wie bspw. Erythromycin, zeigt Azithromycin keine Interaktion mit CYP450-Enzymen, weshalb typische Wechselwirkungen nicht erwartet werden. Aufgrund der Verlängerung der QT-Zeit soll Azithromycin allerdings nicht mit Arzneistoffen kombiniert werden, die diese auch verlängern.


title: Azithromycin

text: Blähungen, Störungen des Geschmacksinns, Pilzinfektionen, Scheidenentzündungen, allergische Reaktionen mit Hautausschlag, Juckreiz und Nesselfieber, Nervosität, Benommenheit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Missempfindungen (Parästhesien) und Müdigkeit.


title: Azithromycin

text: Unwohlsein, Schwäche, Erregung, Angst, tiefer Blutdruck, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, schwere anhaltende Durchfälle, Lichtempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen in


title: Azithromycin

text: Unter einer Therapie mit Azithromycin kann es zu einem Anstieg der Transaminasen kommen. Bei schweren Leberfunktionsschäden ist Azithromycin daher kontraindiziert. Eine weitere Kontraindikation sind bekannte allergische Reaktionen gegen Azithromycin oder andere Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide.


title: Azithromycin

text: Azithromycin hat ein ototoxisches Potential. Aus diesem Grund kommt es in seltenen Fällen zu einem Tinnitus. Die dabei entstandene Schädigung auf das Innenohr soll reversibel sein.


title: Azithromycin

text: In einer amerikanischen Studie wurde festgestellt, dass während einer 5-tägigen Therapie mit Azithromycin das Risiko für einen Herztod geringfügig steigt. Dabei wurde ein zusätzlicher kardiovaskulärer Todesfall pro 21.000 behandelter Patienten ("number needed to harm": 1:21.000) beobachtet, insbesondere bei Patienten, die schon vorher an kardiovaskulären Erkrankungen gelitten haben. Dies muss jedoch gegen die eventuell wirksamere Behandlung als durch andere Antibiotika abgewogen werden. Eine weitere große dänische landesweite Kohortenstudie konnte jedoch bei Patienten unter 65 Jahren kein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufzeigen, so dass die Gabe bei herzgesunden jungen Patienten kein erhöhtes Risiko darstellt.


title: Azithromycin

text: Azyter (D), InfectoAzit (D), Ultreon (D), Zithromax (D, A, CH), Azi-Teva (D), Sumamed (HR, PL), zahlreiche Generika (D, A, CH), Azitromicina (Costa Rica, Dominikanische Republik, Ecuador, Kolumbien, Mexiko, Peru).


title: Serotoninsyndrom

text: Das Serotoninsyndrom, genannt auch serotonerges Syndrom, ist ein Komplex aus Krankheitszeichen (Symptomen), die durch eine Anhäufung des Gewebshormons und Neurotransmitters Serotonin oder Serotonin-ähnlich wirkender Substanzen in Teilen des Körpers hervorgerufen werden. Charakteristisch für dieses Syndrom sind autonome, neuromotorische und kognitive Störungen sowie Verhaltensveränderungen. Es schließt Symptome wie Veränderungen der psychischen Verfassung, Ruhelosigkeit, rasche unwillkürliche Muskelzuckungen, gesteigerte Reflexbereitschaft, Schwitzen, Schüttelfrost und Tremor ein. Das Serotonin-Syndrom ist häufig das Resultat einer Arzneimittelwechselwirkung, die zu einer Erhöhung der Serotoninaktivität führen kann und insbesondere bei einer kombinierten Anwendung von serotonergen Arzneistoffen mit MAO-Hemmern beobachtet wird.


title: Serotoninsyndrom

text: Die Kriterien für die Definition des Serotoninsyndroms wurden 1991 erstmals von Sternbach beschrieben. Danach erfordert die Diagnose eines Serotoninsyndroms das Auftreten von mindestens drei der vom Autor beschriebenen Symptome: Entweder treten die Symptome auf infolge der primären Gabe eines Medikamentes, das den Serotoninspiegel im Gehirn erhöhen kann, dann als Folge einer weiteren Dosiserhöhung eines solchen Medikamentes oder aber schließlich als Folge der zusätzlichen Kombination mit einem weiteren Medikament (einer anderen Substanzklasse), von dem ebenfalls eine Erhöhung des Serotoninspiegels zu erwarten ist.


title: Serotoninsyndrom

text: Die von Sternbach beschriebenen Symptome werden heute zu drei Gruppen von Symptomen zusammengefasst (siehe Tabelle).


title: Serotoninsyndrom

text: Durch das Serotoninsyndrom lassen sich z. B. paradoxe Unruhe- oder gar Angstzustände (Akathisie) erklären, die manchmal zu Beginn z. B. einer Therapie mit einem Antidepressivum aus der Gruppe der SSRI auftreten können, vor allem, wenn ein solches Medikament zu rasch aufdosiert wird. Auch das Auftreten suizidaler Gedanken wird in Verbindung mit dem Serotoninsyndrom gebracht.


title: Serotoninsyndrom

text: Aufgrund der häufigen Verordnung von Medikamenten aus der SSRI-Gruppe besteht eine große Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Serotoninsyndroms als Folge problematischer Wechselwirkungen bei Kombination dieser Medikamente mit anderen Medikamenten, die ebenfalls den Serotoninspiegel beeinflussen können. Zu solchen Medikamenten gehören beispielsweise bestimmte Schmerzmittel wie Tramadol, aber auch Mittel gegen Migräne bzw. Kopfschmerzen wie die Triptane, also Mittel, die von Betroffenen mit depressiven Beschwerden relativ häufig zusätzlich in Kombination zu einem SSRI eingenommen werden.


title: Serotoninsyndrom

text: Diagnostisch kann sich die Abgrenzung zu dem sogenannten malignen neuroleptischen Syndrom als schwierig erweisen. Das Serotoninsyndrom kann wegen der grippeähnlichen Symptome unter Umständen auch als Virusinfekt und bei Auftreten der zentralnervösen Symptomatik insbesondere als Meningoencephalitis verkannt werden.


title: Serotoninsyndrom

text: Auch psychische Erkrankungen – insbesondere Depressionen mit einer Angstsymptomatik – gehen oft mit einer Unruhe (Agitiertheit) einher, die sich als vegetativ-körperliche Beschwerdesymptomatik äußern kann. Die Abgrenzung eines Serotoninsyndroms von solchen Syndromen ist deshalb auch für den Arzt nicht immer einfach.


title: Serotoninsyndrom

text: Zielführend für die Diagnose eines Serotoninsyndroms sind – neben der sorgfältigen Medikamentenanamnese – vor allem die neuromuskulären Symptome wie der Tremor bis hin zu den pathologisch gesteigerten Reflexen. Die allgemeine Erhöhung der Erregung der Muskulatur kann schließlich über eine Einbeziehung auch der Atemmuskulatur zu lebensbedrohlichen Zuständen bis hin zum Tode führen.


title: Serotoninsyndrom

text: Das Serotoninsyndrom ist zumeist eine Folge einer Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln, die das Serotoninsystem beeinflussen. Zumeist noch relativ mild ausgeprägte Symptome eines Serotonin-Syndroms können jedoch im Einzelfall bereits unter der Monotherapie mit Triptanen, tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern beobachtet werden. Der kombinierte Einsatz verschiedener Arzneistoffe, die sich in ihrer Wirkung auf das Serotoninsystem synergistisch verstärken, kann zu einer lebensbedrohlichen Verstärkung dieser Symptome führen. Hierzu zählen beispielsweise Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen, welche die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt blockieren, und solchen, die den Abbau von Serotonin über das Enzym Monoaminooxidase Typ A hemmen. Eine weitere mögliche Ursache für ein Serotonin-Syndrom ist die kombinierte Anwendung serotoninerger Arzneimittel mit Arzneimitteln, welche den Abbau serotoninerger Arzneimittel hemmen. Dazu zählen Wechselwirkungen zwischen einigen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und Stoffen, die das für deren Verstoffwechslung verantwortliche Cytochrom-P450-Enzymsystem hemmen. Auch Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Lebensmitteln können Ursachen für ein Serotonin-Syndrom sein. Genetisch können auch die Wirkspiegel von Arzneimittel erhöht sein bei Poor Metabolizern von CYP2C19 und C2D6. In der Folge ist die Gefahr der Entwicklung eines Serotoninsyndroms bei Antidepressiva erhöht.


title: Serotoninsyndrom

text: Auf molekularer Ebene wird das Serotoninsyndrom auf eine unkalkuliert starke Aktivierung zentraler oder peripherer Serotonin-Rezeptoren, insbesondere 5-HT und 5-HT, zurückgeführt.


title: Serotoninsyndrom

text: Bei der Behandlung von Patienten, die ein Serotonin-Syndrom entwickeln, steht die Beseitigung dessen Ursachen im Vordergrund. Die ursächlichen Arzneimittel werden dazu abgesetzt und die Patienten überwacht.


title: Serotoninsyndrom

text: In milden Fällen wird Lorazepam zur Beruhigung empfohlen. Bei moderaten bis schweren Fällen können unspezifisch Serotonineffekte hemmende Arzneistoffe, wie Cyproheptadin, eingesetzt werden.


title: Serotoninsyndrom

text: Bei Auftreten von Anzeichen einer Hyperthermie, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Rhabdomyolyse, Nierenversagen oder Einatmen von körpereigenen Sekreten (Aspiration) ist eine strenge Überwachung des Patienten mit zusätzlichen Notfallmaßnahmen nötig.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Als Blut-Hirn-Schranke, auch Blut-Gehirn-Schranke, oder Blut-Hirn-Barriere wird die selektive physiologische Barriere zwischen den Flüssigkeitsräumen des Blutkreislaufs und dem Zentralnervensystem bezeichnet.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Diese besondere Abgrenzung des Bluts (intravasal) vom extravasalen Raum in Gehirn und Rückenmark ist bei allen Landwirbeltieren (Tetrapoda) ausgebildet und ermöglicht es, für das Nervengewebe eigene Milieubedingungen aufrechtzuerhalten (Homöostase). Im Wesentlichen wird diese Barriere von Endothelzellen gebildet, die hier in den kapillaren Blutgefäßen über Tight Junctions eng miteinander verknüpft sind.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern, Toxinen und Botenstoffen. Sie stellt einen hochselektiven Filter dar, über den die vom Gehirn benötigten Nährstoffe zugeführt und die entstandenen Stoffwechselprodukte abgeführt werden. Die Ver- und Entsorgung wird durch eine Reihe spezieller Transportprozesse gewährleistet.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Andererseits erschwert diese Schutzfunktion des Gehirns die medikamentöse Behandlung einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen, da auch sehr viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ist ein aktuelles Forschungsgebiet, um auch diese Krankheiten behandeln zu können. Nur sehr wenige – ausgesprochen seltene – Erkrankungen stehen in unmittelbarem Zusammenhang mit der Blut-Hirn-Schranke, während sie selbst von einer deutlich höheren Anzahl weitverbreiteter Erkrankungen betroffen sein kann. Eine so hervorgerufene Störung oder Schädigung der Blut-Hirn-Schranke ist eine sehr ernst zu nehmende Komplikation.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die ersten Versuche, die auf die Existenz dieser Barriere hindeuteten, führte Paul Ehrlich 1885 durch. Er interpretierte seine Versuchsergebnisse allerdings falsch. Der endgültige Nachweis der Blut-Hirn-Schranke erfolgte 1967 durch elektronenmikroskopische Untersuchungen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Das Gehirn hat beim Menschen einen Anteil von etwa 2 % an der Körpermasse. Der Anteil am Nährstoffbedarf liegt aber bei ungefähr 20 %. Im Gegensatz zu anderen Organen im Körper verfügt das Gehirn über äußerst geringe Nährstoff- oder Sauerstoff-Reserven. Auch sind die Nervenzellen nicht in der Lage, den Energiebedarf anaerob, das heißt ohne elementaren Sauerstoff, zu decken. So führt eine Unterbrechung der Blutzufuhr zum Gehirn nach zehn Sekunden zur Bewusstlosigkeit und bereits wenige Minuten später sterben die Nervenzellen ab. Je nach Aktivität eines Hirnareals können dessen Energiebedarf und -reserven sehr unterschiedlich sein. Um die Versorgung dem jeweiligen Bedarf anpassen zu können, regeln diese Areale ihre Blutversorgung selbsttätig.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die komplexen Funktionen des Gehirns sind an hochempfindliche elektrochemische und biochemische Vorgänge gebunden, die nur in einem konstanten inneren Milieu, dem Homöostat, weitgehend störungsfrei ablaufen können. So dürfen beispielsweise Schwankungen des Blut-pH-Wertes nicht an das Gehirn weitergegeben werden. Schwankungen der Kalium-Konzentration würden das Membranpotenzial der Nervenzellen verändern. Die in den Blutgefäßen zirkulierenden Neurotransmitter dürfen nicht in das Zentralnervensystem gelangen, da sie den Informationsfluss der dort vorhandenen Synapsen erheblich stören würden. Zudem sind die Neuronen bei einer durch eine Milieuschwankung hervorgerufenen Schädigung nicht regenerationsfähig. Letztlich muss das Gehirn, als zentral steuerndes Organ, auch vor der Einwirkung körperfremder Stoffe, wie beispielsweise Xenobiotika und Krankheitserregern, geschützt werden. Die weitgehende Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für im Blut befindliche Pathogene, Antikörper und Leukozyten macht sie zu einer "immunologischen Barriere".


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Andererseits entstehen durch den hohen Energiebedarf des Gehirns – im Vergleich zu anderen Organen – überdurchschnittlich große Mengen von Stoffwechsel-Abbauprodukten, die über die Blut-Hirn-Schranke auch wieder abgeführt werden müssen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Um all diese Funktionen (Versorgung, Entsorgung und Homöostase) zu gewährleisten, weist das zerebrale Blutgefäßsystem der Wirbeltiere, im Vergleich zum peripheren Blutgefäßsystem, eine Reihe von strukturellen und funktionellen Unterschieden auf. Diese Differenzierung bewirkt eine weitgehende Abtrennung des Gehirns vom umgebenden extrazellularen Raum und ist für den Schutz des empfindlichen neuronalen Gewebes sowie für den Erhalt eines konstanten inneren Milieus von essenzieller Bedeutung.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Veränderungen der Funktion der Blut-Hirn-Schranke bewirken Änderungen des Zustands des Zentralnervensystems, was wiederum zu Funktionsstörungen oder Erkrankungen im ZNS führen kann. Dementsprechend steht eine Reihe neurologischer Erkrankungen mittelbar oder unmittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Das wesentliche Element der Blut-Hirn-Schranke bilden die Endothelzellen mit ihren "Tight Junctions". Für Funktion sowie Aufbau und Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke sind jedoch noch zwei andere Zelltypen, die Perizyten und die Astrozyten, von großer Bedeutung. Die Zell-Zell-Interaktionen zwischen Endothelzellen, Perizyten und Astrozyten sind so eng wie bei sonst keinen anderen Zellen. Diese drei Zelltypen zusammen bilden die Blut-Hirn-Schranke der meisten Wirbeltiere, die endotheliale Blut-Hirn-Schranke. Die nachfolgenden anatomischen Angaben beziehen sich auf die endotheliale Blut-Hirn-Schranke der Wirbeltiere. Die bei einigen Wirbeltieren und vielen Wirbellosen ausgebildete gliale Blut-Hirn-Schranke wird am Ende dieses Kapitels gesondert aufgeführt.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Kapillargefäße werden – wie in den peripheren Blutgefäßen auch – von Endothelzellen gebildet. Das Endothel peripherer Kapillaren hat, für den Austausch von Wasser und darin gelösten oder suspendierten Stoffen zwischen dem Blut und der extrazellulären Flüssigkeit des umliegenden Gewebes, Öffnungen (Fenestrierungen) von ca. 50 nm Durchmesser und Zwischenzellspalten von 0,1 bis 1 µm Weite. Zwischen den Endothelzellen im Gehirn gibt es dagegen keine Fenestrierungen und keine Intrazellularspalten, weshalb man auch von einem "kontinuierlichen Endothel" spricht. Die dem Innenraum der Kapillare zugewandte (luminale) Membran unterscheidet sich bezüglich der Art der Membranproteine erheblich von der dem Interstitium zugewandten apikalen Seite.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Anzahl an pinozytotischen Vesikeln, die eine Endozytose von gelösten Substanzen ermöglichen, ist im Endothel des Gehirns sehr gering.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Im Gegensatz dazu ist die Anzahl an Mitochondrien etwa 5- bis 10-mal höher als in den peripheren Kapillaren. Dies ist ein Hinweis auf einen hohen Energiebedarf der Endothelien – unter anderem für aktive Transportprozesse – und eine hohe Stoffwechselaktivität. Die Blut-Hirn-Schranke ist nicht nur eine physikalische, sondern auch eine metabolische beziehungsweise enzymatische Barriere.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: In der Zellmembran der Endothelien befindet sich eine Reihe von Enzymen in deutlich höherer Anzahl als beispielsweise bei den Zellen des Parenchyms. Dazu gehören unter anderem γ-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase und Glucose-6-Phosphatase. Metabolisierende Enzyme wie Catechol-O-Methyltransferase, Monoaminooxidase oder Cytochrom P450 sind ebenfalls in einer relativ hohen Konzentration in den Endothelien aktiv.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Auf diese Weise werden viele Substanzen bereits vor oder während ihres intrazellulären Transportes metabolisiert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Endothelzellen sind mit 0,3 bis 0,5 µm äußerst dünn. Enterozyten, die Epithelzellen des Darmes, sind im Vergleich dazu mit 17 bis 30 µm erheblich dicker.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Das Verhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden liegt, wie bei anderen Endothelzellen auch, bei 0,7. Reine Diffusionsprozesse durch die Zellmembran sind daher über die Blut-Hirn-Schranke ähnlich schnell wie bei anderen Endothelzellen. Die Endothelzellen weisen auf ihrer Zellmembran für die Regulation des Wasserhaushaltes des Gehirnes eine Vielzahl von Aquaporinen auf. Diese Kanäle ermöglichen Wassermolekülen die freie Diffusion sowohl in Richtung Gehirn als auch zum Blut.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die nicht vorhandenen Fenestrierungen und der Mangel an pinozytotischen Vesikeln stellen die passive Barriere der Blut-Hirn-Schranke dar. Diese Barrierewirkung ist physikalisch über ihren elektrischen Widerstand quantifizierbar. Bei einer gesunden adulten Farbratte liegt der Widerstand bei ungefähr 1500 bis 2000 Ω cm². Dagegen liegt der Wert für die Kapillaren im Muskelgewebe bei etwa 30 Ω cm².


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die später noch ausführlicher beschriebenen aktiven Transportersysteme des Endothels bilden die aktive Barriere der Blut-Hirn-Schranke.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Endothelzellen sind über feste Zell-Zell-Verbindungen, die sogenannten "Tight Junctions", miteinander verbunden. Diese Tight Junctions stellen dichte Verbindungen zwischen benachbarten Zellen dar und liefern einen wesentlichen Beitrag für die Schrankenfunktion der Blut-Hirn-Schranke.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Denn sie dichten den Raum zwischen den Zellen ab und schließen so einen parazellulären Transport, die Passage von Stoffen längs des interzellulären Spaltraums zwischen benachbarten Endothelzellen an diesen vorbei, praktisch aus.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Mehrere Transmembranproteine, wie Occludin, verschiedene Claudine und "Junctional Adhesion Molecules" (JAM), verknüpfen die Endothelien im apikalen Bereich der lateralen Zellwände durch umlaufende Proteinbänder in Tight junctions, und unterbinden damit die parazelluläre Passage via Zwischenzellspalt zweier Endothelzellen für größere Moleküle weitgehend. Die einzelnen Protein-Protein-Verbindungen wirken wie parallel verschaltete Sicherungen. Die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke exprimieren von den 24 bekannten Claudinen nur Claudin-5 und Claudin-12. Claudin-5 wird dabei als wichtigstes Zelladhäsionsprotein der Blut-Hirn-Schranke angesehen. Das Ausschalten ("Gen-Knockout") des CLDN5-Gens, das für Claudin-5 codiert, führt bei Mäusen dazu, dass die Blut-Hirn-Schranke für Moleküle mit einer molaren Masse von bis zu 800 g·mol durchlässig wird. Die so genetisch veränderten Tiere verstarben innerhalb weniger Stunden nach ihrer Geburt.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Durch die Fixierung der Endothelien wird zugleich deren Ausrichtung in zwei sehr unterschiedliche Seiten gewährleistet: in die luminale, dem Blut entgegengerichtete Seite und die abluminale, dem Gehirn zugewandte Seite.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Endothelzellen sind von einer Proteinschicht, der Basallamina, vollständig umgeben. Diese Doppelschicht ist ungefähr 40 bis 50 nm stark und nur im Elektronenmikroskop sichtbar. Sie besteht im Wesentlichen aus dem Kollagen Typ IV, Heparinsulfat-Proteoglykanen, Laminin, Fibronektin und anderen extrazellulären Matrixproteinen. Die Basallamina grenzt an die Plasmamembran der Endfüßchen der Astrozyten.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Perizyten, vor allem in der älteren Literatur nach ihrem Entdecker Charles Marie Benjamin Rouget (1824–1904) als "Rouget-Zellen" bezeichnet, sind ein wichtiger Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Drei wesentliche Eigenschaften stehen dabei im Vordergrund: ihre Fähigkeit zur Kontraktion, die Regulierung der Endothelien und ihre Makrophagen-Aktivität.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Etwa 20 % der äußeren Endotheloberfläche der zerebralen Kapillaren ist von den relativ kleinen, oval geformten Perizyten bedeckt und jede zweite bis vierte Endothelzelle ist mit einem Perizyten verbunden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Perizyten finden sich auf nahezu allen Arteriolen, Venolen und Kapillaren – nicht nur im zerebralen Endothel. Der Bedeckungsgrad des Endothels mit Perizyten korreliert unmittelbar mit der Undurchlässigkeit der "Tight Junctions". Bei fenestrierten Kapillaren, beispielsweise in der Skelettmuskulatur, liegt das Verhältnis von Endothelien zu Perizyten bei 100:1.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Perizyten sind fest mit den Endothelzellen verankert. Mindestens drei Arten von Perizyt-Endothel-Kontakten bilden dabei die Verbindung zwischen diesen beiden Zelltypen. Dies sind Gap Junctions (kanalbildende Proteinkomplexe), fokale Adhäsion ("Adhesion Plaques") und Peg-and-Socket-Invaginationen. Die Gap Junctions verbinden dabei die beiden Zytoplasmen direkt miteinander und ermöglichen über Kanäle den Austausch von Ionen und kleineren Molekülen zwischen den beiden Zelltypen. Über die fokale Adhäsion sind die Perizyten mit den Endothelien mechanisch fest verankert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Peg-and-Socket-Invaginationen bestehen aus wechselseitig verflochtenen Ausstülpungen der beiden miteinander verbundenen Zellen. Auch dieser Zellkontakttyp trägt offensichtlich zur mechanischen Verankerung der Perizyten auf den Endothelien bei.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Beide Zelltypen beeinflussen sich wechselseitig bezüglich ihrer Mitose und vermutlich auch bezüglich ihrer phänotypischen Expressionen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Perizyten haben einen hohen Anteil des kontraktilen Strukturproteins Aktin. Sie können dadurch über ihre Fortsätze den Kapillardurchmesser verändern und so den Blutdruck lokal regulieren.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Eine spezielle Eigenschaft weisen offensichtlich nur die auf den zerebralen Kapillaren liegenden Perizyten auf. Sie fungieren dort als Makrophagen. So befinden sich im Zytoplasma der Perizyten viele Lysosomen und "in vivo" zeigen sie die Fähigkeit zur Aufnahme von löslichen Tracern, die intravenös oder intraventrikular verabreicht werden und sonst nur von Makrophagen aufgenommen werden. In Gewebekulturen wurde bei Perizyten die Fähigkeit zur Phagozytose und der Antigen-Präsentation nachgewiesen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Diese makrozytischen Eigenschaften sind eine „zweite Abwehrfront“ ("second line of defense") gegen neurotoxische Moleküle, die die Endothelschicht in Richtung Gehirn bereits passiert haben. Perizyten tragen daher wesentlich zum Immunsystem des Zentralnervensystems bei. Andererseits sind sie durch diese Eigenschaften auch bei der Entwicklung verschiedener Erkrankungen, speziell Autoimmunerkrankungen, beteiligt. Auch eine mittelbare Beteiligung an der Alzheimer-Krankheit wird diskutiert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Perizyten regulieren die Zellteilung und die Differenzierung der Endothelien. Zudem sind sie aus pluripotenten adulten Stammzellen gebildete Vorläuferzellen (Progenitorzellen), die sich in Osteoblasten, Adipozyten, Chondrozyten und fibroblastähnliche Zellen differenzieren können. Einige Autoren bezeichnen Perizyten daher als pluripotent.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Perizyten synthetisieren eine Reihe von vasoaktiven Agonisten und spielen bei der Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) eine wichtige Rolle.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Astrozyten sind sternförmig verzweigte, im Vergleich zu den Perizyten deutlich größere Zellen aus der Familie der Makroglia. Sie werden dem Zentralen Nervensystem zugerechnet und sind nach der Geburt noch teilungsfähig. Bei höheren Wirbeltieren haben sie keine direkte Schrankenfunktion, auch wenn sie die Kapillargefäße im Gehirn zu etwa 99 % mit ihren Endfüßchen bedecken. Sie stehen allerdings in unmittelbarer Wechselwirkung mit den Endothelien. Astrozyten induzieren in den Endothelien der zerebralen Blutgefäße die Funktion der Blut-Hirn-Schranke. Dies wurde durch Transplantationsversuche nachgewiesen. Zerebrale Blutgefäße, die in periphere Organe verpflanzt wurden, verhielten sich wie die dort vorhandenen „normalen“ Kapillaren und bildeten beispielsweise Fenestrierungen aus. Im umgekehrten Versuch nahmen periphere Kapillaren, die in das Zentralnervensystem verpflanzt wurden, den dortigen Phänotyp mit Tight Junctions an. Auch in In-vitro-Versuchen zeigt sich der Einfluss der Astrozyten auf die Phänotypausprägung der Endothelien. In Co-Kulturen aus Astrozyten und Endothelzellen weisen die Endothelien eine höhere Dichtigkeit auf als in reinen Endothelkulturen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Astrozyten schütten eine Reihe von Botenstoffen aus, die die Durchlässigkeit des Endothels im Sekunden- bis Minutenbereich modulieren können. Umgekehrt schütten die Endothelzellen den Leukämieinhibierenden Faktor (LIF), ein Zytokin der Interleukin-6-Klasse, aus, der die Differenzierung der Astrozyten induziert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Hauptaufgabe der Astrozyten sind jedoch die selektive Versorgung der Neuronen mit Nährstoffen sowie die Regulation der extrazellulären Ionenkonzentrationen. Ein Großteil des im Gehirn vorhandenen Cholesterols wird von Astrozyten produziert. Cholesterol kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, weshalb es lokal innerhalb des Gehirns synthetisiert werden muss. Im Gehirn befinden sich etwa 25 % des Cholesterols des gesamten Körpers; im Wesentlichen im Myelin, das die Axone der Neuronen ummantelt.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Endfüßchen der Astrozyten bilden einen filigranen rosettenartigen Kontakt zu den Endothelzellen. Diese Anordnung ist für die wechselseitige Beeinflussung und Kommunikation der beiden Zelltypen wichtig. So ist zudem eine freie Diffusion zwischen dem Endothel und dem Parenchym des Gehirns möglich.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Erkrankungen, die direkt oder indirekt die Astrozyten betreffen, wie beispielsweise die Alzheimer-Krankheit oder bei Astrozytomen, können durch die enge Wechselwirkung zwischen Astrozyten und Endothel die Blut-Hirn-Schranke in ihrer Funktion erheblich beeinträchtigen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Nicht alle Kapillaren des Gehirns sind als Blut-Hirn-Schranke aufgebaut. So sind Hirnareale, die neuroendokrine Verbindungen (Hormone) an das Blut abgeben oder eine sensorische Funktion – beispielsweise für bestimmte Peptid-Hormone – haben, notwendigerweise ohne Blut-Hirn-Schranke.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Dies ist bei sechs zirkumventrikulären Organen der Fall. Die Zirbeldrüse, die "Eminentia mediana", die Neurohypophyse, die "Area postrema", das "Organum vasculosum laminae terminalis" und das "Organum subfornicale" weisen fenestrierte Kapillaren auf. Beispielsweise können so die Neuronen der "Area postrema" für den Körper toxische Substanzen detektieren und im Brechzentrum einen Brechreiz stimulieren. Beim "Organum subcommissurale" ist als einzigem der zirkumventrikulären Organe die Blut-Hirn-Schranke vorhanden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Um das umliegende Hirngewebe zu schützen, sind die zirkumventrikulären Organe von Tanyzyten umgeben. Dies sind spezielle Ependymzellen mit sehr dichten Tight Junctions.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Ein Netz von über 100 Milliarden Kapillargefäßen, deren Gesamtlänge bei einem Erwachsenen ungefähr 600 km beträgt, durchzieht das gesamte Gehirn. Der durchschnittliche Abstand dieser Blutgefäße beträgt 40 µm. Die unterschiedlichen Hirnregionen werden unterschiedlich stark versorgt. Die Dichte an Kapillargefäßen ist in der Großhirnrinde ("Cortex cerebri") mit 300 bis 800 Kapillarquerschnitten pro mm² Gewebe am höchsten.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Gesamtfläche der Blutgefäße im Gehirn liegt zwischen 12 und 20 m². Etwa 610 ml Blut fließen pro Minute durch diese Gefäße, wobei die mittlere Strömungsgeschwindigkeit bei 1 mm/s liegt. Der mittlere Blutdruck ist dabei im Bereich von 15 bis 35 mmHg.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die mittlere Passagezeit ("mean transit time" MTT) beträgt 5 Sekunden. Im Vergleich dazu liegt sie im Darm, dessen Blutgefäße eine Oberfläche von 180 m² aufweisen, bei etwa 40 Stunden und in der Leber – mit 70 m² – bei 30 Sekunden.


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text: Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts ging man davon aus, dass in Feten und Neugeborenen die Blut-Hirn-Schranke noch nicht vollständig ausgebildet („unreif“) sei oder gar fehle. Die Ursache für diese auch heute noch weitverbreitete Meinung sind methodische Unzulänglichkeiten in früheren physiologischen Versuchen. Dabei wurden meist proteinbindende Farbstoffe oder Proteine selbst als Marker in Tierfeten injiziert. Die ersten Versuche dazu wurden bereits 1920 durchgeführt. In diesen Versuchen wurden die Marker im Gehirn oder im "Liquor" bei den Feten nachgewiesen, während sie bei den adulten Tieren nicht nachweisbar waren. Dabei wurden allerdings entweder Volumina injiziert, die teilweise bis an das Blutvolumen der Versuchstiere reichten oder das Bindungsvermögen der Plasmaproteine um den Faktor zwei übertrafen. In beiden Fällen ist der osmotische Druck so hoch, dass die empfindlichen embryonalen Kapillargefäße partiell reißen können. In Versuchen mit reduzierten Markervolumina wird keine Passage der Marker in das Gehirn festgestellt.


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text: Betrachtet man körpereigene Markermoleküle, wie beispielsweise Albumin, α-1-Fetoprotein oder Transferrin, die auch in einem sehr frühen embryonalen Stadium in einer hohen Konzentration im Plasma zu finden sind, so lassen sich diese Moleküle zu keinem Zeitpunkt im extrazellulären Raum des Gehirns nachweisen.


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text: Auch der Efflux-Transporter P-Glykoprotein ist schon in den embryonalen Endothelien vorhanden. Die Blut-Hirn-Schranke ist folglich schon im pränatalen Stadium vorhanden. Dies schließt jedoch Veränderungen, speziell an den Tight Junctions, im Laufe der embryonalen Entwicklung nicht aus. Die Tight Junctions selbst sind schon in einem äußerst frühen Stadium zwischen den Endothelzellen vorhanden, unterliegen aber einer progressiven Entwicklung.


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text: Für kleine polare Moleküle, wie beispielsweise Inulin oder Saccharose, ist die Durchlässigkeit der pränatalen und neonatalen Blut-Hirn-Schranke signifikant höher als bei der adulten. Der gleiche Effekt ist auch bei Ionen zu beobachten. Der Transport von Aminosäuren über die embryonale Blut-Hirn-Schranke ist – offensichtlich bedingt durch den großen Bedarf zur weiteren Entwicklung des Gehirnes – ebenfalls deutlich erhöht. Gleiches gilt für das Hormon Insulin.


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text: Andererseits bildet das embryonale Gehirn zusätzliche morphologische Barrieren aus, die im adulten Gehirn nicht mehr vorhanden sind. So finden sich im embryonalen Gehirn beispielsweise an der Grenzfläche zwischen "Liquor" und Hirngewebe sogenannte "Strap Junctions" auf dem inneren Ependym.


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text: Im Laufe der Evolution wurde das neurale Gewebe von Wirbellosen und Wirbeltieren größer, komplexer und nahm eine immer zentralere Rolle im jeweiligen Organismus ein. Dadurch konnte die Koordination der Körperfunktionen ständig weiter verbessert werden. Dies wiederum führt zu einem Vorteil bei der Selektion. Andererseits muss eine größer und komplexer werdende Hirnmasse auch besser mit Nährstoffen versorgt und von Stoffwechselprodukten wieder befreit werden. Dies wird bei höher entwickelten Wirbellosen, beispielsweise aus der Ordnung der Zehnfußkrebse oder der Klasse der Kopffüßer, und allen Wirbeltieren durch ein weit verzweigtes Kapillarnetzwerk im Gehirn gewährleistet. Die Ausbildung einer Schutzbarriere gegen Xenobiotika, Toxine und andere für das neuronale System schädlicher Stoffe ist dabei ein weiterer evolutionärer Vorteil.


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text: Viele Wirbellose haben keine Blut-Hirn-Schranke. Das heißt, die Endothelien sind meist nur unvollständig ausgekleidet oder lückenhaft. Bei den Wirbellosen, bei denen eine Blut-Hirn-Schranke vorhanden ist, so beispielsweise bei Insekten, Krebsen (Crustacea) und Kopffüßern (Cephalopoda), ist sie ausschließlich glialer Natur. Man spricht in diesen Fällen von einer "glialen Blut-Hirn-Schranke".


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text: Alle Wirbeltiere haben eine Blut-Hirn-Schranke, und fast alle bilden die endotheliale Blut-Hirn-Schranke aus, bei der die Tight Junctions der Endothelien den wesentlichen Beitrag zur Barrierewirkung leisten. Lediglich bei der Unterklasse der Plattenkiemer (Elasmobranchii), zu der unter anderem die Haie und Rochen gehören, sowie der Familie der Störe wird die Barrierewirkung der Blut-Hirn-Schranke durch die perivaskulären Astrozyten gewährleistet. Es wird davon ausgegangen, dass im Verlauf der Evolution das Endothel, wenn es dicht genug ausgebildet war, die Barrierewirkung übernahm. Die gliale Blut-Hirn-Schranke wird deshalb auch als die Ur-Form der Blut-Hirn-Schranke angesehen. Bei der Familie der Flösselhechte (Polypteridae) und der Ordnung der Lungenfische wird die Blut-Hirn-Schranke durch die Tight Junctions der Endothelien ausgebildet. Dagegen wird sie bei den Echten Stören durch eine komplexe Umhüllung von Gliazellen ohne erkennbare Tight Junctions geformt.


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text: Noch heute finden sich in einigen Wirbeltieren Elemente der glialen Barriere, so beispielsweise in der "Glia limitans" des gefäßlosen (avaskulären) Rückenmarks der Neunaugen sowie bei Säugetieren in bestimmten ependymialen Strukturen wie den Tanyzyten, letztere speziell in den zirkumventrikulären Organen, im "Plexus choroideus" und im Pigmentepithel der Netzhaut (RPE). Astrozyten sind auch bei Säugetieren prinzipiell in der Lage, untereinander Tight Junctions auszubilden. Dies lässt sich unter anderem an den olfaktorischen Hüllzellen (OEC, engl. "olfactory ensheathing cells") nachweisen, die wachsende Axone umschließen.


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text: Aus den strukturellen Unterschieden im Phänotyp der glialen Blut-Hirn-Schranke bei Wirbellosen lässt sich des Weiteren ableiten, dass solche Barrieren im Laufe der Evolution mehrfach und unabhängig voneinander aufkamen. Die endothelialen Barrieren bieten dabei einen signifikanten Vorteil bei der Selektion – vermutlich durch die striktere Trennung der Funktion von Endothel und Astrozyten. Der wesentliche Selektionsdruck kam dabei vermutlich durch die Notwendigkeit der Homöostase. Es wird vermutet, dass die endotheliale Blut-Hirn-Schranke im Laufe der Evolution sich mindestens sechsmal entwickelte und dass alle Wirbeltiere vor 400 bis 500 Millionen Jahren mit einer glialen Blut-Hirn-Schranke versehen waren.


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text: Neben der Blut-Hirn-Schranke besteht als zweite Grenze zwischen Blutkreislauf und Zentralnervensystem die Blut-Liquor-Schranke. Diese Blut-Liquor-Schranke wird durch Epithelzellen und Tight Junctions der "Plexus choroidei" gebildet.


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text: Auch die Blut-Liquor-Schranke sichert die Homöostase des Zentralnervensystems. Durch sie können nur niedermolekulare Stoffe als Ultrafiltrat vom intravasalen Raum der Blutgefäße in den Liquorraum übertreten oder solche, die von den Ependymzellen eines Plexus choroideus aktiv aufgenommen und sezerniert werden. Der Beitrag zum Stoffaustausch ist allerdings gering und kann den Bedarf des Gehirns bei weitem nicht decken. Die Austauschfläche der Plexusepithelien ist etwa 5000-mal geringer als die des die Blut-Hirn-Schranke bildenden intrazerebralen Kapillarnetzes.


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text: Außer diesen beiden für das Zentralnervensystem so wichtigen Barrieren sind im Körper des Menschen weitere ähnliche hochselektive Schranken zu finden, die den Stoffaustausch über das Blut kontrollieren. Dies sind unter anderem die Blut-Plazenta-Schranke, die Blut-Hoden-Schranke, die Blut-Harn-Schranke, die Blut-Augen-Schranke, die Blut-Thymus-Schranke und die Blut-Luft-Schranke.


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text: Die Blut-Hirn-Schranke muss trotz ihrer Funktion als Schutzbarriere auch den Transport von Nährstoffen zum Gehirn, beziehungsweise den Abtransport von Stoffwechselprodukten aus dem Gehirn, gewährleisten. Wasserlösliche Nährstoffe und Peptide überwinden die Blut-Hirn-Schranke im Wesentlichen durch spezifische Transporter oder spezielle Kanäle in der Zellmembran. Die meisten anderen löslichen Verbindungen passieren – wenn überhaupt – diese Barriere durch Diffusion.


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text: Bei peripheren Kapillaren findet der Stofftransport zu Organen und Muskeln im Wesentlichen durch Fenestrierungen und Intrazellularspalten statt. Bei einem gesunden und intakten zerebralen Endothel sind die einzelnen Endothelzellen untereinander über die Tight Junctions dicht verbunden. Die Kapillargefäße des Gehirns lassen daher hauptsächlich nur einen transmembranen Stofftransport zu, der zudem von den Zellen besser als der parazelluläre Transport geregelt werden kann. Wasser, Glycerin und Harnstoff sind Beispiele für kleine polare Verbindungen, die durch die Tight Junctions der Blut-Hirn-Schranke hindurchdiffundieren können.


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text: Die einfachste Form des Transportes durch die Blut-Hirn-Schranke stellt die freie Diffusion dar. Dieser auch als passiver Transport bezeichnete Austausch kann prinzipiell sowohl durch die Zellmembran der Endothelien als auch durch die "Tight Junctions" stattfinden. Dabei wird – wie bei jeder Diffusion – ein Konzentrationsausgleich oder der Ausgleich eines elektrochemischen Gradienten angestrebt. Bei der freien Diffusion wird für den Membrantransport keine Energie aus der Zelle benötigt. Der Materialfluss ist proportional zur Konzentration und kann von der Zelle nicht reguliert werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die lipophilen („fettfreundlichen“) Eigenschaften der Zellmembran und ihre dichte Verknüpfung über die Tight Junctions reduzieren die Zahl der Substanzen, die durch Diffusion die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, allerdings erheblich. Die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für ein bestimmtes Molekül steht in direktem Verhältnis zu seiner Lipophilie. Bezüglich der molaren Masse verhält es sich umgekehrt proportional. Das heißt, je lipophiler und kleiner eine Verbindung ist, umso leichter kann sie durch das Endothel hindurch diffundieren. Für die molare Masse eines Moleküls wird als Grenzwert eine maximale Größe von 400 bis 500 g·mol bei einer intakten Blut-Hirn-Schranke angegeben. Moleküle oberhalb dieses Grenzwertes können nicht durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren. Man darf die Blut-Hirn-Schranke allerdings nicht als diskrete Barriere verstehen, die eine bestimmte Molekülgröße komplett zurückhält und einer kleineren vollständig die Diffusion in das Gehirn ermöglicht. Die Diffusionsprozesse an der Blut-Hirn-Schranke sind dynamische Gleichgewichte. Für ein Molekül mit einer Querschnittsfläche von 0,52 nm², was einer molaren Masse von etwa 200 g·mol entspricht, ist die Blut-Hirn-Schranke um den Faktor 100 durchlässiger als für ein Molekül mit einer Fläche von 1,05 nm² (= 450 g·mol).


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text: Der Göttinger Biophysiker Hermann Träuble entwickelte 1971 eine Theorie über den Transport von kleinen Molekülen durch die Zellmembran. Danach sind kleine, zwischen den Fettsäureketten der Lipiddoppelschichten befindliche Hohlräume für den diffusen Transport verantwortlich. Die Hohlräume entstehen durch Übergänge der "anti"- zur "gauche"-Konformation ("trans-gauche-trans Kinks") in den Fettsäureresten der Phospholipide der Zellmembran. Zwischen diesen Konformationsübergängen liegen nur sehr niedrige Energieschwellen. Die "Kinks" (engl. "kink" ‚Knick‘) sind beweglich und wandern mit dem zu transportierenden Molekül durch die Membran. Träubles Theorie wurde 1974 von Anna und Joachim Seelig NMR-spektroskopisch bestätigt.


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text: Bezüglich der Lipophilie ist der Verteilungskoeffizient in Oktanol/Wasser ein wichtiger Indikator für die Fähigkeit einer Substanz, durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren zu können. Der Verteilungskoeffizient wird üblicherweise in logarithmischer Form als "log P" angegeben. Ein log P-Wert einer Substanz von beispielsweise 3,8 bedeutet dabei, dass diese Substanz sich in einer um den Faktor 10 höheren Konzentration in Oktanol (lipophil) als in Wasser (hydrophil) verteilt. Liegt der log P-Wert bei 0, so verteilt sich die Substanz in beiden Phasen gleich, ist er negativ, so ist die Substanz hydrophil. Lipophile Substanzen können prinzipiell am leichtesten die aus Fettsäuren aufgebaute Plasmamembran der Zellen passieren. Liegt der log P-Wert oberhalb von 3, so nimmt dieser Effekt meist wieder ab, da solche Moleküle eine hohe Bindungsaffinität zu Plasmaproteinen haben.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Vorhersage über das Penetrationsvermögen einer Substanz in das Gehirn ist über verschiedene Modelle und Simulationen "ex vivo" beziehungsweise "in silico" möglich. An isolierten Endothelzellkulturen sind verlässliche "in-vitro-Untersuchungen" durchführbar.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Lipophilie und kleine Molekülgröße sind keine Garantie für eine mögliche Diffusion zum Gehirn. So sind beispielsweise über 98 % aller niedermolekularen Pharmaka ("small molecules") nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Hochmolekulare Substanzen, wie beispielsweise monoklonale Antikörper, rekombinante Proteine, Antisense-RNA oder Aptamere, werden per se von der Blut-Hirn-Schranke zurückgehalten.


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text: Kleine polare Moleküle, wie beispielsweise Wasser, können nur sehr eingeschränkt über die hydrophoben "Kinks" durch das Endothel diffundieren. Dennoch weist die Blut-Hirn-Schranke eine sehr hohe Permeabilität für Wasser auf. Dies wurde von William Henry Oldendorf (1925–1992) 1970 in Versuchen mit Tritium-markiertem Wasser nachgewiesen.


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text: Für die Diffusion von Wasser befinden sich in der Zellmembran spezielle hydrophile Kanal-Proteine, die Aquaporine. Während nicht-zerebrale Endothelien sehr oft Aquaporin-1 (AQP1) exprimieren, ist dieses Gen an der Blut-Hirn-Schranke inaktiviert. Die Anwesenheit der Astrozyten inhibiert die AQP1-Expression. Die spezialisierten zerebralen Endothelien exprimieren im Wesentlichen Aquaporin-4 (AQP4) und Aquaporin-9 (AQP9).


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Über die Aquaporine wird der Wasserhaushalt des Gehirns reguliert. Sie ermöglichen eine hohe Kapazität für die Diffusion von Wasser in beide Richtungen, jeweils dem osmotischen Gradienten folgend. Für Glycerin, Harnstoff und Monocarboxylate bilden die "Aquaglyceroporine" eigene Kanäle in der Plasmamembran. An der Blut-Hirn-Schranke ist dies im Wesentlichen das auch für den Wassertransport zuständige Aquaporin-9.


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text: Kanäle sind für den Molekültransport wesentlich schneller als Transporter. Durch Spannungsimpulse oder interagierende Hormone und andere Einflussfaktoren können die Ionenkanäle aktiviert oder deaktiviert werden ("Gating").


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text: Eine spezielle Form der Diffusion durch die Zellmembran der Endothelien ist die "erleichterte Diffusion" (engl. "facilitated diffusion"). Lebenswichtige Nährstoffe wie Glucose und viele Aminosäuren sind zu polar und zu groß, um auf den bisher geschilderten Transportwegen in ausreichender Menge dem Gehirn über die Blut-Hirn-Schranke zu Verfügung gestellt zu werden. Für diese Moleküle gibt es in der Zellmembran ein spezielles Transportsystem: den sogenannten "Carrier-vermittelten Transport". Beispielsweise wird die -Glucose über den GLUT-1-Transporter in das Gehirn transportiert. Die Dichte der GLUT-1-Transporter ist auf der abluminalen Seite der Endothelien viermal höher als auf der luminalen, das heißt der zum Blut hin gerichteten, Seite. Der Transport wird nur durch ein Konzentrationsgefälle ermöglicht und benötigt selbst keine Energie.


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text: Neben der in relativ großen Mengen vom Gehirn benötigten -Glucose gibt es außer GLUT-1 eine Reihe von weiteren speziellen Transportern. Sehr viele dieser Transporter sind aus der Familie der "Solute Carrier" (SLC), darunter beispielsweise MCT-1 und MCT-2, die eine Reihe von kurzkettigen Monocarbonsäuren – unter anderem Lactat, Pyruvat, Mevalonat, verschiedene Butyrate und Acetat – transportieren. SLC7 transportiert kationische Aminosäuren (Arginin, Lysin und Ornithin). Vom Modellorganismus Maus sind bisher 307 SLC-Gene bekannt. Davon werden über 200 im "Choroid plexus" und in anderen Gehirnbereichen exprimiert. An der Blut-Hirn-Schranke der gleichen Art wurden bisher allerdings nur 36 nachgewiesen. Etwa 70 % von den 36 haben Genprodukte, die am Transport von Nährstoffen, Vitaminen, Hormonen und Spurenelementen beteiligt sind. Besonders stark sind an der Blut-Hirn-Schranke die Thyroid-Transporter SLC16a2 und SLCO1c1, der Sulfat-Transporter SLC13a4, der -Ascorbinsäure-Transporter SLC23a2, der Aminosäure-Transporter SLC 38a3 und der Folat-Transporter SLC19a1 exprimiert.


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text: Die Transporter können als Uniporter (nur in eine Richtung), als Symporter in zwei Richtungen und als Antiporter in entgegengesetzter Richtung arbeiten.


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text: Bei den zuvor beschriebenen passiven Arten des Transportes durch das Endothel gelangen die Moleküle ohne zusätzlichen Bedarf an Energie zum Gehirn, beziehungsweise vom Gehirn weg. Sie folgen dabei dem jeweiligen Konzentrationsgefälle. Mit aktiven Transportern, sogenannten „Pumpen“, ist ein Transport auch gegen einen Konzentrationsgradienten möglich. Dabei wird allerdings direkt oder indirekt Energie in Form von Adenosintriphosphat benötigt. Findet der aktive Transport vom Blut zum Gehirn statt, so spricht man von "Influx" („Einströmen“). In umgekehrter Richtung spricht man von "Efflux" („Abfluss“).


title: Blut-Hirn-Schranke

text: An der Blut-Hirn-Schranke befinden sich aktive Influx-Transporter für Leu-Enkephalin, Arginin-Vasopressin (AVP) und [D-Penicillamin2,D-Penicillamin5]-Enkephalin (DPDPE).


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text: P-Glykoprotein – das Genprodukt des MDR1-Gens – war der erste Efflux-Transporter, der an der Blut-Hirn-Schranke identifiziert wurde. Dazu kamen später die "Multidrug Resistance-Related Proteine", beispielsweise MRP1, die ebenfalls zu der Klasse der ABC-Transporter gehören. Das Brustkrebs-Resistenz-Protein ("Breast Cancer Resistance Proteine", BCRP) befindet sich zusammen mit dem P-Glykoprotein im Wesentlichen auf der zum Blut hin gerichteten luminalen Seite des Endothels.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Einige der Efflux-Transporter arbeiten – wie auch ein Teil der Influx-Transporter – stereoselektiv. Das heißt, sie transportieren nur ein Enantiomer aus dem Gehirn ins Blutgefäßsystem. -Asparaginsäure ist im Gehirn ein Präkursor von "N"-Methyl--Aspartat (NMDA) und beeinflusst die Sekretion verschiedener Hormone, wie beispielsweise Luteinisierendes Hormon, Testosteron oder Oxytocin. Die -Asparaginsäure gehört dagegen zusammen mit -Glutaminsäure zu den stimulierenden Aminosäuren. Der Efflux-Transporter ASCT2 (Alanin-Serin-Cystein-Transporter) der Blut-Hirn-Schranke transportiert nur das -Enantiomer der Asparaginsäure, dessen Akkumulation neurotoxische Effekte zur Folge hätte. Das für den Aufbau von NMDA benötigte -Enantiomer wird dagegen nicht von ASCT2 transportiert. Die EAAT-Transporter (engl. "excitatory amino acid transporter") SLC1A3, SLC1A2 und SLC1A6 transportieren dagegen beide Isoformen der Asparaginsäure.


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text: In epileptischem Gewebe ist P-Glykoprotein in den Endothelien und Astrozyten der Blut-Hirn-Schranke sowie in den Neuronen überexprimiert.


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text: Des Weiteren befinden sich die organischen Anionentransporter (OAT und OATP) und organische Kationentransporter (OCT) in der Zellmembran der Endothelien. Speziell die Efflux-Transporter können eine Vielzahl unterschiedlicher Substrate aktiv aus dem Endothel in die Kapillaren transportieren.


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text: Für eine Reihe von Transportprozessen am Endothel ist noch unklar, ob es sich um aktive (ATP-verbrauchende) oder Carrier-vermittelte Prozesse handelt.


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text: Für den Transport ausgewählter großer Moleküle gibt es die rezeptorvermittelte Transzytose. Spezielle Rezeptoren, die durch die Zellmembran nach außen in das Lumen ragen, sind für die Erkennung der aufzunehmenden Substanzen zuständig. So gelangt beispielsweise das 75,2 kDa schwere und aus 679 Aminosäuren bestehende Transferrin aus dem Blut in die extrazelluläre Flüssigkeit des Gehirns. Die im Lumen befindlichen Rezeptoren werden nach der Anbindung des Transferrins internalisiert, das heißt in das Zellinnere eingeschleust. Über "coated pits" wird es dann auf die andere Seite der Zelle (abluminale Seite) transportiert und ausgeschleust. Mit dem gleichen Mechanismus wird über den LDL-Rezeptor der Transport von "Low Density Lipoprotein" zum Gehirn ermöglicht, um dort daraus Cholesterol produzieren zu können. Auch Insulin und andere Peptidhormone sowie Zytokine gelangen auf diesem Weg zum Gehirn.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei der adsorptionsvermittelten Transzytose ("adsorptive-mediated transcytosis", AMT) bewirken elektrostatische Wechselwirkungen zwischen der durch Glykoproteinen negativ geladenen Zelloberfläche und positiv geladenen Molekülen (Kationen) einen Transport durch das Zytoplasma der Endothelien. Diese Form des Transportes wird auch als "kationischer Transport" bezeichnet. Eine positive Ladung weisen beispielsweise Peptide und Proteine auf, deren isoelektrischer Punkt im Basischen liegt. Die kationische Transzytose durch das Endothel der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht einen höheren Grad des Stofftransportes als die rezeptorvermittelte Transzytose.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Das Zusammenspiel der vielfältigen Mitglieder der "Solute-Carrier"-Familie und der ABC-Transporter ist ein äußerst effektiver Schutzmechanismus der Bluthirnschranke, um das Eindringen von Xenobiotika in das Gehirn zu verhindern.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei der Entwicklung von neuen Pharmaka ist das Ausmaß, in welchem eine Substanz die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, eine wichtige pharmakologische Größe (engl. "brain uptake"). Dies gilt sowohl für Neuropharmaka, die ihre Wirkung im Wesentlichen im Zentralnervensystem entfalten sollen, als auch für Pharmaka, die nur in der Peripherie wirken sollen. Zur Untersuchung ob, in welchem Ausmaß und mit welchem Mechanismus eine Substanz die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, wurden in der Vergangenheit eine Reihe unterschiedliche Methoden entwickelt. Die klassischen Verfahren arbeiten mit Modellorganismen "in vivo". Neuere Ansätze nutzen Zellkulturen ("in vitro") und ein recht neues Verfahren arbeitet über Computersimulationen ("in silico"). Durch den bei Säugetieren weitgehend gleichen Aufbau der Blut-Hirn-Schranke sind die In-vivo-Ergebnisse gut auf den Menschen übertragbar.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Ein vereinfachtes, auf einer einzelnen Kapillare basierendes Modell wurde von Renkin (1959) und Crone (1965) für Messungen der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke aufgestellt. Trotz der Vereinfachungen ist dieses Modell die beste Näherung an die realen Verhältnisse.


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text: Das sogenannte Permeabilitätsoberflächenprodukt ("permeability surface area product") PS ist ein Maß für die Durchlässigkeit des Kapillarbettes. Das auch als "Crone-Renkin-Konstante" bezeichnete Permeabilitätsoberflächenprodukt ist das Produkt aus dem Permeabilitätskoeffizienten einer bestimmten Substanz und der zur Verfügung stehenden Transferfläche. Die Maßeinheit ist ml·min·g (g nasses Gewebe) und entspricht der der Perfusion (Blutfluss) Q. Die einseitige (unidirektionale) Extraktionsfraktion E, das ist der Anteil einer Substanz, der bei einer einzelnen Passage in das Gehirn transportiert wird, ergibt sich dann aus:


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text: Wenn die Perfusion (Q) größer als das Permeabilitätsoberflächenprodukt (PS) ist, so ist der Stofftransfer perfusionslimitiert. Sind die Verhältnisse umgekehrt, so ist der Stofftransfer durch die Diffusion begrenzt.


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text: Prinzipbedingt ist der Wert von E für alle Substanzen immer kleiner als 1, da der Influx nicht größer als die Zufuhr an Substanz sein kann. Bei Werten kleiner als 0,2 spricht man üblicherweise davon, dass die Permeation der limitierende Faktor für den Stofftransport zum Gehirn ist. Im Bereich von 0,2 bis 0,8 ist die Permeation moderat.


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text: Die Simulationsverfahren werden vor allem in der sehr frühen Phase der Wirkstoffentwicklung, dem "Drug Design", eingesetzt. Die Berechnungsmodelle beschränken sich derzeit auf passiven Transport durch Diffusion und einige molekulare Deskriptoren, wie Lipophilie, Ladung, molare Masse und Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen.


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text: Das einfachste "In-vitro"-Verfahren ist die Verwendung von isolierten noch lebenden Kapillargefäßen. Damit sind Untersuchungen der Transportmechanismen auf zellulärer Ebene möglich. Dabei werden teilweise auch Kapillaren humanen Ursprungs aus Autopsien eingesetzt. Die Kapillaren sind auch nach der Isolierung metabolisch aktiv, selbst wenn der ATP-Vorrat in den Zellen weitgehend aufgebraucht ist. Bei diesem Verfahren sind allerdings sowohl die luminale als auch die abluminale Seite der Endothelien dem zu untersuchenden Wirkstoff ausgesetzt. Deshalb ist keine Differenzierung beider Seiten bezüglich der Wirkstoffaufnahme möglich. Mittels konfokaler Fluoreszenzmikroskopie kann bei inkubierten Kapillaren die räumliche Verteilung analysiert werden. So kann beispielsweise die Aufnahme fluoreszenzmarkierter monoklonaler Antikörper am Transferrinrezeptor untersucht werden. Die Methode lässt sich so verfeinern, dass damit auch halbquantitative Assays für den Efflux von Wirkstoffen an der luminalen Seite der Endothelien möglich sind.


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text: Mit immortalisierten Endothelzelllinien lassen sich quantitative Aussagen über die Durchlässigkeit einer Substanz machen. Dazu gibt es inzwischen eine Vielfalt unterschiedlicher Zelllinien verschiedener Spezies. Diese Zelllinien werden sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die Wirkstoffentwicklung verwendet. Die Endothelzellen werden dabei, wie in den Kapillargefäßen auch, in einlagigen Schichten ("Monolayer") gezüchtet. Die Qualität dieser Schichten lässt sich beispielsweise über den elektrischen Widerstand der Endothelschicht beurteilen. Der transendotheliale elektrische Widerstand ("transendothelial electrical resistance" = TEER) sollte dabei möglichst hoch sein. Im lebenden Organismus liegt dieser Wert oberhalb von 2000 formula_2·cm² und wird im Wesentlichen durch die Qualität der Tight Junctions bestimmt. "In vitro" werden meist um eine Größenordnung geringere Werte erreicht. Diese Werte verbessern sich erheblich, wenn Ko-Kulturen von Endothelien und Astrozyten verwendet werden. Die Astrozyten beeinflussen die Genexpression der Endothelien zur Bildung von Tight Junctions positiv. Auf diese Weise können Werte von bis zu 800 formula_2·cm² erreicht werden. Ähnlich hohe Werte können auch ohne Astrozyten erreicht werden, wenn die Zellkultur Cortisol enthält.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Das erste, von Paul Ehrlich angewandte Verfahren zur Darstellung der (Un)-Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke war die Injektion eines Farbstoffes und die anschließende Sektion des Versuchstieres. Farbstoffe, die in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, färben das Interstitium des Gehirns nachhaltig an. Das Verfahren ist auf Farbstoffe beschränkt und erlaubt nur qualitative Betrachtungen. In Untersuchungen zum gezielten Öffnen der Blut-Hirn-Schranke werden noch heute Farbstoffe angewendet.


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text: Aus dem gleichen Grund ist die – in der Mikrobiologie sonst sehr häufig angewendete – Methode der Fluoreszenzmarkierung zur Untersuchung von Transportmechanismen kleiner Moleküle an der Blut-Hirn-Schranke gänzlich ungeeignet. Nur bei sehr großen Molekülen, wie Polypeptiden, bei denen das Molekül des Fluoreszenzfarbstoffes im Verhältnis zum Peptid relativ klein ist, kann die Fluoreszenzmarkierung angewendet werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Es wurden in der Vergangenheit eine Reihe unterschiedlicher In-vivo-Verfahren entwickelt, die zum Teil noch heute in der Praxis Anwendung finden. Generell sind die In-vivo-Methoden die Referenzverfahren. Die intravenöse oder intraarterielle Applizierung eines Wirkstoffs unter realen physiologischen Bedingungen in einem Modellorganismus und anschließende Analyse des Gehirngewebes kann derzeit durch kein In-vitro-Verfahren oder gar durch Simulationsrechnung ersetzt werden. Es sind die Verfahren mit der höchsten Empfindlichkeit, bei denen die Aufnahme einer Substanz im Gehirn über lange Zeiträume und mehrere Passagen der Blut-Hirn-Schranke bestimmt werden können.


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text: Das erste Verfahren zur Quantifizierung der Aufnahme von Nähr- und Wirkstoffen über die Bluthirnschranke wurde 1970 von William H. Oldendorf entwickelt. Dabei wird eine radioaktiv markierte Substanz zusammen mit einer ebenfalls radioaktiv markierten Referenzprobe direkt und möglichst schnell in die äußere Halsschlagader eines Versuchstieres (meist eine Ratte) injiziert. Etwa fünf Sekunden nach der Injektion wird das Tier dann dekapitiert, das Gehirn isoliert und über die Radioaktivität die Konzentration der darin enthaltenen markierten Substanzen ermittelt. Über das Verhältnis der Dosis der injizierten Substanzen und der im isolierten Gehirn gemessenen Dosis für Testsubstanz und Referenzprobe wird der sogenannte "Brain-Uptake-Index" (BUI) berechnet.


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text: Das Verfahren ist wegen der sehr kurzen Zeit, in der die applizierten Substanzen verabreicht werden und permeieren können, nur für solche Substanzen geeignet, die die Blut-Hirn-Schranke schnell passieren. Hydrophile Verbindungen, wie beispielsweise viele Peptide, werden dagegen nur langsam aufgenommenen. Für solche Substanzen ist die Methode ungeeignet.


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text: Die zu untersuchenden Verbindungen sind meist Tritium- oder C-markiert. Als Referenzsubstanzen dienen beispielsweise tritiertes Wasser oder C-Butanol. Das dem Versuchstier injizierte Volumen wird dabei möglichst klein gehalten. Volumina kleiner als 10 µl sind notwendig, um Strömungs- und Verteilungsartefakte zu vermeiden, da diese den gemessenen BUI beeinflussen. Die Abhängigkeit des BUI von der Konzentration der injizierten Substanz ist dagegen eher gering.


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text: Bei diesem 1995 entwickelten Verfahren wird der Efflux einer Substanz aus dem Gehirn über die Blut-Hirn-Schranke ins Blut bestimmt.


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text: Wie beim Brain-Uptake-Index wird die radioaktiv markierte Testsubstanz zusammen mit einer ebenfalls radioaktiv markierten Referenzverbindung per Mikroinjektion direkt in das Gehirn des Versuchstiers injiziert. Bei der Referenzverbindung wird allerdings ein nichtpermeabler Tracer – meist Inulin – verwendet. Auch hier wird das Versuchstier nach einer bestimmten Zeit dekapitiert und das Gehirn isoliert. Die Radioaktivität wird dann auf der gleichen Seite des Gehirns (ipsilateral) vermessen. Aus dem Anteil der Testsubstanz, der die Blut-Hirn-Schranke passiert und im Blut zirkuliert, und dem im Gehirn verbliebenen Anteil errechnet sich dann der Brain-Efflux-Index (BEI):


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei der Perfusionstechnik wird die zu untersuchende, radioaktiv markierte Substanz in die äußere Halsschlagader des Versuchstiers perfundiert. Danach wird das Tier getötet und das Gehirn entnommen. Das Gehirn wird homogenisiert und die darin befindliche Radioaktivität gemessen. Der Vorteil dieser Methode liegt darin, dass ein möglicher Abbau der Testsubstanz im Blut, beispielsweise durch darin enthaltene Enzyme, weitgehend verhindert wird. Als Versuchstiere sind Meerschweinchen besonders geeignet, da die Halsschlagader nicht zwischen Nacken und Gehirn verzweigt ist, wie dies beispielsweise bei der Ratte der Fall ist. Dies ermöglicht es, die Perfusionsdauer auf bis zu 30 Minuten zu erhöhen, während bei der Ratte nur 20 Sekunden möglich sind. Der operative Aufwand dieser Methode ist ausgesprochen hoch. Deshalb wird sie im Wesentlichen nur bei Substanzen angewendet, die keine ausreichende Stabilität im Plasma haben oder nur ein sehr geringes Perfusionsvermögen zum Gehirn besitzen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Eine verbesserte Variante ist das "Kapillar-Verarmungsverfahren" (engl. "capillary depletion method"). Dabei werden durch Zentrifugation die Kapillaren vom Hirngewebe abgetrennt. Dadurch kann zwischen Transzytose beziehungsweise Diffusion, also der tatsächlichen Permeation ins Gehirn, und einer möglichen Endozytose im Endothel unterschieden werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei der Indikator-Diffusionstechnik (engl. "indicator diffusion technique") wird der zu untersuchende Wirkstoff zusammen mit einer Referenzsubstanz, die kein Permeationsvermögen hat, in die äußere Halsschlagader appliziert. Beide Substanzen müssen dabei nicht radioaktiv markiert sein. Aus dem Blutrückfluss, beispielsweise in der "Vena jugularis interna", lässt sich die Konzentration beider Substanzen durch Blutentnahme und Analyse des Plasmas bestimmen. Aus der Abnahme der Testsubstanz im Blutrückfluss lässt sich die Permeation der Substanz in das Gehirn berechnen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Indikator-Diffusionstechnik ist beim Gehirn nur für Substanzen geeignet, die ein hohes Permeationsvermögen für dieses Organ besitzen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die quantitative Autoradiografie (QAR) wurde in den 1970er Jahren entwickelt. Dabei wird die – meist mit C – radioaktiv markierte Substanz intravenös appliziert. Zu einem bestimmten Zeitpunkt werden die Organe isoliert und die getrockneten Gefrierschnitte auf einen Röntgenfilm oder eine hochauflösende szintigraphische Detektorplatte gelegt. Über den Schwärzungsgrad, beziehungsweise die detektierte Strahlendosis, kann mittels vergleichender Versuche mit Substanzen sehr geringer Permeabilität – beispielsweise mit I-markiertem Albumin – die Aufnahme der Substanz im Gehirn, aber auch in anderen Organen, gemessen werden. Wird in einer separaten Messung die lokale Perfusion bestimmt, lässt sich das Permeabilitätsoberflächenprodukt berechnen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei der intrazerebralen Mikrodialyse wird eine halbdurchlässige Membran in das Gehirngewebe implantiert. Über einen Mikrodialysekatheter, der sich im Inneren der Membran befindet, können Substanzen perfundiert werden. Anschließend können über den gleichen Katheter Proben des Perfusates entnommen und analysiert werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Im Versuchstier können damit vielfältige Untersuchungen und Versuche an der Blut-Hirn-Schranke durchgeführt werden. Ein Beispiel hierfür ist das weiter unten beschriebene Öffnen der Blut-Hirn-Schranke durch hypertonische Lösungen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Methode ist für die kontinuierliche Flüssigkeitsentnahme geeignet. So können von intravenös oder oral verabreichten Substanzen Konzentrations-Zeit-Profile erstellt werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Verschiedenste Experimente zur Erforschung von Transportmechanismen an der Blut-Hirn-Schranke lassen sich mit der intrazerebralen Mikrodialyse durchführen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: In der Humanmedizin wird die intrazerebrale Mikrodialyse bei Schlaganfällen zum neurochemischen Monitoring angewendet.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Mit Hilfe der bildgebenden Verfahren ist eine nichtinvasive Darstellung und Messung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke mit verschiedenen Substanzen möglich. Diese Verfahren werden zum Teil in der klinischen Praxis in der Humanmedizin angewendet. Zur Anwendung kommen dabei die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und die Magnetresonanztomographie (MRT).


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Mit der Positronen-Emissions-Tomographie werden zur Untersuchung der Blut-Hirn-Schranke im Wesentlichen die Efflux-Prozesse von potenziellen Wirkstoffen mit P-Glykoprotein dargestellt. Das Verständnis der Funktion und der Beeinflussung von P-Glykoprotein an der Blut-Hirn-Schranke ist für die Entwicklung von Neuropharmaka von großer Bedeutung. Diese rein wissenschaftlichen Untersuchungen werden mit Substanzen durchgeführt, die mit einem Positronen-Emitter (Beta-Plus-Zerfall (β+)) markiert sind. Dafür wird hauptsächlich das Isotop C verwendet. Bei fluorhaltigen Verbindungen wird bevorzugt das kurzlebige Isotop F eingesetzt. Wegen der sehr kurzen Halbwertszeit von 20,39 für C beziehungsweise 110 Minuten bei F können solche Versuche nur an Forschungseinrichtungen durchgeführt werden, in deren Nähe ein Zyklotron steht. Beispiele für entsprechend markierte und untersuchte Verbindungen sind Verapamil, Carazolol, Loperamid und Carvedilol. Verapamil ist dabei von besonderem pharmakologischen Interesse, da es in der Lage ist, P-Glykoprotein zu inhibieren.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die PET ist eine der wenigen Methoden, die einen direkten In-vivo-Vergleich zwischen den in der präklinischen Phase verwendeten Modellorganismen und dem Menschen bezüglich der Wechselwirkung zwischen Wirkstoff und P-Glykoprotein ermöglicht.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist als bildgebendes Verfahren zu unempfindlich, um die Passage von Wirkstoffen in das Gehirn darzustellen. Völlig anders ist die Situation bei einer geschädigten Blut-Hirn-Schranke. In diesen Fällen spielt die kontrastmittelunterstützte MRT als diagnostisches Verfahren bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen und Krebserkrankungen im Bereich des Gehirns eine wichtige Rolle. Dies wird im Kapitel der mittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke assoziierten Erkrankungen ausführlicher beschrieben.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist ein auf der Kernspinresonanz basierendes Verfahren, das in einem Magnetresonanztomographen die Durchführung einer Kernspinresonanzspektroskopie ermöglicht. Dabei können bestimmte Substanzen, beziehungsweise deren Stoffwechselprodukte, im Gehirn spektroskopisch nachgewiesen und quantifiziert werden. Gegenüber der auf dem Protonenspin des Wassers basierenden Magnetresonanztomographie sind hier andere Atomkerne von Interesse. Dies sind insbesondere F, C, P und nichtwässrige Protonen. Im Vergleich zu den in wesentlich größeren Mengen vorhandenen Protonen des Wassers liefern diese meist nur in Spuren vorhandenen Kerne entsprechend schwache Signale. Die räumliche Auflösung entspricht einem Volumenelement von ungefähr 1 cm³. MRS und MRT lassen sich leicht miteinander kombinieren. Die MRT liefert dabei die anatomische Struktur und die MRS die entsprechende räumlich aufgelöste Analytik zur Anatomie. Mit der MRS lässt sich beispielsweise die Pharmakokinetik Fluor-haltiger Wirkstoffe, wie der Neuroleptika Trifluoperazin und Fluphenazin, im Gehirn eines Menschen beobachten und messen. Dabei lässt sich mit der Magnetresonanzspektroskopie quantitativ zwischen dem Wirkstoff und seinen Metaboliten unterscheiden. Ebenso kann zwischen freiem und gebundenem Wirkstoff differenziert werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Nachteilig bei der MRS sind die durch die geringe Empfindlichkeit der Methode notwendigen langen Messzeiten und die geringe räumliche Auflösung. Letztere ist insbesondere bei Kleintierversuchen problematisch.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Wie im Kapitel der Transportprozesse gezeigt wurde, sind nur wenige Substanzen in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, weshalb viele potenzielle Neuropharmaka letztlich an der Blut-Hirn-Schranke scheitern. 98 % dieser Substanzen können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Es wird daher seit Jahrzehnten intensiv an Methoden geforscht, die einen Wirkstofftransport in das Gehirn unter Umgehung oder – idealerweise selektiver – Öffnung der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen sollen. Eine Reihe von Strategien zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke wurden dabei entwickelt oder befinden sich noch im Entwicklungsstadium.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Störungen der Blut-Hirn-Schranke können durch eine Reihe von verschiedenen Erkrankungen hervorgerufen werden. Die Blut-Hirn-Schranke kann aber auch selbst der Ausgangspunkt für einige sehr seltene neurologische Erkrankungen sein, die genetisch bedingt sind.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Störung der Schutzwirkung der Blut-Hirn-Schranke ist eine Komplikation vieler neurodegenerativer Erkrankungen und Gehirnverletzungen. Auch einige Erkrankungen in der Peripherie, wie beispielsweise Diabetes mellitus oder Entzündungen, wirken sich schädlich auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke aus.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Andere Erkrankungen wiederum stören die Funktion der Endothelien von „innen heraus“, das heißt, die Integrität der Blut-Hirn-Schranke wird durch Einflüsse, die aus der extrazellulären Matrix herauskommen, beeinträchtigt. Ein Beispiel hierfür ist das Glioblastom.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Dagegen manifestiert sich eine Reihe von Erkrankungen im Gehirn dadurch, dass bestimmte Erreger die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dazu gehören beispielsweise das HI-Virus, das Humane T-lymphotrope Virus 1, das West-Nil-Virus und Bakterien, wie "Neisseria meningitidis" oder "Vibrio cholerae".


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Im Fall der Multiplen Sklerose sind die „Erreger“ Zellen der körpereigenen Immunabwehr, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Ebenso überwinden bei einigen nicht-zerebralen Tumoren metastasierende Zellen die Blut-Hirn-Schranke und können zu Metastasen im Gehirn führen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Alkoholmissbrauch ist ein Hauptrisikofaktor für neuroethologische Erkrankungen, Entzündungserkrankungen und für die Anfälligkeit gegenüber bakteriellen Infektionen. Darüber hinaus schädigt der chronische Alkoholkonsum die Blut-Hirn-Schranke, worin ein wesentlicher Einflussfaktor für die Entstehung einiger neurodegenerativer Erkrankungen gesehen wird. Die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke ist sowohl durch neuropathologische Untersuchungen von Alkoholabhängigen als auch durch Tierversuche belegt.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Im Tierversuch wurde festgestellt, dass das durch den Alkoholkonsum aktivierte Enzym Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK) in den Endothelien zu einer Phosphorylierung mehrerer Tight-Junction- beziehungsweise Zytoskelett-Proteine führt, wodurch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke in Mitleidenschaft gezogen wird. Darüber hinaus führt der durch den Alkohol hervorgerufene oxidative Stress zu einer weiteren Schädigung der Blut-Hirn-Schranke.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Nicht der Alkohol selbst, sondern seine Metaboliten aktivieren das MLCK-Enzym in den Endothelien. Die Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke erleichtert die Migration von Leukozyten in das Gehirn, wodurch neuroinflammatorische Erkrankungen begünstigt werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Chronischer Nikotinmissbrauch erhöht nicht nur das Risiko eines Bronchialkarzinoms, sondern auch das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung. Zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren besteht wiederum ein direkter Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einer Demenz. In mehreren Metastudien wurde festgestellt, dass Raucher ein signifikant höheres Risiko für eine Demenz durch Alzheimer-Krankheit haben als Nichtraucher. Das Risiko für eine vaskuläre Demenz und leichte kognitive Beeinträchtigungen ist nicht oder nur geringfügig erhöht. Die chronische Gabe von Nikotin verändert im Tierversuch sowohl die Funktion als auch den Aufbau der Blut-Hirn-Schranke der Versuchstiere. Die Modellsubstanz Sucrose kann die Endothelien signifikant leichter passieren, was im Wesentlichen auf eine veränderte Verteilung des Tight-Junction-Proteins ZO-1 und eine reduzierte Aktivität von Claudin-3 zurückzuführen ist.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Des Weiteren wurden im Endothel der Blut-Hirn-Schranke nach der chronischen Gabe von Nikotin eine verstärkte Bildung von Mikrovilli, abgeregelte NaK2Cl-Symporter und abgeregelte Natrium-Kalium-Pumpen beobachtet.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: In epidemiologischen Studien wurde für Raucher ein signifikant höheres Risiko für die Erkrankung an einer bakteriellen Meningitis im Vergleich zu Nichtrauchern festgestellt. Nikotin verändert die Aktinfilamente des Zytoskeletts der Endothelien, wodurch offensichtlich die Passage von Pathogenen wie beispielsweise "E. Coli" zum Gehirn erleichtert wird.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Für einige diffusionsbegrenzte Verbindungen wie beispielsweise den Nikotinantagonisten Methyllycaconitin (MLA), der an den Nikotinacetylcholinrezeptor (nAChrs) bindet, wird die Blut-Hirn-Passage dagegen bei chronischer Nikotineinnahme verschlechtert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Ein Impfstoff auf der Basis eines nikotinspezifischen Immunglobulin G ist in der Entwicklung. Mit diesem Impfstoff soll die Bildung von Antikörpern stimuliert werden, die gezielt Nikotin binden und so die Passage durch die BHS vereiteln.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die gesundheitlich negativen Wirkungen elektromagnetischer Strahlung im Mega- bis Gigahertz-Bereich bei hoher Energiedichte sind belegt. Demgegenüber werden Wirkungen derselben mit geringerer Energiedichte, wie sie hauptsächlich im Mobil- und Datenfunk benutzt wird, kontrovers diskutiert. Die Auswirkungen auf die Blut-Hirn-Schranke sind dabei auch ein Thema.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei hoher Energiedichte elektromagnetischer Strahlung wird in betroffenem Körpergewebe eine signifikante Erwärmung beobachtet. Im Schädel kann diese Erwärmung die Blut-Hirn-Schranke beeinflussen und permeabler machen. Solche Effekte werden auch durch die Einwirkung von Wärmequellen an peripheren Körperstellen nachgewiesen. Bei den im Mobilfunk verwendeten Leistungen lässt sich das Gehirn um maximal 0,1 K erwärmen (15-minütiges Mobilfunkgespräch mit maximaler Sendeleistung). Durch ein warmes Bad oder körperliche Anstrengung kann das Gehirn schadlos stärker erwärmt werden. In wissenschaftlichen Studien seit Beginn der 1990er Jahre, insbesondere aus dem Arbeitskreis des schwedischen Neurochirurgen Leif G. Salford an der Universität Lund, wurden Ergebnisse erzielt, die eine Öffnung der Blut-Hirn-Schranke im nicht-thermischen Bereich, nach der Exposition mit GSM-Frequenzen, beschrieben. Später kamen "in-vitro"-Versuche an Zellkulturen zu ähnlichen Ergebnissen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Andere Arbeitsgruppen können die Ergebnisse von Salford nicht bestätigen. Auch wird von anderen Arbeitskreisen insbesondere die angewandte Methodik in Frage gestellt.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bereits kurz nach der Entwicklung von Gadopentetat-Dimeglumin (Gd-DTPA), dem ersten Kontrastmittel für die Kernspintomographie, 1984, wurde das Potenzial der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanztomographie für die Diagnose von lokalen Störungen der Blut-Hirn-Schranke erkannt. Gd-DTPA ist als hochpolares Molekül viel zu hydrophil, um die gesunde Blut-Hirn-Schranke passieren zu können. Veränderungen an den Tight Junctions, wie sie beispielsweise durch Glioblastome ausgelöst werden, ermöglichen den parazellulären Transport dieses Kontrastmittels in das Interstitium. Dort verstärkt es durch die Wechselwirkung mit den Protonen des umgebenden Wassers den Kontrast und macht so die defekten Bereiche der Blut-Hirn-Schranke sichtbar. Da diese Blutgefäße für die Versorgung des Tumors zuständig sind und sich zu diesem in unmittelbarer Nachbarschaft befinden, lässt sich so das Ausmaß des Tumors darstellen.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Bei einem akuten ischämischen Schlaganfall kann die Störung der Blut-Hirn-Schranke ebenfalls durch kontrastmittelverstärkte MRT zur Diagnosestellung herangezogen werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Durch die Bestimmung der Relaxationszeit kann die Menge an Gd-DTPA im Interstitium quantifiziert werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Mittels radioaktiv markierter Tracer, die die gesunde Blut-Hirn-Schranke normalerweise nicht passieren, können ebenfalls Untersuchungen zur Überprüfung der Funktion der Blut-Hirn-Schranke am Menschen vorgenommen werden. Dabei können prinzipiell sowohl die Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) als auch die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) angewendet werden. So kann beispielsweise bei Patienten mit einem akuten Schlaganfall eine erhöhte Aufnahme von Tc-Hexamethylpropylaminoxim (HMPAO) im Gehirn nachgewiesen werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Mit Hilfe der Computertomographie (CT) können Defekte der Blut-Hirn-Schranke durch die Diffusion von geeigneten Kontrastmitteln aus den Kapillaren in das Interstitium quantifiziert werden.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Der erste Beweis für die Existenz der Blut-Hirn-Schranke stammt von dem deutschen Chemiker Paul Ehrlich. Er stellte 1885 bei der Injektion von wasserlöslichen sauren Vitalfarbstoffen in den Blutkreislauf von Ratten fest, dass alle Organe außer Gehirn und Rückenmark von dem Farbstoff angefärbt waren.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Er zog daraus 1904 den falschen Schluss, dass eine geringe Affinität des Gehirngewebes zu dem injizierten Farbstoff die Ursache für diesen Befund sei.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Edwin Goldmann, ein ehemaliger Mitarbeiter von Paul Ehrlich, injizierte 1909 den fünf Jahre zuvor von Paul Ehrlich erstmals synthetisierten Di-Azofarbstoff Trypanblau intravenös. Dabei bemerkte er, dass der "Plexus choroideus" im Gegensatz zum umgebenden Gehirngewebe merklich angefärbt war. 1913 injizierte er den gleichen Farbstoff direkt in die Rückenmarksflüssigkeit von Hunden und Hasen. Dabei wurde das gesamte Zentralnervensystem (Gehirn und Rückenmark) angefärbt, aber sonst kein anderes Organ. Goldmann schloss daraus, dass "Liquor cerebrospinalis" und "Plexus choroideus" eine wichtige Funktion für den Nährstofftransport in das Zentralnervensystem haben. Des Weiteren vermutete er für neurotoxische Substanzen eine Schrankenfunktion.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: 1898 führten Artur Biedl und Rudolf Kraus Versuche mit Gallensäuren durch. Bei systemischer Applikation in die Blutbahn waren diese Verbindungen untoxisch. Bei der Injektion in das Gehirn waren sie jedoch neurotoxisch, mit Reaktionen bis zum Koma.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Max Lewandowsky benutzte 1900 bei vergleichbaren Versuchen Kaliumhexacyanidoferrat(II) (gelbes Blutlaugensalz) und kam zu ähnlichen Ergebnissen wie Biedl und Kraus. Lewandowsky verwendete dabei erstmals den Begriff der „Blut-Hirn-Schranke“.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: 1890 postulierten Charles Smart Roy und der spätere Nobelpreisträger Charles Scott Sherrington, dass das Gehirn einen intrinsischen Mechanismus habe, bei dem die vaskuläre Versorgung mit den lokalen Schwankungen der funktionalen Aktivität korrespondiert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Lina Stern, erstes weibliches Mitglied der Russischen Akademie der Wissenschaften, leistete wesentliche Beiträge zur Erforschung der Blut-Hirn-Schranke, welche sie 1921 als "haemato-encephalische Schranke" bezeichnete.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Die Differenzierung in Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke nahmen in den 1930er Jahren Friedrich Karl Walter und Hugo Spatz vor. Sie postulierten, dass der Fluss des Liquors für den Gasaustausch im Zentralnervensystem allein völlig unzureichend sei.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Obwohl die Versuche von Goldmann und Ehrlich die Existenz einer Barriere zwischen Blutkreislauf und Zentralnervensystem nahelegten, gab es bis in die 1960er Zweifel an deren Existenz. Ein Kritikpunkt an Goldmanns Versuch war dabei, dass sich Blut und "Liquor", die beiden Flüssigkeiten, in die die Farbstoffe injiziert wurden, erheblich unterscheiden und so das Diffusionsverhalten und die Affinität zum Nervengewebe beeinflusst werden. Erschwert wurde das Verständnis noch durch den experimentellen Befund, dass basische Azofarbstoffe das Nervengewebe anfärbten, also die Blut-Hirn-Schranke überwanden, während die sauren Farbstoffe dies nicht taten. Ulrich Friedemann schloss daraus, dass die elektrochemischen Eigenschaften der Farbstoffe dafür verantwortlich seien. Die zerebralen Kapillaren seien für ungeladene oder beim pH-Wert von Blut positive geladene Substanzen durchlässig und für saure undurchlässig. Diese These erwies sich in der Folgezeit, als eine Vielzahl von Substanzen auf ihre Permeabilität an der Blut-Hirn-Schranke untersucht wurden, jedoch als unzureichend. In den nachfolgenden Erklärungsmodellen wurde eine Vielzahl von Parametern, wie molare Masse, Molekülgröße, Bindungsaffinitäten, Dissoziationskonstanten, Fettlöslichkeit, elektrische Ladung und die verschiedensten Kombinationen daraus, diskutiert.


title: Blut-Hirn-Schranke

text: Das heutige Verständnis des Grundaufbaus der Blut-Hirn-Schranke basiert auf elektronenmikroskopischen Aufnahmen von Mäusegehirnen, die am Ende der 1960er Jahre durchgeführt wurden. Thomas S. Reese und Morris J. Karnovsky injizierten in ihren Versuchen Meerrettichperoxidase intravenös in die Versuchstiere. Das Enzym fanden sie bei der elektronenmikroskopischen Betrachtung nur im Lumen der Blutgefäße und in mikropinozytischen Vesikeln innerhalb der Endothelzellen. Außerhalb des Endothels, in der extrazellulären Matrix, fanden sie keine Peroxidase. Sie vermuteten, dass "Tight Junctions" zwischen den Endothelzellen den Übergang zum Gehirn verhindern.


title: Lisa Niemi

text: Lisa Niemi (* 26. Mai 1956 in Houston, Texas als "Lisa Haapaniemi") ist eine US-amerikanische Schauspielerin und Tänzerin.


title: Lisa Niemi

text: Niemi wurde 1956 als Tochter finnischer Einwanderer in Houston, Texas, geboren. Sie lernte ihren späteren Ehemann, den US-Schauspieler, Sänger und Tänzer Patrick Swayze im Alter von 15 Jahren kennen, als sie Tanzunterricht bei seiner Mutter Patsy Swayze nahm. Seit dem 12. Juni 1975 war sie mit ihm verheiratet.


title: Lisa Niemi

text: Sie gründete mit ihm eine Filmproduktion, im Film "One Last Dance" (2003) spielten sie die Hauptrollen. Niemi schrieb das Drehbuch, übernahm die weibliche Hauptrolle und führte Regie. Produziert wurde der Film von Patrick Swayze. Am 14. September 2009 starb ihr Mann an Bauchspeicheldrüsenkrebs. Seit 2014 ist sie mit dem Juwelier Albert DePrisco verheiratet.


title: DIN-Norm

text: Eine DIN-Norm ist ein unter Leitung des Deutschen Instituts für Normung (DIN) erarbeiteter freiwilliger Standard, in dem materielle und immaterielle Gegenstände vereinheitlicht sind. DIN-Normen entstehen auf Anregung und durch die Initiative interessierter Kreise (in der Regel die deutsche Wirtschaft), wobei Übereinstimmung unter allen Beteiligten hergestellt wird.


title: DIN-Norm

text: Auf internationaler Ebene erarbeitete Standards sind zum Beispiel ISO-Normen oder die europäischen Normen "EN". Die Bedeutung der Abkürzung DIN als Deutsche Industrienorm ist veraltet.


title: DIN-Norm

text: DIN-Normen basieren auf den gesicherten Ergebnissen von Wissenschaft, Technik und Erfahrung und dienen der Allgemeinheit. Sie werden im Prozess der Normung erarbeitet.


title: DIN-Norm

text: DIN-Normen sind Empfehlungen und können, müssen aber nicht benutzt werden. Grundsätzlich handelt es sich um „private Regelwerke mit Empfehlungscharakter“. Als solche können sie hinter dem Stand der Technik zurückbleiben, haben aber die Vermutung für sich, dass sie den Stand der Technik abbilden. Diese Vermutung kann durch Sachverständigenbeweis widerlegt werden.


title: DIN-Norm

text: Gelegentlich allerdings macht sich der Gesetzgeber das Vorhandensein zweckdienlicher Normen zunutze und legt die zwangsläufige Anwendung durch Gesetze oder Verordnungen fest. Natürlich steht es auch jedem frei, bei Ausschreibungen, Maschinenspezifikationen, Baubeschreibungen und technischen Festlegungen auf das vorhandene Normenwerk zurückzugreifen und die dort schriftlich fixierten Beschreibungen als Sollwerte zu benutzen.


title: DIN-Norm

text: Die Gesamtheit der DIN-Normen bezeichnet man als "Deutsches Normenwerk". Internationale und Europäische Normen, die vom DIN übernommen wurden, werden ebenfalls als DIN-Norm bezeichnet und sind Teil des Deutschen Normenwerkes.


title: DIN-Norm

text: Im Ersten Weltkrieg war es nötig, die Materialbeschaffung zu vereinheitlichen. Daher wurde im Mai 1917 der "Normenausschuß für den Maschinenbau" gegründet. Dieser wurde wenige Monate später am 22. Dezember 1917 in den "Normenausschuß der deutschen Industrie" (NDI) umbenannt, deren Arbeitsergebnisse fortan als "Deutsche Industrie-Norm" bezeichnet wurden. Die entstandene Bezeichnung "DI-Norm" für die Arbeitsergebnisse des NDI wurde bald wieder verworfen. An ihre Stelle trat das Kurzzeichen DIN. Nach der erneuten Namensänderung "Normenausschuß der Deutschen Industrie" in "Deutscher Normenausschuß" im Jahre 1926 wurde DIN nicht mehr als "Deutsche Industrie-Norm", sondern vorübergehend als "das ist Norm" gedeutet. Beide Deutungen sind überholt, wenn sie auch immer noch nicht vergessen sind. In manchen Kreuzworträtseln heißt es z. B. auch heute immer noch: Kurzzeichen für Deutsche Industrie-Norm = "DIN". Heute gilt der Name DIN als Kennzeichen der Gemeinschaftsarbeit des DIN Deutsches Institut für Normung e. V.


title: DIN-Norm

text: Die erste DIN-Norm erschien am 1. März 1918: „DIN 1 – Kegelstifte“ und galt bis 1992, als sie durch die europäische Norm EN 22339 ersetzt wurde. 1927 erschien die 3.000. Norm, das Normenwerk umfasste im Jahr 1948 8.200 Normen, im Jahr 2012 bereits 33.149 gültige DIN-Normen. Es gibt DIN-Normen zu vielen Themengebieten, unter anderem Maschinenbau, Bauwesen, Luft- und Raumfahrt, Informationstechnik, Umweltschutz, Feinmechanik, Optik und Dienstleistungen.


title: DIN-Norm

text: Das Normenwerk verändert sich ständig. Pro Jahr erscheinen über 2.000 DIN-Normen neu. Spätestens alle fünf Jahre wird bei jeder Norm turnusmäßig überprüft, ob sie noch gebraucht wird und ob sie dem aktuellen Stand der Technik entspricht. Die Norm bleibt dann entweder unverändert, wird zurückgezogen oder überarbeitet. Die älteste derzeit gültige Norm (Stand Juli 2019) ist die DIN 1289 „Feuergeschränk für Kachelöfen; Fülltür für Füllfeuerung“ mit dem Ausgabedatum April 1928. In zunehmendem Maße setzt sich das DIN-Normenwerk aus nationalen Übernahmen Internationaler und Europäischer Normen zusammen. Der Anteil der rein nationalen Normen nimmt dagegen ab. Heute gibt es nur noch knapp 25 % rein deutsche Normen.


title: DIN-Norm

text: DIN-Normen können nationale Normen, Europäische Normen oder Internationale Normen sein. Welchen Ursprung und damit welchen Wirkungsbereich eine DIN-Norm hat, ist aus deren Bezeichnung zu ersehen. Jedes Normdokument verfügt über eine DIN-Nummer. Die DIN-Nummer setzt sich aus dem Kurzzeichen und der Zählnummer zusammen. Seit 2004 wird die DIN-Nummer im Nummernfeld oben mittig des Dokuments genannt, im Feld rechts daneben das „DIN“-Zeichen. Der Titel steht seit 2004 mittig auf der Titelseite der Norm. Bis 2004 war das Titelfeld oben mittig und das Nummernfeld oben rechts angeordnet. Wenn nicht eine Europäische oder Internationale Norm übernommen wird, steht als Kurzzeichen nur das Verbandszeichen des DIN. Auf das Verbandszeichen folgt eine höchstens sechsstellige Zahl. Diese Zählnummer hat keine klassifizierende Bedeutung.


title: DIN-Norm

text: Sind DIN-Normen hinter der Bezeichnung „DIN“ mit weiteren Buchstaben – außer „E“ oder „VDE“ – bezeichnet, dann haben diese ein eigenes Nummerierungssystem, zum Beispiel: DIN 1 "Kegelstifte", aber DIN EN ISO 1 "Referenztemperatur für geometrische Produktspezifikation und -prüfung".


title: DIN-Norm

text: Ein "Normenteil" wird mit Bindestrich notiert (Teil 1 der DIN EN 3 als DIN EN 3-1), früher wurde „Teil 1“ ausgeschrieben oder „T. 1“ abgekürzt, noch früher hießen die Teile „Blatt“ und die Normen „Normblatt“.


title: DIN-Norm

text: Das "Ausgabedatum" der Fassung wird nach einem Doppelpunkt notiert, z. B. DIN 1301–1:2002–10, auf der Titelseite jedoch ausgeschrieben: Oktober 2002.


title: DIN-Norm

text: Bis um 1969 behielt eine Norm bei geringfügigen Änderungen ihr Ausgabedatum bei, auf die Änderung wurde mit einem angehängten kleinen Malkreuz hingewiesen; so bedeutet „März 1953xx“, dass eine im März 1953 ausgegebene Norm zweimal geringfügig überarbeitet wurde. Diese „Kreuzausgaben“ sollten dem Anwender den Vorteil einer handschriftlichen Berichtigung bei nur geringfügigen Änderungen statt Neukauf bringen.


title: DIN-Norm

text: Bis 1940 hatten Normen einiger Fachgebiete zwischen dem Wort „DIN“ und der Nummer eine Buchstabenkennzeichnung, z. B. BERG für den Berg-, HNA für den Schiff-, LON für den Lokomotiv- und Kr für den Kraftfahrzeugbau. Nach der Einführung fünfstelliger Normnummern wurden für diese Fachgebiete vorzugsweise bestimmte Nummernbereiche vorgesehen, beispielsweise 70000 bis 79999 für den Kraftfahrzeugbau.


title: DIN-Norm

text: Das Einleiten von Normungsarbeiten kann von jedem Interessierten beantragt werden, indem ein begründeter Normungsantrag, möglichst mit konkreten Vorschlägen, formlos schriftlich gestellt wird. Ist ein Bedarf ermittelt und die Finanzierung gesichert, wird der Antrag zum Normungsprojekt und dieser einem Arbeitsgremium zugeteilt.


title: DIN-Norm

text: Im Ausschuss treffen die interessierten Kreise aufeinander, wobei die Anzahl der Experten nicht höher als 21 sein soll, und erarbeiten auf Basis einer Normvorlage einen Norm-Entwurf. Dieses Dokument soll im Konsens entstehen. Der Norm-Entwurf wird veröffentlicht. Die Öffentlichkeit hat dann vier Monate Zeit, um zum Norm-Entwurf Stellung zu beziehen. In weiteren drei Monaten berät der Arbeitsausschuss die Stellungnahmen. Ein Schlichtungsverfahren regelt strittige Fälle. Nach der Verabschiedung der endgültigen Fassung durch den Ausschuss und die Prüfung durch das DIN wird das Ergebnis als DIN-Norm veröffentlicht.


title: DIN-Norm

text: Da die Normen vom Beuth Verlag auch zum Download angeboten werden, entfiel vor einigen Jahren die verschiedenfarbige Gestaltung der Normstufen (nachfolgend in Klammern angegeben). Auf der ersten Seite der Norm ist der Status klar definiert. Man unterscheidet folgende Normenstufen:


title: DIN-Norm

text: Norm-Vorlage und Normungsantrag: Für beides gilt, dass diese „jedermann stellen darf, der begründet sein muss und möglichst bereits einen konkreten Vorschlag enthalten sollte“; sie sind keine Normenstufen, sondern den konkreten Normenstufen vorgelagerte Entstehungsschritte einer Norm.


title: DIN-Norm

text: Im Folgenden werden einige übliche Normenarten angegeben, diese schließen sich gegenseitig nicht aus.


title: DIN-Norm

text: Nach DIN 820-2:2008–05 unterscheidet man zwischen normativen und informativen Inhalten einer DIN-Norm. Normative Elemente sind die Festlegungen und der Anwendungsbereich der Norm. Zu den informativen Elementen zählen z. B. die Dokumentenkennzeichnung, der Entwicklungshintergrund und der Zusammenhang mit anderen Dokumenten. Früher wurden die informativen Teile als nicht zum Norminhalt gehörender Teil der Norm bezeichnet.


title: DIN-Norm

text: Beiblätter dürfen nur weitergehende Informationen zu einer DIN-Norm enthalten, aber keine zusätzlichen normativen Festlegungen.


title: DIN-Norm

text: Die aktuell gültigen Normen, aber auch Entwürfe und zurückgezogene Normen, lassen sich über die Webseite des Deutschen Instituts für Normung e. V. (DIN) recherchieren. Dort können DIN-Normen kostenpflichtig bestellt werden.


title: DIN-Norm

text: Darüber hinaus sind DIN-Normen in Schattenbibliotheken wie LibGen verfügbar, die über eine eigene Rubrik für Normen verfügt.


title: DIN-Norm

text: DIN-Norm unterliegen in der Regel urheberrechtlichem Schutz. Seit 2003 sind sie nur noch dann als amtliche Werke vom Urheberrechtsschutz freigestellt, wenn sie in ihrem Wortlaut in einer Rechtsnorm abgedruckt werden (vgl. Absatz 3 Satz 1 UrhG). Im privaten Bereich ist die Nutzung aber – wie bei anderen Veröffentlichungen auch – unter Umständen als Privatkopie () genehmigungsfrei zulässig.


title: DIN-Norm

text: In Normen-Infopoints – zumeist Hochschulbibliotheken – können DIN-Normen kostenfrei eingesehen werden. Manchmal fallen jedoch Gebühren für die Anmeldung in der Bibliothek an.


title: DIN-Norm

text: Normen-Sammlungen zu bestimmten Sachgebieten werden als DIN-Taschenbücher (Format DIN A5) in den Handel gebracht, zum Beispiel "Taschenbuch 1" mit den "Grundnormen zur Mechanischen Technik". Sie sind in vielen Bibliotheken verfügbar. Zu einigen Themenbereichen sind "Loseblattsammlungen" erschienen, die Normen im Originalformat oder verkleinert abgedruckt und zusätzlich noch Kommentierungen enthalten können.


title: DIN-Norm

text: In einem Online-Portal für Norm-Entwürfe des DIN ist nach persönlicher Registrierung der kostenfreie Zugang zu vielen aktuellen Norm-Entwürfen während der Einspruchsfrist möglich; dabei besteht die Möglichkeit, online Stellungnahmen zu den Norm-Entwürfen abzugeben. Manche Normen werden jedoch ohne Veröffentlichung eines Norm-Entwurfs überarbeitet; in diesen Fällen kann gegen Entgelt ein Überarbeitungsmanuskript angefordert werden.


title: DIN-Norm

text: Die Datenbank NoRA (Normen-Recherche Arbeitsschutz) ist ein breit angelegtes Rechercheinstrument für arbeitsschutzrelevante Normen. Die Datenbank ist ein Angebot der Kommission Arbeitsschutz und Normung (KAN) und der DIN Software GmbH, produziert aus der DITR-Datenbank. Die monatlich aktualisierte Datenbank enthält Informationen zu über 15 000 Normen und steht in Deutsch und Englisch kostenfrei zur Verfügung. Das spezielle Suchwerkzeug ErgoNoRA findet Normen aus dem Bereich der Ergonomie. Zusatzangebote erlauben Recherchen nach Normentwürfen und den kostenlosen Bezug des NoRA-Tickers.


title: Unbefleckte Empfängnis

text: Die unbefleckte Empfängnis Mariens () ist ein 1854 verkündetes Dogma der römisch-katholischen Kirche, nach dem die Gottesmutter Maria vor der Erbsünde bewahrt wurde. Damit habe Gott Maria vom ersten Augenblick ihres Daseins an vor der Sünde bewahrt, weil sie die Mutter Gottes werden sollte.


title: Unbefleckte Empfängnis

text: Diese Lehre ist von jener der Jungfrauengeburt zu unterscheiden. Sie bezieht sich nicht auf die Empfängnis Jesu, sondern auf die seiner Mutter Maria, die auf natürliche Weise von ihren Eltern, den nur in apokryphen Schriften genannten Anna und Joachim, gezeugt, empfangen und geboren wurde, dabei aber von der Erbsünde frei („ohne Makel“) blieb. "Immaculata" (lat. für „die Unbefleckte“) ist einer der Marientitel der römisch-katholischen Kirche.