title: Erythropoetin

text: Beim Menschen wird EPO zu rund 90 % in der Niere durch um die Nierenkanälchen liegende Fibroblasten der Nierenrinde produziert. Als Regulator der EPO-Produktion fungiert die Sauerstoffversorgung des Nierengewebes. Rund 10 % werden in den Hepatozyten der Leber gebildet. Zudem konnte eine physiologisch unbedeutende Syntheseaktivität im Gehirn, in der Gebärmutter, im Hoden, in der Milz und auch in Haarfollikel-Zellen nachgewiesen werden.


title: Erythropoetin

text: Das EPO-Gen im Menschen befindet sich auf dem Chromosom 7 (Position 7q21-7q22). Die Synthese wird stimuliert durch eine verminderte Sauerstoffsättigung (Hypoxie) des Blutes. Dies führt zur Verlagerung der α-Untereinheit des „Hypoxie-induzierten Faktors“ (kurz HIF) vom Zytoplasma in den Zellkern EPO-exprimierender Zellen. Dort bindet HIF-α an die zugehörige β-Untereinheit (HIF-β), wodurch das fertige Heterodimer HIF-1 entsteht. Dieses wiederum bindet nachfolgend an das „cAMP response element-binding protein“ (kurz CREB) und einen weiteren Transkriptionsfaktor (p300). Der daraus resultierende, aus nunmehr drei Elementen bestehende Proteinkomplex leitet dann durch Bindung an das 3'-Ende des EPO-Gens die Transkription in die zugehörige mRNA ein. Diese wird an den Ribosomen in das Protein Erythropoetin translatiert.


title: Erythropoetin

text: Erythropoetin wirkt überall dort im Körper, wo der so genannte EPO-Rezeptor auf der Oberfläche der Zellen gebildet wird. Das sind insbesondere die Stammzellen im Knochenmark und daneben auch in anderen Geweben, aus denen kontinuierlich neue Blutzellen hervorgehen. EPO bewirkt insbesondere, dass aus diesen Stammzellen Erythrozyten (rote Blutkörperchen) entstehen.


title: Erythropoetin

text: Die Serumkonzentration des Hormons im gesunden Menschen liegt zwischen 6 und 32 mU/mL und die Plasmahalbwertszeit zwischen 2 und 13 Stunden. Bei der Erythropoese bindet EPO im Knochenmark an den transmembranen Erythropoetin-Rezeptor der Vorläuferzellen des Typs BFU-E ("Erythroid Burst Forming Unit"), die zunächst zu den reiferen Vorläuferzellen des Typs CFU-E ("Erythroid Colony Forming Unit") und schließlich zu Erythrozyten ausdifferenzieren.


title: Erythropoetin

text: Der Rezeptor (EpoR) gehört zur Familie der Zytokin-Rezeptoren, deren strukturelle Gemeinsamkeiten in zwei oder mehr immunglobulin-ähnlichen Domänen, vier gleich angeordneten Cystein-Resten und der extrazellulären Sequenz WSXWS (Trp-Ser-"variable Aminosäure"-Trp-Ser) bestehen. Die Bindung von EPO führt zu einer Homodimerisierung des Rezeptors, welche wiederum via Transphosphorylierung das rezeptorgekoppelte Enzym Januskinase-2 aktiviert. Dabei werden spezifische, intrazellulär rezeptorassoziierte Tyrosin-Reste phosphoryliert und dienen hierdurch als Kopplungsstation für das Signaltransduktionsprotein STAT5, wodurch verschiedene Signaltransduktionskaskaden in Gang gesetzt werden. Insgesamt sind daran 94 Proteine beteiligt.


title: Erythropoetin

text: Pro Tag werden circa 200 Milliarden Erythrozyten gebildet. Zusätzlich zur eigentlichen Erythropoese wirkt EPO bei der Differenzierung der Vorläuferzellen als Apoptosehemmer und stimuliert in geringem Maße auch die Bildung von Megakaryozyten. Akute und chronische Insuffizienzen infolge degenerativer Erkrankungen der Niere führen zu verminderten EPO-Bildung und damit zur renalen Anämie.


title: Erythropoetin

text: Die Aufgabe von EPO im Organismus ist nicht allein auf die Bildung neuer Erythrozyten beschränkt. Immunzytochemische Hybridisierungsuntersuchungen haben gezeigt, dass EpoR in den unterschiedlichsten somatischen Zellen zu finden ist. Dazu gehören Neurone, Astrozyten, Mikroglia- und Herzmuskelzellen. EPO/EpoR-Interaktionen wurden in den verschiedensten nicht blutbildenden Geweben in Zusammenhang mit Zellteilungsvorgängen, Chemotaxis, Angiogenese, Aktivierung intrazellulären Calciums und Apoptosehemmung nachgewiesen. Spezifische EPO-Bindungsstellen wurden in Nervenzellen nachgewiesen, insbesondere auch im Hippocampus, einer Hirnregion, die besonders anfällig für eine durch Sauerstoffmangel verursachte Schädigung ist. Im Mausmodell wurde nachgewiesen, dass durch die gezielte Gabe von EPO die Nerventätigkeit im Hippocampus gesteigert wird und so verbesserte Lern- und Erinnerungsleistungen bei den Tieren zu beobachten sind, und dies unabhängig von den blutbildenden Eigenschaften des Hormons. In mehreren Tiermodellen des Hirninfarkts und des Sauerstoffmangels konnte ein schützender Effekt von EPO nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse könnten neue Therapieansätze für chronische Krankheiten (Multiple Sklerose, Schizophrenie) sowie akuten neurologischen Erkrankungen (Schlaganfall) bieten (siehe hierzu Indikationen für die Therapie mit EPO).


title: Erythropoetin

text: Im Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass die zytoprotektive Eigenschaft von EPO bei Herzmuskelzellen auf der Wirkung des Enzyms Hämoxygenase-1 beruht, dessen durch EPO vermittelte Expression über die p38 MAPK-Signaltransduktionskaskade in Gang gesetzt wird.


title: Erythropoetin

text: EPO gehört phylogenetisch zu einer Zytokinfamilie, die neben EPO auch Somatropin, Prolaktin, die Interleukine 2–7 sowie die so genannten „Colony Stimulating Factors“ (G-CSF, M-CSF und GM-CSF) umfasst.


title: Erythropoetin

text: Das EPO-Gen (5,4 kb, 5 Exons und 4 Introns) codiert ein PräPro-EPO-Protein mit 193 Aminosäureresten. Bei der posttranslationalen Modifikation wird "N"-terminal ein Signalpeptid mit 27 Aminosäureresten sowie "C"-terminal ein Argininrest durch eine intrazelluläre Carboxypeptidase abgespalten.


title: Erythropoetin

text: Chemisch ist humanes EPO ein saures, unverzweigtes Polypeptid aus 165 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von etwa 34 kDa. Die Sekundärstruktur besteht aus vier antiparallelen α-Helices inklusiver benachbarter Schleifen. Der Kohlenhydratanteil, der etwa 40 % der Molekülmasse beträgt, besteht aus einer "O"-glykosidisch (Ser 126) und drei "N"-glykosidisch (Asn 24, Asn 38 und Asn 83) gebundenen Zuckerseitenketten. Die Seitenketten ihrerseits setzen sich aus den Monosacchariden Mannose, Galactose, Fucose, "N"-Acetylglucosamin, "N"-Acetylgalactosamin und "N"-Acetylneuraminsäure zusammen. Die "N"-glykosidisch gebundenen Seitenketten besitzen mehrere Verzweigungen, die man auch als “Antennen” bezeichnet. Im Gegensatz zur konstanten Aminosäuresequenz des EPO-Moleküls sind die Zuckerstrukturen variabel. Man spricht in diesem Zusammenhang von der Mikroheterogenität des EPO-Moleküls, die sowohl im natürlichen (nativen) als auch im rekombinanten EPO auftritt. Diese ist einerseits gekennzeichnet durch variable Abfolgen der Monosaccharide in den Zuckerseitenketten, anderseits durch die variable Anzahl der endständigen "N"-Acetylneuraminsäuren. Diese, auch unter dem Trivialnamen Sialinsäuren bekannt, sind entscheidend für die biologische Aktivität des Glykoproteins: Je höher der Sialylierungsgrad, desto höher sind die Aktivität und die Serumhalbwertszeit des Hormons. Bemerkenswert ist, dass hoch-sialylierte Isoformen in "In-vitro"-Experimenten eine geringere Affinität zum EPO-Rezeptor zeigen. Dies erklärt wiederum, weshalb die asialylierten Isoformen, bei denen die endständigen Sialinsäuren entfernt sind, auf Grund der hohen Rezeptoraffinität unmittelbar in der Leber durch die parenchymalen Zellen (Hepatozyten), die den EPO-Rezeptor tragen, abgereichert werden und somit wirkungslos sind. Funktionale Isoformen werden dagegen nach und nach auch durch andere Körperzellen, die den EPO-Rezeptor tragen, abgebaut. Beim Abbau werden die EPO-Moleküle durch eine rezeptorvermittelte Endocytose in Lysosomen internalisiert und dort zerlegt. In weiterführenden Untersuchungen mit EPO-ähnlichen Molekülen ohne Rezeptoraffinität konnte gezeigt werden, dass die über den EPO-Rezeptor vermittelte Endocytose nur zum Teil zur Abreicherung von EPO aus dem Blutkreislauf beiträgt. Vielmehr scheinen Abbauwege über das Stroma-Gewebe und das Lymphgefäßsystem ausschlaggebend zu sein. Offenbar sind auch Makrophagen und neutrophile Granulozyten daran beteiligt.


title: Erythropoetin

text: Die Zuckerseitenketten beeinflussen auch die Stabilität des EPO-Moleküls und üben dabei eine Schutzfunktion aus. Deglykosyliertes EPO, das keine Zuckerseitenketten besitzt, ist deutlich empfindlicher gegenüber pH- und temperaturinduzierten Denaturierungen als natürliches, glycosyliertes EPO.


title: Erythropoetin

text: Eine optionale Besonderheit des EPO-Moleküls ist die Sulfatierung "N"-glykosidischer Zuckerseitenketten. Die genaue Funktion der Sulfatierung, die sowohl im nativen als auch im rekombinanten Molekül nachweisbar ist, ist bisher unbekannt.


title: Erythropoetin

text: Die zytoprotektiven Eigenschaften von EPO (siehe Kapitel Biologische Funktion) werden offenbar bestimmt durch Peptidsequenzen der α-Helix B im EPO-Molekül. Dies haben In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit synthetischen sequenzhomologen Peptiden gezeigt. Demgegenüber haben besagte Sequenzen keine erythropoetische Eigenschaften.


title: Erythropoetin

text: Die Forschungsgeschichte des Erythropoetins ist naturgemäß eng verknüpft mit dem Erkenntnisgewinn über Entstehung und Funktion des Blutes. Schon seit der Frühgeschichte ist die Bedeutung des Blutes für die Vitalität des Menschen bekannt. In vielen Kulturen steht Blut im Zentrum ritueller Zeremonien. Häufig wurde das Blut eines starken Tieres oder eines getöteten Feindes verabreicht, um dessen Kraft und Mut auf den Empfänger zu übertragen.


title: Erythropoetin

text: Die erste erfolgreiche Bluttransfusion zur Behandlung einer Anämie nahmen Jean-Baptiste Denis, Leibarzt von Ludwig XIV. und der Chirurg Paul Emmerez († 1690) am 15. Juni 1667 in Paris vor. Sie führten dem Patienten, dessen Zustand sich nach der Transfusion deutlich besserte, das Blut eines Lammes zu. Der englische Gynäkologe und Geburtshelfer James Blundell (1791–1878) führte 1825 die erste erfolgreiche homologe Transfusion am Menschen durch, bei der eine Patientin mit starken Blutungen das Blut ihres Ehemanns erhielt. Der genaue Hintergrund für die Wirkung ihrer Therapien blieb den behandelnden Ärzten jedoch verborgen. Erst zur Mitte des 19. Jahrhunderts lieferten Felix Hoppe-Seyler mit der Entdeckung des Hämoglobin und Ernst Neumann durch seine Arbeiten über das Knochenmark als Ort der Blutbildung erste Erkenntnisse über die Entstehung und die Funktion des Blutes.


title: Erythropoetin

text: 1863 erkannte der französische Arzt Denis Jourdanet indirekt den Zusammenhang zwischen erniedrigtem Sauerstoffpartialdruck und Erhöhung der Erythrozytenzahl, als er hämatokritische Untersuchungen an Personen durchführte, die sich längere Zeit in alpinen Höhenlagen aufgehalten hatten. Jourdanet stellte fest, dass das Blut seiner Probanden dickflüssiger war als dasjenige seiner “normalen” Patienten. Den direkten Zusammenhang stellte Friedrich Miescher 1893 her. Miescher beschrieb die Bildung der Erythrozyten als Ergebnis einer verminderten Sauerstoffversorgung des Knochenmarks. Auf dieser Grundlage gab es Bestrebungen, Anämien mittels gezielt induzierten Hypoxien zu therapieren.


title: Erythropoetin

text: Im Jahr 1906 stellten der Franzose Paul Carnot (1869–1957) und seine Mitarbeiterin Catherine Deflandre erstmals die Hypothese auf, dass ein humoraler Faktor die Blutbildung regele. Ihre Hypothese gründete auf Experimenten, bei denen das Blutserum von Kaninchen, die zuvor durch Aderlass anämisch gemacht wurden, nach Injektion in gesunde Kaninchen bei diesen die Anzahl roter Blutkörperchen deutlich erhöht. Zahlreiche Versuche anderer Forscher, die Ergebnisse von Carnot und Deflandre zu reproduzieren, schlugen fehl. Erst durch die Verwendung von Phenylhydrazin, einer hämolytischen Chemikalie zur Induktion einer Anämie, konnten auch andere Forscher, wie zum Beispiel 1911 Camillo Gibelli von der Universität Genua, in der Versuchsanordnung von Carnot und Deflandre deren Hypothese aufrechterhalten. Weitere Hinweise für die Richtigkeit der Hypothese eines humoralen Faktors lieferten Experimente, bei denen die Blutbildung in normalen Tieren durch Serum von Tieren verstärkt werden konnte, die unter hypoxischen Bedingungen gehalten wurden. Hier konnte insbesondere Georges Sandor (1906–1997) vom Institut Pasteur in den 1930er Jahren bedeutende Erfolge erzielen. Die beiden finnischen Nephrologen Eva Bonsdorff (* 1918) und Eeva Jalavisto (1909–1966) gaben schließlich 1948 diesem Faktor den Namen "Erythropoetin", kurz EPO.


title: Erythropoetin

text: Als eigentlicher „Entdecker“ gilt gemeinhin Allan Jacob Erslev, der 1953 die ersten fundierten wissenschaftlichen Publikationen veröffentlichte, in denen die Existenz von Erythropoetin zweifelsfrei bewiesen wurde. Zur Schlüsselfigur der weiteren EPO-Forschung wurde jedoch Eugene Goldwasser. 1954 bestätigten er und seine Arbeitsgruppe von der University of Chicago die Arbeiten Erslevs durch eigene Ergebnisse. Goldwasser und sein Mitarbeiter Leon Orris Jacobson konnten zunächst 1957 indirekt nachweisen, dass EPO in der Niere gebildet wird, und 1977 dann erstmals humanes EPO im Milligramm-Maßstab aus dem Urin isolieren. 1983 gelang Fu-Kuen Lin, einem Mitarbeiter bei Amgen, die Identifizierung des humanen EPO-Gens. 1984 berichtete Sylvia Lee-Huang vom "New York University Medical Center" erstmals von einer erfolgreichen Klonierung und Expression von rekombinantem humanem EPO (rhEPO) in "Escherichia coli", die 1985 dann auch in Säugetierzellen gelang. Hierdurch wurde die großtechnische Produktion von rekombinantem EPO in geeigneten Mengen möglich.


title: Erythropoetin

text: Von den gegenwärtig klinisch eingesetzten Wachstumsfaktoren besitzt EPO das größte Indikationsspektrum. Die klassische EPO-Therapie zielt darauf ab, die Bildung roter Blutkörperchen bei Patienten mit renaler Anämie, Tumoranämie und Anämien als Folge von Chemotherapien in Gang zu setzen oder zu unterstützen. Zudem gilt mittlerweile als gesichert, dass die Ansprechrate von hypoxischen Tumoren auf eine Radio- oder Chemotherapie durch die Zunahme der Tumoroxygenierung nach EPO-Applikation gesteigert werden kann.


title: Erythropoetin

text: Bei der renalen Anämie wird den Patienten EPO meist begleitend zur Hämodialyse verabreicht. Eine US-amerikanische Kurzzeitstudie ergab Hinweise darauf, dass es populationstypisch unterschiedliche Erfordernisse bei der Anwendung von EPO gibt. Dialysepatienten schwarzafrikanischer Abstammung benötigten in dieser Studie im Durchschnitt 12 % höhere EPO-Dosen als Weiße zur Anhebung des Hämoglobinspiegels in einen physiologischen Bereich.


title: Erythropoetin

text: In einer weiteren, retrospektiven Studie wurde festgestellt, dass die Überlebensrate bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium nach Verabreichung von EPO steigt, wenn diese Patienten in alpinen Höhenlagen leben.


title: Erythropoetin

text: Vielfach kann die EPO-Therapie durch die gleichzeitige Verabreichung von Eisenpräparaten zur Blutbildung unterstützt werden.


title: Erythropoetin

text: Der molekulare Pathomechanismus einer Tumoranämie, der sich durch die Zugabe von EPO beheben lässt, beruht auf einer gestörten Eisenverwertung. Da diese Mechanismen auch bei chronischen Infektionen (etwa Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Sepsis nachweisbar sind, wird der Einsatz von EPO als therapieunterstützende Maßnahme seit einigen Jahren in klinischen Studien untersucht. Ferner werden EPO-Therapieformen bei der Fatigue, beim Myelodysplastischen Syndrom, bei der Aplastischen Anämie, Osteomyelofibrose und HIV-Infektionen diskutiert.


title: Erythropoetin

text: Bei der so genannten "infantilen Pyknozytose", eine Sonderform der hereditären Poikilozytose, handelt es sich um eine seltene Erkrankung bei Neugeborenen, die gekennzeichnet ist durch deformierte Erythrozyten und begleitet wird von schwergradigen Anämien. Bisher waren zur Behandlung dieser Krankheit häufige Erythrozytentransfusionen erforderlich. Eine italienische Forschergruppe berichtete im September 2008 erstmals von erfolgreichen Therapiefällen mit EPO, bei denen nachfolgend auf Erythrozytentransfusionen gänzlich verzichtet werden konnte.


title: Erythropoetin

text: Seine zytoprotektiven Eigenschaften in Zellkultur- und Tiermodellen machen EPO zudem zu einem interessanten Kandidaten für die Behandlung von akuten neurologischen Erkrankungen wie beispielsweise dem Schlaganfall. Während sich in Tiermodellen des Schlaganfalls sowie einer ersten Pilotstudie am Menschen vielversprechend waren, blieben die Ergebnisse einer großen randomisierten klinischen Studie zur Behandlung von Schlaganfallpatienten jedoch ernüchternd.


title: Erythropoetin

text: Basierend auf experimentellen Arbeiten und kleinen klinischen Studien ist auch eine Rolle für die Behandlung chronischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems postuliert worden.


title: Erythropoetin

text: So wurde basierend auf einer an acht Patienten durchgeführten Studie spekuliert, ob hochdosiertes EPO möglicherweise bei der Behandlung von chronisch fortschreitender Multipler Sklerose therapeutisch sein könnte. In einer an 12 Patienten mit Friedreich-Ataxie durchgeführten Studie wurde nach EPO-Gabe eine Reduktion der lymphozytären Frataxinkonzentrationen beobachtet.


title: Erythropoetin

text: Im Mausmodell zeigte EPO eine verzögernde Wirkung bei der Entstehung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Im Rattenmodell befördert EPO offenbar das axonale Wachstum durchtrennter Nervenfasern.


title: Erythropoetin

text: Laut einer 2006 veröffentlichten Pilotstudie könnte EPO als Zusatztherapeutikum bei der Behandlung von schizophrenen Patienten möglicherweise eine leichte Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bewirken. Die Autoren nehmen an, dass der beobachtete Effekt auf den protektiven Eigenschaften von EPO gegenüber neurodegenerativen Mechanismen beruhen könnte, die Ergebnisse sind jedoch bisher nicht durch weitere Forschungsgruppen bestätigt worden.


title: Erythropoetin

text: In einer weiteren, neuropsychologischen Einzelstudie wurden stimmungsaufhellende Effekte bei gleichzeitiger Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch Verabreichung von EPO bei Patienten mit Angstzuständen und Depression beobachtet.


title: Erythropoetin

text: Die zytoprotektiven Eigenschaften von EPO sind nicht allein auf neuronales Gewebe beschränkt. Auch Herzmuskelzellen sind nach einer Behandlung mit EPO deutlich unempfindlicher gegenüber ansonsten letalen Stressfaktoren, wie sie z. B. bei einem Herzinfarkt durch eine mangelhafte Sauerstoffversorgung (Hypoxie) auftreten. Somit könnte EPO bei entsprechenden Risikopatienten vorbeugend verabreicht werden. Doch auch noch nach Auftreten eines ischämischen Infarktes kann die Anwendung von EPO hilfreich sein, da die Herzmuskelzellen bei der Reperfusion des Organs vor der sonst üblichen weiteren Schädigung bewahrt werden. In einer Studie in der Schweiz konnte belegt werden, dass dieser protektive Effekt auf der durch EPO vermittelten Produktion von Stickstoffmonoxid in den koronaren Endothelzellen beruht. Die durch Stickstoffmonoxid verursachte Gefäßerweiterung führt offenbar zu einer höheren Durchblutung und damit zu einer verbesserten Sauerstoffversorgung des Gewebes. In einer ersten Studie mit 138 Patienten zur Behandlung des Herzinfarkts mit EPO konnte jedoch kein Vorteil durch Verabreichung des Zytokins beobachtet werden. Gleiches gilt für die Behandlung einer Herzinsuffizienz, die von einer Anämie begleitet wird.


title: Erythropoetin

text: Im Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass EPO auf Wundheilungsprozesse einen positiven Einfluss hat: Eine hohe Einzeldosis des Zytokins EPO beschleunigt unter anderem die Epithelisation und die Differenzierung des mikrovaskulären Blutgefäßsystems.


title: Erythropoetin

text: Zurzeit wird die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen im Rahmen einer Multicenterstudie untersucht.


title: Erythropoetin

text: In einer Langzeitstudie am Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, konnte gezeigt werden, dass EPO bei extrem früh Geborenen vor Hirnblutungen schützen kann.


title: Erythropoetin

text: Das Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen plante im Jahr 2020 eine randomerisierte Studie zum Einsatz von EPO zur Symptomverbesserung im Krankheitsverlauf von COVID-19.


title: Erythropoetin

text: Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat 1989 für rekombinante EPO-Varianten eine INN-Nomenklatur eingeführt. Danach werden alle Substanzen mit dem gleichen Wirkmechanismus wie Erythropoetin mit dem Wortstamm „-poetin“ versehen. Bei „Epoetin“ handelt es sich um einen Wirkstoff, der die gleiche Aminosäuresequenz inklusive Disulfidbrücken und Glykosylierungsstellen aufweist, wie natürliches humanes Erythropoetin. Alle rekombinanten EPO-Varianten unterscheiden sich jedoch vom nativen, endogenen Molekül in der Zusammensetzung der Zuckerstrukturen (Glykosylierungsmuster). Zudem gibt es auch Unterschiede zwischen den rekombinanten Varianten. Zur Unterscheidung der Varianten wird daher der Bezeichnung „Epoetin“ ein griechischer Buchstabe angehängt. Folgende EPO-Varianten sind gegenwärtig gemäß INN-Nomenklatur bei der WHO gelistet: Epoetin alpha (Epoetin α), Epoetin beta (Epoetin β), Epoetin gamma (Epoetin γ), Epoetin delta (Epoetin δ), Epoetin epsilon (Epoetin ε), Epoetin zeta (Epoetin ζ), Epoetin theta (Epoetin θ), Epoetin kappa (Epoetin κ) und Epoetin omega (Epoetin ω).


title: Erythropoetin

text: Das rekombinante Expressionsvehikel für die Produktion der Varianten Epoetin α und β ist jeweils ein genetisch modifizierter Subclon einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Streifenhamsters ("Cricetulus griseus"), eine so genannte CHO-Zelllinie ("Chinese Hamster Ovary"). Bei der Produktion der Variante Epoetin ω wird eine genetisch modifizierte und subklonierte Zelllinie aus der Niere eines Jungtieres des Syrischen Goldhamsters ("Mesocricetus auratus auratus") verwendet (BHK-Zellen, "Baby Hamster Kidney").


title: Erythropoetin

text: Epoetin β weist gegenüber Epoetin α eine geringfügig höhere Molekülmasse, ein breiteres Spektrum basischer Isoformen und damit einen geringfügig niedrigeren Sialylierungsgrad auf. Der Anteil tetra-sialylierter Seitenketten ist bei Epoetin β jedoch mehr als doppelt so hoch wie bei Epoetin α. Nach Desialylierung zeigte Epoetin β im Vergleich zu Epoetin α im Mausmodell eine um 20 Prozent höhere pharmakologische Aktivität. Epoetin ω, bedingt durch die unterschiedliche Expressionszelllinie, unterscheidet sich strukturell von der α- und β-Variante durch die Abfolge der Zuckermonomere sowie durch die Anzahl der Verzweigungen in den Zuckerseitenketten (Antennärität, prozentualer Anteil einzelner Verzweigungsarten).


title: Erythropoetin

text: Epoetin γ wird durch eine rekombinante murine Fibroblastenzelllinie exprimiert, Epoetin ε durch eine BHK-Linie (vergleiche Epoetin ω). Beide Varianten haben jedoch, wie auch die Variante Epoetin κ, offenbar keine klinische Relevanz.


title: Erythropoetin

text: Bei Epoetin ζ ("Silapo" bzw. "Retacrit") von Stada/Hospira und Epoetin α von Hexal/Sandoz ("Epoetin alfa Hexal", "Binocrit") handelt es sich um Nachahmerpräparate des Epoetin α Präparates "Erypo"/"Eprex" von Janssen Cilag. Im Vergleich zu "Erypo"/"Eprex" enthalten die Nachahmerpräparate weniger O-Glycane sowie weniger der unerwünschten Sialinsäure-Derivate N-Glycolylneuraminsäure und O-Acetylneuraminsäure.


title: Erythropoetin

text: Die EPO-Menge wird eher in Internationalen Einheiten (IE) als in Gramm oder Mol angegeben, da natives oder rekombinantes EPO Mixturen von Isoformen unterschiedlicher biologischer Aktivität darstellen. Eine "EPO-Einheit" hat per Definition im Nagetiermodell dieselbe erythropoetische Wirkung wie 5 Mikromol Cobaltchlorid. Als Referenzmaterial diente zunächst aus Urin isoliertes humanes EPO. 1992 wurde durch die WHO für rekombinantes EPO ein eigener Referenzstandard entwickelt. Das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln hat für therapeutisches rekombinantes EPO wiederum einen separaten Referenzstandard etabliert (sogenannter BRP-Standard, BRP = (englisch) "biological reference preparation"). Dabei handelt es sich um ein 1:1-Gemisch von Epoetin α und Epoetin β.


title: Erythropoetin

text: Im Gegensatz zum Insulin, das vor der Anwendung rekombinanter Insulinpräparate aus Bauchspeicheldrüsen von Schweinen stammte (siehe Organon), gab es eine solch „archaische“ Herkunft für EPO nicht. Erst durch die Isolierung des EPO-Gens sowie durch seine Klonierung und Expression in Säugerzellen war es mit Hilfe biotechnologischer Herstellungsverfahren möglich, das Hormon in Mengen zu produzieren, die für die Therapie ausreichten.


title: Erythropoetin

text: Der enorme Erfolg der ersten EPO-Präparate hat dazu geführt, dass (wie bei keinem anderen rekombinant hergestellten Wachstumsfaktor) zahlreiche Strategien entwickelt wurden, um die biologische Aktivität des EPO-Moleküls zu steigern, seine Anwendung zu erleichtern und seine Verträglichkeit zu verbessern. Ein Schwerpunkt lag dabei auf Strukturmodifikationen des Ausgangsmoleküls (Stichworte: Protein-Engineering, Proteindesign). Zudem konnten durch neue Erkenntnisse aus der medizinischen Grundlagenforschung neue Therapiefelder abgesteckt werden. Zur jüngsten Entwicklung in diesem Bereich gehören EPO-Analoga (im Englischen auch als „Mimetics“ bezeichnet), gentherapeutische Ansätze zur Steigerung der EPO-Verfügbarkeit im Organismus und Kombipräparate, die zum Beispiel zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden sollen.


title: Erythropoetin

text: Die Entwicklung und der Einsatz von Biopharmazeutika in der Medizin seit den 1980er Jahren haben zu wesentlichen Fortschritten in der Therapie von schwerwiegenden Erkrankungen, wie Stoffwechselstörungen sowie Krebs- und Autoimmunerkrankungen geführt. Allerdings sind Biopharmazeutika sehr teuer und können das 25fache eines herkömmlichen Arzneimittels kosten, was zu erheblichen Belastungen des Gesundheitssystems führen kann. Der Ablauf der Patente für einige Biopharmazeutika (darunter auch EPO) seit 2004 und die von der Europäischen Arzneimittelagentur erlassenen "Leitlinien für ähnliche biologisch-medizinische Produkte" im Allgemeinen und die "Leitlinien für ähnliche biologisch-medizinische Produkte, die rekombinantes Erythropoetin enthalten" im Speziellen erlaubten Generikaherstellern, in das Geschäft mit EPO und anderen Biopharmazeutika einzusteigen (siehe Kapitel "Marktdaten für EPO-Präparate"). Aufgrund der hohen Anforderungen an das Know-how und die hohen Entwicklungskosten können das allerdings nur wenige Generikahersteller. In einigen Ländern außerhalb der Europäischen Union sowie in Asien, Afrika und Südamerika waren EPO-Generika (Biosimilars) bereits frühzeitig verfügbar. Vielfach wäre es sinnvoller, bei Produkten außerhalb der Europäischen Union von EPO-Plagiaten zu sprechen, da entsprechende EPO-Präparate bereits seit vielen Jahren im Umlauf sind und da bei deren Herstellung und Vertrieb auf Patente und Lizenzen nur wenig Rücksicht genommen wurde. In den USA hat Amgen auf Grund der patentrechtlichen Situation gegenwärtig ein exklusives Vertriebsrecht. Strenge und standardisierte Zulassungsrichtlinien zur Einführung von Nachahmerpräparaten, wie sie die Europäische Arzneimittelagentur erlassen hat, wurden zwar bereits 2003 von der FDA angekündigt, bisher jedoch nicht umgesetzt. Nach dem Regierungswechsel in den USA und dem erklärten Ziel von Präsident Barack Obama, die Arzneimittelkosten drastisch zu senken, wurde als erster Schritt für die Einführung von Nachahmerpräparaten im März 2009 dem US-Kongress der sogenannte "Biosimilar Act" als Gesetzentwurf vorgelegt. Im November 2010 fanden Anhörungen vor der FDA statt. Innerhalb der EU sind die ersten EPO-Biosimilars im August 2007 zugelassen worden.


title: Erythropoetin

text: Für Nachahmerpräparate hochkomplexer Proteine hat sich bisher kein einheitlicher Begriff durchgesetzt. In der wissenschaftlichen Literatur wird jedoch am häufigsten der Begriff "Biosimilar" verwendet. Der Name nimmt Bezug auf die hohe Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar und seinem Referenzprodukt (similar = englisch für „ähnlich“), das landläufig auch als Original oder Originalpräparat bezeichnet wird. Dass Originalpräparat und Biosimilar nicht zu hundert Prozent identisch sein können, liegt an der Besonderheit des Herstellungsprozesses. Der Nachbau hängt, da der Wirkstoff biotechnologisch produziert wird, entscheidend von den Spezifikationen des Herstellungsprozesses ab. Dazu gehören unter anderem die Auswahl der Zelllinie, die Wahl der Produktionsanlage, die Zusammensetzung der Nährsubstanz sowie Temperatur- und Druckverhältnisse während der Produktion. Alle Biopharmazeutika einer Wirkstoffgruppe unterscheiden sich geringfügig. Das trifft nicht nur auf Biosimilars und ihr Referenzprodukt, sondern auch auf die Originalpräparate untereinander zu. Weil sie aus lebenden Zellen gewonnen werden, gibt es immer geringfügige Unterschiede, etwa zwischen den Chargen eines einzelnen Herstellers oder zwischen Herstellern desselben Wirkstoffs.


title: Erythropoetin

text: In Europa wird der Herstellungsprozess engmaschig kontrolliert, um eine größtmögliche Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar und seinem Referenzprodukt zu garantieren. Er unterliegt den gleichen strengen Qualitätsrichtlinien, die auch für die Originalpräparate gelten. Bevor ein Biosimilar auf den europäischen Markt kommt, müssen die Hersteller von Biosimilars ein umfassendes Studienprogramm durchführen. Art und Ausführung der Biosimilars-Studien werden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vorgeschrieben und die Ergebnisse im Rahmen des Zulassungsverfahrens geprüft. Die Zulassung ist Voraussetzung für den therapeutischen Einsatz.


title: Erythropoetin

text: Die gelegentlich verwendete Bezeichnung „Biogenerikum“ (plur.: „Biogenerika“) ist eine unzureichende Charakterisierung dieser regulatorischen Arzneimittelklasse (amerikanische Bezeichnung: „Follow-on biologics“).


title: Erythropoetin

text: Ab 1998 kam es zu schweren Nebenwirkungen bei der Anwendung des EPO-Mittels "Eprex/Erypo". Auf Veranlassung der zuständigen Behörde mussten sämtliche humane Proteinbestandteile wegen möglicher Kontaminationsrisiken durch HIV beziehungsweise Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aus der Formulierung von Arzneimitteln entfernt werden. Der Hersteller "Ortho Biotech" verwendete daraufhin anstelle von humanem Serumalbumin den Stabilisator Polysorbat 80. Eine von Johnson & Johnson durchgeführte Studie ergab, dass die Zugabe von Polysorbat fatalerweise zur Herauslösung von Weichmachern aus den Gummistopfen der Epo-Spritzen führte. Diese lösten bei mindestens 250 mit Erypo behandelten Patienten Immunreaktionen und eine Erythroblastopenie (engl. "Pure Red Cell Aplasia" = PRCA) aus. Dieser Zwischenfall warf weltweit die Frage auf, inwieweit auch veränderte Aminosäuresequenzen, abgewandelte Glykostrukturen oder Verunreinigungen bei der Herstellung therapeutischer Proteine und derer Derivate (zum Beispiel Biosimilars) zu derartigen Nebenwirkungen führen können. Die brasilianische Zulassungsbehörde "Agência Nacional de Vigilância Sanitária" (kurz: ANVISA) verhängte noch im selben Jahr ein Importverbot zweier EPO-Präparate. Bei einer Studie der Universität Utrecht zu acht Präparaten, die außerhalb der EU und der USA vertrieben werden, wurden gravierende Mängel hinsichtlich Wirksamkeit, Reinheit und Formulierungskonsistenz festgestellt. Diese Ergebnisse wurden durch eine neuerliche Studie mit Präparaten aus Korea, China und Indien bestätigt. Neuere Untersuchungen an der Universität Utrecht der nach den europäischen Richtlinien in Europa zugelassenen Epo-Biosimilars zeigen jedoch, dass diese eine zu den Originalpräparaten mindestens gleichwertige Qualität haben.


title: Erythropoetin

text: Die übliche galenische Form der durch zuständige Behörden gegenwärtig zugelassenen EPO-Präparate ist die einer Injektionslösung mit unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration (etwa 500 bis 30.000 IE). Neben EPO enthält die Lösung auf der Basis von Wasser für Injektionszwecke zusätzlich Hilfsstoffe (etwa Harnstoff, Polysorbat 20, verschiedene Aminosäuren und Natriumsalze), die der Wirkstoffstabilität dienen. Die Injektionslösungen werden entweder subkutan oder intravenös appliziert. Je nach Applikation, Wirkstoffkonzentration, Indikation und Wirkungsdauer oder Serumhalbwertszeit des Präparats sind mehrere Injektionen pro Woche oder auch nur eine einmalige Injektion pro Monat erforderlich. Der DDD-Wert liegt bei den Präparaten der ersten Generation bei 1000 IE, im Fall der Präparate Aranesp und Mircera bei je 4,5 Mikrogramm.


title: Erythropoetin

text: An alternativen Darreichungsformen wird insbesondere im Zusammenhang mit der Entwicklung neuer erythropoetischer Medikamente gearbeitet (z. B. intrapulmonale Gabe des EPO-Fc-Präparats der Firma "Syntonix" und intramuskuläre Gabe des Präparats Repoxygen von "Oxford BioMedica", siehe dazu im Kapitel "EPO-Präparate der nächsten Generation"). Bei den Standardpräparaten (z. B. Procrit von "Johnson & Johnson") wurden Formulierungen mit verzögerter Freisetzung untersucht, z. B. über die so genannte Enkapsulierung in biologisch abbaubaren Mikrosphären. Das Hauptziel dabei war, die Intervalle zwischen den Einzelgaben zu verlängern und die Verträglichkeit zu verbessern. Ein gravierendes Problem der Enkapsulierung ist die Bildung von EPO-Aggregaten, die eine Anwendung am Patienten ausschließt. Ende der 1990er Jahre konnte die US-amerikanische Firma "Alkermes" dieses Problem durch ihre patentierte ProLease-Technologie umgehen. Jedoch stellen die Mikrosphären mögliche antigene Adjuvanzien dar, die beim Patienten unerwünschte Immunreaktionen auslösen können. Dies erklärt möglicherweise, weshalb es bisher nicht zu klinischen Untersuchungen dieser Formulierungen kam. Eine japanische Arbeitsgruppe konnte dagegen im Mausmodell zeigen, dass eine Einbettung von EPO in Gelatine-Hydrogel-Mikrosphären erfolgreich bei der Behandlung von Durchblutungsstörungen in den unteren Extremitäten eingesetzt werden kann.


title: Erythropoetin

text: Auch an oralen Applikationsformen wurde geforscht, bei denen das Problem der Säuredenaturierung durch den Magensaft überwunden werden musste. In Kooperation mit "Johnson & Johnson" arbeitete die britische Firma "Provalis" (vormals "Cortecs International") an oralen Formulierungen. Ergebnisse hierzu wurden jedoch nie veröffentlicht. Mit der Insolvenz von "Provalis" im Jahr 2006 kamen diese Aktivitäten zum Erliegen. An einem neuerlichen Ansatz der oralen Verabreichung von EPO arbeitet die US-amerikanische Firma "Access Pharmaceuticals". Dabei wird der natürliche Aufnahmeweg des Vitamin B genutzt. Durch das Beschichten von EPO mit dem Vitamin-B-Derivat Cyanocobalamin entstehen Nanopartikel, die in Zusammenspiel mit dem im Mundspeichel enthalten Haptocorrinen und dem im Magen befindlichen Intrinsic-Faktor einen Komplex bilden, der vor der Zerstörung durch den Säureangriff im Magen geschützt ist und im Dünndarm rezeptorvermittelt in den Blutkreislauf eingeschleust wird. Die Entwicklung eines solchen Präparates befindet sich gegenwärtig noch in vorklinischen Versuchsstadien.


title: Erythropoetin

text: An Techniken zur intrapulmonalen Verabreichung von EPO arbeitet das australische Nanotechnologie-Unternehmen "Nanotechnology Victoria". Hierzu wurde ein Inhalationsgerät entwickelt, das auf der Grundlage der akustischen Oberflächenwelle die Erzeugung nanopartikulärer Tröpfchen hochmolekularer Therapeutika ermöglicht.


title: Erythropoetin

text: Das US-amerikanische Pharma-Unternehmen "Zosano" hat nach eigenen Angaben eine Mikroinjektionstechnologie entwickelt, die eine transdermale Verabreichung therapeutischer Proteine ermöglicht. Die Anwendung dieser Technik mit EPO befindet sich gegenwärtig in präklinischen Versuchsstadien.


title: Erythropoetin

text: Da EPO-Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden, besteht grundlegend die Möglichkeit, dass die Verabreichung von EPO-Präparaten das Wachstum von Malignomen jeglicher Art stimulieren kann. Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Patienten mit verschiedenen Krebsarten einschließlich Kopf-Hals-Tumoren sowie Brustkrebs mit rekombinantem EPO behandelt wurden, zeigten einen ungeklärten Anstieg der Mortalität. Gute Erfahrungen bestehen bei der Anämiebehandlung von Multiplem Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom und chronisch lymphatischer Leukämie. Aufgrund der Nebenwirkungsweise ist bei hypertonischen Patienten besondere Vorsicht geboten. Missbrauch von Gesunden (etwa für Dopingzwecke) kann zu einem übermäßigen Anstieg des Hämatokritwertes führen. Dies ist mit dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems (Thromboserisiko durch Hämokonzentration bei Polyglobulie) verbunden.


title: Erythropoetin

text: Im Frühjahr 2007 veröffentlichte die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA einen Warnhinweis zur Anwendung erythropoese-stimulierender Substanzen infolge der Ergebnisse aus vier klinischen Studien, bei denen es in bisher ungeprüften Behandlungsregimen zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kam. Hämoglobinspiegel über 12 g/dL, die mittels EPO-Präparaten bei den betroffenen Patienten eingestellt wurden, führten zu einem signifikanten Anstieg der Mortalitätsrate. Aufgrund dessen verordnete die FDA die Abänderung der bisherigen Warnhinweise auf den Beipackzetteln der Präparate "Aranesp", "Epogen" und "Procrit".


title: Erythropoetin

text: In einer weiteren Multicenter-Studie zum Einsatz von Epoetin β bei einer Anämie von Brustkrebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterzogen, konnte dagegen kein Anstieg der Mortalität festgestellt werden. In dieser Studie wurde sogar bereits dann EPO verabreicht, wenn der Hämoglobinspiegel unter 12,9 g/dL fiel. Offenbar ist die Sterblichkeit bei einer EPO-Therapie damit nicht unmittelbar abhängig vom eingestellten Hämoglobin-Level. Vielmehr nimmt sie bei Krebspatienten dann zu, wenn diese keine Chemotherapie erhalten.


title: Erythropoetin

text: Eine Meta-Analyse von 53 klinischen Studien mit fast 14.000 Patienten kam im Mai 2009 zu dem Schluss, dass die Sterblichkeit von Krebspatienten nach Verabreichung von EPO-Präparaten um den Faktor 1,17 erhöht ist gegenüber solchen, die sich keiner EPO-Therapie unterzogen haben. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie bekamen, lag der Faktor bei 1,10.


title: Erythropoetin

text: Das Risiko von Krebspatienten bei einer EPO-Therapie ist nicht allein auf eine Tumorprogression, die durch EPO hervorgerufen werden kann, beschränkt. So steigt auch das Risiko venöser Thromboembolien bei einer EPO-Therapie von Patienten mit soliden Tumoren signifikant an.


title: Erythropoetin

text: Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie empfiehlt daher, EPO in der Krebsmedizin ausschließlich bei erwachsenen Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie, wenn sie Symptome haben, anzuwenden. Weiterhin sollte der Hämoglobinspiegel auf maximal 12 g/dl erhöht werden. Die Therapie soll beendet werden, sobald der Ziel-Hämoglobinwert von maximal 12 g/dl erreicht ist oder vier Wochen nach Beendigung der Chemotherapie.


title: Erythropoetin

text: Bei der Verordnung von Arzneimitteln mit „blutbildenden“ (Erythropoese-stimulierenden) Wirkstoffen (ESAs) zur Behandlung einer symptomatischen Blutarmut bei chronischer Niereninsuffizienz gelten in Deutschland verbindliche Therapiehinweise. Der entsprechende Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 23. Juni 2011 ist nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger am 22. September 2011 in Kraft getreten.


title: Erythropoetin

text: Als Therapeutikum gehörte EPO bis 2004 zu den zehn weltweit erfolgreichsten Medikamenten überhaupt, unter den Biopharmazeutika ist es einer der herausragenden Blockbuster. Zwischenzeitlich entfielen mehr als 30 % der Umsätze mit therapeutischen rekombinanten Proteinen auf EPO-Präparate. "Eprex/Procrit" von Johnson & Johnson erzielte im Jahr 2004 3,6 Mrd. US-Dollar, Amgens "Epogen" 2,6 Mrd. US-Dollar und Roches NeoRecormon 1,7 Mrd. US-Dollar. "Aranesp", das erste zugelassene EPO-Präparat der nächsten Generation, hatte seit seiner Therapieeinführung anfänglich eine durchschnittliche Zuwachsrate von rund 800 Mio. US-Dollar pro Jahr. Im Jahr 2006 lag Amgens Umsatz mit "Aranesp" bei 4,1 Mrd. US-Dollar und übertraf damit erstmals die Umsatzzahlen der bisherigen Standardpräparate. Bei den Nachfolgepräparaten "DynEpo" und "Mircera" wurde mit anfänglichen Umsatzraten von 300 Mio. US-Dollar bzw. 900 Mio. US-Dollar gerechnet. Diese Prognosen bestätigten sich jedoch nicht. Im Jahr 2010 lag der Umsatz mit "Mircera" bei 285 Mio. US-Dollar, "DynEpo" wurde bereits Ende 2008 vom Markt genommen. Weltweit erhielten im Jahr 1999 circa 350.000 Patienten rekombinantes EPO. Da sich die Umsatzzahlen der EPO-Präparate zwischen 1999 und 2005 mehr als verdreifacht haben, dürfte die Zahl der mit EPO behandelten Patienten im entsprechenden Zeitraum proportional gestiegen sein.


title: Erythropoetin

text: 2007 kam es im Zuge der Markteinführung der ersten Nachahmerpräparate in der Europäischen Union, der Entwicklung neuer EPO-Präparate ("DynEpo", "Mircera") und durch die Sicherheitsdebatte bei der Anwendung von EPO zur Behandlung von Tumoranämien erstmals zu einem Rückgang der Umsatzzahlen der Standardpräparate. So wurden im Jahr 2007 11,8 Milliarden US-Dollar mit den Standardpräparaten umgesetzt, was einem Rückgang gegenüber 2006 von 100 Millionen US-Dollar entspricht. Im Jahr 2010 lag der Umsatz bei nunmehr nur noch 8,2 Mrd. US-Dollar und fiel damit auf den Stand von 2002 zurück.


title: Erythropoetin

text: In Deutschland wurden im Jahr 2007 rund 470 Millionen US-Dollar mit EPO-Präparaten umgesetzt. Dies entspricht (gemäß offiziell verfügbarer Daten) etwa 4,5 % des im selben Zeitraum weltweit erzielten Umsatzergebnisses. Die Einführung von Nachahmerpräparaten in Deutschland hat zu einem Preisrückgang geführt. Biosimilars bieten einen deutlichen Preisvorteil im Vergleich zum Festbetrag des Referenzproduktes. Zur Senkung der Arzneimittelkosten in Deutschland plante zum Beispiel die Kassenärztliche Vereinigung Berlin für das Jahr 2008, den Verordnungsanteil von EPO-Biosimilars auf 50 % zu steigern. Anfang 2009 lag der Marktanteil der EPO-Biosimilars bei inzwischen 53 %, während der Anteil der Originalpräparate und deren Re-Importe auf nunmehr 38 % bzw. 9 % zurückging. Schätzungen zufolge würden die Krankenkassen durch den Einsatz von Biosimilars bis 2020 insgesamt etwa acht Milliarden Euro einsparen können. In China sind offiziell 14 unterschiedliche EPO-Präparate im Markt vertreten, deren Gesamtumsatz im Jahr 2006 bei rund 50 Millionen US-Dollar lag. In Indien betrug im Jahr 2006 der Umsatz mit EPO-Präparaten 22 Millionen US-Dollar, wobei die jährlichen Wachstumsraten bis dahin bei 20–30 % lagen.


title: Erythropoetin

text: Je mehr rote Blutkörperchen dem menschlichen Blutkreislauf zur Verfügung stehen, desto leistungsfähiger arbeitet der gesamte Organismus, weil den Zellen entsprechend viel Sauerstoff zur Verfügung steht. Aus diesem Grund wird EPO bereits etwa seit Ende der 1980er Jahre zum Zweck der Leistungssteigerung missbraucht. Vor allem Ausdauersportler profitieren von der Wirkung; durch den erhöhten Anteil an Erythrozyten im Blut steigt allerdings die Gefahr von Blutgerinnseln. EPO (und in der Folge auch alle weiteren Derivate wie zum Beispiel Darbepoetin) steht seit 1990 auf der Dopingliste der "internationalen Anti-Doping-Organisation (WADA)", der Einsatz ist also im Wettkampfsport verboten. Ein praktikables Nachweisverfahren von nicht körpereigenem EPO kann seit 2000 auch bei Urinproben angewandt werden. Da das Nachweisverfahren jedoch nur innerhalb der ersten vier Tage nach Verabreichung wirksam ist, die signifikante leistungssteigernde Wirkung zwar kontinuierlich abnimmt, jedoch bis zu 17 Tagen anhält, waren auch die Olympischen Spiele 2000 noch "EPO-Spiele."


title: Erythropoetin

text: Nach Berechnungen des italienischen Sportwissenschaftlers Prof. Alessandro Donati aus dem Jahr 2007 dopen sich weltweit 500.000 Menschen mit EPO. Gemäß der Untersuchungen Donatis übersteigt die jährlich produzierte Menge an EPO den tatsächlichen therapeutischen Bedarf um das Fünf- bis Sechsfache.


title: Olaf Malolepski

text: Olaf Malolepski (* 27. März 1946 in Magdeburg) ist ein deutscher Schlagersänger. Bekannt wurde er als Mitglied der Gruppe Die Flippers. Seit Auflösung der Flippers im April 2011 tritt er als Solokünstler auf, zunächst als Olaf, seit 2013 als Olaf der Flipper.


title: Olaf Malolepski

text: Olaf Malolepski wurde 1946 in Magdeburg geboren und übersiedelte 1958 mit seiner Mutter nach Pforzheim. Seine Mutter arbeitete als Friseurin im "Friseurstübchen" in Karlsruhe. 1963 schloss er eine Ausbildung zum Werkzeugmacher ab. 1971 heiratete er die Schwester Uwe Erhardts, der später Mitbegründer der Gruppe Die Schäfer war. 1974 wurde Olafs Sohn geboren, 1982 seine Tochter, die ebenfalls Sängerin ist und unter dem Künstlernamen Pia Malo auftritt. Seit Anfang der 1970er Jahre wohnt er im Brettener Ortsteil Diedelsheim.


title: Olaf Malolepski

text: Ab 1960 hatte Malolepski Auftritte mit verschiedenen Bands; 1967 wurde er Mitglied der Dancing Show Band. 1969 benannte sich die Band in Die Flippers um; im selben Jahr gelang ihnen mit "Weine nicht, kleine Eva" der erste große Hit. 1970 erschien ihre erste Langspielplatte mit dem Titel "Die Flippers". Ab Mitte der 1970er Jahre wurde es ruhig um die Flippers; Malolepski arbeitete in dieser Zeit als Musiklehrer und Tennistrainer beim TC Wolfsberg Pforzheim. In Karlsruhe studierte er klassische Gitarre, Musikgeschichte und Harmonielehre. Von 1986 bis zu ihrer Auflösung 2011 waren die Flippers 19 Mal in den Top 10 der deutschen Albumcharts vertreten. Die Band verkaufte über 40 Millionen Tonträger.


title: Olaf Malolepski

text: 1973 veröffentlichte Malolepski zwei Singles und 1974 eine Single, jeweils unter dem Pseudonym Christian Peters. 2011 begann Malolepski nach Auflösung der Flippers eine zweite Solokarriere. Es folgte seine Single "Tausend rote Rosen". Seine Fernsehpremiere hatte er am 15. Oktober 2011 im Herbstfest der Abenteuer mit Florian Silbereisen. Bereits einen Tag zuvor erschien sein Solo-Debütalbum "Tausend rote Rosen", das sich in den deutschen, österreichischen und Schweizer Charts platzierte. Das Album wurde mit Gold ausgezeichnet. Am 12. Oktober 2012 erschien sein zweites Album "Wenn der Anker fällt". Das Album erreichte Platz 10 in Deutschland und Platz 15 in Österreich.


title: Olaf Malolepski

text: Im September 2013 erschien ein Weihnachtsalbum mit dem Titel "Ja, ist denn heut schon Weihnachten". Im Februar 2014 erschien mit "Ich mach’s wie die Sonnenuhr" die erste Singleauskopplung des gleichnamigen Albums, das am 21. März 2014 veröffentlicht wurde und die deutschen, österreichischen und schweizerischen Charts erreichte. Anlässlich seines 70. Geburtstags erschien am 25. März 2016 ein neues Doppelalbum "Du bist wie Champagner – Zum Jubiläum nur das Beste". Es erreichte Platz sechs der deutschen Charts und konnte sich auch in Österreich und der Schweiz platzieren. Zu diesem Album ging er im Januar und Februar 2017 auf Tournee.


title: Olaf Malolepski

text: Im April 2017 bestätigte er den Wechsel zum Plattenlabel Telamo. Das Album "Daumen hoch" erschien am 11. August 2017. Es erreichte direkt Platz vier der deutschen Charts, seine bis dato erfolgreichste Chartplatzierung. Im Dezember 2018 wurde Olaf Malolepski Mitglied im Charity-Projekt Schlagerstars für Kinder und nahm mit der Gruppe den Song "Auf Einmal" neu auf. Die Aktion von Schlagerplanet Radio und den SOS Kinderdörfern sammelt mit dem Weihnachtssong Geld für Kinder in Not.


title: Herta Müller

text: Herta Müller (* 17. August 1953 in Nițchidorf, Volksrepublik Rumänien) ist eine deutsche Schriftstellerin, die im rumänischen Banat aufgewachsen ist und 1987 in die Bundesrepublik Deutschland ausreiste. In ihren Werken thematisiert Müller die Folgen der kommunistischen Diktatur in Rumänien.


title: Herta Müller

text: Herta Müller, deren Familie zur deutschen Minderheit in Rumänien gehörte, wurde als Banater Schwäbin im Banat geboren. Ihr Großvater war ein wohlhabender Bauer und Kaufmann und wurde unter dem kommunistischen Regime in Rumänien enteignet. Ihre Mutter wurde nach dem Zweiten Weltkrieg zu mehrjähriger Zwangsarbeit in ein sowjetisches Lager in die Ukraine deportiert. Ihr Vater, ehemals Soldat der Waffen-SS in der 10. SS-Panzer-Division „Frundsberg“, verdiente seinen Lebensunterhalt als Lkw-Fahrer.


title: Herta Müller

text: Herta Müller besuchte von 1960 bis 1968 die deutsche Schule in Nițchidorf, hatte als Unterrichtsfach auch Rumänisch. Im Alter von 15 Jahren lehnte sie die Lehrstelle ab, die ihre Mutter bei einer Schneiderin im Dorf organisiert hatte. Stattdessen besuchte sie das deutschsprachige Nikolaus-Lenau-Lyzeum in Timișoara, wo sie die rumänische Sprache zu beherrschen begann. Wegen der Entfernung der Stadt von ihrem Heimatdorf lebte sie in Timișoara zur Untermiete und kam lediglich am Wochenende nach Hause. Nach dem Abitur studierte Müller von 1973 bis 1976 an der Universität des Westens Timișoara Germanistik und Rumänistik.


title: Herta Müller

text: Ab 1976 arbeitete sie als Übersetzerin in einer Maschinenfabrik. Dann, so Müller, sei dreimal ein Geheimdienstmitarbeiter erschienen, um sie zu nötigen, für die Securitate Spitzeldienste zu leisten. Dies habe sie mit dem Hinweis verweigert, sie habe nicht diesen Charakter. Da sie trotz Todesandrohung nicht kooperierte, habe sie danach jeden Morgen zum Appell beim Chef erscheinen müssen, der sie gefragt hätte, wann sie sich eine neue Stellung suchen würde. Nachdem ihr das Büro entzogen worden war, habe sie auf der Treppe Übersetzungen anfertigen müssen, die niemand angefordert hätte; so sei sie zum Schreiben gekommen. Unter den Kollegen sei verbreitet worden, sie arbeite für den Geheimdienst; ein Gerücht, gegen das sie sich nicht hätte wehren können. „Die Kollegen dachten von mir genau das, was ich verweigert hatte.“ 1979 wurde sie entlassen und war dann zeitweise als Lehrerin tätig, unter anderem am Nikolaus-Lenau-Lyzeum, arbeitete in Kindergärten und erteilte Privatschülern Deutschunterricht. 1982 erschien im Bukarester Kriterion-Verlag ihre erste Buchveröffentlichung mit dem Titel "Niederungen", in einer zensierten Fassung. Im gleichen Jahr erhielt sie für dieses Buch den Literaturpreis des "Verbandes der kommunistischen Jugend" (VKJ) und den Debütpreis des rumänischen Schriftstellerverbandes.


title: Herta Müller

text: Nachdem sie ab 1984 dreimal die Bundesrepublik Deutschland besucht hatte, reiste Herta Müller 1987 mit ihrem damaligen Ehemann Richard Wagner nach Deutschland aus. Die Behandlung in der Landesaufnahmestelle für Aussiedler in Nürnberg-Langwasser beschrieb sie als absurd. Sie wurde mehrere Tage von Bundesnachrichtendienst und Verfassungsschutz verhört, da sie im Verdacht stand, eine Securitate-Agentin zu sein.


title: Herta Müller

text: In den folgenden Jahren erhielt sie eine Reihe von Lehraufträgen als "Writer in residence" an Universitäten im In- und Ausland. 1990 trennte sich Müller von ihrem Ehemann Richard Wagner. Im gleichen Jahr traf sie ihren jetzigen Ehemann Harry Merkle, mit dem zusammen sie das Drehbuch zum Spielfilm "Der Fuchs – Der Jäger" (1993) verfasste. Herta Müller gehörte bis zu ihrem Austritt 1997 dem P.E.N.-Zentrum Deutschland an.


title: Herta Müller

text: 1998 wurde sie auf die „Brüder-Grimm-Gastprofessur“ der Universität Kassel berufen, 2001 hatte sie die Tübinger Poetik-Dozentur inne, 2005 war sie „Heiner-Müller-Gastprofessorin“ an der Freien Universität in Berlin, wo sie heute lebt. Seit 1995 ist sie Mitglied der Deutschen Akademie für Sprache und Dichtung und seit 2016 in der Akademie der Künste in Berlin. Seit 2018 unterstützt sie als Schirmherrin die Stiftung Exilmuseum Berlin.


title: Herta Müller

text: 2008 äußerte Müller in einem Gespräch, sie sei noch in Deutschland seitens der "Securitate" mit dem Tod bedroht und von ihren Gegnern unter den Banater Schwaben mit anonymen Briefen belästigt worden. Im gleichen Jahr kritisierte sie in einem offenen Brief die Einladung des Historikers Sorin Antohi und des Germanisten Andrei Corbea-Hoișie zu einer Tagung des Berliner Rumänischen Kulturinstituts am 25. Juli 2008, da beide Informanten der "Securitate" im kommunistischen Rumänien gewesen waren.


title: Herta Müller

text: Herta Müller beschrieb, welchen Maßnahmen des rumänischen Geheimdienstes sie „zur Kompromittierung und Isolierung“ ausgesetzt war. Die Akten der "Securitate" über die Aktionsgruppe Banat offenbarten aus Müllers Sicht, dass sie durch Diskreditierungsmaßnahmen unglaubwürdig gemacht werden sollte. Müller nimmt an, dass von der "Securitate" entworfene Briefe an deutsche Rundfunkanstalten geschickt wurden, in denen sie als Agentin denunziert wurde. Weiterhin beschuldigten sie führende Personen der Landsmannschaft der Banater Schwaben, von denen Müller vermutet, dass sie informelle Mitarbeiter der "Securitate" waren und im Auftrag der Rumänischen Kommunistischen Partei schrieben.


title: Herta Müller

text: 2005 war zunächst berichtet worden, dass die über Müller angelegte Akte der "Securitate" nach Angaben des Nationalen Rats für das Studium der Archive der Securitate (CNSAS) vernichtet worden sei. Über den Teil ihrer "Securitate"-Akte, zu der sie mittlerweile Einsicht erhielt, schrieb Müller: „Frisieren kann man es nicht nennen, die Akte ist regelrecht entkernt.“ Die Akte mit dem Namen "Cristina." besteht aus drei Bänden mit 914 Seiten und soll am 8. März 1983 angelegt worden sein, enthält jedoch Dokumente aus den Jahren davor. Grund für die Eröffnung der Akte waren „Tendenziöse Verzerrungen der Realitäten im Land, insbesondere im dörflichen Milieu“ sowie die Zugehörigkeit zu dem „Zirkel deutschsprachiger Dichter“, der „bekannt ist für seine feindseligen Arbeiten“.


title: Herta Müller

text: 2014 kritisierte Herta Müller unter Berufung auf ihre Erfahrungen unter dem Ceaușescu-Regime mehrfach die Politik des russischen Präsidenten Wladimir Putin, den sie als „KGB-sozialisierten Diktator mit Personenkultallüren“ bezeichnete und dessen Politik sie „krank“ mache. Unter krank verstand sie ein Gefühl der persönlichen Entwürdigung: „Er beleidigt meinen Verstand. Er beleidigt jeden Tag unser aller Verstand, und zwar mit der immer gleichen Dreistigkeit. Er wurde schon 100 Mal beim Lügen erwischt, er wird nach jeder Lüge entlarvt, und er lügt trotzdem weiter. Er tritt mir damit zu nahe.“ Müller unterzeichnete einen offenen Brief an die deutsche Bundeskanzlerin und den Bundesaußenminister, in dem diese darum gebeten werden, sich für die Freilassung des in Russland inhaftierten ukrainischen Filmemachers Oleh Senzow einzusetzen. Im Mai 2022 trat sie dem von Alice Schwarzer und Peter Weibel initiierten offenen Brief an Bundeskanzler Scholz, in dem ein Stopp von Waffenlieferungen an die von Russland überfallene Ukraine gefordert wurde, mit eigenem Brief und Petition „Die Sache der Ukraine ist auch unsere Sache!“ entgegen.


title: Herta Müller

text: Herta Müller begann als Gymnasiastin zu schreiben und veröffentlichte ihre Werke in den „Lenauschülerstimmen“, in „Universitas“ und dem „Kulturboten“ der "Neuen Banater Zeitung".


title: Herta Müller

text: In Timișoara stand Müller zunächst den Autoren der Aktionsgruppe Banat nahe: Richard Wagner, Ernest Wichner, Gerhard Ortinau, Rolf Bossert, William Totok, Johann Lippet und anderen. Nach der Zerschlagung der Gruppe durch den rumänischen Geheimdienst Securitate im Jahre 1976 organisierten sich die Autoren erneut im offiziellen Literaturkreis der Timișoaer „Schriftstellervereinigung Adam Müller-Guttenbrunn“ um den Dichter und Chefredakteur der örtlichen deutschsprachigen Zeitung Nikolaus Berwanger. In diesem Schriftstellerkreis, zu dem nun auch Helmuth Frauendorfer, Roland Kirsch, Horst Samson und Werner Söllner gehörten, war Herta Müller die einzige Frau.


title: Herta Müller

text: Die neuere Prosa aus Österreich, vor allem die Romane von Thomas Bernhard und Franz Innerhofer, und die Freundschaft zu Richard Wagner und dem Dichter Rolf Bossert wiesen die Richtung für ihre eigene Literatur. Sie wolle mit ihren Texten ausdrücken, wie Diktaturen Menschen ihrer Würde beraubten.


title: Herta Müller

text: Am 8. Oktober 2009 wurde die Verleihung des Nobelpreises für Literatur 2009 an Herta Müller bekanntgegeben. Sie habe „mittels Verdichtung der Poesie und Sachlichkeit der Prosa Landschaften der Heimatlosigkeit“ gezeichnet, hieß es in der Würdigung. Begründet wurde die Vergabe des Nobelpreises mit der Intensität der von ihr verfassten Literatur.


title: Herta Müller

text: Herta Müller ist ihren Weg „immer neu und immer anders abgeschritten. Und doch ist ihr Stil sich auf eine einzigartige Weise gleich geblieben. Ein Stil, der, an der östlichen Peripherie des Deutschen angesiedelt, von einer robusten Handgreiflichkeit und zugleich zarten Textur ist“, befand Andrea Köhler in ihrem Beitrag in der "NZZ" 1993. Günther Rüther beschreibt zwanzig Jahre später die Sprache in Müllers Gesamtwerk so: „Von Buch zu Buch wechsele die Melodie, doch ihre Tonart sei unverwechselbar. Müllers spannungsreiche Bilderwelt sei eigentümlich: ‚Ihre Sprache ist bildreich und sparsam, schön und zugleich hart.‘“ Köhler leitet Müllers sprachliche Eigenheiten folgendermaßen her: Weil sich der Kern ihrer dörflich geprägten Sprache dem Schleifstein der städtischen Umgangsform hartnäckig widersetzte, haben sich deren raue Konturen beim Gang durch die Städte behauptet. „Eine Sprache, die den tückischen Jargon der Diktatur nicht elegant umschifft, sondern unbeugsam unterläuft, weil ihre poetische Wahrheit mit Todesangst erkauft ist.“ Müller bereichere heute thematisch und poetisch die deutsche Literatur in einer Weise, wie dies einst Franz Kafka, Joseph Roth oder Paul Celan vom Rand des deutschen Kultur- und Sprachraums in Ost- und Südosteuropa her vermocht hätten, so Rüther.


title: Herta Müller

text: Herta Müllers Sprache hat „sowohl etwas Verführerisches wie auch etwas Beunruhigendes.“ Sie ist „äußerst präzise, und dennoch oder vielleicht gerade deshalb, hat man als Leser den Eindruck, dass da etwas nicht stimmt“, so Sissel Lægreid in einem literaturwissenschaftlichen Beitrag von 2013. Es geht ihr beim Lesen von Herta Müller manchmal so „wie bei den Texten Kafkas, ich weiß nicht mehr, was ich glauben soll und spüre dementsprechend ein gewisses Unbehagen.“ Man könne kaum zwischen Wahrheit und Lüge unterscheiden, denn es fehle der unmittelbare logisch-semantische Zusammenhang. Wenn man genau hinsieht, scheint das, was gesagt wird, „weder auf etwas Bestimmtes hin zu weisen noch etwas Sinnvolles im Hinblick auf die intendierte Meinung zu gewährleisten.“ Es werden pro Aussage mehrere Deutungsmöglichkeiten angelegt, die sich gegenseitig aufheben können, weil das Gesagte und Geschriebene über sich hinaus auf etwas anderes hintendiert. Was anscheinend da ist, erweist sich meist als etwas anderes. Hat man versucht, die semantische Leerstelle zu füllen, eine Bedeutung zu schaffen, muss der Entwurf im nächsten Schritt revidiert werden. Lægreid vermutet als Grund für ihr Unbehagen beim Lesen, dass in den Texten von Herta Müller „ein Missverhältnis oder ein fehlendes Gleichgewicht zwischen den Wörtern und den Dingen vorherrschend ist.“ Rüther formuliert es so: Müllers Wörter und Sätze entziehen sich einer klaren Zuordnung, „weil sie stets im Spannungsverhältnis zwischen Erzähler und Leser eine eigene neue Wirklichkeit erzeugen.“ Sie „eröffnen dem Leser Assoziationsräume“.


title: Herta Müller

text: Herta Müller hat erläutert, wie für sie beim Lesen und im eigenen Schreiben das Konstituieren von Bedeutung vonstattengehen kann: „… das, was man nicht aufschreibt, spürt man in dem, was man aufschreibt. Das Gesagte muss behutsam sein mit dem, was nicht gesagt wird./ Ich merke es an den Texten anderer Autoren, ich fühle es aus den Büchern. Das, was mich einkreist, seine Wege geht beim Lesen, ist das, was zwischen den Sätzen fällt und aufschlägt, oder kein Geräusch macht. Es ist das Ausgelassene“, so Müller in ihren poetologischen Essays "Der Teufel sitzt im Spiegel. Wie Wahrnehmung sich erfindet" (1991). Diese Auslassungen sind es, die den Lesern Freiräume und eigene Erfahrungsmöglichkeiten eröffnen und worin sich die eigene Wahrnehmung entfalten kann, schreibt Clemens Ottmers 1994. Müller hat auch darauf hingewiesen, welche Beweggründe es für ein bestimmtes Merkmal ihrer Sätze gibt, und warum sich dieses Merkmal im Prozess des Schreibens zeigt: „Die Unruhe ist in der Stille der Wahrnehmung ein Überfall. Versucht man den Überfall beim Schreiben zu treffen, die Drehung, durch die der Sprung ins Unberechenbare einsetzt, muß man in kurzen Takten seine Sätze schreiben, die von allen Seiten offen sind, für die Verschiebung.“ Der Erlebnishorizont kann mit Hilfe von Auslassungen sowohl auf Seiten der Autoren als auch auf Leser-Seite durchbrochen werden und die autobiographischen Grenzen des Textes werden beiderseits überschreitbar.


title: Herta Müller

text: Mit der Sprache könne man, so Herta Müller, über den „Teufelskreis der Diktaturen“ nicht alles aussagen, aber schriftlich könne „man sich über alles äußern und dadurch und durch andere Gesten“ – hier erinnert sie an ihre Mutter während der Deportation – „die Würde bewahren“. Dies sei die Freiheit, die der Unterdrückte habe. Die Freiheit werde umso größer, „je mehr Wörter wir uns nehmen können“. „Nichts stimmt, aber alles ist wahr.“ Die Wörter bilden eine Pantomime der Wirklichkeit in Aktion, parallel zu dieser Wirklichkeit. Es erinnere sie an die „akute Einsamkeit des Menschen“. Das Thema „Diktatur“ sei „immer implizit da“.


title: Herta Müller

text: Herta Müller schreibt 1991 zur Wirkung des Zerlegens: „Der Frosch des Diktators, hat man ihn zerlegt in einzelne Details, er provoziert.“ Aus Sicht von Stig Sæterbakken praktiziert Herta Müller „die umgekehrte Ingenieurskunst der Schriftstellerin“. Das Lesen wird ein bisschen wie wenn man ein Auto mental in seine Bestandteile zerlegt: „Je länger wir schauen, umso weniger Auto wird es und um so mehr Einzelteile, um so mehr erfahren wir darüber, woraus die Dinge wirklich bestehen, wie sie konstruiert und zusammengebaut sind.“ Müller konkretisiert Worte zu Dingen: Hunger wird zum Gegenstand, der Tod ein weißer Bart. Zu diesem Prozess gehört „die stringente Syntax und der ausgeprägt poetische Rhythmus all ihrer Texte, mit denen sie auch immer die Materialität von Sprache betont.“ Mittels dieser Demontage von Bedeutungskonstruktionen „können wir unser Bewusstsein für die einzelnen Bestandteile schärfen“ und mit Worten „Dinge aufeinander legen, Gegenstände so lange aufeinander stapeln, bis es zuviele werden und alles zusammenstürzt“, so Sæterbakken.


title: Herta Müller

text: In ihrem Schreibstil, so Müller, verwende sie oft Konjunktive, „damit es korrekt ist, aber die Sprache wirkt gestochen dadurch. Der Dialekt war nicht kompliziert, und das ist für mich schön und sinnlich. Wenn ich kann, gehe ich sofort in die direkte Rede. Die Sprache bleibt nah bei dem, woher man sie hat.“ „Ich mag keine abstrakten Begriffe in meinen Texten. Das Wort "Diktatur" zum Beispiel würde ich nie schreiben.“ Manchmal verwendet Müller eine weibliche Bezeichnung für Wörter, die im Deutschen männlich sind, wobei sie oftmals das Geschlecht bestimmter Wörter aus der rumänischen Sprache adaptiert. „Schreiben“ sei „auch hören“. Sie lese alles, was sie schreibe, „laut, und wenn es nicht gut“ klänge, dann stimme „etwas nicht. Die geschriebene Sprache sollte immer eine mündliche sein“. Müller kombiniert Auditives und Visuelles. Was bisher nicht materiell war, wird durch dieses Kombinieren materialisiert. Müllers philologischem Bewusstsein und sprachkritischem Anliegen kommt man auf die Spur, indem man versucht, „das Geschriebene nicht nur zu sehen, sondern auch zugleich zu hören.“ Müller weiter: „Sprache ist für mich etwas von außen. Sie kann alles, ich misstraue ihr auch. Es gibt sie nicht für sich, sie läuft nur parallel zu dem, was passiert.“ „Ich will in meinen Büchern sagen, was im Leben passiert. Sprache ist nur das Werkzeug.“


title: Herta Müller

text: Dieses Zitat kann als Beispiel dafür dienen, wie Müller Sprache als Werkzeug nutzt. Was im Leben passiert, wird hier nicht nur grammatikalisch, sondern auch visuell deutlich gemacht: um wie viel voller die geschriebene Karte ist als der Satz danach mit „ich“. Nur der erste ist noch grammatikalisch vollständig, den beiden folgenden fehlt schon das Verb. Und es wird vom ersten zum zweiten zum dritten Satz nicht nur die Anzahl der Wörter gemindert, sondern auch die Anzahl der Silben.


title: Herta Müller

text: Müller verwendet Collage als Metapher, als Struktur und als künstlerische Praxis. Collage als Motiv war zuerst in "Reisende auf einem Bein" (1989) zu finden. Inzwischen wird die Verbindung zwischen verschiedenen Modi des künstlerischen Ausdrucks in Müllers Werk zentraler. Die jüngeren Collagen bringen im Zusammenspiel von Bild und Sprache zunehmend das Poetische und Spielerische zur Geltung.


title: Herta Müller

text: Müller entgegnet auf die Gattungsfrage, es sei „eine Art zu schreiben, sonst gar nichts“. Mit der bildhaften Sprache in den Collagen verstehe sie sich nicht als bildende Künstlerin, es sei eher das „handwerkliche, das ihr dabei“ gefalle.<ref name="Spiegel.35/2012"></ref> Ihre Collagen seien zu instinktiv und intuitiv, sagte Herta Müller bei der Ausstellungseröffnung im Literaturhaus Berlin am 7. September 2012, bei der sie ihren neuesten Band "Vater telefoniert mit den Fliegen" vorstellte, der 187 Collagen umfasst. Susanne Beyer stellte 2012 in einem "Spiegel"-Interview mit Herta Müller fest, dass sich Literaturwissenschaftler „mit der Gattungsdefinition“ nicht leicht tun: „Der eine spricht von ‚Gedichtbildern‘, ein anderer von ‚Kürzestgeschichten‘ oder ‚Prosagedichten‘.“ Julia Müller etwa stellt fest, dass der Paratext bei allen vier Publikationen dieser Art, "Der Wächter nimmt seinen Kamm. Vom Weggehen und Ausscheren" (1995), "Im Haarknoten wohnt eine Dame" (2000), "Die blassen Herren mit den Mokkatassen" (2005) im Stil des Erpresserbrief-Layout und "Vater telefoniert mit den Fliegen" (2012), über eine Gattung keinen Aufschluss gibt und eine Zuordnung daher als problematisch anzusehen ist. Es sei unklar, ob es sich um Lyrik mit zugehörigen Illustrationen handelt oder um Collagen mit Text- und Bildelementen. Ferner, ob jede Karte für sich ein abgeschlossenes Artefakt ist oder ob sich die einzelnen Seiten der Postkartenbücher zueinander verhalten wie Bestandteile eines Zyklus.


title: Herta Müller

text: In der Ausstellung „Wortkünstler / Bildkünstler“ im Rahmen der Internationalen Tage Ingelheim 2013 bildeten die Wort- und Textcollagen Müllers den radikalen, aber auch poetischen Endpunkt der Ausstellung. Die Autorin zeigte ihre Werke, in denen sie mit ausgeschnittenen Wörtern aus Zeitschriften häufig skurril anmutende Texte entstehen lässt, in Collagen von eigener bildkünstlerischer Ästhetik.


title: Herta Müller

text: Im März 2019 veröffentlichte die Literaturwissenschaftlerin Christina Rossi in der "Neuen Zürcher Zeitung" einen Essay, in dem sie den Fund früher Collagen aus dem Jahr 1989 im Archiv des Instituts für deutsche Kultur und Geschichte Südosteuropas an der LMU München präsentiert.


title: Herta Müller

text: Sie fand neun Collagen im Vorlass des Schriftstellers Richard Wagner, mit dem Herta Müller zu dieser Zeit verheiratet war. Müller hatte die Collagen im Sommer 1989 als Postkarten an Wagner gesandt. Die von Rossi gefundenen Collagenkarten stellen die frühesten bekannten Collagen Herta Müllers dar.


title: Herta Müller

text: Ihr erstes Buch "Niederungen", dessen Manuskript vor der Veröffentlichung über vier Jahre vom Verlag zurückgehalten wurde, konnte 1982 in Rumänien nur in zensierter Fassung erscheinen. Während Intellektuelle „die kritische und sprachlich innovative Darstellung lobten“, empfanden Teile der Banater Schwaben ihr Werk als „Nestbeschmutzung“. Bereits die Veröffentlichung der in dem Band enthaltenen Satire "Das Schwäbische Bad" im Mai 1981 in der "Neuen Banater Zeitung" löste bei den Lesern zum Teil heftige Polemiken aus. In einer Leserbriefdiskussion fühlten sich einige Banater Schwaben „entlarvt, gedemütigt und beschimpft“. Die widersprüchliche Kritik setzte sich in westdeutschen Feuilletons fort.


title: Herta Müller

text: Herta Müller schreibt mit "Reisende auf einem Bein" das Genre des Großstadtromans aus der Sicht einer fremden deutschsprachigen Frau um. Irene ist Mitte Dreißig und verlässt mit behördlicher Genehmigung ein von Militärs regiertes „anderes Land“. Sie kommt mit einem einzigen Koffer nach Westdeutschland, wo sie hofft, ein neues Zuhause zu finden. Das, was vertraut werden sollte, scheint allerdings ebenfalls ein „anderes Land“ zu sein. Sie findet Aufnahme in einem Übergangsheim und erhält schließlich die deutsche Staatsbürgerschaft. Zurechtgefunden hat Irene sich noch nicht. Sie stellt eine Collage her, die sie mit ihren Blicken schrittweise abtastet. Als Stadtläuferin lotet Irene die neue Stadt räumlich aus, die sie als Beobachterin und nicht als Teilhabende oder Anteilnehmende erlebt. Irene erkennt, dass ihr Leben zu Beobachtungen geronnen ist, die sie handlungsunfähig machen. Es gibt keinen Handlungsfaden. Die Labilität der Protagonistin Irene und ihre Kraft werden vor allem im Schreibstil zum Ausdruck gebracht. Weil die Normalität, die öffentlich zur Schau gestellt wird, in Irenes Wahrnehmung voll von Falschheit und Schwammigkeit ist und sie dem mit ihrer Sprache standzuhalten versucht, kann Irene ihre Vereinsamung nicht überwinden. Auch die Erzählweise kann sich auf einem Bein nur hüpfend voranbewegen. Der Schluss ist ambivalent, weil Irene einerseits davon träumt, weit wegzufahren und andererseits von Abschiednehmen nichts wissen will. In einer der ersten Rezensionen im November 1989 heißt es: „Die magische Beschwörung der Provinz als andauerndem psychosozialen Zustand beleidigt den Leser, der sich auf der Höhe der Zeit wähnt, in der er lebt, getragen von der allgemeinen Erwartung eines zukünftig noch größeren deutschen Glanzes. Irenes Westen leuchtet nicht. Sie ist mit der Passivität der Randständigen geschlagen, hier wie dort, in Kreuzberg und in Nitzkydorf.“ (Günter Franzen in "Die Zeit", Ausgabe vom 10. November 1989)


title: Herta Müller

text: 2009 wurde Müllers Roman "Atemschaukel", der durch ein Grenzgänger-Stipendium der Robert-Bosch-Stiftung gefördert wurde, für den Deutschen Buchpreis nominiert und gelangte ins Finale der besten sechs Romane. In diesem Buch zeichnet die Autorin die Deportation eines jungen Mannes in ein sowjet-ukrainisches Arbeitslager nach, das exemplarisch für das Schicksal der deutschen Bevölkerung in Siebenbürgen nach dem Zweiten Weltkrieg steht. Als Modell diente ihr dabei das Erleben des 2006 verstorbenen Lyrikers und Georg-Büchner-Preisträgers Oskar Pastior, dessen mündliche Erinnerungen Herta Müller in mehreren Heften notiert hat. Viele Jahre später während ihrer Gespräche mit Oskar Pastior über seine Deportation erzählte er ihr Dinge, die sie an diese Begebenheiten ihrer Jugend erinnerten. Ihr Großvater hatte nach dem Ende des Ersten Weltkriegs resümiert: „Wenn die Fahnen flackern, rutscht der Verstand in die Trompete.“ Dies wurde der Leitspruch ihres Lebens. „Ich beschloss, die Trompete nicht zu blasen.“


title: Herta Müller

text: Die „Todesangst“ erzeuge „Lebenshunger“ und dieser den „Worthunger“. In ihrer Rede zur Verleihung des Nobelpreises nannte sie als Hintergrund zum Roman Personen und Umstände, die ihr das Schreiben ermöglicht hätten, so Oskar Pastiors Einfluss, aber auch die Liebe ihrer Mutter, die sie in der Frage konzentrierte: „Hast du ein Taschentuch [dabei]?“ Kein anderer Gegenstand im Haus wäre so wichtig gewesen wie das Taschentuch. Es sei universell nutzbar gewesen: für Schnupfen, Nasenbluten, die verletzte Hand, das Weinen oder das Draufbeißen, um das Weinen zu unterdrücken. Eines hätte ihr auf einer Treppe als Büro gedient, als ihr Betrieb in Rumänien versuchte, sie zu entlassen. Das Fragen nach dem Taschentuch brächte sie mit der Einsamkeit des Menschen, aber auch mit der Sicherheit, die die Mutter ihr bot, in Verbindung.


title: Herta Müller

text: Müllers poetologische Praxis lässt sich als ein ästhetisch inszeniertes Widerstandsmanöver beschreiben. Zunehmend werden in Müllers Werk die Collagen zentraler. Sie verbinden das Visuelle mit dem Sprachlichen und weisen neuerdings in Bauweise und Inhalt eine Wendung zum Poetischen und Spielerischen auf.


title: Herta Müller

text: Müller stehe auch dadurch in Verbindung mit Friedrich Hölderlin, dass ihre Lyrik an Intensität zunehme, so die Jury des Tübinger Hölderlin-Preises 2015.


title: Herta Müller

text: Seit 1989 "Reisende auf einem Bein" erschienen ist, sind in Feuilletons Aussagen zu lesen gewesen, die wie asylbehördliche Vorbehalte in Außenstellen von Ausländerämtern klingen, befand Michael Naumann in seiner Rezension von "Der König verneigt sich und tötet" 2003 und fährt fort, da stehe etwas in dieser Art: „Zwar schreibe sie mit kraftvollen Metaphern über die Schrecken einer Diktatur, zwar gelinge ihr dies in einer eigentümlichen, unverwechselbaren Sprache – indes, dies alles spiele sich im Ausland ab ….“


title: Herta Müller

text: Müllers Werk zeichnet sich gemäß Martina Wernli durch zwei Besonderheiten aus: Die Autorin mache einerseits „ihr Schreiben zum Thema“ und lasse so „die Grenze zwischen poetischen, poetologischen und Anlass-gebundenen Texten“ verschwimmen, andererseits lösten in ihrem Werk Gegenstände eine Narration aus:


title: Erbkrankheit

text: Als Erbkrankheit (oder "genetisch bedingte Krankheit") werden Erkrankungen und Besonderheiten bezeichnet, die entweder durch eine Mutation (Genvariante) in einem Gen (monogen) oder durch mehrere Mutationen (Genvarianten) in verschiedenen Genen (polygen) ausgelöst werden können und die zu bestimmten Erkrankungsdispositionen führen. In diesem Zusammenhang spricht man auch von monogenetischer bzw. polygenetischer Erkrankung.


title: Erbkrankheit

text: Im engeren Sinne zählt man jedoch nur jene Erkrankungen und Besonderheiten zu den Erbkrankheiten, die durch von Anfang an untypisch veränderte Gene ausgelöst und durch Vererbung von den Vorfahren auf ihre Nachkommen übertragen werden. Die früheste Methode zur Erforschung der Vererbungswege war die Stammbaumanalyse bei Familienstammbäumen, in denen beispielsweise die Bluterkrankheit oder die Farbenblindheit usw. gehäuft auftraten.


title: Erbkrankheit

text: Syndrome wie Formen von Trisomie, bei denen sich nicht die übliche Zahl von 46 Chromosomen im menschlichen Genom findet, können somit genau genommen nicht als Erbkrankheit gezählt werden, da sie zumeist spontan erst bei der Zellteilung des Embryos auftreten und daher selten von einem Elternteil geerbt werden.


title: Erbkrankheit

text: Erbkrankheiten folgen verschiedenen Erbgängen und sind mit unterschiedlichen Vererbungs-, Wiederholungs- und Erkrankungswahrscheinlichkeiten verbunden. Man unterscheidet autosomal-rezessive und autosomal-dominante von gonosomalen und mitochondrialen Erbgängen.


title: Erbkrankheit

text: Autosomal-rezessive Erbkrankheiten sind geschlechterunabhängig. Die Besonderheit tritt nur dann in Erscheinung, wenn sich auf jeweils beiden Chromosomen eine Veränderung (Mutation) in beiden Kopien eines bestimmten Gens findet, d. h., wenn der betreffende Mensch jeweils eine Veränderung von seinem biologischen Vater und eine von seiner biologischen Mutter geerbt hat. Die Eltern müssen dabei nicht betroffen sein, der Phänotyp tritt also nicht in jeder Generation auf. Die Mutation muss dabei nicht identisch sein. Führen zwei molekulargenetisch unterscheidbare Mutationen zu dem gleichen Funktionsverlust in einem Gen, so spricht man von "Compound Heterozygotie". Beispiele für autosomal-rezessive Erbgänge sind Mukoviszidose, Albinismus und Phenylketonurie (PKU) (Defekt der Phenylalaninhydroxylase).


title: Erbkrankheit

text: Bei autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen handelt es sich meist um Loss-of-Function-Mutationen (Funktionsverlustmutationen). Ursachen für scheinbare Abweichungen autosomal-rezessiver Vererbung sind Pseudodominanz, Heterogenie, Isodisomie und das Nichteinrechnen von Heterozygoten mit kranken Kindern. Typische Beispiele sind:


title: Erbkrankheit

text: Hier führt bereits ein verändertes Allel (Allele sind die einander jeweils und gleichzeitig gegensätzlich entsprechenden Gene eines diploiden Chromosomensatzes) auf einem der beiden homologen Chromosomen zur Merkmalsausprägung. Die genetische Information liegt auf einem der 44 Autosomen vor und wird unabhängig vom Geschlecht vererbt. Frauen und Männer sind also gleichermaßen betroffen. Der Phänotyp tritt in jeder Generation auf. Beispiele sind:


title: Erbkrankheit

text: Gonosomale Erbkrankheiten, also solche, bei denen die Veränderung die Geschlechtschromosomen X bzw. Y betrifft, liegen in den meisten Fällen auf dem X-Chromosom, da das Y-Chromosom weniger Gene enthält. Das X-Chromosom hat 155 Megabasen, das Y-Chromosom 59 Megabasen. Am Beispiel der X-chromosomalen Vererbung werden folgende Besonderheiten deutlich:


title: Erbkrankheit

text: Mädchen/Frauen sind nur betroffen, wenn beide X-Chromosomen geschädigt sind, ansonsten sind sie nur Anlageträger (Konduktoren), d. h., sie können das veränderte X-Chromosom an ihre Kinder weitervererben, bilden selbst aber keinen entsprechenden Phänotyp aus. Mädchen/Frauen können vielfach die Veränderung auf einem X-Chromosom durch ihr zweites X-Chromosom ausgleichen, wenn es nicht verändert ist. Jungen/Männer sind dann betroffen, wenn sie das eine veränderte X-Chromosom von der phänotypisch gesunden Mutter, oder eines von beiden veränderten X-Chromosomen einer phänotypisch erkrankten Mutter vererbt bekommen, da Jungen/Männer ja ein X-Chromosom auf jeden Fall von der Mutter bekommen und auch nur dieses eine besitzen. Phänotypisch sind Jungen/Männer also häufiger betroffen, da Mädchen/Frauen den Defekt durch das andere X-Chromosom ausgleichen. Beispiele sind Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G-6-PD-Mangel), Hämophilie A und B (Bluterkrankheit), Lesch-Nyhan-Syndrom, Morbus Fabry, Mukopolysaccharidose Typ II, Muskeldystrophie (Typ Duchenne, Typ Becker-Kiener), Norrie-Syndrom, Retinitis pigmentosa, Rot-Grün-Blindheit, Septische Granulomatose, X-SCID (severe combined immune deficiency) und Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel (Harnstoffzyklusdefekt)


title: Erbkrankheit

text: Jungen/Männer sind zu 50 % betroffen, wenn ihre Mutter Trägerin eines auf einem X-Chromosoms liegenden krankmachenden Allels ist. Enthalten dagegen ihre beiden X-Chromosomen das krankmachende Allel, so sind alle Kinder betroffen. Mädchen/Frauen sind insgesamt häufiger betroffen, da die Wahrscheinlichkeit, ein verändertes X-Chromosom zu erhalten, bei zwei X-Chromosomen (eins vom Vater, eins von der Mutter) höher ist als bei Jungen/Männern (Eines von der Mutter). Beispiele sind Familiäre phosphatämische Rachitis (auch "idiopathisches Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom" oder "Vitamin-D-resistente Rachitis" genannt), Rett-Syndrom und Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1.


title: Erbkrankheit

text: Etwa 0,1 Prozent der DNA einer menschlichen Zelle befinden sich nicht im Zellkern, sondern in den Mitochondrien. Da Eizellen im Gegensatz zu Spermien mehrere hunderttausend Mitochondrien besitzen, werden Mutationen in der Mitochondrien-DNA nur mütterlicherseits vererbt. Gleiches gilt für die Chloroplasten photosynthetisch aktiver Organismen.


title: Erbkrankheit

text: Bei Verdacht auf eine Erbkrankheit kann eine humangenetische Untersuchung Klarheit verschaffen. Dabei werden die Chromosomen auf zahlenmäßige und strukturelle Veränderungen überprüft. Besteht dringender Verdacht auf einen bestimmten genetischen Defekt ist auch eine weitergehende, aufwändige Untersuchung einzelner Genkonstellationen möglich. Die Ergebnisse können dann bei der Risikoabschätzung bzgl. einer Vererbung hilfreich sein.


title: Erbkrankheit

text: Therapeutisch kann bei einer vorliegenden Besonderheit des Erbguts mit den heutigen medizinischen Möglichkeiten meist nicht auf die Ursachen eingewirkt werden. Es werden daher meist Ratschläge in Bezug auf die Lebensweise, Aufklärung über Risikofaktoren und symptomatische Maßnahmen getroffen. Dies sind dann individuelle Entscheidungen, zumal es sich nicht immer um eine Krankheit, sondern oft um eine Disposition handelt.


title: Erbkrankheit

text: Der erst seit dem 20. Jahrhundert in der Bedeutung "genetische Krankheit" verwendete Begriff der Erbkrankheit wurde in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts auch häufig falsch verwendet, unter anderem für angebliche „Krankheiten“ wie „kriminelle Neigung“ oder „Asozialität“. Dieses Denken beeinflusste Sterilisations-Programme und den Euthanasie-Gedanken und fand seine extreme Ausprägung im deutschen Nationalsozialismus, war aber zum damaligen Zeitpunkt auch in vielen anderen Ländern wie den USA, England und Frankreich vorhanden. Heute werden nur noch solche Krankheiten als Erbkrankheiten bezeichnet, die möglichst klar abgrenzbar sind und mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit auf Gendefekte zurückgehen.


title: Erbkrankheit

text: Diverse Erkrankungen, Behinderungen und Besonderheiten sind nicht im Sinne einer klassischen Erbkrankheit erblich, sondern ihr Auftreten kann durch eine (mitunter familiäre) genetische Erkrankungsdisposition (Veranlagung, Anfälligkeit) bedingt sein. Hierzu zählen z. B.:


title: Matthias Schoenaerts

text: Matthias Schoenaerts ist der Sohn des Schauspielers Julien Schoenaerts. Er studierte an der Drama-Akademie in Antwerpen. Sein Filmdebüt gab er im Alter von 15 Jahren in dem Oscar-nominierten Film "Daens" des flämischen Filmregisseurs Stijn Coninx. Nach seinem Studium spielte er in verschiedenen Fernsehserien und Filmproduktionen. Im Jahr 2003 wurde er im Rahmen der Berlinale von der European Film Promotion zum „Shooting Star“ ernannt. 2008 war er in der Rolle des Filip in "Loft – Tödliche Affären" von Regisseur Erik Van Looy, dem bisher erfolgreichsten belgischen Film, zu sehen.


title: Matthias Schoenaerts

text: Im Jahr 2011 wurde er als Hauptdarsteller in "Bullhead" besetzt, einem Film des belgischen Regisseurs Michaël R. Roskam, der eine Oscarnominierung für den Besten fremdsprachigen Film erhielt. Schoenaerts gewann für seine Rolle mehrere Auszeichnungen, darunter den belgischen Magritte, den Next Wave Award in Austin und den FIPRESCI Award als Bester Darsteller auf dem Palm Springs International Film Festival. Die Jury sprach in ihrer Begründung von einem „ausgezeichneten Porträt eines unschuldigen, sensiblen Mannes, der in einem vernichtenden Körper gefangen ist“.


title: Matthias Schoenaerts

text: Ein Jahr später, 2012 übernahm er die männliche Hauptrolle in "Der Geschmack von Rost und Knochen" von Jacques Audiard an der Seite der französischen Oscar-Preisträgerin Marion Cotillard. Seine Darstellung des Ali brachte ihm 2013 den César als Bester Nachwuchsdarsteller ein. Schoenaerts spielte ebenfalls in dem belgischen Kurzfilm "Death of a Shadow" von Regisseur Tom Van Avermaet. 2013 war dieser Film als Bester Kurzfilm für den Oscar nominiert.


title: Matthias Schoenaerts

text: Im Dezember 2014 lief unter dem Titel "The Loft" ein Remake von "Loft – Tödliche Affären" in den deutschsprachigen Kinos an, in dem er erneut die Rolle des Filip spielte. 2015 war er an der Seite von Carey Mulligan in "Am grünen Rand der Welt" des Regisseurs Thomas Vinterberg zu sehen. Der Film ist eine Adaption des gleichnamigen Romans von Thomas Hardy. Neben seiner Muttersprache spricht er fließend Englisch und Französisch. Schoenaerts lebt in Antwerpen.


title: Liste der James-Bond-Titellieder

text: Diese Liste enthält sämtliche Titellieder der James-Bond-Spielfilme. Die beiden Filme "007 jagt Dr. No" und "Im Geheimdienst Ihrer Majestät" haben als einzige instrumentale Titelthemen, wobei zum letzteren Film auch das Lied "We Have All the Time in the World" von Louis Armstrong als Titellied genannt wird. In "Liebesgrüße aus Moskau" läuft das Titellied erst am Ende des Films, wobei nach der Eröffnungssequenz eine instrumentale Version des Liedes zu hören ist.


title: Liste der James-Bond-Titellieder

text: Das Lied "Live and Let Die" aus dem Jahr 1973 war das erste der Filmreihe, das für den Oscar in der Kategorie Bester Song nominiert wurde. Weitere nominierte Titelsongs folgten, aber erst "Skyfall" aus dem Jahr 2012 wurde mit dem Preis ausgezeichnet.


title: Liste der James-Bond-Titellieder

text: Gesondert aufgeführt sind die Titellieder der Filme, die nicht im Rahmen der offiziellen James-Bond-Reihe von Eon Productions produziert wurden.


title: Liste der James-Bond-Titellieder

text: Es werden die höchsten Chartplatzierungen in den USA, dem Vereinigten Königreich, Deutschland, Österreich sowie der Schweiz aufgeführt.


title: Liste der James-Bond-Titellieder

text: Eine Besonderheit ist das vom "James Bond Theme" abweichende "007 Theme", das vornehmlich in Action-Szenen, in den Filmen "Liebesgrüße aus Moskau", "Feuerball", "Man lebt nur zweimal", "Diamantenfieber" und "Moonraker" auftaucht.


title: Liste der James-Bond-Titellieder

text: Neben Mireille Mathieu und Katja Ebstein, deren Lieder offiziell zur deutschen Synchronfassung gehörten, sangen auch andere Interpreten wie Ruth Berlé, Alan Corb, Tanja Berg oder Sollie Nero Bond-Lieder in Deutsch jeweils zum Kinostart eines Filmes.


title: Husqvarna AB

text: Husqvarna AB (Husqvarna Group) ist ein schwedischer Hersteller von Motorgeräten für die Forstwirtschaft sowie die Garten- und Landschaftspflege, darunter Motorsägen und Rasenmäher sowie Schneidgeräte und Diamantwerkzeuge für das Baugewerbe und die Steinindustrie. Zur Husqvarna Group gehören zahlreiche weitere Marken, darunter Gardena, Jonsered, Klippo, Flymo und McCulloch.


title: Husqvarna AB

text: Die Unternehmensgeschichte begann 1689 mit der Herstellung von Musketen in der Stadt Huskvarna. Daher leitet sich auch das Logo ab: Es stellt einen Gewehrlauf dar, der von vorn betrachtet wird. Dabei symbolisiert die mittlere der drei Erhebungen auf der Oberseite des Laufs das Korn, die beiden äußeren stellen die Kimme dar. Im Jahr 1872 beginnt die Produktion von Nähmaschinen und gusseisernen Haushaltsgeräten.


title: Husqvarna AB

text: Im Jahr 1877 wurde der Ingenieur Wilhelm Tham Direktor der Firma. Unter seiner Leitung wurde das Fertigungsspektrum erheblich erweitert. So wurde 1896 das erste Fahrrad der Marke Husqvarna produziert. Im folgenden Jahr wurde Husqvarna zur Aktiengesellschaft. Ab 1903 wurden Motorräder produziert. 1918 übernahm die Firma die Norrahammarer Stahlwerke und begann mit der Herstellung von Handrasenmähern und Kesseln. In den 1920er Jahren machte die Motorradabteilung mit einigen Weltrekorden auf sich aufmerksam. 1935 begann die Produktion von Leichtmotorrädern. Im Zweiten Weltkrieg konzentrierte sich das Unternehmen auf die Entwicklung von Haushaltsgeräten.


title: Husqvarna AB

text: Die Produktpalette des traditionsreichen Unternehmens spiegelt in ihren Veränderungen die europäische Wirtschafts- und Technikentwicklung sowie die zunehmenden Konzentrationsprozesse auf der Produzentenseite wider.


title: Husqvarna AB

text: 1943 wurde von Husqvarna ein Automobil mit drei Rädern unter Beteiligung des Designers Sixten Sason entwickelt. Für den Antrieb sorgte ein luftgekühlter Zweitaktmotor, der über eine Kette das einzelne Hinterrad antrieb. Husqvarna sah von einer Markteinführung jedoch ab, als Saab nach dem Zweiten Weltkrieg den Saab 92 präsentierte. Stattdessen nahm Husqvarna die Fertigung von Sintermetallprodukten auf.


title: Husqvarna AB

text: 1962 wurde von Monark die Produktion von Außenbordmotoren, Mopeds, Fahrrädern und Fahrradnaben übernommen. Die Herstellung von Jagd- und anderen Feuerwaffen ging 1970 an die Försvarets Fabriksverk. Eine Kleinstserienproduktion blieb jedoch bis 1989 im Stammwerk erhalten.


title: Husqvarna AB

text: 1977 schließlich wurde die Firma von der Electrolux-Gruppe übernommen, die bis heute die Hausgerätesparte unter der Marke Husqvarna fortführt. Noch im gleichen Jahr erfolgte die Übernahme der Marke Partner und im Jahr darauf Jonsered und Flymo. In den 1980er Jahren erfolgten zahlreiche weitere Akquisitionen.


title: Husqvarna AB

text: 1987 wurde schließlich die Motorradfertigung an Cagiva verkauft. Zeitweise (2007–2013) gehörte sie zur BMW Group und ist heute als Husqvarna Motorcycles Teil der österreichischen Pierer Industrie AG (Eigentümer von KTM).


title: Husqvarna AB

text: 1997 wurde auch die Produktion von Nähmaschinen abgegeben. Heute werden sie unter der Marke "Husqvarna Viking" vom SVP Konzern hergestellt, zu dem auch die Marken Singer und Pfaff gehören.


title: Husqvarna AB

text: Im Jahr 1999 erwarb Husqvarna den europäischen Geschäftsbereich des insolventen Geräteherstellers McCulloch. 2002 folgte die Übernahme des US-amerikanischen Herstellers von Diamantwerkzeugen für die Bauindustrie Diamant Boart.


title: Husqvarna AB

text: 2006 folgte die Trennung von der Electrolux-Gruppe. In den folgenden Jahren wurden zahlreiche Firmen aufgekauft, darunter der japanische Motorgerätehersteller Zenoah, der schwedische Rasenmäherhersteller Klippo, der deutsche Gartengerätehersteller Gardena und die Sparte für Outdoor-Produkte des taiwanischen Unternehmens Jenn Feng, womit auch die Markenrechte an McCulloch auf dem nordamerikanischen Markt an Husqvarna übergingen.


title: Husqvarna AB

text: Auf dem Firmengelände in Huskvarna befindet sich neben den ältesten erhaltenen Fabrikationsgebäuden auch ein öffentlich zugängliches Werksmuseum.


title: Husqvarna AB

text: 2006 ging Husqvarna mit 4.950.000 Aktien an die Stockholmer Börse. Die Aktien wurden nach einem Split in zwei Typen aufgeteilt: Bei Typ A (ISIN SE0001662222) hat jede Aktie eine Stimme, bei Typ B (ISIN SE0001662230) sind zehn Aktien für eine Stimme erforderlich. Demzufolge ist zwar das Kapital zu 52,6 % in Streubesitz, doch haben diese Kleinaktionäre zusammen nur 27 % der Stimmen.


title: Husqvarna AB

text: Die Husqvarna Group ist mit rund 14.200 Mitarbeitern in 40 Ländern weltweit präsent. Produktionsstandorte befinden sich in Europa, Amerika und Asien. Über eigene Vertriebsgesellschaften und Distributoren ist das Unternehmen in allen relevanten Ländermärkten vertreten. Der Unternehmenssitz ist Stockholm. Darüber hinaus sind Huskvarna, Charlotte, Ulm und Shanghai die Hauptstandorte der Husqvarna Group, an denen Kernfunktionen des Unternehmens mit weltweiter Verantwortung angesiedelt sind. Das Stammwerk befindet sich in Huskvarna in Schweden, in der Provinz Jönköping. Hier verfügt Husqvarna auch über eine eigene Gießerei für Aluminium und Magnesium. Vorstandsvorsitzender ist seit 2013 Kai Wärn.


title: Husqvarna AB

text: Das Produktspektrum der Marke Husqvarna im Bereich Forst und Garten umfasst Motorgeräte sowohl für professionelle Anwender als auch für Hobbygärtner, darunter auch Motorsägen, Rasenmäher, Gartentraktoren, sowie Rasenmähroboter, im Bereich der Bautechnik außerdem Schneid- und Bohrwerkzeuge sowie Abbruchroboter. Auch persönliche Schutzausrüstung und Forstgeräte gehören zum Angebot.


title: Husqvarna AB

text: Zu den wichtigsten Marken des Unternehmens zählen heute Husqvarna, Jonsered, McCulloch, Poulan Pro, Zenoah vor allem im Bereich der Motorsägen, Gardena im Bereich der Bewässerung, Rasen- und Gartenpflege, Klippo, WeedEater und Flymo unter anderem im Bereich der Rasenmäher sowie Diamant Boart für Bautechnik.


title: Michael Stürzenberger

text: Michael Johannes Stürzenberger (* 28. September 1964 in Bad Kissingen) ist ein deutscher Blogger und islamfeindlicher Extremist. Er war Bundesvorsitzender der inzwischen selbstaufgelösten rechtspopulistischen Kleinpartei „Die Freiheit“, ist regelmäßiger Autor im islamfeindlichen Blog "Politically Incorrect", Mitglied in der Bürgerbewegung Pax Europa und Pegida-Aktivist. Stürzenberger wurde mehrfach verurteilt, unter anderem wegen Beleidigung, Verhetzung und Herabwürdigung religiöser Lehren und Volksverhetzung. Er wird vom Bayerischen Landesamt für Verfassungsschutz beobachtet.


title: Michael Stürzenberger

text: Michael Stürzenberger wurde 1964 in Bad Kissingen geboren. Von 1984 bis 1988 studierte er Politologie und Geschichte an der Ludwig-Maximilians-Universität München, schloss das Studium jedoch nicht ab und war anschließend als Journalist tätig.


title: Michael Stürzenberger

text: 2003 bis 2004 war Stürzenberger Pressesprecher der Münchner CSU unter Monika Hohlmeier. Als prägendes Ereignis führt Stürzenberger den Tod seines damaligen Parteifreunds Ralph Burkei bei den islamistischen Terroranschlägen von Mumbai 2008 an. Im Jahr 2011 trat er aus der CSU aus, einem Parteiausschluss zuvorkommend.


title: Michael Stürzenberger

text: Im selben Jahr wurde er zunächst als Beisitzer in den bayerischen Landesvorstand der Partei „Die Freiheit“ gewählt. In einem Beitrag für "Politically Incorrect"-News forderte Stürzenberger später, dass Muslime, die ihrem Glauben nicht abschwörten, zur Ausreise gezwungen werden müssten. Der bayerische Verband enthob ihn daraufhin seines Amtes im Landesvorstand und als Pressesprecher, da er gegen den Parteigrundsatz der Glaubensfreiheit verstoßen habe.


title: Michael Stürzenberger

text: Im Dezember 2011 wurde er in den Bundesvorstand gewählt. Seine Wahl führte aufgrund seiner radikal islamfeindlichen Haltung zu Rück- und Austritten mehrerer Landesvorstände und vieler Mitglieder. Im Jahr 2013 wurde er zum stellvertretenden Bundesvorsitzenden der Partei gewählt. Stürzenberger gilt darüber hinaus als führender Kopf der Münchner Ortsgruppe von "Politically Incorrect", die vom bayerischen Innenministerium als verfassungsfeindlich eingestuft wird. Im Dezember 2013 wurde er als Nachfolger von René Stadtkewitz zum Bundesvorsitzenden der Partei gewählt.


title: Michael Stürzenberger

text: Stürzenberger warb seit Oktober 2011 für einen Bürgerentscheid gegen das "Zentrum für Islam in Europa (ZIE-M)", eine von dem mazedonischen Imam Benjamin Idriz vorgeschlagene Moschee mit angeschlossenem Islamzentrum in München. Girokonten, über die Stürzenberger Spenden für das Bürgerbegehren sammelte, wurden ihm unter anderem von der Stadtsparkasse München und der Münchner Bank gekündigt. Die Münchner Bank begründete diesen Schritt damit, dass Stürzenbergers Vorgehen gegen die genossenschaftlichen Grundsätze des Institutes verstoße und sie nicht in einem Atemzug mit Aktionen genannt werden wolle, die die Menschenwürde verletzen und das friedliche Miteinander von Menschen unterschiedlicher Herkunft bedrohen.


title: Michael Stürzenberger

text: <br>Im September 2014 reichte Stürzenberger nach eigenen Angaben über 60.000 Unterschriften für das Bürgerbegehren beim Kreisverwaltungsreferat München ein. Obwohl er mehr als die 32.736 nötigen Unterschriften gesammelt hatte, hielt das Direktorium der Landeshauptstadt München das Bürgerbegehren für unzulässig. Die vertretungsberechtigten Personen waren nach Ansicht der Stadt nicht hinreichend identifizierbar und der Bürgerwille würde aufgrund mehrerer unzutreffender Tatsachenbehauptungen in der Begründung verfälscht. Ferner sei die Fragestellung unbestimmt gewesen und hätte die Glaubensfreiheit verletzt. Der Münchner Stadtrat erklärte das Bürgerbegehren aus diesen Gründen für unzulässig. Eine Klage Stürzenbergers gegen diese Entscheidung wies das Verwaltungsgericht München im November 2015 ab.


title: Michael Stürzenberger

text: <br>Im Mai 2016 begann Stürzenberger erneut damit, Unterschriften für ein Bürgerbegehren gegen das von Idriz geplante Islamzentrum zu sammeln. Die Pläne für das Zentrum mussten Ende Juni desselben Jahres jedoch aufgrund fehlender finanzieller Mittel aufgegeben werden.


title: Michael Stürzenberger

text: Stürzenberger trat für "Die Freiheit" als Spitzenkandidat bei der Landtagswahl in Bayern 2013 an. Seine Partei erhielt 5979 Zweitstimmen und erreichte 0,1 % der Stimmen. Als Direktkandidat im Stimmkreis München-Bogenhausen erhielt Stürzenberger 0,4 % der Erststimmen. Stürzenberger kandidierte erfolglos bei der Kommunalwahl in München 2014 für den Stadtrat und das Amt des Oberbürgermeisters, nachdem er die notwendigen Unterstützungsunterschriften sammeln konnte. Seine Kandidatur wurde von den Republikanern und der „Bürgerbewegung pro München“, die selbst keinen Kandidaten gestellt hatte, unterstützt. "Die Freiheit" verpasste mit 0,6 % den Einzug in den Münchner Stadtrat, während Stürzenberger bei der Wahl zum Oberbürgermeister 0,5 % der Stimmen erhielt.


title: Michael Stürzenberger

text: Stürzenberger trat Mitte November 2014 auf der zweiten Kundgebung der Gruppierung Hooligans gegen Salafisten in Hannover als Redner auf. Er warnte hierbei vor einer seiner Auffassung nach stattfindenden Islamisierung Deutschlands und hielt den Koran hoch, während Teilnehmer „Anzünden“ skandierten. Politiker der Partei Bündnis 90/Die Grünen werten den Auftritt bei der Gruppierung, der Neonazismus vorgeworfen wird, als endgültigen Schritt Stürzenbergers in den Rechtsradikalismus.


title: Michael Stürzenberger

text: Anfang 2015 gehörte Stürzenberger zu den Mitorganisatoren von Kundgebungen eines Münchner Ablegers der Dresdner Organisation Patriotische Europäer gegen die Islamisierung des Abendlandes. Am 12. Januar 2015 nahm er neben zahlreichen NPD-Funktionären und anderen bekannten Neonazis wie André Eminger, einem Angeklagten im NSU-Prozess, Philipp Hasselbach und zwei verurteilten Mittätern des 2003 geplanten Anschlags auf die Münchener Synagoge an einem von diesem Ableger veranstalteten Demonstrationszug teil. Im Oktober 2017 trat Stürzenberger bei der Dresdner Pegida-Kundgebung anlässlich des dreijährigen Bestehens der Bewegung als Redner auf und ließ Burka-Trägerinnen mit Koransuren auf die Bühne kommen. Die Welt bewertete diesen Auftritt als „islamfeindliches Kasperletheater“. Er sprach am 7. November 2018 in Hamburg auf einer „Merkel muss weg“-Kundgebung mit 72 Teilnehmern. 2000 Gegendemonstranten protestierten gegen die Veranstaltung.


title: Michael Stürzenberger

text: Am 3. Mai 2019 trat Stürzenberger in Weimar bei einer Demonstration des Bundes "Patrioten für Deutschland" als Redner auf. Im Verlauf dieser Demonstration gab er sich auch als Journalist aus, gelangte damit in den polizeilich gesicherten Bereich zwischen der Demonstration und einer Gegendemonstration des Weimarer Bürgerbündnises gegen Rechtsextremismus (Weimarer BgR). Hier führte er Interviews mit vornehmlich jugendlichen Gegendemonstranten, die er auch aufzeichnete. Dabei stellte er Suggestivfragen und suchte damit offenbar seine Interviewpartner zu überzeugen, sie besäßen eigentlich die gleiche Gesinnung wie er. Diese „Interviews“ lud Stürzenberger einige Tage später, für die Beteiligten ungünstig und manipulativ zusammen geschnitten, und ohne Einverständnis der Beteiligten auf YouTube hoch. Darauf folgend bekamen einige Weimarer Bürger Hassnachrichten und Morddrohungen. Zwei Schülerinnen mussten in den nachfolgenden Tagen unter Polizeischutz von und zur Schule begleitet werden.


title: Michael Stürzenberger

text: Inhaltlich wendet sich Stürzenberger in seinen Texten und Reden „fast ausschließlich gegen den Islam, der für ihn keine Religion, sondern Ideologie ist“, summierte der Journalist Bernd Kastner 2014 in der SZ. Dies findet auch Ausdruck in seiner parteipolitischen Arbeit und Zugehörigkeit.