title: Alt-Right

text: Nach Außen behaupten Vertreter der Alt-Right meist, nur wertfrei von Verschiedenheit zu reden: Weiße seien nur in von Weißen geschaffenen Gesellschaften überlegen. Die Vorstellung einer allgemeinen Überlegenheit der „weißen Rasse“ wird daher zumindest öffentlich oft abgelehnt, ebenso wie die einer Vorherrschaft der weißen über andere Rassen im Sinne einer "White Supremacy". Ziel sei nicht die Herrschaft über andere Rassen, sondern lediglich eine konsequente Rassentrennung, wobei die USA ebenso wie Europa als ein „weißes“ Land verstanden werden. Prominente Wortführer der Alt-Right wie Richard Spencer fordern daher die Errichtung eines „weißen“ „Ethnostaats“ in den USA und sprechen sich für „friedliche ethnische Säuberungen“ aus. Die Alt-Right hat zudem viele Elemente des klassischen Antisemitismus übernommen. Insbesondere die „Mainstreammedien“ würden von Juden kontrolliert, deren Ziel es sei, eine Vermischung der Rassen herbeizuführen.


title: Alt-Right

text: Aus dem Umfeld der Alt-Right in den USA kam auch Unterstützung für die Neue Rechte in Europa, wie zum Beispiel die völkische Identitäre Bewegung, insbesondere für deren Aktion "Defend Europe".


title: Alt-Right

text: Das im Jahr 2007 von Andrew Breitbart gegründete Breitbart News Network gilt als wichtiges Sprachrohr der Bewegung. Von Breitbarts Tod im Jahr 2012 bis August 2016 führte Stephen Bannon das Unternehmen. Im Juli 2016 äußerte er sich in einem Interview über "Breitbart News Network": “We’re the platform for the alt-right” ("deutsch": „Wir sind die Plattform für die Alt-Right“).


title: Alt-Right

text: Donald Trump instrumentalisierte und förderte das Gedankengut der Alt-Right während seines Wahlkampfs 2016 zur Mobilisierung weißer Wähler. Nach seiner Wahl machte Trump Stephen Bannon anfangs zu seinem ranghöchsten politikstrategischen Berater und versuchte gleichzeitig, sich verbal von radikalen Anhängern zu distanzieren. Trump behauptete, Bannon sei weder ein Rassist noch ein Rechter, und radikalen Anhängern wolle er keinen Auftrieb geben.


title: Alt-Right

text: Der an das National Policy Institute angeschlossene Verlag Washington Summit Publishers bot neben Eigentiteln auch Bücher von Guillaume Faye, der als einer der führenden Denker der französischen Neuen Rechten gilt, dem rechtsextremen US-Kulturphilosophen Francis Parker Yockey, dem italienischen rechtsesoterischen Rassentheoretiker Julius Evola sowie Madison Grant, einem US-amerikanischen Rechtsanwalt und Autor rassentheoretischer Werke, zum Kauf an.


title: Alt-Right

text: Im Jahr 2019 starben 39 Amerikaner bei Gewalttaten von weißen Rassisten. Dies stellte die höchste Opferzahl seit dem Jahr 1995 und dem Bombenanschlag auf das Murrah Federal Building in Oklahoma City dar, das durch den Rechtsextremisten Timothy McVeigh verübt worden war. Im folgenden Jahr erreichte die Anzahl von verhinderten und durchgeführten Terrorakten in den Vereinigten Staaten ihren Höhepunkt. Zwei Drittel davon gingen auf das Konto von "White-Supremacy"-Anhängern.


title: Alt-Right

text: Die evangelikalen Christen der religiösen Rechten in den Vereinigten Staaten teilen einige neokonservative Werte der Alt-Right-Bewegung. In der Tea-Party-Bewegung ist die religiöse Rechte stark repräsentiert und beide unterstützen Präsident Donald Trump. Als bei einem Neonazi-Aufmarsch in Charlottesville 2017 eine Gegendemonstrantin von einem Rechtsradikalen überfahren wurde und Trump sich zunächst weigerte, gegen Neonazis prinzipiell Stellung zu beziehen, stieß dies bei einigen evangelikalen Gemeinden auf Ablehnung. Von eher traditionellen rechten Christen in den USA wurde er daraufhin in einem offenen Brief aufgefordert, „sich den vielen anderen politischen und religiösen Führern anzuschließen, damit einstimmig festgestellt wird, dass die ‚Alt-Right‘ rassistisch und böse sowie das Gegenteil einer wohlgeordneten, friedliebenden Gesellschaft ist.“ Unterzeichnet wurde das Schreiben vom Präsidenten der größten US-Congregation, der Southern Baptist Convention, Steve Daines und deren Alterspräsidenten Fred Luther sowie von den Pastoren T. D. Jakes und Tony Evans.


title: Alt-Right

text: Verbreitung findet das Gedankengut der Alt-Right hauptsächlich über das Internet, u. a. auch weil ihre Anhänger in den Breitenmedien (den so genannten "Mainstream"-Medien) wenig Gehör finden oder einer kritischen Berichterstattung unterliegen.


title: Alt-Right

text: Das von Richard B. Spencer geführte National Policy Institute beschäftigte sich beispielsweise online mit rassistischen Themen: „die Lage des Weißen Amerika“, „Kosten und Nutzen von Massendeportationen“, „Konservative und Rasse“, „Wohlstand IQ der Nationen“, „Uhuru für Südafrika“.


title: Alt-Right

text: Besondere Bedeutung zur Verbreitung des Alt-Right-Gedankengutes spielen dabei soziale Medien, mit Webseiten wie "4chan", "8chan" und "The Daily Stormer", zunehmend aber auch Reddit, Twitter und Facebook. Diese Dienste erlauben u. a. eine relativ unbeobachtete Organisation und Kommunikation untereinander. Auch YouTube spielt eine Rolle bei der Verbreitung. Der Medienforscher Luke Munn sieht insbesondere die automatisierten, algorithmengestützten Videoempfehlungen als einen Faktor, der Nutzer sukzessive durch extremer werdende Empfehlungen in die Ideologie der Alt-Right ziehe.


title: Alt-Right

text: In den sozialen Medien hat die Bewegung eine aktive Subkultur entwickelt; Anhänger der Alt-Right bedienen sich in der Kommunikation untereinander mit ständig wandelnden Memes.


title: Alt-Right

text: Sie beschimpfen Konservative, die ihnen nicht rechts genug sind, beispielsweise als „cuckservative“, ein Portmanteauwort von "cuckold" (Hahnrei) und "conservative", das innerhalb der Alt-Right entstand.


title: Alt-Right

text: Mit dreifachen Klammern "(triple parentheses)" werden in der Internetkommunikation Juden als solche gekennzeichnet.


title: Alt-Right

text: Variationen von Pepe der Frosch, etwa als „Nazifrosch“, oder Bezeichnungen wie "Emperor Trump" (Kaiser Trump) sind ebenfalls beliebte Kennzeichen der Zugehörigkeit.


title: Alt-Right

text: Eine Strömung, die so genannten Boogaloo Boys, tritt seit 2015 zunehmend auch in der Öffentlichkeit, in voller Bewaffnung und in Hawaiihemden, auf; der Name ist ein Meme mit einer Anspielung auf einen kommenden rassistischen US-Bürgerkrieg. Ein verbreitetes Bild innerhalb der Szene ist das Meme des "Doomers", das als moderne Version des Proletariers aufgefasst werden kann. Es handelt sich dabei um eine männliche, junge Person, die einer niedrigen sozialen Schicht angehört, und keine Hoffnung auf eine positive Zukunft hat; ein Sinnbild der „verlorenen Jugend“, mit der sich viele Mitglieder der Szene identifizieren können.


title: Alt-Right

text: Der Journalist Chava Gourarie vom "Columbia Journalism Review" stellte die Frage, ob es sich bei der Alt-Right um eine ernsthafte Bewegung handele oder die Provokation einfach nur Selbstzweck sei. Marc Hetherington, Professor für Politikwissenschaft an der Vanderbilt University, sieht die Memes als Möglichkeit, ernstgemeintes rassistisches Gedankengut zu verbreiten.


title: Alt-Right

text: Die irische Kulturwissenschaftlerin Angela Nagle untersuchte 2017 in "Kill all normies", wie der Aufstieg der Alt-Right durch ihre Internet-Aktivitäten befördert wurde. Nagle stellt dar, dass sich diese Rechtsradikalen in eine Tradition von moralischen Grenzgängern stellen, wie z. B. de Sade oder Nietzsche. Mittels solcher Grenzüberschreitungen führen sie ihren – scheinbar intellektuell begründeten – Krieg gegen die political correctness. „Geradezu besessen“ sind in ihrer Sicht die Anhänger von der Geschlechterfrage. Sie begeistern sich daran, dass im Weißen Haus jemand sitzt, der sich offen zu sexuellen Übergriffen bekennt und diese gutheißt. Sie verabscheuen alles, was in ihren Augen ihre Männlichkeit in Frage stellt.


title: Alt-Right

text: Der Schweizer Journalist Roger Schawinski kritisiert, dass sich die Alt-Right-Bewegung auf Verschwörungstheorien stütze, wie etwa die, wonach jüdische Emigranten, die in den 1930er Jahren aus dem nationalsozialistischen Deutschland in die USA kamen, dort „kulturellen Marxismus“ (Cultural Marxism) verbreitet hätten in der Absicht, die amerikanischen Werte zu unterminieren, um im Anschluss eine Weltregierung errichten zu können. Stephen Bannon glaubt, „Big Government“, „Big Hollywood“ und „Big Journalism“ würden dessen Machtübernahme vorbereiten, Paul Joseph Watson schrieb, es wäre das Ziel der Kulturmarxisten, „die Fundamente der westlichen Zivilisation auf komplette Weise zu unterminieren und uns in die Unterwerfung und Kapitulation zu steuern.“


title: Alt-Right

text: Der Soziologe Luigi Esposito argumentiert, dass die verheerende Wirkung des Neoliberalismus auf die Arbeiterklasse – dazu gehören Stagnation von Löhnen, Schwächung der Gewerkschaften, Outsourcing, Automatisierung und Prekarisierung von Arbeit – amerikanische Arbeiter anfällig für die Glaubensgrundsätze der Alt-Right gemacht habe, insbesondere hinsichtlich der behaupteten Gefahren von Immigration, Multikulturalismus und Globalisierung. Im Zuge des neoliberalen Umbaus des Wirtschaftssystems fürchteten viele (weiße) Arbeiter um ihren Platz in der US-amerikanischen Gesellschaft. Greg Sharzer sieht bei der Alt-Right diesbezüglich Elemente eines rechten Eskapismus, einer Flucht vor einem „ausbeuterischen Ort, der das Wachstum des Reichtums über das Wohlergehen der Menschen stellt und viele in Armut, Krankheit und Sucht versinken lässt“. Anstatt gegen die kapitalistischen Umstände zu revoltieren, würden die Anhänger einer nicht näher bestimmten „guten alten Zeit“ mit hierarchischen Normen hinsichtlich Geschlecht und Hautfarbe anhängen, einem „Mythos einer phantastischen Lebensweise“, die für ein Großteil der Menschen nie existiert habe.


title: Alt-Right

text: Die Politikwissenschaftlerin Cynthia Miller-Idriss sieht in dem Sturm auf das Kapitol in Washington 2021 einen vorläufigen Höhepunkt der rechten Gewalt und eine „Normalisierung“ ihrer Ideen, die zunehmend im Mainstream Aufnahme finden. Neben aktuellen Entwicklungen wie dem demographischen Wandel in den Vereinigten Staaten, der zunehmenden Verbreitung von Verschwörungstheorien und Social Media sieht sie langfristig die Terroranschläge am 11. September 2001 als eine Ursache für den Aufstieg der Alt-Right. So habe die Reaktion auf dieses Ereignis in der Bevölkerung zu mehr Xenophobie, "White Supremacy" und christlichen Nationalismus geführt. Gestützt habe diese Entwicklung zudem der Krieg gegen den Terror, durch den die Sicherheitsbehörden sich fast ausschließlich auf islamistischen Terrorismus fokussiert hatten.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Die Metropolregion Rhein-Neckar ist ein Verdichtungsraum und Planungsregion rund um das Dreiländereck Baden-Württemberg, Rheinland-Pfalz und Hessen. Der Ballungsraum hat rund 2,4 Mio. Einwohner und zählt seit 2005 zu den europäischen Metropolregionen. Großstädte in der Region sind Mannheim, Heidelberg und Ludwigshafen.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Name ist von den beiden Flüssen Rhein und Neckar abgeleitet, welche die Region durchfließen. Der Neckar mündet in Mannheim in den Rhein. Die Ansiedlung im und um die Rheinebene sowie der Schiffsverkehr haben über Jahrhunderte ihren Beitrag zu den kulturellen, sozialen und wirtschaftlichen Strukturen geleistet.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Die Region Rhein-Neckar umfasst die Großstädte Mannheim, Ludwigshafen am Rhein und Heidelberg sowie deren Umland und seit dem 1. Januar 2006 auch den ländlicher geprägten Neckar-Odenwald-Kreis sowie die Südpfalz. Das Gebiet ist weitgehend identisch mit dem Kernbereich der historischen Kurpfalz, weshalb trotz der heutigen Aufteilung auf drei Bundesländer enge soziokulturelle Verbindungen bestehen.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Die Region Rhein-Neckar besteht aus folgenden Landkreisen und kreisfreien Städten bzw. Stadtkreisen (Stand: 31. Dezember 2017):


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Die Lage im Europäischen Städtegürtel zwischen den Großräumen Rhein-Main und Stuttgart sowie Verkehrsanbindungen in alle Richtungen tragen dazu bei, dass etliche Unternehmen in der Region tätig sind, z. B. als Industrie- und Dienstleistungsunternehmen unter anderem die BASF in Ludwigshafen, Daimler, Fuchs Petrolub in Mannheim, John Deere und ABB in Mannheim, Heidelberg und Ladenburg, HeidelbergCement in Heidelberg und Leimen, die SAP in Walldorf, die Wild-Werke in Eppelheim, Heidelberger Druckmaschinen und MLP in Wiesloch und die Unternehmensgruppe Freudenberg in Weinheim. Die Arbeitslosenquote lag Ende 2017 bei 4,4 Prozent.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: 1951 gründeten die Städte Mannheim, Ludwigshafen, Heidelberg und Viernheim sowie die Landkreise Ludwigshafen und Heidelberg die „Kommunale Arbeitsgemeinschaft Rhein-Neckar“. Ihr Zweck war „die gemeinsame Planung in allen die Gesellschafter gemeinschaftlich berührenden Angelegenheiten, insbesondere des Verkehrs, einschließlich des Hafenbetriebs, der Versorgung mit Gas, Wasser und Strom, der Raumplanung, der Industrie- und Wohnsiedlung, des Anstaltswesens, des Feuerschutzes und der Kultur“.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: 1969 unterzeichneten Baden-Württemberg, Hessen und Rheinland-Pfalz einen ersten Staatsvertrag zur engeren Kooperation. In dessen Folge konstituierte sich 1970 der Raumordnungsverband Rhein-Neckar.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: 1989 entstand als Initiative der Wirtschaft und des Raumordnungsverbandes Rhein-Neckar der Verein „Rhein-Neckar-Dreieck“ (heute: „Zukunft Metropolregion Rhein-Neckar“).


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Im Jahr 2000 nahm das IHK-Wirtschaftsforum als länderübergreifender Zusammenschluss der Industrie- und Handelskammern seine Arbeit auf. Den entscheidenden Schritt zum weiteren Ausbau der gemeinsamen Region Rhein-Neckar machte im Jahr 2003 Eggert Voscherau, der stellvertretende Vorstandsvorsitzende der BASF, mit der Gründung der „Initiative Zukunft Rhein-Neckar-Dreieck“.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Am 28. April 2005 wurde die Region Rhein-Neckar offiziell zur „Europäischen Metropolregion“ ernannt und mit der Unterzeichnung eines neuen Staatsvertrags durch die drei Ministerpräsidenten Günther Oettinger (Baden-Württemberg), Roland Koch (Hessen) und Kurt Beck (Rheinland-Pfalz) am 26. Juli 2005 wurden die Planungs- und Handlungsspielräume der Region deutlich erweitert. Zum 1. Januar 2006 wurde auf Basis dieses zweiten Staatsvertrages der Verband Region Rhein-Neckar als Rechtsnachfolger des Raumordnungsverbandes Rhein-Neckar, des Regionalverbandes Rhein-Neckar-Odenwald und der Planungsgemeinschaft Rheinpfalz gegründet.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Seit August 2006 kann die Region mit der „Metropolregion Rhein Neckar GmbH“ (MRN), dem Verein „Zukunft Metropolregion Rhein-Neckar“ (ZMRN) und dem „Verband Region Rhein-Neckar“ (VRRN) ein in Deutschland einzigartiges Public-Private-Partnership-Modell vorweisen, das eine gemeinschaftliche Regionalentwicklung ermöglicht.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Verband Region Rhein-Neckar wurde am 1. Januar 2006 auf Basis des zweiten Staatsvertrages gegründet. Er ist eine Körperschaft des öffentlichen Rechts und Rechtsnachfolger des Raumordnungsverbandes Rhein-Neckar, der Planungsgemeinschaft Rheinpfalz und des Regionalverbandes Rhein-Neckar-Odenwald. In der Metropolregion Rhein-Neckar ist der Verband Träger der grenzüberschreitenden Regionalplanung und Raumordnung.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Verband stellt einen einheitlichen Regionalplan auf, schreibt diesen fort und arbeitet an dessen Verwirklichung mit. Außerdem trägt und koordiniert der VRRN, jeweils immer unter der gesamtregionalen Bedeutsamkeit, die Themen:


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Koordinationsfunktion hat der Verband bei der Verkehrsplanung, dem Verkehrsmanagement und der Energieversorgung.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Mitglieder des VRRN sind in Baden-Württemberg die Stadtkreise Heidelberg und Mannheim, der Rhein-Neckar-Kreis und der Neckar-Odenwald-Kreis, in Hessen der Landkreis Bergstraße, in Rheinland-Pfalz die kreisfreien Städte Frankenthal (Pfalz), Landau, Ludwigshafen am Rhein, Neustadt an der Weinstraße, Speyer und Worms sowie die Landkreise Bad Dürkheim, Germersheim, Rhein-Pfalz-Kreis und Südliche Weinstraße.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Verband ist demokratisch legitimiert und ist Ort der politischen Willensbildung in der Metropolregion Rhein-Neckar. Die politische Willensbildung erfolgt unter dem Vorsitz des Verbandsvorsitzenden (seit 2016 Stefan Dallinger, Landrat Rhein-Neckar-Kreis) in der Verbandsversammlung. Sie setzt sich zusammen aus den Landräten der Kreise, den Oberbürgermeistern sowie Bürgermeistern der Städte mit mehr als 25.000 Einwohnern und weiteren Vertretern der Kommunen und Landkreise der Metropolregion Rhein-Neckar. Eine der wesentlichen Aufgaben der Verbandsversammlung ist es, die Aufstellung, die Fortschreibungen und Änderungen des Einheitlichen Regionalplans zu beschließen.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Den Verwaltungsrat bilden die Verbandsvorsitzende und 27 Mitglieder aus der Verbandsversammlung (aus Baden-Württemberg, aus Hessen und aus Rheinland-Pfalz). Aufgabe des Verwaltungsrates ist die Vorbereitung der Angelegenheiten, die in der Verbandsversammlung beraten und beschlossen werden.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Mit dem Planungsausschuss und dem Ausschuss für Regionalentwicklung und Regionalmanagement hat der Verband zwei beschließende Ausschüsse. Der Planungsausschuss setzt sich aus 45 von und aus der Verbandsversammlung gewählten Mitgliedern zusammen. Er ist mit der regelmäßigen Beratung über den Stand und die Fortschreibung des Regionalplans und der laufenden Beobachtung der für das Verbandsgebiet wichtigen Entwicklungen und Entscheidungen, vorbereitend für den Verwaltungsrat und die Verbandsversammlung, befasst. Der Ausschuss für Regionalentwicklung und Regionalmanagement hat 27 Mitglieder und ist für den Bereich Regionalentwicklung und Regionalmanagement zuständig.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: An der Spitze der Verbandsverwaltung mit rund 30 Mitarbeitern steht der Verbandsdirektor (seit 2010 Ralph Schlusche). Er ist gleichzeitig einer der beiden Geschäftsführer der Metropolregion Rhein-Neckar GmbH.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Die Metropolregion Rhein-Neckar GmbH (MRN) mit Sitz in Mannheim wurde am 13. Juli 2006 als Rechtsnachfolgerin der „Regionalmarketing Rhein-Neckar-Dreieck GmbH“ gegründet. Träger der Gesellschaft sind der Verband Region Rhein-Neckar, der Verein Zukunft Metropolregion Rhein-Neckar, die Industrie- und Handelskammern Darmstadt, Pfalz und Rhein-Neckar sowie die Handwerkskammern Rhein-Main und Mannheim Rhein-Neckar-Odenwald.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Auftrag der Metropolregion Rhein-Neckar GmbH ist es, die Region in enger Zusammenarbeit mit den regionalen Akteuren wirtschaftlich, sozial und ökologisch weiterzuentwickeln, sie positiv zu positionieren und bekannt zu machen. Hierzu …


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Ihre Aufgaben nimmt die Metropolregion Rhein-Neckar GmbH in fünf klar fokussierten Arbeitsbereichen wahr. Dies sind im Einzelnen die Arbeitsgebiete: „Bildung, Arbeitsmarkt, Gesundheit“, „Kultur“, „Energie und Mobilität“, „Digitalisierung und Verwaltungsvereinfachung“ sowie „Kommunikation und Marketing“.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Mit der Gründung der MRN GmbH wurde ein rechtlich verbindlicher Rahmen für den „Schulterschluss“ der regionalen Akteure aus Wirtschaft, Wissenschaft, Politik und Verwaltung geschaffen. Gesellschafter sind der Verband Region Rhein-Neckar, der Zukunft Metropolregion Rhein-Neckar, die Industrie- und Handelskammern Darmstadt, Pfalz und Rhein-Neckar sowie die Handwerkskammern Rhein-Main und Rhein-Neckar-Odenwald. Geschäftsführer sind der VRRN-Direktor Ralph Schlusche (seit 2010) und Peter Johann, der im Mai 2021 die Nachfolge von Christine Brockmann (zuvor Geschäftsführerin seit 2016) antrat. Der Sitz der MRN GmbH ist Mannheim.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Zukunft Metropolregion Rhein-Neckar e.V. wurde 1989 als Rhein-Neckar-Dreieck gegründet, um der Region beim Aufbau einer eigenen Identität und beim Nutzen ihrer Potenziale zu helfen. Gründungsmitglieder waren die drei Oberzentren Heidelberg, Ludwigshafen am Rhein und Mannheim, die IHK für die Pfalz, die IHK Rhein-Neckar, der Raumordnungsverband Rhein-Neckar sowie die BASF SE. Im Rahmen der Mitgliederversammlung am 19. April 2006 wurde die Zusammenlegung von Rhein-Neckar-Dreieck und „Initiative Zukunft Rhein-Neckar-Dreieck“ beschlossen. Der neue Verein trägt den Namen „Zukunft Metropolregion Rhein-Neckar“ (ZMRN). Heute zählt der ZMRN über 750 Mitglieder aus Wirtschaft, Wissenschaft und Politik (Stand: März 2018).


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Zweck des Vereins ist die Förderung der Metropolregion Rhein-Neckar und die Durchführung von Projekten insbesondere in den Bereichen:


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Verein stärkt die regionale Zusammenarbeit für gemeinnützige Zwecke und unterstützt gemeinnützige und regionale Initiativen ideell und finanziell.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Vorstand des ZMRN setzt sich derzeit aus 16 Mitgliedern aus Wirtschaft, Wissenschaft und Politik zusammen. Der Vorstand bestimmt die strategische Ausrichtung des ZMRN e.V. im Rahmen des Vereinszwecks und vertritt dessen Interessen in Gremien, Arbeitskreisen und Ausschüssen. Dem Vorstand gehören an (Stand März 2018):


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Eggert Voscherau, ehemaliges Vorstandsmitglied und Aufsichtsratsvorsitzender der BASF SE, ist Ehrenvorsitzender des Gremiums.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Das Kuratorium des ZMRN setzt sich aus 50 Mitgliedern aus Politik, Wirtschaft, Wissenschaft und Kultur zusammen. Das Kuratorium begleitet die Grundsatzarbeit des Vereins und kann Initiativen zur Förderung empfehlen.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Im Rhein-Neckar-Dreieck kreuzen sich die A 5 (Nord–Süd) und A 6 (West–Ost) im Kreuz Walldorf. Im Westen verläuft die A 61 bis zum Dreieck Hockenheim, bei Ludwigshafen zweigen die A 65 und A 650 ab und bei Viernheim die A 67. Zudem gibt es die A 656 und die A 659, die als Zubringer zu A 5 und A 6 dienen.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der Mannheimer Hauptbahnhof, wichtigster Bahnhof der Region, ist einer der größten Eisenbahnknoten in Süddeutschland und der zweitgrößte ICE-Knoten in Deutschland. Über die ICE-Hochgeschwindigkeitsstrecke besteht eine schnelle und leistungsfähige Verbindung in den Raum Stuttgart, sowie zur Technologieregion Karlsruhe. Mit der Neubaustrecke Rhein/Main–Rhein/Neckar ist eine vergleichbare Anbindung an das benachbarte Rhein-Main-Gebiet in Planung.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Weitere wichtige Fernverkehrsbahnhöfe in der Metropolregion Rhein-Neckar sind Heidelberg Hbf sowie Bensheim und Weinheim (IC/EC). Einzelne Fernzüge halten außerdem in Ludwigshafen (Rhein) Hbf, Neustadt (Weinstr) Hbf, Wiesloch-Walldorf und Worms.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Seit Dezember 2003 verbindet die S-Bahn RheinNeckar große Teile der Region im (teilweise verdichteten) Halbstundentakt, weitere Ausbaustufen sind geplant.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Auf Meterspur verkehren die Stadtbahnen OEG und RHB auf EBO-Gleisen sowie der Straßenbahnverkehr in Mannheim und Ludwigshafen und Heidelberg. Die Verkehrsleistung wird durch das gemeinsame Tochterunternehmen Rhein-Neckar-Verkehr (RNV) erbracht. Hinzu kommen zahlreiche Überlandbuslinien des Busverkehrs Rhein-Neckar (BRN). Die öffentlichen Verkehrsmittel sind zu einheitlichen Preisen innerhalb des Verkehrsverbunds Rhein-Neckar (VRN) zu benutzen. Dieser reicht weit über die Grenzen der Metropolregion hinaus und hat seine größte Ausdehnung zwischen Zweibrücken und Würzburg.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Als einzige der elf Metropolregionen Deutschlands verfügt die Metropolregion Rhein-Neckar über keinen internationalen Flughafen. Dies liegt zum Teil daran, dass der internationale Flughafen Frankfurt Main gut an das Rhein-Neckar-Gebiet angebunden ist und mit dem Zug in ca. 30 Minuten vom Hauptbahnhof Mannheim erreicht werden kann; des Weiteren ist sowohl der Flughafen Stuttgart als auch der Flughafen Karlsruhe/Baden-Baden nur etwa eine Fahrstunde von der Rhein-Neckar-Region entfernt.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Der wichtigste Flugplatz in der Region ist der Flugplatz Mannheim, der überwiegend von Geschäfts- und Segelflugzeugen genutzt wird. Er beförderte 2007 175.868 Passagiere. Die Fluggesellschaft Cirrus Airlines flog von 1999 mehrmals täglich den Flughafen Berlin-Tegel sowie zwischenzeitlich auch die Ziele Hamburg und München an. Im Dezember 2011 wurde der Flugverkehr aus wirtschaftlichen Gründen eingestellt. Im März 2014 wurde der Flugbetrieb nach Berlin wieder aufgenommen. Seitdem starten und landen von Montag bis Freitag täglich zwei Maschinen, jeweils am Vormittag und am Abend. Inzwischen gibt es auch regelmäßige Linienflüge nach Hamburg und Sylt. Um die Wiederaufnahme der Fluglinie nach Berlin zu ermöglichen, haben sich mehrere Unternehmen aus der Rhein-Neckar-Region zusammengeschlossen. Mit der Vermarktung der Flugtickets wurde die neu gegründete Rhein-Neckar Air GmbH beauftragt. Diese hat zum Betrieb der Fluglinie Maschinen der MHS Aviation GmbH gechartert. Zum Einsatz kommt die Dornier Do-328.


title: Metropolregion Rhein-Neckar

text: Unter dem Titel der Festivalregion Rhein-Neckar prämiert die Metropolregion jährlich die 15 Top-Festivals der Region von internationalem Renommee.


title: Manuel Uribe

text: Manuel Uribe Garza (* 11. Juni 1965 in Monterrey, Mexiko; † 26. Mai 2014 ebenda) war einer der schwersten Männer in der medizinischen Geschichte.


title: Manuel Uribe

text: Nach Erreichen eines Höchstgewichts von ungefähr 592 kg im Jahr 2001 erhielt er einen Eintrag im "Guinness-Buch der Rekorde". Er war zu diesem Zeitpunkt unfähig, sein Bett zu verlassen. Uribe konnte mit Hilfe von Ärzten und Ernährungswissenschaftlern (Sears-Diät) sein Körpergewicht reduzieren. Er selbst setzte sich das Ziel, bis auf 120 kg abzunehmen.


title: Manuel Uribe

text: Uribe war seit seiner Kindheit übergewichtig: Als Jugendlicher wog er schon 115 kg, im Alter von 22 Jahren 130 kg. Er arbeitete als Büromaschinenmechaniker. 1987 heiratete er das erste Mal. Uribe lebte von 1987 bis 2000 als illegaler Einwanderer in den Vereinigten Staaten, zuerst in Florida und später in Dallas (Texas). Seinen Lebensunterhalt bestritt er dort mit der Reparatur von PCs und anderen Büromaschinen. In diesem Zeitraum nahm er am meisten an Gewicht zu. Im Sommer 2002 wurde er bettlägerig und von seiner mit ihm zusammenlebenden Mutter gepflegt. Die Ehe wurde zwei Jahre später geschieden. Im Jahr 2007 wog er 561 kg. Bis zum April 2008 hatte er sein Gewicht um 192 kg auf etwa 369 kg reduziert. Im Oktober 2008 heiratete er in zweiter Ehe seine langjährige Partnerin. Die Hochzeit wurde vom US-Fernsehsender Discovery Channel live übertragen. Im Februar 2012 betrug sein Gewicht 368 kg. Manuel Uribe war Anfang Mai 2014 wegen Herzrhythmusstörungen in eine Klinik in Monterrey eingeliefert worden. Er starb am 26. Mai 2014 im Krankenhaus 48-jährig mit 394 kg Gewicht nach einem mehr als dreiwöchigen Aufenthalt.


title: Manuel Uribe

text: Nachdem er bettlägerig geworden war, verließ er nur noch zweimal seine Wohnung: einmal zu seiner Hochzeit 2008 und einmal bei seiner Einlieferung ins Krankenhaus 2014. Beide Male musste der mexikanische Zivilschutz Uribe mit einem Kran aus dem Haus hieven.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Projekt 1143.5, von der NATO als Admiral-Kusnezow-Klasse bezeichnet, ist eine Klasse von Flugzeugträgern der sowjetischen und russischen Marine, benannt nach Admiral Nikolai Gerassimowitsch Kusnezow (1904–1974). Nach sowjetischer Lesart war Projekt 1143.5 das fünfte Schiff von Projekt 1143; da sich die Konstruktion jedoch grundlegend von den vier Vorgängern unterscheidet, wird es normalerweise als eigene Schiffsklasse betrachtet. Es wurden zwei Schiffe dieser Klasse gebaut, von denen das erste Dienst in der russischen Marine leistet. Der zweite Flugzeugträger dieser Klasse wurde, noch im unfertigen Zustand, im Jahr 2000 an die Volksrepublik China verkauft und dort 2012 nach langer Ausrüstungs- und Modernisierungsphase von der Marine der Volksrepublik China als "Liaoning" in Dienst gestellt. Der chinesische Flugzeugträger Shandong basiert auf der "Admiral-Kusnezow-Klasse"; er wurde am 17. Dezember 2019 in Dienst gestellt.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Die sowjetische Marine sammelte die ersten Erfahrungen über Entwicklung und Verwendbarkeit von Flugzeugträgern durch die Flugdeckkreuzer der Projekte 1123 ("Moskwa"-Klasse) und 1143 ("Kiew"-Klasse). Beide Schiffsklassen waren jedoch nicht in der Lage, konventionelle Flugzeuge zu starten: Projekt 1123 war nur mit Hubschraubern ausgestattet, Projekt 1143 konnte neben Hubschraubern auch Senkrechtstarter des Typs Jak-38 tragen.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Frühe Pläne für Projekt 1143 hatten bereits den Einsatz leistungsstarker Kampfflugzeuge vorgesehen, was sich technisch jedoch zu dem Zeitpunkt noch nicht realisieren ließ. Die Pläne für ein neues Schiff wurden von 1979 bis Juni 1980 vom Newski-Planungsbüro entwickelt und 1982 von der Marine genehmigt. Wiederum wurde vom Einsatz eines dampfgetriebenen Katapultes abgesehen, und man plante an seiner Stelle einen Ski-Jump mit einer 14°-Steigung am Bug ein, um den Flugzeugstart zu unterstützen. Für Luftfahrzeuge wurde ein 153 m langer und 26 m breiter Hangar eingeplant, der über zwei Aufzüge an der Schiffsseite mit dem Flugdeck verbunden ist.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Der Brückenaufbau und die Antriebskonfiguration des Projekt-1143.4-Kreuzers "Admiral Gorschkow" wurden weitgehend beibehalten; zusätzlicher Treibstoffvorrat erhöhte allerdings die Reichweite von Projekt 1143.5.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Die "Admiral-Kusnezow"-Klasse ist offiziell nicht als Flugzeugträger, sondern als Schwerer Flugdeckkreuzer (russisch: Тяжёлый авианесущий крейсер (ТАКР); Transkription: Tjascholy awianessuschtschi kreisser (TAKR); dt.: Schwerer Flugdeckkreuzer) klassifiziert. Der Hauptbeweggrund dafür liegt im Vertrag von Montreux. Dieser erlaubt der Türkei, Flugzeugträgern die Passage der Dardanellen zu verwehren. Obwohl Projekt 1143.5 generell in der Literatur als Flugzeugträger geführt wird, gewährte die Türkei dem Typschiff der Klasse im Dezember 1991 die Durchfahrt durch die Meerenge, ohne offiziellen Protest zu erheben.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Die Schiffslänge auf der Wasserlinie beträgt 270 m. Das Flugdeck, welches über den Rumpf hinausragt, ist rund 300 m lang und misst an seiner breitesten Stelle knapp 72 m. Voll beladen haben die Schiffe einen Tiefgang von 10 m. Der Rumpf ist bei Projekt 1143.5 doppelwandig ausgeführt und durch drei durchgängige Längsschotten unterteilt. Munitionsvorräte für Flugzeuge und Schiffsbewaffnung sind in zusätzlich gepanzerten Räumen untergebracht.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Die Fläche des Flugdecks beträgt 14.700 m². Die Admiral-Kusnezow-Klasse arbeitet mit einem STOBAR-Start- und Landesystem: Am Bug befindet sich ein um 12° ansteigender Ski-Jump. Dafür sind keine Katapulte zur Beschleunigung der Flugzeuge vorhanden. Dies führt dazu, dass die heute stationierten Flugzeuge nie mit voller Waffenlast abheben können. Zur Landung sind Fangseile installiert. Auf dem Flugdeck können drei Startpositionen eingenommen werden.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Der Hangar ist mit dem Flugdeck über zwei Aufzüge verbunden. Diese befinden sich steuerbords, je einer vor und hinter der Insel.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Im Gegensatz zu den US-Flugzeugträgern stationierte die sowjetische Marine auf ihren Flugdeckkreuzern des Projekts 1143 zusätzlich schlagkräftige Anti-Schiffs-Lenkwaffen. Da Projekt 1143.5 ein ähnliches Aufgabenspektrum wie die Flugdeckkreuzer abdecken sollte, behielt es die Ausstattung mit zwölf Lenkwaffen vom Typ P-700 (NATO-Code: SS-N-19 Shipwreck), die schon bei Projekt 1143.4 verwendet worden war. Die Waffen haben eine Reichweite von ca. 550 km und können wahlweise einen Sprengkopf mit 750 kg konventionellem Sprengstoff oder einen Nuklearsprengkopf mit einer Sprengkraft von 350 Kilotonnen tragen.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Um trotz dieser Bewaffnung ein durchgängiges Flugdeck bauen zu können, platzierte man die Abschussrohre für die Waffen innerhalb des Rumpfes und installierte über jedem Rohr eine solide Luke im Flugdeck auf der Back. Sollen die Raketen gestartet werden, muss folglich der Flugbetrieb in der vorderen Schiffshälfte eingestellt werden.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Zur Luftabwehr in kurzen und mittleren Entfernungen sind, wiederum ähnlich der Ausrüstung von Projekt 1143.4, 24 Achtfachstarter in vier Sechsergruppen für 3K95 Kinschal (NATO-Code: SA-N-15 Gauntlet) verbaut. Die Raketen verfügen über eine Reichweite von bis zu 12 km und eine maximale Einsatzhöhe von 6 km. Sie können sowohl gegen Flugzeuge als auch gegen Seezielflugkörper eingesetzt werden.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Projekt 1143.5 verfügt weiterhin über mehrere Nahbereichsverteidigungssysteme. So sind acht Türme des Typs Kortik installiert, die sich aus zwei sechsläufigen Gatlingkanonen des Typs GSch-6-30 und zwei Vierfachstartern für Luftabwehrraketen vom Typ 9M311 zusammensetzen. Die Raketen dienen zur Bekämpfung von Flugkörpern in einem Abstand von 1,5–10 km, die Gatlingkanonen zur Bekämpfung bis 1,5 km. Zusätzlich zu den Kortik-Systemen sind sechs sechsrohrige 30-mm-Maschinenkanonen vom Typ AK-630 installiert, die ebenfalls als Nahbereichsverteidigung fungieren.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Zur Bekämpfung von Unterwasserzielen sind zwei zehnrohrige Wasserbombenwerfer des Typs RBU-12000 installiert. Sie verfügen über eine Reichweite von bis zu 3 km und können Ziele an der Oberfläche oder bis in eine Tiefe von 600 m bekämpfen. Ein wesentlicher Verwendungszweck ist hier die Abwehr von gegnerischen Torpedos.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Während der Planungsphase der Admiral-Kusnezow-Klasse war vorgesehen, bis zu 52 Lufteinheiten auf den Trägern zu stationieren. Dazu gehörten konventionelle Flugzeuge, Senkrechtstarter sowie auch zahlreiche Hubschrauber.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Die Entwicklung der Jak-141 wurde jedoch 1991 aufgrund von Geldmangel eingestellt. So konnten auf der "Admiral Kusnezow" nur die zwölf Su-33 stationiert werden. Auch diese wurden aber erst 1994 in Dienst gestellt, drei Jahre nach der Indienststellung der "Admiral Kusnezow" selbst.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Im Jahr 2007 wurde die "Admiral Kusnezow" überholt und teilweise umgebaut. Auch hier wurde die Anzahl stationierter Flugzeuge und Typen nochmals geändert.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Die Besatzung von Projekt 1143.5 besteht aus 1.980 Seeleuten. Davon sind 520 Offiziere, 322 Maate und 1.138 Matrosen.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Unter dem Namen "Tbilissi" () 1143.5 wurde das Schiff am 1. September 1982 in Nikolajew auf Kiel gelegt. Nach dem Tod von Leonid Breschnew im November 1982 wurde das noch unfertige Schiff auf seinen Namen getauft. Nach dem Stapellauf im Dezember 1985 ging das Schiff in die Endausrüstung und erhielt 1987 wieder seinen ursprünglichen Namen. Die Indienststellung fand 1990 statt. Nach dem Zusammenbruch der Sowjetunion lag die Stadt Tiblisi in Georgien, aber der Flugzeugträger gehörte Russland, weswegen er erneut umbenannt wurde. Er trägt daher seit dem 4. Oktober 1990 den Namen "Admiral flota Sowetskowo Sojusa Kusnezow" (russisch Адмирал флота Советского Союза Кузнецов), nach Nikolai Kusnezow, einem Admiral der Sowjetunion, der in den 1960er Jahren wegen seines Eintretens für die Interessen der Marine in Ungnade gefallen und degradiert worden war. Das Schiff steht im aktiven Dienst der russischen Marine. Es wurde seit seiner Indienststellung mehrere Male überholt und war an zahlreichen Manövern der Nordflotte beteiligt.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Als "Riga" () 1143.6 wurde das Schiff am 6. Dezember 1985, zwei Tage nach dem Stapellauf ihres Schwesterschiffes, in Nikolajew auf Kiel gelegt. Am 25. November 1988 lief sie vom Stapel. Die Ausrüstung verzögerte sich und das Schiff wurde nach dem Zusammenbruch der Sowjetunion 1990 auf den Namen "Warjag" (), nach der russischen Bezeichnung für die Waräger, getauft. 1992 wurde der Bau des zu etwa siebzig Prozent fertigen Schiffes wegen Finanzierungslücken gestoppt. Die "Warjag" ging zunächst in den Besitz der Ukraine über und wurde anschließend an die Volksrepublik China verkauft, die zunächst angab, es in ein schwimmendes Hotel umbauen zu wollen. Der Vertragspartner „Chong Lot Travel Agency Ltd.“ entpuppte sich später als Tarnfirma der chinesischen Marine. Das Schiff wurde in der Folgezeit im Hafen von Dalian ausgerüstet und als Flugzeugträger fertiggebaut. Den Hafen verließ es am 10. August 2011 zu einer ersten Probefahrt. Am 25. September 2012 wurde es unter dem Namen "Liaoning" von der Marine der Volksrepublik China in Dienst gestellt.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: 2013 begannen die Arbeiten an dem ersten von China selbst entwickelten Flugzeugträger unter dem Projektnamen "Typ 001A".


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Im April 2017 wurde das Schiff vom Stapel gelassen. Am 17. Dezember 2019 wurde es in Dienst gestellt.


title: Admiral-Kusnezow-Klasse

text: Dies war eine Weiterentwicklung von Projekt 1143.5, die auf die beiden gebauten Schiffe der Klasse folgen sollte. Hauptunterschied war ein nuklearer Antrieb, der aus zwei Paaren von Druckwasserreaktoren und den zugehörigen Turbinen bestehen sollte. Bei 321 Metern Länge sollte sich die Wasserverdrängung auf bis zu 74.900 Tonnen erhöhen. Die "Uljanowsk" wurde am 25. November 1988 auf Kiel gelegt und 1991 wegen fehlender Finanzierung verschrottet.


title: Matti Klemm

text: Matti Klemm (* 27. Mai 1975 in Leipzig) ist ein deutscher Fernseh-, Hörspiel-, Hörbuch-, Radio- und Synchronsprecher. Bekannt ist Klemm vor allem als Senderstimme des Fernsehsenders Kabel1 und als Presenterstimme der Fußball-Weltmeisterschaft und -Europameisterschaft in ARD und ZDF.


title: Matti Klemm

text: Bereits während seines Abiturs (1994) sammelte Klemm als Freier Mitarbeiter erste Radioerfahrungen beim öffentlich-rechtlichen Rundfunksender MDR Sputnik. Seit dieser Zeit nimmt er privaten Schauspielunterricht. 1996 wechselte er zu einem Journalistenbüro nach Berlin und produzierte dort Musikbeiträge für Radiosender der ARD. 1998 wurde ihm eine eigene Radiosendung beim Münchner Privatsender Radio Xanadu angeboten. Später folgte eine Sendung bei Energy München, die er bis 2002 präsentierte. Von 2001 bis 2005 moderierte Klemm für den Musiksender MTV die Sendung MTV-Videoclash. Des Weiteren ist er seit 2003 nationale Station-Voice des Jugendsenders NRJ-Deutschland.


title: Matti Klemm

text: Seit 2006 arbeitet er auch als Synchronschauspieler; überwiegend in Berlin. Nach anfänglich kleineren Episodenrollen folgten schließlich größere Rollen und Hauptrollen in Serien und Kinofilmen. Er sprach die Rolle des Königs "Mufasa" in der Neuverfilmung "Der König der Löwen" (2019) und ist unter anderem die Stimme von Oscarpreisträger Mahershala Ali ("Green Book", "Tribute von Panem"), Jason Momoa ("Aquaman") und Jason Winston George ("Greys Anatomy").


title: Matti Klemm

text: Regelmäßig ist er in Dokumentationen und Reportagen zu hören. Er sprach jahrelang den „Droemer-Knaur Krimi-Podcast“ für den Weltbildverlag und ist auch die Stimme vieler Werbekampagnen, unter anderem für Ferrero Rocher oder Laura Biagiotti.


title: Matti Klemm

text: Er ist seit dem Jahr 2008 mit der Schauspielerin Loretta Stern verheiratet und lebt mit seiner Familie in Berlin.


title: Morbus Fabry

text: Morbus Fabry (auch Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom oder Fabry-Anderson-Krankheit genannt) ist eine seltene, angeborene, monogenetische Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten. Bei den betroffenen Patienten fehlt ein Enzym (Katalysator). Morbus Fabry ist erblich und mit Medikamenten behandelbar.


title: Morbus Fabry

text: Der Morbus Fabry ist eine Multisystemerkrankung, die eine Vielzahl von Organen des Körpers betreffen kann. Abhängig von den betroffenen Organen können sehr unterschiedliche Symptome auftreten. Die individuell sehr unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung und ihre Seltenheit erschweren die Diagnose erheblich, meist wird sie erst viele Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome korrekt gestellt. Die Erkrankung betrifft vor allem das männliche Geschlecht, aber auch heterozygote (mischerbige) Frauen können erkranken. Bei ihnen ist die Erkrankung aber meist weniger stark ausgeprägt und beginnt erst im mittleren Alter klinisch relevant zu werden. Die Lebensqualität der an Morbus Fabry erkrankten Patienten ist häufig deutlich beeinträchtigt.


title: Morbus Fabry

text: Mit der Enzymersatztherapie ist die Krankheit seit dem Jahr 2001 kausal behandelbar. Die Patienten erhalten dabei ihr Leben lang gentechnisch produzierte α-Galactosidase A als Infusion. Morbus Fabry ist derzeit nicht heilbar. Unbehandelt erreichen männliche Patienten im Durchschnitt ein Alter von etwa 50, Patientinnen von etwa 70 Jahren. Die Hauptursachen für die frühe Sterblichkeit sind chronisches Nierenversagen, Schädigung des Herzens und eine Beeinträchtigung der Blutversorgung des Gehirns.


title: Morbus Fabry

text: Durch eine Mutation (Erbgutveränderung) auf dem X-Chromosom (Geschlechtschromosom) ist die Aktivität des Enzyms α-Galactosidase A stark reduziert. Es ist für den Abbau von zuckerhaltigen Fettstoffen verantwortlich. In den Lysosomen (Recyclingzentren der Zellen) kann vor allem das Stoffwechselprodukt Globotriaosylceramid (auch Gb3 oder auch GL-3 genannt), ein Glycosphingolipid, nicht mehr ausreichend abgebaut werden. Gb3 sammelt sich vor allem in den Zellen der Innenauskleidung der Blutgefäße, den Endothelzellen, an. Im Verlauf der Erkrankung werden diese Ansammlungen pathologisch, das heißt, sie lösen die Fabry-Krankheit aus. Je nach Krankheitsverlauf kann dieser unter Umständen Jahrzehnte dauern.


title: Morbus Fabry

text: Die Erkrankung wurde 1898 unabhängig voneinander von dem Deutschen Johannes Fabry und dem Engländer William Anderson erstmals beschrieben.


title: Morbus Fabry

text: Die Erkrankung betrifft alle Ethnien, und beide Geschlechter können erkranken. Durch ihr seltenes Auftreten ist es schwierig, die Häufigkeit präzise zu bestimmen. In der Literatur werden Prävalenzen von 1 : 476.000 über 1 : 117.000 bis zu 1 : 40.000 genannt. Neuere Studien, die auf den Daten von Neugeborenenscreenings beruhen, deuten allerdings auf eine wesentlich größere Häufigkeit des Morbus Fabry hin. In Oberitalien wurde von 2004 bis 2006 eine Prävalenz von etwa 1 : 3100 und in Taiwan eine von etwa 1 : 1500 bei männlichen Neugeborenen ermittelt.


title: Morbus Fabry

text: Wird eine Prävalenz von 1 : 3100 zugrunde gelegt, ergeben sich daraus für Deutschland 26.450 Patienten mit Morbus Fabry. Offiziell sind in Deutschland etwa 700 Betroffene bekannt, neben einer wesentlich höheren anzunehmenden Dunkelziffer. Es wird davon ausgegangen, dass bei vielen Patienten die Erkrankung zu Lebzeiten nicht erkannt und das vorzeitige Versterben anderen Erkrankungen zugerechnet wird, so beispielsweise bei isolierten Kardiomyopathien, wie sie bei Morbus-Fabry-Patienten mit einer Restaktivität von α-Galactosidase A auftreten können. Ein weiteres Indiz dafür ist, dass in Taiwan bei 86 % der positiv getesteten Neugeborenen eine kryptische Spleißmutation vom Typ IVS4+919G > A besteht, die zuvor vor allem bei Morbus-Fabry-Patienten mit dem kardialen Phänotyp gefunden wurde. Bei diesen Patienten äußert sich der Morbus Fabry im Wesentlichen in einer Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie). Die intronische Form dieser Mutation liegt bei vielen taiwanischen Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie vor.


title: Morbus Fabry

text: In bestimmten Subpopulationen, bei denen es einen Zusammenhang mit Symptomen von Morbus Fabry gibt, ist die Inzidenz naturgemäß höher. In einer Studie mit 911 spanischen Hämodialyse-Patienten wurden vier männliche und drei weibliche mit Veränderungen im "GLA"-Gen ermittelt, was einer Prävalenz von 1 : 182 bei dieser Subpopulation entspricht.


title: Morbus Fabry

text: Morbus Fabry ist eine Erkrankung, die auf einem Gendefekt (Mutation) des weiblichen Geschlechtschromosoms, des X-Chromosoms, beruht. Jeder von der Erkrankung betroffene Vater vererbt die Erkrankung an alle seine Töchter, während alle seine Söhne gesund bleiben. Trägt die Mutter das mutierte Gen, so haben ihre Kinder – unabhängig vom Geschlecht – ein 50%iges Risiko, die Erkrankung zu erben. Von der Mutation ist das "GLA"-Gen betroffen, das sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms am Genlocus q22.1 befindet.


title: Morbus Fabry

text: Das Genprodukt ist ein Homodimer und wird wie alle lysosomalen Enzyme cotranslational, das heißt während der Übersetzung der mRNA in die Aminosäuresequenz, mit einem Mannose-6-phosphat-Rest versehen. Ein Teil der phosphorylierten α-Galactosidase-A-Moleküle wird von den Zellen sezerniert und von anderen Zellen über den membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor per Endozytose aufgenommen. Die Wiederaufnahme der phosphorylierten α-Galactosidase A über den Mannose-6-phosphat-Rezeptor ist die Grundlage für die Enzymersatztherapie.


title: Morbus Fabry

text: Bedingt durch den X-chromosomalen Erbgang ist die Krankheit bei Männern und Frauen unterschiedlich stark ausgeprägt. Männliche Patienten werden als hemizygote und weibliche als heterozygote Merkmalsträger bezeichnet. Früher ging man davon aus, dass nur Männer an Morbus Fabry erkranken könnten und dass heterozygote Frauen lediglich Überträgerinnen seien. Dies ist bei der bei weitem überwiegenden Mehrzahl anderer X-chromosomaler Erbkrankheiten – wie beispielsweise bei der Bluterkrankheit oder der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne – der Fall. Mittlerweile weiß man, dass auch Frauen, die dieses Merkmal heterozygot haben, am Morbus Fabry erkranken können. Einige Autoren empfehlen daher, von der Bezeichnung X-chromosomal-rezessiv abzusehen, da diese irreführend ist. Stattdessen wird die Terminologie X-chromosomale Vererbung empfohlen (engl. "X-linked inheritance").


title: Morbus Fabry

text: Bei heterozygoten Patientinnen sind in jeder kernhaltigen Körperzelle mit DNA ein nicht mutiertes und ein mutiertes X-Chromosom vorhanden. Durch die X-Inaktivierung wird in jeder Zelle eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. Diese Inaktivierung erfolgt in jeder Zelle eigenständig und nach dem Zufallsprinzip (so genanntes Mosaik). Rein statistisch werden daher 50 % der Zellen α-Galactosidase A ohne oder mit verminderter Aktivität produzieren – je nach Art der Mutation. Die anderen 50 % der Zellen produzieren α-Galactosidase A mit einer normalen Aktivität („gesunde Zellen“). Ein Teil der aktiven α-Galactosidase A wird von den „mutierten Zellen“ mit dem aktivierten X-Chromosom, auf dem das defekte "GLA"-Gen sitzt, wie zuvor beschrieben per Endozytose aufgenommen. Dieser Enzymtransfer ist zwar ausreichend, um eine Eliminierung der mutierten Zellen durch das Immunsystem zu verhindern, aber zu gering, um den Gendefekt zu kompensieren, damit die Akkumulation von Globotriaosylceramiden verhindert wird. Im Vergleich zu anderen lysosomalen Enzymen ist die Aufnahme von α-Galactosidase A mittels Enzymtransfer relativ niedrig.


title: Morbus Fabry

text: Mit der X-Inaktivierung lässt sich zwar erklären, dass im Mittel bei heterozygoten Frauen die Erkrankung deutlich später symptomatisch wird und weniger stark als bei Männern ausgeprägt ist. Sie ist aber kein ausreichendes Modell, um die große Bandbreite an unterschiedlichen Ausprägungen der Krankheit bei Frauen zu verstehen. Beispielsweise benötigen etwa 10 % der Patientinnen im Laufe der Progression der Krankheit eine Nierenersatztherapie, was dem „klassischen Phänotyp“ bei Männern entspricht. Andere heterozygote Frauen bleiben dagegen weitgehend symptomfrei. Die Ursache hierfür ist noch nicht vollständig geklärt.


title: Morbus Fabry

text: Eine Hypothese geht davon aus, dass Unregelmäßigkeiten bei der Inaktivierung des X-Chromosoms eine wichtige Rolle für die Variationsbreite beim heterozygoten Phänotyp spielen. Man spricht dabei von einer „schiefen (engl. "skewed") X-Inaktivierung“, bei der das statistisch zu erwartende 50:50-Verhältnis zwischen „mutierten“ und „gesunden“ Zellen deutlich verschoben ist. Diese Verschiebung wird nicht durch einen Wachstumsvorteil der mutierten Zellen hervorgerufen. Ein Indiz für die schiefe X-Inaktivierung sind heterozygote Patientinnen mit einem Phänotyp, bei dem der Morbus Fabry voll entwickelt ist, da bei über 95 % der Zellen das mutierte X-Chromosom aktiviert ist. Etwa eine von 200 Morbus-Fabry-Patientinnen entspricht diesem Phänotyp. Ein weiteres Indiz für die schiefe X-Inaktivierung ist ein weibliches heterozygotes eineiiges Zwillingspaar, bei dem einer der Zwillinge symptomfrei und der andere klinisch relevant ist. In einer Studie mit 28 Patientinnen konnte zwar bei den meisten Patientinnen eine schiefe X-Inaktivierung in den Leukozyten festgestellt werden, sie stand jedoch in keiner Relation zur klinischen Manifestation der Krankheit oder zur verbliebenen Restenzymaktivität. Die Autoren sehen deshalb keinen Zusammenhang zwischen Phänotyp und schiefer X-Aktivierung.


title: Morbus Fabry

text: Die durch Mutationen hervorgerufenen Defekte im "GLA"-Gen sind sehr heterogen. Bisher wurden über 500 verschiedene Mutationen erfasst. Darunter sind Punktmutationen vom Typ "missense" und "nonsense", Spleißmutationen, kleine Deletionen und Insertionen sowie große Deletionen. Am häufigsten sind Punktmutationen (ca. 71 %), gefolgt von kleinen Deletionen und Insertionen, die weniger als 60 Nukleotide betreffen (ca. 27 %) und großen Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen (ca. 2 %). In den meisten Fällen führt die Mutation zu einem vollständigen Verlust der Enzymaktivität. Einige Mutationen, die zu Veränderungen in der α-Galactosidase A führen und einen ausreichend großen Abstand vom aktiven Bereich des Enzyms haben, führen nur zu kleinen strukturellen Veränderungen des Enzyms, so dass eine bestimmte Restaktivität des Enzyms noch vorhanden ist. Solche Mutationen, wie beispielsweise p.Met72Val, p.Gln279Glu oder p.Met296Ile, sind durch einen milden Krankheitsphänotyp gekennzeichnet. Die Genprodukte weisen zwar normale Werte für die Michaeliskonstante K und die Umsatzgeschwindigkeit V auf, allerdings werden diese mutierten Enzyme posttranslational deaktiviert und anschließend schnell abgebaut. Durch Galactose kann die Stabilität dieser mutierten Enzyme in Lymphozyten offensichtlich erhöht werden.


title: Morbus Fabry

text: Einen ausgesprochenen Hotspot, das ist ein für Mutationen besonders anfälliger Bereich, gibt es auf dem "GLA"-Gen nicht. Auffällig sind gehäufte DNA-Umgruppierungen "(DNA Rearrangements)" in Exon 7, das offensichtlich eine erhöhte Anfälligkeit für Umgruppierungen aufweist.


title: Morbus Fabry

text: Der Morbus Fabry gehört zu der mindestens 50 Mitglieder umfassenden Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und dort zur Untergruppe der Sphingolipidosen. Die Erkrankung beruht auf einem Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A. Durch dieses Defizit sammeln sich bestimmte Stoffwechselprodukte, wie beispielsweise Globotriaosylceramid (Gb3, Gl3, früher auch Ceramid-trihexosid genannt), in den Endothelzellen verschiedener Organsysteme an. Die verminderte Aktivität der α-Galactosidase führt im Wesentlichen zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramid. Daneben reichert sich auch Digalactosaylceramid – vor allem in den Nieren – und Globotriaosylshingosin (lyso-Gb3, lyso-Gl3) an. Diese Sphingolipide sind wichtige Bestandteile der Zellmembran.


title: Morbus Fabry

text: Die genauen Zusammenhänge zwischen verminderter oder gar völlig fehlender Aktivität der α-Galactosidase A und den pathologischen Vorgängen in den betroffenen Organen – die letztlich zur Fabry-Krankheit führen – sind noch unzureichend aufgeklärt. Die Vielfältigkeit der betroffenen Organe lässt darauf schließen, dass sekundäre biochemische Mechanismen, in der Sphingolipide eine Rolle spielen, den Verlauf der Erkrankung bestimmen.


title: Morbus Fabry

text: Die im nachfolgenden Kapitel beschriebenen Symptome wie beispielsweise progredientes chronisches Nierenversagen werden in vielen Publikationen der Akkumulation von Globotriaosylceramid im Lysosom von Endothelzellen zugeschrieben. Eine Reihe von klinischen Effekten, insbesondere bei der Enzymersatztherapie des Morbus Fabry, passen jedoch nicht zu dieser offensichtlich vereinfachten Modellvorstellung. So sind beispielsweise bei einem Teil der Patienten progressive Komplikationen zu beobachten, was darauf schließen lässt, dass es keine direkte Korrelation zwischen Gb3 und klinischer Manifestation des Morbus Fabry gibt. Zu dem vereinfachten Modell passt auch nicht die Beobachtung, dass ein großer Teil weiblicher "GLA"-Mutationsträger Symptome entwickelt, die denen hemizygoter Patienten ähneln, obwohl diese Patientinnen beachtliche Mengen an zirkulierendem Enzym aufweisen. Zudem beginnt die Ansammlung von Gb3 im Lysosom bei hemizygoten Patienten schon im frühesten Kindesalter beziehungsweise vorgeburtlich, lange bevor sich klinisch relevante Symptome entwickeln. Es gibt auch weder bei hemizygoten noch bei heterozygoten Patienten eine Korrelation zwischen dem Erkrankungsgrad und dem Plasma- oder Urinspiegel von Gb3.


title: Morbus Fabry

text: Da selbst bei Patienten ohne jegliche Aktivität der α-Galactosidase A sich die Krankheit nicht im Kindesalter manifestiert, geht man davon aus, dass die Akkumulation von Gb3 nicht die unmittelbare Ursache für den Morbus Fabry ist. Aktuell nimmt man an, dass Globotriaosylsphingosin – ein Stoffwechselprodukt von Globotriaosylceramid – letztlich die Ursache für die pathologischen Schäden beim Morbus Fabry ist. Zumindest bei der Schädigung der Glomeruli, die zur Niereninsuffizienz beim Morbus Fabry führt, spielt lyso-Gb3 eine entscheidende Rolle. Lyso-Gb3 setzt TGF-β1 und den Makrophagen-Inhibitor CD74 frei. Der darauf folgende Pathomechanismus gleicht dem einer diabetischen Nephropathie.


title: Morbus Fabry

text: Bei den Patienten und den Verlaufsformen des Morbus Fabry unterscheidet man zwei Arten: die „klassischen“ hemizygoten Patienten, bei denen die α-Galactosidase A keinerlei Aktivität hat, und die „atypischen“ heterozygoten Patientinnen, bei denen noch eine Restaktivität des Enzyms vorhanden ist. Der klassische Krankheitsverlauf äußert sich in einem frühen Auftreten der Symptome, meist in mehreren Organen. Deutlich später treten dagegen die Symptome bei den atypischen heterozygoten Patienten auf. Zudem kann in solchen Fällen die Krankheit lokal, beispielsweise auf den Herzmuskel, begrenzt sein. Männliche Patienten entwickeln schon ab dem Kindesalter die für Morbus Fabry typischen Symptome. Bei Frauen ist dies häufig erst in einem Alter von 40 bis 50 Jahren der Fall. Durch die Restaktivität an α-Galactosidase A sind die Symptome häufig auch weniger stark ausgeprägt.


title: Morbus Fabry

text: Die Symptome sind vielschichtig und können individuell unterschiedlich auftreten. Für die Diagnosestellung sind die frühen Symptome von großer Bedeutung. Die meisten späten Symptome bestimmen dagegen die Mortalität (Sterberate) der Patienten.


title: Morbus Fabry

text: Der "Severity Index" ist eine Kennzahl, die den Schweregrad einer Erkrankung bestimmt. Für männliche Morbus-Fabry-Patienten wurde die Penetranz mit 100 % und der Schweregrad mit 84 % eingestuft. Für Patientinnen liegen die Werte für die Penetranz bei 70 % und für den Schweregrad bei 4 %.


title: Morbus Fabry

text: Die Symptome der Erkrankung bewirken vor allem bei den männlichen Patienten eine Lebensqualität auf einem niedrigen Niveau. Es ist vergleichbar mit dem von AIDS-Patienten. Bei Morbus-Fabry-Patientinnen ist die Lebensqualität auf einem ähnlichen Niveau wie bei Patienten mit Multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis.


title: Morbus Fabry

text: Der Morbus Fabry hat erhebliche negative Einflüsse auf das psychosoziale Umfeld der Betroffenen. Über die Hälfte der männlichen Patienten ist unverheiratet. Ein hoher Anteil ist ohne Arbeitsplatz. Depressionen sind bei Morbus-Fabry-Patienten ausgesprochen häufig. Sie werden unterdiagnostiziert beziehungsweise unterbehandelt und mindern die Lebensqualität der Patienten signifikant. Einer Studie zufolge leiden 46 % der Patienten unter Depressionen und bei 28 % sind diese so schwerwiegend, dass sie klinisch relevant sind. Auf der Hamilton-Skala werden dabei Werte über 26 erreicht. Im Gegensatz zur Normalbevölkerung ist der Anteil an Männern mit schweren Depressionen (36 %) höher als bei Frauen (22 %).


title: Morbus Fabry

text: Mehrere Studien empfehlen die psychiatrische und neuropsychologische Untersuchung von Patienten mit Morbus Fabry. Im Detail beklagen die Patienten körperliche Beschwerden, Traurigkeit und seelisches Leid. Unter Stress nehmen die körperlichen Beschwerden zu. Psychologische Tests zeigen überdurchschnittliche Verhaltensstörungen, Misstrauen, Abwehrhaltungen, emotionale Aufwühlung und das Gefühl der Isoliertheit. Die Ergebnisse dieser Tests gleichen weitgehend denen von Schmerzpatienten.


title: Morbus Fabry

text: Eines der ersten Symptome bei der klassischen Verlaufsform des Morbus Fabry sind Schmerzen in Händen und Füßen, den Akren. Diese Akroparästhesien treten bereits in der Kindheit auf. Sie werden durch Schäden an den dünnen Nervenfasern (Small-Fiber-Neuropathie) des vegetativen und des peripheren somatischen Nervensystems hervorgerufen. Etwa 60 bis 80 % der Jungen und Mädchen mit der klassischen Verlaufsform sind von diesen Schmerzen betroffen.


title: Morbus Fabry

text: Zwei Arten von Schmerzen werden von den Patienten beschrieben: periodisch wiederkehrende anfallartige Schmerzattacken, auch „Fabry-Krisen“ genannt, mit brennenden Schmerzen, die von den Händen und Füßen ausgehend in andere Körperteile ausstrahlen, und chronische Schmerzen, die brennenden und kribbelnden Parästhesien entsprechen. Die Fabry-Krisen können durch Fieber, sportliche Betätigung, Stress, Erschöpfung und schnelle Temperaturwechsel ausgelöst werden. Diese Symptome werden teils als rheumatische Beschwerden, Raynaud-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes und vor allem als Wachstumsschmerzen fehlinterpretiert.


title: Morbus Fabry

text: Die Schmerzen lassen im Erwachsenenalter meist nach. Sie treten bei Jungen früher und häufiger als bei Mädchen auf. Bei Jungen durchschnittlich im siebten Lebensjahr, bei Mädchen im neunten. Die Schmerzen haben einen erheblichen negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten.


title: Morbus Fabry

text: Beschwerden des Verdauungstraktes sind ein weiteres häufiges, meist unterschätztes, frühes Symptom des Morbus Fabry. Diese Leiden bleiben meist auch noch im Erwachsenenalter erhalten. Die Patienten beklagen Bauchschmerzen, meist nach dem Essen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Dies kann wiederum die Ursache für eine Anorexie (Appetitlosigkeit) sein. Verursacht werden diese gastrointestinalen Symptome vermutlich von Gb3-Ablagerungen in den autonomen Ganglien "(Ganglia autonomica)" des Darms und den mesenterischen Blutgefäßen.


title: Morbus Fabry

text: Viele Morbus-Fabry-Patienten können keinen Schweiß absondern (Anhidrose) oder dies nur stark vermindert tun (Hypohidrose). Die Werte für die Hautimpedanz sind daher vergleichsweise hoch. Die Anhidrose/Hypohidrose kann bei den Betroffenen zu einer Wärmeintoleranz und erheblichen Einschränkungen bei sportlichen Betätigungen führen. In einer Studie mit 714 Morbus-Fabry-Patienten wurde bei 53 % der männlichen und bei 28 % der weiblichen Probanden eine Anhidrose diagnostiziert. Die Ursache für die verminderte Fähigkeit der Schweißabsonderung sind die Lipid-Ansammlungen innerhalb der Neuronen des vegetativen Nervensystems.


title: Morbus Fabry

text: Das am leichtesten zu erkennende Frühsymptom bei Morbus Fabry sind Angiokeratome. Dies sind gutartige rot-violette Hautveränderungen mit leichten Erhebungen. Sie werden typischerweise an Gesäß, Leistenregion, Bauchnabel und Oberschenkel gebildet. Gelegentlich sind auch die Schleimhäute, beispielsweise im Mund, betroffen. In den meisten Fällen handelt es sich bei den Angiokeratomen um kleine oberflächliche Angiome, die durch Schäden des vaskulären Endothels der Haut, verbunden mit Vasodilatationen in der Haut, entstanden sind. Sie nehmen in Anzahl und Größe mit dem Alter zu und können einzeln oder in Gruppen auftreten. Neben den Angiomen wurden auch Fälle mit Teleangiektasien und subkutanen Ödemen als Ursache der Angiokeratome berichtet.


title: Morbus Fabry

text: Charakteristische Hornhauttrübungen sind das häufigste frühe Symptom des Morbus Fabry. Sie können an der Spaltlampe sicher diagnostiziert werden und treten bei nahezu allen hemizygoten Patienten auf. Diese Form der Hornhauttrübung wird als "Cornea verticillata" oder Vortexkeratopathie bezeichnet. Sie tritt beidseitig auf und hat ein charakteristisches cremefarbenes wirbelartiges Muster. Die Trübung beeinträchtigt die Sehschärfe nicht. Einige Arzneimittel wie Amiodaron und Chloroquin erzeugen bei längerer Einnahme ebenfalls Vortexkeratopathien.


title: Morbus Fabry

text: Wie die meisten Symptome bei Morbus Fabry weist auch die Schädigung der Nieren einen progressiven Verlauf auf. Er endet mit dem terminalen Nierenversagen und bewirkt eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Bei dem klassischen Krankheitsbild des Morbus Fabry führen die Gb3-Ansammlungen in den Endothelzellen des Glomerulums, in den Mesangiumzellen, in den Podozyten und in den Zellen des Interstitiums zur Schädigung der Niere. Bei diesen Zellen handelt es sich um ausdifferenzierte Epithelzellen. Auch im Epithel der Henle-Schleife und des distalen Tubulus sowie im Endothel und den Zellen der glatten Muskulatur der Arteriolen der Niere finden sich Glycosphingolipid-Ansammlungen. Im Transmissionselektronenmikroskop (TEM) sind die Gb3-Ablagerungen im Zytoplasma gut zu erkennen. Sie haben die Form von Myelinstrukturen und stoßen an den Zellkern. Mit zunehmender Gb3-Akkumulation wird das Mesangium aufgeweitet, worauf eine segmentale oder globale Glomerulosklerose mit Eindickung der Basalmembranen erfolgt. Mikrovaskuläre Läsionen und Schädigungen der für die Filterleistung wichtigen Podozyten sowie der Epithelzellen des Tubulus werden dabei als mögliche Mechanismen diskutiert.


title: Morbus Fabry

text: Die Nierenschädigung beginnt beim klassischen Krankheitsverlauf in der zweiten bis dritten Lebensdekade. Zunächst ist eine Mikroalbuminurie, das ist die Ausscheidung geringer Mengen des Proteins Albumin über den Urin, zu beobachten, die sich zu einer Proteinurie (die Ausscheidung größerer Mengen an Eiweiß über den Urin) weiterentwickelt. Der Verlauf ähnelt einer diabetischen Nephropathie und trägt unmittelbar zur Progression der Fabry-Nephropathie bei. Mit zunehmendem Alter wird die Proteinurie immer schwerwiegender. Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine Isosthenurie, das heißt, die Nieren verlieren ihre Konzentrations- oder Verdünnungsfähigkeit vollständig. Damit einher gehen Veränderungen bei der tubulären Rückresorption, Sekretion und Exkretion.


title: Morbus Fabry

text: Anfänglich wird die Nierenschädigung durch eine glomeruläre Hyperfiltration überdeckt. Ist aber erst einmal eine kritische Anzahl von Nephronen geschädigt, so nimmt die Nierenfunktion progressiv ab. Die glomeruläre Filtrationsrate, ein Maß für die Filtrationsleistung der Nieren, nimmt unbehandelt pro Jahr um etwa 12 ml/min ab. In der dritten bis fünften Lebensdekade verschlechtert sich die Nierenfunktion allmählich und eine renale Azotämie – dies ist die abnorme Vermehrung von stickstoffhaltigen Stoffwechselprodukten wie beispielsweise Harnstoff und Kreatinin im Blut – tritt ein. In diesem Stadium dominieren Fibrose, Sklerose und tubuläre Atrophie die Fabry-Nephropathie und führen letztlich zum terminalen Nierenversagen, das bei männlichen Patienten in der vierten bis fünften Dekade eintritt. Etwa 17 % aller männlichen und 1 % aller weiblichen Morbus-Fabry-Patienten entwickeln eine terminale Niereninsuffizienz und werden dialysepflichtig. Dabei ist die Hälfte der Patienten unter 53 Jahre alt. Mehr als die Hälfte der Morbus-Fabry-Patienten entwickelt im Krankheitsverlauf eine Nephropathie. Das terminale Nierenversagen ist ein wesentlicher Faktor für die Morbidität und Mortalität. Ohne Nierenersatztherapie führt eine Urämie (Harnvergiftung) unweigerlich zum Tod.


title: Morbus Fabry

text: Etwa 40 bis 60 % der Morbus-Fabry-Patienten zeigen kardiale Symptome wie linksventrikuläre Hypertrophie (LVH, Verdickung der Herzwände der linken Herzkammer), Herzrhythmusstörung (Arrhythmie), Angina Pectoris (anfallsartiger Schmerz in der Brust) und Dyspnoe (erschwerte Atemtätigkeit). Die Herzrhythmusstörung und die beeinträchtigte Herzfrequenzvariabilität werden vom Sinusknoten, dem Erregungsleitungssystem, und einer Störung des Gleichgewichts zwischen sympathischem und parasympathischem Tonus hervorgerufen. Diastolische Dysfunktionen und linksventrikuläre Hypertrophien sind wichtige Symptome des Morbus Fabry. Für Männer sind diese Symptome grundsätzlich schwerwiegender als für Frauen. Myokardischämien (Durchblutungsstörungen des Herzmuskels) sind die Folge einer schlechten Koronardurchblutung.


title: Morbus Fabry

text: Im Alter entwickeln sich progredient Myokardfibrosen, die sowohl reversibel interstitiell als auch irreversibel narbig "(replacement fibrosis)" sind. Die irreversiblen narbigen Fibrosen bilden sich in fast allen Fällen zuerst in der hinteren seitlichen Herzwand und im Midmyokard. Bei Patienten im Endstadium reduziert eine transmurale (die gesamte Dicke der Wandschicht des Herzens betreffende) narbige Fibrose allmählich die Herzfunktion bis zur kongestiven Herzinsuffizienz. Maligne Arrhythmien sind für die meisten Fälle von Herztod bei Morbus-Fabry-Patienten verantwortlich.


title: Morbus Fabry

text: Die linksventrikulären strukturellen Veränderungen des Herzens finden sich bei Morbus-Fabry-Patienten häufig. Mittels Echokardiografie (Ultraschalluntersuchung des Herzens) oder kardialer Magnetresonanztomographie (MRT) können die meist konzentrischen Hypertrophien sichtbar gemacht werden. Da mit zunehmendem Alter durch die Ersatzfibrose die linksventrikuläre Hinterwand des Herzens immer dünner wird, ist die Messung der Septumdicke – das ist die Stärke der Scheidewand zwischen linker und rechter Herzhälfte – besonders wichtig. Unabhängig von den strukturellen Veränderungen scheint die Systole, die Phase, in der das Blut aus der linken und rechten Herzkammer herausgepresst wird, bei der Messung mit konventionellen Methoden weitgehend erhalten zu bleiben. Die durch Morbus Fabry verursachte Kardiomyopathie ist durch eine reduzierte Kontraktion und Relaxation des Herzmuskels gekennzeichnet. Gewebedoppler (sowohl "tissue velocity imaging" als auch "strain rate imaging") kann die Herzmuskelfunktion quantifizieren. Mit dieser Methode kann die Kardiomyopathie noch vor der Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie diagnostiziert werden.


title: Morbus Fabry

text: Bei vielen Morbus-Fabry-Patienten ist auch der rechte Ventrikel hypertroph (rechtsventrikuläre Hypertrophie, RVH). Die Herzkammer hat dabei eine normale Größe und die Systole ist ebenfalls normal; die diastolische Funktion ist massiv gemindert. Zwei Drittel der Patienten mit LVH zeigen auch das Symptom der RVH. Die rechtsventrikuläre Hypertrophie ist eine wahrscheinliche Ursache dafür, dass Patienten mit einer guten linksventrikulären Herzfunktion eine geringe körperliche Ausdauer haben und unter Organomegalie (Organvergrößerung) sowie Lymphödemen leiden.


title: Morbus Fabry

text: Bedingt durch die Schädigung der Herzfunktion weisen die Elektrokardiogramme (EKG) von adulten Morbus-Fabry-Patienten mit der klassischen Ausprägung der Erkrankung charakteristische Veränderungen auf.


title: Morbus Fabry

text: Auf die frühen, meist in der Jugend auftretenden, Symptome der peripheren Neuropathien folgen im Erwachsenenalter häufig zerebrovaskuläre Erkrankungen und autonome Dysfunktionen (Erkrankungen beziehungsweise Funktionsstörungen des vegetativen Nervensystems). Einige der besonders ungünstigen neurologischen Wesensmerkmale von Morbus Fabry werden durch zerebrale, an mehreren Stellen auftretende (multifokale) Durchblutungsstörungen in den kleinen Blutgefäßen verursacht.


title: Morbus Fabry

text: Die zerebrovaskulären Veränderungen können zu einer Vielfalt unterschiedlicher Anzeichen und Symptomen führen. Die Bandbreite geht dabei von Kopfschmerzen und Schwindelgefühlen, über transitorische ischämische Attacken und ischämische Schlaganfälle, bis zu vaskulärer Demenz.


title: Morbus Fabry

text: Die Prävalenz für einen Hirninfarkt liegt bei männlichen Patienten bei etwa 6,9 % und bei weiblichen bei 4,3 %. Sie ist wesentlich höher als in der Gesamtbevölkerung. Das mittlere Alter beim ersten Hirninfarkt beträgt bei Männern mit Morbus Fabry etwa 39 und bei Frauen 46 Jahre. Nicht selten ist ein Hirninfarkt die erste Manifestation des Morbus Fabry. In den meisten Fällen wird der Hirninfarkt durch kleine Blutgefäße ausgelöst. Daneben sind noch Dolichoektasien (syn. dilatative Arteriopathien, Arterienaufweitungen) der vertebrobasilären Zirkulation als Auslöser beschrieben. Die Thrombenbildung wird möglicherweise durch eine gesteigerte Adhäsion von neutrophilen Granulozyten und Monozyten an den Endothelien oder durch eine lokal erhöhte Durchblutung (Hyperperfusion) gefördert. Der Serumspiegel des Enzyms Myeloperoxidase ist bei Männern mit Morbus Fabry ein Biomarker für das Risiko eines vaskulopathisch bedingten Vorfalls.


title: Morbus Fabry

text: Die an Nieren, Herz und Gehirn hervorgerufenen Schäden stellen den wesentlichen Anteil an der Mortalität des Morbus Fabry. Andere Spätfolgen sind klinisch relevant, leisten aber keinen oder nur einen geringen Beitrag zur Mortalität der Erkrankung. So sind beispielsweise Schäden am Gehör- und Gleichgewichtsorgan weit verbreitet. 80 % der männlichen und 77 % der weiblichen Patienten weisen einen progressiven Verlust des Gleichgewichtssinns auf. Die Funktion des Gleichgewichtsorgans lässt sich mittels Kopfimpulstest überprüfen. Bei hemizygoten Patienten mit klassischem Verlauf der Erkrankung sind progressiver Hörverlust und plötzliche Taubheit ausgesprochen häufig. Die Akkumulation von α-Galactosidase A kann darüber hinaus zu Tinnitus und Vertigo führen.


title: Morbus Fabry

text: Die Atemwege sind bei vielen Morbus-Fabry-Patienten ebenfalls von der Erkrankung betroffen. Atembeschwerden (Dyspnoe), chronischer Husten, sowie Fiepen und Giemen ist bei beiden Geschlechtern weit verbreitet. Atemwegsobstruktionen weisen einer Studie zufolge 61 % der männlichen und 26 % der weiblichen Patienten auf.


title: Morbus Fabry

text: Veränderungen am Skelett, die im Wesentlichen die Knochendichte betreffen, sind auch ein häufiges Spätsymptom des Morbus Fabry. In einer Studie wurde bei 88 % der Patienten mit einem Durchschnittsalter von 31 Jahren und klassischem Verlauf der Erkrankung, mit Hilfe der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) entweder eine Osteopenie oder das fortgeschrittene Stadium, eine Osteoporose, diagnostiziert. In einer nachfolgenden größeren Studie wurde bei etwa 50 % der Morbus-Fabry-Patienten eine Osteopenie festgestellt. Die reduzierte Knochendichte kann zu Spontanfrakturen führen.


title: Morbus Fabry

text: Eine möglichst frühzeitige Diagnosestellung ist bei Morbus Fabry aus mehreren Gründen wichtig. Zum einen gibt es seit 2001 die Möglichkeit, die Krankheit kausal zu behandeln. Die Lebensqualität der Betroffenen kann dadurch erheblich verbessert werden und die Organschädigungen zumindest reduziert oder verzögert werden. Andererseits kann bei Familienangehörigen die genetische Veranlagung für die Krankheit noch vor dem Auftreten erster Symptome erkannt werden. In solchen Fällen ist eine Überwachung der Krankheitsentwicklung und frühzeitige Therapie möglich, bevor die Erkrankung symptomatisch wird.


title: Morbus Fabry

text: Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wird der Morbus Fabry von den meisten Kinderärzten und Internisten falsch diagnostiziert und entsprechend falsch behandelt. Eine Studie aus dem Jahr 2010 analysierte die Krankengeschichten von 45 Patienten mit Morbus Fabry. Die meisten Patienten klagten in ihrer Jugend über neuropathische Schmerzen als erstes Krankheitssymptom – es wurde in den meisten Fällen als „rheumatisches Fieber“ fehldiagnostiziert. Sieben Patienten wurden über Jahre mit Penicillin behandelt. Bei zehn Patienten mit Bauchschmerzen wurde eine Lebensmittelvergiftung oder „unspezifischer Schmerz“ diagnostiziert. Das Erstsymptom Anhidrose konnte keiner Ursache zugeordnet werden und Angiokeratome wurden als Petechien gedeutet. Im Durchschnitt dauerte es 19,7 Jahre, bis die korrekte Diagnose ‚Morbus Fabry‘ gestellt wurde. In einer früheren Studie mit 366 Patienten betrug diese Zeitdifferenz bei Männern 13,7 und bei Frauen 16,3 Jahre. Eine britische Studie aus dem Jahr 2001 ermittelte bei männlichen Patienten ein mittleres Alter von 22 Jahren für die Erstdiagnose, die mit einem durchschnittlichen Abstand von 8 Jahren nach den ersten Symptomen gestellt wurde.


title: Morbus Fabry

text: In dem langen Zeitraum zwischen ersten Symptomen und korrekter Diagnosestellung haben viele Patienten eine lange und frustrierende Odyssee von Arzt zu Arzt hinter sich. In den meisten Fällen erfolgt die korrekte Diagnosestellung eher zufällig bei einem Augenarzt über die "Cornea verticillata" (Vortexkeratopathie) oder beim Hautarzt über die Angiokeratome.


title: Morbus Fabry

text: Das klinische Bild kann bei der klassischen Form des Morbus Fabry wesentliche Beiträge zu einer frühen korrekten Diagnosestellung liefern; speziell die Angiokeratome und die Vortexkeratopathie. Diagnosesicherheit liefert bei männlichen Patienten die Bestimmung der Aktivität der α-Galactosidase A, aus dem Plasma oder aus Leukozyten, mit einem Enzymassay. Die Bestimmung aus dem Plasma kann manchmal zu einer Fehldiagnose des Morbus Fabry führen, weshalb die Kontrolle des Ergebnisses mit der Aktivitätsbestimmung über die Leukozyten empfohlen wird. Bei weiblichen Patienten ist diese Methode oft nicht ausreichend. Sie versagt bei über 30 % der Morbus-Fabry-Patientinnen, da sie eine für den Test zu hohe Restaktivität des Enzyms aufweisen. Deshalb sollte bei allen Patientinnen, bei denen der Verdacht auf Morbus Fabry besteht, die Diagnose mittels Genotypisierung erfolgen.


title: Morbus Fabry

text: Das Gen wird sequenziert und mit bekannten GLA-Mutationen abgeglichen. Ergänzend ist die Bestimmung des Biomarkers Lyso-Gb3 sinnvoll. Bei unklarer Enzymaktivität kann bei Personen mit unspezifischen Morbus Fabry-Symptomen (LVH oder CKD u. a.) ein Lyso-Gb3-Wert von höher als 1,3 nmol/l auf Morbus Fabry hindeuten.


title: Morbus Fabry

text: Sowohl für die Messung der Enzymaktivität und Lyso-Gb3 als auch für die genetische Analyse steht heute ein einfach in den Praxisalltag integrierbarer Trockenbluttest (Dried Blood Spot, DBS) zur Verfügung: Dafür werden einige Tropfen Blut auf eine Trockenblutkarte aufgetropft. Nachdem sie getrocknet sind, wird die Karte per Post an ein spezialisiertes Labor geschickt. Dort wird das Blut wieder aus der Filterkarte herausgelöst und für weitere Tests aufbereitet.


title: Morbus Fabry

text: Lyso-GL-3 ist ein guter Marker, um einen klassischen Morbus Fabry sicher auszuschließen. Bei Personen mit einer unsicheren GLA-Bedeutung, die eine unspezifische Morbus-Fabry-Symptomatik zeigen (LVH oder CKD u. a.) und keine charakteristischen, phänotypischen oder biochemischen Merkmale des klassischen Morbus Fabry aufweisen, sollte man bei erhöhten Lyso-GL-3-Werten > 1,3 nmol/l an Morbus Fabry denken.


title: Morbus Fabry

text: Die Plasma- und Urinspiegel von Gb3 können prinzipiell auch für die Diagnosestellung herangezogen werden. Die Urinwerte sind in ihrer Aussagekraft bei männlichen und weiblichen Patienten zwar zuverlässiger als die Plasmawerte; einige Patienten mit der Spätform des Morbus Fabry oder mit bestimmten Mutationsformen (beispielsweise p.Asn215Ser) weisen jedoch normale Gb3-Konzentrationen im Urin auf.


title: Morbus Fabry

text: Die Diagnose Morbus Fabry ist vorgeburtlich, das heißt pränatal, möglich. Dazu kann die biochemische oder die molekulare Pränataldiagnostik verwendet werden. Bei ersterer kann die Aktivität der α-Galactosidase A von Chorionzotten entweder direkt oder in einer Zellkultur gemessen werden. Die Entnahme per Chorionzottenbiopsie ist in der 10. Schwangerschaftswoche möglich. Die Diagnose von kultivierten amniotischen Zellen (Zellen im Fruchtwasser), die per Amniozentese aus dem Fruchtwasser entnommen werden, ist um die 14. Schwangerschaftswoche möglich. Aufwändiger ist die Bestimmung des Genotyps mittels DNA-Analyse (Gentest). Eine genetische Beratung wird üblicherweise vor der pränatalen Diagnostik durchgeführt. Aus ethischen Gründen wird die pränatale Diagnostik bei Morbus Fabry, speziell bei weiblichen Feten, sehr kontrovers diskutiert. Mit der Verfügbarkeit der Enzymersatztherapie hat sich diese Diskussion auf männliche Feten ausgeweitet. Einige Autoren empfehlen die pränatale Diagnostik grundsätzlich nur bei männlichen Feten. Die Geschlechtsbestimmung des Fetus ist in der 9. bis 11. Schwangerschaftswoche aus dem Blut der Mutter möglich.


title: Morbus Fabry

text: Die Präimplantationsdiagnostik ist prinzipiell möglich und wurde auch schon durchgeführt. Es gibt dazu bisher (Stand: September 2011) noch keine Veröffentlichungen.


title: Morbus Fabry

text: Morbus Fabry ist derzeit kein Bestandteil der Neugeborenenscreenings in Deutschland und Österreich. Es gilt die Prämisse, dass ein Screening nach einer bestimmten angeborenen Erkrankung nur dann sinnvoll ist, wenn es auch eine Behandlungsoption dafür gibt. Mit der Verfügbarkeit der Enzymersatztherapie ist diese Prämisse bei Morbus Fabry hinfällig. Aus Trockenblutproben ("dry blood spots", DBS) kann mittels HPLC-MS eine schnelle und relativ kostengünstige Analyse auf mehrere lysosomale Speicherkrankheiten erfolgen. Mehrere groß angelegte Studien sind derzeit zur Überprüfung der Zuverlässigkeit des Verfahrens am Laufen. Plasma-Lyso-GL-3 kann einfach im Trockenbluttest gemessen werden und bietet sich als effektiver und spezifischer Biomarker für das Screening von Neugeborenen mit Verdacht auf Morbus Fabry an, noch ehe erste Symptome sichtbar werden.


title: Morbus Fabry

text: Die Entwicklung von wirksamen Behandlungsmethoden, insbesondere von Wirkstoffen, ist beim Morbus Fabry – wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten – ausgesprochen schwierig. Einerseits gibt es wegen der niedrigen Inzidenz nur sehr wenige Patienten für die Durchführung von klinischen Studien und andererseits sind die Anforderungen bezüglich der Arzneimittelsicherheit bei der Einnahme über lange Zeiträume sehr hoch. Die Medikamente sind lebenslang und idealerweise vor dem Auftreten der ersten Symptome, also von weitgehend gesunden Patienten, einzunehmen. Bedingt durch die Seltenheit der Erkrankung ist der Markt für ein entwickeltes Medikament ausgesprochen klein. Die in der Pharmaindustrie üblichen hohen Entwicklungskosten verteilen sich somit über eine kleine Anzahl von Patienten, was sehr hohe Behandlungskosten pro Patient zur Folge hat.


title: Morbus Fabry

text: Bis zum Jahr 2001 konnten Morbus-Fabry-Patienten nur symptomatisch beziehungsweise palliativ behandelt werden. Bis zu diesem Zeitpunkt bestand die Behandlung im Wesentlichen in der Vermeidung von schmerzauslösender Reizen, wie beispielsweise Stress, körperliche Anstrengung, Hitze, Sonnenlicht und starken Temperaturänderungen. Gegen die Schmerzen gab es hochdosierte Analgetika. Mit einer vermehrten Flüssigkeitszufuhr bei heißem Wetter und der Vermeidung körperlicher Belastung wurde der Anhidrose entgegengewirkt. Eine fettarme Diät und Medikamente dienten der Linderung von Magen-Darm-Beschwerden. Nierenschonkost wurde bei leichter Proteinurie verordnet. Zur Prävention von Schlaganfällen wurden gerinnungshemmende Medikamente verschrieben. Terminales Nierenversagen wurde – wie heute noch – per Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation) behandelt.


title: Morbus Fabry

text: Die Enzymersatztherapie (ERT) ist derzeit (Stand September 2011) die einzige Möglichkeit zur ursächlichen Behandlung (kausale Therapie) des Morbus Fabry. Für Morbus-Fabry-Patienten in der Europäischen Union gibt es zwei Wirkstoffe zur Behandlung der Krankheit: Agalsidase alfa und Agalsidase beta. Beides sind biotechnologisch hergestellte Varianten der α-Galactosidase A. Für US-amerikanische Patienten steht seit April 2003 Agalsidase beta zu Verfügung. Agalsidase alfa hat bis heute (Stand September 2011) in den Vereinigten Staaten keine Zulassung. Außer in den 27 EU-Staaten ist es in insgesamt 45 Staaten, darunter Kanada, Japan, Brasilien und China zugelassen (Stand Mai 2011).


title: Morbus Fabry

text: Beide Arzneistoffe werden gentechnisch hergestellt. Während bei Agalsidase alfa eine humane Fibroblastenzelllinie das Enzym produziert, kommen bei Agalsidase beta Ovarzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) zum Einsatz. Agalsidase beta ist ein chimäres Protein. In ihrer Aminosäuresequenz sind die beiden Enzyme identisch, unterscheiden sich aber – bedingt durch die unterschiedliche Form der Proteinexpression bei der Produktion – geringfügig in der Art der Glykosylierung. Die Unterschiede bestehen im Wesentlichen im Anteil an Sialinsäuren und Mannose-6-phosphat. Agalsidase beta hat einen höheren Anteil an vollständig sialylierten Oligosacchariden und einen höheren Phosphorylierungsgrad. Bei "in-vitro"-Versuchen konnte bei Agalsidase beta eine erhöhte Bindung am Mannose-6-phosphat-Rezeptor und eine höhere Aufnahme in Fabry-Fibroblasten festgestellt werden. "In vivo" lässt sich dagegen kein funktioneller Unterschied zwischen beiden Enzymen ausmachen. Auch was den Grad der Antikörper-Kreuzreaktivität betrifft, sind sie nicht unterscheidbar.


title: Morbus Fabry

text: Beide Enzyme müssen intravenös verabreicht werden. Enzyme, die systemisch wirken sollen, sind grundsätzlich oral nicht verfügbar, da sie im Darm weitgehend in ihre Bestandteile (Aminosäuren) zerlegt werden. Agalsidase alfa wird über einen Zeitraum von 40 Minuten mit einer Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen infundiert. Agalsidase beta wird im gleichen Rhythmus verabreicht. Die Dosierung liegt allerdings bei 1 mg/kg Körpergewicht und die Infusionsdauer beträgt anfänglich vier Stunden. Diese Infusionszeit kann dann bei guter Verträglichkeit auf 90 Minuten reduziert werden.


title: Morbus Fabry

text: Aufgrund der langsamen und über Jahrzehnte gehenden Progression des Morbus Fabry, sowie seiner Seltenheit, liegen bisher nur wenige gesicherte Daten über die langfristigen Behandlungserfolge vor. Bei den wesentlichen messbaren Krankheitsparametern konnte in einer vergleichenden Studie über einen Zeitraum von 24 Monaten kein Unterschied zwischen Agalsidase alfa und Agalsidase beta festgestellt werden.


title: Morbus Fabry

text: Vor allem in den Endothelzellen kann die Enzymersatztherapie die Akkumulation von Gb3 im Lysosom deutlich reduzieren. Dies ist für die Behandlung der primären Morbiditätsfaktoren (Nierenversagen, kardiale und zerebrovaskuläre Erkrankungen) von großer Wichtigkeit. Allerdings ist die Wirksamkeit der Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Symptomen eher bescheiden. Eine möglichst frühzeitige Behandlung ist daher für den Therapieerfolg besonders wichtig. Der Abbau von Gb3 ist bei der Enzymersatztherapie abhängig vom Zelltyp. In den Nieren wird Gb3 – außer in den vaskulären Endothelien – auch in den Mesangialzellen des Glomerulums und Zellen im Interstitium des Nierenkortex abgebaut. Deutlich schlechter wird das Gb3 in der glatten Muskulatur der Arteriolen und kleinen Arterien, den Podozyten und im Epithel des distalen Tubulus reduziert.


title: Morbus Fabry

text: In klinischen Studien konnte die Verabreichung von Agalsidase alfa die Schmerzen mindern und die linksventrikuläre Hypertrophie reduzieren. Die Nierenfunktion wurde stabilisiert, das Gehör und die Fähigkeit zur Schweißabsonderung wurden verbessert. Insgesamt wurde die Lebensqualität deutlich gesteigert. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen konnte die Progression zum terminalen Nierenversagen verzögert werden. Bei der Behandlung mit Agalsidase beta wurde eine Abreicherung von Gb3 in verschiedenen Zellen nachgewiesen. Auch die Re-Akkumulation von Gb3 bleibt aus. Die Verabreichung von Agalsidase beta reduziert das Risiko eines schwerwiegenden klinischen Ereignisses (beispielsweise Myokardinfarkt, terminales Nierenversagen oder Tod) signifikant.


title: Morbus Fabry

text: Etwa die Hälfte aller Patienten zeigt leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen, die ihren Höhepunkt zwischen der fünften und achten Infusion haben. Daneben zeigen einige Patienten Fieber und Schüttelfrost. Diese Nebenwirkungen sind von kurzer Dauer, nicht schwerwiegend und können konservativ behandelt werden. Nach drei bis fünf Jahren Behandlungsdauer zeigen nur noch 10 bis 20 % der Patienten infusionsbedingte Reaktionen, wobei sich offensichtlich eine Infusionstoleranz entwickelt.


title: Morbus Fabry

text: Die genaue Ursache der infusionsbedingten Reaktionen ist noch unbekannt. Man vermutet eine spezifische IgG-Antikörper-Bildung auf das infundierte Enzym. Bei 24 % der Patienten, die Agalsidase alfa erhalten, und bei 88 % der Patienten mit Agalsidase beta wurde eine IgG-Serokonversion festgestellt. Die Bildung von Antikörpern kann bei Patienten auftreten, die keinerlei Restaktivität an α-Galactosidase aufweisen. Für ihr Immunsystem ist α-Galactosidase „neu“ und „fremdartig“. Die Bildung von Antikörpern gegen die beiden Agalsidase-Präparate reduziert unmittelbar deren Wirksamkeit.


title: Morbus Fabry

text: Eine multizentrische Untersuchung zeigte jedoch, dass ein "Überspritzen" von Antikörpern durch entsprechende Enzymmengen in weiterhin niedrigen Spiegeln des Krankheitsmarkers Lyso-Gb3 resultiert.<ref name="DOI10.1136/jmedgenet-2017-104863">Maarten Arends, Marieke Biegstraaten u. a.: "Agalsidase alfa versus agalsidase beta for the treatment of Fabry disease: an international cohort study." In: "Journal of Medical Genetics." Band 55, 2018, S. 351, .</ref>


title: Morbus Fabry

text: Shire Pharmaceuticals erzielte 2015 mit "Replagal" einen Umsatz von 326 Millionen und Genzyme mit "Fabrazyme" 188 Millionen US-Dollar. Zwischen beiden Unternehmen herrscht auf dem europäischen Markt ein harter Wettbewerb, während in den Vereinigten Staaten nur "Fabrazyme" zugelassen ist. Genzyme verlor in Europa Marktanteile, weil im Rahmen eines Lieferengpasses Patienten von der vollen Dosis Fabrazyme auf niedrigere Dosierungen oder Replagal umgestellt wurden. Als es zu diesem Lieferengpass mit Fabrazyme kam, wurde ein Großteil der amerikanischen Ware für den Export nach Europa allokiert. Dies führte dazu, dass US-Patienten entweder eine niedrigere Dosierung oder überhaupt kein Arzneimittel zur Behandlung zur Verfügung stand, während in Europa etwa 400 Patienten mit der vollen Dosis ausreichend versorgt wurden.


title: Morbus Fabry

text: Zu den Lieferschwierigkeiten kam es erstmals 2009 durch eine Kontamination mit eingeschleppten Caliciviren (Typ: Vesivirus 2117) in den weltweit einzigen Bioreaktoren zur Produktion von "Fabrazyme" in Allston (Massachusetts).


title: Morbus Fabry

text: Das Virus ist zwar für Menschen ungefährlich, hatte aber erheblichen Einfluss auf die Produktionsausbeute. Die Qualität des Produktes war dagegen nicht betroffen. Die Produktionsanlage stand zudem längere Zeit wegen Desinfektionsmaßnahmen still. Genzyme wurde mit einem Bußgeld in Höhe von 175 Millionen US-Dollar belegt.


title: Morbus Fabry

text: Im August 2010 verlangten drei US-amerikanische Morbus-Fabry-Patienten in einer Petition von den National Institutes of Health (NIH), dass Genzyme anderen Unternehmen die Enzymersatztherapie auf der Basis der "March-in Rights" ermöglicht. Die "March-in Rights" sind besondere Eingriffsrechte des Staates, die dann bestehen, wenn Forschung und Entwicklung staatlich finanziert wurden. Der "Bayh–Dole Act" von 1980 erlaubt unter anderem Universitäten, dass sie die Ergebnisse staatlich finanzierter Forschung selbst vermarkten können. Im Gegenzug ermöglicht der "Bayh-Dole Act" den finanzierenden staatlichen Stellen, dass sie die Exklusivrechte am geistigen Eigentum (in diesem Fall Patente) außer Kraft setzen können, beispielsweise wenn Menschen in Lebensgefahr sind.


title: Morbus Fabry

text: Agalsidase beta wurde an der Mount Sinai School of Medicine mit NIH-Geldern entwickelt und mit zwei Patenten (US 5.356.804 und US 5.580.757) geschützt. Genzyme ist exklusiver Lizenznehmer beider Patente. Die Petition der Patienten wurde von den NIH im Dezember 2010 abgelehnt. Als Hauptgrund führt die Behörde an, dass eine weitere Lizenzierung an Dritte die von den Antragstellern angeführten Probleme – im Wesentlichen der akute Versorgungsengpass – nicht lösen würde. Es würden von jeder Lizenzvergabe bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels von einem weiteren Hersteller Zeiträume von mehreren Jahren vergehen, da aufwändige klinische Studien und Zulassungsprozesse notwendig seien. Zudem verspreche Genzyme, noch im ersten Halbjahr des Jahres 2010 wieder die volle Produktionskapazität zu erreichen.


title: Morbus Fabry

text: Die Produktionsprobleme von "Fabrazyme" bestanden noch im September 2011. Im ersten Quartal 2012 wurde die Produktion an einer neuen Betriebsstätte in Framingham (Massachusetts) aufgenommen, die Anlage wurde von der FDA genehmigt. 100 US-amerikanische Patienten erhalten, im Rahmen einer von der FDA genehmigten klinischen Studie, derzeit (Stand: September 2011) das Konkurrenzprodukt "Replagal".


title: Morbus Fabry

text: Nachdem die US-Aufsichtsbehörden grünes Licht für die Herstellung von Fabrazyme am Standort Framingham (Massachusetts) gegeben hatten, begann Sanofi Genzyme Corp. mit der Auslieferung. Zuvor hatten die FDA und die EMA im Januar 2012 die Anlage in Framingham für die Produktion von Fabrazyme genehmigt.


title: Morbus Fabry

text: Im März 2012 wurde bekannt, dass Shire Pharmaceuticals den Zulassungsantrag für Replagal in den USA zurückgezogen hat.<ref name="aerztezeitung/808074"></ref> Trotz einer von der US Behörde FDA ausgesprochenen Empfehlung und trotz eines von der FDA vergebenen "Fast Track Statuses" kam es zu keiner Zulassung auf dem US-Markt.


title: Morbus Fabry

text: Die Patente der Mount Sinai School of Medicine 5.356.804 liefen am 27. September 2015 für den US-Markt sowie im August 2016 für den europäischen Markt ab.


title: Morbus Fabry

text: Die Behandlungskosten liegen in Deutschland pro Patient und Jahr bei etwa 250.000 €, unabhängig davon ob Agalsidase alpha oder beta verwendet wird. Eine Ampulle mit 3,5 mg Agalsidase alfa, für die Dosierung 0,2 mg pro kg Körpergewicht, kostet in Frankreich 1685 €. Für eine Ampulle mit 35 mg Agalsidase beta, mit der Dosierung 1 mg pro kg Körpergewicht, fallen 3370 € an. Pro Patient ergeben sich dadurch identische jährliche Behandlungskosten, die in Frankreich bei 161.781 € für einen 70 kg schweren Patienten liegen (Stand: 2009).


title: Morbus Fabry

text: Da die Enzymersatztherapie die derzeit einzige kausale therapeutische Option beim Morbus Fabry ist, werden die Kosten dafür in Deutschland von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet und nicht auf das Verschreibungsbudget der Praxis des verschreibenden Arztes angerechnet.


title: Morbus Fabry

text: Speziell bei jungen Patienten reduziert die Enzymersatztherapie die neuropathischen Schmerzen recht erfolgreich. Eine begleitende Schmerztherapie ist aber in vielen Fällen dennoch angezeigt. Zur Behandlung der neuropathischen Schmerzen bei Morbus Fabry wird Carbamazepin, gegebenenfalls in Kombination mit Pregabalin als Mittel der ersten Wahl empfohlen. Bei unerträglichen Schmerzkrisen können auch Opioide zur Anwendung kommen. Gegen die gastrointestinalen Beschwerden werden Medikamente wie Metoclopramid empfohlen, die den Bewegungsstörungen im oberen Magen-Darm-Trakt (Motilitätsstörungen) entgegenwirken.


title: Morbus Fabry

text: Liegt eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin als Hinweis auf eine Nierenschädigung vor, kann durch zusätzliche Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten, zwei verwandten Klassen blutdrucksenkender Medikamente, das Fortschreiten der Nierenschädigung verzögert werden. Ist das Herz bereits geschädigt, so kann durch ACE-Hemmer der arterielle Gefäßwiderstand und damit der arterielle Blutdruck gesenkt werden. Dadurch wird auch die Vor- und Nachlast des Herzens bei einer Myokardinsuffizienz vermindert und das Herzminutenvolumen erhöht. Die Herzfrequenz und der Sauerstoffbedarf des Myokards kann durch Betablocker reduziert werden. Herzrhythmusstörungen können beispielsweise mit Amiodaron korrigiert werden. Daneben bleiben noch chirurgische Maßnahmen, wie beispielsweise die Implantation eines Herzschrittmachers, eines Koronarstents, einer künstlichen Herzklappe oder eines Koronararterien-Bypasses.


title: Morbus Fabry

text: Die Enzymersatztherapie kann in vielen Fällen die Progression des Morbus Fabry stoppen oder zumindest vermindern. Die Behandlung ist rein palliativ, das bedeutet, dass eine vollständige Heilung damit nicht möglich ist. Darüber hinaus sprechen nicht alle Patienten optimal auf diese Form der Behandlung an. Die Darreichungsform ist auf die intravenöse Applikation festgelegt. Die generell von Patienten bevorzugte orale Einnahme ist nicht möglich. Bei der Resorption im Magen-Darm-Trakt wird α-Galactosidase A in unwirksame Fragmente zerlegt. Ein Entwicklungsschwerpunkt sind daher oral verfügbare Arzneimittel, die in ihrer Wirksamkeit der Enzymersatztherapie mindestens gleichwertig sind oder aber diese therapeutisch zweckmäßig ergänzen können.


title: Morbus Fabry

text: Auch die Enzymersatztherapie selbst wird weiterentwickelt. Ein möglicher künftiger Arzneistoff ist dabei eine modifizierte Form des Enzyms α-N-Acetylgalactosaminidase (NAGA). α-N-Acetylgalactosaminidase hat eine der α-Galactosidase A sehr ähnliche Struktur. In der aktiven Tasche unterscheiden sie sich nur in zwei Aminosäurenpositionen. Durch gezielte Veränderungen (Protein-Engineering) an der aktiven Tasche dieses im Menschen vorkommenden Enzyms, ist es in der Lage Gb3 als Substrat aufzunehmen und wie α-Galactosidase A zu zerlegen. Der große Vorteil der modifizierten α-N-Acetylgalactosaminidase ist dabei, dass sie in Morbus-Fabry-Patienten nicht immunogen ist. Ihr Immunsystem „kennt“ α-N-Acetylgalactosaminidase.


title: Morbus Fabry

text: Ein Großteil der Mutationen auf dem "GLA"-Gen ist vom Typ "missense". Unter den Genprodukten befinden sich sehr viele Enzymvarianten, die in aufgereinigter Form in ihrer Aktivität vergleichbar mit dem Wildtyp der α-Galactosidase A sind, aber eine geringere thermische und pH-Stabilität aufweisen. Diese mutierten Varianten der α-Galactosidase A werden – wie alle neu synthetisierten Proteine – im endoplasmatischen Retikulum (ER) einer „Qualitätskontrolle“ unterzogen (Proteinqualitätskontrolle, "protein quality control machinery"). Sie sorgt dafür, dass nur richtig gefaltete und modifizierte Proteine an ihren Bestimmungsort gelangen. Proteine, die diese Qualitätskontrolle nicht bestehen, werden aus dem endoplasmatischen Retikulum in das Zytosol transportiert und im Proteasom zerlegt. Dieser Vorgang wird ER-assoziierte Proteindegradation (ERAD, "Endoplasmic Reticulum Associated Protein Degradation") genannt. Die durch die Mutation falsch gefalteten Varianten der α-Galactosidase A werden im Rahmen der Qualitätskontrolle ausgesondert und zerlegt.


title: Morbus Fabry

text: Dieser Prozess bietet jedoch eine Möglichkeit zur therapeutischen Intervention. Mit der Hilfe von pharmakologischen Chaperonen oder chemischen Chaperonen kann die Fehlfaltung der mutierten Enzyme korrigiert werden. Bei den pharmakologischen Chaperonen handelt es sich um kleine Moleküle "(small molecules)" die als Faltungs-Templat des Enzyms dienen. Dadurch wird die Faltungsdynamik des Proteins in Richtung der richtigen Konformation verschoben und stabilisiert. Mit der korrekten Tertiärstruktur wird die Qualitätskontrolle im ER „bestanden“. Der stabile Chaperon-Protein-Komplex wird durch Vesikel des endoplasmatischen Retikulums in den Golgi-Apparat und dann in das Lysosom transferiert. Dort wird das pharmakologische Chaperon durch das natürliche Substrat (Gb3) ersetzt. Die Dissoziation des Chaperon-Protein-Komplexes wird dabei durch die hohe Konzentration an Gb3 und den niedrigen pH-Wert im Lysosom begünstigt.


title: Morbus Fabry

text: Der Iminozucker 1-Deoxygalactonojirimycin (DGJ), internationaler Freiname Migalastat, ist ein Beispiel für ein pharmakologisches Chaperon. Es ist ein Analogon der terminalen Galactose von Gb3 und ein reversibler Inhibitor der α-Galactosidase A. In einer Vielzahl von präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass Migalastat in der Lage ist, die Aktivität mutierter Varianten der α-Galactosidase A zu erhöhen. Dadurch konnte beispielsweise in Fabry-Mäusen die Akkumulation von Gb3 signifikant reduziert werden. Als kleines Molekül hat Migalastat eine sehr breite Bioverteilung im Organismus und kann beispielsweise das Zentralnervensystem erreichen und die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Darüber hinaus ist es oral verfügbar.


title: Morbus Fabry

text: Migalastat ist seit 2016 in der Europäischen Union zugelassen. Bisher ist noch unklar welcher Anteil an Morbus-Fabry-Patienten mit dieser Therapieform zukünftig behandelt werden könnten, da sich nicht alle der bisher bekannten über 500 Mutationsformen der α-Galactosidase A mit pharmakologischen Chaperonen aktivieren beziehungsweise korrekt entfalten lassen. In einer Untersuchung von 299 Mutationsformen werden 40 davon als potenziell mit pharmakologischen Chaperonen therapierbar eingestuft. Speziell bei den Mutationen die einen nicht-klassischen Krankheitsverlauf bewirken, bestehen gute Erfolgsaussichten. Die Analyse des Genotyps wird vor einem möglichen Therapiebeginn obligat sein.