title: 0,999…

text: Die folgenden Beweise nutzen Konzepte, die aus der Schulmathematik bekannt sind. Dabei wird angenommen, dass periodische Dezimalbruchentwicklungen stets eine rationale Zahl darstellen. So wird etwa formula_1 als gegeben angenommen, da die handschriftliche Division dieses Resultat erzeugt. In den weiteren Betrachtungen geht es daher nicht darum, ob formula_2 etwas Sinnvolles darstellt, sondern nur noch um die Frage, welche Zahl damit gemeint sein soll. Die handschriftlichen Verfahren zur Durchführung der vier Grundrechenarten werden ebenfalls auf nichtabbrechende Dezimalbruchentwicklungen übertragen und als weiterhin gültig angenommen.


title: 0,999…

text: Durch schriftliche Division lässt sich der Quotient 1/9 in die Dezimalzahl 0,111… umschreiben. Eine Multiplikation von 9 mal 1 macht jede Stelle zu einer 9, also ist 9 mal 0,111… gleich 0,999…, und 9 mal 1/9 ist gleich 1, woraus 0,999… = 1 folgt:


title: 0,999…

text: Der Beweis lässt sich auch mit anderen Brüchen führen wie 2/7 = 0,285714 285714 …: 285714/2 ist gleich 142857, dies mal 7 ergibt 999999. Meist werden sie aber mit den Brüchen 1/3 oder 1/9 geführt, da ihre Perioden einstellig sind und sie lediglich die Multiplikation mit einer einstelligen Zahl erfordern.


title: 0,999…

text: Wären 0,999… und 1 verschiedene Zahlen, wäre der Durchschnitt (0,999… + 1)/2 = 1,999…/2 wieder ein anderer. Tatsächlich ist 1,999…/2 = 0,999…, womit bewiesen ist, dass 0,999… = 1 ist.


title: 0,999…

text: Im Stellenwertsystem zur Basis "q" entspricht die (in der Standardnotation hingeschriebene) Zahl 0,999… dem Bruch 9/("q" − 1). Für die Basis "q" = 10 gilt also:


title: 0,999…

text: Die obigen Beweise fußen auf Annahmen, deren Sinn hinterfragt werden könnte, wenn sie als Axiome hingenommen werden. Eine Alternative, die den Kernpunkt bei der dichten Ordnung der reellen Zahlen ansetzt:


title: 0,999…

text: Sollen reelle Zahlen durch Dezimaldarstellungen eingeführt werden, wird oft definiert, dass "x" kleiner als "y" ist, wenn die Dezimaldarstellungen der Zahlen verschieden sind und die von links aus gesehen erste unterschiedliche Stelle von "x" kleiner ist als die entsprechende Stelle von "y". Zum Beispiel ist (0)43,23 kleiner als 123,25, weil der erste Unterschied bei 0 < 1 zu sehen ist. Nach dieser Definition kommt es auch tatsächlich zu dem Schluss 0,999… < 1.


title: 0,999…

text: An der Stelle sollte jedoch bedacht werden, dass von den reellen Zahlen eine dichte Ordnung verlangt wird: Zwischen zwei verschiedenen reellen Zahlen liegt stets eine von den beiden verschiedene dritte. Demzufolge ist es sinnvoll, zu definieren, dass "x" kleiner als "y" ist, wenn es nach dem bereits erwähnten Kriterium eine Zahl dazwischen gibt, und weil bei 0,999… alle Stellen mit 9 – der höchsten Ziffer – belegt sind, kann es keine Zahl zwischen 0,999… und 1 geben, womit 0,999… = 1 ist.


title: 0,999…

text: Dieser Beweis (eigentlich, dass 10 = 9,999… ist) erscheint in Leonhard Eulers "Vollständiger Anleitung zur Algebra".


title: 0,999…

text: Eine typische Herleitung aus dem 18. Jahrhundert nutzte einen algebraischen Beweis ähnlich dem oberen. 1811 brachte John Bonnycastle in seinem Lehrbuch "An Introduction to Algebra" ein Argument mit der geometrischen Reihe. Eine Reaktion des 19. Jahrhunderts gegen solch eine großzügige Summierung ergab eine Definition, die bis heute dominiert: Die Reihe aus den Gliedern einer unendlichen Folge ist "definiert" als der Grenzwert der Folge ihrer Partialsummen (Summen aus den ersten endlich vielen Summanden).


title: 0,999…

text: Eine Folge ("a", "a", "a", …) hat den Grenzwert "x", wenn es für alle formula_13 > 0 ein Glied der Folge gibt, ab dem alle Glieder weniger als formula_13 von "x" entfernt sind. 0,999… kann als Grenzwert der Folge (0,9, 0,99, 0,999, …) verstanden werden:


title: 0,999…

text: Der letzte Schritt folgt aus der archimedischen Eigenschaft der reellen Zahlen. Die grenzwertbasierte Haltung findet sich auch in weniger präzisen Formulierungen. So erklärt das Lehrbuch "The University Arithmetic" aus dem Jahr 1846: „.999 +, continued to infinity = 1, because every annexation of a 9 brings the value closer to 1“ "Arithmetic for Schools" (1895) sagt: „when a large number of 9s is taken, the difference between 1 and .99999… becomes inconceivably small“


title: 0,999…

text: Durch die Interpretation als Grenzwert kann auch Darstellungen wie 0,999…1 eine Bedeutung beigemessen werden. 0,999…1 wäre dann als Grenzwert von (0,1, 0,91, 0,991, …) aufzufassen, ist damit aber wieder gleich 1. Im Allgemeinen haben Stellen nach einer Periode keine Auswirkung.


title: 0,999…

text: Einige Ansätze definieren die reellen Zahlen ausdrücklich als Strukturen, die sich aus den rationalen Zahlen ergeben, durch axiomatische Mengenlehre. Die natürlichen Zahlen – 0, 1, 2, 3 und so weiter – beginnen mit 0 und fahren aufwärts fort, sodass jede Zahl einen Nachfolger hat. Die natürlichen Zahlen können mit ihren Gegenzahlen erweitert werden, um die ganzen Zahlen zu erhalten, und weiter um die Verhältnisse zwischen den Zahlen, um die rationalen Zahlen zu erhalten. Diese Systeme werden von der Arithmetik der Addition, Subtraktion, Multiplikation und Division begleitet. Darüber hinaus haben sie eine Ordnung, sodass jede Zahl mit einer anderen verglichen werden kann und entweder kleiner, größer oder gleich ist.


title: 0,999…

text: Der Schritt von den rationalen Zahlen zu den reellen ist eine bedeutende Erweiterung. Es gibt mindestens drei bekannte Wege, sie zu bewerkstelligen: Dedekindsche Schnitte, Cauchy-Folgen (beide 1872 veröffentlicht) und Intervallschachtelungen. Beweise für 0,999… = 1, die solche Konstruktionen direkt nutzen, sind nicht in Lehrbüchern über Analysis zu finden. Selbst wenn eine Konstruktion angeboten wird, wird sie normalerweise verwendet, um die Axiome der reellen Zahlen zu beweisen, die dann den obigen Beweis stützen. Allerdings wurde mehrfach die Meinung geäußert, dass es logisch angemessener ist, mit einer Konstruktion zu starten.


title: 0,999…

text: Eine reelle Zahl kann als Dedekindscher Schnitt in formula_16 definiert werden, also als vollständige Unterteilung der rationalen Zahlen in zwei nichtleere Mengen "L"|"R", sodass "l" < "r" für alle "l" formula_17 "L" und "r" formula_17 "R" gilt. Die linke Menge von 0,999… enthält genau die rationalen Zahlen "r", für die "r" kleiner ist als 0,9… mit einer beliebigen Anzahl von endlich vielen Neunern, also kleiner als eine Zahl der Form:


title: 0,999…

text: Da die Elemente der linken Menge alle rationalen Zahlen kleiner als 1 – so wie sie bei den rationalen Zahlen definiert ist – sind, wird der Schnitt 1 genannt.


title: 0,999…

text: Die Definition der reellen Zahlen als Dedekindsche Schnitte wurde erstmals 1872 von Richard Dedekind veröffentlicht.


title: 0,999…

text: Eine Folge heißt Cauchy-Folge, wenn es für alle formula_13 > 0 ein Glied der Folge gibt, ab dem alle Glieder weniger als formula_13 voneinander entfernt sind. Um allen Cauchy-Folgen einen konkreten Grenzwert zuordnen zu können, werden die reellen Zahlen als Äquivalenzklassen von Cauchy-Folgen eingeführt. Zwei Cauchy-Folgen "a" und "b" heißen äquivalent, wenn die Folge ("a" − "b") den Grenzwert 0 hat, also eine Nullfolge ist. Die Zahl 1 steht für die Äquivalenzklasse der Cauchy-Folge (1, 1, 1, …), 0,999… steht für die Äquivalenzklasse der Cauchy-Folge (0,9, 0,99, 0,999, …). Die Folgen sind äquivalent wegen:


title: 0,999…

text: Ein möglicher Beweis dafür ist, dass alle Glieder ab dem "n"-ten weniger als formula_13 von 0 entfernt sind, wenn formula_13 = "m"/"n" ist. Damit ist 0,999… = 1.


title: 0,999…

text: Diese Definition der reellen Zahlen wurde erstmals 1872 unabhängig voneinander von Eduard Heine und Georg Cantor veröffentlicht.


title: 0,999…

text: Die reellen Zahlen lassen sich ebenso als Äquivalenzklassen rationaler Intervallschachtelungen definieren. Eine Folge von Intervallen (["a", "b"]) heißt Intervallschachtelung, wenn "a" monoton wächst, "b" monoton fällt, "a" formula_25 "b" für alle "n" gilt, und die Folge ("b" − "a") eine Nullfolge ist. Zwei Intervallschachtelungen formula_26 und formula_27 sind äquivalent, wenn stets formula_28 und formula_29 gilt.


title: 0,999…

text: "d","d""d""d"… steht für die Äquivalenzklasse der Intervallschachtelung (["d", "d" + 1], ["d","d", "d","d" + 0,1], …), folglich ist 0,999… die Äquivalenzklasse der Intervallschachtelung ([0, 1], [0,9, 1], [0,99, 1], …), 1 die der Intervallschachtelung ([1, 2], [1, 1,1], [1, 1,01], …). Da die geforderte Eigenschaft der Äquivalenz erfüllt ist, gilt 0,999… = 1.


title: 0,999…

text: Die Tatsache, dass 0,999… = 1 ist, lässt sich auf verschiedene Arten verallgemeinern. Jede abbrechende Dezimalzahl ungleich 0 hat eine alternative Darstellung mit unendlich vielen Neunern, zum Beispiel 0,24999… für 0,25. Ein analoges Phänomen tritt in jeder Basis formula_30 für die Ziffern mit Wert formula_31 auf: So ist im Dualsystem 0,111… = 1, im Ternärsystem 0,222… = 1 und so weiter.


title: 0,999…

text: In nicht ganzzahligen Basen gibt es auch unterschiedliche Darstellungen. Mit dem Goldenen Schnitt φ = (1 + √5)/2 als Basis („Phinärsystem“) gibt es neben 1 und 0,101010… unendlich viele weitere Möglichkeiten, die Zahl Eins darzustellen. Im Allgemeinen gibt es für fast alle "q" zwischen 1 und 2 überabzählbar unendlich viele Basis-"q"-Darstellungen von 1. Auf der anderen Seite gibt es immer noch überabzählbar unendlich viele "q" (einschließlich aller natürlichen Zahlen größer als 1), für die es nur eine Basis-"q"-Darstellung für 1 außer der trivialen (1) gibt. 1998 bestimmten Vilmos Komornik und Paola Loreti die kleinste Basis mit dieser Eigenschaft, die Komornik-Loreti-Konstante 1,787231650… In dieser Basis ist 1 = 0,11010011001011010010110011010011…; die Stellen ergeben sich aus der Thue-Morse-Folge.


title: 0,999…

text: 1802 veröffentlichte H. Goodwin eine Entdeckung über das Auftreten von Neunern in periodischen Dezimaldarstellungen von Brüchen mit bestimmten Primzahlen als Nenner. Beispiele sind:


title: 0,999…

text: E. Midy bewies 1836 einen allgemeinen Satz über solche Brüche, der nun als der Satz von Midy bekannt ist: Hat die Periode des vollständig gekürzten Bruches "a"/"p" eine gerade Anzahl von Stellen und ist "p" prim, ist die Summe der beiden Hälften der Periode eine Folge von Neunern. Die Veröffentlichung war obskur und es ist unklar, ob der Beweis direkt 0,999… nutzte, doch zumindest ein moderner Beweis von W. G. Leavitt tut dies.


title: 0,999…

text: Die Cantor-Menge, welche entsteht, wenn aus dem Intervall [0, 1] der reellen Zahlen von 0 bis 1 unendlich oft das offene mittlere Drittel aus den verbleibenden Intervallen entfernt wird, lässt sich auch als Menge der reellen Zahlen aus [0, 1] beschreiben, die sich im Ternärsystem nur mit den Ziffern 0 und 2 darstellen lassen. Die "n"-te Nachkommastelle beschreibt dabei die Position des Punktes nach dem "n"-ten Schritt der Konstruktion. Die Zahl 1 könnte etwa als 0,222… dargestellt werden, was andeutet, dass sie nach jedem Schritt rechts positioniert ist. 1/3 = 0,1 = 0,0222… liegt nach der ersten Entfernung links, nach jeder weiteren rechts. 1/4 = 0,020202… liegt abwechselnd links und rechts.


title: 0,999…

text: Cantors zweites Diagonalargument verwendet ein Verfahren, das zu jeder Folge reeller Nachkommaanteile ein neues konstruiert, und zeigt somit die Überabzählbarkeit der reellen Zahlen: Es wird eine Zahl gebildet, deren "n"-te Nachkommastelle eine andere ist als die "n"-te Nachkommastelle des "n"-ten Folgenglieds. Ist die Wahl der Dezimaldarstellung beliebig, entsteht damit jedoch nicht notwendigerweise eine neue Zahl. Dies kann behoben werden, indem eine nicht abbrechende Darstellung der Zahlen gefordert und die Ersetzung einer Stelle durch 0 verboten wird.


title: 0,999…

text: Liangpan Li legte 2011 eine Konstruktion der reellen Zahlen dar, bei der 0,999… und 1 und Ähnliches als äquivalent "definiert" werden. Eine Vorzeichenfunktion wird beschrieben mit:


title: 0,999…

text: Diese Ideen entsprechen nicht der üblichen dezimalen Notation in der (reellen) Arithmetik, können jedoch in alternativen Systemen gültig sein, die speziell für den Zweck oder für den allgemeinen mathematischen Nutzen entworfen wurden.


title: 0,999…

text: Denkbar ist auch, dass "f"(0,999…) als formula_33 interpretiert wird, sodass zwar einerseits 0,999… = 1 akzeptiert wird, andererseits jedoch auch (0,999… − 1)/(0,999… − 1) = 2, während (1 − 1)/(1 − 1) undefiniert ist. Dies so zu schreiben, ist jedoch nicht üblich und irreführend.


title: 0,999…

text: Mit dem Wachstum des Internets haben Debatten über 0,999… das Klassenzimmer verlassen und sind in Internetforen verbreitet, einschließlich solcher, die wenig mit Mathematik zu tun haben. Die Newsgroups codice_1 und codice_2 haben die Frage in die FAQ aufgenommen.


title: 0,999…

text: Lina Elbers erhielt einen Preis von der Deutschen Mathematiker-Vereinigung für die klügste Frage, die Mathematikprofessoren gestellt wurde: Warum 0,999… nicht kleiner als 1 ist. Damals war sie Sechstklässlerin.


title: 0,999…

text: Die Abfolge der sechs Neuner in der Kreiszahl formula_34 ab der 762. Nachkommastelle ist als Feynman-Punkt bekannt und wurde nach Richard Feynman benannt, der einst sagte, er wolle die Zahl bis zu diesem Punkt lernen, sodass er sie bis zu der Stelle rezitieren und dann „und so weiter“ sagen kann, was suggeriert, die Zahl sei rational.


title: 0,999…

text: Der analytische Beweis für 0,999… = 1 beruht auf der archimedischen Eigenschaft. Diese besagt, dass es zu jedem formula_13 > 0 eine natürliche Zahl "n" gibt, sodass 1/"n" < formula_13 ist. Einige Systeme bieten allerdings noch kleinere Zahlen, sogenannte Infinitesimalzahlen.


title: 0,999…

text: Zum Beispiel enthalten die dualen Zahlen ein neues Element ε, das sich analog zu der imaginären Einheit i verhält, allerdings mit dem Unterschied ε = 0 statt i = −1. Jede duale Zahl hat die Form "a" + "b"ε mit reellen "a" und "b". Die resultierende Struktur ist für das automatische Differenzieren nützlich. Wird die lexikographische Ordnung durch "a" + "b"ε < "c" + "d"ε genau dann, wenn a < c oder sowohl a = c als auch b < d definiert, sind die Vielfachen von ε infinitesimal. Für die Dezimaldarstellung gelten aber die gleichen Konventionen, es gilt also immer noch 0,999… = 1.


title: 0,999…

text: Ein Unterschied kann mit den hyperreellen Zahlen formula_37 gemacht werden: Es handelt sich um eine Erweiterung der reellen Zahlen mit Zahlen, die größer sind als jede natürliche Zahl, bei der das Transferprinzip erfüllt ist: Jede Aussage in der Prädikatenlogik erster Stufe, die für formula_38 gilt, gilt auch für formula_37. Während jede reelle Zahl aus dem Intervall [0, 1] durch eine Ziffernfolge


title: 0,999…

text: mit natürlichen Zahlen als Indizes dargestellt werden kann, kann nach der Schreibweise von A. H. Lightstone jede hyperreelle Zahl aus dem Intervall [0, 1]* durch eine Hyperfolge


title: 0,999…

text: mit hypernatürlichen Zahlen als Indizes dargestellt werden. Während Lightstone 0,999… nicht direkt erwähnte, zeigte er, dass 1/3 mit 0,333…;…333… dargestellt wird. Die Zahl 1 könnte somit mit 0,999…;…999… dargestellt werden. „0,333…;…000…“ und „0,999…;…000…“ entsprechen keiner hyperreellen Zahl, auf der anderen Seite lässt sich sagen, dass 0,999…;…999000…, deren letzte 9 von einer beliebigen hypernatürlichen Zahl indiziert wird, kleiner als 1 ist.


title: 0,999…

text: Ian Stewart charakterisiert diese Interpretation als einen vollkommen angemessenen Weg, die Intuition, dass in 0,999… „ein bisschen“ bis 1 fehlt, streng zu rechtfertigen.


title: 0,999…

text: In der Ultrapotenzkonstruktion könnte 0,9 als die Äquivalenzklasse der Folge (0,9, 0,99, 0,999, …) interpretiert werden. Diese ist kleiner als 1 = (1, 1, 1, …). Neben Katz und Katz hinterfragt auch Robert Ely die Annahme, dass Ideen über 0,999… < 1 fehlerhafte Intuitionen über reelle Zahlen seien und sieht sie eher als Nichtstandard-Intuitionen, die bei dem Lernen von Analysis behilflich sein könnten. José Benardete argumentiert in seinem Buch "Infinity: An essay in metaphysics", dass einige natürliche vormathematische Intuitionen nicht ausgedrückt werden können, wenn eine Beschränkung auf ein allzu restriktives System vorliegt.


title: 0,999…

text: Auch die kombinatorische Spieltheorie stellt Alternativen bereit. 1974 beschrieb Elwyn Berlekamp einen Zusammenhang zwischen unendlichen Positionen im blauroten Hackenbush und Binärzahlen. Zum Beispiel hat die Hackenbush-Position LRRLRLRL… den Wert 0,010101… = 1/3. Der Wert von LRLLL… (0,111…) ist infinitesimal kleiner als 1. Der Unterschied ist die surreale Zahl 1/ω = 0,000…, die dem Hackenbush-String LRRRR… entspricht.


title: 0,999…

text: Im Allgemeinen stehen zwei verschiedene Binärzahlen stets für unterschiedliche Hackenbush-Positionen. So ist bei den reellen Zahlen 0,10111… = 0,11000… = 3/4. Nach Berlekamps Zuordnung ist die erste Zahl aber der Wert von LRLRLLL…, die zweite der Wert von LRLLRRR…


title: 0,999…

text: Der Subtraktionsbeweis kann untergraben werden, wenn die Differenz 1 − 0,999… schlicht nicht existiert. Zu mathematischen Strukturen, in denen die Addition, aber nicht die Subtraktion abgeschlossen ist, gehören unter anderem einige kommutative Halbgruppen, kommutative Monoide und Halbringe. Fred Richman betrachtet zwei solcher Systeme, bei denen 0,999… < 1 ist.


title: 0,999…

text: Zunächst definiert Richman eine nicht negative "Dezimalzahl" als buchstäbliche Dezimaldarstellung. Er definiert die lexikographische Ordnung und eine Addition, womit 0,999… < 1 schlicht daher gilt, weil 0 < 1 ist, allerdings ist 0,999… + "x" = 1 + "x" für jedes nicht abbrechende "x". Eine Besonderheit der Dezimalzahlen ist also, dass die Addition nicht immer gekürzt werden kann. Mit der Addition und Multiplikation bilden die Dezimalzahlen einen positiven total geordneten kommutativen Halbring.


title: 0,999…

text: Dann definiert er ein anderes System, das er Schnitt "D" nennt und das den Dedekindschen Schnitten entspricht, allerdings mit dem Unterschied, dass er für einen Dezimalbruch "d" sowohl den Schnitt formula_41 als auch den Schnitt formula_42 zulässt. Das Ergebnis ist, dass die reellen Zahlen „unbehaglich mit den Dezimalbrüchen zusammenleben“. Es gibt keine positiven Infinitesimalzahlen im Schnitt "D", aber eine Art negative Infinitesimalzahl, 0, die keine Dezimaldarstellung besitzt. Er folgert, dass 0,999… = 1 + 0, während die Gleichung 0,999… + "x" = 1 keine Lösung hat.


title: 0,999…

text: Während 0,999… im Dezimalsystem eine erste 9 hat, aber keine letzte, hat bei den 10-adischen Zahlen …999 umgekehrt keine erste 9, wohl aber eine letzte. Wird 1 hinzuaddiert, entsteht eine Zahl …000 = 0, sodass …999 = −1 ist (jedenfalls, wenn wir uns in einer additiven Gruppe mit einer 0 und einer Erzeugenden 1 bewegen). Eine andere „Herleitung“ nutzt die geometrische Reihe:


title: 0,999…

text: Während die Reihe bei den reellen Zahlen nicht konvergiert (sie also keine reelle Zahl darstellt), konvergiert sie bei den 10-adischen Zahlen. Auch besteht die Möglichkeit, hier den „Beweis“ mit der Multiplikation mit 10 anzuwenden:


title: 0,999…

text: Diese 10-adischen Zahlen bilden einen nicht-nullteilerfreien Ring, in dem die Nullteiler nichtabbrechende Darstellungen haben (s. Proendliche Zahl#10-adische Zahlen).


title: 0,999…

text: Schlussendlich könnte eine „Theorie“ der „Doppeldezimalzahlen“ betrachtet werden, die die reellen Zahlen mit den 10-adischen kombiniert, und in der …999,999… = 0 ist (aufgrund von …999 = −1, 0,999… = 1 und −1 + 1 = 0).


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Die Staffel 4 der Fernsehserie "Breaking Bad" wurde zwischen Juli 2011 und Oktober 2011 ausgestrahlt.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Jesse ermordet Gale in dessen Wohnung durch einen Kopfschuss. Nach der Tat greift Victor Jesse auf und bringt ihn in das Labor, wo Walter festgehalten wird. Gus tötet vor den Augen der beiden Victor, der am Tatort gesehen wurde. Durch Gales Tod sind Walter und Jesse für Gus vorläufig wieder unersetzbar geworden. Jesse versucht, sich durch Drogen und Partys in seinem Haus vom Mord an Gale abzulenken. Aus Angst, das nächste Opfer von Gus zu werden, erwägt Walter, diesem zuvorzukommen und ihn zu töten, wozu er einen Revolver mit abgefeilter Seriennummer kauft.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Als Walters Schwager Hank nähere Informationen zum Mord an Gale erhält, nimmt er seine Nachforschungen außerhalb der DEA auf eigene Faust wieder auf und findet Spuren, die ihn zu Gus führen. Walter hilft Hank scheinbar bei seinen Ermittlungen, um den Verdacht zu zerstreuen, dass Gus der gesuchte Drogenboss ist. Walter und Skyler kaufen mit Hilfe von Saul die Autowaschanlage, um dort Geldwäsche betreiben zu können. Um ihrer Verwandtschaft den Kauf der Waschanlage zu erklären, geben sie vor, dass Walter ein System für Black Jack entwickelt und damit viel Geld gewonnen habe. Mike setzt währenddessen (auf Anweisung von Gus) vermehrt Jesse ein, um ihn wieder auf die Beine zu bringen. Dadurch kehrt Jesse allmählich zu einem geregelten Leben zurück, entfremdet sich aber zusehends von Walter. Walter bittet Jesse darum, Gus zu töten, da dieser nun öfter Kontakt zu Gus hat. Jesse bieten sich dafür jedoch keine passenden Möglichkeiten.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Als das mexikanische Kartell Gus bedroht, soll Jesse in einem Labor des Kartells in Mexiko Methamphetamin herstellen und den Chemikern Walters Vorgehensweise beibringen. Gus kann jedoch Don Eladio und einen Großteil der Kartellangehörigen mit einem Schlag vergiften und zusammen mit Mike und Jesse fliehen, wobei Mike sich bis zum Ende der Staffel erholen muss und als Sicherheitsexperte ausfällt. Die Zerschlagung des Kartells ist eine späte Vergeltung für die Ermordung seines Kompagnons Max in den 1990er Jahren. Da Gus gesehen hat, dass Jesse in der Lage ist, eigenständig Methamphetamin zu kochen, deutet er an, dass Jesse eigentlich das Labor ohne Walter übernehmen könnte. Jesse möchte das jedoch nicht, weil dies mit Sicherheit Walters Tod zur Folge hätte. Währenddessen fasst Hank den Verdacht, dass das Hauptversorgungszentrum der Fastfoodkette "Los Pollos Hermanos" als Drogenumschlagort fungiert. Bei seinen Ermittlungen gerät auch die Wäscherei, in der sich das Labor befindet, in seinen Fokus. Walter, der Hank zu der Wäscherei fahren soll, provoziert daraufhin einen Autounfall.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Unterdessen erfährt Skyler, dass ihr ehemaliger Chef Ted einer Steuerprüfung unterzogen wird. Da Ted mit ihrem Wissen seit Jahren die Bücher zwecks Steuerhinterziehung gefälscht hat, befürchtet sie, dass dadurch eine Verbindung zu ihr und der Auto-Waschanlage hergestellt werden könnte. Sie versucht Ted zu überreden, seine Schulden zu bezahlen. Da dieser jedoch faktisch insolvent ist, nimmt sie den größten Teil von Walters Geld und arrangiert über Saul eine vorgetäuschte Erbschaft, mittels derer Ted seine Schulden beim Finanzamt bezahlen soll. Stattdessen plant Ted jedoch mit dem Geld einen Neuanfang seines insolventen Betriebs. Durch Sauls Handlanger Huell und Kuby genötigt, unterschreibt er schließlich doch einen Scheck für das Finanzamt, verletzt sich jedoch beim Fluchtversuch vor den beiden schwer an der Halswirbelsäule.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Weil Jesse inzwischen in der Lage ist, eigenständig Methamphetamin zu kochen und Walter es nicht geschafft hat, Hank von seinen Ermittlungen abzuhalten, wird Walter von Gus gefeuert. Gus droht außerdem, seine Familie umzubringen, falls er sich in seine Geschäfte einmischen sollte. Walter plant unterzutauchen, verfügt jedoch aufgrund von Skylers Geldentnahme für Ted zu seiner Überraschung nicht mehr über das notwendige Bargeld, um Sauls Spezialisten für derartige Fälle zu bezahlen. Stattdessen bringt er seine Familie bei Hank in Sicherheit, der aufgrund einer von Walt inszenierten Drohung von der DEA bewacht wird. Hank schlägt vor, die Wäscherei genauer zu überprüfen. Die DEA findet jedoch nichts.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Als Brock, der Sohn von Jesses Freundin Andrea, plötzlich mit Vergiftungserscheinungen ins Krankenhaus eingeliefert wird und Jesse entdeckt, dass das Rizin verschwunden ist, mit dem er Gus töten sollte, vermutet er einen Giftanschlag durch Walter, sucht diesen auf und bedroht ihn mit einer Waffe. Walter kann den Verdacht aber auf Gus lenken. Dadurch ist nun Jesse endlich bereit, an der Tötung von Gus mitzuwirken. Jesse lockt Gus unter einem Vorwand ins Krankenhaus, damit Walter eine ferngezündete Bombe an Gus’ geparktem Auto anbringen kann. Jesse teilt Gus bei dem Treffen mit, dass Brock vergiftet wurde. Auf dem Rückweg allerdings steigt Gus nicht in das von Walter präparierte Auto.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Schließlich überredet Walter den gelähmten Hector Salamanca, sich mit einem Selbstmordanschlag für die Auslöschung der Salamanca-Familie durch Gus zu rächen. Nachdem Hector bei der DEA scheinbar eine Aussage gemacht hat, wird er wie beabsichtigt von Gus und Tyrus im Pflegeheim besucht, die ihn aus dem Weg räumen wollen. Hector aber löst Walters Bombe aus, die am Rollstuhl befestigt ist, wodurch er zusammen mit Gus und Tyrus stirbt. Nach dem gelungenen Anschlag legen Walter und Jesse Feuer im Meth-Labor. Auf dem Dach des Krankenhauses erzählt Jesse, dass Brock auf dem Weg der Besserung ist und gar nicht an einer Vergiftung durch Rizin litt, sondern durch Maiglöckchen. Jesse vermutet, dass der Junge sie aus Unwissenheit gegessen hat.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Das letzte Bild der vierten Staffel zeigt einen Topf Maiglöckchen, der auf der Hausterrasse der Familie White steht.


title: Breaking Bad/Staffel 4

text: Die Erstausstrahlung der vierten Staffel war vom 17. Juli bis zum 9. Oktober 2011 auf dem US-amerikanischen Fernsehsender AMC zu sehen. Die deutschsprachige Erstausstrahlung sendete der deutsche Pay-TV-Sender AXN vom 10. November bis zum 22. Dezember 2011. Die deutsche Free-TV-Premiere der vierten Staffel startete am 2. November 2012 bei ARTE. Die Titelgebung bei ARTE weicht teilweise von den Titeln ab, die bei der Erstausstrahlung auf AXN verwendet wurden und auf der DVD zu finden sind. Diese abweichenden Titel von ARTE werden hier mit dem Vermerk Alternativtitel geführt.</onlyinclude>


title: Gemeiner Delfin

text: Der Gemeine Delfin ("Delphinus delphis"), auch Gewöhnlicher Delfin genannt, trägt seinen Namen, weil er über Jahrhunderte die bekannteste Art der Delfine war. Durch die "Flipper"-Filme und Delfinarien ist zwar inzwischen der Große Tümmler bekannter, doch den deutschen Namen hat diese Art behalten.


title: Gemeiner Delfin

text: Der Rücken ist schwarz oder braun, der Bauch weißlich. An den Seiten befindet sich eine stundenglasartige Zeichnung die vom hellen Gelb ins Grau verläuft. An der leicht eingekerbten Fluke ist er wieder schwarz. Die Färbung variiert jedoch von Region zu Region, so fehlt in manchen Populationen die Zeichnung der Flanken ganz. In seiner Buntheit ist der Gemeine Delfin einer der farbigsten Vertreter der Wale. Dieser Delfin ist zwischen 1,70 und 2,40 Meter lang und wiegt 60 bis 75 Kilogramm.


title: Gemeiner Delfin

text: Der Gemeine Delfin hat eine inselartige Verbreitung in verschiedensten Teilen der tropischen und gemäßigten Breiten. Eine zusammenhängende Population lebt im Mittelmeer, im Schwarzen Meer sowie im Nordostatlantik. Ohne Zweifel ist der Gemeine Delfin der häufigste Delfin in der Umgebung des europäischen Kontinents. Eine zweite große Population lebt im östlichen Pazifik. Ansonsten kommen Gemeine Delfine vor: vor den Ostküsten Nord- und Südamerikas; vor den Küsten Südafrikas; rund um Madagaskar; vor der Küste Omans; rund um Tasmanien und Neuseeland; in den Meeren zwischen Japan, Korea und Taiwan. (Verbreitungskarten siehe unten)


title: Gemeiner Delfin

text: Als Bewohner des offenen Meeres kommt der Gemeine Delfin selten in die Nähe der Küsten. Er bevorzugt Wassertemperaturen zwischen 10 und 20 °C.


title: Gemeiner Delfin

text: Wie alle Delfine ernährt sich der Gemeine Delfin von Fischen, manchmal auch von Tintenfischen. Er ist ein schneller Delfin, der oft auf den Bugwellen von Schiffen reitet. Wie andere Arten auch bildet er hochkomplexe soziale Verbände, die bis zu tausend Individuen umfassen können. Im Sommer werden diese riesigen Gruppen geteilt, und die Delfine schwimmen in kleineren Schulen. Die Gruppenmitglieder sorgen füreinander. So hat man beobachtet, dass verwundete Delfine von den Artgenossen beim Schwimmen unterstützt und zum Luftholen an die Oberfläche gebracht wurden.


title: Gemeiner Delfin

text: Die Delfingeburt kann sich bis zu 2 Stunden hinziehen. Das Junge kommt mit der Schwanzflosse zuerst, damit es nicht bei der Geburt ertrinkt. Danach schubst die Mutter es zu seinem ersten Atemzug an die Wasseroberfläche. Umgeben von den anderen Mitgliedern der Schule wird die gebärende Mutter vor eventuellen Haiangriffen geschützt. Die Jungen bleiben ungefähr drei Jahre bei der Mutter, davon wird ein Jahr gesäugt. Zwillingsgeburten gibt es selten. Wenn doch einmal zwei Junge geboren werden, überleben sie meist nicht lange, da die Muttermilch nicht ausreicht.


title: Gemeiner Delfin

text: In manchen Regionen der Welt werden Gemeine Delfine gejagt. Peruanische Fischer fangen sie, um das Fleisch auf Fischmärkten zu verkaufen. Auch im Schwarzen Meer gab es lange Zeit eine Jagd auf Delfine. In den meisten Regionen der Welt wurden Delfine aber nie absichtlich getötet. Dennoch verenden sie oft in Fischernetzen oder geraten in Schiffspropeller. In den 1960ern gab es im Mittelmeer und im Schwarzen Meer einen massiven Populationseinbruch, dessen Ursachen noch immer nicht ganz bekannt sind. Vermutlich spielt die Überfischung und der damit verbundene Rückgang der Beutetiere sowie die zunehmende Verschmutzung der Meere, welche das Immunsystem der Delfine schwächen kann, eine Rolle. 2003 wurde die Mittelmeerpopulation des Gemeinen Delfins als „gefährdet“ auf die Rote Liste der bedrohten Arten gesetzt. Durch den deutschen Buchautor und mehrfachen Weltumsegler Rollo Gebhard wurde 1991 die Gesellschaft zur Rettung der Delphine (GRD) in München gegründet, die unter anderem in Peru, in Mosambik, aber auch in der Adria Schutzprojekte eingerichtet hat und betreut.


title: Gemeiner Delfin

text: Die Frage, wie viele Arten zur Gattung "Delphinus" gehören, war lange umstritten. Während die meisten Zoologen nur eine einzige Art, den Gemeinen Delfin, anerkannten, beschrieben andere zusätzliche Arten wie den ostpazifischen "Delphinus bairdii" und "Delphinus tropicalis" aus dem Indischen Ozean. Insgesamt wurden etwa zwanzig Arten beschrieben und wieder verworfen. Nach neueren morphologischen und molekularbiologischen Untersuchungen wird der Langschnäuzige Gemeine Delfin ("Delphinus capensis") meist als eigene Art anerkannt.


title: Women’s Tennis Association

text: Die Women’s Tennis Association (WTA) ist die Vereinigung der professionellen Tennisspielerinnen. Sie ist somit das Gegenstück zur "Association of Tennis Professionals" (ATP) der Herren. Über WTA und ATP steht die "International Tennis Federation" (ITF), die die Spielregeln festlegt.


title: Women’s Tennis Association

text: Die WTA wurde 1970 als "Virginia Slim Series" gegründet, da es beträchtliche Unterschiede in den Preisgeldern zwischen Männern und Frauen im Tennis gab. Im September 1970 unterschrieben neun Spielerinnen, die sogenannten "Original 9", einen Vertrag über einen US-Dollar mit Gladys Heldman, der Herausgeberin des "World Tennis Magazine". Die Spielerinnen waren Billie Jean King, Rosie Casals, Nancy Richey, Kerry Melville, Peaches Bartkowicz, Kristy Pigeon, Judy Tegart, Valerie Ziegenfuss und Julie Heldman.


title: Women’s Tennis Association

text: Der Vertrag berechtigte die Spielerinnen in der Virginia Slims Series anzutreten. 1971 war die erste offizielle Saison der Tour, in der 19 Turniere gespielt wurden. In diesem Jahr gewann Billie Jean King als erste Profispielerin mehr als 100.000 US-Dollar in einer Saison. King war es auch, die 1973 in London die heutige WTA gründete. Im gleichen Jahr bezahlte die Turnierdirektion der US Open den Spielerinnen zum ersten Mal gleich viel Preisgeld wie den Herren. 1974 unterzeichnete die WTA zum ersten Mal einen Vertrag über die Übertragungsrechte im Fernsehen mit CBS. 1975 wurde eine Damen-Weltrangliste – mit Chris Evert an Position 1 – eingeführt. Die Platzierung der Spielerinnen war von nun an ein Kriterium für die Zulassung zu Turnieren.


title: Women’s Tennis Association

text: 1980 spielten bereits mehr als 250 Damen die Turnierserie, die weltweit 47 Turniere beinhaltete. 1982 gewann Martina Navrátilová als erste Spielerin über 1 Million US-Dollar an Preisgeld in einer Saison.


title: Women’s Tennis Association

text: Die WTA unterhält mittlerweile zwei weitere sogenannte "Headquarters" außer dem "Corporate Headquarters" in St. Petersburg, es sind dies das "European Headquarters" in London sowie das "Asia-Pacific-Headquarters" in Peking.


title: Women’s Tennis Association

text: Vorsitzende und Geschäftsführerin ist Stacey Allaster. Sie war seit 2006 als Tour-Präsidentin bei der WTA und wurde 2009 zur Geschäftsführerin befördert. Sie kündigte im September 2015 ihren Rücktritt an. Vizepräsident ist Laurence Applebaum. Seit dem 5. Oktober 2015 ist Steve Simon der neue Präsident.


title: Women’s Tennis Association

text: Die von der WTA organisierte Damentennis-Serie nennt sich WTA Tour, der die meisten professionellen Turniere angehören. Das wichtigste Turnier sind die WTA Tour Championships. Die „gewöhnlichen“ Turniere der WTA Tour sind in verschiedene Klassen (englisch „Tiers“) eingeteilt; bis 2008 waren dies, von unten nach oben, Tier I bis Tier V. Seit der 2009 wirksam gewordenen Reform wurden die fünf Tier-Klassen abgelöst durch die vier „Kategorien“ "International", "Premier", "Premier 5" und "Premier Mandatory".


title: Women’s Tennis Association

text: Die Grand-Slam-Turniere und der Fed Cup sind nicht Bestandteil der WTA Tour, da sie von der ITF veranstaltet werden.


title: Women’s Tennis Association

text: Die WTA führt die Punkte-Ranglisten für die Tennisweltrangliste der Damen. Um dort geführt zu werden, muss eine Spielerin das 14. Lebensjahr vollendet und Punkte bei mindestens drei Turnieren gesammelt haben. Die Weltrangliste wird jeden Montag (ausgenommen während der zweiwöchigen Grand-Slam-Turniere) aktualisiert. Die bei einem Turnier erzielten Punkte hängen davon ab, welche Runde eine Spielerin erreicht hat.


title: Women’s Tennis Association

text: Die erste Weltranglistenerste war am 3. November 1975 Chris Evert. Mit 377 Wochen ist Steffi Graf diejenige Spielerin, die am längsten die Tennisweltrangliste anführte. Die bisher jüngste Weltranglistenerste war Martina Hingis. Insgesamt standen bislang 28 verschiedene Spielerinnen an der Spitze des Rankings, der letzte Neuzugang in diesem Kreis war im April 2022 die Polin Iga Świątek.


title: Women’s Tennis Association

text: Der Verband vergibt mit den "WTA Awards" verschiedene Auszeichnungen für besondere Leistungen während einer Saison, unter anderem für die „Spielerin des Jahres“, das „Doppel-Team des Jahres“, die „Aufsteigerin des Jahres“, den „Neuling des Jahres“, die „Rückkehrerin des Jahres“ und das „Beste Turnier des Jahres“, sowie mehrere Publikumspreise, die durch Abstimmung der Fans ermittelt werden, wie z. B. „Schlag des Jahres“ oder „Spiel des Jahres“.


title: Women’s Tennis Association

text: Im Jahr 2013 (Stand: 28. Oktober 2013) verdienten insgesamt 22 Spielerinnen über 1.000.000 US-Dollar, so viele Spielerinnen wie noch in keiner Spielzeit davor. Die US-Amerikanerin Serena Williams stellte in ihrer herausragenden Saison 2013 mit einem Gesamtpreisgeld von 12.385.572 US-Dollar einen neuen Verdienstrekord an Turnierpreisgeldern im Damentennis auf.


title: Women’s Tennis Association

text: Ende 2017 gibt es insgesamt 16 Spielerinnen, die in ihrer Karriere mehr als 20 Millionen US-Dollar an Turnierpreisgeldern verdient haben.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Ein COVID-19-Impfstoff (), auch als SARS-CoV-2-Impfstoff und umgangssprachlich als Corona-Impfstoff bezeichnet, ist ein Impfstoff (Vakzin) gegen das seit Anfang 2020 auftretende Coronavirus SARS-CoV-2, das die COVID-19-Pandemie auslöste. Ziel der Impfstoffentwicklung ist es, durch Impfung eine adaptive Immunantwort im geimpften Organismus zu erzeugen, die vor einer Infektion mit dem Virus und damit vor der Erkrankung COVID-19 schützt. 47 COVID-19-Impfstoffe wurden bereits weltweit als Arzneimittel zugelassen, sechs davon in der Europäischen Union; 172 Impfstoffkandidaten befinden sich in klinischen Studienphasen und 199 in der präklinischen Entwicklungsphase (Stand: 29. September 2022).


title: COVID-19-Impfstoff

text: Zentrale Antigene des SARS-CoV-2 (die Zielmoleküle, gegen die eine Immunantwort ausgelöst werden soll) bei der Impfstoffentwicklung sind zwei Proteine der Virushülle, das Spike-Glykoprotein und das Membranprotein (M) sowie im Virusinneren das Nukleokapsidprotein.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Alle zugelassenen und fast alle in Entwicklung befindlichen Impfstoffe verwenden das S-Glykoprotein des SARS-CoV-2 als Antigen. Dieses Protein auf der Virusoberfläche wird von SARS-CoV-2 verwendet, um an Zellen anzudocken. Daher können Antikörper gegen dieses Protein erzeugt werden, die zusätzlich zur Aktivierung von Immunzellen neutralisierend wirken, d. h. die Bindung des Virus an die Zelloberfläche blockieren und somit eine Infektion der Zelle hemmen. Die Impfwirkung führt bei allen zugelassenen SARS-CoV-2-Impfstoffen zu einer starken Abnahme des Risikos für schwere Krankheitsverläufe von COVID-19. Ebenso entstehen bei Geimpften nach Infektion mildere Verläufe von Long COVID. Die Weitergabe (Transmission) durch infizierte geimpfte Personen wird bei Infektionen mit der Delta-Variante des SARS-CoV-2 gesenkt, was sich in niedrigerer Viruslast und verkürztem Zeitfenster der Transmission äußert. Kriterien für die Impfstoffentwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen sind die Minimierung unerwünschter Immunreaktionen, eine Eignung für die Impfung erwachsener Mitarbeiter im Gesundheitssystem, eine Eignung für die Impfung von Menschen mit Risikofaktoren (Menschen über 60 Jahren oder mit Diabetes mellitus oder Bluthochdruck) und eine Eignung zur Bevorratung, wie sie in der Priorisierung der COVID-19-Impfmaßnahmen diskutiert werden.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Das S-Glykoprotein ist in seiner Funktion ein fusogenes Protein, das dem Virus ermöglicht, nach Aufnahme in eine Zelle das Endosom zu verlassen. Als fusogenes Protein kann es mindestens zwei Proteinfaltungen einnehmen: vor und nach der Fusion mit der Endosomenmembran. Die Faltungsform vor der Fusion ist diejenige, die das Virus vor der Aufnahme in eine Zelle aufweist und gegen die eine Immunantwort ausgebildet werden soll. Manche SARS-CoV-2-Impfstoffe verwenden als Antigen eine Variante des S-Glykoproteins, die zwei geänderte Proline in der Nähe der Fusionsdomäne aufweist, welche die Proteinfaltung vor der Membranfusion stabilisieren (engl. "2P-prefusion-stabilised"). Bei der 2P-Variante wurden zwei Aminosäuren gegen Proline getauscht: an Position 1060 war zuvor ein Valin, an Position 1061 war zuvor ein Leucin. Die 2P-Variante wurde für Coronaviren erstmals beim MERS-CoV beschrieben. Die Analogie der 2P-Variante bei SARS-CoV-2 wurde bestätigt.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Alle derzeit in Europa zugelassenen Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 werden mittels einer intramuskulären Injektion verabreicht (Stand: November 2021). In Indien wurde ein DNA-Impfstoff namens ZyCoV-D zugelassen, der per nadelfreier Injektion angewendet wird. Eine weitere mögliche Alternative und Ergänzung dazu sind Impfstoffe, die auf die Nasen- oder Mundschleimhaut aufgebracht werden, um die lokale Immunabwehr in Nase und Rachen zu trainieren, wodurch der Antikörpersubtyp der Schleimhäute (Immunglobulin A) gebildet wird und bereits in den viralen Eintrittspforten der Schleimhäute vorkommt. Im Idealfall könnte so eine sterile Immunität erzeugt werden, bei der die Weitergabe des Virus verhindert wird. Als erster Impfstoff gegen SARS-CoV-2 wird Razi Cov Pars in der dritten Dosis intranasal verabreicht. Alle anderen Impfstoffe dieses Typs befinden sich bislang noch in der Entwicklungsphase (Stand: November 2021).


title: COVID-19-Impfstoff

text: SARS-CoV-2 ist ein behülltes, nicht-segmentiertes RNA-Virus. Gegen zwei Proteine der Virushülle (S-Glykoprotein und Membranprotein) des nahe verwandten SARS-CoV wurden neutralisierende Antikörper beschrieben. Neutralisierende Antikörper gegen das S-Glykoprotein sind hauptsächlich für einen Schutz vor Infektion durch SARS- oder MERS-CoV verantwortlich, jedoch ist die Ursache für einen Schutz vermutlich vom Impfstofftyp, den verwendeten Antigenen, den Tiermodellen und der Applikationsform abhängig. Im S-Glykoprotein des SARS-CoV-2 wurden für den Menschen 13 Epitope für MHC I (erzeugen eine zelluläre Immunantwort) und 3 für MHC II (erzeugen eine humorale Immunantwort) identifiziert. Konservierte Epitope wurden im S-Glykoprotein und im Nukleokapsidprotein identifiziert, die sich für breitenwirksame Impfstoffe eignen könnten. Es gibt in Mäusen eine Kreuzreaktivität von neutralisierenden Antikörpern gegen das S-Glykoprotein, die sowohl den Zelleintritt von SARS-CoV als auch von SARS-CoV-2 hemmen. Beide SARS-assoziierten Viren verwenden den gleichen Rezeptor zum Zelleintritt, das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2), während MERS-CoV die Dipeptidylpeptidase 4 (CD26) verwendet. Zahlreiche ACE-2-Rezeptoren finden sich beim Menschen auch im Darmbereich, in Gefäßzellen, in der Herzmuskulatur sowie in der Niere. Das S-Glykoprotein wird in zwei Untereinheiten unterteilt, S1 und S2. S1 enthält die Rezeptorbindungsdomäne und bedingt die Bindung an die Wirtszelle. S2 ist für die Fusion mit der Zellmembran verantwortlich. Die Bindungsaffinität des SARS-CoV-2 zum ACE-2-Rezeptor ist etwa 10 bis 20 mal so stark wie die des SARS-CoV. Es gab im März 2020 keine monoklonalen Antikörper gegen die Rezeptor-bindende Proteindomäne (RBD) des S-Glykoproteins von SARS-CoV, die nennenswerte Bindungsaffinität gegen SARS-CoV-2 aufwiesen. In der folgenden Zeit wurde bei der Immunreaktion gegen SARS-CoV-2 beobachtet, dass die Immunität mit der Konzentration neutralisierender Antikörper korreliert. Allerdings ist diese Korrelation nichtlinear, denn 3 % Neutralisationswirkung eines Genesenenserums im Neutralisationstest entsprechen 50 % Schutz vor schwerer Erkrankung und 20 % Neutralisationswirkung entsprechen 50 % ohne messbare Virustiter (d. h. mit sterilisierender Immunität). Die biologische Halbwertszeit der durch Impfung gebildeten neutralisierenden Antikörper betrug für die RNA-Impfstoffe von Biontech und Moderna in den ersten vier Monaten 65 Tage und anschließend für die folgenden acht Monate 108 Tage. Der Beitrag der zellulären Immunantwort zum Schutz vor Erkrankung und der Schutz vor neuen Virusvarianten wurde in dieser Studie nicht untersucht.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bindende Antikörper werden per ELISA gemessen, neutralisierende im Neutralisationstest. Um die Resultate der Antikörpermessungen besser vergleichen zu können, wurde von der WHO für die Bestimmung der Menge der neutralisierenden Antikörper die Einheit IU/ml ("International Units" / ml) und für die bindenden Antikörper die Einheit BAU/ml ("Binding Antibody Units" / ml) vorgeschlagen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Ein Problem bei der Impfstoffentwicklung ist die hohe Mutationsrate von einigen RNA-Viren, wodurch der Impfstoff wie beim Influenzaimpfstoff fortlaufend an die sich verändernden zirkulierenden Virusstämme angepasst werden muss oder nur einen Teil der zirkulierenden Virusstämme abdeckt. Es wurde befürchtet, dass die Wirkung der Covid-19-Impfstoffe gegen neue Varianten von SARS-CoV-2, die durch Fluchtmutationen im Gen für das Spike-Protein entstehen, vermindert sein könnte, so dass trotz Impfung erneute Infektionen häufiger werden. Für eine geminderte Immunität gegen Fluchtmutanten ist entscheidend, ob die Mutationen im Bereich der immundominanten Epitope des Antigens auftreten, nicht still sind und in einer schlechteren Wiedererkennung durch das Immunsystem resultieren – erst dann sind es Fluchtmutationen. Durch die zufällige Mutation der RNA des SARS-CoV-2 in Bereichen, gegen die eine Immunantwort wirkt, entstehen Fluchtmutanten. Die Rezeptor-bindende Proteindomäne des S-Glykoproteins (als Antigen zur Erzeugung neutralisierender Antikörper) ist der variabelste Teil des SARS-CoV-2. Der Stamm D614G ist mit etwa 85 % der im November 2020 dominierende globale SARS-CoV-2-Stamm. Fast alle Stämme mit dieser D614G-Mutation zeigen auch Mutationen in Replikationsproteinen wie beispielsweise "ORF1ab P4715L" und "RdRp P323L". Diese wiederum sind die Angriffspunkte für einige Medikamente wie Remdesivir und Favipiravir. Dadurch dass die zugelassenen Impfstoffe eine Immunantwort gegen mehrere Epitope des Spike-Glykoproteins hervorrufen, ist der Einfluss einer Fluchtmutation in nur einem Epitop auf die gesamte Immunantwort gegen SARS-CoV-2 in der Regel gering. Während ursprünglich alle Impfstoffhersteller die Sequenz des Wuhan-Stammes von SARS-CoV-2 verwendeten, haben alle Hersteller zugelassener Impfstoffe neue Kandidaten in klinischer Prüfung, die an zirkulierende SARS-CoV-2 angepasst sind.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bei den RNA-Impfstoffen BNT162b2 (Biontech/Pfizer) und mRNA-1273 (Moderna) wurde in Laborstudien eine geringere Zahl von neutralisierenden Antikörpern, die gegen die SARS-CoV-2-Variante Beta wirksam sind, festgestellt: beim Biontech-Impfstoff um weniger als den Faktor 2, beim Moderna-Impfstoff um den Faktor 6. In einer Doppelblindstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs von AstraZeneca bei jungen Erwachsenen (Median: 30 Jahre, oberes/unteres Quartil: 24 bzw. 40 Jahre) untersucht. Die Ansteckungszahlen und die Zahlen milder bis mittelschwerer Krankheitsverläufe zeigten, dass das Vakzin gegen die Beta-Variante nur minimal (nicht signifikant) besser als ein Placebo wirkt. Wegen der niedrigen Datenbasis der Studie ist noch keine Aussage zum Schutz vor schweren Verläufen möglich. Der zeitliche Abstand zwischen beiden Impfdosen in der Studie lag bei 3 bis 5 Wochen. Empfohlen werden jedoch für eine stärkere Immunantwort 9 bis 12 Wochen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bei SARS-CoV und MERS-CoV wurden unerwünschte infektionsverstärkende Antikörper "(Antibody-dependent Enhancement, ADE)" gegen Proteine in der Virushülle beschrieben. Diese können auch bei SARS-CoV-2 vermutet werden und sind ein potenzielles Sicherheitsrisiko bei der Entwicklung der COVID-19-Impfstoffe, allerdings hat sich diese Sorge in Anbetracht der intensiven Forschung nicht bestätigt. Zur Vermeidung infektionsverstärkender Antikörper gegen das S-Glykoprotein kann vermutlich mit verkürzten Varianten immunisiert werden, wie die RBD oder die S1-Untereinheit des S-Glykoproteins.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bei zwei Impfstoffen gegen SARS-CoV auf Basis des ganzen Virus wurde eine Immunpathogenese der Lungenbläschen durch die Einwanderung von Eosinophilen und Typ-2-T-Helferzellen beobachtet. Die Immunpathogenese konnte bei einem SARS-CoV-Impfstoff durch Zugabe eines bestimmten Adjuvans (ein delta-Inulin-basiertes Polysaccharid) vermieden werden.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Neben dem Schutz des Geimpften soll mit einer Impfung auch die Weitergabe an Dritte (Transmission) gemindert werden, um SARS-CoV-2 analog zum Pockenvirus ausrotten zu können (Eradikation). Dafür ist ein Mindestmaß an Immunität in einer Population notwendig. Der zu impfende Mindestanteil einer Bevölkerung zum Erreichen eines Herdenschutzes formula_1 berechnet sich aus der Basisreproduktionszahl formula_2 und der Impfstoffwirksamkeit gegen Transmission formula_3 (nicht zu verwechseln mit der Impfstoffwirksamkeit gegen schwere Krankheitsverläufe):


title: COVID-19-Impfstoff

text: Unter der Annahme, dass für SARS-CoV-2 die Basisreproduktionszahl "R" ≈ 2,87 ist, wäre der notwendig zu impfende Mindestanteil der Bevölkerung 93,1 % bei einem Impfstoff, der die Transmission um 70 % senkte. Bei der Delta-Variante müssten mit einem "R" von nahezu 7 bei ansonsten gleicher Annahme 122,4 % aller Menschen geimpft werden. Da nicht mehr als 100 % geimpft werden können, wäre ein Herdenschutz damit nicht mehr erreichbar.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Unter der Annahme von "R" ≈ 2,87 ist die notwendige Mindestwirksamkeit gegen Transmission 86,9 %, wenn 75 % der Bevölkerung geimpft werden können. Wenn 100 % der Bevölkerung geimpft werden könnten, wäre die notwendige Mindestwirksamkeit gegen Transmission 65,2 %. Bei der Delta-Variante mit einem "R" von nahezu 7 wäre bei einer Impfquote von 100 % bereits eine Mindestwirksamkeit gegen Transmission von 85,7 % nötig. Weniger wirksame Impfstoffe führen nicht zu einer Eradikation. Die Auswirkung der SARS-CoV-2-Impfung auf die Transmission wird untersucht.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Eines der Ziele der Impfung ist der Herdenschutz, der auch "Herdenimmunität" genannt wird. Im September 2020 nahm man dafür eine notwendige Durchimpfungsrate der Bevölkerung von mindestens 55 bis 60 Prozent an. Im Dezember ging die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die zu diesen Zeitpunkt verbreiteten Virusvarianten von einer notwendigen Durchimpfungsrate von mindestens 60 bis 70 Prozent aus. Anfang 2021 ging das Leibniz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie wegen der neuen Varianten davon aus, dass ungefähr 80 % der Menschen geimpft sein müssten, um die Pandemie zum Erliegen zu bringen. Es komme jedoch auch auf die Art und Dauer der bewirkten Immunität und die Homogenität ihrer Verteilung in der Bevölkerung an.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Insbesondere müsste die Impfung durch Erzeugen einer sterilen Immunität auch die Übertragung des Erregers auf Dritte verhindern. Lange Zeit war nicht sicher, in welchem Umfang und für welche Dauer die bisher entwickelten SARS-CoV-2-Impfstoffe diese Kontagiosität verhindern könnten. In Tierversuchen bei geimpften Affen wurden trotz ausbleibender Symptome nach einer erneuten Exposition Viruspartikel in der Nase nachgewiesen. Der Direktor des Paul-Ehrlich-Instituts, Klaus Cichutek, war im Dezember 2020 noch optimistisch: „Wir gehen davon aus, dass bei einer Verminderung der schweren Verläufe doch auch zumindest eine Reduktion der Viruslast in den oberen Atemwegen passiert.“ Im Februar 2021 zeigte eine Studie mit Praxisdaten zum AstraZeneca-Impfstoff, dass die Übertragung des Virus nach der zweiten Impfdosis um 50 Prozent verringert werde. „Selbst 50 Prozent sind eine signifikante Verringerung“, erklärte AstraZeneca-Forschungschef Mene Pangalos.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Stand bis zum Frühjahr 2021 noch kein Impfstoff für Kinder unter 16 Jahren zur Verfügung, wodurch in Deutschland etwa 14 Millionen Menschen nicht zur Erreichung der Herdenimmunität beizutragen vermochten, ist seit 31. Mai 2021 in der EU auch ein Vakzin für Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Das Robert Koch-Institut dämpfte im Juli 2021 die hohen Erwartungen an die Herdenimmunität: Es sei zweifelhaft, ob die dafür bisher angenommenen Schwellenwerte für COVID-19 realistisch seien. Vielmehr sei es möglich, dass es je nach zugrundegelegten Parametern „selbst bei einer 100 %igen Impfquote nicht gelingen“ könnte, den Erreger zu eliminieren. Es sei jedoch ein realistisches Ziel, eine breite Grundimmunität in der Bevölkerung zu erreichen, durch die auf individueller Ebene das Auftreten schwerer Erkrankungsfälle deutlich reduziert und auf der Populationsebene die Viruszirkulation erheblich verringert werde. Hendrik Streeck, Direktor des Instituts für Virologie und HIV-Forschung an der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn, ordnete dies im Juli 2021 so ein: „Mit diesen Impfstoffen werden wir keine Herdenimmunität erreichen. Bei immer mehr Menschen, die geimpft sind, können wir im Rachen das Virus nachweisen.“ Man schütze mit der Impfung vor allem sich selbst vor einem schweren Verlauf der Krankheit Covid-19. Ende Juli 2021 konkretisierte das Robert Koch-Institut: „Die Vorstellung des Erreichens einer ‚Herdenimmunität‘ im Sinne einer Elimination oder sogar Eradikation des Virus ist jedoch nicht realistisch.“


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die Impfung schütze andere ungeimpfte Haushaltsangehörige indirekt zu 40–60 % vor Ansteckung – so noch das Fazit der beiden Mitte Juli 2021 von Public Health England zitierten Studien auf Basis ermittelter Daten von Jahresbeginn 2021, vor der Verbreitung der Delta-Variante. Die Ende Juli 2021 vorherrschende Delta-Variante kann nach einem bestätigten internen Dokument der CDC aber auch von geimpften Personen weitergegeben werden. Zwei Haushaltskontakt-Studien aus Großbritannien und den Niederlanden zeigen, dass geimpfte Index-Fälle die Delta-Variante mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit übertragen, abhängig vom Impfstoff und der Zeit, die seit der Impfung verstrichen ist.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die sich Ende 2021 ausbreitende Variante Omikron sei sehr leicht übertragbar und führe auch bei vollständig Geimpften und Genesenen häufig zu Infektionen, die weitergegeben werden können, so das RKI am 21. Dezember.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die Eindämmung der Virus-Übertragung kann mit den vorhandenen Impfstoffen nur bedingt gelingen, weil die Impfstoffe keinen nennenswerten Immunschutz direkt in den Schleimhäuten erzeugen, sondern so konzipiert sind, dass sie vor allem die Geimpften selbst vor symptomatischer Erkrankung schützen. Da Geimpfte mit der Delta-Variante angesteckt werden können und Dritte anstecken können, sind Dritte nicht in dem Maße durch Impfungen anderer Personen vor Ansteckung und vor einem schweren Krankheitsverlauf oder langfristigen Folgen wie Long COVID geschützt, wie es bei den meisten Impfungen gegen andere Erreger der Fall ist. Dadurch, dass das Immunsystem von Geimpften das Virus schneller bekämpfen kann, sind sie jedoch wohl nicht so lange infektiös wie Ungeimpfte und erkranken auch weniger oft symptomatisch (Husten, Niesen), wodurch sich eine gewisse Schutzwirkung auch gegenüber anderen ergibt. Andererseits kann sich ein falsches Sicherheitsgefühl einstellen, wodurch Geimpfte sich anderen gegenüber nicht mehr so vorsichtig verhalten. Deshalb rät das RKI auch Geimpften dazu, sich weiter an die Abstands- und Hygieneregeln (AHA) zu halten.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Impfstoffe sind die effektivsten präventiven Maßnahmen gegen Infektionskrankheiten. Bereits seit Jahren wird daher an Impfstoffen gegen Coronaviren geforscht, unter anderem gegen HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-229E, SARS-CoV und MERS-CoV. Es gibt verschiedene verfügbare Impfstoffe für Tiere gegen Coronaviren, beispielsweise gegen das Aviäre Coronavirus (bei Vögeln), das Canine Coronavirus (bei Hunden) und das Feline Coronavirus (bei Katzen). Für die humanpathogenen Coronaviren SARS-CoV und MERS-CoV existieren experimentelle Impfstoffe, die im Tierversuch getestet wurden. Gegen SARS-CoV und gegen MERS-CoV wurden bis 2019 insgesamt vier Impfstoffe am Menschen mit abgeschlossenen klinischen Studien untersucht. Alle vier Impfstoffe waren sicher und immunogen. Sechs weitere Impfstoffe befanden sich 2019 in klinischen Studien. Keiner hat jedoch bisher eine Arzneimittelzulassung für den Menschen. Gründe dafür liegen beim MERS-CoV im Fehlen kostengünstiger Tiermodelle, im nur noch sporadischen und lokalen Vorkommen des Virus und in der daraus resultierenden fehlenden Investitionsbereitschaft. Bei SARS-CoV traten nach 2004 keine neuen Infektionen mehr auf. Erst mit der COVID-19-Pandemie ab 2020 wurden Coronavirusimpfstoffe wieder dringlich. Dank der oben genannten, bereits erfolgten Forschung konnte hierbei auf bestehendem Wissen aufgebaut und so schnell ein Impfstoff auch gegen SARS-CoV-2 entwickelt werden. Hierbei wurde auch auf die neue Technologie der RNA-Impfstoffe gesetzt, die aus einer Messenger-RNA (mRNA) bestehen, die für eines oder mehrere virale Proteine codieren. Deren Entwicklung und Herstellung kann wesentlich schneller vonstattengehen als bei herkömmlichen Impfstoffen. Zuvor fanden bereits seit mehreren Jahren Tests von RNA-Impfstoffen gegen andere Krankheiten in klinischen Studien am Menschen statt.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Ab Ende Januar 2020 begannen unter anderem das Chinesische Zentrum für Krankheitskontrolle und Prävention, die Universität Hongkong (nasal angewendet), das Shanghai-Ost-Krankenhaus und verschiedene andere Universitäten wie die Washington University in St. Louis mit der Impfstoffentwicklung. Sechs Impfstoffentwickler wurden im März 2020 von der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) unterstützt, darunter Curevac, Moderna (zusammen mit dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases), Inovio Pharmaceuticals (zusammen mit dem Wistar Institute und Beijing Advaccine Biotechnology), die University of Queensland (zusammen mit dem Adjuvantienhersteller Dynavax), die University of Oxford und Novavax. Anfang März 2020 kündigte CEPI die Bereitstellung von zwei Milliarden US-Dollar zur Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen an, die durch verschiedene öffentliche und private Organisationen finanziert werden, darunter unter Beteiligung von Deutschland, Dänemark, Finnland, Großbritannien und Norwegen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Im Verlauf der COVID-19-Pandemie wurde vorgeschlagen, die Dauer der Arzneimittelzulassung durch Belastungsstudien zu verkürzen.<ref name="DOI10.2139/ssrn.3568981">G. O. Schaefer, Clarence C. Tam, Julian Savulescu, Teck Chuan Voo: "Covid-19 Vaccine Development: Time to Consider Sars-Cov-2 Challenge Studies?" In: "SSRN Electronic Journal." , .</ref> Eine Belastungsstudie besteht aus einer Impfung mit nachfolgender gezielter Infektion zur Überprüfung der Immunität und des Schutzes vor Infektion und Erkrankung. Belastungsstudien wurden bei verschiedenen anderen Infektionskrankheiten am Menschen durchgeführt wie Grippe, Typhus, Cholera und Malaria. Während Belastungsstudien am Menschen ethisch problematisch sind und deren ethische Aspekte im Allgemeinen wenig erforscht sind, könnte die Anzahl der COVID-19-Toten dadurch weltweit reduziert werden. Daher wurden in Bezug auf SARS-CoV-2 ethische Richtlinien für Belastungsstudien am Menschen entwickelt. Durch Belastungsstudien können die üblicherweise über mehrere Jahre laufenden klinischen Studien der Phasen II und III auf wenige Monate verkürzt werden. Nach einem ersten Nachweis der Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit eines Impfstoffkandidaten im Tierversuch und anschließend in gesunden Menschen (< 100 Menschen) können Belastungsstudien eingesetzt werden, um eine klinische Studie der Phase III zu überspringen. Belastungsstudien an Menschen beinhalten die Impfung und spätere Infektion von zuvor nicht infizierten, risikoarmen Freiwilligen im Vergleich zu einer mit Placebo-geimpften vergleichbar zusammengesetzten Gruppe als Negativkontrolle. Anschließend erfolgt bei Bedarf eine Überwachung der Patienten in Kliniken, die SARS-CoV-2-Medikamente zur Behandlung bereithalten.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 27. Februar 2020 kündigte das Citizen-Science-Projekt Folding@home an, die Impfstoffentwicklung zur Aufklärung der Struktur des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 voranzutreiben. Über Folding@home können Interessierte einen Teil ihrer Computerleistung der Molekülmodellierung zur Verfügung stellen. Über BOINC kann man auch den Volunteer-Computing-Projekten Rosetta@home, World Community Grid und "TN-Grid" Computerleistung zur Aufklärung der Struktur von SARS-CoV-2-Proteinen zur Verfügung stellen. Weiterhin bietet das experimentelle Computerspiel Foldit Interessierten die Möglichkeit, Wissenschaftlern bei der Aufklärung von SARS-CoV-2-Proteinen zu helfen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bisher ist keine Virus-Mutation aufgetaucht, gegen die die bisher zugelassenen Impfstoffe nicht mehr wirken (sog. „Escape-Variante“). Auch gegen die Delta-Variante sind die Impfstoffe weiterhin gut wirksam, wenn auch nicht ganz so effektiv wie gegen den ursprünglichen Wildtyp. Allerdings arbeiten mehrere Forschungsgruppen schon jetzt an möglichen weiterentwickelten Impfstoffen der „zweiten Generation“, die noch besser gegen bereits existierende Varianten, vor allem aber gegen eine mögliche Fluchtmutation wirken sollen. Auch mehrere Phase-III-Studien dazu sind bereits angelaufen. Insbesondere mit der mRNA-Technik ist eine solche Anpassung sehr schnell möglich, allerdings stehen dem sofortigen Einsatz noch regulative Hürden entgegen. Zudem sind Impfstoffe in der Entwicklung, die speziell immunsupprimierte Personen schützen oder eine sterile Immunität erzeugen sollen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Wie alle Arzneimittel werden auch COVID-19-Impfstoffe vor ihrer Anwendung einer klinischen Prüfung unterzogen, bevor die Arzneimittelzulassung – länderweise oder staatsübergreifend – bei der jeweils zuständigen Behörde beantragt werden kann. In der EU ist die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) für die Zulassung von Arzneimitteln und somit auch von Impfstoffen gegen COVID-19 zuständig. Diese werden nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und geltenden behördlichen Richtlinien und gesetzlichen Anforderungen entwickelt, bewertet und zugelassen. Obwohl dieser Prozess bei den Coronaimpfstoffen schneller als üblich erfolgte, wurde hierbei (in Europa) kein Prüfschritt ausgelassen, verkürzt oder vereinfacht. Der Grund für die Schnelligkeit lag stattdessen insbesondere in neuer und verbesserter Technologie, bereits bestehendem Vorwissen durch SARS-CoV-1, erheblicher finanzieller Unterstützung sowie der parallelen Durchführung der Prüfphasen (siehe auch "Rolling-Review"-Verfahren). Für die Zulassung von Arzneimitteln allgemein und in diesem Fall speziell von Impfstoffen gegen COVID-19 ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von entscheidender Relevanz. Wenn eine signifikante Wirksamkeit bzw. Immunogenität nachgewiesen wurde und der Nutzen ein mögliches Risiko durch eventuelle schwere Nebenwirkungen überwiegt, erfolgt die Zulassung eines Impfstoffs.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die breite Anwendung eines COVID-19-Impfstoffes außerhalb von klinischen Studien bedarf allgemein einer speziellen Genehmigung in Form einer Zulassung. Diese erteilt auf Antrag die zuständige Arzneimittelbehörde, wenn sie das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv erachtet. Voraussetzung ist üblicherweise die umfassende klinische Prüfung, in der die Wirksamkeit bzw. Immunogenität nachgewiesen und schwere Nebenwirkungen ausgeschlossen wurden (Phase-3-Studie), sowie der Nachweis der einwandfreien und reproduzierbaren Produktqualität. Darüber hinaus ist in bestimmten Ländern auch die Genehmigung der ausnahmsweisen Anwendung eines nicht lizenzierten Impfstoffes möglich („Notfallzulassung“). Sie basieren auf nationalen rechtlichen Sonderregelungen, die beim Vorliegen eines Notfalls im Bereich der öffentlichen Gesundheit greifen, und umfassen bspw. die "Notfallgebrauchszulassung" (Emergency use authorization) in den USA oder das befristete Inverkehrbringen gemäß „Regulation 174A(2) of the Human Medicine Regulations“ im Vereinigten Königreich (UK) bzw. gemäß § 79 (5) Arzneimittelgesetz (AMG) in Deutschland. Eine rasche Zulassung nach einem ordentlichen Zulassungsverfahren wie in der Schweiz und in der Europäischen Union (EU) wurde möglich durch die bereits vor Antragstellung einsetzende, fortlaufende Beurteilung von vorgelegten Unterlagen "(Rolling-Review)". Zudem wird die Zulassung für den Zulassungsinhaber an Bedingungen geknüpft "(bedingte Zulassung)". Die Bedingungen beinhalten, dass Daten, die zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht vollständig vorlagen – wie beispielsweise spezielle Details zu Ausgangsstoffen und Endprodukt oder der endgültige klinische Studienbericht – innerhalb einer vorgegebenen Frist nachgereicht werden müssen. Auch eine "bedingte Zulassung" gewährleistet, dass das Sicherheitssystem für Arzneimittel der EU vollumfänglich greift. Kritik erntete Russland mit seinem Vorgehen, basierend auf Daten von 76 Probanden, bereits mit dem Impfen der Bevölkerung mit Gam-COVID-Vac (Sputnik V) zu beginnen, als die 3. Studienphase erst startete. Ebenso gab es in Indien um die Notfallzulassung eines Impfstoffes der Firma Bharat Biotech eine Kontroverse, weil die klinischen Studien noch nicht abgeschlossen waren.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Ein von einer sogenannten "strengen Regulierungsbehörde" zugelassener Impfstoff kann bei der WHO für die Präqualifizierung (PQ), das heißt einer zweiten Überprüfung der klinischen und pharmazeutischen Daten, eingereicht werden. Ein erfolgreich durchlaufenes Präqualifizierungsverfahren ermöglicht Organisationen wie dem Kinderhilfswerk der Vereinten Nationen (UNICEF) oder der Panamerikanischen Gesundheitsorganisation (PAHO), den Impfstoff zu erwerben und – etwa über die COVAX-Initiative – weltweit auch ärmeren Ländern zugänglich zu machen. Besteht ein Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit, wie etwa eine Pandemie, kann bereits vor der PQ die Prüfung des Impfstoffs über das "Emergency-Use-Listing"-Verfahren (EUL) der WHO beantragt werden.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Als erster Impfstoff weltweit wurde in Russland bereits im August 2020 der Vektorimpfstoff Gam-COVID-Vac („Sputnik V“) zugelassen, jedoch ohne die Phase-III-Studien mit Zehntausenden Probanden abzuwarten. Insgesamt wurden seitdem 47 Impfstoffe in mindestens einem Staat zugelassen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Von der WHO wurden die RNA-Impfstoffe Tozinameran (Biontech/Pfizer) und Elasomeran (Moderna/NIAID), die Vektorimpfstoffe AZD1222 (AstraZeneca/Oxford bzw. Covishield vom Serum Institute of India), Ad26.COV2.S (Janssen / Johnson & Johnson) und Ad5-nCoV (CanSino), die Totimpfstoffe BBIBP-CorV (Sinopharm), CoronaVac (Sinovac) und BBV152 (Bharat Biotech) sowie der Protein-Untereinheitenimpfstoff NVX-CoV2373 (Novavax bzw. Covovax vom Serum Institute of India) in die Liste von Impfstoffen für den Notfallgebrauch aufgenommen („WHO-Notfallzulassung“). Diese WHO-Notfallzulassungen werden in Ländern ohne eigene Arzneimittelprüfung genutzt. Weitere Impfstoffe sind in der Prüfung.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Eine vollständige Zulassung hat die Europäische Kommission bislang für die Impfstoffe VLA2001 (Valneva), Tozinameran (Biontech/Pfizer), Elasomeran (Moderna/NIAID), AZD1222 (AstraZeneca/Oxford) und Vidprevtyn (Sanofi/GSK) erteilt. Die Impfstoffe Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson) und NVX-CoV2373 (Novavax) erhielten eine bedingte Zulassung. Zuvor hatte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) deren jeweilige Sicherheit und Wirksamkeit positiv bewertet. Mehrere andere Impfstoffe befinden sich in unterschiedlichen Phasen der Prüfung durch die EMA.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Das Wissenschaftsmagazin "Science" erklärte die Entwicklung von Impfstoffen gegen das SARS-CoV-2 in nie da gewesener Geschwindigkeit zum Breakthrough of the Year 2020, dem wissenschaftlichen Durchbruch des Jahres. Im Zuge der Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2 wurden die weltweit ersten RNA- (Tozinameran) und DNA-Impfstoffe (ZyCoV-D) für Menschen zugelassen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 1. September 2022 erteilte die Europäische Kommission zwei an die Omikron-Variante von SARS-CoV-2 angepassten mRNA-Impfstoffen die Zulassung für die Auffrischungsimpfung, nachdem der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA ein entsprechende Empfehlung abgegeben hatte. Es handelt sich um die bivalenten Impfstoffe "" (Biontech/Pfizer) und "Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1" (Moderna). Diese neu zugelassenen COVID-19-Impfstoffe sind jeweils auf den ursprünglichen, erstmals in Wuhan nachgewiesenen Wildtyp von SARS-CoV-2 und dessen Omikron-Subvariante BA.1 abgestimmt.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Für folgende Impfstoffe wurden Notfallzulassungen/Zulassungen erteilt (Feld-Hintergrundfarbe : bedingte Zulassung in der EU / : Zulassung in der EU):


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die Volksrepublik China teilte in der dritten Septemberwoche 2020 mit, einen der Testimpfstoffe ihrer staatseigenen Sinopharm-Konzerngruppe an die Vereinigten Arabischen Emirate zu liefern. Bis dahin hatten bereits Teile des Militärs und anderes Regierungspersonal in China den Impfstoff erhalten. Auch dieser Impfstoff hatte, wie der russische Sputnik V, die Phase III zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen. Phase-III-Tests mit dem chinesischen Wirkstoff waren bis dahin mit Argentinien, Bahrain, Brasilien, Bangladesch, Ägypten, Indonesien, Jordanien, Marokko, Peru, Russland und Saudi-Arabien vereinbart. Im Januar 2021 teilte die chinesische Regierung in CCTV mit, dass über ein Notfallprogramm bereits ungefähr zehn Millionen Menschen geimpft worden sind. Die im Mai 2021 von der WHO für die Gruppe von 18 bis 59 Jahren als hochwertig eingestufte Phase-III-Studie mit rund 13.000 geimpften Probanden zeigte eine Reduktion des Risikos einer symptomatischen COVID-Erkrankung um 78,1 %.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Von Mitte April 2020 bis Anfang Mai 2020 wurden die Phase-I- und Phase-II-Studie in Suining (Xuzhou) in der chinesischen Provinz Jiangsu durchgeführt. Nach dem erfolgreichen Abschluss und der Veröffentlichung der Ergebnisse in The Lancet wurde die Phase-III-Studie in Brasilien, Chile, Indonesien und der Türkei durchgeführt. Die Türkei bestätigte eine Effektivität des chinesischen Impfstoffs von 91,25 %. Präsident Erdoğan kündigte am 12. Januar 2021 den Impfstart an. Kurz davor hatte bereits Indonesien diesen Impfstoff zugelassen; die erste Spritze bekam der Präsident.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Chile hat (Stand Mitte April 2021) mehr als 40 Prozent seiner Bevölkerung (8 Millionen von 19 Millionen) mindestens einmal geimpft und fast 30 Prozent bereits zweimal. Etwa 90 Prozent der in Chile verimpften Dosen kommen von Sinovac. Dennoch erfasste Chile bereits vor Erreichen eines signifikanten Impffortschritts Ende Februar 2021 eine zweite Welle, die erst Mitte April ihren Höhepunkt erreichte (→ COVID-19-Pandemie in Chile#Statistik). Der Impfstoff wird außerdem in Indonesien, Thailand, in der Ukraine und der Türkei eingesetzt.


title: COVID-19-Impfstoff

text: BBV152, auch als "Covaxin" bezeichnet, ist ein Totimpfstoff, der gemeinsam von der Firma Bharat Biotech und dem Indian Council of Medical Research entwickelt wurde. Eine Phase-III-Studie an Erwachsenen begann im November 2020. Der Impfstoff wurde Anfang Januar 2021 in Indien zugelassen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 3. November 2021 erteilte die WHO dem Impfstoff BBV152 eine Notfallzulassung, nachdem die WHO-eigene "Strategische beratende Expertengruppe für Immunisierung" ("Strategic Advisory Group of Experts on Immunization", SAGE) den Impfstoff am 5. Oktober 2021 begutachtet hatte. Die SAGE empfahl die Impfung für die Altersgruppe ≥ 18 Jahre und eine zweimalige Impfung im Abstand von vier Wochen. Studien hatten eine schützende Wirkung von 78 % gegen COVID-19-Erkrankung jedweder Schwere ergeben. Aufgrund seiner Stabilität bei Kühlschranktemperatur (4 bis 8 °C) wurde der Impfstoff als besonders für Entwicklungs- und Schwellenländer gut geeignet beurteilt. BBV152 (Covaxin) war der achte von der WHO zugelassene COVID-19-Impfstoff.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Der Valneva-COVID-19-Impfstoff VLA2001 ist ein klassischer Totimpfstoff des französischen Biotechnologieunternehmens Valneva auf Basis inaktivierter Viren. Er wurde durch die EMA im Juni 2022 in der EU zugelassen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: NVX-CoV2373, mit Handelsnamen in der EU als Nuvaxovid bezeichnet, ist als Impfstoff ein SARS-CoV-2 rS-Protein-Nanopartikel (rekombinante Spikes) mit Matrix-M1-Adjuvans. Er wurde vom US-amerikanischen Pharmaunternehmen Novavax und der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) entwickelt. Eine vollständige Impfung erfordert zwei Dosen. Am 20. Dezember 2021 erteilte die EU-Kommission basierend auf der Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die bedingte Zulassung des Impfstoffs.


title: COVID-19-Impfstoff

text: AZD1222 (Handelsnamen "Vaxzevria", "Covishield") ist ein von der Universität von Oxford und deren ausgegründeter Firma "Vaccitech" entwickelter und von AstraZeneca produzierter Impfstoff. Er verwendet einen nicht-replizierenden viralen Vektor, hergestellt auf Basis eines abgeschwächten Adenovirus (Erkältungsvirus), das Schimpansen befällt. Adenoviren werden von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als „nicht-integrierend“ eingestuft; das heißt, sie besitzen keinen aktiven Mechanismus zur Integration ihrer DNA in das Genom der Wirtszelle.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 23. November 2020 stellte AstraZeneca ein kombiniertes Zwischenergebnis aus einer Phase-2/3-Studie in Großbritannien sowie einer Phase-3-Studie in Brasilien vor. Demnach würde im Schnitt eine Wirksamkeit von 70 Prozent, je nach Dosierungsschema sogar eine Effektivität von 90 Prozent erreicht. Drei Tage später wurde eine Unstimmigkeit bei der Errechnung des Wirkungsgrades bekannt. Daraufhin kündigte das Unternehmen eine zusätzliche Studie an, bei der die Wirksamkeit des Vakzins validiert werden soll. Probanden hatten in den vorangegangenen klinischen Studien zunächst eine halbe Dosis und einen Monat später eine volle Dosis des Impfstoffes erhalten. Dabei zeigte das Vakzin eine Wirksamkeit von 90 Prozent. Andere Testpersonen hatten zweimal den vollen Wirkstoff erhalten; die Wirksamkeit des Vakzins lag dabei jedoch nur bei 62 Prozent.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Als erstes Land ließ Großbritannien am 30. Dezember 2020 den Impfstoff im Rahmen einer Notfallzulassung zu. Seither folgten weitere Notfallzulassungen. Am 29. Januar 2021 wurde eine bedingte Marktzulassung in der Europäischen Union (EU) erteilt.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Im Jahr 2021 sollen bis zu drei Milliarden Dosen des Impfstoffs hergestellt werden. Am 21. Januar 2021 kündigte AstraZeneca der EU an, im 1. Quartal 2021 statt mehr als 80 Millionen nur 31 Millionen Dosen liefern zu können. Als Grund wurden Produktionsprobleme genannt.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Anfang Februar 2021 stellte eine Studie eine nur begrenzte Wirkung gegen die erstmals in Südafrika festgestellte Beta-Variante fest. Geplante Impfungen zur Bekämpfung der COVID-19-Pandemie in Südafrika wurden daraufhin eingestellt. Fachleute kritisierten diesen Schritt, da eine schlechte Schutzwirkung (gerade gegen schwere Verläufe) noch nicht wissenschaftlich nachgewiesen sei.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bis zum 10. März 2021 wurden im Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) 30 Fälle von thromboembolischen Ereignissen bei fast 5 Millionen mit "Vaxzevria" geimpften Menschen an das von der EMA betriebene Informationsnetzwerk und Managementsystem EudraVigilance gemeldet; die Zahl der thromboembolischen Ereignisse bei geimpften Personen war damit nach Aussage der EMA bis dahin nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 15. März 2021 wurden die Impfungen mit dem AstraZeneca-Impfstoff "AZD1222" in Deutschland auf Empfehlung des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) unterbrochen, nachdem dies bereits in einigen anderen europäischen Ländern geschehen war. Klaus Cichutek, der Präsident des Instituts, sprach von einer auffälligen Häufung einer speziellen Form von sehr seltenen Hirnvenenthrombosen, die in Verbindung mit einem "Mangel an Thrombozyten (Blutplättchen)" – einer Thrombozytopenie – aufgetreten sind, und von Blutungen, die ebenfalls in zeitlicher Nähe zu den Impfungen stünden. Am 18. März 2021 gab die EMA bekannt, dass der Nutzen des Impfstoffs den potenziellen Gefahren bei weitem überlegen sei, woraufhin Deutschland am nächsten Tag die Impfungen mit AZD1222 wieder aufnahm. Nach dem Auftreten weiterer Fälle empfahl die Ständige Impfkommission (STIKO) beim PEI Ende März 2021, den Impfstoff nur noch für Menschen ab 60 Jahren einzusetzen und die Zweitimpfung bei Jüngeren mit einem anderen Impfstoff durchzuführen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) sah bisher hingegen keinen Grund für solche Einschränkungen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bislang (Stand 30. März 2021) wurden 31 Fälle einer speziellen Form der Hirnvenenthrombose – eine Sinusvenenthrombose – diagnostiziert. Bei einer Hirnvenenthrombose handelt es sich um eine sehr schwere Krankheit, die schwer zu behandeln ist. Von den 31 betroffenen Personen – 2 Männer und 29 Frauen im Alter zwischen 20 und 63 Jahren – verstarben 9. Die Anzahl der Fälle von Hirnvenenthrombosen, die im zeitlichen Zusammenhang mit einer AZD1222-Impfung auftraten, ist nach Einschätzung des PEI statistisch signifikant höher als die Anzahl der Hirnthrombose-Fälle, die in der ungeimpften Bevölkerung im gleichen Zeitraum zu erwarten gewesen seien; ein Fall sei zunächst zu erwarten gewesen, sieben Fälle seien aber initial gemeldet worden. (Bei der verwendeten Observed-versus-Expected-Analyse wurde die Anzahl der ohne Impfung erwarteten Fälle in einem Zeitfenster von 14 Tagen der Anzahl der gemeldeten Fälle nach etwa 1,6 Millionen AstraZeneca-Impfungen in Deutschland gegenübergestellt.) Bei dem von schwerwiegenden Hirnvenenthrombosen mit Blutplättchenmangel betroffenen Personenkreis in jüngerem bis mittlerem Alter handelt es sich nicht um den Personenkreis, bei dem bisher bei einer COVID-19-Erkrankung ein hohes Risiko für einen schweren, unter Umständen tödlichen Verlauf dieser Infektionskrankheit bestand. Spezialisten des PEI und weitere Experten, die zur Bewertung der in zeitlichem Zusammenhang mit den AZD1222-Impfungen aufgetretenen Fälle von Hirnvenenthrombose herangezogen wurden, kamen einstimmig zu dem Schluss, „dass hier ein Muster zu erkennen ist und ein Zusammenhang der gemeldeten o.g. Erkrankungen mit der AstraZeneca-Impfung nicht unplausibel sei“.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bei dem von der belgischen Firma Janssen Pharmaceutica (einem Tochterunternehmen des amerikanischen Konzerns Johnson & Johnson) entwickelten Impfstoffkandidaten Ad26.COV2.S handelt es sich um einen Vektorimpfstoff auf Basis eines humanpathogenen Adenovirus vom Typ 26. Am 27. Februar 2021 erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA dem Impfstoff eine Notfallgebrauchszulassung, nachdem entsprechende klinische Studien ergeben hatten, dass der Impfstoff in einer einmaligen Injektion zu mehr als 85 % effektiv in der Verhinderung schwerer COVID19-Fälle und zu 66 % effektiv in der Verhinderung leichter COVID19-Fälle war. Am 11. März 2021 erteilte die EU-Kommission unter dem Namen "COVID-19 Vaccine Janssen" die bedingte Zulassung, nachdem die EMA das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv beurteilt hatte. Anders als die bisher in der EU verfügbaren Impfstoffe erfordert die Impfung mit "COVID-19 Vaccine Janssen" nur die Gabe einer einzelnen Dosis. Die Stiko empfiehlt jedoch aufgrund vieler Durchbruchinfektionen, den Impfschutz nach vier Wochen mit einem mRNA-Vakzin aufzufrischen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Ad5-nCoV (Handelsname Convidecia) ist einer von mehreren durch den chinesischen Hersteller auf den Markt gebrachten Impfstoffen. Er benutzt einen Vektor auf der Basis des humanpathogenen Adenovirus vom Typ 5. Nach dem vorläufigen Ergebnis des russischen Pharmakonzerns Petrovax vom 14. Januar 2021 ist er zu 92,5 % effektiv.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Er erhielt am 19. Mai 2022 von der WHO eine Notfallzulassung (EUL). Zuvor wurde er bereits in China, Argentinien, Chile, Indonesien, Malaysia, Mexiko, Pakistan und Russland verimpft. Bis Ende 2021 wurden laut WHO 58 Millionen Dosen ausgeliefert.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 1. August 2020 erhielt der kombinierte Vektorimpfstoff Gam-COVID-Vac („Sputnik V“) als weltweit erster COVID-19-Impfstoff in Russland eine Notfallzulassung. Das Vakzin basiert auf zwei rekombinanten humanpathogenen Adenovirus-Typen, dem Adenovirus Typ 26 (rAd26) für die Prime-Impfung und dem Adenovirus Typ 5 (rAd5) für die Boost-Impfung. Beide Vektoren tragen das Gen für das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Die Massenimpfungen starteten in Moskau am 5./6. Dezember 2020 auf freiwilliger Basis. Obwohl die Phase-III-Studien noch nicht abgeschlossen waren, hatten sich bis Mitte September 2020 Indien, Brasilien, Mexiko und Kasachstan für die Nutzung von "Gam-COVID-Vac" entschieden, während zugleich Zweifel an der Richtigkeit der Studienergebnisse laut wurden. Eine Auswertung basierend auf ca. 22.000 Personen wurde in "The Lancet" Anfang Februar 2021 veröffentlicht.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Auch in der EU ist eine Zulassung beabsichtigt. Am 4. März 2021 startete die EMA ein "Rolling-Review-Verfahren" für Sputnik V zur fortlaufenden Beurteilung der Daten zum Impfstoff.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Sowohl der von BioNTech und Pfizer entwickelte Impfstoff Tozinameran als auch das von Moderna entwickelte Vakzin mRNA-1273 geben den Körperzellen eine mRNA-Vorlage zur Herstellung des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 (siehe RNA-Impfstoff). ARCoV nutzt dagegen die Rezeptor-Bindungs-Domäne.


title: COVID-19-Impfstoff

text: In Kooperation mit der US-amerikanischen Firma Pfizer entwickelte die deutsche Firma Biontech im Jahr 2020 den RNA-Impfstoff "BNT162b2", für den der internationale Freiname (INN) "Tozinameran" vorgeschlagen wurde. Von April bis November 2020 wurden im Rahmen einer Phase-3-Studie weltweit insgesamt knapp 43.500 Probanden diverser Gruppen ab 16 Jahren im Abstand von 21 Tagen zweimal mit 30 µg BNT162b2 oder Placebo geimpft. Die Abschlussanalyse wurde nach 170 bestätigten Covid-19-Fällen durchgeführt. Demnach traten ab dem 7. Tag nach der zweiten Injektion in der Impfstoffgruppe 8 Fälle von symptomatischem Covid-19 sowie 162 in der Placebogruppe auf. Das entspricht einer Wirksamkeit (relative Risikoreduktion) von insgesamt 95 Prozent (Konfidenzintervall: 90,3 bis 97,6 Prozent). Auch für Personen über 65 Jahre liege die Wirksamkeit bei über 94 % (Konfidenzintervall: 66,7 bis 99,9 Prozent). In der höchsten Altersgruppe (≥ 75 Jahre) ist eine Aussage über die Effektivität der Impfung mit hoher Unsicherheit behaftet (Konfidenzintervall: −13,1 bis 100). Von insgesamt 10 schweren COVID-19-Verläufen nach der "ersten" Dosis entfielen 9 auf die Placebogruppe. Die Wirksamkeit nach Gabe der ersten Dosis und vor Gabe der zweiten Dosis lag bei 52 Prozent, in der ersten Woche nach Gabe der 2. Dosis bei 90 Prozent. Die beobachtete Häufigkeit für symptomatisches Covid-19 in der geimpften Gruppe lag ab dem zwölften Tag nach der ersten Impfung unterhalb der Kontrollgruppe.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Der Impfstoff ist mittlerweile in mehr als 45 Ländern zumindest eingeschränkt zugelassen (Stand: 31. Dezember 2020).


title: COVID-19-Impfstoff

text: Erstmals zugelassen wurde er am 2. Dezember 2020 im Vereinigten Königreich. Am 9. Dezember folgte die Zulassung in Kanada; am 11. Dezember die Notfallzulassung in den USA. Die weltweit erste Zulassung in einem „ordentlichen Verfahren“ (Marktzulassung) folgte am 19. Dezember 2020 in der Schweiz. Am 21. Dezember wurde der Impfstoff in der EU zur Anwendung bei Personen ab 16 Jahren zugelassen. Seit 31. Dezember ist er der erste von der Weltgesundheitsorganisation gelistete Covid-19-Impfstoff.


title: COVID-19-Impfstoff

text: mRNA-1273 ist ein Corona-Impfstoff der US-amerikanischen Firma Moderna und des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die klinischen Studien begannen im Mai 2020. Am 16. November 2020 vorgelegte Zwischenergebnisse zeigten eine Wirksamkeit von 94,5 Prozent. Eine weitere Zwischenauswertung, die Fälle bis 21. November berücksichtigte und zwischenzeitlich einem Peer-Review unterzogen wurde, zeigte eine Wirksamkeit von 94,1 Prozent. Alle 30 bis dahin beobachteten schweren Covid-19-Verläufe wurden in der Placebo-Gruppe beobachtet.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 18. Dezember 2020 wurde eine Notfallzulassung für die USA erteilt. Es folgten Kanada und Israel. Am 6. Januar 2021 wurde der Impfstoff in der Europäischen Union zugelassen. In der Schweiz wurde der Impfstoff mRNA-1273 am 12. Januar 2021 von der Swissmedic zugelassen.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Moderna plant, 2021 wenigstens 600 Millionen Dosen zu produzieren, und versucht nach eigenen Angaben, seine Produktionskapazität auf bis zu eine Milliarde Dosen auszuweiten. Im 1. Quartal 2021 sollen 100 bis 125 Millionen Dosen bereitgestellt werden, davon 85 bis 100 Millionen in den Vereinigten Staaten. Moderna arbeitet bei der Produktion mit Lonza zusammen, das in Visp im Kanton Wallis den Wirkstoff für sämtliche Absatzmärkte außerhalb der Vereinigten Staaten produziert und dessen Massenproduktion seit Anfang Januar 2021 hochläuft. Die Auslieferung der 160 Millionen Dosen für die EU ist zwischen dem ersten und dritten Quartal vertraglich vereinbart. Am 11. Januar 2021 kamen die ersten 60.000 Dosen in Deutschland an. In der Schweiz sollen die ersten 200.000 von 7,5 Mio. Impfdosen in der zweiten Januarwoche 2021 ausgeliefert werden.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die im September 2022 zugelassenen bivalenten COVID-19-Impfstoffe auf Basis von Boten-RNA sollen einen breiteren Schutz gegen verschiedene SARS-CoV-2-Mutationen bieten. Zu diesem Zweck wurden die Vakzine in eine „bivalente Formulierung“ überführt; Basis für das Impfstoffdesign waren die bereits in der EU zugelassenen COVID-19-Impfstoffe Comirnaty (Biontech/Pfizer) und Spikevax (Moderna). Eine Impfung mit den neu zugelassenen Impfstoffen ist möglich bei Personen ab 12 Jahren, welche bereits mindestens die Grundimmunisierung gegen COVID-19 erhalten haben und erfolgt frühestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eines COVID-19-Impfstoffs.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 1. September 2022 erteilte die Europäische Kommission zwei der an die Omikron-Subvariante BA.1 angepassten mRNA-Impfstoffe die Zulassung für die Auffrischungsimpfung, nachdem der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA eine entsprechende Empfehlung abgegeben hatte. Es handelt sich um die bivalenten Impfstoffe "Comirnaty Original/Omicron BA.1" (Biontech/Pfizer) und "Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1" (Moderna).


title: COVID-19-Impfstoff

text: Seit dem 15. August 2022 ist im Vereinigten Königreich (UK) der bivalente Impfstoff "Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1" für die COVID-19-Auffrischungsimpfung bedingt zugelassen. In einer verabreichten Impfstoffdosis zielt eine Hälfte (Elasomeran, 25 Mikrogramm) auf den ursprünglichen Virusstamm und die andere Hälfte (Imelasomeran, 25 Mikrogramm) dieses Vakzins auf die Omikron-Subvariante BA.1. Es folgten Zulassungen in der Schweiz und in Australien.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 12. September 2022 wurde auf Empfehlung der EMA von der Europäischen Kommission mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 auch ein an die Omikron-Varianten BA.4 und BA.5 angepasster Impfstoff (Tozinameran 15 µg/Famtozinameran 15 µg) für die Auffrischungsimpfung ab 12 Jahren zugelassen. Für diesen bivalenten Impfstoff hatte die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bereits am 31. August 2022 eine Notfallzulassung für die Auffrischungsimpfung gewährt. Der neueste adaptierte Covid-19-Impfstoff von BioNTech/Pfizer ist gegen den Wildtyp von SARS-CoV-2 und die aktuell kursierenden Omikron-Subvarianten BA.4 und BA.5 gerichtet und für Personen ab zwölf Jahre als Auffrischungsimpfung vorgesehen, die mindestens die Grundimmunisierung gegen COVID-19 erhalten haben.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Im August 2021 wurde in Indien der weltweit erste DNA-Impfstoff für Menschen zugelassen, der als erster SARS-CoV-2-Impfstoff intrakutan nadelfrei injiziert wird. Die Wirksamkeit liegt bei 67 %. Die ersten Impfungen sollen im September 2021 in Indien verabreicht werden.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Am 13. März 2020 verzeichnete die WHO 41, am 4. April 2020 60, am 13. August 2020 167, am 11. November 2020 234, am 20. August 2021 296 und am 5. November 2021 323 Impfstoffe in der Entwicklung. Am 16. März 2020 wurde erstmals ein SARS-CoV-2-Impfstoff (namens mRNA-1273) an 45 Menschen getestet. 20 Impfstoffe waren im September 2021 in Anwendung.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Bei den Impfstoffkandidaten ist die Arzneimittelsicherheit und die Impfstoffwirksamkeit zu klären. Jeder der verschiedenen Ansätze zur Entwicklung eines SARS-CoV-2-Impfstoffs hat Vor- und Nachteile. Nicht alle Kandidaten erreichen die Marktreife. Allgemein betrug zwischen 2006 und 2015 in den USA die Erfolgsquote in der Impfstoffentwicklung – gemessen am Anteil der Phase-I-Kandidaten, die es durch alle Studienphasen hindurch bis zur Zulassung schafften – 16,2 Prozent.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die "Internationale Koalition der Arzneimittelbehörden" (ICMRA) appellierte im November 2020 an Pharmaunternehmen und Forscher, Phase-III-Studien mit COVID-19-Impfstoffen auch über den primären Endpunkt hinaus fortzusetzen, um mehr Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit zu generieren.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Die klinische Prüfung wird mit Patienten oder gesunden Probanden durchgeführt und ist eine Voraussetzung für die behördliche Arzneimittelzulassung. In der EU prüft die EMA geeignete Impfstoffkandidaten im Rolling-Review.


title: COVID-19-Impfstoff

text: In der präklinischen Prüfung wird ein neuer Wirkstoff in geeigneten Tierversuchen auf Unbedenklichkeit und Wirksamkeit getestet. Die WHO verfolgt die Impfstoffkandidaten mit dem jeweiligen Entwicklungsstand.


title: COVID-19-Impfstoff

text: Das Risiko, durch eine Impfung gegen COVID-19 eine schwerwiegende Nebenwirkung zu erleiden, ist nach Angaben des Bundesgesundheitsministeriums um ein Vielfaches geringer als das Risiko, schwer an COVID-19 zu erkranken oder gar daran zu sterben. Bis zum 30. September 2021 wurden in Deutschland nach Angaben des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) 107,9 Millionen Impfdosen mit den bis dahin zugelassenen Impfstoffen verabreicht, davon 82,3 Millionen mit "Comirnaty" (Freiname: Tozinameran, Biontech/Pfizer), 12,7 Millionen mit "Vaxzevria" (AstraZeneca) und 9,7 Millionen mit "Spikevax" (Moderna). Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Schmerzen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen, Müdigkeit, leichtes Fieber und Gliederschmerzen sowie erkältungsähnliche Symptome, Schwindel, Schüttelfrost und Übelkeit. Dies sind übliche Impfreaktionen, die durch die Aktivierung des Immunsystems auftreten können. Laut Zulassungsstudien treten sie insbesondere nach der zweiten Impfdosis auf, vgl. die Auflistungen in den Artikeln zu den jeweiligen Impfstoffen (Tozinameran (Biontech), mRNA-1273 (Moderna), AZD1222 (AstraZeneca) und Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson)).


title: COVID-19-Impfstoff

text: Schwere Nebenwirkungen sind relativ selten. Das PEI berichtet in der zitierten Publikation über insgesamt 1802 gemeldete Verdachtsfälle mit tödlichem Ausgang bei Erwachsenen und über 5 Todesfälle bei Kindern im Abstand von 2 bis 24 Tagen nach der Impfung. Dass ein kausaler Zusammenhang des Todesfalls mit der Impfung besteht, bezeichnet das PEI in seinem Bericht vom 23. Dezember 2021 allerdings nur in 78 Einzelfällen als „möglich oder wahrscheinlich“.


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text: Generell wird bei Impfungen in Deutschland und in anderen Ländern überwacht, ob andere als aus den Zulassungsstudien bekannte oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Dabei wertet die zuständige Behörde aus, ob die gemeldeten Verdachtsfälle auf eine auffällige Entwicklung hinweisen, ein statistisch normales Geschehen abbilden oder in keinem Zusammenhang mit den Impfungen stehen. In Deutschland sind Ärzte, anderes Fachpersonal und Impfstoffhersteller bei Verdacht auf eine „über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehende gesundheitliche Schädigung“ ( Abs. 1, Nr. 3. IfSG) verpflichtet, diese an das Gesundheitsamt zu melden. In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für Impfstoffe verantwortlich und überwacht ihre Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit. Damit gelten die COVID-19-Impfstoffe bereits heute als die mit am besten untersuchten und überwachten Vakzine, die es bisher gab. Geimpfte können mögliche Nebenwirkungen über die SaveVac-App erstmals auch selbst eintragen und melden.


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text: Während die "Impfstoffwirksamkeit" () unter Optimalbedingungen z. B. für die Zulassung von Impfstoffen ermittelt wird, steht die "Impfstoffeffektivität" () für den Schutz durch den Impfstoff im Alltag, ermittelt über Beobachtungsstudien. Die "Effektivität" der Impfstoffe hängt also von den jeweils vorherrschenden Virusvarianten, vom Impfabstand (Zeitabstand zwischen der ersten und zweiten Impfung), Vorerkrankungen, Altersstruktur der Bevölkerung, zeitlichem Abstand seit dem Abschluss der Impfserie sowie weiteren Parametern wie z. B. Einhaltung der Temperaturgrenzen bei Lagerung und Transport und der Impftechnik ab.


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text: Großbritannien verwendete sowohl für den Impfstoff von AstraZeneca als auch den von Biontech/Pfizer in der Regel einen Impfabstand von 8 bis 12 Wochen, während man in Deutschland einen Impfabstand von über 6 Wochen nur bei AstraZeneca verwendete. Beim Impfstoff von Biontech/Pfizer bzw. Moderna betrug der Impfabstand in den Impfzentren entsprechend der Empfehlung der STIKO für längere Zeit 6 Wochen, während Hausärzte den Impfstoff von Biontech/Pfizer dem Herstellervorschlag folgend auch im Abstand von 3 bis 4 Wochen impften. Die aktuelle Empfehlung der STIKO (Stand 1. Juli 2021) für den Impfabstand ist bei Biontech/Pfizer 3–6 Wochen und bei Moderna 4–6 Wochen.


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text: Haushaltskontakt-Studien aus Großbritannien und den Niederlanden deuteten darauf hin, dass die Ansteckung Dritter durch die Impfung mit Tozinameran (Biontech/Pfizer), AZD1222 (AstraZeneca), Elasomeran (Moderna) oder Ad26.COV2.S (Janssen) Ende 2021 reduziert wurde.


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text: In Israel folgte man bei Biontech/Pfizer weit überwiegend der Herstellerempfehlung von 3 Wochen. Es stellte sich heraus, dass bei Biontech/Pfizer die Immunität bei langem Impfabstand (8–12 Wochen) deutlich höher ist als bei kurzem (3–4 Wochen), so dass die Effektivität der Zweifachimpfung mit dem Impfstoff von Biontech/Pfizer also in Großbritannien entsprechend höher ist als in Israel. Verschlimmert wird dies in Israel dadurch, dass die Effektivität des Impfstoffs von Biontech/Pfizer nach 6 Monaten deutlich abnimmt und in Israel die Impfung bei der Mehrheit der Menschen bereits im Frühjahr 2021 stattfand. Die gesunkene Effektivität des Impfstoffs veranlasste die israelische Regierung am 29. August 2021, die Auffrischungsimpfung (Drittimpfung) mit Biontech/Pfizer für alle damit zweifach Geimpften zu öffnen und zu empfehlen; für noch nicht Geimpfte ist man in Israel auf den wirksameren Impfstoff von Moderna umgestiegen.


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text: Die Gesundheitsbehörde CDC veröffentlichte im September 2021 auf Basis der Daten von knapp 33.000 Patienten der Monate Juni bis August eine Schätzung der Impfeffektivität; in diesem Zeitraum herrschte in den USA die Delta-Variante vor. Die Impfeffektivität, über alle Altersgruppen hinweg betrachtet, war in Bezug auf die Vermeidung einer Hospitalisierung bei vollständiger Impfung mit:


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text: Der Impfschutz vor einer benötigten Krankenhauseinweisung fiel danach bei über 75-Jährigen signifikant – um etwa 10 Prozent – geringer aus als bei den 18- bis 74-Jährigen. Der Impfstoff von AstraZeneca wird in den USA nicht verwendet und ist daher hier nicht aufgeführt.


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text: Mit zunehmenden Mutationen des Virus nimmt die Wirksamkeit eines auf dem Wuhan-Stamm basierenden Impfstoffs gegenüber Infektionen mit neuen Varianten ab. Ebenso nimmt die Wirksamkeit gegenüber Infektionen mit zunehmendem Zeitabstand zur Impfung ab, da die durch Impfung induzierten Antikörpertiter mit der Zeit abnehmen. Corona-Impfungen verhinderten bei Infektionen mit der Delta-Variante von SARS-CoV-2 asymptomatische und symptomatische COVID-19-Erkrankungen noch in etwa der Hälfte der Fälle; das Risiko einer Krankenhauseinweisung wurde bei über 60-Jährigen auf weniger als ein Fünftel reduziert. Das Risiko, schwer krank zu werden oder zu sterben, war im Juli 2021 laut US-Seuchenschutzbehörde CDC für ungeimpfte Personen mehr als zehnmal höher als für diejenigen, die geimpft wurden. Im August 2021 zeigten Daten aus Israel, dem Staat, der als einer der ersten die meisten Menschen impfen ließ, in der Altersgruppe ab 50 Jahren, dass das Risiko für Geimpfte, schwer zu erkranken, mindestens fünfmal niedriger war als für Ungeimpfte.


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text: Zwei Meta-Analysen fanden, dass eine Auffrischungsimpfung („Booster“) den Wirkungsverlust gegenüber der Omikron-Variante teilweise kompensiert. Die Neutralisation der Omikron-Variante nach drei Impfungen (zweifache Impfung plus Auffrischungsimpfung) war vergleichbar mit der Neutralisation des Wuhan-Stammes nach zwei Impfungen. Etwa 80 % der T-Zell-Epitope des Spike-Glykoproteins waren nur unerheblich durch Mutationen verändert vom Wuhan-Stamm bis zur Omikron-Variante. Nach einer dritten Impfung mit dem auf dem Wuhan-Stamm basierenden Impfstoff beträgt der Schutz vor Hospitalisierung und Tod 97–99 % bei anschließenden Infektionen mit der Delta- oder der Omikron-Variante.


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text: Eine weltweite Coronawelle, verursacht durch die hochgradig übertragbare Delta-Variante, hat Mitte September 2021 zu Diskussionen über die Notwendigkeit und den optimalen Zeitpunkt für die Verabreichung einer Dosis zur Auffrischungsimpfung oder einer zusätzlichen Impfstoffdosis – sogenannte "Booster-Impfungen" – an bereits Grundimmunisierte in der Allgemeinbevölkerung bzw. in den Risikogruppen geführt. Ein Autorenkollektiv wies im medizinischen Fachjournal "The Lancet" Mitte September 2021 darauf hin, dass jede diesbezügliche Entscheidung evidenzbasiert sein sollte und die Vorteile und Risiken für den Einzelnen und die Gesellschaft berücksichtigen müsse. Die meisten diesbezüglichen Beobachtungsstudien waren bis dato nur vorläufig und schwer genau zu interpretieren. Um sicherzustellen, dass Entscheidungen über Zusatz- oder Auffrischungsimpfungen gegen COVID-19 eher auf zuverlässigen wissenschaftlichen Erkenntnissen als auf politischen Erwägungen beruhen, sei es daher erforderlich, die in den Studien gewonnenen Daten einer sorgfältigen und öffentlichen Prüfung zu unterziehen. Auch wenn sich herausstellen sollte, dass Auffrischungsimpfungen das mittelfristige Risiko einer schweren Erkrankung bei bereits Geimpften verringern, könnte die Verimpfung der derzeit vorhandenen Vorräte an COVID-19-Impfstoffen nach Auffassung der Autoren mehr Leben retten, wenn diese nicht für Auffrischungsimpfungen verwendet, sondern an noch ungeimpfte Bevölkerungsgruppen verimpft werden.