title: Die Frau des Zoodirektors

text: Jan reagiert zunächst wegen der Gefahr skeptisch, doch nachdem Magda zu ihnen gekommen ist, offenbart er sogar einen größeren Plan. Er unterstützt die Heimatarmee, die Juden einen vorübergehenden Unterschlupf bietet, bevor sie in sichere Häuser in anderen Landesteilen gebracht werden. Antonina bezeichnet den Plan als „menschlichen Zoo“, macht aber mit. Das Ehepaar geht zu Heck und schlägt ihm vor, im Zoo eine Schweinezucht zu eröffnen, um die Soldaten zu ernähren. Das Futter für die Tiere soll aus dem Ghetto kommen. Heck träumt außerdem von der Wiederbelebung des ausgestorbenen Auerochsen. Nachdem die Schweine und Bisons im Zoo angeliefert wurden, spricht Antonina davon, dass sie Hecks persönliches Interesse an ihr nutzen will, um ihn zu kontrollieren.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Jan fährt ins Ghetto, um Küchenabfälle einzusammeln. Doch er versteckt dabei Juden in seinem Lastwagen, um sie in den Zoo zu bringen. Er nimmt auch das Mädchen Urszula mit, das nach einer Vergewaltigung durch Nazis traumatisiert ist. Antonina findet langsam einen Zugang zu Urszula, indem sie von ihrer eigenen Kindheit erzählt und dem Kind ein Kaninchen schenkt. Immer mehr Juden kommen zu den Żabińskis. Antoninas Klaviermusik dient am späten Abend als Zeichen, dass die Juden aus dem Versteck kommen können, und tagsüber als Warnung. Insbesondere wenn Heck im Haus ist, wird es gefährlich. Die Żabińskis versuchen auch, einige der Juden in Freiheit zu bringen, indem sie ihnen die Haare bleichen, sodass sie arisch aussehen.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Jan beobachtet, wie sich Antonina und Heck während der Begattung eines Bisons näherkommen. Dann kommt ein Doktor Ziegler zu ihnen und berichtet von Szymons Tod. Ziegler ist Leiter des Arbeitsamts, dessen Gebäude ans Ghetto grenzt. Er weiß vom Engagement der Żabińskis und bietet ihnen an, den Durchgang zu nutzen, um weitere Juden aus dem Ghetto zu bringen. So rettet Jan auch Maurycy.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Im August 1942 beginnt die Räumung des Ghettos. Jan kann nicht verhindern, dass viele Kinder und der Pädagoge Janusz Korczak in einen Zug einsteigen, der zum Konzentrationslager fährt. Zurück im Zoo kommt es zum Streitgespräch des Ehepaars. Jan macht Antonina wegen ihrer Beziehung zu Heck Vorwürfe. Als sie von Angst spricht, weist er darauf hin, dass in der Nähe viele Menschen sterben. Doch Antonina meint, dass das Ehepaar den Nazis ausgeliefert sei.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Im April 1943 werden Roza Anzelowna und ihre Mutter, zwei von den Żabińskis mit hellen Haaren gerettete Frauen, in ihrem neuen Versteck entdeckt und von den Nazis erschossen. Am Abend des 19. April, dem Vorabend von Hitlers Geburtstag, erfahren die Menschen im Zoo von der bevorstehenden Zerstörung des Ghettos im Zusammenhang mit dem dortigen Aufstand. Während die Nazis das Ghetto niederbrennen, zelebrieren die Juden im Versteck einen Seder zum Beginn des Pessach. Später beobachtet Heck einen Streit zwischen Jan und Ryszard. Er stellt den Jungen zur Rede, der behauptet, dass sein Vater in Zalesie sei. Nachdem Heck das Haus verlassen hat, hört er jedoch, wie Ryszard „Hitler ist kaputt“ ruft, einen Spruch, den er im Ghetto gesehen hat.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Später bringt Antonina das Mädchen Teresa zur Welt. Jan beteiligt sich im August 1944 am Warschauer Aufstand. Dabei wird er angeschossen und gefangen genommen.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Im Januar 1945, als die deutschen Truppen den Rückzug vorbereiten, geht Antonina zu Heck, um etwas über den Verbleib ihres Ehemanns herauszufinden. Dieser vermutet jedoch wegen Ryszards Aussage, dass die Żabińskis etwas zu verbergen haben, und deutet an, Antonina zu vergewaltigen. Antonina eilt zurück zum Zoo und kann die versteckten Juden noch schnell in einen Lastwagen bringen, der sie vom Zoo wegbringt, bevor Heck mit anderen Soldaten ankommt. Heck findet im Keller die Zeichnungen, die die Juden an die Wände gemalt haben. In einem Tunnel jagt er Ryszard und er sperrt Antonina in einen Käfig. Er täuscht vor, den Jungen zu erschießen. Dann verlässt er den Zoo endgültig. Antonina und ihr Sohn schließen sich dem Marsch aus Warschau an und lassen dabei einen jungen Bison frei.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Nach der Kapitulation der Wehrmacht arbeiten die Menschen in Warschau im September 1945 am Wiederaufbau der Stadt und Antonina kehrt mit den Kindern zurück in den Zoo, wo sie den treuen Mitarbeiter Jerzyk trifft. Auch der Wiederaufbau des Zoos beginnt. Im folgenden Frühjahr taucht auch Jan auf. Die Żabińskis malen überall im Zoo Davidsterne. Sie haben 300 Juden gerettet und werden 20 Jahre später von Yad Vashem als Gerechte unter den Völkern ausgezeichnet.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Die Premiere fand am 7. März 2017 in Warschau statt. In den USA war der Film fünf Tage später beim Cinequest Film Festival zu sehen und kam am 31. März in die Kinos. In Deutschland war er nicht im Kino zu sehen, sondern wurde direkt auf DVD veröffentlicht.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Teresa Żabiński erklärte, dass die Verbindung zwischen ihrer Mutter Antonina und dem Nazi-Zoologen Heck im Film übertrieben dargestellt sei. Die Wandzeichnungen der versteckten Juden habe es in Wirklichkeit nicht gegeben. Abgesehen von diesen Details, die, da es sich um keinen Dokumentarfilm handele, gewissermaßen gerechtfertigt seien, ist der Film laut Żabińskis Tochter in seiner Aussage sehr zutreffend.


title: Die Frau des Zoodirektors

text: Katja Iken erzählt in einem Artikel bei Spiegel Online anlässlich des Films die wahre Geschichte der Żabińskis und sieht bei der Buchautorin Ackerman und der Regisseurin Caro „das Verdienst, eine nahezu vergessene Geschichte publik gemacht zu haben[, die] von außergewöhnlicher Chuzpe zeugt“. Oliver Armknecht schreibt in seiner Kritik bei film-rezensionen.de, der Film sei „bei der Hauptfigur wie auch der Handlung zu brav und ängstlich, um die verdiente emotionale Wucht zu entwickeln“. Stephen Holden ist in seiner Rezension bei der New York Times noch kritischer. Er betrachtet den Film als „Disney-Version des Holocaust“ und bemängelt die fehlende Dramatik: „Nicht ohne Momente des Terrors und der Verzweiflung, untergräbt das gemächliche Timing des Drehbuchs ihre dramatische Wirkung.“


title: Sabancı Holding

text: Hacı Ömer Sabancı Holding A.Ş., abgekürzt mit Sabancı Holding, ist nach der Koç Holding die zweitgrößte Industrie- und Finanzgruppe in der Türkei und befindet sich zu 78 % im Besitz der Sabancı-Familie.


title: Sabancı Holding

text: Gegründet wurde die Holding durch den Unternehmersohn Sakıp Sabancı unmittelbar nach dem Tode seines Vaters, des erfolgreichen Unternehmers und Begründers der Familiendynastie Hacı Ömer Sabancı, der im Jahr 1932 seine erste Investition mit der Beteiligung an einem Baumwollfeld tätigte.


title: Sabancı Holding

text: Die Sabancı Holding kontrolliert 65 Unternehmen, viele davon sind nationale Marktführer in ihren jeweiligen Bereichen. Die Gruppe hat 45.000 Mitarbeiter und ist in elf Ländern tätig. Zwölf Unternehmen sind an der Istanbuler Börse (IMKB) notiert. Die Holding hält mehr als 43 % an der Akbank, eine der größten Banken der Türkei, und hat Beteiligungen in Märkten wie zum Beispiel Fahrzeuge, Zement, Energie, Lebensmittel, Versicherungen, Internetdienste, Textilien, Reifen und Tabak.


title: Sabancı Holding

text: Sabancı betreibt zehn Joint Ventures mit den Unternehmen Bridgestone, Toyota, Kraft, Bekaert, HeidelbergCement, Carrefour, Dia (2013 verkauft), Hilton, Mitsubishi Motors, International Paper und Philip Morris.


title: Sabancı Holding

text: Die Zentrale des Unternehmens wurde 1974 von Adana nach Istanbul verlegt und befindet sich in einem Zwillings-Wolkenkratzer in Levent im Istanbuler Stadtteil Beşiktaş, den sogenannten Sabancı Twin Towers. Vorstand der Holding ist Güler Sabancı, die Nichte von Sakıp Sabancı und somit dritte Generation aus der Sabancı-Familie. Sakıp Sabancı leitete die Holding seit der Gründung im Jahre 1967 bis zu seinem Tode im Jahre 2004. Vize-Vorstände sind Şevket Sabancı und Erol Sabancı. Andere Mitglieder des Vorstands sind Ömer Sabancı, Sevil Sabancı, Serra Sabancı, Hasan Güleşçi, Nafiz Can Paker und Ahmet Dördüncü, welcher momentan der CEO des Unternehmens ist.


title: Sabancı Holding

text: Im Jahr 1996 wurde Özdemir Sabancı von Mitgliedern der DHKP-C in seinem Büro in den Sabancı Twin Towers ermordet, zusammen mit seiner Sekretärin Nilgün Hasefe und dem Geschäftspartner Haluk Gorgun. Die Terroristen erhielten Zugang zu dem stark bewachten Gebäude durch Fehriye Erdal, eine Sympathisantin, welche zu der Zeit als Studentin in dem Gebäude arbeitete.


title: Kochmütze

text: Die Kochmütze bzw. die Kochhaube sind figürliche Kopfbedeckungen, die in der Küche von den meisten Köchen getragen werden, um diese nach ihren Kochaufgaben unterscheiden zu können. Die Mütze, die ein Koch trägt, lässt erkennen, wer er ist, welchen Stil er hat, wie gut er ist und vieles mehr. Eine Kochmütze wird offiziell als Toque bezeichnet (von „طاقية“ „taqia“ arabisch für Hut), was die Franzosen in den 1800er Jahren als Toque Blanche (weiße Toque) bekannt machten. Die Stofffarbe Weiß wurde gewählt, weil berühmte Köche der Meinung waren, dass Weiß ein Gefühl der Sauberkeit in der Küche vermittelt; der Legende nach waren dies der persönliche Koch von Charles Talleyrand oder Marie-Antoine Carême, ein früher Pionier der Haute Cuisine.


title: Kochmütze

text: Heute trägt ein Koch eher ein Käppchen, Haarnetz, Bandana oder eine Baseballkappe. Des Weiteren sind Einwegkochmützen aus Papier häufiger im Einsatz als wiederverwendbare aus Stoff. Alternativ wird die kurze Variante der Kochmütze, als „Schiffchen“ bezeichnet, getragen.


title: Kochmütze

text: Der Restaurantführer Gault-Millau zeichnet besonders gute Restaurants mit sogenannten „Hauben“, das sind symbolisch vergebene Kochmützen, aus.


title: Kochmütze

text: Gefältelte Kochmützen verleihen eine modische Note. Früher repräsentierte die Anzahl der Falten, wie viele Rezepte ein Koch beherrschte; ein Koch mit 100 Falten kann also 100 verschiedene Möglichkeiten kennen, ein Ei oder ein Huhn zuzubereiten. Heute symbolisieren Falten – selbst wenn es nur drei oder vier sind – immer noch die Erfahrung eines Küchenchefs.


title: Kochmütze

text: In den 1800er Jahren war der Koch umso wichtiger oder sachkundiger, je höher seine Haube war. Carême soll Berichten zufolge eine 18 Zoll hohe Haube getragen haben, um seine Rolle als Küchenchef zu demonstrieren. Heutzutage tragen die meisten Köche Toques, die nur 9 bis 12 Zoll groß sind. Die Höhe spielt immer noch eine Rolle. Hauben sind für die Küchenelite vorbehalten, nicht für vorbereitende Köche oder Geschirrspüler. Im Laufe der Jahre haben Köche andere, funktionalere Formen der Kopfbedeckung übernommen, ohne dass die Haube als Symbol der geschichtsträchtigen Kulinarik ganz verschwunden ist.


title: Ranveer Singh

text: Ranveer Singh (; * 6. Juli 1985 in Mumbai als ) ist ein indischer Schauspieler. Er gehört der indischen Volksgruppe der Sindhis an.


title: Ranveer Singh

text: Seit seiner Kindheit wollte er Schauspieler werden. Er zog in die USA und erwarb einen Bachelor-Titel an der Indiana University Bloomington. Neben dem Studium nahm er Schauspielunterricht. Nach Abschluss seines Studiums und der Rückkehr nach Mumbai im Jahr 2007 arbeitete er in der Werbung als Texter. Daraufhin war er zwischenzeitlich als Regie-Assistent tätig und begann, sein Schauspiel-Portfolio an Regisseure und Produzenten zu senden. Nach dreieinhalb Jahren wurde er im Januar 2010 gecastet und erhielt eine Hauptrolle in "Baaja Baaraat". 2011 hatte Singh dann mit seinem zweiten Film mit dem Titel "Ladies vs Ricky Bahl" unter der Regie von Maneesh Sharma großen Erfolg.


title: Ranveer Singh

text: Sanjay Leela Bhansali führte in der Adaption von Shakespeares Romeo und Julia Regie. Singh erhielt mehrere Auszeichnungen für seine Darbietung neben Deepika Padukone in Ram-Leela, welches ein "Hit" wurde.


title: Ranveer Singh

text: 2014 wurden drei Filme mit ihm veröffentlicht und in einem davon trat er als Gast auf. Als Kohlenbandit war er mit Arjun Kapoor und Priyanka Chopra in "Gunday" zu sehen.


title: Ranveer Singh

text: In der Rolle von Dev in "Kill Dil", wo er an der Seite von Parineeti Chopra spielt, konnte Singh die Kritiker nicht überzeugen und der Film floppte.


title: Ranveer Singh

text: In Zoya Akhtars Familiendrama "Dil Dhadakne Do" teilte er sich die Leinwand gemeinsam mit Anil Kapoor, Priyanka Chopra, Farhan Akhtar und Anushka Sharma.


title: Ranveer Singh

text: Im Film "Bajirao Mastani" verkörperte Singh den Krieger Bajirao I und gewann für seine Darstellung den Filmfare Award for Best Actor.


title: Ranveer Singh

text: Seit dem 14. November 2018 ist er mit der indischen Schauspielerin und Filmpartnerin "(Ram-Leela, Bajirao Mastani, Padmaavat)" Deepika Padukone verheiratet.


title: Antriebsstörung

text: Antriebsstörung ist ein Fachbegriff für ein Symptom in der klinischen Psychologie. Unter Antrieb versteht man die Fähigkeit und den Willen zur zielgerichteten Aktivität, was Voraussetzung jeder höheren psychischen Leistung ist. Antriebsstörung ist ein Oberbegriff und kann gesteigerten oder verminderten Antrieb beinhalten.


title: Antriebsstörung

text: Die Behandlung der verschiedenen Ausprägungen der Antriebsstörung erfolgt leitliniengerecht durch die Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung mittels Psychotherapie und/oder Psychopharmaka.


title: Antriebsstörung

text: Von den psychologischen Fachbegriffen der Antriebsstörung abzugrenzen sind ähnlich klingende Begriffe wie Antriebslosigkeit, Antriebsmangel und Antriebsarmut, mit denen umgangssprachlich Erschöpfung, Müdigkeit und Lustlosigkeit beschrieben werden. Auch solche Begriffe wie Antriebsüberschuss sind keine psychologischen Fachbegriffe, sondern umgangssprachliche Umschreibungen für Vorfreude und Energie.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Eisenmenger-Reaktion ist eine Reaktion der Lunge auf einen erhöhten Druck in ihren Blutgefäßen. Er entsteht durch einen angeborenen Herzfehler, bei dem ein sogenannter Shunt eine unphysiologische Verbindung zwischen rechtem und linkem Herz schafft. Wenn ein so ausgeprägter primärer Links-rechts-Shunt vorliegt, dass sich eine pulmonale Widerstandserhöhung mit konsekutiver Shuntumkehr und deutlicher Zyanose entwickelt bzw. entwickeln kann, spricht man vom Eisenmenger-Syndrom.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Das linke Herz versorgt den ganzen Körper mit sauerstoffreichem Blut und baut dazu einen relativ hohen Blutdruck auf (siehe unten). Man bezeichnet die linke Herzhälfte und die daraus versorgten Arterien als Hochdrucksystem. Wenn eine Verbindung zwischen rechter und linker Herzhälfte besteht, kann sich dieser Druck ins rechte Herz und die Lunge fortsetzen, in denen physiologischerweise ein wesentlich niedrigerer Druck herrscht (Niederdrucksystem). Die Gefäße des Lungenkreislaufs sind für einen so hohen Druck nicht ausgelegt und reagieren mit einer Mediahypertrophie, also einer Verdickung der Muskeln in der Wand der Arterien. Dadurch nimmt das Lumen der Lungengefäße ab und der Widerstand gegen das einströmende Blut wird größer. Dieser Prozess setzt sich fort, bis der Blutdruck in der Lunge den des Körperkreislaufes übersteigt. In der Folge fließt das Blut in Gegenrichtung durch den Kreislaufdefekt (jetzt ein Rechts-Links-Shunt). Durch die Flussrichtungsumkehr fließt weniger Blut durch die Lunge und es wird dadurch schlechter mit Sauerstoff angereichert, die betroffenen Menschen werden zyanotisch und entwickeln u. a. eine Herzinsuffizienz.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Erkrankung verläuft progressiv, verschlimmert sich also im Verlauf, und ist unbehandelt mit einer Verkürzung der Lebensdauer verbunden. Etwa vier von fünf Menschen überleben die ersten zehn Jahre nach Einsetzen der Eisenmenger-Reaktion. Abhängig vom Zeitpunkt der Shunt-Umkehr wird durchschnittlich ein Alter von etwa 20 bis 50 Jahren erreicht. Medikamentöse Therapie kann lediglich die Folgen verzögern; als kurative Behandlung steht letztlich nur eine Herz-Lungen-Transplantation zur Verfügung.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Synonym zum Begriff der "Eisenmenger-Reaktion" werden gelegentlich die Ausdrücke Eisenmenger-Syndrom und Eisenmenger-Komplex genutzt. Das ist jedoch nicht korrekt. Siehe: Eisenmenger-Komplex bzw. Eisenmenger-Syndrom. Eine Eisenmenger-Reaktion kann beim Vorliegen eines Eisenmenger-Syndroms entstehen, bei denen ein so ausgeprägter primärer Links-rechts-Shunt vorliegt, dass sich eine pulmonale Widerstandserhöhung mit konsekutiver Shuntumkehr und deutlicher Zyanose entwickelt bzw. entwickeln kann.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Eisenmenger-Reaktion wurde nach dem österreichischen Arzt Viktor Eisenmenger (1864–1932) benannt, der im Jahre 1897 die Besonderheit erstmals anhand eines damals 32-jährigen Mannes beschrieb, der eine pulmonale Hypertonie (Lungenhochdruck), einen Ventrikelseptumdefekt (VSD) und eine reitende Aorta hatte.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Üblicherweise sind die linke und die rechte Herzhälfte anatomisch getrennt, sodass das Herz als ganzes in ein Rechtsherz und ein Linksherz unterteilt werden kann.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Ein Shunt (engl., deutsch: „Weiche, Nebenanschluss“, in der Medizin „Blutübertritt zwischen Blutgefäßen oder Herzkammern“) entsteht, wenn es Fehlbildungen der anatomischen Trennung der beiden Herzhälften gibt, z. B. ein Loch zwischen den Herzkammern (Ventrikelseptumdefekt, VSD), ein Loch zwischen Vorhöfen (Atriumseptumdefekt, ASD) oder ein Loch zwischen Herzkammer und Herzvorhof mit fehlgebildeten Herzklappen (Atrio-ventrikulärer Septumdefekt, AV-Kanal, AVSD).


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Aufgabe der linken Herzkammer besteht darin, das sauerstoffreiche ("rote") Blut über die Systemarterien durch den Körper des Menschen zu pumpen ("großer Kreislauf" / Körperkreislauf). Sie ist kräftiger als die rechte Herzkammer, dadurch generiert sie einen etwa sechsmal höheren Blutdruck. Das Pumpvolumen des linken Ventrikels bezeichnet man als Herzzeitvolumen.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Aufgabe der rechten Herzkammer besteht darin, das sauerstoffarme ("blaue") Blut über die Lungenarterien durch die Lunge zu pumpen ("kleiner Kreislauf" / Lungenkreislauf). Dort wird das Blut mit Sauerstoff versorgt. Der Druck in ihr ist geringer als in der linken Herzkammer, da das Blut mit weniger Widerstand durch die Lunge gelangen kann. Das Pumpvolumen des rechten Ventrikels bezeichnet man als Lungenzeitvolumen.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Bei Menschen ohne Septumdefekte ist das Blutvolumen der Kreisläufe ausgewogen. Herzzeitvolumen und Lungenzeitvolumen sind identisch.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Besteht aufgrund einer anatomischen Besonderheit ein Links-Rechts-Shunt zwischen den beiden Herzhälften, fließt sauerstoffreiches ("rotes") Blut aus der linken Herzhälfte in die rechte Herzhälfte (und von da aus in den Lungenkreislauf), da der Druck in der linken Herzhälfte größer ist als in der rechten. Besteht dagegen aufgrund einer anatomischen Besonderheit ein Rechts-links-Shunt zwischen den beiden Herzhälften, fließt sauerstoffarmes Blut aus der rechten Herzhälfte in die linke Herzhälfte (und von dort in den Körperkreislauf), da der Druck in der rechten Herzhälfte größer ist als in der linken. Liegen gleichzeitig beide Defekte vor, so nennt man das einen bidirektionalen Shunt, weil das Blut in beide Richtungen fließt. Als Shunt-Volumen bezeichnet man den Blutfluss pro Zeiteinheit. Allgemein gilt die Gleichung Herzzeitvolumen + Links-rechts-Shuntvolumen = Lungenzeitvolumen + Rechts-links-Shuntvolumen.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Sind die Fehlbildungen zwischen den Herzhälften gering, ist dies normalerweise kein größeres Problem. Sind die Fehlbildungen allerdings erheblich, sodass ein großes Shuntvolumen besteht (wie z. B. bei einem großen VSD, beim kompletten AV-Kanal / AVSD oder beim Ductus arteriosus apertus), wird sehr viel sauerstoffreiches Blut zusätzlich und mit sehr hohem linksventrikulären Druck in den Lungenkreislauf gepumpt. Dies führt zu einer Fehlbelastung des rechten Herzens und der Lungengefäße.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Dies ist üblicherweise der Zeitpunkt, an dem eine operative Korrektur des entsprechenden Herzfehlers spätestens notwendig ist, denn die Lunge ist anatomisch nicht dafür ausgelegt, mit der übermäßigen Blutversorgung und insbesondere mit dem übermäßig hohen Druck des Blutes umzugehen.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Wird keine Korrektur der Herzfehlbildung vorgenommen bzw. kann keine Korrektur vorgenommen werden, kommt es über kurz oder lang zu einem Anstieg des Lungengefäßwiderstandes ("pulmonale Widerstandserhöhung"). Der Gefäßwiderstand der Lunge nimmt zunächst zu, schließlich verändern die Arteriolen irreversibel ihre Wandstruktur. Die Lunge verhärtet sich sozusagen, sie wird unelastisch, Gefäße verengen sich und werden kleiner (Vasokonstriktion). Dies ist eine Abwehrreaktion der Lunge auf das zusätzliche Blut. Der hohe Druck des Blutes in der Lunge wird als pulmonale Hypertonie ("Lungenhochdruck") bezeichnet. Welches Ausmaß die Gefäßschäden annehmen, ist abhängig davon, über welchen Zeitraum hinweg sie dem Lungenhochdruck ausgesetzt sind und wie hoch der Druck ist, dem sie standhalten müssen.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Besteht dieser Bluthochdruck in den Lungengefäßen über einen längeren Zeitraum, kommt es zu einer Umkehr des Blutkreislaufes im Herzen: Durch den Lungenhochdruck staut sich das Blut in der rechten Herzhälfte, die jedoch trotzdem weiter versucht, das Blut in die Lunge zu pumpen. Dadurch kommt es zu einer Vergrößerung der rechten Kammer und zu einem Druckanstieg.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Über kurz oder lang wird der Druck in der rechten Herzhälfte so groß wie der Druck in der linken und wenn er schließlich größer als dieser wird, fließt das Blut dem Druckgefälle folgend von der rechten Herzhälfte in die linke Herzhälfte. Der Gefäßwiderstand in den Lungen hat den Gefäßwiderstand im Körperkreislauf überschritten. Dies wird als Shunt-Umkehr bezeichnet: Der bislang bestehende Links-rechts-Shunt ohne Zyanose ("Li-Re-Shunt" / Blut fließt von der linken in die rechte Herzhälfte) kehrt sich nach einem unterschiedlich lang anhaltenden Stadium eines gekreuzten Shunts ("Pendel-Shunt" / "biventrikulärer Shunt") in einen Rechts-links-Shunt mit Zyanose um ("Re-Li-Shunt" / Blut fließt von der rechten in die linke Herzhälfte).


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Das sauerstoffarme ("blaue") Blut aus der rechten Herzhälfte vermischt sich auf diese Weise mit dem sauerstoffreichen ("roten") Blut in der linken Herzhälfte und wird von dort aus in den Körperkreislauf gepumpt.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Als Folge davon kommt es zu einer mehr oder weniger weitgehenden Sauerstoffunterversorgung des Körpers durch einen unzureichenden Sauerstoffgehalt in den Arterien (siehe auch Hypoxämie), was eine Zyanose (griech.: "κυάνεος" „blau“) hervorruft. Diese zeigt sich an einer violetten bis bläulichen Tönung der Haut (meist im Gesicht) und der Schleimhäute sowie einer bläulichen Verfärbung der Lippen und der Kapillargefäße unter den Fingernägeln. Die Zyanose wird als "Spätzyanose" bezeichnet, da sie nicht von Anfang an als Symptom bestanden hat. Die Zyanose kann sowohl in Belastungssituationen als auch (meist im fortgeschrittenen Stadium) im Ruhezustand auftreten. Insbesondere letztere signalisiert eine bereits weit fortgeschrittene Zerstörung des Lungengefäßbettes und gilt daher als "Signum mali ominis" (lat.: "böses Zeichen, üble Vorbedeutung") für die Prognose.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Wenn aufgrund von pulmonaler Hypertonie beim Links-rechts-Shunt der pulmonalarterielle Druck des Blutes oder der Lungengefäßwiderstand den üblichen systemarteriellen Widerstand dauerhaft übersteigt, manifestiert sich die Shunt-Umkehr, und der betroffene Mensch wird zyanotisch.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Das durch eine fixierte pulmonale Hypertonie bedingte Auftreten einer Zyanose als Folge einer Shunt-Umkehr bei angeborenen Herzfehlern, die anfangs nicht mit einer Zyanose verbunden waren, wird als Eisenmenger-Reaktion bezeichnet.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Je nach Ausprägung der ursächlichen Fehlbildungen im Herzen tritt die Eisenmenger-Reaktion bereits im Verlauf des ersten Lebensjahres, teils aber auch erst später und manchmal schon vor der Geburt ein.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Bei der Eisenmenger-Reaktion ist während der Untersuchung mit dem Stethoskop ein stark betonter Pulmonalklappenschlußton (P2) ohne Spaltung zu hören und häufig das sogenannte "Graham-Steell-Geräusch", ein hochfrequentes frühdiastolisches Pulmonalinsuffizienz-Geräusch nach dem zweiten Herzton, hörbar im zweiten bis dritten Zwischenrippenraum links neben dem Brustbein. Das nach dem Amerikaner Graham Steell benannte Herzgeräusch war erstmals 1868 von dem polnischen Gerichtsmediziner und Internisten Karol Gilewski (1832–1871) beschrieben worden und spiegelt die deutliche Widerstandserhöhung im Lungenkreislauf wider. Im Röntgenbild des Brustkorbs zeigen sich zum einen eine geringe Vergrößerung des Herzens (Kardiomegalie) mit deutlicher Erweiterung des Pulmonalarterienhauptstammes (kräftiges Pulmonalissegment, weite zentrale hiläre Lungengefäße) und zum anderen eine gefäßarme, transparente und verringert durchblutete Lungenperipherie mit dem Kalibersprung-Phänomen. Die Echokardiografie sowie eine Untersuchung mittels eines Herzkatheters sind Teil der diagnostischen Untersuchungen. Zu erkennen ist eine zunehmende Rechtsherzhypertrophie.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Da durch die Shunt-Umkehr keine Lungenüberflutungssymptome wie etwa Schnellatmung, anhaltende Pulsbeschleunigung, Schwitzen, Unruhe, Akrozyanose, Trinkschwäche, unzureichende Gewichtszunahme, periphere Ödeme oder Lebervergrößerung (Hepatomegalie) mehr bestehen, fühlt sich der betroffene Mensch zwar besser, jedoch ist nun der Punkt erreicht, ab dem der Herzfehler nicht mehr operativ zu korrigieren ist, da die anatomischen Veränderungen (Vergrößerung der rechten Herzhälfte, Verhärtung der Lunge durch den überhohen Druck, dem sie ausgesetzt war und standhalten musste) nicht auszugleichen sind, und die dadurch langfristig veränderten Druckverhältnisse weiter bestehen würden.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Trotz eines operativen Verschlusses des Loches zwischen den Herzhälften würde der erhöhte Druck in der rechten Herzkammer bestehen bleiben. Nach der Operation würden zwar wieder die üblichen Kreislaufverhältnisse vorliegen, die rechte Herzkammer jedoch trotzdem fehlerhaft arbeiten und schließlich würde das Rechtsherz dekompensieren.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Aufgrund dessen kommt trotz intensiver Forschung im Bereich der medikamentösen Intervention als Behandlung nach dem Einsetzen der Eisenmenger-Reaktion derzeit nach wie vor nur noch eine kombinierte Herz-Lungen-Transplantation in Frage, die mit hohen Risiken verbunden ist. Ohne diese Maßnahme ist von einer deutlich begrenzten Lebenserwartung des betroffenen Menschen auszugehen. Medikamentengabe hat aktuell lediglich eine verzögernde Wirkung in Bezug auf die Folgen. Palliativ kann versucht werden, den Lungenhochdruck durch die Gabe von Tolazolin oder Prostacyclin zu senken.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Während Menschen mit Eisenmenger-Reaktion im Kindesalter im Ruhezustand häufig unauffällig sind und oft nur bei körperlicher Belastung Anzeichen wie beispielsweise Atemnot und ungewöhnlich rasche Erschöpfung zeigen, verstärkt sich die Symptomatik in Ausprägung und Intensität in der Regel spätestens im zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt:


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Insbesondere ab dem 24. Lebensjahr kommt es vergleichsweise häufig zu Lungenblutungen, was häufig zum Tode führt. Daher ist trotz der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Thromboembolie die Einnahme von Aspirin nicht anzuraten. Das Blut bleibt dadurch jedoch ungewöhnlich zähflüssig, was das Risiko stark erhöht, Embolien im Gehirn (in der Regel Mikroembolien) und Hirnabszesse zu entwickeln. Gelegentlich kommt es daraus resultierend zu Krämpfen. Darüber hinaus kann es zur Erhöhung des Harnsäurespiegels kommen, was zu Gichtanfällen und Nierenschädigungen (Nephropathie) führen kann. Mit zunehmendem Alter sind maligne Herzrhythmusstörungen häufig. Menschen mit Eisenmenger-Syndrom und angeborenem Herzfehler entwickeln eine zentrale Zyanose mit Polyglobulie, einhergehend mit den sekundären Zeichen der chronischen Hypoxämie mit überschießendem Wachstum von kleinen Blutgefäßen (Angiogenese / Symptom u. a. Uhrglasnägel).


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Viele betroffene Menschen haben wiederkehrende Ohnmachtsanfälle ("Synkopen"), Angina Pectoris und zum Teil bekommen sie Husten, der mit blutigem Auswurf einhergeht ("Hämoptyse"). Wiederholt können hypoxische Anfälle auftreten, bei der eine sofortige Gabe von Sauerstoff nötig wird. Dies kann als Zeichen einer deutlichen Verschlechterung des Gesamtzustandes angesehen werden, was meist eine ungünstige Prognose in Bezug auf die Lebensdauer bedeutet. Bei gehäuften Sauerstoffmangelsymptomen und signifikant erniedrigten Sauerstoffsättigungswerten kann die (nächtliche) Gabe von Sauerstoff helfen, das Fortschreiten einer starken Vermehrung der Zahl roter Blutkörperchen im peripheren Blut zu verlangsamen. Blutgefäßerweiternde Mittel (Vasodilatatoren) sind für eine Langzeittherapie nicht empfehlenswert. Nur wenige Beispiele zeigen eine Verbesserung der Belastbarkeit von Menschen mit Eisenmenger-Reaktion unter Nifedipintherapie oder bei Anwendung eines oralen Prostazyklinanalogons.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Menschen mit Eisenmenger-Reaktion entwickeln eine stetig zunehmende Rechtsherzinsuffizienz ("Rechtsherzschwäche") und ihre Lungenfunktion wird gestört, es kommt zu hörbaren Atemwegsbehinderungen. Sie werden dadurch immer weniger körperlich belastbar, Belastungsdyspnoe tritt auf, wodurch zum Teil für Spaziergänge o. ä. die Nutzung eines Rollstuhls angezeigt ist. Schließlich bedeutet nahezu jede Form besonderer körperlicher Aktivität größte Anstrengung und die betroffenen Menschen sind in zunehmendem Maße auf die Hilfe anderer Personen angewiesen. Ein Versterben am plötzlichen Herztod ist möglich.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Anfälligkeit für bronchopulmonale Infekte ist teils stark erhöht und entsprechende Erkrankungen werden meist sehr schlecht toleriert. Vermieden werden sollten daher Aktivitäten, die mit einem erhöhten Risiko von Herz- und Lungenerkrankungen einhergehen. Insbesondere sollte auf den aktiven und passiven Konsum solcher Stoffe verzichtet werden, die die Sauerstoffaufnahme und -verwertung hemmen (z. B. Tabakrauch).


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Die Lebenserwartung betroffener Menschen ist deutlich begrenzt und hängt u. a. vom Zeitpunkt ab, an dem sich die Eisenmenger-Reaktion manifestiert hat. Dies geschieht in der Regel bis zum 12. Monat nach der Geburt. Vier von fünf Menschen überleben die ersten zehn Jahre nach der Manifestation. Der Tod am chronischen Rechtsherzversagen oder an einer schweren Lungenentzündung tritt bei Patienten mit Eisenmenger-Reaktion zwischen 20 und 50 Jahren ein.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Das Vorliegen einer Eisenmenger-Reaktion birgt in der Schwangerschaft sehr hohe Risiken für die Frau und führt zur Einstufung der Gestation als Hochrisikoschwangerschaft. Eine individuelle Beurteilung der hämodynamischen Situation ist erforderlich; erfahrungsgemäß ist jedoch das Eisenmenger-Syndrom der Frau eine Indikation für den möglichst frühzeitigen Abbruch der Schwangerschaft. Bei der Entscheidung zu einer Abtreibung sind jedoch auch die Risiken der dafür erforderlichen Anästhesie zu beachten.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Fällt die Entscheidung für das Austragen des Kindes aus, muss sich die Schwangere sehr schonen und sich in kurzen Abständen zu Kontrolluntersuchungen vorstellen. Während der Wehenphase, der Entbindung und im Wochenbett muss besonders darauf geachtet werden, dass es nicht zur Verminderung der Blutmenge im Blutkreislauf (Hypovolämie) oder zum Abfall des Blutdruckes und einhergehend damit zu einem Absinken des Herzzeitvolumens kommt. Folge wären Ohnmachtsanfälle oder Bluthusten. Schwangere mit Eisenmenger-Reaktion versterben häufig an z. B. plötzlichem Herztod, Hypovolämie, an Schockzuständen aufgrund von Blutungen während oder nach der Entbindung, Zerreißung der Pulmonalarterien oder an Hirnabszessen. Drei bis fünf von zehn Frauen überleben eine Schwangerschaft nicht, die Sterberate der Kinder liegt bei knapp 30 % und etwa die Hälfte der Babys kommt in einer Frühgeburt zur Welt.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Bei Schwangeren mit Eisenmenger-Reaktion sollte eine Spontangeburt unter sorgfältiger Periduralanästhesie angestrebt werden; eine Vakuumextraktion (Saugglocken-Entbindung) kann gegebenenfalls den Geburtsverlauf abkürzen. Die Entbindung sollte in einem auf Risikogeburten eingestellten Klinikum erfolgen.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Zur medikamentösen Behandlung ist zu sagen, dass unbedingt darauf geachtet werden muss, dass bestimmte Medikationen den Rechts-Links-Shunt verstärken können. Zur Prävention von Thrombosen und Embolien wird in den letzten acht bis zehn Schwangerschaftswochen und in den ersten vier Wochen nach der Entbindung die Gabe eines Medikamentes zur Blutgerinnungshemmung (Antikoagulation) angeraten.


title: Eisenmenger-Reaktion

text: Mit Blick auf die hohen Risiken, die eine Schwangerschaft für Frauen mit Eisenmenger-Reaktion mit sich bringt, steht auch die Frage nach einer endgültigen Kontrazeption im Raum: Nebenwirkungen von Verhütungsmitteln sind mitunter als kritisch in Bezug auf den Gerinnungshaushalt anzusehen. Zur dauerhaften Vermeidung von Schwangerschaften käme die Unterbrechung der Eileiter (Tubenligatur) während eines laparoskopischen Eingriffs als im Vergleich risikoärmste Verhütungsmöglichkeit in Frage.


title: Holly Holm

text: Holly Rene Holm-Kirkpatrick (* 17. Oktober 1981 in Albuquerque, New Mexico) ist eine US-amerikanische Mixed-Martial-Arts-Kämpferin und ehemalige Boxerin. Sie gilt als eine der besten Boxerinnen aller Zeiten und gewann 21 WM-Kämpfe in drei Gewichtsklassen. 2015 schlug sie Ronda Rousey beim Kampf um den UFC-Titel im Bantamgewicht. Sie ist damit der erste Kampfsportler überhaupt, der Weltmeistertitel im Boxen und Mixed-Martial-Arts gewinnen konnte.


title: Holly Holm

text: Holly Holm ist die Tochter von Tammy Bredy und Roger Holm, einem Priester, was ihr den späteren Kampfnamen „The Preacher's Daughter“ einbrachte. Sie hat zwei ältere Brüder, besuchte die Manzano High School und danach ein Jahr lang die University of New Mexico, zudem arbeitete sie als Kellnerin und Chiropraktik-Assistentin. Seit April 2012 ist sie mit dem ebenfalls aus Albuquerque stammenden Jeff Kirkpatrick verheiratet.


title: Holly Holm

text: Holly Holm begann im Alter von 16 Jahren mit dem Kickboxen und bestritt mit 18 Jahren ihren ersten Kampf. Bei den Amateuren blieb sie in acht Kämpfen ungeschlagen und gewann 2001 in Kansas das "USA National Championship Tournament" der IKF im Weltergewicht. Zwischen Juni 2002 und August 2003 bestritt sie drei Profikämpfe und gewann zwei davon.


title: Holly Holm

text: Ihr Debüt als Profiboxerin gab sie im Januar 2002 in Albuquerque. Im Laufe ihrer Karriere besiegte sie unter anderem 2005 Christy Martin (Bilanz: 46-3) und Mia St. John (42-5), 2008 Mary Jo Sanders (25-0), sowie 2009 Myriam Lamare (16-2) und Duda Yankovich (11-0). Im Dezember 2011 verlor sie durch Knockout gegen Anne Sophie Mathis (25-1), gewann jedoch den direkten Rückkampf im Juni 2012 einstimmig nach Punkten. Sie beendete ihre Boxkarriere im Mai 2013 nach einem Sieg gegen Mary McGee (20-1).


title: Holly Holm

text: Holly gewann zahlreiche Titel in verschiedenen Gewichtsklassen, darunter die Weltmeistertitel der Verbände IBA, WIBA, GBU, IFBA, WBF, WBA- und WBC im Weltergewicht. Insgesamt gewann sie 33 von 38 Kämpfen, davon neun durch Knockout, bei drei Unentschieden und zwei Niederlagen. Ihre erste Niederlage hatte sie 2004 durch Kampfabbruch aufgrund einer Cutverletzung gegen Rita Turrisi erlitten.


title: Holly Holm

text: Laut BoxRec-Datenbank gilt Holly Holm als die erfolgreichste Boxerin im Weltergewicht aller Zeiten und erhielt zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen. So wurde sie unter anderem vom Ring Magazine 2005 und 2006 jeweils zur „Boxerin des Jahres“ gewählt und fand 2013 Aufnahme in die "New Mexico Boxing Hall of Fame".


title: Holly Holm

text: Noch während ihrer Boxkarriere bestritt sie im März 2011 ihren ersten MMA-Kampf und wechselte erst nach zwei weiteren Kämpfen endgültig zum MMA. Sie gewann drei Kämpfe bei "Fresquez Productions", einen bei "Bellator MMA" und drei bei der "LFC", wobei sechs ihrer Siege durch Leg-, Body- oder Head-Kicks und einer durch einstimmige Punktwertung zustande kamen. Bei ihrem letzten dieser Kämpfe gewann sie den LFC-Meistertitel im Bantamgewicht durch T.K.o. gegen die Brasilianerin Juliana Werner (7-3).


title: Holly Holm

text: Im Juli 2014 unterzeichnete sie einen Vertrag bei der UFC und gewann im Februar und Juli 2015 jeweils nach Punkten gegen Raquel Pennington und Marion Reneau. Im November 2015 kämpfte sie als klare Außenseiterin bei der "UFC 193" in Melbourne gegen Ronda Rousey (12-0) um die UFC-Weltmeisterschaft im Bantamgewicht. Holly Holm beherrschte den Kampf jedoch deutlich und besiegte Rousey durch einen Head-Kick in der zweiten Runde. Mit 56.214 Zusehern vor Ort, war es zudem die bis dahin zuschauerstärkste UFC-Veranstaltung der Geschichte. Bei den World MMA Awards im Februar 2016 wurde Holm in den Kategorien „Kämpferin des Jahres“, „Durchbruch des Jahres“, „Knockout des Jahres“ und „Überraschung des Jahres“ ausgezeichnet.


title: Holly Holm

text: Im März 2016 verlor sie ihre erste Titelverteidigung durch einen „Rear Naked Choke“ in der fünften Runde gegen Miesha Tate (17-5). Im Juli 2016 verlor sie nach Punkten gegen Walentyna Schewtschenko (12-2) und im Februar 2017 nach Punkten gegen Germaine de Randamie (6-3). Aufgrund angeblicher Unsportlichkeiten von Randamie erhob Holm nach dem Kampf Einspruch bei der "New York State Athletic Commission" (NYSAC), die jedoch nach Sichtung des Videomaterials keinen Regelverstoß feststellen konnte und das Kampfergebnis bestätigte.


title: Holly Holm

text: Bei der UFC Fight Night 111 im Juni 2017, besiegte sie Bethe Correia (10-2) durch Knockout in der dritten Runde. Gegen Cristiane Justino unterlag sie im Dezember 2017, im Hauptkampf der UFC 219, nach Punkten.


title: Planet Zoo

text: Planet Zoo ist ein Zoo-Aufbau-Strategiespiel, das von Frontier Developments für Windows entwickelt und veröffentlicht wurde. Das Spiel ist am 5. November 2019 erschienen.


title: Planet Zoo

text: "Planet Zoo" ist ein spiritueller Nachfolger von "Zoo Tycoon" mit einem Spielprinzip ähnlich dem Vorgängertitel von Frontier Developments "Planet Coaster". Ziel des Spiels ist es, einen Zoo mit hoher Besucher- und Tierzufriedenheit aufzubauen und zu verwalten. Dafür stehen insgesamt 149 Tierarten (Stand: 13. Dezember 2022) zur Verfügung. Die Tiere, die von künstlicher Intelligenz gesteuert werden, verhalten sich ähnlich wie ihre realen Vorbilder. Jede Art hat ihre eigenen Bedürfnisse und Anforderungen, etwa an Gehegegröße und -ausstattung, die die Spieler erfüllen müssen. Das Spiel verfügt auch über ein Zuchtsystem: Jedes Individuum hat sein eigenes Genom, das Werte für Lebenserwartung, Größe, Gesundheit und Fruchtbarkeit beinhaltet. Durch geschickte Paarung können Zuchterfolge erzielt werden.


title: Planet Zoo

text: Das Spiel enthält vier Modi: Im Karriere-Modus erfüllt der Spieler im Rahmen einer Story Aufgaben in zwölf Szenarien. Diese führen in bereits gebaute, fiktive Zoos an verschiedenen Orten auf der Welt. Im Franchise-Modus baut der Spieler seinen eigenen Zoo von Grund auf. Es existieren Online-Funktionen wie ein Tiermarkt, auf dem Tiere mit anderen Spielern gehandelt werden können. Der Herausforderungs-Modus ist die Offline-Variante des Franchise-Modus. Im Sandbox-Modus verfügt der Spieler über unbegrenzte finanzielle Mittel und kann frei bauen. Über den Steam-Workshop können eigene Bauwerke mit der Community geteilt werden.


title: Planet Zoo

text: Am 17. Dezember 2019 erschien das "Arctic Pack", das das Spiel um zwei neue Szenarien, über 200 neue Objekte und die folgenden vier Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 7. April 2020 erschien das "South America Pack", das das Spiel um über 250 neue Objekte und die folgenden fünf Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 25. August 2020 erschien das "Australia Pack", das das Spiel um über 230 neue Objekte und die folgenden fünf Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 8. Dezember 2020 erschien das "Aquatik Pack", das das Spiel um über 120 neue Objekte und die folgenden fünf Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 30. März 2021 erschien das "Southeast Asia Pack", das sich hauptsächlich auf neue Tierspezies aus Südostasien konzentriert. Das Spiel wird um die folgenden acht Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 22. Juni 2021 erschien das "Africa Pack", das das Spiel um ein neues Szenario, über 180 neue Objekte und die folgenden fünf Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 4. Oktober 2021 erschien das "North America Animal Pack", das sich hauptsächlich auf neue Tierspezies aus Nordamerika konzentriert. Das Spiel wird um die folgenden acht Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 14. Dezember 2021 erschien das "Europe Pack", das das Spiel um über 250 neue Objekte und die folgenden fünf Tierarten erweitert:


title: Planet Zoo

text: Am 12. April 2022 erschien das "Wetland Animal Pack", das das Spiel um acht Tierarten erweitert, die vorzugsweise in Feuchtgebieten heimisch sind:


title: Planet Zoo

text: Am 21. Juni 2022 erschien das "Conservation Pack", welches das Spiel um 150 neue Objekte und fünf Tierarten erweitert, die weltweit durch Arterhaltung in Zoos vertreten sind:


title: Planet Zoo

text: Am 18. Oktober 2022 erschien das "Twilight Pack", welches das Spiel um neue Objekte rund um das Thema Halloween und fünf Tierarten erweitert, die überwiegend nachtaktiv sind:


title: Planet Zoo

text: Am 13. Dezember 2022 erschien das "Grasslands Animal Pack", welches das Spiel um acht neue Tierarten erweiterte, die überwiegend in den Graslandschaften der Steppen und Prärien leben:


title: Planet Zoo

text: Frühe Gerüchte kursierten, nachdem Frontier Developments im April 2017 eine Marke für ein neues Videospiel namens "Planet Safari" registriert hatte. Das Spiel wurde am 24. April 2019 offiziell angekündigt und wurde am 5. November 2019 unter dem Namen "Planet Zoo" veröffentlicht. Neben der Vorbestellung des regulären Spiels gab es auch die Möglichkeit, die Deluxe-Edition vorzubestellen, die einen Beta-Zugang vom 24. September bis 8. Oktober und Bonusmaterial enthält.


title: Planet Zoo

text: Die Bundesstelle für die Positivprädikatisierung von Computer- und Konsolenspielen sprach für Planet Zoo eine Empfehlung für Spieler ab 10 Jahren aus und lobte die „positiven und förderlichen Inhalte und Spielmöglichkeiten mit großem Lern- und Förderpotential gepaart mit langfristigem Spielspaß“.


title: Planet Zoo

text: Planet Zoo erhielt im August 2019 den Gamescom Award in der Kategorie "Best Simulation Game". Im Februar 2020 erhielt das Spiel in der Kategorie "Game, Simulation" den Award der National Academy of Video Game Trade Reviewers (NAVGTR). Das Spiel war außerdem bei den 16. British Academy Video Games Awards in der Kategorie "British Game" nominiert, verlor jedoch gegen das Spiel Observation. Im Mai 2020 gewann Planet Zoo in der Kategorie "Strategy/Simulation" einen Webby Award und setzte sich damit unter anderem gegen das Simulationsspiel Two Point Hospital durch.


title: Armflosser

text: Die Armflosser (Lophiiformes) sind eine Ordnung meist kurios aussehender Echter Knochenfische, deren namensgebendes Merkmal die armähnlichen, gestielten Brustflossen sind. Mit Ausnahme einer einzigen Art, dem auch im Brackwasser oder Süßwasser anzutreffenden Anglerfisch "Antennarius biocellatus", leben alle Armflosser im Meer, die meisten in der Tiefsee. Einige, besonders die Anglerfische (Antennariidae), findet man auch im Flachwasser tropischer Korallenriffe. Die im Flachwasser lebenden Armflosser sind immer benthisch (auf dem Boden lebend), die meisten Tiefseearten leben aber auch pelagisch (im offenen Meer). Im Mittelmeer kommen nur Seeteufel vor, alle anderen Armflosser fehlen. Der Lebensraum der Tiefsee-Anglerfische liegt in den meisten Fällen zwischen 800 und 2500 Metern Tiefe.


title: Armflosser

text: Armflosser zeigen eine große Variabilität bezüglich der Körperformen und können rundlich, langgestreckt, seitlich oder dorsoventral abgeflacht sein. Kopf und Maul sind normalerweise groß, das Maul, genauer die Prämaxillare, vorstreckbar (protraktil). Die Zähne sind zahlreich, klein und bürstenartig in mehreren Reihen angeordnet, bei den meisten Tiefsee-Anglerfischen sind aber nur wenige stark verlängerte Fangzähne vorhanden. Der Gaumen ist meist bezahnt, bei einigen Tiefsee-Anglerfischen jedoch unbezahnt. Die Augen sind normalerweise relativ groß, nicht aber bei den meisten ausgewachsenen Tiefsee-Anglerfisch-Weibchen.


title: Armflosser

text: Die Brustflossen sind stark modifiziert und armähnlich (nicht bei den Tiefsee-Anglerfischen). Auch die kehlständigen Bauchflossen sind armähnlich. Sie werden von einem Flossenstachel und 4 bis 5 Weichstrahlen gestützt und fehlen bei den Tiefsee-Anglerfischen (nur bei den Larven der Fächerflosser sind sie noch vorhanden).


title: Armflosser

text: Neben den armartigen paarigen Flossen ist das auffälligste Merkmal der Ordnung eine aus dem ersten Hartstrahl der Rückenflosse gebildete „Angel“ ("Illicium") mit anhängendem „Köder“ ("Esca"), die sich auf der Schnauze bzw. Kopfoberseite befindet. Sie fehlt den männlichen Tiefsee-Anglerfischen und auch den Weibchen von "Neoceratias spinifer". Die Esca kann einfach gebaut oder sehr komplex sein, bei den meisten Tiefsee-Anglerfischen auch biolumineszieren. Der Flossenträger des Illiciums ist stark abgeflacht, hat ein klingenartiges oberes Ende, liegt in einer flachen Mulde auf der Schädeloberseite und ist bei einigen Arten hoch beweglich.


title: Armflosser

text: Kiemendeckel und Kiemenspalte sind reduziert, die Kiemenspalte zu einer kleinen, röhrenförmigen Öffnung nah der Brustflossenbasis geworden. Kiemenreusenstrahlen auf dem ersten Kiemenbogen fehlen. Das Ectopterygoid ist Y-förmig. Eine Pseudobranchie (Augenkiemendrüse) kann vorhanden sein oder fehlen. Der Hinterschläfenknochen (Posttemporale) ist mit dem Schädel zusammengewachsen. Die Schwimmblase fehlt normalerweise, nur bei einigen Anglerfischen ist eine geschlossene Schwimmblase vorhanden. Von den Hartstrahlen der Rückenflosse wurde der erste zum "Illicium" umgewandelt, der zweite ist reduziert und liegt unter der Haut des Kopfes.


title: Armflosser

text: Armflosser sind für gewöhnlich einförmig grau, braun oder schwarz gefärbt, die im Flachwasser lebenden Anglerfische oft bunt und mehrfarbig. Meist sind es kleine Fische, die Körperlängen von 10 bis 25 cm erreichen. Die Seeteufel, einige Anglerfische, Peitschenangler, die Rutenangler und Peitschennasen-Angler können allerdings wesentlich größer werden. Seeteufel können Körperlängen von über einem Meter erreichen und bis zu 27 kg wiegen. Tiefsee-Anglerfische zeigen eine extremen Sexualdimorphismus mit zwergenhaften Männchen, die auch parasitisch vom Blut des Weibchens leben können.


title: Armflosser

text: Die Eier hängen in einer gelatinösen, spiralförmigen Masse oder einem Band zusammen. Eier und Larven sind klein, der Kopf der Larven relativ groß.


title: Armflosser

text: Die Armflosser wurden in der Vergangenheit zusammen mit anderen Fischordnungen ohne Flossenstacheln den Paracanthopterygii zugeordnet. Die Froschfische (Batrachoidiformes) galten als ihre nächsten Verwandten. Die Paracanthopterygii damaligen Umfangs haben sich jedoch als paraphyletische Gruppe erwiesen. Moderne molekulargenetische Untersuchungen zeigen eindeutig, dass die Armflosser den Barschverwandten (Percomorphaceae) zugerechnet werden müssen und nah mit den Kugelfischverwandten (Tetraodontiformes) und den Eberfischen (Caproidae) verwandt sind. Eine Gruppe französischer Ichthyologen fanden 2013 morphologische Hinweise für eine nahe Verwandtschaft der Kugelfischartige mit den Armflossern in der Weichteilanatomie der zwei Ordnungen. Dazu gehören: ein verkürztes Rückenmark, kleine Kiemenöffnungen, abgerundete und relativ weit vorn liegende Nieren, eine kompakte Schilddrüse und eine asymmetrische Leber.


title: Armflosser

text: Zu den Armflosser gehören fünf Unterordnungen, 21 Familien, 65 Gattungen und über 320 Arten. Die Tiefsee-Anglerfische stellen etwa die Hälfte der Arten der Armflosser.


title: Armflosser

text: Die Fossilüberlieferung der Armflosser ist sehr spärlich und damit ist ihre Stammesgeschichte nur wenig bekannt. Früheste Fossilien stammen aus der norditalienischen Monte-Bolca-Formation, die im frühen Eozän abgelagert wurde. Aus dieser Fossillagerstätte sind Seeteufel, Anglerfische, Handfische und Seefledermäuse bekannt. Der einzige bekannte fossile Tiefsee-Anglerfisch ist "Acentrophryne longidens" (Familie Linophrynidae) aus dem späten Miozän von Kalifornien.


title: Armflosser

text: Abgesehen von den Seeteufeln, die als hochwertige Speisefische geschätzt werden, haben die Armflosser keine oder kaum eine ökonomische Bedeutung. Einige Anglerfische werden zu aquaristischen Zwecken gefangen, leben in Aquarienhaltung aber in den meisten Fällen nur wenige Monate.


title: Armflosser

text: Die Informationen dieses Artikels entstammen zum größten Teil der unter Weblinks angegebenen Seite des Armflosserexperten Theodore W. Pietsch beim Tree of Life Web Project. Darüber hinaus wurden folgende Quellen benutzt:


title: Bloomsbury Group

text: Die Bloomsbury Group, auch Bloomsbury Set oder einfach Bloomsbury beziehungsweise „Bloomsberries“, wie ihre Anhänger/Mitglieder sie bezeichneten, war eine englische Gruppe von Künstlern, Intellektuellen und Wissenschaftlern, die von 1905 bis zum Zweiten Weltkrieg existierte und bedeutsamen Einfluss auf Englands kulturelle Modernisierung hatte. Bloomsbury hielt ein „kompliziertes Beziehungsgeflecht zusammen, das fortwährend in Bewegung war, aber stets verbunden blieb, verwoben durch Blutsbande, Freundschaft und Ehen, durch Orte und Leidenschaften“.


title: Bloomsbury Group

text: Die Gruppe konstituierte sich im Verlauf wiederholter informeller Treffen von Absolventen der Universität Cambridge mit gleichaltrigen und gleichgesinnten Verwandten und Bekannten. Zum Teil waren sie auch Mitglieder der "Cambridge Apostles". Diese Treffen fanden in den Häusern der Mitglieder, meistens (vor dem Ersten Weltkrieg sogar fast ausschließlich) im Londoner Stadtteil Bloomsbury statt. Während ihrer Treffen schuf die Gruppe den Rahmen für Diskussionen, Dramenlektüre, Ausstellungen und private Veranstaltungen. Die Mitglieder wurden nicht gewählt wie die "Apostles", es gab kein gemeinsames Manifest und keine Mitgliedsbeiträge.


title: Bloomsbury Group

text: Es war offenbar von grundlegender Bedeutung für die Entstehung der Gruppe, dass die vier Stephen-Kinder – Vanessa (1879–1961), Thoby (1880–1906), Virginia (1882–1941) und Adrian (1883–1948) – im Jahr 1904, nach dem Tod beider Elternteile, in das Haus am Gordon Square 46 in Bloomsbury gezogen waren. Als Thoby Stephen im November 1906 starb, war die Gruppe bereits so zusammengewachsen, dass dieser Umstand den Zusammenhalt unter den Mitgliedern nicht erschütterte. Rückblickend nannte Clive Bell „die beiden Schwestern mit ihren Häusern am Gordon und Fitzroy Square das Herz des Ganzen“.


title: Bloomsbury Group

text: Obwohl die Gruppe größtenteils für Literatur (mit Virginia Woolf als berühmtester Vertreterin) bekannt ist, waren in ihr viele verschiedene Interessen und Tätigkeitsfelder vertreten:


title: Bloomsbury Group

text: Die darstellenden Künste fanden wenig Aufmerksamkeit in der Gruppe. Lydia Lopokova zum Beispiel, die Ehefrau von John Maynard Keynes, die eine professionelle Balletttänzerin gewesen war, wurde von den meisten „Bloomsberries“ als Außenseiterin gesehen und behandelt.


title: Bloomsbury Group

text: Es gab auch enge Verbindungen zu Rupert Brooke und dem Neopaganismus – die Holzschneiderin Gwen Darwin und ihr Mann, der französische Maler Jacques Raverat, zu dem Virginia Woolf einen regen Briefwechsel unterhielt, gehörten zu diesem Kreis. Gwens Schwester war mit Maynards Bruder Geoffrey Keynes verheiratet, dessen Leidenschaft für die Werke William Blakes dazu führte, dass Gwen ein auf seinen Hiob-Radierungen basierendes Ballett schuf, zu dem ihr Cousin Ralph Vaughan Williams die Musik komponierte.


title: Bloomsbury Group

text: Während und nach dem Ersten Weltkrieg wurde das Charleston Farmhouse, wo Vanessa Bell mit ihrem Geliebten Duncan Grant und dessen Geliebten David Garnett in einer "ménage à trois" lebten, zu einem beliebten Treffpunkt der Gruppe und zum Mittelpunkt der bildenden Künste der „Bloomsberries“.


title: Bloomsbury Group

text: Die Gruppe lehnte aus pazifistischer Gesinnung den Wehrdienst im Ersten Weltkrieg ab; selbst der im Finanzministerium beschäftigte Keynes ließ sich als Kriegsdienstverweigerer registrieren. Sie praktizierte einen für die damalige Zeit ungewöhnlich offenen Umgang mit Sexualität, einschließlich bisexueller und homosexueller Orientierungen. Viele ihrer Mitglieder, zum Beispiel John Maynard Keynes, Virginia Woolf, Vita Sackville-West und Harold Nicolson, führten neben ihren Ehen offene Beziehungen, die häufig gleichgeschlechtlich waren und von den jeweiligen Ehepartnern toleriert oder auch gefördert wurden.


title: Bloomsbury Group

text: Zu den Gründungen für gemeinsame Aktivitäten der „Bloomsberries“ gehörten die von Roger Fry 1913 ins Leben gerufene Künstlerwerkstatt Omega Workshops, an der sich viele ihrer Mitglieder, unter anderem Duncan Grant, Vanessa Bell und Nina Hamnett beteiligten, sowie die Hogarth Press. Hinzu kam die Buchhandlung Birrell & Garnett.


title: Bloomsbury Group

text: Kurz vor Beginn des Ersten Weltkriegs (1913) eröffnete Roger Fry die Künstlerwerkstatt Omega Workshops am Fitzroy Square Nr. 33 mit einem Fest. In der Werkstatt sollten anspruchsvoll gestaltete Möbel und Stoffe, Teppiche Vorhänge, Krawatten, Kissen, Tapeten, Keramiken, Puppenhäuser und anderes Spielzeug hergestellt werden. Den jungen Künstlern seines Bekanntenkreises wollte Fry durch Designen ein zusätzliches Einkommen verschaffen. Neben Fry fungierten Vanessa Bell und Duncan Grant als Direktoren. Neben den „Bloomsberries“ arbeitete auch die Künstlerin Nina Hammnet für die Werkstatt. Die wegen ihres exzentrischen Lebens als „La reine Bohème“ (Königin der Bohème) bezeichnete war nach ihrer Scheidung eine (nicht nur geschäftliche) Liaison mit Fry eingegangen.


title: Bloomsbury Group

text: Virginia und Leonard Woolf betrieben ab 1917 die Hogarth Press zunächst in ihrem Landhaus („Hogarth House“) und ab 1924 in ihrem Londoner Wohnhaus. Die Bücher setzten sie anfangs von Hand und druckten sie eigenhändig auf einer gebraucht erstandenen Minerva-Tiegeldruckpresse. Im Juli 1917 begann die Produktion mit der Auslieferung von "Two Stories", einer 34-seitigen Broschüre, die je eine Geschichte der Ehepartner enthielt, "The Mark on the Wall" von Virginia und "Three Jews" von Leonard Woolf. Bereits in den Gründungsjahren verlegten sie T.S. Eliot. Virginias dritter Roman, "Jacob’s Room" (1922) erschien in der Hogarth Press. Sie wurde zu einem der bedeutendsten britischen Verlage, in dem nicht nur die eigenen Werke verlegt wurden, sondern auch Schriften von Gertrude Stein, H. G. Wells, E. M. Forster, Stephen Spender und W. H. Auden. Als erster britischer Verlag publizierte sie die übersetzten "Gesammelten Werke" von Sigmund Freud.


title: Bloomsbury Group

text: Die von dem Romancier David Garnett und seinem Freund Francis Birrell, einem Journalisten und Literaturkritiker, zwischen 1919 und 1924 am Gordon Square (Taviton Street 19), geführte Buchhandlung war „ein beliebter Treffpunkt für die ‚Bloomsberries‘, die hier ihre Bücher kauften“ und „zeitweise […] die einzigen Kunden“ waren.


title: Bloomsbury Group

text: Als Angehörige einer privilegiertem und kultivierten Schicht, die über Muße und Mittel verfügte, gingen die „Bloomsberries“ gemeinsam auf Reisen in die Türkei und nach Griechenland, immer wieder nach Spanien, Frankreich und auch Deutschland, wo sie vorwiegend die Museen besuchten. Roger Fry war es zu danken, dass sie Frankreich für sich entdeckten – „Kunst und Küche, und einen intellektuellen Lebensstil, der vergleichsweise frei von Heuchelei war“. Virginia ging mit Leonhard 1912 auf Hochzeitsreise nach Frankreich, Spanien und Italien. Vanessa besuchte mit Duncan Grant und Maynard Keynes Rom und Florenz, um die Gemälde der Renaissancemaler im Original anzusehen; auf der Rückreise trafen sie in Paris die Maler Georges Braque und André Derain, deren Werke sie in England vertraten.


title: Bloomsbury Group

text: Für den Schriftsteller Stephen Spender hatte die Gruppe den „konstruktivsten und kreativsten Einfluss auf den englischen Geschmack zwischen den beiden Kriegen“. Virginia Woolfs Essay "A Room of One’s Own" aus dem Jahr 1929 (1978 erstmals ins Deutsche übertragen) wurde zu einem der meistzitierten Texte der neuen Frauenbewegung. Woolf nahm darin die These der 68er-Bewegung vom politischen Charakter des Privaten vorweg. Quentin Bell (1910–1996), der jüngere Sohn von Virginias Schwester, Vanessa Bell, verfasste eine große Biographie von Virginia Woolf ("Virginia Woolf: A Biography". Zwei Bände. Hogarth Press, 1972; dt. "Virginia Woolf. Eine Biographie", 1982) und ein Erinnerungsbuch an Bloomsbury, in dem er die wichtigsten Teilnehmer der Gruppe liebevoll beschreibt.


title: Feldstärke

text: Die Feldstärke ist eine physikalische Größe zur Beschreibung von Feldern. Die Bezeichnung Feldstärke ist insbesondere bei Vektorfeldern wie etwa elektrischen und magnetischen Feldern gebräuchlich. Hier kann die Feldstärke anschaulich definiert werden über die Kraftwirkung, die das Feld auf einen Probekörper ausübt.


title: Feldstärke

text: In klassischen Feldtheorien werden Feldstärken durch Vektoren bzw. Tensoren oder allgemeiner durch Differentialformen beschrieben; gelegentlich wird auch der Betrag oder – speziell zur Charakterisierung elektrischer Wechselfelder – der Effektivwert eines Feldstärkevektors als Feldstärke bezeichnet. In Quantenfeldtheorien werden Feldstärken als quantenmechanische Observablen behandelt und daher als Operatoren dargestellt.


title: Feldstärke

text: Auch die vier Grundkräfte der Physik werden in Feldtheorien mit dem Feldstärkebegriff beschrieben. In heutigen (2017) Theorien wird die Feldstärke als die Krümmung eines Eichpotentials definiert.


title: Feldstärke

text: Die räumliche Verteilung und die zeitliche Entwicklung der Feldstärke ergeben sich aus Feldgleichungen, die den Zusammenhang zwischen Feldstärke, Wechselwirkungen innerhalb des betrachteten physikalischen Systems und äußeren Quelltermen, z. B. Ladungen, Strömen oder Massen, abbilden.


title: Feldstärke

text: Die operationale Definition (und damit die praktische Messvorschrift) der Feldstärke basiert auf der Kraftwirkung, die das Feld auf einen Probekörper ausübt. Die Feldstärken der schwachen und der starken Wechselwirkung sind keine direkt messbaren Größen, daher gibt es für sie keine operationale Definition.


title: Feldstärke

text: Trägt ein ruhender Körper die Ladung formula_1 und erfährt eine elektrische Kraft formula_2, dann herrscht an dieser Stelle die elektrische Feldstärke


title: Feldstärke

text: Die elektrische Feldstärke kann in den Einheiten Newton (formula_4) pro Coulomb (formula_5) oder Volt (formula_6) pro Meter (formula_7) angegeben werden:


title: Feldstärke

text: Die Bezeichnung der vektoriellen magnetischen Feldgrößen ist historisch bedingt nicht konsistent zur ansonsten durchgängigen Verwendung des Begriffes Feldstärke. Das magnetische Analogon zur elektrischen Feldstärke formula_9 ist nicht die magnetische Feldstärke formula_10, sondern die als magnetische Flussdichte bezeichnete Größe formula_11. Daher sind in dem elektromagnetischen Feldstärketensor formula_12 physikalisch sinnvoll, aber sprachlich inkonsequent die elektrische Feldstärke formula_9 und die magnetische Flussdichte formula_11 als physikalische Größen zusammengefasst. Einige Autoren weichen auch von der IUPAP-Empfehlung ab und verwenden für formula_11 den Begriff „magnetische Feldstärke“.


title: Feldstärke

text: Die magnetische Flussdichte formula_16 ist durch die Lorentzkraft formula_2 definiert, die eine Ladung Q erfährt, die sich mit der Geschwindigkeit formula_18 in einem Magnetfeld bewegt:


title: Feldstärke

text: Die Gravitationsfeldstärke formula_22 ist die Größe, die man erhält, wenn man die in einem Gravitationsfeld wirkende Kraft formula_2 auf eine Probemasse durch die Masse formula_24 der Probemasse teilt:


title: Feldstärke

text: Für das Gravitationsfeld ist die Gravitationsfeldstärke an einem Ort unter bestimmten Voraussetzungen dasselbe wie die an diesem Ort gültige Schwerebeschleunigung.


title: Feldstärke

text: Die Einheit der Gravitationsfeldstärke kann, wie bei der Beschleunigung, angegeben werden in Meter pro Sekunde zum Quadrat (formula_26) oder, bei Interpretation als Kraftfeld, in Newton pro Kilogramm (formula_27):


title: Feldstärke

text: In modernen Feldtheorien, z. B. der Yang-Mills-Theorie, wird die Feldstärke nicht operational definiert, sondern mathematisch aus den Grundgleichungen der Theorie abgeleitet. In diesen Theorien ist die Feldstärke als die Krümmung eines Eichpotentials definiert. Durch diese Definition ist die Feldstärke bei gegebenem Eichpotential eindeutig bestimmt, hingegen ist die umgekehrte Zuordnung der Feldstärke zum Eichpotential nicht eindeutig, die Wirkung und die Feldstärke sind invariant unter Eichtransformationen des Eichpotentials.


title: Feldstärke

text: Da die elektromagnetische Feldstärke und die Gravitationsfeldstärke direkt messbar sind, wurde bis in die 1960er Jahre die Feldstärke als die physikalisch relevanteste Feldgröße angesehen. Heute betrachten aber viele Feldtheoretiker das Eichpotential gegenüber der Feldstärke als die fundamentalere Größe. Ein Grund dafür sind physikalische Effekte wie der Aharonov-Bohm-Effekt, der sich nur durch das magnetische Vektorpotential und nicht durch den Feldstärketensor beschreiben lässt. Auch äußern sich die für die Formulierung der Eichtheorien grundlegenden Eichsymmetrien nur auf Ebene der Eichpotentiale und nicht auf Ebene der Feldstärke.


title: Eduard (Anhalt)

text: Eduard Georg Wilhelm Maximilian von Anhalt (* 18. April 1861 in Dessau; † 13. September 1918 in Berchtesgaden) war für wenige Monate im Jahr 1918 Herzog von Anhalt und Familienoberhaupt der Askanier.


title: Eduard (Anhalt)

text: Eduard von Anhalt war der Sohn Friedrichs I. und 1918 für wenige Monate Herzog von Anhalt. Am 6. Februar 1895 heiratete er Luise von Sachsen-Altenburg, Tochter von Moritz von Sachsen-Altenburg und Auguste von Sachsen-Meiningen. Er folgte seinem im April 1918 gestorbenen Bruder Friedrich II., starb aber selbst nach nur kurzer Regentschaft. Nachfolger wurde sein minderjähriger Sohn Joachim Ernst unter der Vormundschaft von Aribert von Anhalt.


title: Provinz Namur

text: Die Provinz Namur () ist eine der fünf Provinzen der belgischen Region Wallonien. Sie grenzt im Westen an die Provinz Hennegau, im Norden an die Provinzen Wallonisch-Brabant und Lüttich, im Osten an die Provinz Luxemburg und im Süden an das Département Ardennes.


title: Provinz Namur

text: Die Provinz Namur ist in drei Bezirke untergliedert. Diese werden auf Französisch als und auf Niederländisch als bezeichnet. Manchmal wird die Bezeichnung "Arrondissement" auch auf Deutsch verwendet, obwohl "Bezirk" der amtliche Begriff ist.


title: Provinz Namur

text: In der Provinz Namur gibt es insgesamt 38 Gemeinden: (siehe Infobox für die Lage der Gemeinde in der Provinz)


title: Provinz Namur

text: Im Vergleich mit dem Bruttoinlandsprodukt der Europäischen Union ausgedrückt in Kaufkraftstandards erreicht die Provinz im Jahr 2015 einen Index von 81 (EU-25: 100), deutlich niedriger als der belgische Durchschnitt von 119. Im Jahr 2017 betrug die Arbeitslosenquote 7,4 %.


title: Hilly Martinek

text: Hilke „Hilly“ Martinek (* 9. September 1977 in Cuxhaven als "Hilke Tiedemann") ist eine deutsche Drehbuchautorin und Buchautorin.


title: Hilly Martinek

text: Tiedemann wurde als Tochter von Christa und Hans-Peter Tiedemann (1945–2012; später Samtgemeindedirektor der Samtgemeinde Sietland) geboren und wuchs in Ihlienworth auf. Sie macht ihr Abitur am Gymnasium Otterndorf und zog danach nach Hamburg, um dort eine Ausbildung zur Reiseverkehrskauffrau zu machen.


title: Hilly Martinek

text: Am 9. September 1999 heiratete sie den Drehbuchautor Krystian Martinek, mit dem sie drei Kinder hat und in Hamburg-Eppendorf lebt. Dieser war zuvor mit Lisa Martinek verheiratet.


title: Hilly Martinek

text: Seit 2002 schreibt sie selbst Drehbücher. Das Drehbuch zum Film "Honig im Kopf" ist ihr bisher größter Erfolg und basiert auf ihren Erfahrungen bei der Pflege ihres Vaters.


title: Hilly Martinek

text: Mit "Marmelade im Herzen" erschien am 28. Juni 2018 ihr erster Roman. Seit Herbst 2022 ist Martinek Mitglied der Deutschen Filmakademie.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) (synonym: Marchiafava-Micheli-Syndrom) ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche Erkrankung des Blutes, bei der es durch einen erworbenen Gendefekt zur Zerstörung vor allem roter Blutkörperchen (Erythrozyten) durch einen Teil des Immunsystems, das Komplementsystem, kommt.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die PNH kann durch eine Anämie mit Kurzatmigkeit und schnellem Herzschlag, Thromboseneigung, starke Erschöpfung, Bauch- und Rückenschmerzen und eine Dunkelfärbung des Urins durch Hämoglobin (Hämoglobinurie) auffallen. Die Symptome können sich anfallsartig (paroxysmal) verschlimmern. Die namensgebende nächtlich auftretende Hämoglobinurie tritt nur bei einem Viertel der Patienten auf. Der Verlauf kann sehr unterschiedlich sein, die Krankheit ist unbehandelt aber häufig tödlich. Die häufigste Todesursache sind Thrombosen, häufig an untypischen Stellen wie den Lebervenen oder am Gehirn (Sinusthrombose).


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die Ursache liegt im Knochenmark, wo aus blutbildenden Stammzellen die Blutzellen gebildet werden. Bei Menschen mit PNH liegt in einer oder mehreren blutbildenden Stammzellen ein Defekt des "PIGA"-Gens vor, wodurch ein bestimmter Stoff nicht mehr gebildet werden kann: das Glycolipid GPI. GPI ist ein sogenannter Proteinanker, der verschiedene Proteine an der Zelloberfläche befestigt. Unter diesen Proteinen sind zwei wichtige Proteine (CD55 und CD59), die sonst die Blutzellen vor dem Angriff des Komplementsystems schützen. Daher werden alle Blutzellen ohne GPI vom Komplementsystem attackiert, die roten Blutkörperchen sind aber sehr viel anfälliger als die anderen Zellen.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die PNH ist häufig ein Begleitphänomen der aplastischen Anämie, bei der es zum allgemeinen Rückgang der Stammzellen im Knochenmark kommt. Vermutlich liegt dem eine Autoimmunreaktion gegen die normalen Stammzellen mit GPI zugrunde, wodurch sich die Stammzellen mit GPI-Defekt ausbreiten können. Die Vorgänge im Knochenmark sind Gegenstand der aktuellen Forschung.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Der Greifswalder Arzt Paul Strübing beschrieb 1882 den ersten Fall eines Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie. Die Erforschung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie führte zur Entdeckung des alternativen Wegs der Komplementaktivierung und dadurch zu einem besseren Verständnis der humoralen Immunantwort. Gleichzeitig ist die Erkrankung ein Beispiel dafür, wie Forschung sowohl von sorgfältigen Experimenten als auch von glücklichen Zufällen abhängt.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Bis 2007 konnte die Erkrankung nur unterstützend behandelt werden, z. B. mit Bluttransfusionen. Für schwere Fälle stand als letztes Mittel die Knochenmarktransplantation zur Verfügung. Seit 2007 ist mit Eculizumab eine zielgerichtete Therapie der Erkrankung möglich. Der Wirkstoff hemmt den Angriff des Komplementsystems.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die Erkrankung ist nicht vererbbar. Eine Häufung unter Verwandten oder eine spezielle Geschlechterverteilung wurde bisher nicht beobachtet, allerdings sind in einer großen Beobachtungsstudie mit vornehmlich weißen Patienten aus westlichen Industriestaaten die Frauen mit 54 % leicht in der Mehrheit. Die Prävalenz wird auf ca. 16/1 Million Einwohner geschätzt, und die Rate der Neuerkrankungen wird nach Zahlen für Großbritannien und Frankreich auf ca. 1,3/1 Million pro Jahr beziffert. Gehäuft bricht die Krankheit im Alter von 25 bis 45 Jahren aus. Weltweit liegt die Inzidenz zwischen 1 und 1,5 Neuerkrankungen pro 1 Million Einwohner pro Jahr. In Asien tritt die PNH dabei häufiger auf als in anderen Teilen der Welt.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die Ausprägung der Symptome ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Häufig fällt die Erkrankung zunächst durch die hämolytische Anämie auf, in vielen Fällen ist sie kombiniert mit einer aplastischen Anämie durch das Knochenmarkversagen. Viele Patienten haben bereits eine allgemeine Verringerung aller Blutzellen (Panzytopenie) als Ausdruck des Knochenmarkversagens. Die namensgebende anfallsartig auftretende (paroxysmale), nächtliche Ausscheidung von Hämoglobin in den Urin (Hämoglobinurie) mit dunkel gefärbtem Urin tritt nur bei etwa jedem vierten Patienten auf. Das dritte Kardinalsymptom neben Anämie und Panzytopenie ist eine ausgeprägte Blutgerinnungsneigung (Thrombophilie). Viele Patienten leiden unter schwerer Erschöpfung (Fatigue). Sie hängt nicht mit der Anämie zusammen, sondern vom Ausmaß der Hämolyse-Aktivität. Sie wird häufig durch Infekte, körperliche Anstrengung, Operationen und Schwangerschaften verschlimmert. Manche Patienten klagen über Bauch- und Rückenschmerzen, Speiseröhrenkrämpfe, Schluckbeschwerden und Erektionsstörungen. Bei den meisten Patienten bestehen oder entwickeln sich Einschränkungen der Nierenfunktion sowie ein erhöhter Blutdruck in den Lungenarterien (Pulmonale Hypertonie).


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Zu diesen Symptomen, die auf die Hämolyse zurückgeführt werden können, kommen die Beschwerden durch die Anämie: Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, schneller Herzschlag und Blässe. Je nachdem, wie weit das Knochenmarkversagen fortgeschritten ist, kommen die Folgen durch die Panzytopenie hinzu: Infektanfälligkeit durch den Mangel an Immunzellen und eine Blutungsneigung durch den Mangel an Blutplättchen.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Für Patientinnen mit PNH stellt eine Schwangerschaft eine erhebliche Gefahr dar. Das Thromboserisiko erhöht sich durch die Schwangerschaft nochmals, wodurch Schwangere eine erhöhte Sterblichkeit im Vergleich zu anderen PNH-Patienten aufweisen und mehr Fehlgeburten als gesunde Frauen erleiden.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Der natürliche Verlauf der PNH kann sich über Jahre hinziehen. Noch in den 1990er Jahren verstarb die Hälfte der Erkrankten innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung. In den frühen 2000er Jahren verlängerte sich diese Zeit auf 20 Jahre. Patienten unter Eculizumab-Langzeittherapie (s. u.) können die gleiche Lebenserwartung wie Gesunde haben.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Vor Einführung wirksamer Therapien waren Thrombosen die Haupttodesursache bei PNH-Patienten. Die Thrombosen treten meistens an den Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom) auf, andere häufig betroffene Venen sind die Pfortader, die Mesenterialvenen, die Milzvene und die venösen Sinus des Gehirns (Sinusthrombose). Auch die tiefen Venen der Beine und Arme können betroffen sein, wodurch es zu Lungenembolien kommt. Arterielle Thrombosen sind seltener und können unter anderem Herzinfarkte und Schlaganfälle verursachen. Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie tritt regelhaft mit einem Knochenmarksversagen durch eine Autoimmunreaktion auf. Bei Patienten mit ausgeprägter aplastischer Anämie führt langfristig das Knochenmarksversagen zum Tod. Bei etwa ein bis zwei Prozent der Erkrankten geht die PNH in eine akute myeloische Leukämie über.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Das Komplementsystem besteht aus verschiedenen Proteinen im Blut, deren Aufgabe es ist, eingedrungene Mikroorganismen wie Bakterien zu erkennen, ihre Zellmembran zu eröffnen und dadurch zu zerstören (lysieren). Die Blutzellen des Körpers werden verschont, weil bestimmte Proteine auf der Oberfläche der Zellen, CD55 und CD59, die Attacke des Komplementsystems verhindern. Die Proteine müssen allerdings mit einem Glycolipid an der Zellmembran verankert werden, dieser Anker heißt Glycosylphosphatidylinositol, kurz GPI. Bei PNH fehlt vielen Blutzellen GPI, weswegen sie ohne CD55 und CD59 den Angriffen des Komplementsystems ausgesetzt sind. Die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) sind am anfälligsten für die Zerstörung, weil sie keinen Zellkern haben.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die Ursache liegt in den blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks. Bei der PNH tritt in einer oder mehreren Stammzellen ein erworbener Defekt (somatische Mutation) in dem Gen "PIGA" auf. "PIGA" ist das Gen für das Enzym N-Acetylglukosaminyltransferase. Dieses ist für den ersten Schritt der GPI-Synthese zuständig und verliert durch die Mutation seine Funktion. Theoretisch kann durch den Verlust jedes der über 20 an der GPI-Herstellung (Synthese) beteiligten Gene die PNH entstehen. Praktisch gibt es nur einen einzigen bekannten Fall, in dem nicht eine "PIGA"-Mutation die Ursache war. Das liegt daran, dass "PIGA" auf dem X-Chromosom liegt. Männer haben nur ein X-Chromosom, Frauen haben zwar zwei, davon ist jedoch nur eines aktiv, das andere ist „abgeschaltet“. Deswegen reicht eine einzige Mutation in "PIGA", um die GPI-Synthese zu verhindern. Alle anderen Gene liegen doppelt vor, es müssten also beide Varianten (Allele) des gleichen Gens durch eine Mutation ausgeschaltet sein, um die GPI-Synthese zu beeinträchtigen. Diese Konstellation ist aber unwahrscheinlich und daher selten.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Zum Ausbruch der Krankheit reicht die "PIGA"-Mutation allein nicht aus, da auch bei den meisten gesunden Menschen ohne PNH "PIGA"-mutierte Stammzellen nachgewiesen werden können. Es muss also Faktoren geben, durch welche die mutierte Stammzelle zwischen den anderen, nicht mutierten, Stammzellen im Knochenmark die Vorherrschaft erlangt. Hier wird einerseits eine Autoimmunreaktion gegen gesunde, GPI-tragende Stammzellen diskutiert. Dadurch ist das häufig zu beobachtende gleichzeitige Auftreten von PNH und Knochenmarkversagen (aplastische Anämie) zu erklären. Durch den Schwund gesunder Stammzellen erhalten die GPI-losen Stammzellen Platz zur Ausbreitung. Andererseits zeigten Genom-Studien, dass in den "PIGA"-mutierten Stammzellen bei PNH noch andere Mutationen in Genen auftreten, die für die Regulation des Zellwachstums eine Rolle spielen und häufig auch bei Blutkrebserkrankungen gefunden werden.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Das zentrale Zeichen der PNH ist die ständige Hämolyse durch das Komplementsystem. Sie verstärkt sich durch bestimmte Auslöser wie Infektionen, weil dann über Antikörper das Komplementsystem verstärkt aktiviert wird, und im Schlaf. Das durch die Hämolyse freigesetzte Hämoglobin wird über die Nieren ausgeschieden und bewirkt eine Dunkelfärbung des Urins. Der Zusammenhang zwischen Schlaf und Hämolyse beschäftigte lange die Forschung. Die gängige Vermutung ist, dass es im Schlaf zu einer leichten Hypoventilation kommt. Dadurch wird weniger CO abgeatmet, das sich folglich im Blut anreichert. Dadurch sinkt der pH-Wert, das Blut wird also saurer, was die Aktivität des Komplementsystems steigert. Diese Hypothese wurde nie bewiesen, zumal nur eine Minderheit der Patienten die klassische „nächtliche“ Hämoglobinurie zeigt. Nicht alle PNH-Erythrozyten sind gleich empfindlich gegenüber den Angriffen des Komplementsystems. Je nach zugrundeliegendem Defekt in "PIGA" können die betroffenen Zellen in unterschiedlichem Ausmaß GPI-verankerte Proteine auf ihrer Zellmembran zeigen. Die Stärke der Hämolyse hängt dann davon ab, wie viel (oder wie wenig) CD55 und CD59 auf der Zelloberfläche verbleibt.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die PNH ist mit anderen Knochenmarkserkrankungen assoziiert. Etwa 20 % der PNH-Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auch Zeichen eines allgemeinen Rückgangs der Blutbildung im Knochenmark durch eine aplastische Anämie. Zum besseren Verständnis dieses Zusammenhangs hilft es, sich die Ursache der aplastischen Anämie vor Augen zu führen: Bei der plötzlich auftretenden Form der aplastischen Anämie bei jüngeren Menschen liegt in der Regel ein Angriff zytotoxischer T-Zellen auf das eigene Knochenmark vor. Was diese Autoimmunreaktion auslöst, ist nicht klar, wahrscheinlich gibt es mehrere Auslöser und Zielstrukturen. Bei etwas mehr als jedem zehnten Fall „entkommen“ aber Knochenmarkzellen der Attacke. Es sind mehrere Eigenschaften von Knochenmarkzellen bekannt, die dazu führen, dass sie von den angreifenden T-Zellen verschont werden. Sind also die PNH-Stammzellen ohne GPI vor der Autoimmunreaktion geschützt, liegt der Schluss nahe, dass diese etwas mit dem GPI-Anker zu tun haben muss – bis heute ist aber kein Antigen identifiziert worden.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Einige Symptome wie die Schmerzen, Schluckstörungen, die Nierenfunktionseinschränkungen und die pulmonale Hypertonie können durch Anspannung der glatten Muskelzellen, die in den Wänden von Blutgefäßen und der Verdauungsorganen vorkommen, erklärt werden. Sie sind eine Folge der Hämolyse. Normalerweise wird freies Hämoglobin im Blut über verschiedene Mechanismen eliminiert. Bei den hämolytischen Anfällen fällt jedoch so viel Hämoglobin an, dass die Schutzmechanismen überfordert sind. Dieses freie Hämoglobin bindet dann Stickstoffmonoxid (NO) in den Gefäßen. Stickstoffmonoxid sorgt für eine Entspannung glatter Muskelzellen, fehlt es, kontrahieren die glatten Muskelzellen. Blutgefäße verengen sich dadurch, was die Erektions- und Nierenstörungen sowie den Bluthochdruck in der Lunge erklärt. Auch in den Wänden des Verdauungstraktes kontrahieren Muskelzellen, daher die Bauchkrämpfe und Schluckstörungen.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Der Entstehungsmechanismus der Thrombosen ist unklar und ein Problem für die zukünftige Forschung. Eine Möglichkeit ist die erhöhte Thrombozytenaktivität durch den Stickstoffmonoxid-Mangel, der auch mit der Dystonie glatter Muskelzellen in Verbindung gebracht wird.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Aufgrund der Verknüpfung der PNH mit anderen Knochenmarkerkrankungen gibt es vielfältige Ausprägungen der Krankheit. Es gibt zwei Klassifikationen, die versuchen, dies abzubilden, durchgesetzt hat sich bislang keine. Die ältere von 2005 unterscheidet drei Unterkategorien: 1. die PNH mit Hämolyse und Thrombosen. 2. die PNH im Kontext einer anderen Knochenmarkerkrankung (aplastische Anämie, Myelodysplastisches Syndrom). 3. die subklinische PNH. Hier haben Patienten geringe Anteile an PNH-Zellen, aber keine Symptome. Die neuere von 2008 ist mittlerweile verbreiteter. Auch sie unterscheidet drei Unterkategorien: 1. die hämolytische (klassische) PNH. Es liegen Thrombosen oder eine Hämolyse vor. 2. die aplastische-Anämie-PNH (AA-PNH) mit zusätzlichen Hinweisen auf ein Knochenmarkversagen. Diese beiden Gruppen sind über Grenzwerte der Hämoglobin-Konzentration, der Anzahl bestimmter Immunzellen und der Blutplättchen definiert. Patienten, die aufgrund ihrer Blutwerte keiner der beiden Unterkategorien zugeordnet werden, fallen daher in Kategorie 3: "Intermediate PNH", deutsch etwa „mittlere PNH“.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die Diagnosestellung wird wesentlich von den Symptomen des Patienten geleitet. Häufig ergibt sich der Verdacht auf eine Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie bei Patienten, bei denen eine Blutarmut aufgefallen ist.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Bei der Laboruntersuchung des Blutes zeigen sich dann Zeichen einer hämolytischen Anämie: Der Hämoglobinwert und die Zahl der roten Blutkörperchen sind erniedrigt. Gleichzeitig ist die Konzentration der Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht, weil sie aus den zerstörten roten Blutkörperchen freigesetzt wird. Unkonjugiertes Bilirubin (ein Abbauprodukt von Hämoglobin) ist ebenfalls erhöht. Das Haptoglobin, das freies Hämoglobin im Blut bindet, ist erniedrigt oder nicht nachweisbar. In der Regel wird auch ein Blutausstrich durchgeführt. Dieser erlaubt es, das Aussehen der Erythrozyten zu beurteilen. Insbesondere finden sich bei der PNH keine Fragmentozyten, wie sie bei anderen hämolytischen Anämien auftreten (s. Differentialdiagnose).


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Der Ham-Test wird heute nicht mehr angewendet. Bei diesem wird das Patientenblut leicht angesäuert, bei PNH kommt es zur Hämolyse. Ein weiterer nicht mehr verwendeter Test ist der Sucrose-Lyse-Test. Hier wird durch Zugabe von Saccharose das Komplementsystem aktiviert. Beide Tests waren nicht hinreichend aussagekräftig. Stattdessen wird zum sicheren Nachweis der Erkrankung die Durchflusszytometrie einer peripheren Blutprobe angewendet: Mit dieser Untersuchung kann das Fehlen von GPI-verankerten Proteinen entdeckt werden. Gibt es Blutzellen aus mindestens zwei verschiedenen Blutzellreihen (z. B. Erythrozyten und Granulozyten), denen mindestens zwei solcher Proteine fehlen, gilt die PNH als sehr wahrscheinlich. Eine neuere Methode weist GPI direkt nach: Fluorescence-labeled Aerolysin (FLAER). Aerolysin ist ein Toxin des Bakteriums Aeromonas hydrophilius, das unmittelbar an den GPI-Anker bindet. Es ist mit einem Fluoreszenz-Farbstoff versehen, der unter dem Mikroskop erkannt werden kann (Fluoreszenzmikroskopie). Zellen, denen GPI fehlt, färben sich deswegen nicht an.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die wichtigste Differentialdiagnose zur PNH ist die Autoimmunhämolytische Anämie. Bei dieser bildet das Immunsystem Antikörper gegen die roten Blutkörperchen. Diese Antikörper lassen sich im Coombs-Test nachweisen. Bei PNH bleibt der Coombs-Test negativ, da keine Antikörper gegen rote Blutkörperchen vorliegen (Coombs-negative hämolytische Anämie). Andere Differentialdiagnosen sind angeborene hämolytische Anämien, die sich meistens schon im Kindesalter zeigen, sowie andere erworbene hämolytische Anämien:


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die Therapieempfehlungen für den deutschsprachigen Raum werden in Zusammenarbeit der deutschen, österreichischen und Schweizer Gesellschaften für Hämatologie auf onkopedia.com veröffentlicht (s. Weblinks). Generell erfolgt die Behandlung der zumeist vorliegenden Anaplastischen Anämie nach der Leitlinie zur Anaplastischen Anämie. Die Therapie der Hämolyse-bezogenen Krankheitszeichen richtet sich nach der Ausprägung der Symptome. Bei hämolytischer Anämie kann Eisen und Vitamin B12 zur Unterstützung der Blutneubildung verabreicht werden. Bei schweren Blutverlusten muss gegebenenfalls Blut transfundiert werden. Haben Patienten Thrombosen, benötigen sie eine lebenslange Hemmung der Blutgerinnung, beispielsweise mit Marcumar, Heparin oder DOAKs. Diese Therapie schließt erneute Thrombosen im Fall der PNH allerdings nicht aus. Bakterielle Infektionen sollen früh mit Antibiotika behandelt werden, um hämolytische Anfälle zu vermeiden.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Lange war die einzige Aussicht auf Heilung eine Knochenmarktransplantation. Diese Therapie beinhaltet für den Patienten allerdings ein großes Risiko, zu versterben, weswegen sie nur bei schweren Fällen als letztes Mittel in Frage kam.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: 1996 wurde Eculizumab vorgestellt: Der gentechnisch hergestellte monoklonale Antikörper gegen den Komplementfaktor C5 wurde in den Folgejahren in mehreren klinischen Studien getestet. Seit 2007 ist Eculizumab in den USA und in der EU unter dem Markennamen Soliris zugelassen. Studienergebnisse mit dem Wirkstoff zeigten eine schnelle und anhaltende Kontrolle der chronischen Hämolyse. PNH-Patienten erleiden unter Eculizumab-Therapie fast keine Thrombosen mehr, was sonst die Haupttodesursache darstellte. Fast die Hälfte der Patienten benötigte keine Bluttransfusionen mehr. Auch die für eine PNH typischen Symptome wie z. B. Bauchschmerzen, Schluckbeschwerden (Dysphagie) und Potenzstörungen (erektile Dysfunktion) konnten mit einer Eculizumab-Behandlung verbessert werden. Insgesamt zeigte sich eine erhebliche Steigerung der Lebensqualität der Patienten u. a. durch eine Verbesserung der Fatigue-Symptomatik. Eculizumab wurde gut vertragen und das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit der der Placebogruppe. Da Eculizumab einen Teil der Komplementkaskade blockiert und damit auch die Abwehr von Bakterien behindert, ist das Risiko einer Meningokokkeninfektion mit der Folge einer Hirnhautentzündung erhöht. Aus diesem Grund müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn gegen Meningokokken geimpft werden. Langzeitüberlebensdaten von Patienten, die seit bis zu 8 Jahren mit Eculizumab behandelt werden, zeigen, dass sich die Lebenserwartung der Patienten an die der normalen Bevölkerung angleicht.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Im Dezember 2018 erteilte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Zulassung für Ravulizumab (Handelsname: Ultomiris), das ebenfalls ein monoklonaler Antikörper gegen Komplementfaktor C5 ist. In der EU wurde Ravulizumab am 2. Juli 2019 zugelassen.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die deutsche Leitlinie empfiehlt Eculizumab und Ravulizumab gleichermaßen zur Therapie symptomatischer Patienten.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Der amerikanische Hämatologe Charles Parker aus Salt Lake City, Utah, hat sich intensiv mit der Forschungsgeschichte der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie auseinandergesetzt. In einem umfangreichen Artikel von 2002 teilt er die Forschungsgeschichte in eine „frühe Geschichte“ und eine „moderne Geschichte“ ein. Die erste Phase war durch die Beschreibung und Definition des Krankheitsbildes geprägt. Die Entdeckung des alternativen Aktivierungsweges des Komplementsystems markierte einen Wendepunkt, weil von nun an die molekularbiologischen Grundlagen der Krankheit aufgedeckt wurden. Ihren vorläufigen Höhepunkt erreichte die Forschung 1993 mit der Aufdeckung der genetischen Ursache. Parker fragt, warum eine derartig seltene Erkrankung verhältnismäßig viel Aufmerksamkeit durch die Forschung erhielt. Er glaube, die „elegante Komplexität“ der Natur, die in der Pathophysiologie der PNH zu erkennen sei, übe eine Faszination auf Hämatologen aus. Die PNH-Forschung trieb einerseits den Erkenntnisfortschritt in der Erforschung des Immunsystems voran. Andererseits sei sie ein Beispiel dafür, wie beiläufige Beobachtungen aus benachbarten Forschungsgebieten entscheidende Erkenntnisse füreinander bergen können.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Die erste Beschreibung eines Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie wird dem Greifswalder Arzt Paul Strübing zugerechnet, der 1882 noch als Assistenzarzt den Fall des 29-Jährigen Stellmachermeisters Carl G. beschreibt. Dieser bemerkte seit 1876 eine morgendliche dunkle Verfärbung des Urins, während seine Haut zusehends blasser wurde und sich grau-gelblich färbte. Die Symptomatik war anfallsartig verstärkt und ging mit Abgeschlagenheit, Schwindel und Herzklopfen sowie mit Schmerzen in der Milz- und Nierengegend einher. Strübing fand heraus, dass der Urin Hämoglobin beinhaltete, aber keine roten Blutkörperchen. Ebenso beobachtete er, dass sich nach schweren Anfällen auch das Blutplasma rot färbte. Hieraus zog er den (richtigen) Schluss, dass eine Zerstörung roter Blutkörperchen in den Blutgefäßen vorliegen müsse. Er nahm an, dass der Schlaf eine entscheidende Rolle spiele, weil zwar nach dem nächtlichen Wecken des Patienten dunkler Urin ausgeschieden wurde, sonst aber nicht. Strübing war bekannt, dass Erythrozyten in einem sauren Milieu (unter Inkubation mit CO, denn eine höhere CO-Konzentration im Blut säuert dieses an) schneller lysieren. Er stellte daher die Hypothese auf, dass die Ursache der Hämolyse darin liege, dass sich im Schlaf durch langsameren Blutfluss die CO-Konzentration erhöhe. Dadurch werde das Blut saurer, was die Hämolyse verursache. Strübing versuchte, seine Hypothese zu untermauern: Er verabreichte seinem Patienten Säure, um einen Anfall auszulösen, was jedoch nicht gelang.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Tatsächlich ist Strübings Beschreibung nicht die älteste Veröffentlichung, die einen Fall von PNH beschreibt. Eine ältere Beschreibung stammt beispielsweise von dem britischen Arzt William Gull (1866), die älteste könnte aus dem Jahr 1793 sein. Strübings Verdienst war es aber, die PNH als eigenständige Krankheit zu erkennen, und sie von Hämoglobinurien durch Kälte (Autoimmunhämolytische Anämie vom Kältetyp) sowie der Marschhämoglobinurie abzugrenzen, weshalb er als Erstbeschreiber anerkannt wird. Strübing schlug später eine Karriere außerhalb der Hämatologie ein, weswegen er die Krankheit nicht weiter verfolgte.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Ab 1908 wurde die Krankheit vermehrt beforscht und beschrieben, ein Übersichtsartikel von 1949 nennt 73 Fallbeschreibungen, die zwischen 1908 und 1949 veröffentlicht wurden. Aus diesem Zeitraum sind die Arbeiten der Italiener Ettore Marchiafava und Ferdinando Micheli, die 1928 bzw. 1931 Fälle aufarbeiteten und als Syndrom beschrieben, hervorzuheben. Aufgrund ihrer Leistungen wurde die Erkrankung bis in die 1960er Jahre hinein als "Marchiafava-Micheli-Syndrom" bezeichnet, ehe der Begriff aus der Mode kam. Der Name „paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie“ wurde 1928 von dem Amsterdamer Arzt J. Enneking erstmals verwendet und setzte sich zusehends durch.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Eine wichtige Arbeit für das Verständnis der Krankheit wurde von dem Niederländer Hijmans van den Berg geleistet. Dieser zeigte 1911, dass die Erythrozyten von PNH-Patienten im Serum in vitro (also im Reagenzglas) in einer CO-Atmosphäre lysieren – und zwar im Serum des Patienten, aber auch wenn sie in die Blutseren blutgruppengleicher Gesunder gegeben wurden. Gleichzeitig zeigte er, dass die Erythrozyten gesunder Versuchspersonen die gleiche Behandlung unbeschadet überstehen. Damit war bewiesen, dass die Ursache der Hämolyse in den Erythrozyten lag, und dass es sich nicht um einen krankhaften Faktor im Blutserum handeln konnte.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Van den Bergs Experimente bargen noch eine weitere wichtige Erkenntnis, weil sie erstmals das Komplementsystem ins Spiel brachten. Zu dieser Zeit waren drei Komponenten der humoralen Immunantwort bekannt: Antigen, Antikörper und das Komplementsystem, das die Funktion der Antikörper ergänzt (komplementiert). Über das Komplementsystem war bekannt, dass es durch Hitze zerstört und seine Funktion durch Gabe einer geringen Menge Blutserum (das Komplementfaktoren enthält) wiederhergestellt werden kann. Van den Berg beobachtete, dass tatsächlich keine Hämolyse stattfand, wenn das Serum zuvor erhitzt wurde. Das deutete darauf hin, dass Komplement an der Hämolyse beteiligt ist. Aber, anders als es vor dem Wissensstand der Zeit zu erwarten war, konnte die Hämolyseaktivität nicht durch Zugabe von frischem Serum wiederhergestellt werden. Van den Berg verwarf daher die Annahme, dass das Komplementsystem an der Hämolyse beteiligt sein könnte.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Heute wissen wir, dass die damals bekannten Eigenschaften des Komplementsystems auf den klassischen Weg der Komplementaktivierung zutreffen. Dieser ist die Komplementaktivierung durch Bindung eines Antikörpers an ein Antigen. Dieser Mechanismus spielt bei der autoimmunhämolytischen Anämie eine Rolle, nicht aber bei der PNH. Bei der PNH binden Komplementfaktoren direkt an Strukturen auf der Zelloberfläche und aktivieren dadurch den Membranangriffskomplex – der alternative Weg der Aktivierung, dessen Existenz erst in den 1960er Jahren bewiesen wurde. Die klassische Aktivierung über die Bildung von Antikörper-Antigen-Komplexen funktioniert auch noch bei hohen Verdünnungen, worauf die Wiederherstellung der Komplementaktivität durch Zugabe geringer Mengen Serum beruht. Die alternative Aktivierung ist dagegen schon bei geringer Verdünnung der Komplementfaktoren nicht mehr möglich. Deswegen konnte van den Berg zwar die Hämolyse durch Erhitzung des Komplements verhindern, bei der Zugabe der frischen Komplementfaktoren waren diese aber zu stark verdünnt, um über den alternativen Weg aktiviert werden zu können.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Ab 1937 begann Thomas Hale Ham, ein Arzt aus Cleveland, Ohio, sich mit der PNH zu beschäftigen. Seine Arbeiten sollten richtungsweisend für die Forschung der nächsten Jahrzehnte werden. Wie Strübing, dessen Publikation Ham nicht kannte, beschäftigte er sich zunächst mit dem Zusammenhang zwischen Schlaf und Hämoglobinurie. Er konnte durch Verschieben des Schlafrhythmus eines Studienpatienten zeigen, dass die Hämoglobinurie vom Schlaf, und nicht von der Tageszeit, abhängt. Ferner konnte er bei Studienpatienten hämolytische Anfälle auslösen, indem er ihnen Säure gab, und umgekehrt Anfälle verhindern, wenn er ihr Blut alkalisierte (durch Gabe von Basen oder indem er sie im Schlaf mit einer eisernen Lunge hyperventilieren ließ). Wie auch Strübing glaubte Ham, die Ursache der Hämolyse liege in einer erhöhten CO-Konzentration im Blut durch eine Hypoventilation im Schlaf.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Als nächstes ergänzte Ham seine Experimente am Menschen durch Laborexperimente. Er wiederholte van den Bergs wesentliche Experimente, wobei er allerdings nicht auf van den Bergs Arbeiten verweist – es ist nicht klar, ob sie ihm zu diesem Zeitpunkt noch unbekannt waren. Auch Ham schlussfolgerte richtig, dass die Ursache der Krankheit in den Erythrozyten des Erkrankten liegt, während der hämolysierende Faktor ein normaler Bestandteil des Blutes sein muss. Ham begründete, warum am Prozess der Hämolyse keine Antikörper beteiligt sind, kam dadurch aber zu dem Fehlschluss, dass ein bislang unbekanntes, vom Komplementsystem verschiedenes System die Hämolyse vermitteln müsse.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Aus der in dieser Experimentenreihe gemachten Beobachtung, dass PNH-Erythrozyten bei Ansäuerung des Blutes lysieren, wurde später ein diagnostischer Test entwickelt, der Ham-Test. Dieser war für 50 Jahre die Standardmethode in der Diagnostik, bis er durch die Durchflusszytometrie ersetzt wurde.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: 1939 veröffentlichte Ham mit seinem Kollegen John Holmes Dingle eines der einflussreichsten Paper in der Forschungsgeschichte der PNH, in dem sie detailliert darlegen, dass ein bislang unbekannter Mechanismus die Erythrozyten lysiert. Der Befund, dass keine Antikörper daran beteiligt sind, war völlig neu und passte nicht in das bisherige Bild der humoralen Immunantwort. Obwohl sie mehrere deutliche Hinweise auf eine Rolle des Komplementsystems beschreiben, und vermutlich auch selbst daran glaubten, dass dieses für die Hämolyse verantwortlich ist, behaupten sie im Diskussionsteil des Artikels, das Komplementsystem sei nicht der lysierende Faktor. Vermutlich waren sie in ihren Schlussfolgerungen zurückhaltend, weil sie ahnten, dass ihre Ergebnisse in der Fachwelt auf Skepsis und Ablehnung stoßen würden. Ein im Rückblick bedeutsamer Nebenbefund war die Beobachtung, dass bei ihrem Testpatienten nur 15 % der roten Blutkörperchen von der Hämolyse betroffen waren.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Das Jahrzehnt nach Hams und Dingles Publikation sah kaum Fortschritte. Die Forschung sammelte weiter Daten, die für und gegen eine Rolle des Komplementsystems sprachen. Eine – im Rückblick – bedeutsame Entdeckung war, dass der hämolytische Prozess bei der PNH (über die damals unbekannte alternative Komplementaktivierung) von Magnesium-Ionen (Mg2+) abhängt. Darin unterscheidet er sich von der autoimmunhämolytischen Anämie.


title: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

text: Eine erste Erklärung, welcher Teil des Immunsystems die Hämolyse bei der PNH vermittelt, lieferte Louis Pillemer. Pillemer isolierte 1954 bei dem Versuch, den damals so bezeichneten dritten Komplementfaktor zu isolieren (der eigentlich aus mehreren Komplementfaktoren besteht), zufällig Properdin – ein Protein, das die Anlagerung des Komplementfaktors C3b an Faktor B unterstützt. Pillemer bemerkte, dass Properdin nur in Anwesenheit von Komplement und Magnesium aktiv war. Dabei wirkte es an der Zerstörung von Bakterien, Viren und „bestimmter roter Blutkörperchen“ mit – PNH-Erythrozyten. Dabei fiel auf, dass Antikörper für die Properdinaktivität nicht benötigt wurden. Zwei Jahre später wies Pillemer mit seinen Kollegen Carl F. Hinz und William S. Jordan nach, dass Properdin zwar für die Hämolyse von PNH-Erythrozyten zwingend notwendig ist, für die Hämolyse bei der autoimmunhämolytischen Anämie jedoch verzichtbar. Pillemers Studien an Properdin und der PNH lieferten starke Hinweise darauf, dass es eine Antikörper-unabhängige Komplementaktivierung gibt. Allerdings konnte sich Pillemers Hypothese vom Properdin-System unter Komplementsystem-Forschern nicht durchsetzen, insbesondere deswegen, weil sich technisch bedingt kleine Mengen Antikörper in seinen Proben fanden. Seine Kollegen nahmen daher an, dass diese die Komplementaktivierung erklärten. Pillemer starb 1957 nach einem Treffen mit anderen auf dem Gebiet tätigen Wissenschaftlern an einer Überdosis Schlafmitteln. Unter Hämatologen hingegen fand das Properdin-System als Erklärung für die Hämolyse der PNH schnell weitgehende Akzeptanz, da es am besten zu den Beobachtungen der vorangegangenen Jahrzehnte passte. Erst nach der Entwicklung besserer Aufbereitungsmethoden und 10 Jahre nach Pillemers Tod konnten seine Vermutungen bestätigt werden. Bis 1980 waren die Bestandteile des alternativen Aktivierungsweges aufgeklärt.