title: Extremitätenentwicklung

text: Die beginnende Ausbildung der Extremität erfolgt im Extremitätenfeld. Das Extremitätenfeld ist eine Region in der rechten und linken Flanke des Embryos. Die Extremitätenentwicklung beginnt dadurch, dass noch nicht differenziertes, uniformes mesenchymes Zellgewebe des lateralen Mesoderm aus den Somiten auswächst und sich das oberhalb liegende Ektoderm zu einer paddelförmigen Extremitätenknospe ausstülpt. Es kommt zur Ausbildung eines Organisators, der "apikalen ektodermalen Randleiste" (AER), das ist eine lange, wulstartige Struktur an der abgeflachten Spitze der Knospe, die das weitere Wachstum der Knospe in Richtung vom Körper weg steuert (Abb. 4, 8b). Zellen in der Knospe kondensieren zunächst, differenzieren dann in vielen Schritten in Knorpelgewebe, die Chondrogenese und formen in deren frühen Phase genetisch und epigenetisch Muster, die später die Knochen von Oberarm/Oberschenkel (Stylopodium), Unterarm/Unterschenkel (Zeugopodium) und Hand/Fuß (Autopodium) bilden. Die exakte Ortsbestimmung und Formfindung dieser diskreten, skelettären Elemente innerhalb der wachsenden Knospe sind der eigentliche Gegenstand der Forschung zur Extremitätenentwicklung. Bei Towers und Tickle heißt es dazu 2009: „Unser Wissen über diesen Prozess ist noch ziemlich fragmentarisch und viele der vorgeschlagenen Modelle bleiben kontrovers“.


title: Extremitätenentwicklung

text: Im Folgenden werden Modelle skizziert, die seit dem Ende der 1960er Jahre entstanden sind und molekulare Einblicke zunächst in die Entwicklung des Hühnchenflügels (Abb. 2) und später auch in die vordere Extremität der Maus (Abb. 1a, 1b, 3) lieferten. Es werden auch Modelle aufgeführt (u. a. das Morphogen-Gradienten-Modell), die als überholt gelten können, jedoch nach wie vor in neueren Lehrbüchern erscheinen. Nach mehr als 50 Jahren der Forschung ist nicht geklärt, in welcher Form Zellen in der Knospe Positionsinformationen erhalten können, die ihnen erlauben, an exakt zu bestimmenden Stellen in Knorpelgewebe zu differenzieren und damit die Musterbildung der Wirbeltierextremität zu ermöglichen. Es ist anzunehmen, dass es solche Positionsinformationen nicht gibt. Neuere Computersimulationsmodelle, die auf Zellebene und nicht auf genetischer Ebene operieren, arbeiten ohne Positionsinformationen und stattdessen auf Turing- bzw. Gierer-Meinhardt-basierten Musterbildungsprozessen. Die Herausforderungen liegen demnach heute in der Integration molekularer Modelle mit epigenetischer (zellularer) Musterbildung mit Hilfe von Computersimulationen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Wichtige phänotypische Begriffe zum Verständnis der Extremität und ihrer Entwicklung am Beispiel der vorderen Gliedmaßen des Menschen sind:


title: Extremitätenentwicklung

text: Die Entwicklung der Extremitäten beim Hühnchen, seiner späteren Flügel und Beine, dauert etwa vom dritten bis sechsten Tag, bei einer Gesamtentwicklungszeit von 21 Tagen. Bei der Maus beginnt die Ausstülpung der Extremitätenknospe nach ca. 9,5 Tagen; die Knochenbildung der Extremitäten ist vier Tage später etwa Mitte des 13. Entwicklungstages abgeschlossen (Abb. 1b), bei einer Gesamtentwicklungszeit von ebenfalls ca. 21 Tagen. Beim Menschen (Abb. 6) beginnt die Gliedmaßenentwicklung ab der fünften Schwangerschaftswoche (Embryo: 6–8 mm). Die Handentwicklung geht der Fußentwicklung um etwa zwei Tage voraus. In der achten Woche sind sowohl Arme und Hände wie auch Beine und Füße weitgehend ausgebildet (Embryo: ca. 3 cm); anschließend erfolgt die Apoptose, der Untergang von Zellen, mit dem jeweils die Finger und die Zehen als einzelne voneinander abgesetzt werden.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die Entwicklung der Extremität erfolgt primär entlang der proximo-distalen, der antero-posterioren sowie der dorso-ventralen Achse. Die Prozesse entlang dieser drei Achsen sind teilweise, aber keineswegs unabhängig voneinander. Die Ausbildung der Achsen geschieht durch koordinierte Interaktionen zwischen Signalzentren. Das sind die AER (apical ectodermal ridge), die das proximo-distale Wachstum kontrolliert, die ZPA (Zone polarisierender Aktivität) für die antero-posteriore Achse sowie das Ektoderm der Knospe, das die dorso-ventrale Achse steuert. Das Wachstum der Knospe in proximo-distaler Richtung ist deutlich stärker ausgeprägt als in anterio-posteriorer Richtung. Modelle behandeln entweder primär den proximo-distalen Entwicklungsprozess, etwa das Progressionszonen-Modell oder den antero-posterioren Prozess wie das Morphogen-Gradienten-Modell. Die Integration beider Achsen in Modellen ist noch nicht weit fortgeschritten.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die Extremität wird proximal nach distal in drei Regionen gegliedert: Oberarm (engl. Stylopod, lat. humerus), Unterarm (engl. Zeugopod, lat. antebrachium) sowie Hand/Fuß, Autopod (lat. autopodium). In distaler Richtung erfolgt eine Verdoppelung und anschließend eine Vervielfachung der Knochen. Der Stylopod besteht aus einem, der Zeugopod aus zwei Knochen (Ulna und Radius). Der Autopod hat drei (Hühnchen-Flügel) bis fünf Elemente (Maus) entlang der antero-posterioren Achse. Finger und Zehen zeigen ebenfalls quasi-periodische Muster in Form der tandemartig angelegten Glieder entlang der proximo-distalen Achse. Die Elemente auf gleicher Höhe der proximo-distalen Achse haben unterschiedliche Identitäten, so Ulna und Radius, aber auch die einzelnen Finger bzw. Zehen.


title: Extremitätenentwicklung

text: 1989 und 1991 wurde von Denis Duboule u. a. erstmals berichtet, dass dasselbe homeotische System, dessen Relevanz für die Wirbeltiere erst kurz zuvor herausgearbeitet wurde, bei der Organisation von Strukturen entlang verschiedener Achsen mehrfach verwendet wird, speziell bei der Wirbeltierextremität und im Urogenitalsystem. Die Erweiterung dieser Arbeit auf Vögel zusammen mit Cheryll Tickle und Lewis Wolpert belegte sowohl das hohe Ausmaß an zwischenartlicher Konservierung als auch die wesentlich Funktion der Hox-Gene bei der Extremitätenentwicklung. 1991 veröffentlichte Duboule sein „Konzept der posterioren Prävalenz“. Es steht für die funktionale Organisation der Hox-Gene. 1993 konnte belegt werden, dass Hox-Gene in multiple axiale Strukturen involviert sind. Das zu zeigen war möglich über eine Mutation eines einzigen Hox-Gens, die in massiven Veränderungen der Extremitäten, des axialen Skeletts.


title: Extremitätenentwicklung

text: Es kam zu Konzepten von „Regulations-Landschaften“ oder „Archipelen“. Eine große Allelserie erlaubte es, den Mechanismus aufzudecken, der der Colinearität in der Entwicklung der Wirbeltierextremität zugrunde liegt. Tatsächlich entspricht die axiale Organisation unsere Beine und Arme der linearen Organisation regulatorischer Chromatin-Domänen. Der Übergang zwischen diesen chromosomalen Domänen entspricht dem Handgelenk, das heißt dem Übergang zwischen dem evolutionär alten (Arme und Beine) und dem im Vergleich zur Fischflosse neuen Teil (Hände und Füße) unserer Gliedmaßen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die klassischen Modelle der Extremitätenentwicklung und ihre Nachfolgersysteme gehen bei der Lösung des Problems der Musterbildung von Genen und Genregulation und damit von deterministischen Prozessen aus. Die Formbildung soll von der untersten, der molekularen biologischen Organisationsebene als eine hierarchische Prozesskette erklärt werden. Man will heute verstärkt die Interaktionen der verschiedenen Signalwege analysieren, sowie deren Downstreameffekte verstehen. Einen Überblick über den aktuellen Forschungsstand zur Integration der Transkriptions-Netzwerke in der Wirbeltierextremität geben Rabinowitz und Vokes (2012). Die wichtigsten genregulatorisch basierten Modelle stellen Towers und Tickle (2009) zusammen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die beiden notwendigen Eigenschaften, die die Modelle dieser Gruppe besitzen, sind das Vorhandensein eines Gradienten und Zellinformation. Die Zelle kann die unterschiedlich starken bzw. zeitdauerunterschiedlichen chemischen Signale des Gradienten interpretieren und spezifisch darauf reagieren. Sie erhält eine spezifisch erkennbare Zellinformation durch den Gradienten. Auf der Grundlage dieser Fähigkeit kann sie sich in unterschiedliche Gewebe ausdifferenzieren, wie etwa in Knochen-, Knorpel-, Muskel- oder Bindegewebe.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Morphogen-Gradienten-Modell wurde von Lewis Wolpert 1969 als Modell für die Extremitätenentwicklung beim Hühnchen vorgeschlagen. Wolpert postuliert, dass die vom ZPA-Ursprungsort segregierte, in fortschreitender Expressionsrichtung entlang der AP-Achse räumlich abnehmende Konzentration eines damals noch nicht bekannten Morphogens für das Schicksal der Zellen in Reichweite dieses Morphogens ("cellfate") und damit für die Fingerausbildung verantwortlich ist.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Morphogen bildet einen Verlaufsgradienten aus und liefert auf diesem Weg die Koordinaten bzw. "Positionsinformationen" für die Zellen, damit diese an exakt bestimmten Stellen in Knorpelgewebe differenzieren können und damit die Musterbildung der Finger bzw. Zehen erfolgt. Später wurde das diffusionsfähige Protein Sonic hedgehog (SHH) als das wahrscheinliche Morphogen identifiziert. Wolpert nahm an, dass die abnehmende Morphogen-Konzentration mit Schwellenwerteffekten, also als diskrete Abstufungen, interpretiert wird. Solche Schwellenwertlevels hat er blau-weiß-rot gekennzeichnet, was dem Modell auch den "Namen French flag model" einbrachte (Abb. 7). Die Erklärung der Wirkungsweise des Morphogens erfolgte durch Wolpert zunächst über die räumliche Konzentration, wurde aber später auch über die zeitliche Konzentration von SHH in Richtung der antero-posterioren Achse erweitert, wodurch allerdings das Ursprungsmodell von Wolpert abgeändert wurde. Der Verlaufsgradient wirkt in einer Weise, die bis heute nicht geklärt ist, auf die Zellen ein. Sie können, so die Theorie, dessen Konzentration und Dauer als Positionswerte interpretieren, molekular enkodieren und schließlich in die erforderliche Finger-Anatomie übersetzen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Grundproblem in Wolperts Modell kann darin gesehen werden, dass ein Problem (Positionsinformation) durch ein anderes Problem (Morphogen) erklärt wird, für das keine Erklärung geliefert wird. Das Modell erklärt zweitens nicht, wie eine lokale, sich selbst verstärkende Quelle für das Morphogen erzeugt werden kann. Diese Erklärung wird erst durch Gierer-Meinhardt 1972 geliefert. Die Finger müssten drittens in diesem Morphogen-Gradientenmodell eigentlich kreisförmig um die ZPA angeordnet sein, die ja selbst ein dreidimensionales, ovales Gebilde ist. Die Finger sind aber in einer Ebene aufgereiht. Das kann das Modell nicht darstellen. Viertens ist die im Morphogen-Gradienten-Modell ursprünglich propagierte direkte Wirkungsweise eines Morphogens zur Erzeugung exakter Positionsinformationen als alleinige Erklärung neuerdings in Frage gestellt worden, und zwar nicht nur von Wolpert selbst: Ein Morphogen kann in dessen neueren Sicht nicht ausreichend zuverlässig die Präzision und Robustheit erzeugen, die beide für die Musterbildung erforderlich sind. Die Abstimmungsprozesse müssen viel feiner sein. Fünftens sind Signale für Positionsinformationen, wie sie sich Wolpert in seinem Modell vorstellte, bis heute nicht gefunden worden. Dieses Modell kann aus den genannten Gründen aus heutiger Sicht als überholt gelten.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das klassische Progressionszonen-Modell, wurde 1976 als Erweiterung zum Morphogen-Gradienten-Modell eingeführt (Abb. 8). Einfach ausgedrückt entstehen nach diesem Model nacheinander die Strukturen des Stylopeds, dann des Zeugopods und zuletzt der Finger bzw. Zehen. Die spezifische Zell- und Gewebebildung soll damit erklärt werden, dass mit fortschreitender Proliferation der Knospe entlang der proximo-distalen Achse durch die AER Zellen in der angrenzenden Wachstumszone zunächst „neutral“ gehalten werden, also nicht oder noch nicht differenzieren. Je nachdem, ob Zellen kürzer oder länger in der Wachstumszone verbleiben, bis sie diese verlassen, wird über ihr Schicksal unterschiedlich entschieden: Je später Zellen die Wachstumsphase verlassen, desto distalere Strukturen entstehen aus ihnen. Den Zellen wird also eine „interne Uhr“ unterstellt, mit der sie ihren Verbleib in der Progressionszone messen können. Das Progressionszonen-Modell ist somit das erste Modell, das den Faktor Zeit in Verbindung mit Morphogensignalen bringt. Bestätigt wird dieses Modell durch Entfernen der AER in einer frühen Phase, was zum Wegbleiben weiter Teile des Stylopods und Zeugopods führt, also nur einen Stumpf des Arms formt, während bei ihrem Entfernen in einer späten Phase der Entwicklung die genannten Teile ausgebildet werden, jedoch nicht der Autopod und damit nicht die Finger. Den Wirkungsmechanismus zur Erzeugung der proximo-distalen Strukturen will das Progessionszonen-Modell mit der Autonomie der noch undifferenzierten Zellen in der Progessionszone erklären.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Progressionszonen-Modell ist nicht in der Lage, z. B. die Regeneration eines Salamander-Beines zu erklären. Da müsste nach dem Abschneiden des Beines die Uhr wieder neu gestellt werden. Das Modell wurde ferner jüngst durch zwei Studien in Frage gestellt, die den Zellen besagte Autonomie absprechen, jedenfalls die Autonomie zur Erzeugung der proximo-distalen Struktur anhand der unterstellten „inneren Uhr“. Die Autoren, die unabhängig zu vergleichbaren empirischen Ergebnissen kamen, erklären das Fortschreiten der proximo-distalen Struktur nicht mit Zellautonomie, sondern mit gegenläufigen Zellsignalen, der proximalen Retinsäure (RA), die in der Knospe in distaler Richtung sendet, sowie distaler FGF-Aktivität, die ausgehend von der AER in umgekehrter Richtung wirkt. Es entsteht nach den Autoren ein dynamisches Gleichgewicht zwischen diesen Signalen. Dieses steuert unter Mitwirkung entsprechender Hoxgene die proximo-distale Ausbildung des Zeugopods und des Stylopods. Dabei gelang es den Forschern z. B., angestrebte distale Strukturen in vivo zu erzeugen, indem sie proximales Gewebe an Orte rekombinant transplantierten, die keiner RA-Expression ausgesetzt waren. Umgekehrt konnte eine vollständige proximo-distale Achse mit distalem Gewebe in vitro erzeugt werden, indem die kultivierten Zellen exogenem RA-Einfluss ausgesetzt wurden, der die distalen Signale übersteuerte.


title: Extremitätenentwicklung

text: Bereits 1982/83 verwies Hans Meinhardt darauf, dass Zellen nicht auf einmal, sondern schrittweise, irreversibel zu mehr proximaler bzw. mehr distaler Spezifikation befördert werden können. Damit bereits wurde Genaktivierung als raumabhängiger Prozess gesehen. Danach gibt es eine Rückkopplung von dem erreichten proximo-distalen Zustand der Mesenchym-Zellen auf die Stärke eines posteriorisierenden Signals, das in der ektodermalen AER gebildet wird. Es wurde angenommen, dass zunächst ein rudimentäres Muster gebildet wird (z. B. 1112, wenn die Sequenz der vollständigen proximo-distalen Strukturen mit 1–6 bezeichnet wird). Wenn durch Proliferation der Typ-2 Zellen genügend Zellen dieses Typs gebildet sind, dann steigt das im AER produzierte Signal soweit an, dass Zellen vom Typ 3 gebildet werden. Erst wenn dann auch genügend Typ-3 Zellen gebildet sind, werden Typ-4 Zellen gebildet (Abb. 10).


title: Extremitätenentwicklung

text: Dieses Modell ist mit dem Progressionszonen-Modell verträglich. Es ist eine Eigenschaft des Modells dass nach einer Amputation an einer beliebigen Stelle die fehlenden Strukturen wieder gebildet werden können, daher der Name "Bootstrap Modell". Ferner lässt das Modell zu, dass distale Strukturen zu früh gebildet werden können, z. B., wenn die Ausbreitung der Moleküle durch abgestorbene Zellen gestört wird. Ein solches Muster entspricht der Contergan-Missbildung. Meinhardt hat seine Theorie 2009 verfeinert: „Ein höherer Organismus ist viel zu komplex, als dass er durch einen einzelnen Morphogen-Gradienten generiert werden könnte. Erst Genaktivierungen, die nacheinander switchartig verlaufen, bilden unter der Mitwirkung eines Gradienten schrittweise immer schärfere Grenzen und Positionen für die skelettäre Form: Die Konsequenz der zeitlich abgestuften Genexpressionssätze sind immer feinere Pattern- und Positionsgrenzen. Die Grenzen zwischen Regionen, in denen unterschiedliche Gene aktiv sind, können zu neuen Organisatorregionen werden, um die Muster von Extremitätenabschnitten zu bilden“, im Fall hier hieße das: um Regionen von Extremitätenabschnitten wie Oberarm, Unterarm oder Finger bzw. Zehen festzulegen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Solche Grenzen könnten z. B. die unterschiedlichen Reaktionsweisen auf SHH sein (Konzentration, Dauer oder beide zusammen), die sich zwischen den Zehen der Maus herausbilden, so wie sie Harfe u. a. 2004 beschrieben haben. Positionsinformationen, die im klassischen Sinne Wolperts durch die Konzentration und/oder zeitliche Wirkung eines einzigen Morphogens als eindeutige Koordinaten an die Zellen übermittelt werden, gibt es hier nicht mehr. Vielmehr aktiviert das Morphogen nacheinander mehrere gestufte Expressionsprozesse, im Verlauf derer es erst zu klaren Positionen und phänotypischen Verläufen kommt.


title: Extremitätenentwicklung

text: Für Tabin und Wolpert wird das Progressionszonen-Modell nicht dem hohen Umfang molekularer Genexpressionsdaten gerecht, die in den zurückliegenden Jahren generiert wurden. Ein Beispiel dafür ist der Einfluss von Hoxgenen, der in den bisherigen Modellen keinen Zugang findet. Die Autoren stellten daher unter Berücksichtigung der vorhandenen Daten einen alternativen Rahmen für das proximo-distale Patterning vor. Danach existieren mehrere unterschiedliche Genexpressionsdomänen mit jeweils spezifischen Gruppen von interagierenden Genen in aufeinanderfolgenden Phasen des Knospenwachstums. An der proximalen Grenze, ab der AER-FGF-Signale nicht mehr empfangen werden können, wird eine Differentiationsfront gebildet. Diese Grenze präfiguriert die proximo-distale Sequenz, durch die die einzelnen Elemente bei der Chondrogenese nach und nach erscheinen. Das Ergebnis ist also eine Ausbildung mehrerer Progenitor-Pools für jedes Segment (Zeugopod, Stylopod und Autopod). Das Differenziationsfront-Modell beschreibt somit sehr ähnlich, was Meinhardt früher schon darstellte.


title: Extremitätenentwicklung

text: Bénazet, Zeller et al. Universität Basel, beanspruchen, das erste integrierte Modell vorzulegen, das bekannte und neue Signalwege in positiven und negativen Epithel-Mesenchym-Feedback-Loops verlinkt und damit eine Integration bestehender Modelle aufweist. Dies gilt jedoch für frühere Modelle, z. B. das von Tabin und Wolpert 2007, auch schon. Das Team um Zeller zeigt ein dreifaches System, bestehend aus einer Initiationsphase, einer Ausbreitungsphase und einer Terminationsphase. Gremlin1, dessen Antagonist BMP, FGF und SHH sind die Säulen der drei Subsysteme. Das Modell setzt in der Initiationsphase vor den früheren Modellen auf und erklärt zunächst die Voraussetzungen dafür, dass AER und ZPA ihre Funktion aufnehmen und aufrechterhalten können. Die Autoren sprechen von einem Prepatterning in dieser Phase, wobei zu dem frühen Zeitpunkt Positionsinformationen „gecheckt“ und im Wachstumsverlauf kontinuierlich upgedatet werden. Ihre genaue Fixierung erfolgt erst in späteren Entwicklungsphasen, jedoch vor der Differenzierung der Zellen. Schwellenwerte wie im Morphogen-Gradienten-Modell sind hierfür nicht erforderlich.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Modell wird als ein systemischer Ansatz verstanden. Der räumliche Aspekt wird aber wenig adressiert. Ein generelles Problem für das Verständnis, wie Beinstrukturen gebildet werden, ist, dass es nur wenig ortsspezifisch aktivierte Gene gibt. Aus dem Modell geht aus diesem Grund überhaupt nicht hervor, wie etwa die Finger raumzeitlich gebildet werden. Eine Simulation ist bislang nicht erfolgt und auch nicht möglich. Hier geht das 2012 an der ETH Zürich entstandene BMP-Rezeptor-Modell deutlich weiter. Bemerkenswert ist aber, dass beide Modelle, die sogar in Kooperation der beiden Teams entstanden sind, und die beide die Frühphase der Strukturbildung der Extremität erklären wollen, für denselben Sachverhalt unterschiedliche Regelkreise anführen. Der Shh-Signalweg etwa, der im Team Zeller einen hohen Stellenwert in mehr als einer Phase hat, wird vom anderen Team mit Bezug auf Litingtung u. a. 2002 als entbehrlich gesehen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die evolutionäre Entwicklungsbiologie sieht Musterbildungsprozesse nicht primär auf der genetischen bzw. Genregulationsebene, sondern im interaktiven Zusammenspiel der genetischen mit höheren Organisationseben (Zellen, Gewebe). Grundlegend für alle im Folgenden aufgeführten Modelle sind die Arbeiten von Alan Turing (1952). sowie von Gierer und Meinhardt (1972). Turing-Mechanismen können unregelmäßige Muster erzeugen; aber erst die von Gierer und Meinhardt beschriebenen dynamischen Prozesse mit Selbstorganisation und Skalierung sind der epigenetische Mechanismus für die regelhafte morphologische Formfindung, unter anderem auch der Extremität. Schon früh wurde parallel zu den genzentrierten Ansätzen auf epigenetische Möglichkeiten der Extremitätenentwicklung hingewiesen. Jüngere Modelle gehen dabei nicht mehr von chemischen Diffusionsprozessen, sondern von Zell-Zell-Reaktionen aus und können auf dieser Basis biologische Aktivator-Inhibitor-Prozesse realistischer abbilden. Ungeachtet dessen bestehen heute noch erhebliche Schwierigkeiten, die Aktivator-Inhibitor-Prozesse molekular-empirisch adäquat wiederzugeben. Im Folgenden wird eine Reihe solcher Modelle vorgestellt. Die ersten drei sind Weiterentwicklungen des mathematisch umfassenden LALI-Modells von Hentschel u. a. 2005. LALI steht hierbei für den erweiterten Turing-Modelltyp "Local auto-activation, lateral inhibition." im Sinne von Gierer Meinhardt.


title: Extremitätenentwicklung

text: Newman und Müller haben den klassischen Modellen eine neue Sichtweise des Entstehens der Hand (Origination und Innovation) gegenübergestellt, die neben den genetischen epigenetische Prozesse sowie die Interaktion beider ins Blickfeld rückt (Abb. 11). Eine Handvoll zellularer und molekularer Kernprozesse des mesenchymen Gewebes bildet die Basis für die Vorgänge. Existenz und Übertragung von Positionsinformationen in einzelnen Zellen werden nicht benötigt. Damit liefert dieser Denkansatz erstmals eine systematische Herangehensweise, indem das interdependente Zusammenspiel der Systemkomponenten Gene, Genprodukte, Zellen und Gewebe behandelt wird. Epigenetische Prozesse sind nach dieser Anschauung nicht nur für die Erklärung des evolutionären Entstehens der Hand ("Origination."), sondern auch für die Erklärung ihrer Entwicklung bei rezenten Lebewesen grundlegend und unverzichtbar.


title: Extremitätenentwicklung

text: Dieses Modell verwendet Computersimulationen, die die Organogenese der Hand ausgehend von Zell- und Zellkommunikationsprozessen mit Reaktions-Diffusionsgleichungen abbilden können und erstmals auch dreidimensional das Entstehen von Fingern erfassen (Abb. 12). Das Modell basiert auf dem ursprünglichen, jedoch modifizierten Reaktions-Diffusionsgleichungssatz von Hentschel et al.


title: Extremitätenentwicklung

text: Folgende Modellgrößen und -methoden werden für die raumzeitlich regulierte Kondensation im Modell von Hentschel u. a. verwendet:


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Chaturvedi-Modell beruht auf relativ wenigen molekularen Prozessen, verwendet aber eine Vielzahl zellularer und supra-zellularer Mechanismen. Es kann mit diesem Vorgehen grobe skelettäre, räumliche Strukturen darstellen. An der Einbindung der Wirkungsweise von Gli3, Wnt-7 und Shh, die die Extremitätengeometrie und Zonen kontrollieren, wird gearbeitet, was zu weiterer Realitätsnähe der Modelle führen wird. Organisatorregionen in der Knospe, wie AER und ZPA, aber auch die Wachstumszone sind apriorisch unterlegt. Ihr Entstehen wird also nicht wiedergegeben. Ihre spezifische Lokation in der Knospe spielt keine Rolle im Modell. Dieses Modell setzt aus Rechenkapazitätsgründen nicht primär auf molekularen Prozessen auf. Sein innerer Kern ist mit der CPM-Software-Anwendung die Zelle.


title: Extremitätenentwicklung

text: 2010 wurde ein Simulationsmodell publiziert, das erweiterte Erkenntnisse zur Extremitätenentwicklung liefert und auch evolutionäre Unterschiede aufzeigen kann.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Modell setzt wie das vorige auf dem Modell von Hentschel u. a. (2005) auf, basiert damit ebenfalls auf Aktivator-Inhibitorgleichungen und somit auf Selbstorganisationsfähigkeit, die sich außerhalb genetischer Informationen im Mesenchym einstellt. Es erfordert keine Positionsinformationen a priori. Aktivatoren und Inhibitoren sind vergleichbar zu dem Modell von Newman und Müller(2005). Auf die Problematik, dass bis heute kein einzelnes Morphogen empirisch als Inhibitor ausgemacht werden kann und dass noch wenig zuvor die molekulare Identität eines lang-weitreichenden Inhibitors als schwer fassbar bezeichnet wird, gehen Zhu u. a. nicht näher ein. Ein Inhibitor muss vorausgesetzt werden, anders ist das Modell nicht darstellbar. Im Mittelpunkt dieses Modells steht ein Fibroblast Growth Factor (FGF), ein Gradient als wichtiger proximo-distaler Player ausgehend von der AER. Ferner wird BMP-Aktivität von unterliegenden molekularen „Prepattern“ diktiert, durch die erst das zellulare Pattern konfiguriert wird. Erst durch einen solchen mehrstufigen, auf der molekularen Ebene heute noch nicht transparenten Prozess wird der grundlegende Diffusionsverlauf für das Patterning bestimmt.


title: Extremitätenentwicklung

text: Im Simulationsmodell (s. Video Abb. 13) folgen Wachstum und Kondensation dem Progressionzonenmodell. Deutlich sind die AER (rechts außen), eine schmale Progressionszone (Mitte) und die Wachstumszone auszumachen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das Modell erzeugt zweidimensionale Muster und ist im Vergleich zu den Modellen von Hentschel, Newman-Müller und Chaturvedi von der Zahl der Gleichungen weiter vereinfacht und auf zwei Reaktions-Diffusionsgleichungen reduziert. Fortschritte werden in der Hinsicht erreicht, dass die unterschiedlichen Zonen der Knospe wie AER, Frozen Zone, Wachstumszone unterschieden werden. Unterschiedliche Zellprozesse, die empirisch ablaufen, sind eingearbeitet bzw. werden im Modell konstant gehalten. Eine Ausweitung der AER im Verlauf des Wachstums der Knospe ist enthalten. Man geht von einer gekrümmten apikalen Kontur aus. Allgemein ausgedrückt berücksichtigt das Modell die Formveränderung (reshaping) des Knospengewebes.


title: Extremitätenentwicklung

text: Im Vergleich zu den Vorgängermodellen können Asymmetrien im Autopod dargestellt werden, d. h. Unterschiede in den skelettären Elementen hinsichtlich der Anzahl der Zehen oder deren Länge, wie sie empirisch bei unterschiedlichen Spezies tatsächlich vorkommen. Shh und Hoxaktivitäten sind berücksichtigt. Evolutionäre Übergänge können erzeugt werden. Die Musterergebnisse dieses Modells entstehen nicht auf der unteren, genetischen Organisationsebene. Vielmehr spiegeln die Turinggleichungen die Selbstorganisation des Zellgewebes der Knospe wider, also autonome Eigenschaften, die erst auf dieser Ebene zustande kommen. Hoxgene, Genregulierungen, vor allem Transkriptionsfaktoren sind mitbestimmend für die Parameter der Gleichungen. Sie lenken und verfeinern so die räumliche Ausrichtung der Knochen, sind aber nicht die eigentlich formgebenden Faktoren. Diese sind epigenetisch. Die evolutionär oder artenspezifisch unterschiedliche Länge, Dicke und Ausrichtung der Knochen wird mittels Änderungen sogenannter kinetischer Reaktionsparameter erzielt, die die Produktionsraten des Aktivator-Morphogens darstellen bzw. die für die Assoziationsgeschwindigkeits-Konstante von Aktivator und Inhibitor stehen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Zhu u. a. simulieren sowohl den proximo-distalen Auswuchs der Knospe als auch die antero-posteriore Musterbildung des Autopods, d. h. die Anzahl der Zehen. Diese korrelieren positiv mit zunehmender Breite des Autopods. Für die Verbreiterung des Autopods wird ein Parameter verwendet, der als Simulation der Shh-Expression der ZPA verstanden werden kann. Die Simulation, basierend auf kontinuierlichen Änderungen auf Gen- und Zellebene, bildet also diskrete Elemente aus.


title: Extremitätenentwicklung

text: Kritisch kann man an dem Modell die Schärfe der Knochenausbildung bewerten, die in der Simulation (Abb. 13) unmittelbar aus der Progressionszone hervorgeht, nicht sehr realistisch ist im Vergleich zu der älteren Abb. 2, die ebenfalls von Newman stammt. Der Spezifikationsprozess der Knochen (Knorpelbildung) verläuft also eher graduell. Die Zehen werden nicht gleichzeitig ausgebildet (Abb. 2). Positiv hervorzuheben ist, dass das Zhu-Modell sowohl ein proximo-distales als auch ein antero-posteriores Wachstum enthält und letzteres im Rahmen der Verbreiterung der Knospe auch Polydaktylieformen zulässt.


title: Extremitätenentwicklung

text: Ein neues Modell stammt vom "Department of Biosystems Science and Engineering" der ETH Zürich. Erstmals werden hier folgende Ansätze integriert: (A) Ein Turing-Modell (eher LALI-Modell) mit molekularen, BMP-Rezeptor-basierten Interaktionen sowie FGFs, (B) eine wachsende Domäne, (C) eine realistische 2D-Knospen-Geometrie der Maus. Das Modell setzt mit dem BMP-Signalweg an der frühest erkennbaren Schnittstelle für die beginnende Kondensation an. Shh, Gli und Gremlin werden im Modell überhaupt nicht benötigt. Die Simulation ist verträglich mit einer Vielzahl empirischer Experimente an der Knospe sowie mit mehreren prä- und postaxialen Polydaktyliemutanten. Bemerkenswert ist, dass die Aussagen in diesem Modell nicht erkennbar vergleichbar sind mit dem Modell von Bénazet, Zeller u. a., das 2009 an der Universität Basel entstand. Ferner gleicht das im Modell erzeugte Musterbild nicht dem empirischen Bild der Prächondrogeniesierung der Wirbeltierhand wie in Abb. 2.


title: Extremitätenentwicklung

text: Ein weiteres neues Modell stellt Turing-Prozesse auf die bisher nicht verwendete Grundlage der Hox-Gene. Bisher sind in Turing-Modellen ausschließlich Gradienten gesehen worden, also diffundierende Stoffe, die als Aktivator oder Inhibitor wirken. Es ist daher eine neue Sicht, dass nicht diffundierende Transkriptionsfaktoren wie die Hoxa- und Hoxd-Gruppe eine maßgebliche Rolle bei der Musterbildung einnehmen. Genau dies haben Sheth u. a. 2012 empirisch nachgewiesen. Danach verhält sich die Expression dieser in der Entwicklung der Hand spät distal exprimierten Gene umgekehrt proportional zur Anzahl der Finger: Ihre Reduktion vergrößert die Anzahl der Finger. Geschieht die Reduktion parallel mit der Reduktion von Gli3R, ist Polydaktylie noch stärker ausgeprägt. Die genannten Hox-Gene werden verantwortlich gesehen für die Wellenlänge der Fingerabstände. Unter den genannten Bedingungen können bei der Maus empirisch und im Modell bis zu 14 Finger an einer Hand generiert werden.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das jüngste Turing-Modell für die Wirbeltier-Handentwicklung stammt von einem Team der Universität Barcelona (Lehrstuhl "Multicellular Systems Biology": James Sharpe). Es wurde im August 2014 im Science Magazin veröffentlicht. Das Modell propagiert die Interaktion von Bmp, Sox9 und Wnt (BSW-Modell). Es handelt sich dabei um einen Ansatz, der hinsichtlich der genannten genetischen Akteure in großem Umfang empirisch überprüft wurde. Jeder einzelne Faktor wurde durch Knock-out-Verfahren einzeln auf seine Wirkweise im Modell überprüft. Die Turing-Modelltauglichkeit der Einflussgrößen wurde zudem umfassend mathematisch ermittelt und die Robustheit des Modells daraufhin abgesichert, dass stets die gewünschte Zahl von fünf Streifen (stellvertretend für Zehen) entsteht. Das Modell ist zweidimensional. Es beschränkt sich auf die Musterbildung im Autopod (Finger und Zehen), da hier wegen der Wiederholungen der Zehen im Gegensatz zum Zeugopod (Bsp. Oberarm) und Stylopod (Bsp. Unterarm) die bessere Plausibilität für einen Turingmechanismus gesehen wird.


title: Extremitätenentwicklung

text: Das BSW-Modell verwendet drei Hauptakteure im Gegensatz zu jeweils zwei Faktoren in früheren Turing- oder LALI-Modellen (Aktivator/Inhibitor): Bmp, Wnt und Sox9 (Abb. 14A). Hierbei sind Bmp und Wnt Morphogene, Sox9 ein Transkriptionsfaktor. Die Wirkung dieser Gene in der Extremitätenentwicklung ist schon zuvor beschrieben worden. Erstmals wird jedoch ein Gesamtzusammenhang hergestellt, dass Bmp selbstverstärkend (auokatalytisch) wirkt, Bmp die Expression von Sox9 aktiviert, Sox9 Bmp inhibitiert und ebenso Wnt und Sox9 sich gegenseitig inhibitieren (Abb. 14A). Sox9 wird während des gesamten Kondensationsprozesses in den Zehen exprimiert. Es wird daher schon länger als idealer Genmarker verwendet, um empirisch die schrittweise Chondrogenese der Extremität verfolgen zu können. Die Expression dieses Gen wird im Modell in regelmäßigen Wellen dargestellt (Abb. 14C). Diese Wellen stellen im zweidimensionalen Turing-Modell Streifen dar; diese repräsentieren die Zehen (Abb. 14B, d2-d4). Die Wellenbewegung von Streifen und deren Zwischenräumen begründet sich aber erst damit, dass immer wenn Sox9 aktiv ist, Bmp und Wnt unterdrückt sind (Fingerzwischenräume) und umgekehrt, sich also zum Sox9-Expressionsmuster gegenläufige Wellen aufbauen (Ab. 14C). Diese beiden Wellenmuster im Modell, Sox9 versus Bmp/Wnt repräsentieren empirisch die Abwechslung der Zehen und ihren Zwischenräumen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Ohne weitere Parameter erzeugt das Modell nur randomisierte Streifen, die zwar grob in proximo-distaler Richtung verlaufen, jedoch keine stabile Zahl und Ausrichtung zeigen. Die Streifen sollten zudem radiär auftreten, wie es bei der Maus empirisch beobachtet werden kann (Abb. 1a, 14B). Hierzu argumentieren Raspopovic u. a. mit Hoxd13 und Fgf's als stabilisierende Parameter. Beide Gene werden distal in der Knospe exprimiert. Da die Knospe eine rundliche, distale Form hat, wirken in der AER exprimierte Fgf's in Wachstumsrichtung der Zehen. Dagegen sorgt die distale Expression von Hoxd13 – zunächst posterior in der Nähe der ZPA und zunehmend auf ganzer antero-posterior Breite exprimiert – im Wachstumsverlauf wie schon früher gezeigt für immer breiter werdende Abstände zwischen den Streifen. Beide Prozesse zusammen, Fgf's und Hoxd13, stabilisieren nach Raspopovic u. a. das Turing-Modell, und die Anordnung der Streifen nimmt so im Modell die gewünschte radiäre Form an. Zusammenfassend erzeugen die genannten Faktoren Bmp, Sox9, Wnt mit den Steuerungsparametern Hoxd13 und Fgf's ein interessantes, empirisch untermauertes Szenario der Wirbeltier-Extremitätenentwicklung.


title: Extremitätenentwicklung

text: Kritisch gesehen werden muss, dass zwar empirisch bestätigt ist, dass Hoxgene erst spät in der Knospe exprimiert werden, aber nicht zwingend ein Expressionsmuster aufweisen, mit dem sie die Rolle wahrnehmen können, die ihnen das BSW-Modell zuspricht. Auch kann das Modell, wie auch alle vorigen, keine Zellverdichtung simulieren. Alle Modelle arbeiten, wenn auch mit Wachstum der Knospe, so doch mit einer konstanten Anzahl Zellen je Flächeneinheit. Zellkondensation ist aber ein elementarer, gut beobachtbarer und bestätigter phänotypischer Vorgang in der entstehenden Extremität.


title: Extremitätenentwicklung

text: Lange Zeit haben mit den beiden klassischen Modellen, dem Morphogen-Gradienten-Modell und dem Progressionszonen-Modell, getrennte Betrachtungen zur Strukturbildung der Hand existiert, einmal die Erklärung durch die Prozesse entlang der proximo-distalen Achse, zum anderen durch die davon zuerst unabhängige Erklärung der ZPA-Prozesse entlang der antero-posterioren Achse. Keines der Modelle kann jedoch für sich allein die räumliche Ausbildung der Identitäten in der Knospe, und vor allem des Autopods, hinreichend erklären. Jedes der Modelle wird zwar durch empirische Cut-and-pace-Versuche bestätigt. Letztlich werden aber – folgt man der Logik der genannten Modelle – die Koordinaten erst dann exakt bestimmbar, wenn den betreffenden Zellen sowohl ihr Ort auf der proximo-distalen Achse als auch der auf der antero-posterioren Achse und genau genommen auch der auf der dorso-ventralen Achse mitgeteilt werden kann. Es muss demnach aus dieser Sicht in der Embryogenese der Hand Prozesse geben, die es möglich machen, dass Zellen Positionspunkte auf allen drei Achsen interpretieren können.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die anhaltenden Schwierigkeiten, Positionssignale empirisch aufzudecken, führte andere Wissenschaftler zu der mehr holistischen, systemischen Erklärung der Strukturbildung, zumindest in Richtung der beiden Hauptachsen. Die Weiterentwicklungen auf diesem Gebiet sind geprägt durch den Fokus auf disziplinübergreifende, computergestützte ("in silico") Forschungsarbeiten. Die Herausforderungen liegen dabei in folgenden Gebieten:


title: Extremitätenentwicklung

text: 2. Simulation des Verhaltens der Knospe im dynamischen Wachstumsprozess. Sowohl Morphogene als auch Reaktions-Diffusionssysteme verhalten sich in wachsenden Domänen anders als in statischen.


title: Extremitätenentwicklung

text: 3. Übergang zu stochastischen im Vergleich zu den bisher vielfach deterministischen Modellen bezüglich Genexpression, Zellprozessen etc.


title: Extremitätenentwicklung

text: 4. Nachweis der Robustheit der verwendeten Zellprozesse, also ihrer Unanfälligkeit gegenüber stochastischem Rauschen ("noise").


title: Extremitätenentwicklung

text: 5. Analyse des Skalierungsproblems, d. h., dass durch unterschiedliche Knospengrößen ("Domänen") unterschiedliche Patterns entstehen. Weder skalieren die Streifen im French flag model gleichmäßig, noch resultiert die gleiche Anzahl von Streifen in Aktivator-Inhibitor-Systemen mit vergrößerter Domäne.


title: Extremitätenentwicklung

text: 6. Empirische Bestimmung des Aktivators und insbesondere eines langweitreichenden Inhibitors für die skelettäre Formfindung. Beide Größen sind in Aktivator-Inhibitorsystemen unabdingbar.


title: Extremitätenentwicklung

text: 7. Empirische Bestimmung der molekularen Basis für mögliche Positionsinformationen, falls tatsächlich vorhanden (Rezeptoren).


title: Extremitätenentwicklung

text: 8. Bestimmung geeigneter Methoden, um die Distribution von SHH und anderer Morphogene in der sich entwickelnden Knospe realtime quantitativ sichtbar zu machen.


title: Extremitätenentwicklung

text: 9. Integration der dorso-ventralen Achse und ihrer molekularen-zellularen Basis als Voraussetzung für empirisch basierte dreidimensionale Modelle, bei denen alle Handglieder in einer Ebene liegen.


title: Extremitätenentwicklung

text: 10. Wann bilden sich Gelenke (joints) aus, wenn das nicht allein an den Stellen der Fall ist, an denen es zu Periodizität kommt (Ellbogen, Knie, Hand-/Fußgelenk)? Finger- und Zehenphalangen sind ebenfalls durch Gelenke verbunden.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die externe Lokation der Extremitäten erlaubt eine Vielzahl von Manipulationen am Embryo, deren Ergebnisse leicht sichtbar sind. Genetische Veränderungen führen in den meisten Fällen nicht zum Tod des Versuchstieres. Aus diesen Gründen zeichnet sich die Extremität des Wirbeltiers als ein hervorragendes Modellsystem aus. Die ersten Jahrzehnte standen vorrangig in experimentellen Transplantationsversuchen an Embryonen. Zunächst wurden Grafts aus der entstehenden Knospe entfernt und an anderen Stellen wieder eingepflanzt. Als die ZPA und AER und ihre Positionen bekannt waren, hat man diese Organisatorregionen von anderen Tieren entnommen und z. B. die ZPA anterior zusätzlich zu der posterioren wieder eingepflanzt. Ferner wurden diese Komponenten zu früheren/späteren Zeitpunkten oder in größeren/kleineren Dosen entnommen und/oder eingepflanzt. Dadurch erhoffte man sich Erkenntnisse über Veränderungen der Skelettbildung. In jüngerer Zeit wird molekularbiologisch mit In-situ-Hybridisierung und vor allem mit Gen-Knockout operiert. Durch das Abschalten von Genen kann man auf deren Funktion bei der Entwicklung der Extremität schließen. Man spricht auch von "gain of function" bzw. "loss of function" Experimenten. So hat das Experiment von Litingtung u. a. 2002 zu der überraschenden Erkenntnis geführt, dass ein Doppel-Knock-Out von Sonic hedgehog und Gli3 (Shh-/-, Gli3-/-) eine polydaktyle Hand erzeugt, womit man nicht rechnen konnte. Beide Gene sind demnach für die Fingerbildung entbehrlich, wenn sie gemeinsam ausgeschaltet werden. Die genannten Experimente führen nicht oder nur eingeschränkt zu Informationen darüber, wie wichtige Signalwege interagieren und welche Downstream Effekte sie erzeugen. Es wird kontrovers diskutiert, ob die Faktoren der phänotypischen Musterbildung (z. B. Finger) auf diesem Weg überhaupt erkannt werden kann.


title: Extremitätenentwicklung

text: Über kein anderes Gen bzw. Protein wurden mehr wissenschaftliche Arbeiten im Zusammenhang mit der Entwicklung der Wirbeltierextremität verfasst als über Sonic hedgehog. Hedgehog ist ein hoch konservierter Signalweg in der Evolution und spielt eine zentrale Rolle bei einer Reihe von Musterbildungen, sowohl bei Wirbeltieren als auch Insekten. Zahllose Experimente wurden mit der ZPA unternommen, um deren Wirkungsweise zu bestimmen, bevor bekannt war, welches das Morphogen in der ZPA ist. Als Tabin 1993 entdeckte, dass Sonic hedgehog das Morphogen darstellt, das in den Zellen der ZPA exprimiert wird und in die extrazelluläre Matrix des Autopod von posterior nach anterior diffundiert, wurde die Konzentration auf die Erforschung der Wirkungsweise von Sonic hedgehog noch höher. Die Proliferation von Zellen im Zuge der Shh-Expression und damit das anterio-posteriore Wachstum der Knospe als Konsequenz der ZPA wurde deutlich (Abb. 15). Nach Tickle ist SHH heute als wichtiges Morphogen für die Patternbildung im Autopod bestätigt. Seine weitreichende Wirkung ist sowohl abhängig von der Dosis als auch von der Dauer der Diffusion. Die ZPA kontrolliert danach sowohl die Anzahl als auch Identität der Finger. Die meisten daumenseitigen Fehlbildungen der Hand (präaxiale Polydaktylie) hängen mit Expressionsänderungen von Shh zusammen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Heute geht man nicht mehr davon aus, dass die diffundierende Wirkungsweise von SHH ausreichend exakt sein kann, um die Positionsbestimmung der Zellen (Knorpelbildung und angrenzendes Gewebe bzw. exakte Skelettform) alleine leisten zu können. Es ist nicht auszuschließen, dass SHH selbst nicht in abgestufter Wirkung wirkt, sondern dass von ihm die Produktion eines anderen Stoffes induziert wird, der die entsprechende Gradientenwirkung aufweist und weitergibt. Oder es kommt zu mehreren aufeinanderfolgenden Patterningsprozessen, die Strukturen bzw. Positionen verfeinern. Das Modell von Badugu u. a. (2012) zur Erklärung des Digit Patternings arbeitet ohne Shh, ebenso das BSW-Modell von Raspopovic et al.


title: Extremitätenentwicklung

text: Sonic hedgehog war auch eines der ersten Gene, für das ein bei Säugern und Fischen gleichermaßen hoch konserviertes, nicht codierendes cis-Regulatorelement (ZRS) gefunden wurde, das die Shh-Expression im Detail steuert. Mutationen in der ZRS führen zu präaxialer Polydaktylie. Schließlich war das Sonic Hedgehog Signalsystem eines der ersten, von denen beschrieben wurde, dass es einen stochastischen, genetischen Switch und damit Schwellenwerteffekte in der Extremitätenentwicklung bei der Regulation von Gli erzeugt.


title: Extremitätenentwicklung

text: Neben seiner antero-posterioren Wirkung im Autopod interagiert Shh über die ZPA mit der AER und hält deren Funktion während des Wachstums der Knospe dauerhaft aufrecht. Umgekehrt wird Shh nicht mehr exprimiert, wenn die AER beseitigt wird. FGF4 agiert zur Aufrechterhaltung von Shh und Shh zur Aufrechterhaltung von FGF4. Ohne diese Interaktion werden Finger entweder bis auf den ersten Finger reduziert oder sie fehlen vollständig. Dennoch bedeutet dieser Zusammenhang nicht, dass Shh unmittelbar für Anzahl und Identitäten der distalen Elemente verantwortlich ist, wie das von Tabin und McMahon 2008 gesehen wird. Es ist nicht einmal unmissverständlich klar, ob eine Korrelation existiert zwischen der Dauer der SHH-Signalwirkung, die erforderlich ist, um einen Finger zu spezifizieren und der Reihenfolge, in der die Knorpelkondensation erfolgt. SHH hat aus heutiger Sicht primär zwei Hauptfunktionen: Es kontrolliert die antero-posteriore Identität der Finger und die Zellenzahl und damit das Wachstum der Knospe. Erst auf indirektem Weg kommt es über SHH zu Schwellenwerteffekten der Fingerbildung. An der Wirkungsweise und Rolle von SHH für das Digit Patterning wird nach wie vor intensiv geforscht.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die Wirbeltierextremität ist eine sehr robuste anatomische Form. So kommt das fünffingrige System etwa bei Mäusen wie Elefanten vor. Da nicht angenommen werden kann, dass die Embryonen solch unterschiedlicher Arten zum Zeitpunkt der Extremitätenentwicklung gleich groß sind, müssen die für die Fortbildung relevanten Entwicklungsmechanismen größenunabhängig sein. Gleichzeitig zeichnet sich die Extremität evolutionär durch eine extreme Anpassungsfähigkeit aus, wie man an ihren unterschiedlichen Formen bei Wirbeltierarten erkennt (Abb. 16 u. 17). Beide Eigenschaften erscheinen intuitiv widersprüchlich. Andreas Wagner konnte jedoch zeigen, dass robuste Formen mit ausgeprägten Gennetzwerken bessere Voraussetzungen für Variation und Innovation besitzen als weniger robuste Formen.


title: Extremitätenentwicklung

text: Die pentadaktyle Obergrenze der Hand (fünf Finger) ist dennoch nicht abschließend geklärt. Frühe Saurierarten (z. B. Acanthostega) werden heute wegen der Ähnlichkeit der Zehen eher als polydaktyl, denn als sieben- oder achtzehig interpretiert. Es gibt keine Wirbeltierart, die im Standard mehr als fünf Finger oder Zehen an einer Extremität hat. Pandabär und Maulwurf besitzen verformte Mittelhandknochen mit Fingercharakter. Ausnahmen mit selektiver Einflussnahme des Menschen sind bestimmte Populationen der Katze (Maine-Coon-Katze) und der Norwegische Lundehund (Polydaktylie). Galis führt Entwicklungsconstraints als Grund dafür an, dass eine größere Fingerzahl unterbunden wird.


title: Extremitätenentwicklung

text: Neuere Forschungsergebnisse existieren zur extremen Länge der Fledermausflügel. Deren Zehen der Vorderextremität sind in einem frühen embryonalen Entwicklungsstadium (Tag 16 nach Befruchtung) und damit nach der erfolgten Kondensations- und Segmentationsphase in der Extremitätenknospe etwa relativ gleich lang wie die der Maus am Tag 12,5 (vgl. Abb. 1b). Die erst ab dem 20. Tag folgende Verlängerung insbesondere der Zehen 3, 4 und 5 der Fledermaus (Abb. 16) konnte mit erhöhter Expression des Bone morphogenetic protein Bmb2 in Verbindung gebracht werden. Bmp2 stimuliert die Knorpelbildung und -differenzierung und vergrößert die Zehenlänge in der Embryonalentwicklung. Die Evolution der Fledermaus wird somit mit Entwicklungsveränderungen im Längenwachstum und in der Längendifferenzierung von Knorpelgewebe in der vorderen Extremität begründet.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Breitenstein liegt im Adlitzgraben am Fuß des Semmerings und, unmittelbar, an der Südabdachung des Kreuzbergs in einer Seehöhe von 705 bis 1.545 Meter, direkt an der Semmeringbahn in Niederösterreich. Die Fläche der Gemeinde umfasst  km², 75,95 % der Fläche sind bewaldet.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Der Name des Ortes „Preittenstein“ wird erstmals 1220 in einer Urkunde, in der von verschiedenen Besitzungen der Burgherren von Klamm die Rede war, erwähnt. Der Bau und die Eröffnung der Semmeringbahn 1854 brachten vergleichsweise früh eine leistungsfähige verkehrstechnische Erschließung des Gemeindegebiets.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Laut "Adressbuch von Österreich" waren im Jahr 1938 in der Ortsgemeinde Breitenstein ein Arzt, fünf Fuhrwerker, vier Gastwirte, vier Gemischtwarenhändler, ein Holzhändler, ein Schuster und einige Landwirte ansässig. Weiters gab es im Ort mehrere Pensionen, Hotels und Erholungsheime sowie die Speckbacher Hütte.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Im April 1945 war die Gegend um Breitenstein Schauplatz heftiger Kämpfe zwischen der späteren deutschen 9. Gebirgs-Division (Ost) und der Roten Armee, welche über den Semmering-Pass in die Steiermark vorzudringen versuchte. Im Zuge dieser Kampfhandlungen wurden Gebäude wie das Hotel "Sonnhof" oder die Gehöftgruppe "Pertl" zerstört.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Die Gemeinde hat einen unverhältnismäßig hohen Anteil an Personen, die nicht ständig ihren Wohnsitz haben. 330 Hauptwohnsitzen stehen 335 Zweitwohnsitze gegenüber.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Nach den Daten der Volkszählung 2001 sind 80,6 % der Einwohner römisch-katholisch und 3,8 % evangelisch, 1,1 % sind Muslime, 1,3 % gehören orthodoxen Kirchen an, 11,9 % der Bevölkerung haben kein religiöses Bekenntnis.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: In Breitenstein befand sich, heute nahezu vergessen, ein bemerkenswertes Volkssanatorium, das in mehreren Etappen ab 1903 errichtete "Sanatorium und Erholungsheim Breitenstein". Es war eine der zum Teil weltbekannten Heilstätten (wenn auch keine explizite Lungenheilanstalt, wie das Sanatorium Wienerwald, das Genesungsheim Felbring, das Sanatorium Strengberg, oder das Sanatorium am Hochegg, um nur die bekanntesten zu nennen) im östlichen Alpenvorland und gleichzeitig die erste von der sozial hoch engagierten Henriette Weiss errichtete Volksheilanstalt. Noch während des Ersten Weltkriegs gründete Henriette Weiss (1864–1931), geschichtlich eine der wichtigsten Verfechterinnen der Ausbildung für Frauen zur Krankenpflege, die Erholungsheime "Wällischhof" in Maria Enzersdorf und "Sans Souci" in Mauer bei Wien sowie 1914 die "Wiener Kriegswaldschule" für Kinder. Nach dem Ersten Weltkrieg reüssierte Weiss als Leiterin des durch Kriegseinwirkung schwer angeschlagenen Sanatoriums Alland. 1928 wurde in Baden bei Wien das Altersheim "Sorgenfrei" ins Leben gerufen.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: 1938 „arisiert“, wurde die Heilanstalt Breitenstein in der NS-Zeit schwer in Mitleidenschaft gezogen und war – als Folge der unrechtmäßigen Aneignung – in den Jahrzehnten nach dem Zweiten Weltkrieg dem Verfall preisgegeben. In Verkennung seines geschichtlichen Wertes musste das auf 880 m Seehöhe gelegene Sanatorium, inklusive des architektonisch nicht uninteressanten Bauteils von 1908, im Winter 2006/07 auf Betreiben der Gemeinde abgerissen werden.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Nichtlandwirtschaftliche Arbeitsstätten gab es im Jahr 2001 18, land- und forstwirtschaftliche Betriebe nach der Erhebung 1999 23. Die Zahl der Erwerbstätigen am Wohnort betrug nach der Volkszählung 2001 154. Die Erwerbsquote lag 2001 bei 43,93 %.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Von den 19 landwirtschaftlichen Betrieben des Jahres 2010 waren 14 Nebenerwerbsbetriebe. Der größte Arbeitgeber im Dienstleistungssektor war der Bereich soziale und öffentliche Dienste.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Im Jahr 2011 lebten 136 Erwerbstätige in Breitenstein. Davon arbeiteten 33 in der Gemeinde und 103 pendelten aus. Im Gegenzug kamen 95 Personen zur Arbeit nach Breitenstein.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Das Gemeindewappen wurde mit Bescheid vom 14. August 1991 der NÖ-Landesregierung verliehen. Gleichzeitig wurden die vom Gemeinderat beschlossenen Gemeindefarben „grün-gelb“ genehmigt.


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Blasonierung: „Ein grüner Schild, schräglinks geteilt durch einen silbernen Wellenbalken, unten auf wachsendem goldenen Felsen eine ebensolche Ruine mit linksstehendem Bergfried und schwarzen Schießscharten, oben aus der Schildteilung wachsend eine zweigeschossige goldene Brücke mit oben vier und unten zwei Bogenöffnungen.“


title: Breitenstein (Niederösterreich)

text: Die Übergabe erfolgte am 5. April 1992 durch den niederösterreichischen Landeshauptmann Siegfried Ludwig und seinem Stellvertreter Ernst Höger.


title: Monstercat

text: Monstercat ist ein kanadisches Independent-Label im Bereich der Elektronischen Tanzmusik, dessen Hauptsitz in Vancouver ist. Das Netlabel wurde am 11. Juni 2011 von Mike Darlington und Ari Paunonen gegründet.


title: Monstercat

text: Monstercat ist kein klassisches Musiklabel. Es bringt vor allem digitale Veröffentlichungen heraus und konzentriert sich zunehmend auf das Streaming von Musik.


title: Monstercat

text: Der Künstler behält die komplette Kontrolle über das Copyright und darf die veröffentlichten Songs auch anderen Labels anbieten. Zusammen mit der Kompilation "Monstercat 018 – Frontier" (6. August 2014) erschien das „Monstercat Manifesto“, in dem das Label erklärt, dass sie die alten Urheberrechte für antiquiert und überholt halten. Stattdessen ermuntern sie dazu Musik zu teilen und auch zu remixen. Für das Label ist sowohl Bootleging als auch nicht autorisiertes Remixen kein Problem.


title: Monstercat

text: Die Veröffentlichungen der Künstler erscheinen unter anderem über die eigene Website, iTunes, Xbox Music, Spotify, Deezer, SoundCloud, Bandcamp, Google Play Music, Apple Music und Beatport. Videos erscheinen über Twitch und YouTube.


title: Monstercat

text: Das Hauptgeschäft des Labels sind jedoch die unterschiedlichen Sampler. Das Label veröffentlicht neue Lieder jeden Montag und Donnerstag (Monstercat: Uncaged) sowie jeden Dienstag und Freitag (Monstercat: Instinct). Zusätzlich erscheint mittwochs ein Podcast über Twitch.tv. Etwa alle 40 Lieder beziehungsweise alle drei bis vier Monate wird ein neuer Sampler veröffentlicht.


title: Monstercat

text: Im Juli 2011 heben Mike Darlington und Ari Paunonen Monstercat als YouTube-Kanal aus der Taufe. Darlington und Paunonen starteten eine Samplerreihe, um den Künstlern sowohl eine Möglichkeit zur Veröffentlichung zu bieten, als auch den Wettbewerb unter den Künstlern zu minimieren. Als erster Song erschien "Dubstep Killed Rock 'n' Roll" von Ephixa, der erste Sampler erschien am 7. Juli 2011 mit sieben Liedern der Künstler Feint, Halo Nova (heute: Varien), Stephen Walking, Ephixa, Neilio, Arion und Going Quantum. Zunächst nur als Plattform für befreundete Bands und Künstler gedacht, entwickelte das Label ein Eigenleben.


title: Monstercat

text: Im Dezember 2011 unterschrieb Krewella, eine US-amerikanische EDM-Gruppe aus Chicago, Illinois bei Monstercat. Das erste Lied wurde "Killin’ It" und damit das erste eigene Stück, das die Gruppe je bei einem Label veröffentlicht hatte. Monstercat startete eine Social-Media-Kampagne und kollaborierte mit zahlreichen EDM-YouTube-Channels um Krewella zu fördern. Ihr zweiter Song "This Is Not The End", eine Kollaboration mit Pegboard Nerds, erschien im September 2013 bei Monstercat und später, bei Columbia Records, als Teil ihres ersten Albums "Get Wet". 2012 erreichte das Label mit seiner siebten Kompilation zum ersten Mal Platzierungen in den iTunes-Charts. Fans hatten eine Kampagne namens "Operation Dethroned" gestartet, um die Kompilation auf Platz 1 der iTunes-Charts zu heben. Es erschien ein YouTube-Video mit einer schwarzen Katze, die später Pate für das Logo des Labels stand. Auch weitere Alben erreichten Platz 1 der iTunes-Dance-Charts sowie hohe Platzierungen bei Beatport.


title: Monstercat

text: Im Juni 2014 verkaufte das Label sein ein Millionstes Album in den Vereinigten Staaten. Im Juli 2014 finanzierte das Label seine erste Tour mit Pegboard Nerds, Stephen Walking und Varien. Das Label ließ die Fans abstimmen, wo die Künstler auftreten sollten. 20 Termine kamen zustande. Im September erschien anlässlich des dritten Geburtstag des Labels ein Mix von 78 Liedern, der von Didrick erstellt wurde. Im Dezember des gleichen Jahres wurde ein eigener digitaler 24-Stunden-Radiokanal auf Twitch.TV veröffentlicht.


title: Monstercat

text: Seit 2018 gibt es von Monstercat nun einen neuen Kanal namens "Monstercat: Instinct". Dieser fokussiert sich an melodische, emotionale Lieder und deren Hauptkanal Monstercat heißt nun "Monstercat: Uncaged". Auf diesem Kanal findet man eher pulsierende, energische Lieder. Seit der Trennung der Musikrichtungen wurden die Veröffentlichungstage der Lieder ebenfalls geändert. Montags und donnerstag werden Lieder auf Uncaged veröffentlicht, am Dienstag und Freitag dann auf Instinct und am Mittwoch kommt auf Twitch.TV ein neuer Podcast "Call Of The Wild" (kurz: COTW)


title: Monstercat

text: Am 9. Februar 2021 erklärte Monstercat, das Progressive-House-Label "Silk Music" gekauft zu haben. Dieses bildet jetzt neben Instinct und Uncaged unter dem Namen "Monstercat Silk" den dritten Kanal unter Monstercat. Neben den 2 Veröffentlichungen pro Woche, die hier mittwochs und freitags erscheinen sollen, laufen permanent drei Livestreams mit sich leicht unterscheidenden Musikrichtungen. Silk folgt einer Philosophie, nach der Musik den Hörer entspannen und dadurch unter anderem therapeutische Wirkung haben soll.


title: Außer Rand und Band

text: Außer Rand und Band (Originaltitel: "Rock Around the Clock") ist ein US-amerikanischer Schwarz-Weiß-Film, der in den USA am 21. März 1956 in die Kinos kam. Regie führte Fred F. Sears. Die Hauptrollen in diesem ersten Rock-’n’-Roll-Film der Geschichte spielten zwar Johnny Johnston, Lisa Gaye und Alix Talton, vornehmlich geht es in der Story jedoch um Bill Haley & His Comets und den Siegeszug des Rock & Roll.


title: Außer Rand und Band

text: Dieser erste Rock-’n’-Roll-Film hatte im Herbst 1956 erhebliche gesellschaftliche Außenwirkungen in vielen westlichen Ländern sowie in Australien und Südamerika. Im Nachkriegsdeutschland hatte zuvor nur Hildegard Knefs Film "Die Sünderin" 1951 für mehr Aufsehen gesorgt.


title: Außer Rand und Band

text: Auf dem amerikanischen Musikmarkt gab es seit Sommer 1954, seit Bill Haley mit einer kraftvollen Rock-’n’-Roll-Version des R&B-Klassikers "Shake, Rattle and Roll" von Jesse Stone seinen ersten Millionenseller hatte, eine neue rasante Entwicklung. Viele weiße Musiker wollten auch an dem Trend partizipieren und mit Coverversionen schwarzer R&B-Künstler auf dem traditionell weißen Musikmarkt erfolgreich durchstarten, aber keiner war in dieser Zeit so erfolgreich wie Bill Haley. Sein seit 1951 entwickeltes Rhythmuskonzept mit der Betonung des zweiten und vierten Rhythmusschlages, die stilistische Verbindung von Country-Musik und R&B, die abwechselnden Solos der E-Gitarre und des Saxophons sowie sein typischer eindringlicher Gesang, bis dahin nur bei Aufnahmen schwarzer Musiker zu hören, war der Grundstein für Bill Haleys damals sensationellen Erfolg. Als sich dann im Sommer 1955 "Rock Around the Clock" für 8 Wochen auf Nummer 1 bei den nationalen Charts festsetzte und kurze Zeit später Produzent Milt Gabler einen Rekordumsatz von 5½ Millionen Haley-Platten vermelden konnte, reagierte auch Hollywood auf die von Haleys Musik ausgelöste Teenager-Rebellion und neue Entwicklung auf dem Musikmarkt.


title: Außer Rand und Band

text: Sam Katzman von Columbia Pictures war der Erste und konnte bei der New Yorker Theater Agentur Jolly-Joyce im November 1955 sehr kurzfristig für seinen geplanten Musikfilm Bill Haley & His Comets ab Januar 1956 für 3 Wochen unter Vertrag nehmen. Der Preis für die Auslösung des auf über ein Jahr ausgebuchten Erfolgsensembles war entsprechend. So musste Katzman zusätzlich zu Bill Haley auch Freddie Bell & His Bellboys sowie die südamerikanische Combo des Tony Martinez buchen und sie in den geplanten ersten Rock-’n’-Roll-Film der Geschichte mit einbauen.


title: Außer Rand und Band

text: Die Platters, als aufstrebende junge Vocal-Gruppe von Buck Ram am Vorbild der Ink Spots etabliert, hatten in der zweiten Jahreshälfte 1955 ihre ersten großen nationalen Schallplattenerfolge mit "Only You" und "The Great Pretender" auf dem Label Mercury Records. Diese Top-Ten-Platzierungen führten dazu, dass Sam Katzman die Platters für seinen ersten Rock-’n’-Roll-Film engagierte und die Platters sich in der Folge auch international durchsetzten.


title: Außer Rand und Band

text: Elvis Presley war dagegen zu diesem Zeitpunkt der breiten Öffentlichkeit in den USA noch nicht bekannt und hatte auch noch keine Top-Ten-Platzierung. Erst 2 Monate später, am 28. Januar 1956, wurde er und sein erster RCA-Titel "Heartbreak Hotel" in der "Tommy and Jimmy Dorsey Stage Show" dem amerikanischen Fernsehpublikum vorgestellt, da waren die Musikszenen für den ersten Rock-’n’-Roll-Film der Geschichte aber bereits abgedreht.


title: Außer Rand und Band

text: Columbia Pictures genehmigte Sam Katzman für diese "B-Movie-Produktion" ein Budget von 300.000 Dollar, davon bekamen allein Alan Freed und Bill Haley je 20.000 Dollar Gagenanteil. Haley wurde die Darbietung von insgesamt acht seiner bei Decca Records eingespielten Erfolgshits sowie ein Liveauftritt mit seinem Instrumentaltitel "Rudy’s Rock" zugestanden.


title: Außer Rand und Band

text: Das Drehbuch über den Werdegang des Haley-Ensembles mussten Robert E. Kent und James B. Gordon in Anlehnung an Bill Haleys Vorgaben in nur 13 Tagen fertigstellen. Aus dem Ort Booth’s Corner, wo Haleys Musik bereits in den frühen 1950er-Jahren die Teenager begeisterte, wurde im Film das Farmerdorf Strawberry Springs und Bill Haleys Entdecker und Förderer Jimmy Myers wurde laut Drehbuch im Film der Musikmanager Steve Hollis, der als Erster das Potential dieser im Film agierenden Amateurmusiker erkannte. Die eigentliche Filmhandlung, Annäherung und Liebe zwischen Steve Hollis und der Solotänzerin Lisa Johns sowie Eifersuchtsszenen und -aktionen zwischen einer gewissen Corinne Talbot, Chefin einer führenden Konzertagentur in New York, und Steve Hollis, waren später für das Kinopublikum eigentlich nur Nebensache, die ersten visuellen Rock-’n’-Roll-Präsentationen von Bill Haley & His Comets auf der Leinwand sowie die Auftritte der Vocalgruppe The Platters, Freddie Bell & His Bellboys und Alan Freed begeisterten das Publikum.


title: Außer Rand und Band

text: Der Beginn der Aufnahmen in den Columbia Studios Hollywood war der 6. Januar 1956. Die Musik- und Tanzszenen waren bereits nach 3 Wochen „im Kasten“, nach Abschluss der übrigen Dreh- und Cutarbeiten fand am 14. März in Washington D.C. die Premiere statt. Eine Woche später, am 21. März, lief "Rock Around the Clock" dann bundesweit in den Kinos der amerikanischen Großstädte an.


title: Außer Rand und Band

text: Die letzte Tournee des Musikmanagers Steve Hollis ist ein glatter Reinfall. So gut wie kein Mensch interessiert sich noch für die langweilige Tanzmusik seiner Kapelle und so kommt es eines Abends zum Eklat mit dem Kapellmeister, der natürlich den Misserfolg nicht an seiner Musik, sondern vielmehr an Hollis Unvermögen festmacht, die richtigen Clubs zu buchen. Die Wege trennen sich und Steve Hollis und sein Freund Corny, der Bassist dieser Kapelle, machen sich deprimiert auf den Weg nach New York. Ihr Wagen wird in der Nähe des Städtchens Strawberry Springs von einer Horde laut hupender und schreiender Teenager überholt, der Hausmeister eines nahe gelegenen Motels erklärt ihnen auf Nachfrage, dass die jungen Leute doch samstagabends nicht ihren Tanz versäumen wollten. Das macht die beiden neugierig und so werden sie kurz darauf auf dem Tanzboden des Örtchens Zeuge atemberaubender Tanzakrobatik junger Paare nach einer völlig neuartigen Musik. Die Bandleader der agierenden Amateurkapelle aus ortsansässigen Mechanikern, Farmern und Handwerkern mit Namen Bill Haley kann ihre Neugier befriedigen. Er erklärt den Musikprofis, dass es sich bei seiner Musik um Rock ’n’ Roll handelt und dieser Rhythmus würde bekanntlich jede Krankheit heilen. Noch ziemlich konsterniert erleben sie anschließend den ersten Rock-’n’-Roll-Formationstanz von Lisa Johns und ihrem Bruder Jimmy nach den Klängen des "Rock-a-Beatin’ Boogie".


title: Außer Rand und Band

text: Steve Hollis erkennt seine Chance und möchte die Band sofort engagieren, hat es aber zunächst mit der jungen Tänzerin Lisa zu tun, die die Finanzen der Band verwaltet. Er verliebt sich in sie und nach der vertraglichen Einigung, die mit einem Kuss besiegelt wird, eilt er sofort in New York zu einer alten Freundin, Corinne Talbot, jetzt Chefin einer der bedeutendsten Konzertagenturen Amerikas. Diese ahnt nach Steves Erzählungen jedoch, dass er nicht nur Interesse an einer erfolgreichen Vermittlung seiner neuen Band, sondern auch ein Auge auf die Tänzerin Lisa geworfen hat. Aus Eifersucht vermittelt sie "Bill Haley & His Comets" zu einem Abschlussball der vornehmen Mansfield-Schule und hofft auf einen Misserfolg bei den reichen und vornehmen Schülern. Sie wird enttäuscht, denn Bill Haleys Comets sowie Lisa mit ihrem Bruder Jimmy werden auch in dieser für sie ungewohnten Umgebung begeistert gefeiert.


title: Außer Rand und Band

text: Doch Corinne Talbot will es nicht wahrhaben und gefrustet lässt sie ihren alten Freund Steve wissen, dass sie eine solch verrückte Kapelle ihrer Kundschaft, den vornehmen Nachtclubs und Hotels in New York, nicht zumuten könnte. Doch dann erscheint Alan Freed auf der Bildfläche und gibt seinem alten Freund Steve und Bill Haley & His Comets in seinem West-River-Club eine Chance. Hier präsentiert sich auch gerade eine junge farbige Vocalgruppe namens The Platters, die mit ihrem neuen Lied "Only You" das Publikum begeistern. Bill Haleys Erfolg im West-River-Club ist durchschlagend und nachdem er New York erobert hat, schwenkt auch Corinne Talbot um und will die Band für eine Saison engagieren. Nun gibt aber Steve Hollis den Takt an und holt einen 3-Jahres-Vertrag heraus. Talbot willigt schließlich ein, jedoch nicht ohne sich wieder eine neue Gemeinheit einfallen zu lassen. Um ihren alten Freund Steve zu ärgern, schließt sie mit der Tänzerin Lisa ebenfalls einen Vertrag, in dem sich Lisa verpflichtet, während des dreijährigen Engagements nicht zu heiraten. Erstaunlicherweise ist Lisa sofort einverstanden und somit ist der Weg frei für ein vom TV im ganzen Land übertragenes Spitzenengagement der Haley-Band in San Francisco. Während der Übertragung des Finales mit Freddie Bell & His Bellboys, The Platters sowie Bill Haley & His Comets lässt Lisa das Publikum wissen, dass ihr Mann, Steve Hollis, für diese großartige Show verantwortlich ist. Während Bill Haley sein "Rock Around The Clock" anschlägt, wird Corinne Talbot von Steve darüber aufgeklärt, dass Klagen wegen Vertragsbruch zwecklos ist, da Lisa und er noch vor Vertragsunterzeichnung geheiratet haben. Corinne Talbot muss sich endlich geschlagen geben, kann sich jedoch endlich nach dem großartigen Erfolg der Show mit Bill Haleys Rock ’n’ Roll anfreunden. Sie hat immerhin das erfolgreichste Musikensemble der USA für 3 Jahre unter Vertrag.


title: Außer Rand und Band

text: Die bereits am 12. April 1954 bei Decca Records, New York, eingespielte Musikaufnahme "Rock Around the Clock", gleichzeitig Namensgeber des Columbia-Films, entwickelte sich von 1955 bis zu Bill Haleys Europa-Tournee 1958 zu einem musikalischen „Sprengsatz“ und hält bis heute mehrere Rekorde. So wurde dieses Lied nicht nur zur „Marseillaise einer weltweiten Teenager-Revolution“ (Lillian Roxon) und läutete das musikalische Zeitalter des Rock ’n’ Roll ein, dieses Lied wurde auch als einziges Musikstück der Geschichte innerhalb eines Jahres als Titelmelodie in zwei amerikanischen Spielfilmen der Filmgesellschaften MGM und Columbia Pictures eingesetzt und insgesamt fünfmal in den Filmen "Blackboard Jungle (Saat der Gewalt)" 1955 und "Rock Around the Clock" 1956 verwendet. Das Lied war der Nummer-eins-Hit in den USA, Australien, Großbritannien, Deutschland (als einziger nicht-deutschsprachiger Titel) und in vielen europäischen Ländern und hält die Rekordmarke von insgesamt bis heute über 20 Millionen verkauften Tonträgern.


title: Außer Rand und Band

text: Mit Genehmigung von Decca-Records: "Rock Around the Clock, See You Later, Alligator, Happy Baby, R-O-C-K, Mambo Rock, Razzle Dazzle, A.B.C. Boogie, Rock-A-Beatin’ Boogie"


title: Außer Rand und Band

text: Sam Katzmans erste Musikproduktion über den Rock ’n’ Roll war den Etablierten im damaligen Filmgeschäft keine besondere Auszeichnung wert. Dennoch erregte der Film aufgrund der seinerzeit als revolutionär empfundenen Musikdarbietungen der Haley-Band weltweit Aufsehen und war gleichzeitig ein Riesenerfolg für Columbia Pictures. Bill Haley, ein eher zurückhaltender und aufgrund seiner Sehbehinderung die Öffentlichkeit scheuender Bandleader und ehemaliger Musikdirektor einer Radiostation in Chester, Pennsylvania, wurde dank der weltweiten Verbreitung des Films der erste Star des Rock ’n’ Roll und bescherte seiner Plattenfirma Decca Records bis dahin nicht für möglich gehaltene Millionenumsätze. Die im Europa der 1950er Jahre fortschreitende Amerikanisierung der Jugendlichen hatte damit nach Micky Maus, Tarzan sowie den Leinwandidolen Marlon Brando und James Dean einen weiteren Höhepunkt erreicht. Der Film gab insbesondere der Nachkriegsjugend in ihrer Sehnsucht nach neuen Idealen endlich auch eine eigene musikalische Identität. Der im Film gezeigte wilde Rock-’n’-Roll-Tanz wurde von den Jugendlichen vor und in den Kinos, auf Jahrmärkten und in Spielhallen umso extremer ausgelebt, je mehr diese Musik als "Teufelszeug" und "Negermusik" von den etablierten Autoritäten und Hierarchien, auch in den Medien und der damaligen Unterhaltungsindustrie, abgelehnt wurde. Die Ablehnung in der deutschen Filmindustrie ging so weit, dass z. B. der Verlag "Illustrierte Film-Bühne" in ihrem Programmheft zu "Außer Rand und Band" mit keiner Silbe den "Rock ’n’ Roll" als eigentliche Spielhandlung des Streifens erwähnte. In ihrer Ablehnung vereinte sich erstmals auch das gesellschaftliche Establishment der älteren Bürger mit der bereits heranwachsenden Generation der Oberschicht, die als Jazzer und Anhänger von Glenn Miller, Louis Armstrong oder Duke Ellington diese neue Art amerikanischer Musik und ihre Anhänger nur abfällig belächelten und dem Rock ’n’ Roll ein kurzes Dasein prophezeiten.


title: Außer Rand und Band

text: Das Phänomen der sogenannten „Halbstarken“, nach heutigem Sprachgebrauch die Hooligans der 1950er Jahre, wurde ein breites mediales Thema in Presse und Rundfunk und erstmals von der bundesrepublikanischen Gesellschaft bewusst wahrgenommen. Die randalierenden Jugendlichen brachen während der Vorstellung ganze Stuhlreihen durch rhythmisches Wippen entzwei, warfen Gegenstände an die Leinwand und blockierten die Straßen vor den Kinos. Als Gegenmaßnahme schalteten viele Filmvorführer den Ton ab oder brachen die Vorstellung ganz ab. In Bremen und in einigen anderen westdeutschen Großstädten musste die Polizei sogar Wasserwerfer einsetzen, um die anhaltenden Krawalle in den Straßen vor den Kinos zu stoppen.


title: Außer Rand und Band

text: Beim Fortsetzungsfilm "Außer Rand und Band Teil II" sowie beim ersten Elvis-Film "Love Me Tender" im Jahre 1957 blieb es in und vor den Kinos weitgehend ruhig, der Rock ’n’ Roll hatte sich bereits etabliert. Erneute Übergriffe bzw. Aggressionen jugendlicher Halbstarker blieben aus.


title: Außer Rand und Band

text: Die deutsche Synchronbearbeitung wurde 1956 bei Ultra Film Synchron GmbH Berlin angefertigt. Synchronregie: Alfred Vohrer, Dialogbuch: Franz-Otto Krüger.


title: Außer Rand und Band

text: 1956 wurde eine Fortsetzung mit dem Titel "Don't Knock the Rock" veröffentlicht. Außerdem erschien 1961 ein Remake mit Twist-Musik namens "Twist Around the Clock". Auch bei der deutschen Synchronisation wurde an den Filmtitel des synchronisierten Originals angeknüpft, weswegen er im deutschsprachigen Raum als "Außer Rand und Band mit Twist" in die Kinos kam. 1962 erschien auch davon ein Sequel namens "Don't Knock the Twist."


title: Jakub (Vorname)

text: Jakub () ist ein männlicher Vorname. Er ist die bosnische, polnische, tschechische, slowakische, sorbische (westslawische) und tschetschenische Form des Namens Jakob. Die Koseform lautet "Kuba".


title: Ellen Dinalo Williams

text: Ellen Dinalo Williams (* 15. September 1972 in Santa Monica, Kalifornien) ist eine amerikanische Schauspielerin.


title: Ellen Dinalo Williams

text: Williams schloss ein Studium an der California State University in Long Beach mit einem Bachelor in der Theaterkunst ab.


title: Ellen Dinalo Williams

text: Williams wirkte als Schauspielerin in zahlreichen Theaterproduktionen in Los Angeles und Seattle mit. Sie wurde 2009 für die „Leading Female Performance“ von LA Weekly für ihre Rolle als Ruby in Boni B. Alvarez’ Stück "Ruby, Tragically Rotund" nominiert.


title: Ellen Dinalo Williams

text: Ihre Mutter Dinalo ist philippinischer, chinesischer und spanischer Abstammung; ihr Vater Williams stammt von Engländern, Iren und Schotten ab. Sie lebt offen lesbisch.


title: Siegaue und Siegmündung

text: Das Naturschutzgebiet (NSG) Siegaue liegt in der Stadt Niederkassel zwischen den Städten Bonn, Sankt Augustin und Troisdorf und wurde 1985 ausgewiesen. Die 535 ha große Fläche ist eine strukturreiche Flussauenlandschaft. Auf dem Stadtgebiet von Bonn grenzt direkt das 1983 ausgewiesene Naturschutzgebiet Siegmündung mit 150,87 ha an. Im Abschnitt südwestlich von Meindorf bis zur Mündung verläuft die Grenze zwischen der Stadt Bonn und dem Rhein-Sieg-Kreis bzw. die Grenze der beiden Naturschutzgebiete in der Sieg.


title: Allmählichkeitsschaden

text: Der Allmählichkeitsschaden ist ein Begriff aus dem Bereich der Haftpflichtversicherung. Unter Allmählichkeitsschäden fallen Personen-, Sach- und Vermögensschäden, welche durch die allmähliche Einwirkung von Temperatur, von Gasen, Dämpfen oder Feuchtigkeit und von Niederschlägen (Rauch, Ruß, Staub) entstanden sind. Bis zu den Allgemeinen Haftpflichtbedingungen (AHB) 2002 galten Allmählichkeitsschäden als Ausschluss von der Versicherungsleistung. Seit den AHB 2008 besteht ein solcher Ausschluss in der Regel nicht mehr.


title: Siegaue und Siegmündung

text: Die Flussaue der Sieg wird überwiegend als Grünland genutzt. Strukturiert ist das Gebiet durch Kleingehölze, Pappelforste und Auwaldreste sowie durch eingebettete Altarme. Breite Kiesbänke mit Silberweiden- und Korbweidengebüschen sowie wechselreiche Rohrglanzgrasröhrichte wachsen im Mündungsbereich am Rheinufer. Die Siegaue wird durch einen Hochwasserdamm begrenzt, auf dem artenreicher Magerrasen gedeiht, der für einige Heuschrecken und Tagfalter ein ideales Biotop darstellt. Eine weitere Bereicherung für Wat- und Wasservögel erfährt das Areal durch den nahe gelegenen Sieglarer See. Die Siegaue als abwechslungsreiche Flussauenlandschaft mit Altarmen und Auwald ist vor allem für Wasser- und Watvögel von landesweiter Bedeutung. Hinzu kommen bedeutsame Bestände von Fischarten der Fauna-Flora-Habitat-Richtlinie. Die Altwässer und die Restbestände der Weichholzauwälder sind für den Naturraum Köln-Bonner Rheinebene typische, aber inzwischen seltene FFH-Lebensräume. Die Siegmündung gilt geomorphologisch als die am besten ausgebildete Flussmündung des mittleren Rheintales mit naturnaher Überflutungsdynamik. Der besondere Wert der Siegaue besteht als Rast- und Überwinterungsgebiet für sehr gefährdete Vogelarten.


title: Allmählichkeitsschaden

text: Dabei war nicht ausschlaggebend, ob der eigentliche Schaden allmählich eingetreten ist (das kann auch plötzlich passiert sein), sondern dass das schadenauslösende Ereignis zu einer länger andauernden schädlichen Einwirkung geführt hat.


title: Siegaue und Siegmündung

text: Es gibt massive Probleme im NSG mit Besuchern, welche die Vorschriften im NSG missachten. Spaziergänger und Reiter missachten das Wegegebot, Hundeführer das Wege- und Anleingebot und Angler Angelverbote. Im Sommer wird illegal gebadet und gelagert, mit Grillen und Zelten. Fahrverbote für Boote werden ignoriert. Die illegalen Freizeitaktivitäten werden für den Rückgang bzw. das Aussterben von Vogelarten wie Steinkauz, Nachtigall und Gelbspötter verantwortlich gemacht.


title: Allmählichkeitsschaden

text: Ab welcher Zeitdauer die Einwirkung bis zum Schadeneintritt als „allmählich“ anzusehen war, ließ sich nicht genau festlegen. Folgende Zeiträume wurden in der Rechtsprechung als ausreichend angesehen:


title: Siegaue und Siegmündung

text: Große Teile vom NSG sind unter der Nummer DE-5208-301 seit 2004 als Natura2000-Gebiet mit einer Flächengröße von 564 ha registriert. Während einige Teile vom NSG "Siegaue und Siegmündung" nicht zum FFH-Gebiet gehören, gehören aber Teile vom NSG "Siegmündung" zum FFH-Gebiet.


title: Ambon (Stadt)

text: Ambon ist die größte Stadt und der bedeutendste Hafen der gleichnamigen Insel und zugleich Hauptstadt der indonesischen Provinz Maluku.


title: Ambon (Stadt)

text: Die Stadt Ambon erstreckt sich zwischen 3°34′8,40″ und 3°47′42,00″ südlicher Breite sowie zwischen 128°1′33,60″ und 128°18′3,60″ östlicher Länge. Das Stadtgebiet grenzt an den Distrikt ("Kecamatan") Leihutu im Norden, an den Distrikt Salahutu im Osten sowie an den Distrikt West Leihitu ("Lehitu Barat") im Westen, alle im Regierungsbezirk Zentralmolukken ("Kabupaten Maluku Tengah"). Im Süden bildet die Küstenlinie der Bandasee eine natürlich Grenze.


title: Ambon (Stadt)

text: Die Stadt ist mit 352.480 Einwohnern (2022) eine der größten Städte im Osten Indonesiens. Um 2000 kam es hier immer wieder zu schweren Ausschreitungen zwischen Christen und Muslimen.


title: Ambon (Stadt)

text: Ambon verfügt über einen Flughafen und ist Sitz der staatlichen Pattimura-Universität sowie der privaten protestantischen Christlichen Universität von Maluku. Hier befindet sich der größte Stützpunkt der indonesischen Marine im Osten des Landes.


title: Ambon (Stadt)

text: Ambon wurde durch die Portugiesen im Jahr 1526 besiedelt, die Ambon als wichtigen Stützpunkt für den lukrativen Gewürzhandel mit den Molukken nutzten. Die Portugiesen wurden 1609 von den Niederlanden als Kolonialmacht abgelöst, die, bis auf eine kurze britische Herrschaft zu Beginn des 19. Jahrhunderts, bis ins 20. Jahrhundert die Regierungsgewalt ausübte. Die Niederländer errichteten hier das Fort Victoria, das die Siedlung schützte, deren Bewohner in "Orang burger", den niederländische Bürger, und "Orang negri", einheimische Bevölkerung, unterteilt waren. Auch Araber, Chinesen und einige Portugiesen siedelten in der Stadt, die die Niederländer zum Marinestützpunkt ausbauten.


title: Ambon (Stadt)

text: 1942 eroberten die Japaner Ambon. Nach deren Vertreibung kam es zur Unabhängigkeitsbewegung gegen die Niederländer, die in der Souveränität Indonesiens endete. Bald aber entwickelte sich auf den Molukken eine Widerstandsbewegung gegen die neue zentralistische Herrschaft Indonesiens. Ein eigener Staat, die Republik Maluku Selatan, wurde ausgerufen, doch konnte Jakarta die Rebellion 1950 innerhalb weniger Wochen gewaltsam unterdrücken.


title: Ambon (Stadt)

text: Christlich-muslimische Auseinandersetzungen, die am 19. Januar 1999 begannen, eskalierten so sehr, dass weite Teile der Stadt zerstört wurden. Die indonesische Polizei erwies sich als nicht in der Lage, für eine Beruhigung zu sorgen, sondern beteiligte sich zum Teil selbst je nach religiöser Ausrichtung der Polizisten an den Unruhen. Besonders das indonesische Militär spielte eine fatale Rolle und ließ unter Missachtung von Regierungsbefehlen Tausende von Kämpfern des islamistischen "Laskar Jihad" ungehindert auf ihrem Weg von Java zu den Molukken passieren. Dies trug entscheidend zur Eskalation der Kämpfe bei, die auf den gesamten Molukken schätzungsweise 10.000 Menschen das Leben kosteten, die meisten davon Christen. Immer wieder kam es in der darauffolgenden Zeit zu Ausschreitungen und Übergriffen sowie im Jahr 2004 auch zu mehreren Bombenanschlägen. Seit 2005 hat sich die Situation allerdings wieder relativ beruhigt.


title: Ambon (Stadt)

text: Die autonome Stadt Ambon gliedert sich in fünf Distrikte ("Kecamatan") mit 50 Dörfern ("Desa/Negeri"), von denen 20 als "Kelurahan" einen städtischen Charakter besitzen. Die weitere Unterteilung erfolgt in 25 "Dusun", 282 "Rukun Warga" (RW, Wohnviertel) und 1111 "Rukun Tetangga" (RT, Nachbarschaften).


title: Ambon (Stadt)

text: Zur Volkszählung im September 2020 ( – SP2020) lebten in der Stadt Ambon 347.288 Menschen, davon 173.802 Frauen (50,05 %) und 173.486 Männer (49,95 %). Gegenüber dem letzten Census (2010) stieg der Frauenanteil um 0,14 %. Mitte 2022 waren 59,41 Prozent der Einwohner Christen (200.656 ev.-luth. / 8.761 röm.-kath.), Moslems hatten einen Anteil von 40,47 %, zum Hinduismus bekannten sich 0,08 % und zum Buddhismus 0,04 %.71,21 Prozent oder 251.012 Personen gehörten zur erwerbsfähigen Bevölkerung (15–64 Jahre); 23,47 % waren Kinder und 5,32 % im Rentenalter. Von der Gesamtbevölkerung waren Mitte 2022 54,29 "(46,86)" % ledig, 41,19 "(47,88)" % verheiratet, 0,72 "(0,84)" % geschieden und 3,80 "(4,42)" % verwitwet. Die geklammerten Kursivzahlen geben den Anteil bezogen auf die Bevölkerung ab 10 Jahre an (303.234).


title: Ambon (Stadt)

text: Der Internationale Flughafen Pattimura bei der Siedlung Laha am Nordufer der Bucht von Ambon wird von mehreren indonesischen Linienfluggesellschaften angeflogen und stellt inzwischen eine Drehscheibe des Luftverkehrs für den gesamten Osten des Landes dar mit Direktverbindungen nach Jakarta, Surabaya, Makassar, Manado und Sorong sowie zahlreichen kleinen Flughäfen der Region. Der Flughafen ist mit der Stadt durch eine zweispurige Schnellstraße verbunden, die seit Fertigstellung der Hochbrücke (Jembatan Merah Putih) über die Bucht (Eröffnet April 2016) direkt im Stadtzentrum endet. Weiterhin verkehren zwischen Rumah Tiga und Batu Merah Autofähren, zur Hauptverkehrszeit im 10-Minuten-Takt. Der Hafen der Stadt ist auch Knotenpunkt für acht Fährlinien, die die umliegenden Inseln bedienen.


title: Ambon (Stadt)

text: In der Stadt selbst befinden sich mehrere Mittelklassehotels für Geschäftsreisende. Für Touristen bieten sich an Land wenige Sehenswürdigkeiten, die Bucht hat sich jedoch bei Sporttauchern einen besonders guten Ruf für Beobachtungen von seltenen Kleinlebewesen erworben (sog. „Muck Diving“), sodass sich mehrere Tauchbasen und kleine Taucher-Hotelanlagen angesiedelt haben. Die Bucht von Ambon wird daher auch regelmäßig von Tauchreise-Schiffen angelaufen.


title: Basic Linear Algebra Subprograms

text: Basic Linear Algebra Subprograms (kurz: BLAS) bezeichnet eine Programmbibliothek, die elementare Operationen der linearen Algebra wie Vektor- und Matrixmultiplikationen bereitstellt. Es gibt eine Vielzahl von Implementierungen in verschiedenen Sprachen bzw. für verschiedene Architekturen und Plattformen. Der Vorteil von BLAS liegt nicht nur in der Wiederverwendbarkeit und der Arbeitserleichterung für den Programmierer, sondern auch in der Möglichkeit für Hardwarehersteller, für diese häufig gebrauchten Subroutinen hochoptimierte, zum Teil in Assembler realisierte Implementierungen bereitzustellen. Daher finden BLAS vor allem im Supercomputing-Bereich breite Verwendung.


title: Basic Linear Algebra Subprograms

text: Es werden folgende Datentypen unterstützt: "single" (32 Bit), "double" (64 Bit), "complex" (2 × 32 Bit), "doublecomplex" (2 × 64 Bit).


title: Basic Linear Algebra Subprograms

text: sowie unter anderem das Lösen von linearen Gleichungssystemen formula_3 mit Matrix formula_4 in Dreiecksform.


title: Basic Linear Algebra Subprograms

text: sowie unter anderem das Lösen von formula_6 für Matrix formula_4 in Dreiecksform. Dieser Level enthält die oft benötigte Matrixmultiplikation.


title: Postsplenektomie-Syndrom

text: Das Postsplenektomie-Syndrom (OPSI-Syndrom, engl. "overwhelming postsplenectomy infection" syndrome) ist eine besonders schwere Verlaufsform einer bakteriellen Infektion nach einer operativen Entfernung der Milz (Splenektomie).


title: Postsplenektomie-Syndrom

text: Das Syndrom ist mit einem Lebenszeitrisiko von 1–5 % relativ häufig und mit einer hohen Letalität von 38 bis 69 % verbunden.


title: Postsplenektomie-Syndrom

text: Ursache ist eine spezifische, isolierte Störung der Makrophagen bei fehlender Milz, die zu einer eingeschränkten Abwehrfähigkeit von Infektionen mit bekapselten Bakterien führt. Die mit Antikörpern beladenen Bakterienkapseln werden nicht mehr ausreichend von diesen Fresszellen, die sich besonders in der Milz befinden, phagozytiert.


title: Postsplenektomie-Syndrom

text: Das mit 50–90 % der Fälle häufigste Bakterium, das ein OPSI-Syndrom besonders bei Kindern verursacht, ist "Streptococcus pneumoniae" (Pneumokokken). Weitere Erreger sind "Haemophilus influenzae" Typ B und "Neisseria meningitidis". Selten sind "Ehrlichia"-Spezies oder Protozoen der Gattung "Babesia". Die Infektion verläuft stets in Form einer Sepsis.


title: Postsplenektomie-Syndrom

text: Das OPSI-Syndrom kann wenige Tage oder mehrere Jahre nach einer Splenektomie auftreten. Die jährliche Häufigkeit eines splenektomierten Patienten, ein OPSI-Syndrom zu entwickeln, beträgt 0,23 bis 0,42 %; etwa 1–5 % der Patienten sind im Laufe ihres Lebens davon betroffen.


title: Postsplenektomie-Syndrom

text: Als Prophylaxe kann gegen die häufigsten bekapselten Erreger geimpft werden und eine stets verfügbare ("stand-by"-Antibiose) oder dauerhafte Behandlung mit Antibiotika durchgeführt werden.


title: Form (Kunst)

text: Der Begriff Form (lat. "forma") bezeichnet im Allgemeinen die äußere Gestalt realer Objekte. Die Bedeutung entsteht in Verbindung mit dem griechischen Begriff Eidos, der die endliche Ausgestaltung von Materie oder auch Form bedeutet.


title: Form (Kunst)

text: In der Kunst gibt es verschiedene Möglichkeiten zwischen verschiedenen (Erscheinungs-)Formen zu unterscheiden.


title: Form (Kunst)

text: Durch die Form werden die Erscheinungsbilder von realen Objekten bezeichnet, wobei man dabei in zwischen der natürlichen, der künstliche und der künstlerischen Form unterscheidet.


title: Form (Kunst)

text: Formen die in der Natur ohne Einwirkung von Menschen entstehen, werden als natürliche Formen bezeichnet. Es handelt sich dabei um organische Körper, wie z. B. Pflanzen o. Tiere.


title: Form (Kunst)

text: Künstliche Formen sind Formen, die unter Einwirkung von Menschen entstehen. Er handelt sich meistens um geometrische Körper und Gegenstände. Beispiel dafür wären Autos, Schreibtischlampen, Kochtöpfe, Häuser etc.


title: Form (Kunst)

text: Darunter versteht man Formen der bildenden Kunst, die aus einem kreativen Gestaltungsprozess hervorgehen. Beispiel dafür wären Skulpturen oder Gemälde. Auch künstliche Formen und natürliche Formen können durch Bearbeitung so verändert werden, dass sich die Form zur künstlerischen Form ändert.


title: Form (Kunst)

text: Die Ergebnisse, die aus einem kreativen Prozess hervorgehen, haben eine künstlerische Form. Um zwischen den einzelnen Produkten zu unterscheiden, werden sie nach dem Grad der Realität beschrieben:


title: Form (Kunst)

text: Die Objekte, die abgebildet sind, wirken nicht wie gemalt, sondern als wären sie real. Die Gegenstände, sind so detailgetreu dargestellt, dass man die Realität nicht mehr von der Malerei unterscheiden kann. Das liegt vor allem daran, dass kaum Spuren der Malerei erkennbar sind.


title: Form (Kunst)

text: Malspuren sind hierbei sichtbar, weshalb die Abbildung nicht augentäuschend wirkt. Trotzdem erscheint das Abgebildete wirklichkeitsgetreu und hat mit etwas Abstand zum Bild eine realistische Wirkung. Die Malerei wird hierbei mehr in den Vordergrund gestellt.


title: Form (Kunst)

text: Die Natur dient als Vorbild, wird jedoch nicht eins zu eins übernommen. Die Gesamtwirkung zählt, weshalb die Detailtreue an Wichtigkeit verliert. Durch elegante Verwendung von Farbmischung und Licht-Schatten-Spiel, wird der Eindruck von bestimmten Gegenständen erzeugt.


title: Form (Kunst)

text: Der Künstler schafft durch individuelle Veränderung in Farbe und Form einen besonderen künstlerischen Ausdruck. Die Naturtreue rückt in den Hintergrund und Wirklichkeitsbezüge sind nur noch entfernt erkennbar.


title: Form (Kunst)

text: Es sind keine Wirklichkeitsbezüge für den Betrachter erkennbar. Farbe, Licht und Schatten scheinen losgelöst, wodurch der Eigenwert der Kunst zum Vorschein kommt. Naturtreue spielt keine Rolle mehr, wohingegen auf Komposition und Struktur das Augenmerkgerichtet wird.


title: Form (Kunst)

text: In der bildenden Kunst kann die Form nicht losgelöst von der Materie sowie von Inhalt und Ausdruck gesehen werden. Dabei ist zwischen den Formwahrnehmungen der Wirklichkeit und den Formdarstellungen auf Grund der künstlerischen Tätigkeit zu unterscheiden. 1893 unterschied der Bildhauer Adolf von Hildebrand in seinem Aufsatz "Das Problem der Form in der bildenden Kunst" zwischen der Daseinsform (physikalischen Form von Gegenständen), der Wirkungsform (Erscheinungsweise von Gegenständen) und der Vorstellungsform (die aus dem Verhältnis aus Daseins- und Wirkungsform gewonnenen künstlerischen Werkform). Diese Werkformen sind an materiellen Substanzen gebunden (Ölbild, Aquarellbild) und sind aufgrund psychologischer Wirkungen niemals Inhaltsfrei zu sehen.


title: Form (Kunst)

text: "Form und Inhalt" (Gestalt, Gehalt), ein seit dem 18. Jahrhundert wichtiges Begriffspaar in der Ästhetik sowie der Kunst- und Literaturbetrachtung, werden untrennbar aufeinander bezogen und sind Korrelate ein und desselben Werks. Diese Entsprechung von Form und Inhalt ist für die Aussage und deren Qualität von ausschlaggebender Bedeutung. Solange der korrelative Zusammenhang bestehen bleibt, wird auch eine formale Bearbeitung der künstlerischen Aufgaben des Künstlers dem Werk gerecht und hat solange eine Berechtigung, wie der inhaltliche Anteil der vom Künstler geformten Formen von diesem noch gesehen wird. Interessieren aber nur noch die Formfragen alleine – würde also der Inhalt fehlen – kann durch „die verabsolutierte Formfrage die psychologische Grundkomponente negiert und eine Neigung zum Ästhetizismus erkennbar“ werden, wobei der Formalismus die Oberhand gewinnt, was wiederum ein solches Werk angreifbar machen würde.


title: Form (Kunst)

text: Um Kunst handelt es sich, wenn der inhaltliche Anteil, der Inhalt, in eine Gestalt gewandelt wird. Die Formgebung nun wird in der Malerei seit Paul Cézanne dem Motiv untergeordnet. Es kommt nicht mehr auf die Dinge an, sondern auf die Art, die Dinge zu sehen. Cézanne war der erste Künstler, der damit begann, Objekte in einfache geometrische Formen zu zerlegen. Er schrieb in seinem häufig zitierten Brief vom 15. April 1904 an den Maler und Kunsttheoretiker Émile Bernard: „Man behandle die Natur gemäß Zylinder, Kugel und Kegel und bringe das Ganze in die richtige Perspektive, so daß jede Seite eines Objektes, einer Fläche nach einem zentralen Punkt führt […].“


title: Form (Kunst)

text: Innerhalb der abstrakten Kunst, somit auch der abstrakten Malerei, wird nicht mehr die Wiedergabe von Wirklichkeiten, sondern eine „im platonischen Begriffe ‚poetische‘ Kunst, die sich im geometrischen Ideogramm […] erfinderisch auslebt“, behandelt. Nach Wassily Kandinsky bezeichnen abstrakte Formen keine realen Gegenstände mehr, sondern sind – wie die einfachen geometrischen Formen Platons – abstrakte Wesen mit eigenem Leben in eigenem Bereich.


title: Form (Kunst)

text: Die Musik, die keinen Stoff, wohl aber Gehalt und Form besitzt, zieht ihre Kräfte aus den „Grundvorgängen psychischen Lebens“ und der „Zeitseele“. Absolute Musik hat keine Gegenständlichkeit, „sie ist nur Kraft und deren Ausstrahlung in Klangstoff.“


title: Hells Canyon

text: Der Hells Canyon () ist mit 2438 Metern die tiefste von einem Fluss eingegrabene Schlucht Nordamerikas. Er liegt größtenteils im US-Bundesstaat Oregon, unmittelbar an der Grenze zu Idaho. Er ist unter dem Namen Hells Canyon National Recreation Area als großflächiges Erholungsgebiet ausgewiesen.


title: Hells Canyon

text: Auf einer Strecke von etwa 250 Kilometern hat der Snake River in Millionen von Jahren diese Schlucht gegraben. Der Canyon wird als Grenze zwischen den Wallowa Mountains in Oregon, orographisch linksseitig und Seven Devils Mountains in Idaho, orographisch rechts, begrenzt. Das Gebiet wird von keiner Straße durchquert; nur drei Stichstraßen führen an den Canyon.


title: Hells Canyon

text: Durch die großen Entfernungen von Canyonrand zu Canyonrand – im Durchschnitt ca. fünfzehn Kilometer – bildet die Schlucht keinen so spektakulären Anblick wie der weniger tiefe Grand Canyon. Auch hat der Snake River nicht so viele Nebenarme wie der Colorado River, weswegen das Canyongebiet nicht so weit verzweigt ist wie beim Grand Canyon.


title: Hells Canyon

text: Zu den geologischen Besonderheiten des Hells Canyon gehören die Basaltformationen an den Felshängen des unteren Snake River. Es handelt sich hier um Reste vulkanischer Lava, die vor etwa 174 Millionen Jahren den Pazifischen Nordwesten bedeckte.


title: Hells Canyon

text: Der Canyon wurde 1975 als Schutzgebiet vom Typ eines National Recreation Area gewidmet und ein Teil davon wiederum als Wilderness Area. Die Schutzgebiete werden vom Bureau of Land Management und dem US Forest Service betreut.


title: Renate Meinhof

text: Renate Meinhof wuchs in einem evangelischen Pfarrhaus auf der Insel Rügen auf. Ihre Vorfahren väterlicherseits waren in mehreren Generationen Pastoren. Ihre Eltern akzeptierten nach ihren Angaben das DDR-Regime nie, sie selbst habe bereits als Kind gelernt, „dass es mehrere Wahrheiten gibt, und dass es weh tun kann, für die eigene Überzeugung einzutreten“.


title: Renate Meinhof

text: Nach dem Abitur am Kirchlichen Oberseminar Potsdam-Hermannswerder machte sie eine Bibliothekarslehre beim Bund der Evangelischen Kirchen in der DDR. Anschließend nahm sie ein Studium der evangelischen Theologie am Evangelischen Sprachenkonvikt in Ost-Berlin auf, das sie nach der politischen Wende in der DDR von 1989/90 in Frankfurt am Main und an der Kirchlichen Hochschule in Berlin-Zehlendorf fortsetzte. Das Studium schloss sie an der Humboldt-Universität in Berlin ab.


title: Renate Meinhof

text: Nach dem Besuch der Deutschen Journalistenschule in München arbeitete sie ab 1996 in der Redaktion der Tagesthemen unter Ulrich Wickert in Hamburg. Seit 1999 arbeitet sie in der Reportageredaktion (Seite Drei) der "Süddeutschen Zeitung".


title: Renate Meinhof

text: Für ihre Reportagen wurde Renate Meinhof in den Jahren 2000, 2002 und 2004 mit dem Sophie-Medienpreis des Landes Mecklenburg-Vorpommern ausgezeichnet.


title: Renate Meinhof

text: 2006 erschien ihr Buch über den Einmarsch der Roten Armee 1945 in Mecklenburg unter dem Titel „Das Tagebuch der Maria Meinhof“. Es handelt sich um eine zeitgeschichtliche Reportage auf der Grundlage von Aufzeichnungen ihrer Großmutter, die die Enkelin sechs Jahrzehnte später auf dem Dachboden fand. Ulrich Wickert nannte die Darstellung in seiner Rezension für "Die Zeit" ein „Gemälde à la Hieronymus Bosch aus den Tagen des Untergangs“.


title: Renate Meinhof

text: 2008 erhielt sie den Deutsch-Polnischen Journalistenpreis. Die preisgekrönte Reportage „Die wundersame Welt der Waschkraft“ wurde 2009 von Hans-Christian Schmid verfilmt. 2011 wurde sie mit dem Emma-JournalistInnenpreis ausgezeichnet. 2021 erhielt sie den Ulrich-Wickert-Preis für Kinderrechte, 2022 wurde sie erste Preisträgerin der Stiftung zum Wohl des Pflegekindes.


title: Liste der Lokomotiven und Triebwagen der sächsischen Staatseisenbahnen

text: Zuerst wurden wie allgemein üblich, die Lokomotiven mit Namen bezeichnet. Dies war bis 1892 für alle Fahrzeuge üblich. Von 1893 bis 1900 trugen nur noch Personen- und Schnellzuglokomotiven Namensschilder. Danach wurden die Schilder bei allen Lokomotiven, außer älteren Rangier- und Nebenbahnlokomotiven entfernt.


text: Bei der Namensgebung versuchte man den Baureihen entsprechende Namensgruppen zuzuteilen (Flüsse, Alpengipfel, amerikanische Städte).


text: Neben den Namen erhielten die Lokomotiven noch Listennummern (Bahnnummern) die ab 1869 auch an den Fahrzeugen angebracht wurden. Ein neuer Nummernplan wurde 1892 eingeführt, wobei versucht wurde eine Systematik zu erzielen. Dies wurde jedoch nie erreicht.


text: Da dieses System mit der immer höheren Anzahl von Lokomotiven unübersichtlich und unpraktisch wurde, führte man 1869 ein System zur Unterscheidung der einzelnen Baureihen ein. Das System bestand aus einer Abkürzung für den Hersteller und einer römischen Ziffer pro Bauart.


text: Zwei Jahre später wurde dieses System bereits geändert und man bezeichnete mit den Ziffern eine bestimmte Achsanordnung unter Beibehaltung der Herstellerabkürzungen. Zusätzlich wurden die Buchstaben „a“ (für alt) und „b“ (für neu oder zweite Bauart) eingeführt.


text: In der Folgezeit kam es noch zu weiteren Veränderungen im Bezeichnungssystem. So wurden als Gattungskennzeichen


text: 1885 erhielt der Zusatzbuchstabe „b“ die Bedeutung „bewegliche Laufachse“. Die letzte große Neuordnung der Gattungsbezeichnung erfolgte 1896. Dabei wurde nunmehr die Lieferfirma weggelassen. Neue Gattungen von Schnellzug- und Güterzuglokomotiven erhielten gerade und Güterzug, Nebenbahn- und Rangierlokomotiven erhielten ungerade Gattungsnummern. Die Schmalspurlokomotiven erhielten mit I beginnend neue Gattungsbezeichnungen. Lokomotiven gleicher Gattung aber mit unterschiedlichen Treibraddurchmessern erhielten die Zusatzziffern 1 (Schnellzuglokomotiven) und 2 (Personenzuglokomotiven)


text: Neben den in der Tabelle aufgeführten Fahrzeugen gehörten noch die 1905 von Henschel & Sohn in Kassel gelieferten elektrischen Lokomotiven für die Staatliche Güterbahn Deuben zum Bestand der Königlich Sächsischen Staatseisenbahnen. Als Straßenbahnfahrzeuge trugen sie keine Gattungsbezeichnung, sondern nur die Nummern 1 und 2.


title: Peršmanhof

text: Der Peršmanhof, gelegen in Bad Eisenkappel, war ein Partisanenstützpunkt im Zweiten Weltkrieg. Am 25. April 1945 verübten Teile einer Spezialeinheit des I. Bataillons des SS-Polizeiregiments 13 ein Massaker an elf Zivilisten. Heute beherbergt der Hof ein Museum zu Geschichte und Widerstand der Kärntner Slowenen während der Zeit des Nationalsozialismus.


title: Peršmanhof

text: Der Peršmanhof wurde 1941 ein wichtiger Partisanenstützpunkt. Die Kärntner slowenische Familie Sadovnik bewirtschaftete den Hof. Ende April 1945 lagerten um die 150 Partisanen in Erwartung des nahen Endes des Zweiten Weltkrieges am Peršmanhof. Teile einer Spezialeinheit der 4. Kompanie des I. Bataillons des SS-Polizeiregiments 13, das im Südkärntner Raum zur Partisanenbekämpfung eingesetzt wurde, stürmten nach einer privaten Anzeige am 25. April 1945 den Peršmanhof. Die Partisanen ergriffen die Flucht. Zivile Opfer des Angriffes wurden die Familien Sadovnik und Kogoj: Vier Erwachsene und sieben Kinder wurden ermordet. Vier Kinder überlebten, davon drei schwerverletzt. Das Wohnhaus sowie das Wirtschaftsgebäude wurden niedergebrannt.


title: Peršmanhof

text: 1946 wurden Ermittlungen des österreichischen Volksgerichts wegen Verübung eines Kriegsverbrechens aufgenommen. 1949 wurden die Ermittlungen eingestellt. Die Gründe dafür sind bis heute unbekannt. Gegen die Beteiligten des SS-Polizeiregiments 13 kam es nie zu einem ordentlichen Justizverfahren.