title: Mar de Barents

text: Sin embargo, el interés por la zona empezó a decaer debido a la sucesión de pozos secos, pozos que sólo contenían gas (que era barato en aquella época) y los costes prohibitivos de desarrollar pozos en una zona tan remota. El interés por la zona se reavivó a finales de la década de 2000, después de que el yacimiento de Snovhit entrara finalmente en producción y se hicieran dos nuevos grandes descubrimientos.


title: Mar de Barents

text: Los rusos iniciaron la exploración en su territorio por la misma época, animados por su éxito en la cuenca de Timan-Pechora. Perforaron sus primeros pozos a principios de los años ochenta, y a lo largo de esta década se descubrieron algunos yacimientos de gas muy grandes. El yacimiento de Shtokman se descubrió en 1988 y está clasificado como un yacimiento de petróleo y gas gigante: actualmente es el quinto yacimiento de gas más grande del mundo. Dificultades prácticas similares mar de Barents dieron lugar a un declive de la exploración rusa, agravado por la inestabilidad política de la nación en la década de 1990.


title: Mar de Barents

text: El mar de Barents contiene la mayor población de bacalao que queda en el mundo, así como importantes poblaciones de eglefino y capelán (Mallotus villosus). La pesca es gestionada conjuntamente por Rusia y Noruega en forma de Comisión Conjunta de Pesca Noruega-Rusia, creada en 1976, en un intento de controlar cuántos peces abandonan el ecosistema debido a la pesca. La Comisión Conjunta de Pesca Noruega-Rusia establece los Totales Admisibles de Captura (TAC) para múltiples especies a lo largo de sus rutas migratorias. A través de la Comisión, Noruega y Rusia también intercambian cuotas de pesca y estadísticas de capturas para garantizar que no se violen los TAC.


title: Mar de Barents

text: Pero este sistema plantea problemas de información, y los investigadores creen que no disponen de datos precisos sobre los efectos de la pesca en el ecosistema del Mar de Barents. El bacalao es una de las principales capturas. Una gran parte de las capturas no se declaran cuando los barcos pesqueros desembarcan, para contabilizar los beneficios que se pierden por los elevados impuestos y tasas. Como muchos pescadores no siguen estrictamente los TAC y las normas establecidas por la Comisión, se subestima la cantidad de pescado que se extrae anualmente del Mar de Barents.


title: Mar de Barents

text: El Mar de Barents, donde confluyen las aguas templadas de la corriente del Golfo y las frías del Ártico, alberga una enorme diversidad de organismos, bien adaptados a las condiciones extremas de sus hábitats marinos. Esto hace que estas especies árticas sean muy atractivas para la bioprospección marina. La bioprospección marina puede definirse como la búsqueda de moléculas y compuestos bioactivos de origen marino con propiedades nuevas y únicas y con potencial para aplicaciones comerciales. Entre otras, las aplicaciones incluyen medicamentos, alimentos y piensos, textiles, cosméticos y la industria de procesos.


title: Mar de Barents

text: El gobierno noruego apoya estratégicamente el desarrollo de la bioprospección marina, ya que tiene el potencial de contribuir a la creación de riqueza nueva y sostenible. Tromsø y las zonas del norte de Noruega desempeñan un papel fundamental en esta estrategia. Tienen un excelente acceso a los organismos marinos únicos del Ártico, a las industrias marinas existentes y a las competencias e infraestructuras de I+D de esta región. Desde 2007, la ciencia y la industria han cooperado estrechamente en la bioprospección y el desarrollo y la comercialización de nuevos productos.


title: Mar de Barents

text: MabCent-SFI es uno de los catorce centros de innovación basados en la investigación iniciados por el Consejo de Investigación de Noruega. Es el único dentro del campo de los "compuestos bioactivos y el descubrimiento de fármacos" que se basa en bioactivos de organismos marinos. El MabCent-SFI se centra en los bioactivos de organismos árticos y subárticos. A finales de 2011, el MabCent había probado unos 200.000 extractos, encontrando varios cientos de "éxitos". A través de la investigación y el desarrollo, algunos de estos éxitos se convertirán en valiosas "pistas", es decir, compuestos caracterizados que se sabe que poseen efectos biológicos de interés.


title: Orden de compra

text: La orden de compra o también llamada "orden de pedido" u "orden de adquisición", es un documento por el cual el vendedor y el consumidor expresan estar de acuerdo sobre el pedido y su precio; sobre todo en los casos en los que el objeto comprado no puede entregarse inmediatamente.


title: Orden de compra

text: Si un bien o un servicio no pueden ser entregados de manera inmediata,el comprador y vendedor pueden reflejar por escrito los términos de la operación y su precio mediante una orden de pedido.


title: Orden de compra

text: Desde el momento en que se firma este documento mercantil, se considera que la venta existe. La orden de pedido sólo es obligatoria cuando se hace un pago en cuenta.


title: Orden de compra

text: -Identificación del vendedor: nombre o razón social del vendedor, dirección, datos de inscripción en el registro mercantil...


title: Orden de compra

text: Se suelen emitir dos ejemplares de la orden de pedido,una para el comprador y otro para el vendedor.El documento original es para el vendedor e implica que debe preparar el pedido. El duplicado es para el comprador y es una constancia de las mercaderías o servicios encargados.


title: Premier League 2013-14

text: La Premier League 2013-14 fue la vigésima segunda temporada de la máxima división inglesa, desde su creación en 1992. El Manchester United Football Club defendía el título logrado la campaña anterior, tras consagrarse campeón a cuatro fechas del final de la temporada, en la al vencer por 3–0 al Aston Villa con tres goles del neerlandés Robin van Persie. Sin embargo, el campeón de esta edición fue el Manchester City Football Club quienes derrotaron en la última jornada del certamen al West Ham por 2-0 en el Estadio Ciudad de Mánchester. Vincent Kompany y Samir Nasri anotaron los goles que coronaron a los 'citizens' por cuarta vez en Inglaterra y le quitó la corona al Liverpool FC, que la aspiraba tras 25 años y que quedó a 2 puntos de lograrla.


title: Premier League 2013-14

text: Un total de 20 equipos participaron en la competición, incluyendo 17 equipos de la temporada anterior y 3 provenientes de la Football League Championship 2012-13. El Reading, que ascendió la temporada anterior, no logró salvar la categoría, siendo la vigésima ocasión que ocurre esto en la Premier League.


title: Premier League 2013-14

text: La programación de los 380 partidos de la temporada se anunció el día 19 de junio de 2013, y los derechos televisivos de transmisión dos semanas después. La temporada inició formalmente el 17 de agosto de 2013 y terminó el 11 de mayo de 2014. Durante la temporada 2013-14, se usó el Sistema de detección automática de goles por primera vez en la historia.


title: Premier League 2013-14

text: El transcurso de la temporada vio cambiar de manos el primer puesto de la clasificación un total de 25 veces, comparado con tan solo 4 veces el ciclo anterior. Esto representa la segunda temporada con más cambios en la punta desde la 2001-02 (29, la mayor cifra en la historia). Por séptima vez desde su creación, el campeonato se definió en la última fecha. Manchester City ganó la liga con un triunfo 2-0 ante el West Ham United el último día, finalizando con 86 puntos. En total, Manchester City lideró la liga solo 14 días a lo largo de la temporada, y este logro representó su segundo título en tres temporadas. El club anotó 102 goles, uno menos que el récord de Premier League, al tiempo que fue el segundo equipo que menos recibió.


title: Premier League 2013-14

text: A falta de dos jornadas para la finalización del certamen, el Liverpool parecía ser el equipo que lograría coronar. Sin embargo una sorpresiva derrota 0-2 ante Chelsea y un empate 3-3 ante Crystal Palace —dilapidando una ventaja de 0-3—, hicieron que el equipo trmine como subcampeón con 84 puntos. El Chelsea terminó tercero, mientras que el vigente campeón y potencia histórica del fútbol inglés Manchester United tuvo una decepcionante temporada con su nuevo entrenador David Moyes (que fue despedido en abril ante la falta de resultados) y finalizó séptimo. Fue la primera vez en la historia de la Premier League (1992 en adelante) que el club de Manchester finalizó fuera del "Top Four", y en el cómputo total, fue su peor ubicación conseguida desde la temporada . Además, por primera vez en 25 años, no clasificó para ninguna competencia internacional. El octavo puesto del Southampton y los 72 puntos de Everton fueron récords de club.


title: Premier League 2013-14

text: Sunderland se convirtió en el segundo equipo desde la creación de la Premier League en evadir el descenso luego de haber estado en el último lugar de la tabla tras el Día de Navidad. Una derrota en casa ante el Everton el 12 de abril dejó al club en el fondo de la tabla, a siete puntos del 17º lugar. El "gran escape" inició con un empate heroico ante los eventuales campeones Manchester City, sumado a una serie de 4 victorias sucesivas, incluyendo remarcables victorias a domicilio ante Chelsea y Manchester United. La permanencia se confirmó tras una victoria 2-0 ante el West Bromwich Albion el 7 de mayo. Norwich City, Fulham, y Cardiff City terminaron en las últimas tres posiciones y descendieron al Football League Championship 2014-15.


title: Premier League 2013-14

text: Por primera vez en la historia de la liga, dos equipos (Manchester City y Liverpool) anotaron más de 100 goles. Solamente el Chelsea en la temporada 2009-10 había sido capaz superar esta cifra. Luis Suárez fue el máximo goleador del campeonato con 31 tantos. Por primera vez, el Chelsea siendo conducido por José Mourinho perdió un partido como local, ante la derrota frente a Sunderland se cortó una racha de 77 juegos invicto (contabilizando sus dos periodos como entrenador del club de Londres).


title: Premier League 2013-14

text: El Guante de Oro de la Premier League fue ganado por el checo Petr Čech del Chelsea y el polaco Wojciech Szczęsny del Arsenal.


title: Premier League 2013-14

text: El "Equipo del año" (también conocido como el "Once ideal" o "Equipo ideal") es un premio que se le da a los mejores 11 jugadores de la Premier League (también a 11 futbolistas de todas las divisiones del Fútbol de Inglaterra) los cuales son elegidos por todos los jugadores de la "Premier League".


title: Premier League 2013-14

text: En esta sección se encuentra la lista de tripletas o "hat-tricks" y "póker de goles" (en general, tres o más goles en un partido) convertidos en un mismo encuentro durante esta temporada.


title: Proyección cilíndrica

text: Es una proyección cilíndrica y conforme, ya que conserva los ángulos y las formas. Las distancias y las superficies se deforman mucho .


title: Proyección cilíndrica

text: Una proyección cilíndrica es una proyección cartográfica que usa un cilindro tangente. Las proyecciones cilíndricas se obtienen al proyectar la superficie esférica sobre un cilindro secante o tangente a la esfera.


title: Proyección cilíndrica

text: En la proyección cilíndrica, el mapa resultante presenta una red de paralelos y meridianos perpendiculares. La deformación de la escala es creciente al alejarse de la línea de tangencia, el Ecuador, donde se conserva la escala.


title: Proyección cilíndrica

text: A pesar de esta deformación, el hecho de que se mantenga la perpendicularidad entre meridianos y paralelos conduce a una representación sencilla y útil en diversas situaciones como la navegación.


title: Proyección cilíndrica

text: La más famosa es una proyección de Robinson modificada conocida por proyección de Mercator que revolucionó la cartografía. En ella, una recta no es (salvo cuando coincide con un meridiano o con el ecuador) la distancia más corta entre dos puntos, pero tiene la gran ventaja, para el navegante, que el ángulo con el norte es constante. Una desventaja de esta proyección, y en general de todas las cilíndricas, es la gran distorsión de la escala en zonas de latitud alta (de los 60 a los 90 grados, tanto al norte como al Sur del Ecuador).


title: Proyección cilíndrica

text: Hasta principios del siglo XVIII se solía llamar "carta esférica" a una proyección cilíndrica modificada en la que la derrota de rumbo constante, llamada loxodrómica, se representara, al menos de manera aproximada, por una recta. La solución definitiva del problema solo se consiguió con la construcción (porque no es estrictamente una proyección) que se denomina generalmente "de Mercator", por ser el flamenco Gerardus Mercator a quien atribuyen su invento. Sin embargo, esta invención se debe a españoles (Martín Cortés de Albacar y su discípulo Alonso de Santa Cruz, cosmógrafo mayor del emperador Carlos V).


title: Idioma kurdo

text: El idioma kurdo (autoglotónimo "Kurdî") es una lengua indoirania hablada en la región llamada Kurdistán, que incluye poblaciones kurdas en partes de Irán, Irak, Siria y Turquía. Lo hablan entre 25 y 40 millones de personas, aunque los datos no son exactos. Es lengua oficial en Irak, mientras que en Siria su uso está prohibido pues no se permite publicar material en kurdo. Antes de agosto de 2002, el gobierno turco puso restricciones severas al uso del kurdo, prohibiendo la lengua en medios de educación y de difusión. El alfabeto kurdo todavía no es reconocido en Turquía, y el uso de las letras kurdas "X, W, Q", las cuales no existen en el alfabeto turco, ha conducido a la persecución judicial en 2000 y 2003. En Irán, aunque se utiliza en los medios y los periódicos locales, no se permite que sea enseñado en las escuelas. Consecuentemente, muchos kurdos iraníes han marchado a Irak, donde pueden estudiar en su idioma nativo.Se escribe principalmente en alfabeto árabe o latino (aunque modificados ambos) pero también se puede escribir el idioma kurdo en cirílico


title: Idioma kurdo

text: La lengua kurda pertenece al subgrupo occidental de los idiomas iranios, pertenecientes a la rama indo-irania de la familia indoeuropea. Los idiomas más cercanamente emparentados con el kurdo son el baluchi, el guilakí y el talish, que pertenecen a la rama noroccidental de los idiomas iranios. El idioma persa, perteneciente a la rama sudoccidental, se considera una lengua relacionada también.


title: Idioma kurdo

text: La lingüística comparativa ha probado que el kurdo es una lengua irania noroccidental que comparte diversas isoglosas con el resto de lenguas de dicho grupo. Al igual que otras lenguas iranias noroccidentales está probablemente relacionada con el idioma hablado por los antiguos medos. Anteriormente a los medos, la región ocupada actualmente por los kurdos estuvo ocupada por hablantes del hurrita, que no es indoeuropeo y sobre el que se conjetura podría estar remotamente relacionado las lenguas caucásicas nororientales (hipótesis alarodiana). Se supone que este substrato no indoeuropeo ejerció mucha influencia en el kurdo y otras lenguas indoeuropeas del área como el armenio.


title: Idioma kurdo

text: El hurrita fue sustituido por las lenguas iranias, hacia el 850 a. C., con la llegada de los medos al Kurdistán. Algunos expertos creen que la influencia del hurrita en el indoiranio noroccidental y el kurdo es más evidente en su estructura ergativa y en su toponimia. Un grupo lingüístico también influyente en el kurdo, pero en menor grado, fue el grupo semítico, especialmente el arameo y el árabe.


title: Idioma kurdo

text: Durante su estancia en Damasco, el historiador Ibn Wahshiyya encontró dos libros sobre agricultura escritos en kurdo, uno sobre el cultivo de la vid y la palmera, y el otro sobre el agua y los medios para encontrarla en terrenos desconocidos. Tradujo ambos del kurdo al árabe a principios del .


title: Idioma kurdo

text: Entre los primeros textos religiosos kurdos se encuentra el Libro Negro Yazidí, el libro sagrado de la fe yazidí. Se considera que fue escrito en algún momento del por Hassan bin Adi (nacido en 1195 d.C.), sobrino-nieto del jeque Adi ibn Musafir (fallecido en 1162), el fundador de la fe. Contiene el relato yazidí de la creación del mundo, el origen del hombre, la historia de Adán y Eva y las principales prohibiciones de la fe. Entre los siglos XV y XVII, los poetas y escritores kurdos clásicos desarrollaron un lenguaje literario. Los poetas kurdos clásicos más notables de este periodo fueron Ali Hariri, Ahmad Khani, Malaye Jaziri y Faqi Tayran.


title: Idioma kurdo

text: El sacerdote italiano Maurizio Garzoni publicó en Roma, en 1787, la primera gramática del kurdo, titulada Grammatica e Vocabolario della Lingua Kurda, tras dieciocho años de trabajo misionero entre los kurdos de Amadiya. Los estudiosos posteriores dieron a Garzoni el título de Padre de la Kurdología. La lengua kurda estuvo prohibida en gran parte del Kurdistán durante algún tiempo. Tras el golpe de Estado turco de 1980 y hasta 1991, el uso de la lengua kurda fue ilegal en Turquía.


title: Idioma kurdo

text: En Turquía, hasta el comienzo de la década de 2000, hablar o escuchar música en kurdo podía suponer el encierro en la comisaría de policía.


title: Sebastião Salgado

text: Sebastião Salgado (Aimorés, Minas Gerais, Brasil, 8 de febrero de 1944) es un fotógrafo sociodocumental y fotorreportero brasileño.


title: Sebastião Salgado

text: Salgado ha viajado a más de 100 países por sus proyectos fotográficos. La mayor parte de estos han aparecido en numerosas publicaciones y libros. Exhibiciones itinerantes de su trabajo han sido mostradas en todo el mundo. El galerista Hal Gould considera a Salgado el mejor fotógrafo de los comienzos del siglo XXI. Ha recibido numerosos premios internacionales, entre otros en 1998 el Premio Príncipe de Asturias de las Artes, o el Premio W. Eugene Smith de Fotografía Humanitaria en 1982.


title: Sebastião Salgado

text: Estudió economía en la Universidad de São Paulo y en la Universidad de Venderbit (EUA). En 1968 logró el máster en economía. Entre los años 1969 y 1971 viajó a París en donde obtuvo el doctorado en la Escuela Nacional de Estadística Económica.Trabajó en la administración de la OIC (Organización Internacional del Café) hasta 1973, cuando decide dedicarse a la fotografía, terreno al que llega relativamente tarde y de modo autodidacta. En su carrera como fotógrafo comenzó trabajando para la agencia Gamma con sede en París para, luego, en 1979 unirse a Magnum Photos. En 1994 dejó Magnum para formar su propia agencia Amazonas Images en París y representar así su obra.


title: Sebastião Salgado

text: Salgado pertenece a la tradición de la fotografía sociodocumental: destaca en su obra la documentación del trabajo de personas en países menos desarrollados o en situación de pobreza. En la introducción a "Éxodos" (2000) dice: "Más que nunca, siento que solo hay una raza humana. Más allá de las diferencias de color, de lenguaje, de cultura y posibilidades, los sentimientos y reacciones de cada individuo son idénticos." En 2001 llegó a ser nominado representante especial de Unicef por su labor.


title: Sebastião Salgado

text: Trabaja en proyectos propios de larga duración, algunos de los cuales han sido publicados en libros como "Otras Américas" o "Éxodos". Sus fotografías más conocidas podrían ser las realizadas en las minas de oro de Serra Pelada en Brasil. Suele fotografiar en blanco y negro con Leica.


title: Sebastião Salgado

text: En junio de 2007, tras recibir el Premio Príncipe de Asturias de las Artes, hubo una gran exposición antológica sobre su trabajo en el festival internacional de PHotoEspaña, Madrid, donde ganó el Premio del Público.


title: Sebastião Salgado

text: En el año 2014, salió a la gran pantalla el largometraje "La sal de la Tierra", dirigida por Wim Wenders y Juliano Ribeiro Salgado. Se narra una aventura de Sebastião Salgado por los cuatro continentes. El metraje recibió excelentes críticas y llegó a ganar numerosos premios, como el premio César al Mejor documental, Premio Especial del Jurado ("Un Certain Regard" del Festival de Cannes, nominado al Óscar como Mejor largometraje documental.


title: Sebastião Salgado

text: Mientras la fama de Sebastião Salgado crecía en el mundo de la fotografía, formando parte de la agencia Magnum, su esposa Lélia Wanick ejercía de editora de sus obras para publicarlas en libros y exhibiciones. En los años 90 ambos deciden regresar a Minas Gerais en Brasil, a recibir por parte de la familia de Sebastião, un campo totalmente arrasado, erosionado y seco.


title: Sebastião Salgado

text: Tras pasar años capturando imágenes de los momentos más duros de la historia de la humanidad y cansado de los horrores que había presenciado, fue en esta región que junto a Lélia tomaron la decisión de volver esta tierra a su estado natural, el bosque subtropical del tipo atlántico. En 1998 formaron el Instituto Terra y con Lélia como presidenta del proyecto, comenzaron a reforestar la tierra. Con más de 4 millones de semillas de especies nativas criadas por ellos, reforestaron por completo la Hacienda Bulcao con su flora original, dándole vida a un proyecto emblemático y esperanzador para todo el mundo.


title: Sebastião Salgado

text: Con el tiempo Salgado fue dejando de lado, aunque no del todo, la fotografía sociodocumental para llevar sus trabajos al campo del medioambiente y la conexión del ser humano con el. Mientras se reforestaba la hacienda, Salgado tomaba imágenes que serían una forma de legado visual sobre la Tierra y su belleza, que luego serían publicadas en su obra titulada Génesis.


title: Sebastião Salgado

text: Actualmente el Instituto Terra ha recuperado más de 297 especies de árboles nativos. En un total de 710 hectáreas ha acogido de manera natural a diversos animales, y hoy en día es un foco permanente de difusión por la conservación del planeta. La hacienda cuenta con asesoramiento para agricultores y un programa educativo que difunde los beneficios de la conservación de los bosques y el agua, creando conciencia ambiental.


title: Sebastião Salgado

text: Durante los inicios del año 2000, periodistas de "The New York Times" y la escritora Susan Sontag criticaron las fotografías de Salgado. El fotógrafo fue acusado de utilizar de manera cínica y comercial la miseria humana, de exponer de manera bella las situaciones dramáticas corriendo el riesgo de hacer perder su autenticidad.


title: Maridaje

text: El maridaje entre el vino y la comida es el proceso de unir un alimento con un vino con la intención de realzar el placer de comerlos.


title: Maridaje

text: En muchas culturas el vino ha sido considerado un alimento básico en la mesa, y de alguna manera tanto la producción como las tradiciones culinarias de una región han evolucionado conjuntamente a lo largo de los años. Más que seguir una serie de normas, las tradiciones culinarias lugareñas simplemente se combinaban con los vinos de la zona. Así, el arte de combinar los alimentos es un fenómeno relativamente nuevo y moderno que mueve a la industria editorial y a los medios de comunicación mediante publicaciones sobre el maridaje del vino y la comida.


title: Maridaje

text: El sommelier normalmente es el encargado de recomendar las combinaciones de comida y vino a los comensales. El concepto principal tras el maridaje reside en que ciertos elementos que se encuentran en los alimentos y en el vino, como la textura y el sabor, reaccionan de manera diferente al mezclarse; y encontrar la combinación adecuada de estos hará del comer una experiencia más placentera para el paladar. La máxima del maridaje es crear sensaciones nuevas, tanto en la degustación del vino como de la comida con la que lo acompañamos.


title: Maridaje

text: Los vinos suelen ser el complemento perfecto de la comida; y cada plato debe ir acompañado por una clase de vino en particular. Las reglas generales de combinación son las siguientes:


title: Virus de la hepatitis C

text: El virus de la hepatitis C (VHC, HCV en inglés) es un virus ARN pequeño (30 a 38 nm), con nucleocápside icosaédrica y envoltura, perteneciente al género "Hepacivirus" de la familia "Flaviviridae". Posee un genoma de cadena sencilla con sentido positivo, de 9,6 Kb que codifica un polipéptido único de cerca de 3000 aminoácidos.


title: Virus de la hepatitis C

text: Más de 170 millones de personas en el mundo se encuentran infectadas por el virus de la hepatitis C. Es una de las principales causas de hepatitis crónica a nivel mundial.


title: Virus de la hepatitis C

text: Los hepatocitos del hígado son el principal blanco del virus de hepatitis C, siendo el agente causal de la hepatitis C, aunque varios tipos de linfocitos, especialmente los linfocitos B y las células dendríticas también pueden ser infectadas. Además de la hepatitis crónica, produce complicaciones tales como la cirrosis y el hepatocarcinoma celular.


title: Virus de la hepatitis C

text: Su transmisión es parenteral. Posee una gran variabilidad genética gracias a la alta tasa de error en la replicación y a la alta producción de partículas virales existiendo 7 genotipos y 67 subtipos. Se observa que el VHC circula como una mezcla de genomas con un amplio espectro de mutantes estrechamente vinculados conocida como cuasiespecies. En el mundo existen más de 170 millones de personas infectadas, siendo el genotipo 1 el más ampliamente distribuido. Las zonas más afectadas son el norte de África y el continente asiático con prevalencias superiores al 3,5%.


title: Virus de la hepatitis C

text: A mediados de la década de 1970 se extendió la noticia de que los bancos de sangre estaban contaminados con un agente no identificado que provocaba hepatitis no A-no B. En 1989 se reportó la primera secuencia del virus de la hepatitis C.


title: Virus de la hepatitis C

text: La dificultad para cultivar el virus de la hepatitis C ha sido uno de los principales impedimentos para lograr su estudio en profundidad. El descubrimiento en Japón de una cepa de virus genotipo 2a, procedente de un paciente japonés con una hepatitis fulminante facilitó el cultivo de este virus entre los años 2001 y 2003. Esta cepa es conocida como JFH-1 ("Japanese Fulminant Hepatitis"). También se logró cultivar virus del genotipo 1a a partir de la cepa H77S.


title: Virus de la hepatitis C

text: A partir de este punto se desarrollaron distintas tecnologías de cultivo que permitieron conocer el ciclo viral y realizar importantes avances hacia un tratamiento de la hepatitis C. Uno de estos avances fue la obtención de virus quiméricos basados en JFH-1 que contienen los UTR 3’ y 5’, y la región NS3-NS5B de JHF-1, junto con la región core-NS2 procedente de otra cepa denominada J6 con una tasa de replicación mayor in vitro. Además se han obtenido de esta quimera intragenotípica, virus recombinantes de todos los genotipos.


title: Virus de la hepatitis C

text: El ARN genómico del VHC posee 9,6 Kb aproximadamente. Un único ORF codifica una poliproteína de en torno a 3011-3033 aminoácidos. Esta poliproteína es cortada por proteasas virales y celulares. El ARN está organizado con dos secuencias que no se traducen (UTR) en los extremos 5’ y 3’ del ácido nucleico. A continuación del UTR 5’ se encuentran los genes que codifican para proteínas estructurales y no estructurales; en el sentido 5’→3' se encuentran primero las proteínas estructurales: Core, E1 y E2; a continuación se encuentran las proteínas no estructurales (NS): p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.


title: Virus de la hepatitis C

text: Las proteínas estructurales del virus de la hepatitis C, están codificadas en el primer tercio de la poliproteína codificada por al ARN viral. El core o proteína de la cápside y una envoltura lipídica conformada por unas glucoproteínas embebidas llamadas E1 y E2. En el interior podemos encontrar la nucleocápside icosaédrica formada por copias de la proteína core asociadas al ARN genómico. Las proteínas estructurales se requieren para la formación de partículas pero no para los procesos de replicación de ARN o traducción.


title: Virus de la hepatitis C

text: La primera proteína no estructural es p7 o NS1. Consiste en una proteína hidrofóbica que genera canales iónicos transmembrana necesarios para el ensamblaje y se postula como una posible diana terapéutica.


title: Virus de la hepatitis C

text: Posteriormente se encuentra NS2 que es una proteína transmembrana hidrofóbica que actúa conjuntamente con el extremo N-terminal de NS3 generando una autoproteasa dependiente de zinc responsable del procesamiento de NS2/NS3. Además, la interacción con otras proteínas estructurales y no estructurales, resulta crucial en el ensamblaje de las partículas virales.


title: Virus de la hepatitis C

text: NS3 es una proteína con diversas funciones. En su extremo N-terminal podemos encontrar el dominio de unión de zinc de la autoproteasa, además de una serina proteasa implicada en el procesamiento de las proteínas no estructurales. Por otra parte, el dominio C-terminal se encuentra la actividad helicasa capaz de actuar sobre ARN o ADN.


title: Virus de la hepatitis C

text: La activación de la actividad ARN helicasa ocurre después de la interacción de NS3 con la ARN polimerasa ARN dependiente. Aunque el dominio N-terminal de NS3 tiene actividad catalítica independiente se requiere como cofactor NS4. El complejo NS3/NS4A es capaz de inhibir genes inducibles por ácido retinoico (RIG-I), el TLR3 y la ruta de señalización de activación de interferones (IFN-α y IFN-β) al cortar las proteínas celulares MAVS (Proteína de señalización antiviral asociada a mitocondrias) y TRIF (Dominio receptor Toll/interleucina 1 que contiene el adaptador de inducción de IFN-β). Por tanto, el complejo NS3/NS4A está implicado en el escape del sistema inmune del huésped. Esto, unido a la importancia que muestra en el desarrollo del ciclo vital, hace de NS3/4A una de las principales dianas terapéuticas.


title: Virus de la hepatitis C

text: NS4B es una proteína transmembrana con cuatro dominios hidrofóbicos. NS4B induce en la base del retículo endoplasmático la generación de la red de membranas. Esta red de membranas resulta crucial en la replicación del ARN genómico. NS4B es capaz de activar distintas proteínas celulares involucradas en la regulación del ciclo celular pudiendo causar la transformación oncogénica de la célula.


title: Virus de la hepatitis C

text: NS5A es una metaloproteína carece de actividad enzimática conocida y su función principal parece ser la interacción con otras proteínas del VHC y factores celulares. Consta de 3 dominios. Cada dominio posee alguna región que puede jugar un papel crítico en el ciclo celular. Multitud de evidencias muestran que NS5A interactúa con diferentes tipos de proteínas celulares, y por lo tanto, posee diversas funciones que van desde la inhibición de la respuesta antiviral de Interferón, a la subversión de las vías de señalización por la regulación del crecimiento celular y de la apoptosis.


title: Virus de la hepatitis C

text: La última proteína no estructural es NS5B. NS5B es una proteína integral de membrana y es una  ARN-polimerasa-ARN-dependiente que contiene en su composición un motivo GDD (Glicina-Aspártico-Aspártico)típico de todas las polimerasas. Posee la estructura espacial típica de las polimerasas de “mano derecha”, en el que tres dominios están aislados incluyendo la "palma" (donde se encuentra el centro catalítico), "pulgar" y "dedos" que rodean la "palma". Esta disposición espacial forma un “canal” que sirve para la unión del ARN de cadena simple. La lámina β se proyecta desde el “pulgar” y su función es la atracción de ARN al sitio catalítico en la posición correcta. Una región hidrofóbica de 21 aminoácidos localizada en el extremo C terminal de la polimerasa sirve como residuo de anclaje. La ARN-polimerasa es capaz de iniciar la síntesis de ARN de novo o dependiendo de cebador gracias a la unión al X-ARN y/o a la cola Poli (U/UC) en 3’ UTR. Esta polimerasa puede sintetizar una hebra complementaria partiendo desde un molde de polaridad positiva o negativa. Tanto NS3, como NS5A, como cofactores celulares tales como ciclofilina-A o ciclofilina-B, tiene un efecto directo sobre la polimerasa. Lógicamente, la importancia de esta proteína en el ciclo viral convierte a NS5B en una importantísima diana.


title: Virus de la hepatitis C

text: El virus interactúa con glusaminoglucános (GAG), y sindecano-1 que actúa como correceptor en la membrana plasmática del hepatocito. A continuación se produce la interacción con los receptores LDLR, SR-B1 y CD81.


title: Virus de la hepatitis C

text: Después, es transportado unido a estos receptores penetrando en la unión estrecha del hepatocito. Allí, se produce la unión de la partícula viral a la ocludina y a la Claudina-1 produciéndose la entrada del virus a través de una vesícula en un sistema dependiente de clatrina. Los receptores EGFR, NPCL1 y EphA2 regulan la interacción entre CD81 y Claudina-1 y la fusión de la envuelta con la membrana plasmática del hepatocito. El endosoma es transportado hasta el retículo endoplasmático en un proceso mediado por la dineína. En el interior del endosoma, se produce la fusión de la envoltura lipídica del virus y la membrana gracias a su acidificación.


title: Virus de la hepatitis C

text: Posteriormente se produce la decapsidación liberando el ARN genómico en el interior de la vesícula. La traducción del ARN genómico origina una única poliproteína precursora de unos 3.000 aminoácidos. De la poliproteína resultante, las proteínas estructurales y p7 serán cortadas por un translocón celular, la NS2 se autoescindirá y las proteínas no estructurales serán cortadas por la proteasa viral NS3/4A.


title: Virus de la hepatitis C

text: Seguidamente, tiene lugar la replicación gracias a la ARN polimerasa, NS5B. La formación del complejo de replicación requiere la formación de la red membranosa que origina una vesícula de doble membrana. En su interior se forma el complejo de replicación formado por la asociación de las proteínas NS3-4A, con actividad helicasa, NS4B, que forma la red de membranas, NS5A y NS5B. NS5B sintetiza la hebra de polaridad negativa a partir del ARN genómico de polaridad positiva formando un ARN de doble cadena. Este ARN de doble cadena es separado por la helicasa viral en un proceso dependiente de ATP pudiendo sintetizarse una hebra positiva a partir de la negativa gracias a NS5B, y dejando libre la hebra positiva para que se produzca la traducción o la síntesis de otra hebra de polaridad negativa. Una vez sintetizado el ARN genómico se forma la red de NS5A que asiste en el ensamblaje asociando el ARN genómico a las proteínas del core y formándose la nucleocápside queda rodeada por la membrana plasmática de la célula y se forma la envoltura. En la envoltura estarán presentes las proteínas estructurales y la apopoliproteína B, mientras p7 asociado a NS2 colabora en el proceso.


title: Virus de la hepatitis C

text: La carga viral en el plasma sanguíneo de portadores asintomáticos con elevados niveles de alanina transaminasa (un enzima hepático) oscila entre 100/mL y 50.000.000/mL.


title: Virus de la hepatitis C

text: El sistema inmune innato reconoce los patógenos vía PAMPs gracias a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estos PRR incluyen TLR, genes inducibles por ácido retinoico (RIG), dominios de oligomerizacion de nucleótidos (NOD) y receptores de Lectina tipo C (CLRs). VHC puede ser reconocido por RLRs, TLRs y NLRs para desencadenar una respuesta inmune.


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text: En células del sistema inmune innato la respuesta innata se desencadena detectando patrones moleculares libres en el medio extracelular. Se ha informado que TLR7 es el PRR del VHC en células dendríticas plasmocitoides (pDCs). Este TLR7 es esencial para la producción de interferón. Esta producción de IFN requiere un contacto entre los hepatocitos y las pDCs, y el suministro de ARNss de VHC que es el principal PAMP, suceso que parece mediado por exosomas. Después de que las partículas de VHC son fagocitadas por los macrófagos, el ARN viral es detectado por TLR7 en el endosoma, dando lugar a la activación de la transcripción de pro-IL-1b y pro-IL18 (señal 1 de activación inflamasoma). Mientras tanto, concomitantemente, la captación de partículas de VHC induce la expresión transitoria de la proteína p7, lo que desencadena el eflujo de potasio para activar el NLRP3 (señal 2 de activación inflamasoma), llevando a la activación de la caspasa-1 y la maduración de IL-1b e IL-18. Además de la captación fagocitótica de partículas virales, el ARN del VHC puede ser también suministrado desde los hepatocitos a los macrófagos a través del exosoma.


title: Virus de la hepatitis C

text: En los hepatocitos el VHC puede desarrollar su ciclo de vida completo. Allí la presencia de VHC es detectada a través de distintos PRRs. El Primer PRRs decrito para los hepatocitos fue RIG-1, capaz de detectar la cola poli U/UC en el 3’UTR desencadenando la respuesta de producción de interferón. MDA5 es un PRR que detecta ARN de doble cadena como por ejemplo los intermediarios de replicación. MDA5 parece jugar un rol importante en la detección de la infección por VHC. Cuál de los dos PRRs tiene una mayor importancia es algo que está todavía en discusión.


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text: VHC desarrolla para evadir o contraatacar el sistema inmune. Estas estrategias pueden resumirse en 3 grupos:


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text: De todas estas estrategias la más importante la lleva a cabo NS3/4A siendo capaz de escindir eficientemente MAVs. Las razones de su importancia son, en primer lugar, bloquea la vía de activación de IFN en hepatocitos. En segundo lugar, la división de MAVS bloquea la activación de la transcripción de IFN. El bloqueo en esta etapa temprana atenúa la respuesta antiviral del huésped de manera más eficaz que las respuestas que se producen en las últimas etapas. Por último, la inactivación de MAVS tiene lugar de una manera proteolítica, que es más eficiente que las interacciones proteína-proteína.


title: Virus de la hepatitis C

text: Otra estrategia de evasión es llevada a cabo por NS4B que tiene como blanco STING, una proteína adaptadora que resulta crítica en la respuesta innata inducida. NS4B interactúa físicamente con STING. Aparentemente puede interrumpir la interacción de STING con MAVs o la interacción de STING con TBK1. Además, NS4B disminuye la expresión de STING, aunque esta acción parece depender del genotipo viral ya que el genotipo 2a fue más eficiente que el genotipo 1b en la reducción de la acumulación de STING y en el deterioro consecuente de la señalización de IFN.


title: Virus de la hepatitis C

text: NS4B interactúa físicamente con STING. NS4B interrumpe las interacciones entre STING y MAVS, mientras que nuestros resultados mostraron que NS4B interrumpe la interacción de STING y TBK1. Yi et al. Mostró que NS4B disminuye la expresión de STING, y esta acción parece genotipo viral específico, ya que el genotipo 2a NS4B fue más eficiente que el genotipo 1b NS4B en la reducción de la acumulación de STING y el deterioro de la señalización de IFN.


title: Virus de la hepatitis C

text: Otra estrategia es la activación de dos genes, MYH7 y MYH7B, que producen dos microRNAs que interfieren con la producción de dos interferones. También encontraron que los mismos microRNAs inhiben la producción de un receptor crítico para la respuesta inmune antiviral impulsada por interferón.


title: Virus de la hepatitis C

text: La respuesta inmune humoral es la respuesta en la que participan los anticuerpos. Además de ser una respuesta inmune importante, su estudio en la hepatitis C tiene su importancia con el objetivo de desarrollar una futura vacuna. Las estrategias que el VHC lleva a cabo para evadir esta inmunidad se detallan en los apartados siguientes


title: Virus de la hepatitis C

text: Las células infectadas tienen una expresión menor del MHC de clase I. EL virus induce estrés en el retículo endoplasmático que resulta en una disminución en la glicosilación de la proteína, lo que interrumpe el plegamiento adecuado del MHC de clase I. Como resultado se acumula la proteína plegada inadecuadamente y la expresión de la proteína correctamente plegada en la superficie celular se ve disminuida . Se ha demostrado que la proteína NS4A / B del VHC regula negativamente el MHC clase I como consecuencia de una inhibición de su tráfico a través de la ER y esto podría conducir a la activación de las células NK. Por tanto, el virus debe contar con una estrategia para evadir esta respuesta mediada por células NK. Sin embargo esta estrategia no está clara a día de hoy y parece ser muy compleja. Se han observado múltiples estrategias para interferir en la producción de interferón de tipo I lo que puede llevar a la inibición de las células NK. HLA-E está especializada en el reconocimiento por parte de las células NK. En ausencia de infección vírica, este complejo se une a un conjunto muy restringido de péptidos procedentes de la degradación proteolítica del MCH clase I. Estos péptidos se unen a un surco de HLA-E e impiden la unión del receptor de las células NK (CD94 / NKG2A o CD94 / NKG2B) a HLA-E. Si esto ocurre, la actividad citolítica de las células NK se ve inhibida. En caso contrario, las células NK se activan y la célula es destruida. Se ha demostrado que esta interacción desencadena la expansión de subconjuntos de células NK en respuestas antivirales. Un péptido del VHC de la proteína core (HCVcore 35e44) es capaz de mimetizar molecularmente a los péptidos de unión a HLA-E, uniéndose al mismo e impidiendo la respuesta por NK. Este péptido también se presenta por HLA-A2 a linfocitos T citotóxicos (CTL) La presencia de CTL específicos para este péptido en individuos con hepatitis crónica implica que puede ser endógenamente procesado y presentado. Así, in vivo, también podría cargarse en HLA-E y por lo tanto representa un mecanismo sostenible por el cual el HCV puede escapar a la actividad de las células NK.


title: Virus de la hepatitis C

text: El mecanismo de replicación propenso a errores del virus de la hepatitis C permite escapar rápidamente de las presiones mediadas por anticuerpos y otras. El enjambre de cuasiespecies resultante proporciona la materia prima para la selección de poblaciones resistentes a anticuerpos. Las respuestas de anticuerpos del anfitrión quedan rápidamente a la zaga de las secuencias de E2 mutantes dentro de las cuasiespecies. De esta forma los anticuerpos no neutralizan la cepa viral dominante en un momento dado. En lugar de esto, neutralizan con éxito las cepas virales previamente dominantes en el mismo paciente, demostrando claramente la evolución continua y el escape del virus bajo presión selectiva de anticuerpos, con el sistema inmune humoral siempre, un paso atrás.


title: Virus de la hepatitis C

text: Se ha sugerido que HVR1 de E2 actúa como un señuelo inmunológico. HVR1 es altamente inmunogénico, pero no es esencial para la entrada o la infección viral; Sin embargo, los mutantes de deleción de HVR1 son mucho más sensibles a la neutralización mediada por anticuerpos, lo que sugiere que HVR1 también actúa para ocultar epítopos sensibles a la neutralización. La selección de anticuerpos conduce la evolución de la secuencia HVR1 en pacientes crónicamente infectados, mientras que HVR1 permanece estable en el tiempo en pacientes con deficiencia de inmunoglobulina. Mientras que HVR1 se predijo que estaba cerca del sitio de unión a CD81, Kong y colegas han sugerido que HVR1 se encuentra en el lado opuesto de la molécula E2, donde se oculta una superficie hidrofóbica que es muy sensible a anticuerpos.


title: Virus de la hepatitis C

text: E1 y E2 están fuertemente glicosilados. E2 es inmunodominante y se cree que limita el acceso de los anticuerpos neutralizantes a los epítopos clave. Estos glicanos son también esenciales para la estructura y función de E1 y E2, y juegan papeles críticos en la entrada viral. La eliminación del escudo de glicanos aumenta la sensibilidad de VHC a la actividad de anticuerpos neutralizantes.


title: Virus de la hepatitis C

text: La competencia entre anticuerpos interferentes y neutralizantes puede interrumpir la neutralización del virus. Funciona de dos formas:En primer lugar, la competencia directa con anticuerpos neutralizantes por el mismo epítopo; Segundo, uniendo un epítopo cerca de un epítopo neutralizante, con lo que se impide el acceso. No obstante, este concepto está lejos de ser comprobado.


title: Virus de la hepatitis C

text: La partícula del VHC está estrechamente asociada con las lipoproteínas, y esta asociación reduce la concentración vírica. Los viriones de baja densidad y de muy baja densidad son más infecciosos que las partículas de alta densidad. La neutralización por anticuerpos neutralizantes aumentó con la densidad del virión, lo que sugiere que las lipoproteínas enmascararon los epítopos neutralizantes. ApoE enmascara a E2, dificultando la respuesta dirigida contra esta proteína. Curiosamente, apoC-I, la principal proteína estructural de alta densidad de lipoproteínas (HDL), también se incorpora en viriones. SR-BI se une al HDL y es un factor de entrada del VHC, lo que sugiere que el VHC ha evolucionado para explotar la interacción normal HDL-SR-BI para evitar el sistema inmune humoral y agilizar el ciclo viral. Las lipoproteínas ayudan a la evasión del VHC de la inmunidad humoral a través de dos mecanismos: en primer lugar, la asociación estrecha de VHC con lipoproteínas de baja densidad y de muy baja densidad protegen al virus de anticuerpos y en segundo lugar, HDL acelera la entrada del virus.


title: Virus de la hepatitis C

text: Los datos in vitro e in vivo sugieren que el VHC puede propagarse por la transmisión de célula a célula. Dicha diseminación célula a célula puede permitir que el HCV evite los fluidos extracelulares, negando así el acceso de los anticuerpos neutralizantes a las partículas virales; De hecho, este mecanismo parece ser resistente a la neutralización mediada por Ab. CD81, claudina-1, ocludina, y SR-BI tienen papeles fundamentales en la transmisión lateral del VHC.


title: Virus de la hepatitis C

text: El virus de la hepatitis C se ha clasificado en 7 genotipos distintos, según las diferencias entre sus genomas. En el 2005 se estableció un porcentaje de divergencia mayor del 30% entre genotipos, y mayor de 15% entre subtipos. Además se establecieron las secuencias de referencia para cada variante del VHC. Estos genotipos a su vez se subdividen en subtipos enumerados con letras. La preponderancia y distribución de dichos genotipos varía de modo global. Por ejemplo, en Norte América predomina el genotipo 1a, seguido de 1b, 2a, 2b y 3a. En Europa predomina el genotipo 1b seguido de 2a, 2b, 2c y 3a. Los genotipos 4 y 5 son originarios de África, aunque recientemente se ve un aumento de la incidencia en países del sur de Europa como España, Italia o Francia. El genotipo 4 es el más prevalente en Egipto y se han vinculado esta alta incidencia a una transmisión iatrogénica realizada por una campaña de inyecciones terapéuticas masivas contra esquistosomiasis. El genotipo 7 es de reciente descubrimiento y se ha encontrado sólo en África central. Sin embargo, la exagerada tasa de mutación del virus (de 10 a 10) y la alta producción de partículas víricas "in vivo" (10 virus/paciente y día) ha sugerido en tratar al virus como una cuasiespecie que da lugar a una producción estimada de 3,300 virus distintos al original por día.


title: Virus de la hepatitis C

text: El genotipo tiene importancia clínica ya que determina la respuesta potencial de la terapia basada en el interferón y la duración que va a requerir la misma. Los genotipos 1 y 4 responden menos a dicho tratamiento que los otros (genotipos 2, 3, 5 y 6). La duración de la terapia estándar basada en el interferón para los genotipos 1 y 4 es de 48 semanas, mientras que para los genotipos 2 y 3 es solo de 24 semanas. Además, la aparición de variantes asociadas a resistencias frente a distintos antivirales no es igual de probable según los diversos genotipos y subtipos, siendo los genotipos 1 y 4 los más propensos a resistir el tratamiento estándar. Esto se debe a que la barrera genética no es idéntica entre los distintos genotipos. La barrera genética es el número de mutaciones necesarias para anular la actividad de un fármaco y parece variar entre genotipos, incluso entre subtipos. Además, depende del tipo de fármaco.


title: Virus de la hepatitis C

text: Existen distintos métodos para determinar el genotipo. En estudios de investigación se suele usar la amplificación por PCR de las regiones NS5B, E1 o E2 y la posterior secuenciación y alineamiento con secuencias de referencia y análisis filogenético. En la práctica clínica, se determina con métodos comerciales basados en la secuenciación de la región 5' UTR, o en hibridación inversa del producto amplificado con sondas genotipo-específicas de la misma región fijadas a un soporte de nitrocelulosa. Estas técnicas detectan el genotipo correctamente pero no suelen identificar el subtipo. También es posible detectar el genotipo con ELISA competitivo basado en la detección de anticuerpos genotipo-específicos frente a epítopos de la región NS4 o core. Permite identificar el genotipo en el 90 % de pacientes inmunocompetentes, aunque no es rara la reactividad cruzada frente a más de un serotipo y la técnica no permite tampoco la determinación del genotipo real del virus circulante.


title: Virus de la hepatitis C

text: El tratamiento clásico contra la Hepatitis C consistía en la administración de interferón con notables efectos adversos.En este tratamiento la respuesta virológica sostenida (ARN indectable durante 12 o 24 semanas) estaba lejos de ser óptima.


title: Virus de la hepatitis C

text: Desde el desarrollo de los Antivirales de Acción Directa como Boceprevir, Daclatasvir o sofosbuvir, el tratamiento con interferón ha quedado en un segundo plano, llegando a desaconsejarse recientemente en las guías de la AASDL. El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC) finalizó la evaluación del riesgo de reactivación de hepatitis B y de la aparición de recurrencia de carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes tratados con antivirales de acción directa (AAD) para la hepatitis C.


title: Virus de la hepatitis C

text: Esta revisión se inició con motivo de casos de reactivación de hepatitis B recibidos por notificación espontánea y publicados en la literatura, así como por los resultados de un estudio sobre recurrencia de CHC en pacientes tratados con AAD. El éxito de estos nuevos antivirales radica en su alta respuesta virológica sostenida (Tasas superiores al 90%) y en la posibilidad de realizar tratamientos sin interferón con eficacía similar o superior. No obstante, estos antivirales no son pangenotípicos, teniendo diferente respuesta al tratamiento en función al genotipo, o incluso al subtipo.


title: Virus de la hepatitis C

text: La estrategia de tratamiento actual contra la hepatitis C, llevada a cabo por los nuevos antivirales, se basa en inhibir la actividad de 3 proteínas no estructurales: NS3, NS5A y NS5B. NS3 es la proteasa viral y también posee actividad helicasa colaborando en el proceso de replicación. NS5B es la RNA polimerasa RNA dependiente. NS5A es una proteína sin función enzimática conocida y con función todavía por aclarar completamente y colabora en el complejo de replicación y en el ensamblaje viral gracias a su dominio de unión al ARN. Los distintos Antivirales de Acción Directa inhiben siempre alguna de estas proteínas dándose en combinación para inhibir simultáneamente estas tres dianas terapéuticas. El nombre de estos antivirales nos indica la diana a la que están dirigidos. Los antivirales dirigidos contra NS3 poseen la terminación "-previr," los dirigidos contra NS5A "-asvir" y los de NS5B "-buvir." Las recomendaciones de tratamiento se recogen en guías de publicación anual donde destacan la de la AASLD y la publicada por la EASL. Aunque la duración estándar del tratamiento es de 12 semanas, Mavyret® ha demostrado su eficacia en 8 semanas de tratamiento en todos los genotipos con una eficacia de entre el 92%-100%, motivo que le ha asegurado en el verano del 2017 la licencia por la FDA. La eficacia, al igual que con los otros antivirales, depende del genotipo.


title: Virus de la hepatitis C

text: La alta tasa de mutación del virus puede originar mutaciones que le confieran resistencia a los antivirales de acción directa, tal y como ocurrió en monoterapia, como por ejemplo, Boceprevir, donde aparecieron resistencias en pocos días. Estas resistencias disminuyen la susceptibilidad al fármaco gracias a la presencia de una mutación. Sin embargo, no todas las mutaciones confieren el mismo nivel de resistencia existiendo pocos estudios que determinen la importancia clínica de estas mutaciones. Tampoco se conoce la persistencia en el tiempo. Algunos estudios parecen sugerir que las mutaciones en NS3 revierten al cabo de un tiempo mientras que las de NS5A permanecen.


title: Virus de la hepatitis C

text: Una estrategia para evitar las resistencias a antivirales es usar varios fármacos simultáneamente dirigidos contra distintas dianas. La otra estrategia consiste en secuenciar el genoma del virus y observar si poseen estas mutaciones. Existen multitud de bases de datos que recogen esta clase de mutaciones donde es posible comparar la muestra y observar la presencia o ausencia de las mismas. El mayor problema que ha existido en este sentido, es que no hay una prueba diagnóstico comercial obligando a los laboratorios a poner a punto sus propias técnicas. Sin embargo, la EASL en 2016, recomienda el estudio de resistencias en unas posiciones concretas de NS5A usando secuenciación de Sanger o Secuenciación de Nueva Generación con el fin de orientar las decisiones del especialista.


title: Virus de la hepatitis C

text: Aunque la hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C tienen nombres similares (ya que todas producen inflamación del hígado), están causadas por virus claramente diferentes tanto a nivel genético como clínico. A diferencia de las hepatitis A y B, no existe vacuna para la hepatitis C, debido a su elevada tasa de mutación, y a las grandes diferencias presentes entre los diversos genotipos. Por ello se hace sumamente importante la prevención y la información temprana.


title: Virus de la hepatitis C

text: En un estudio realizado en 2006, 60 pacientes recibieron cuatro dosis diferentes de una vacuna experimental. Todos produjeron anticuerpos que los investigadores creen que podrían protegerlos del virus.


title: Virus de la hepatitis C

text: El virus de la hepatitis C infecta a unas 170 millones de personas en todo el mundo con muy bajo riesgo de transmisión por vía sexual o vertical, ambas epidemiológicamente no significativas. Es importante notar que mientras los genotipos 1 y 3 son los de más amplia distribución, los genotipos 2, 4 y 6 se encuentran en países en vías de desarrollo (África y sudeste asiático). Los países con mayor prevalencia son los africanos y los de oriente próximo. El virus se transmite a través del contacto directo con sangre infectada. Por tanto los principales grupos de riesgo son los usuarios de drogas por vía parenteral, receptores de hemoderivados y pacientes de hemodiálisis. En un estudio realizado en el que se detectaba el anticuerpo específico del núcleo del virus de la hepatitis C (HCV) sugiere la existencia de infección oculta VHC entre los donantes de sangre. Los autores del estudio esgrimen que se deben hacer estudios futuros para conocer la importancia de este hecho y así garantizar la seguridad del suministro de sangre. De importancia también ha sido la trasmisión intrahospitalaria (nosocomial) cuando las prácticas de higiene y estelirización no fueron correctamente llevadas a cabo.


title: Virus de la hepatitis C

text: La circulación endémica subtropical del virus permanece todavía sin aclararse. Un número de prácticas rituales han sido propuestas como potenciales modos históricos de la transmisión del virus incluyendo circuncisión, mutilación genital, escarificaciones, sacrificios rituales, tatuaje y acupuntura. También se ha argumentado que dado los periodos extremadamente prolongados de persistencia del VHC en humanos, Incluso tasas muy bajas e indetectables de transmisión mecánica a través de insectos picadores, puede ser suficiente para mantener la infección endémica en el trópico, donde la población recibe picaduras en mucho mayor número. Estas hipótesis están todavía por resolverse.


title: Virus de la hepatitis C

text: El virus de la hepatitis C también se puede contagiar al hacerse perforaciones y tatuaje en sitios con baja higiene, al suministrarse drogas por la vía intranasal y al compartir objetos de uso común que se puedan ver expuesto a sangre con una persona infectada. El virus no se propaga a través de otras vías, como alimentos, agua, contacto físico, aerosoles o saliva.


title: Virus de la hepatitis C

text: La prevención primaria de la hepatitis C debe dirigirse a la reducción de la transmisión del virus. La prevención debe dirigirse a las personas en riesgo de contraer el virus y debe incluir la educación, el asesoramiento sobre la reducción del riesgo, el cribado del VHC y el tratamiento del abuso de sustancias.


title: Virus de la hepatitis C

text: Una vez que se encuentra que un paciente tiene hepatitis C, ese paciente necesita ser aconsejado para reducir el riesgo de transmisión del VHC a otros. El médico también debe ofrecer asesoramiento sobre el tratamiento, la reducción del consumo de alcohol y la inmunización para hepatitis A, hepatitis B, neumococo y vacunas contra la gripe. Las personas negativas para el VHC con factores de riesgo en curso también requieren asesoramiento e inmunización con las vacunas contra la hepatitis A y la hepatitis B.


title: Virus de la hepatitis C

text: El origen del virus permanece todavía sin esclarecerse. Un escenario convincente es la hipótesis de primates no humanos como fuente de infecciones por VHC en humanos. La teoría tiene sentido epidemiológico porque las áreas de alta diversidad de la circulación endémica en los seres humanos son aquellas en los que las poblaciones de humanos y simios se superponen. Antes de la existencia de medios de transporte que permitían viajar a larga distancia, las infecciones zoonóticas humanas adquiridas por medio de los primates no humanos pueden haber permanecido localizadas geográficamente y por lo tanto dar cuenta de la asociación específica de cada uno de los genotipos en áreas definidas de África subsahariana y Asia meridional. Esta idea es además consistente con la observación de su pobre transmisibilidad entre los seres humanos, en gran medida confinada a las vías parenterales y su falta de adaptación al hospedador como demuestra ser su grave patología. Este modelo es análogo al descrito para el VIH. Diferencias importantes con respecto al modelo de origen del VIH-1 serían la propagación temprana del VHC a todo el mundo y la existencia de múltiples áreas potencialmente que sirven de fuente y posiblemente de diferentes especies de primates implicados. Estos serían necesarios para explicar las distintas distribuciones endémicas de genotipos de VHC en diferentes partes del África subsahariana y también del sudeste asiático. La principal objeción a esta hipótesis es que no ha sido hallado VHC u homólogos en especies de primates no humanos.


title: Virus de la hepatitis C

text: Kapoor y colaboradores, para identificar las causas virales de una enfermedad respiratoria en perros en perreras por secuenciación profunda, reveló la existencia de un virus de ARN extraordinariamente similar al VHC pero con propiedades biológicas y epidemiológicas muy diferentes. El virus, inicialmente denominado hepacivirus canino (CHV), mostró aproximadamente una divergencia del 50% de la secuencia de nucleótidos de VHC. Los datos presentados en ese estudio demostraron cargas virales elevadas en muestras respiratorias, vía de transmisión aérea y asociación con enfermedades respiratorias. Otros hepacivirus han sido encontrados en caballos, tamarinos, vacas o ciervos. Futuras investigaciones son necesarias para esclarecer la importancia de estos hallazgos y determinar si tienen relación con el origen de la Hepatitis C. Actualmente, se explora la hipótesis de un origen equino de esta enfermedad. No obstante, los resultados obtenidos distan mucho de ser concluyentes.


title: Virus de la hepatitis C

text: La profundidad temporal de la circulación "endémica" del VHC permanece igualmente incierta. Las reconstrucciones moleculares evolutivas de la reciente propagación del VHC han producido estimaciones robustas y reproducibles de su tasa de sustitución. Un análisis bayesiano sugiere que los principales genotipos divergieron hace unos 300-400 años. Las tasas de sustitución extrapoladas a las distancias de secuencia se han utilizado para proporcionar el período mínimo durante el cual se desarrolló la diversidad endémica observada. Las fechas reconstruidas para el antepasado común de diferentes genotipos varían, pero se estima que son varios cientos de años atrás para el genotipo 2 y aún más para el genotipo 6 (~ 1.100 a 1.350 años antes de la actual).El período probable de circulación endémica en el África subsahariana y el sur de Asia se prolonga a probablemente mucho antes de los viajes a grandes distancia y las interacciones con las potencias coloniales. Es probable que estos genotipos sean auténticamente indígenas en áreas donde actualmente circulan endémicamente.


title: Virus de la hepatitis C

text: La extensa heterogeneidad genética del VHC en estas regiones ha sido descrita como un patrón de diversidad "endémica" y es consistente con su presencia a largo plazo y diversificación en estas poblaciones. Como tal, actualmente se plantea la hipótesis de que representan áreas de origen que alimentan la propagación mundial del VHC en los últimos 100-200 años. De hecho, los distintos subtipos que se han descrito en países occidentales como 1a, 1b y 3a podrían representar simplemente la expansión explosiva de ciertas variantes dentro de nuevos grupos de riesgo para la infección. Aunque no sabemos y nunca podremos reconstruir sus orígenes finales y vías de transmisión iniciales, 1a, 1b, 3a y otros pueden resultar simplemente las variantes más exitosas que entraron en individuos previamente expuestos y altamente susceptibles expuestos por vía parenteral. Y posteriormente en Europa, nuestra colección actual de subtipos clasificados podría representar similarmente virus fundadores que fueron los primeros en propagarse epidémicamente en el siglo pasado en países occidentales donde se caracterizó genéticamente el VHC.


title: Virus de la hepatitis C

text: Un estudio de los genotipos 1a y 1b estimó que las fechas de origen eran 1802-1957 para el tipo 1a y 1806-1965 para el tipo 1b.  Ambos tipos 1a y 1b sufrieron expansiones masivas en su tamaño efectivo de población entre 1940 y 1960, probablemente iatrogénicamente. La expansión del subtipo 1b del VHC precedió a la del subtipo 1a en al menos 16 años. Aunque su lugar de origen sea África occidental, ambos tipos parecen haberse extendido desde los países desarrollados a los países en vías de desarrollo.


title: Virus de la hepatitis C

text: Las fechas estimadas de origen de los tipos 2a y 3a fueron 1917 y 1943, respectivamente.Las cepas del genotipo 2 de África se pueden dividir en cuatro clados que se correlacionan con su país de origen:


title: Virus de la hepatitis C

text: También existe una fuerte evidencia atribuyendo la diseminación del virus de la hepatitis C genotipo 2 de África Occidental al Caribe al comercio transatlántico de esclavos.


title: Virus de la hepatitis C

text: Se cree que el genotipo 3 tiene su origen en el sudeste asiático. Las fechas sugieren que este virus pudo haber evolucionado en Asia Sur-Oriental y fue esparcido a África Occidental por los comerciantes de Europa Occidental. Posteriormente fue introducido en Japón una vez que el aislamiento autoimpuesto de ese país fue levantado. Una vez introducido en un país, su propagación ha sido influenciada por muchos factores locales, incluyendo transfusiones de sangre, programas de vacunación, uso de drogas intravenosas y regímenes de tratamiento. Dada la reducción de la tasa de propagación una vez que el cribado de la hepatitis C en los productos sanguíneos se implementó en la década de 1990, antes de esto la transfusión de sangre fue un método importante de propagación de este virus.


title: Virus de la hepatitis C

text: El genotipo 4 parece tener su origen en África central a juzgar por la heterogeneidad en las secuencias de esta zona. El ancestro común ha sido fechado entre 1350-1700. Estos dos hechos parecen sugerir que este genotipo ha sido endémico durante mucho tiempo. Esta gran diversidad genética en el África subsahariana podría conducir a la hipótesis de que el genotipo 4 se originó y se propagó en África Central y Occidental antes de extenderse a otras regiones.Entre 1920 y 1960 tiene lugar una propagación exponencial del genotipo en Camerún, que coincidió con la campaña de masas contra la tripanosomiasis y la vacunación en masa. Un caso similar al ya mencionado en Egipto.


title: Virus de la hepatitis C

text: El genotipo 5 tiene su importancia en Sudáfrica y Bélgica y se ha calculado el ancestro común a ambas poblaciones entre 1790-1940. Se ha sugerido que esto puede tener relación con la historia colonial de Bélgica.


title: Virus de la hepatitis C

text: En el año 2020, el Instituto Karolinska otorgó el Premio Nobel de Medicina a los virólogos , Charles M. Rice (estadounidenses) y Michael Houghton (británico) como reconocimiento al trabajo que en 1989 les permitiera el descubrimiento del virus de la hepatitis C.


title: Primera epístola de Juan

text: La primera epístola de Juan es una carta del Nuevo Testamento, la primera de las tres epístolas de Juan, destinada a las comunidades cristianas de Asia Menor que se atribuye al apóstol Juan. Declara que "Dios es amor" y articula los temas paralelos que presenta del siguiente modo: Dios es luz ("1Jn 1, 5"), justicia ("1Jn 2, 29"), amor ("1Jn 4, 7-8") y verdad ("1Jn 5, 6-10").


title: Primera epístola de Juan

text: Muestra el nexo entre la condición de lo que él llama hijos de Dios, el amor a los demás y la fidelidad a Jesucristo expresada en la vida práctica. Por su estilo y su doctrina está cerca del evangelio de Juan, por lo cual se considera que procede del mismo autor o del mismo círculo joánico, en la misma época.


title: Primera epístola de Juan

text: El género literario no es precisamente una “carta” debido a que faltan los destinatarios y saludos propios de las cartas pero tampoco se trata de un escrito que haya sido redactado en abstracción de circunstancias para enviar un mensaje: el autor se muestra demasiado conocedor de la problemática que afronta la comunidad a la que escribe como para que se trate de una obra solamente literario-exhortativa. Se ha discutido y escrito sobre el motivo de estas omisiones propias de las cartas de entonces pero sin llegar a conclusiones definitivas.


title: Primera epístola de Juan

text: El autor hace notar y pesar la autoridad que tiene y que le viene por dar testimonio de cosas que ha visto y oído (cf. "1Jn 1, 1-4"; "1Jn 4, 14") pero no desarrolla un solo tema o sigue un hilo conductor claro como si estuviera escribiendo un tratado o como si el texto fuera una homilía o escrito destinado a ser usado como base de un discurso.


title: Primera epístola de Juan

text: La tradición de la Iglesia ha atribuido esta carta y el cuarto evangelio a Juan, hijo de Zebedeo. Los argumentos que se han usado en contra de esta autoría parten del hecho que de ser Juan apóstol el escritor hubiera aprovechado esto para darse autoridad diciéndolo explícitamente en el texto, además no ofrece datos sobre la vida de Jesús y el uso del plural ("Sabemos..." cf. "Jn 21, 24") que indicaría más bien una escuela o comunidad joánica.


title: Primera epístola de Juan

text: Tomando en cuenta esos datos sobre el autor y los contenidos se puede deducir que los destinatarios eran una comunidad cristiana de fines del sita en el Asia Menor. Se debe considerar apócrifa la adición "ad Parthos" que aparece en las citas usadas por Agustín de Hipona y Casiodoro.


title: Primera epístola de Juan

text: En cuanto a la lengua su griego es bastante pobre aunque correcto: usa muy pocas preposiciones, repite la conjunción καὶ y evita las complicaciones de enunciados subordinados. Hay ciertos arameísmos y frases de las que se han encontrado semejantes entre la literatura rabínica.


title: Primera epístola de Juan

text: Uno de los recursos estilísticos que comparte con el autor del cuarto evangelio es el uso del "paralelismo antitético" que consiste en expresar primero una idea de manera positiva y luego de forma negativa (o al revés) dando así más importancia a la idea resaltada pero haciendo más lento el discurrir del texto. También usa de antítesis por medio de conceptos contrarios que no solo usa como recursos sino también como muestra de un cierto dualismo.


title: Primera epístola de Juan

text: Otro elemento estilístico que se ha subrayado es el constante uso de expresiones como “hijitos” que quizás impliquen una mayor edad por parte de quien escribe ya que la expresión normalmente usada en las demás epístolas es la de “hermanos”.


title: Primera epístola de Juan

text: En la carta no se habla ni se trata del mundo judío: todo el marco de los conflictos con los “judaizantes” está ausente. Sin embargo, se hace alusión al "principio" (cf. "1Jn 2, 7; 3, 11") lo que implicaría un estado de antigüedad en la evangelización y vivencia del mensaje cristiano. Existen párrafos polémicos para con un grupo que se habría separado y que recibe duras invectivas por parte del autor de la carta. La severidad de los castigos impuestos hace pensar que se trata de una división apenas acaecida y que todavía trae consecuencias para la comunidad que se ha mantenido fiel. Las frases que comienzan por “Si alguno dice...” o “Si decimos...” parecen ir dirigidas a combatir las doctrinas de este grupo separado y se pueden resumir en que de alguna manera han dejado de lado la relación con Jesús o la necesidad de su obra salvífica para poder establecer una con Dios. De ahí que también la propuesta moral de este grupo separado sea criticada en la carta. Es evidente la orientación gnóstica de los errores que se combaten y que por tanto, provendrían de paganos conversos y no de judíos. De cualquier forma no se ha podido delimitar la escuela gnóstica concreta o más características que las que pueden deducirse fácilmente por la carta.


title: Primera epístola de Juan

text: Se habla de apostasía, de los anticristos, de falsos profetas que parecen ser los problemas de las comunidades de entonces y que se dieron desde fines del .


title: Primera epístola de Juan

text: Desde antiguo fue considerado un libro canónico sin mayores disputas. En el canon de Muratori se cita un texto de la carta ("1Jn 1, 1") y en el canon del "Codex Claromontanus" también aparece como parte de los libros inspirados por lo que el testimonio unánime de la tradición siempre lo ha mantenido como parte del Nuevo Testamento.


title: Primera epístola de Juan

text: Se discute si existe un esquema o estructura que delinee los temas tratados en la carta o si más bien este esquema es libre o no sistemático. R. Bultmann sostiene que a un primer estrato de pura antítesis se habría añadido el trabajo de un redactor que amplió ya con sentido más didáctico la base inicial e incluso ofrece las partes que considera como partes de ese sustrato primitivo. Asimismo cree en un tercer redactor que hubiera añadido los apartados de 5, 14-21 y el capítulo 2. Sin embargo, Schnackenburg lo ha criticado pues la separación de textos que propone parece arbitraria o al menos que solo responde a aspectos formales sin tomar en cuenta que una persona puede cambiar de estilo al redactar un escrito si su finalidad cambia. E incluye una indicación metodológica que puede aplicarse a este caso:


title: Primera epístola de Juan

text: Más fácil parece tratar de descubrir el esquema a partir de los problemas a los que hace frente la carta. En la introducción de la "Biblia de América" distingue tres partes además del prólogo y la conclusión:


title: Primera epístola de Juan

text: El evangelio que se había dedicado a otros lectores subraya tanto la divinidad de Jesús que pudo ser usado por grupos gnósticos y otros como los secesionistas que son criticados en la carta. De ahí que el autor subraye más en esta carta la según él realidad humana de Jesús:


title: Primera epístola de Juan

text: De ahí también que se ponga bastante relieve en el carácter salvífico del sacrificio de Cristo en la cruz.


title: Primera epístola de Juan

text: Relevancia especial tiene en la carta el tema de la caridad fraterna, en especial con los más necesitados. El verbo “amar” es usado por el autor 28 veces (el evangelio lo hace en 18 ocasiones) y dada la diferencia de extensión el dato es notable. Lo mismo ocurre con la palabra “amor”: 18 ocasiones en la carta y 6 en el evangelio de Juan.


title: Primera epístola de Juan

text: Para argumentar, el autor parte de la tradición sobre el mandamiento de Jesús y la pone como signo de autenticidad en la vivencia del cristianismo. Más aun afirma que es Jesús mismo quien ha mostrado lo que es el amor:


title: Primera epístola de Juan

text: Así, quien afirme que conoce a Dios o que está en él, pero no ama a su hermano es un mentiroso (cf. "1Jn 1, 6; 4,20") y un ciego (cf. "1Jn 2, 11").


title: 21st Century Fox

text: Twenty-First Century Fox, Inc., cuyo nombre comercial era 21st Century Fox (21CF), fue una corporación multinacional estadounidense de medios de comunicación con sede en Midtown Manhattan, Nueva York. Fue una de las dos compañías que se formaron a partir de la escisión de los activos de publicación de News Corporation en 2013, fundada por Rupert Murdoch en 1980.


title: 21st Century Fox

text: 21st Century Fox fue el sucesor legal de News Corporation y se dedicó principalmente a las industrias de cine y televisión. Fue el cuarto conglomerado de medios más grande de los Estados Unidos hasta la adquisición de la mayor parte de propiedades de la compañía (incluyendo activos de entretenimiento, redes de cable y redes internacionales) por The Walt Disney Company. Las otras compañías, la "nueva" News Corporation, tienen los intereses de impresión de Murdoch y otros activos de medios en Australia (ambos propiedad de él y su familia a través de un fideicomiso familiar con 39% de interés en cada uno). Murdoch fue copresidente ejecutivo, mientras que sus hijos Lachlan Murdoch y James Murdoch fueron copresidente ejecutivo y CEO, respectivamente.


title: 21st Century Fox

text: Los activos de 21st Century Fox incluían a Fox Entertainment Group, propietarios del estudio de cine 20th Century Fox (nombre de la compañía parcial), la cadena de televisión Fox y una participación mayoritaria en National Geographic Partners, el brazo de medios comerciales de National Geographic Society, entre otros activos. También tuvo importantes operaciones en el extranjero, incluido el destacado operador de canales de televisión indio Star India. La compañía se ubicó en el número 109 en la lista Fortune 500 de 2018 de las mayores corporaciones de los Estados Unidos por ingresos totales.


title: 21st Century Fox

text: El 27 de julio de 2018, los accionistas de 21st Century Fox acordaron vender la mayor parte de sus activos a Disney por $ 71.300 millones. La venta cubre la mayoría de los activos de entretenimiento de 21CF, incluidos 20th Century Fox, FX Networks y National Geographic Partners, entre otros. Después de una guerra de ofertas con Fox, Sky plc (un grupo de medios británico en el que Fox tenía una participación) fue adquirido por separado por Comcast, mientras que las redes de deportes regionales FSN de Fox se venderán a terceros para cumplir con las normas antimonopolio. El resto, formado principalmente por las redes Fox y MyNetworkTV, y las operaciones nacionales de noticias y deportes de Fox, se convirtió en un sucesor conocido como Fox Corporation, que comenzó a cotizarse el 19 de marzo de 2019. La adquisición de 21CF por parte de Disney se cerró el 20 de marzo después de que los activos restantes de Fox se dispersaran en las divisiones de The Walt Disney Company.


title: 21st Century Fox

text: 21st Century Fox surgió como escisión de News Corporation, siendo la división con las propiedades de entretenimiento y medios. Rupert Murdoch sigue siendo el director general y accionista mayoritario de la nueva compañía. Chase Carey es su Presidente y Director de Operaciones. La Junta Directiva de News Corporation aprobó la escisión del grupo el 24 de mayo de 2013, decisión que fue ratificada por los accionistas el 11 de junio de 2013. La nueva compañía completó la escisión el 28 de junio y formalmente comenzó a cotizar en el NASDAQ el 1 de julio. Los planes para la división se anunciaron originalmente el 28 de junio de 2012, mientras que los detalles adicionales y el nombre de trabajo de la nueva empresa se dio a conocer el 3 de diciembre de 2012.


title: 21st Century Fox

text: Murdoch afirmó que esta operación de división de activos "desbloqueará el verdadero valor de las empresas y de sus distintos activos. Además, permitirá a los inversores beneficiarse de las oportunidades estratégicas de forma separada, ya que conllevará una gestión más precisa de cada empresa". Esta operación también se produjo a raíz de una serie de escándalos que dañaron la reputación de News Corporation en el Reino Unido. La división se estructuró de manera que los activos de publicación editorial de News Corporation se incardinaran en News Corp. El resto de activos pertenecen a 21st Century Fox, que sirve como sucesor legal de News Corporation.


title: 21st Century Fox

text: Originalmente la compañía fue denominada Fox Group, pero Murdoch rectificó y anunció el 16 de abril de 2013 el nuevo nombre 21st Century Fox para retener el importante patrimonio de 20th Century Fox. Su logotipo fue presentado oficialmente el 9 de mayo de 2013, que ofrece una versión modernizada de los reflectores icónicos de la Fox.


title: 21st Century Fox

text: La creación de 21st Century Fox finalizó oficialmente el 28 de junio de 2013. Comenzó a cotizar en el Nasdaq y en la Bolsa de Valores de Australia el 1 de julio de 2013.


title: 21st Century Fox

text: El 8 de enero de 2014 Rupert Murdoch anunció los planes de la compañía para dejar de cotizar en la Bolsa de Valores de Australia, para cotizar únicamente en el NASDAQ. Cotizar en Australia era un vestigio de la época News Corporation, pero 21 Century Fox tiene muy poca presencia en Australia, a diferencia de News Corp. Murdoch declaró que los cambios, que se espera que se completen en junio de 2014, van encaminados a "simplificar la estructura operativa de 21 Century Fox".


title: 21st Century Fox

text: En junio de 2014, 21st Century Fox hizo una oferta para adquirir Time Warner, que también había girado en sus activos editoriales, por 80.000 millones de dólares en efectivo y acciones. El acuerdo, que fue rechazado por el consejo de administración de Time Warner en julio de 2014, ya que también habría implicado la venta de CNN para aliviar los asuntos antimonopolio. El 5 de agosto de 2014, 21st Century Fox anunció que había retirado su oferta por Time Warner. Las acciones de la compañía habían caído abruptamente desde que se anunció la oferta, lo que llevó a los directores a anunciar que 21st Century Fox compraría 6.000 millones de dólares de sus acciones durante los siguientes 12 meses.


title: 21st Century Fox

text: El 25 de julio de 2014, 21st Century Fox anunció la venta de Sky Italia y Sky Deutschland a BSkyB por 9.000 millones de dólares, sujeto a la aprobación de los reguladores y de los accionistas. Fox usaría el dinero de la venta, junto con 25 mil millones de dólares que recibió de Goldman Sachs, para intentar otra oferta por Time Warner.


title: 21st Century Fox

text: El 9 de septiembre de 2015, 21st Century Fox anunció una empresa conjunta con fines de lucro con la National Geographic Society. La nueva compañía se llamará National Geographic Partners y se hará cargo de todos los medios de comunicación de National Geographic y las operaciones basadas en el consumidor, incluyendo la revista National Geographic y las redes de televisión de National Geographic que ya se ejecutaban como una empresa conjunta con la compañía. 21st Century Fox tiene una participación del 73% en la compañía.


title: 21st Century Fox

text: El 14 de diciembre de 2017, después de los rumores sobre una venta, The Walt Disney Company anunció su intención de adquirir 21st Century Fox por 52 400 millones de dólares después de la escisión de ciertos negocios pendientes de aprobación regulatoria. La compra se completó el 20 de marzo de 2019 por 71 300 millones de dólares.


title: 21st Century Fox

text: Según los términos del acuerdo, 21st Century Fox se derivará de una entidad que se conoce como "New Fox" (ahora "Fox Corporation") conformada por la Fox Broadcasting Company, Fox News, Fox Business Network y las operaciones nacionales de Fox Sports (como Fox Sports 1, Fox Sports 2 y Big Ten Network, pero excluyendo sus redes deportivas regionales), y Disney adquirirá el resto de 21st Century Fox. Esto incluirá activos de entretenimiento clave como el estudio de cine 20th Century Fox y sus subsidiarias, un 30 % de Hulu (ahora Disney tiene el 60 %) las subsidiarias estadounidenses de televisión de pago FX Networks y National Geographic Partners, y operaciones internacionales como Fox Networks Group International, Star India y Sky plc. La adquisición está destinada principalmente a reforzar dos servicios de contenido OTT: ESPN+ y un servicio planificado de entretenimiento de Disney, Disney+. Disney alquilará el local de 20th Century Fox en Century City, Los Ángeles, por 7 años hasta 2024.


title: 21st Century Fox

text: Las operaciones de 21st Century Fox pueden clasificarse en cuatro grandes segmentos de reporte: programación de redes de cable, televisión, entretenimiento filmado y televisión por satélite de transmisión directa.


title: 21st Century Fox

text: Entre las divisiones de la compañía está Twentieth Century Fox Consumer Products, que "otorga licencias y comercializa propiedades en todo el mundo" en nombre de una serie de activos de 21st Century Fox y de terceros.


title: 21st Century Fox

text: En su formación en 2013, Murdoch es presidente y consejero delegado de la compañía, mientras que Chase Carey tomó los puestos de presidente y director de operaciones. Los cargos de copresidente fueron creados en 2014 y ocupados por Lachlan Murdoch y James Murdoch, respectivamente, ambos hijos de Rupert Murdoch.


title: 21st Century Fox

text: El 1 de julio de 2015, Lachlan Murdoch fue elevado a Copresidente Ejecutivo junto a su padre y James Murdoch reemplazó a su padre como CEO. El ex COO Chase Carey se convirtió en Vicepresidente Ejecutivo.


title: 21st Century Fox

text: 21st Century Fox se compone principalmente de los medios de comunicación y las propiedades de radiodifusión que eran propiedad de su predecesor, como Fox Entertainment Group, STAR TV, y su participación de 39,14 % en Sky plc. Las propiedades de difusión de News Corporation en Australia, como Foxtel y Fox Sports Australia, siguen formando parte de la recién renombrada News Corp Australia, que se separó con la nueva News Corp y no forma parte de 21st Century Fox.


title: Rosa canina

text: El rosal silvestre (Rosa canina), es un arbusto espinoso de hoja caduca de la familia de las rosáceas, nativo de Europa, el noroeste de África y Asia occidental. También ha sido introducido en Norteamérica y otras partes del mundo. Actualmente su distribución es bastante amplia.


title: Rosa canina

text: Este arbusto mide hasta 2 m de altura, con tallos colgantes de color verde, cubiertos de espinas pequeñas, fuertes y curvas. Las hojas están compuestas de cinco a siete folíolos dentados ovales.


title: Rosa canina

text: Las flores, solitarias o agrupadas en corimbos, son de color rosa pálido o blancas, de de diámetro, con cinco pétalos, y maduran en una fruta ovoide de color rojo intenso, de tipo cinorrodón, de un tamaño entre llamada tapaculo o escaramujo.


title: Rosa canina

text: El fruto destaca por su alto contenido de vitamina C (también contiene carotenoides y flavonoides), y puede ser usado para hacer mermelada y té.


title: Rosa canina

text: El rosal silvestre florece de mayo a julio y produce frutos al final del verano o a principios del otoño.


title: Rosa canina

text: Es una planta nativa de Europa, Canarias, Madeira, el noroeste de África (Argelia, Marruecos y Túnez), el oeste de Asia (Afganistán, Irán, Irak, Líbano, Palestina, Siria, Armenia, Azerbaiyán, Georgia, el sur de Rusia y Tayikistán) y el subcontinente indio. Sin embargo, está naturalizada y asilvestrada prácticamente en todo el mundo, incluyendo América, Australia (sobre todo en Tasmania) y Nueva Zelanda.


title: Rosa canina

text: En España, exceptuando la línea costera de Canarias y algunas zonas puntuales de la costa andaluza y murciana con clima tropical, se encuentra en cualquier parte, desde el nivel del mar hasta los 1500 msnm.


title: Rosa canina

text: No tiene preferencia por suelos específicos; incluso prefiere zonas montañosas o semi-montañosas, como el sotobosque arbustivo de especies caducifolias y quejigares, pero también puede aparecer en otros bosques, setos, lados de caminos, etc., y hasta en áreas costeras, pues tolera bien la salinidad. Agradece los suelos bien drenados y húmedos, algo fértiles y con un pH neutro (6,1-7,8).


title: Rosa canina

text: Sus necesidades de agua se sitúan en los 675-900 mm por año. Puede soportar temperaturas muy bajas, hasta de –23 °C (zona de rusticidad: 7 a 10).


title: Rosa canina

text: El uso medicinal de la "rosa silvestre" es viejo, como lo demuestra su presencia en la Capitulare de villis vel curtis imperii, una orden emitida por Carlomagno que reclama a sus campos para que cultiven una serie de hierbas y condimentos incluyendo las "rosas" identificada actualmente como "Rosa canina".


title: Rosa canina

text: Los escaramujos contienen taninos que dan un efecto astringente, antidiarreico. Los flavonoides determinan su acción como diurético y vitamínico P: protector capilar y venotónico. Las flores le confieren una acción suavemente laxante y como tónico general. Las hojas son cicatrizantes en uso externo.


title: Rosa canina

text: Los cinorrodones son utilizados en la prevención de gripe y resfriados, astenia primaveral, diarreas, dispepsias hiposecretoras, fragilidad capilar, edemas, varices, hemorroides, arteriopatías. Estados en los que se requiera un aumento de la diuresis: como afecciones urinarias (cistitis, ureteritis, uretritis, oliguria, urolitiasis), hiperazotemia, hiperuricemia, gota, hipertensión arterial, edemas, sobrepeso acompañado de retención de líquidos.


title: Rosa canina

text: Hojas, cinorrodones, en uso tópico: usados en heridas, ulceraciones dérmicas, quemadurasestomatitis, parodontopatías, faringitis, blefaroconjuntivitis.


title: Rosa canina

text: "Rosa": nombre genérico que proviene directamente y sin cambios del latín "rosa" que deriva a su vez del griego antiguo "rhódon", con el significado que conocemos: «la rosa» o «la flor del rosal»


title: Rosa canina

text: "canina": epíteto que le fue dado por la forma de los aguijones, similar a los colmillos de los perros. El fruto, el tapaculo o escaramujo, es botánicamente conocido como un cinorrodón. Cinorrodón es una transcripción de una palabra compuesta de origen griego ("kion" + "rhodon"), que significa «rosal perruno».


title: Rosa canina

text: Además de rosal silvestre esta planta se conoce como rosal montés, rosal campesino, rosal bravo, rosal perruno, rosal de culebra, rosal del diablo, rosal de escaramojos, escaramojo, escarambrojo, caramujo, calambrujo, escambrujera, escambrujo, escaramujo, escarbaculo, tapaculos (generalmente, el fruto), zarraculos, carmín, monjolinos, gabarda, galabardera, garamita (el fruto), garamital, garrabera, gavanzo, rosal garbancero, zarza garbancera, zarzarrosa, zarzaperruna, espino vero, picacostillas, picaespalda y alcaracache.


title: Los Casagrande

text: Los Casagrande (en inglés: The Casagrandes) es una serie de televisión estadounidense producida y transmitida por Nickelodeon. Es una serie que funciona como spin-off de la serie "The Loud House".


title: Los Casagrande

text: La serie presenta las voces de Izabella Alvarez, Carlos PenaVega, Eugenio Derbez, Ken Jeong, Melissa Joan Hart, Leah Mei Gold y Lexi Sexton.


title: Los Casagrande

text: Es la primera serie animada de Nickelodeon que retrata una familia multigeneracional estadounidense de ascendencia latina (específicamente mexicana), cuya versión original, la familia suele comunicarse oralmente tanto en inglés como en español, así como costumbres tradicionales y festividades propias de México (como el Día de los Muertos). El objetivo principal de la serie es derribar los estereotipos que hay hacia la población latina en Estados Unidos, mostrando personajes con diversas profesiones, y un enfoque hacia temas como la amistad, el amor y situaciones cotidianas.


title: Los Casagrande

text: Miguel Puga, director de la serie, afirmó que sus orígenes comenzó en la creación de estos personajes primero en The Loud House, y luego dar paso a la creación de una serie propia. En sus inicios, el personaje de Ronnie Anne iba a ser pelirroja con una chaqueta amarilla, pero Puga decidió hacerla latina, porque todos los amigos de Lincoln Loud eran generalmente de origen anglosajón. También declaró que varios de los personajes que integran la familia Casagrande, están inspirado en sus seres queridos.


title: Los Casagrande

text: El 24 de septiembre de 2020, Nickelodeon anunció que la serie fue renovada para una tercera temporada.


title: Los Casagrande

text: En 2022, se anunció que la serie no sería renovada para una cuarta temporada, sino el final de la serie.


title: Los Casagrande

text: Tras los acontecimientos del episodio 13 de la segunda temporada "The Loudest Mission: Relative Chaos", en The Loud House, Ronnie Anne Santiago, su hermano mayor Bobby y su madre María, se mudan de Royal Woods hacia Great Lakes City, donde Ronnie convivirá con sus abuelos Héctor y Rosa, sus tíos maternos Carlos y Frida, sus primos Carlota, CJ, Carl y Carlitos, y sus mascotas Lalo y Sergio, quienes en su conjunto son la familia Casagrande. La familia reside en un edificio departamental, ubicado frente a una estación de metro, donde conviven vecinos peculiares, y en una ciudad multicultural.


title: Los Casagrande

text: En esta serie, Ronnie Anne establecerá una fuerte amistad con Sid Chang y establece mayor relación con los miembros de su familia, mientras que Bobby ayuda a su abuelo en el mercado, y ambos pasarán un sinfín de aventuras en su quehacer cotidiano.


title: Los Casagrande

text: El 6 de marzo de 2018, se anunció que Nickelodeon estaba desarrollando un "spinoff" de "The Loud House" bajo el título laborable de "Los Casagrandes". El 2 de julio de ese año, se anunció que Nickelodeon había dado oficialmente luz verde a la serie de comedia bajo un formato de 20 episodios. El 14 de febrero de 2019, se anunció que "The Casagrandes", anteriormente "Los Casagrandes", se estrenaría en octubre de ese año. El 7 de mayo de 2019, se anunció que Eugenio Derbez, Ken Jeong, Melissa Joan Hart, Leah Mei Gold, y Lexi Sexton serían los actores de voz de la serie. Mike Rubiner ejercería como productor ejecutivo, mientras que Karen Malach sería productor. El 4 de septiembre de 2019, se anunció que la serie se estrenaría el 14 de octubre del mismo año.


title: Los Casagrande

text: La serie cuenta con la participación de Lalo Alcaraz, quién había sido productor asesor de la película de Pixar, "Coco", ganadora con un Premio Óscar en 2018, en donde aportará como productor asesor y coguionista de la serie.


title: Space Needle

text: La Space Needle (‘Aguja Espacial’) es una torre ubicada en Seattle, Washington, y es un símbolo de esa región del país. Fue inaugurada en 1962 en el centro de la ciudad para la Feria Mundial de Seattle de 1962. El proyecto fue idea de Edward E. Carlson e inspirado en la torre de telecomunicaciones de Stuttgart, en Alemania.


title: Space Needle

text: Es una estructura de 184 metros de altura y pesa unas 9550 toneladas, colocando el centro de gravedad de la torre apenas a un metro del nivel del suelo. Para llegar a la cima es necesario tomar un ascensor que tarda tan sólo unos segundos en subir. Actualmente es un restaurante giratorio, desde donde se puede apreciar toda la ciudad de Seattle.


title: Space Needle

text: Está construida para soportar vientos de hasta 320 km/h y terremotos de hasta magnitud 9.5 en la escala de magnitud de momento.


title: Space Needle

text: La torre también cuenta con 25 pararrayos en el techo para evitar daños por relámpagos. La Aguja Espacial de Seattle cuenta con una plataforma de observación a 520 pies (160 m), y una tienda de regalos con el restaurante giratorio SkyCity a 500 pies (152 m). Desde lo alto de la aguja, se puede ver no sólo el centro de Seattle, sino también los Montes Olímpicos y las Montañas de la cordillera de las Cascadas, el Monte Rainier, Monte Baker, Elliott Bay y las islas circundantes. Las fotografías de los rascacielos de Seattle a menudo muestran el Space Needle en un lugar destacado, aparece la torre por encima del resto de los rascacielos de la ciudad, así como el Monte Rainier al fondo. Esto se debe a que la torre, que es equivalente en altura a un edificio de 60 pisos, está alrededor de cuatro quintas partes de una milla (1,3 km) al noroeste de la mayoría de los rascacielos del centro.


title: Space Needle

text: Los visitantes pueden llegar a la cima de la Aguja Espacial a través de ascensores que viajan a 10 mph (16 km / h). El viaje dura 43 segundos, y algunos turistas tienen que esperar en largas colas de una hora para subir a la cima de la torre. En días de viento, los ascensores se desaceleran a una velocidad de 5 millas por hora. El Space Needle fue designado un hito histórico el 19 de abril de 1999 por la Junta de Monumentos de la Ciudad de Preservación.


title: Space Needle

text: Durante décadas, el "disco flotante" de la Space Needle fue el hogar de dos restaurantes a 500 pies (152 m) por encima del suelo: el restaurante Space Needle, que fue llamado originalmente "ojo de la aguja" y el "Suite Esmeralda". Ambos fueron cerrados en el año 2000 para dar paso al SkyCity, un restaurante más grande que cuenta con gastronomía del noroeste del Pacífico. Gira 360 grados en exactamente cuarenta y siete minutos. En 1993, los elevadores fueron sustituidos por nuevas versiones computerizadas. Los nuevos ascensores descienden a una velocidad de 10 mph. El 31 de diciembre de 1999 (víspera del Año Nuevo), un potente haz de luz se dio a conocer por primera vez. Se llama la Luz heredada o Skybeam, y es alimentado por lámparas de en total 85 millones de velas, que brillan hacia el cielo desde la cima de la Aguja Espacial para honrar a las fiestas nacionales y ocasiones especiales en Seattle. El concepto de esta torre se derivó del cartel de la Exposición Universal de 1962, que representaba una fuente de luz, aunque no se incorporó en el diseño original. Es algo controvertido debido a la contaminación lumínica que genera. Originalmente planeado para encenderse 75 noches al año, por lo general ha sido usado menos de una docena de veces al año. Se hizo permanecer encendido durante doce días del 11 al 22 de septiembre de 2001 en respuesta a los atentados del 11 de septiembre de 2001.


title: Space Needle

text: El cartel original de la Exposición Universal de 1962 mostraba una entrada en espiral de cola que conducía al ascensor, pero esto también fue omitido en los planos de construcción definitivos. La escalera se reemplazó por una nueva en un pabellón de dos pisos cerrado con acristalamiento. Algunos consideran que el diseño de este nivel se asemeja al de un nautilus.


title: Roland Freisler

text: Karl Roland Freisler (Celle, Alemania; 30 de octubre de 1893-Berlín, 3 de febrero de 1945) fue un abogado, militar, político, criminal de guerra y presidente del Tribunal Popular o Corte del Pueblo ("Volksgerichtshof") de la Alemania Nazi. Fue uno de los más temidos e implacables jueces del nazismo; escenificaba farsas judiciales caracterizadas por su manera grosera y humillante de dirigirse a los encausados y además le prohibía usar cinturones (para que se le cayeran los pantalones ridiculizándolos delante de la audiencia) ocasionando que hasta los mismos nazis del entorno de Hitler lo rechazaran.


title: Roland Freisler

text: Al contrario que la mayoría de altos jerarcas nazis, no existen muchos detalles más allá de los datos básicos sobre los primeros años de Freisler. Nació en 1893, era hijo de Julius Freisler, ingeniero y profesor, y Charlotte Auguste Florentine Schwerdtfeger; Roland tuvo un hermano pequeño, Oswald Freisler (1895).


title: Roland Freisler

text: Fue combatiente durante la primera guerra mundial en la que logró el rango de teniente en 1915. Fue capturado por los rusos y enviado a la retaguardia como prisionero de guerra donde aprendió ruso; los bolcheviques lo utilizaron para llevar al campo cargamentos de comida. Se dice que tras su paso por Rusia, en plena revolución soviética, Freisler se interesó por el marxismo y volvió a la República de Weimar como un ferviente comunista. Sin embargo, no existen documentos ni evidencias que demuestren estas afirmaciones. El historiador H.W. Koch dijo que «Freisler nunca fue comunista, aunque a principios de su carrera (...) sí pertenecía al ala izquierda del NSDAP». Freisler siempre rechazó las acusaciones que lo situaban como antiguo simpatizante comunista, el gran enemigo del nazismo, pero nunca pudo escapar completamente del estigma de haber sido un "bolshie".


title: Roland Freisler

text: Estudió jurisprudencia en la Universidad de Jena, trabajó en Kassel como abogado y como concejal de la ciudad en el "Völkisch-Sozialer Block", un grupo extremadamente nacionalista. En 1928 se casó con Marion Russegger y tuvo dos hijos.