title: Cascada bioquímica

text: La respuesta celular en las cascadas de transducción de señales implica la alteración de la expresión de los genes efectores o la activación/inhibición de las proteínas objetivo. La regulación de la actividad de las proteínas implica principalmente eventos de fosforilación/defosforilación, que conducen a su activación o inhibición. Es el caso de la gran mayoría de las respuestas como consecuencia de la unión de los mensajeros primarios a los receptores de membrana. Esta respuesta es rápida, ya que implica la regulación de las moléculas que ya están presentes en la célula. Por otra parte, la inducción o represión de la expresión de los genes requiere la unión de factores transcripcionales a las secuencias reguladoras de estos genes. Los factores de transcripción son activados por los mensajeros primarios, en la mayoría de los casos, debido a su función como receptores nucleares de estos mensajeros. Los mensajeros secundarios como el DAG o el Ca2+ también podrían inducir o reprimir la expresión de los genes, a través de los factores transcripcionales. Esta respuesta es más lenta que la primera porque implica más pasos, como la transcripción de genes y luego el efecto de las proteínas recién formadas en un objetivo específico. El objetivo podría ser una proteína u otro gen.


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text: En bioquímica, varias cascadas enzimáticas importantes y cascadas de transducción de señales participan en las vías metabólicas o redes de señalización, en las que suelen intervenir las enzimas para catalizar las reacciones. Por ejemplo, la vía del factor tisular en la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria es la vía primaria que conduce a la formación de fibrina y, por consiguiente, al inicio de la coagulación sanguínea. Las vías son una serie de reacciones, en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una proteasa de serina y sus cofactores de glicoproteína se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, dando lugar en última instancia a la fibrina reticulada.


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text: Otro ejemplo, la vía de señalización del erizo sónica, es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterianos. Las diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización de erizos, que dan información a las células para que el embrión se desarrolle adecuada y correctamente en una cabeza o una cola. Cuando la vía funciona mal, puede dar lugar a enfermedades como el carcinoma de células basales. Estudios recientes señalan el papel de la señalización del erizo en la regulación de las células madre adultas que participan en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también está implicada en el desarrollo de algunos cánceres. Los medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización del erizo para combatir enfermedades están siendo desarrolladas actualmente por varias compañías farmacéuticas. La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en las que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal.Entre las cascadas bioquímicas se encuentran


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text: Por el contrario, las cascadas negativas incluyen eventos que son circulares, o que pueden causar o ser causados por múltiples eventos[8]:


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text: La adherecia es un proceso esencial para que se puedan formar las células epiteliales y las células puedan estar en contacto permanente con la matriz extracelular y con otras células. Existen varias vías para lograr esta comunicación y adhesión con el medio ambiente. Pero las principales vías de señalización son las vías de la caderina y la integrina La vía de la caderina está presente en las uniones de adherencia o en los desmosomas y es responsable de la adhesión epitelial y la comunicación con las células adyacentes. La cadherina es un receptor transmembrana de glicoproteínas que establece contacto con otra cadherina presente en la superficie de una célula vecina formando un complejo de adhesión. Este complejo de adhesión está formado por β-catenina y α-catenina, y el p120 es esencial para su estabilización y regulación. Este complejo se une a la actina, lo que conduce a la polimerización. Para la polimerización de la actina a través de la vía de la caderina, las proteínas de la familia de las GTPasas Rho también están involucradas. Este complejo está regulado por la fosforilación, lo que lleva a una regulación a la baja de la adherencia. Varios factores pueden inducir la fosforilación, como el EGF, HGF o v-Src. La vía de la cadherina también tiene una función importante en la supervivencia y la proliferación porque regula la concentración de la catenina citoplasmática β-catenina. Cuando la β-catenina está libre en el citoplasma, normalmente se degrada, sin embargo si la señalización Wnt se activa, la degradación de la β-catenina se inhibe y se traslada al núcleo donde forma un complejo con los factores de transcripción. Esto lleva a la activación de los genes responsables de la proliferación y la supervivencia de las células. Por lo tanto, el complejo caderino-catenina es esencial para la regulación del destino celular. Las integrinas son receptores heterodiméricos de glicoproteínas que reconocen las proteínas presentes en la matriz extracelular, como la fibronectina y la laminina. Para funcionar, las integrinas tienen que formar complejos con las proteínas ILK y Fak. Para la adherencia a la matriz extracelular, la ILK activa las proteínas Rac y Cdc42 y conduce a la polimerización de la actina. La ERK también conduce a la polimerización de la actina mediante la activación de la cPLA2. El reclutamiento de FAK por la integrina lleva a la activación de Akt y esto inhibe los factores pro-apoptóticos como BAD y Bax. Cuando no se produce la adhesión a través de las integrinas, los factores pro-apoptóticos no se inhiben y dan lugar a la apoptosis.


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text: El hepatocito es una célula diferenciada compleja y multifuncional cuya respuesta celular estará influenciada por la zona del lóbulo hepático, porque las concentraciones de oxígeno y sustancias tóxicas presentes en los sinusoides hepáticos cambian de la zona periportal a la zona centrilobular10. Los hepatocitos de la zona intermedia tienen las características morfológicas y funcionales adecuadas, ya que se encuentran en un ambiente con concentraciones medias de oxígeno y otras sustancias. Esta célula especializada es capaz de:


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text: El hepatocito también regula otras funciones para la síntesis constitutiva de las proteínas (albúmina, ALT y AST) que influyen en la síntesis o activación de otras moléculas (síntesis de urea y aminoácidos esenciales), activan la vitamina D, la utilización de la vitamina K, la expresión del transportador de la vitamina A y la conversión de la tiroxina.


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text: La señalización purinérgica tiene un papel esencial en las interacciones entre las neuronas y las células de la glía, permitiéndoles detectar los potenciales de acción y modular la actividad neuronal, contribuyendo a la regulación de la homeostasis intra y extracelular. Además del neurotransmisor purinérgico, el ATP actúa como factor trófico en el desarrollo y crecimiento celular, interviniendo en la activación y migración de la microglia, y también en la mielinización axonal por parte de los oligodendrocitos. Existen dos tipos principales de receptores purinérgicos, el P1 que se une a la adenosina y el P2 que se une al ATP o al ADP, presentando diferentes cascadas de señalización La vía de señalización NFE2L2/ARE tiene un papel fundamental en la lucha contra el estrés oxidativo, al que las neuronas son especialmente vulnerables debido a su alto consumo de oxígeno y su alto contenido en lípidos. Esta vía neuroprotectora implica el control de la actividad neuronal por parte de los astrocitos perisinápticos y la liberación de glutamato neuronal, con el establecimiento de sinapsis tripartitas. La activación de Nrf2/ARE conduce a una mayor expresión de las enzimas implicadas en la síntesis y el metabolismo del glutatión, que tienen un papel clave en la respuesta antioxidante La vía de señalización LKB1/NUAK1 regula la ramificación del axón terminal en las neuronas corticales, mediante la captura local de mitocondrias inmovilizadas. Además de la NUAK1, la cinasa LKB1 actúa bajo otras enzimas efectoras como SAD-A/B y MARK, regulando así la polarización neuronal y el crecimiento axonal, respectivamente. Estas cascadas de quinasas implican también a Tau y a otras MAP. Un amplio conocimiento de estas y otras vías neuronales podría proporcionar nuevas dianas terapéuticas potenciales para varias enfermedades crónicas neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, y también para la esclerosis lateral amiotrófica.


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text: Las células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) son producidas por la hematopoyesis. Los eritrocitos tienen como función principal la entrega de O a los tejidos, y esta transferencia se produce por difusión y está determinada por la tensión de O (PO). Los eritrocitos son capaces de sentir la necesidad de O de los tejidos y de causar un cambio en el calibre vascular, a través de la vía de liberación de ATP, que requiere un aumento del cAMP, y están regulados por la fosfodiesterasa (PDE). Esta vía se puede desencadenar a través de dos mecanismos: el estímulo fisiológico (como la reducción de la tensión de O) y la activación del receptor de prostaciclina (IPR). Esta vía incluye las proteínas G heterotriméricas, la adenilciclasa (AC), la proteína cinasa A (PKA), el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y un conducto final que transporta el ATP al lumen vascular (pannexina 1 o canal aniónico dependiente del voltaje (VDAC)). El ATP liberado actúa sobre los receptores purinérgicos de las células endoteliales, desencadenando la síntesis y la liberación de varios vasodilatadores, como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2).El modelo actual de cascada de adhesión leucocitaria incluye muchos pasos mencionados en el cuadro 1.[42] La adhesión mediada porp integrina de los leucocitos a las células endoteliales está relacionada con los cambios morfológicos tanto en los leucocitos como en las células endoteliales, que en conjunto apoyan la migración leucocitaria a través de las paredes venulares. Las pequeña GTPasa Ras y Rho están involucradas en las principales vías de señalización leucocitaria que subyacen a la adhesión dependiente de la integrina estimulada por la quimiocina, y tienen importantes funciones en la regulación de la forma, la adherencia y la motilidad de las células.


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text: Cuando se produce una lesión vascular, las plaquetas se activan por el colágeno localmente expuesto (receptor VI de la glicoproteína (GP)), la trombina generada localmente (receptores PAR1 y PAR4), el tromboxano A2 derivado de las plaquetas (TxA2) (receptor TP) y el ADP (receptores P2Y1 y P2Y12) que se libera de las células dañadas o se secreta de los gránulos densos de las plaquetas. El factor von Willebrand (VWF) sirve como una molécula accesoria esencial. En términos generales, la activación plaquetaria iniciada por el agonista lleva a una cascada de señales que conducen a un aumento de la concentración de calcio citosólico. En consecuencia, se activa la integrina αIIbβ3 y la unión al fibrinógeno permite la agregación de las plaquetas entre sí. El aumento del calcio citosólico también lleva a un cambio de forma y a la síntesis de TxA2, lo que lleva a la amplificación de la señal.


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text: El objetivo principal de las cascadas bioquímicas en los linfocitos es la secreción de moléculas que puedan suprimir las células alteradas o eliminar los agentes patógenos, a través de la proliferación, diferenciación y activación de estas células. Por lo tanto, los receptores antigénicos desempeñan un papel central en la transducción de señales en los linfocitos, porque cuando los antígenos interactúan con ellos se produce una cascada de eventos de señales. Estos receptores, que reconocen el antígeno soluble (células B) o vinculados a una molécula en las células presentadoras de antígeno (células T), no tienen largas colas citoplasmáticas, por lo que se anclan a las proteínas de señalización, que contienen una larga cola citoplasmática con un motivo que puede ser fosforilado (ITAM - motivo de activación basado en la tirosina del inmunorreceptor) y que da lugar a diferentes vías de señal. El receptor de antígeno y la proteína de señal forman un complejo estable, llamado BCR o TCR, en las células B o T, respectivamente. La familia Src es esencial para la transducción de señales en estas células, porque es responsable de la fosforilación de los ITAM. Por lo tanto, Lyn y Lck, en los linfocitos B y T, respectivamente, fosforilan motivos de activación del inmunorreceptor basado en la tirosina después del reconocimiento del antígeno y el cambio conformacional del receptor, lo que lleva a la unión de las cinasas Syk/Zap-70 al ITAM y su activación. La cinasa Syk es específica de los linfocitos B y la Zap-70 está presente en las células T. Después de la activación de estas enzimas, algunas proteínas adaptadoras son fosforiladas, como BLNK (células B) y LAT (células T). Estas proteínas después de la fosforilación se activan y permiten la unión de otras enzimas que continúan la cascada bioquímica.[2][44][45][46] Un ejemplo de una proteína que se une a las proteínas adaptadoras y se activa es la PLC que es muy importante en las vías de señal de los linfocitos. La PLC es responsable de la activación de la PKC, a través del DAG y el Ca2+, lo que lleva a la fosforilación de la molécula CARD11, y a la formación del complejo CBM.


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text: Este complejo activa la cinasa Iκκ, que fosforila I-κB, y luego permite la translocación de NF-κB al núcleo y la transcripción de los genes que codifican las citoquinas, por ejemplo. Otros factores de transcripción como el NFAT y el complejo AP1 también son importantes para la transcripción de las citoquinas. La diferenciación de las células B a las células plasmáticas es también un ejemplo de un mecanismo de señal en los linfocitos, inducido por un receptor de citoquinas. En este caso, algunas interleucinas se unen a un receptor específico, lo que lleva a la activación de la vía MAPK/ERK. En consecuencia, la proteína BLIMP1 se transduce e inhibe la PAX5, permitiendo la transcripción de los genes de inmunoglobulina y la activación de XBP1 (importante para la formación del aparato secretorio y la mejora de la síntesis de proteínas). Además, los coreceptores (CD28/CD19) juegan un papel importante porque pueden mejorar la unión antígeno/receptor e iniciar eventos paralelos en cascada, como la activación de la cinasa PI3. El PIP3 es entonces responsable de la activación de varias proteínas, como la proteína Vav (lleva a la activación de la vía JNK, lo que consecuentemente lleva a la activación de c-Jun) y Btk (puede también activar el PLC).


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text: La vía de señalización Wnt puede dividirse en canónica y no canónica. La señalización canónica implica la unión de la Wnt al Frizzled y al co-receptor LRP5, lo que lleva a la fosforilación de GSK3 y a la inhibición de la degradación de la catenina β, lo que resulta en su acumulación y translocación al núcleo, donde actúa como factor de transcripción. La señalización Wnt no canónica puede dividirse en la vía de la polaridad celular plana (PCP) y la vía Wnt/calcio. Se caracteriza por la unión de la Wnt al Frizzled y la activación de las proteínas G y por un aumento de los niveles intracelulares de calcio a través de mecanismos que implican la PKC 50. La vía de señalización Wnt desempeña un papel significativo en la osteoblastogénesis y la formación ósea, induciendo la diferenciación de las células pluripotentes mesenquimales en los osteoblastos e inhibiendo la vía RANKL/RANK y la osteoclastogénesis.


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text: RANKL es miembro de la superfamilia de ligandos TNF. A través de la unión al receptor de RANK activa varias moléculas, como NF-kappa B, MAPK, NFAT y PI3K52. La vía de señalización de RANKL/RANK regula la osteoclastogénesis, así como la supervivencia y activación de los osteoclastos.


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text: La adenosina es muy relevante en el metabolismo óseo, ya que juega un papel en la formación y activación tanto de los osteoclastos como de los osteoblastos. La adenosina actúa uniéndose a los receptores purinérgicos e influyendo en la actividad de la adenilciclasa y en la formación de cAMP y PKA 54. La adenosina puede tener efectos opuestos en el metabolismo óseo, porque mientras que ciertos receptores purinérgicos estimulan la actividad de la adenilciclasa, otros tienen el efecto contrario.En determinadas circunstancias la adenosina estimula la destrucción ósea y en otras situaciones promueve la formación de hueso, dependiendo del receptor purinérgico que se esté activando.


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text: La capacidad de auto-renovación y diferenciación son propiedades excepcionales de las células madre. Estas células pueden clasificarse por su capacidad de diferenciación, que disminuye progresivamente con el desarrollo, en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes.


title: Cascada bioquímica

text: El proceso de auto-renovación está altamente regulado por el control del ciclo celular y la transcripción genética. Existen algunas vías de señalización, como el LIF/JAK/STAT3 (Factor inhibitorio de la leucemia/Janus quinasa/transductor de señales y activador de la transcripción 3) y BMP/SMADs/Id (Proteínas morfogenéticas óseas/Células madre contra el decan-tapléjico/ Inhibidor de la diferenciación), mediadas por factores de transcripción, reguladores epigenéticos y otros componentes, y son responsables de la expresión de genes de autorrenovación y de la inhibición de la expresión de genes de diferenciación, respectivamente.


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text: A nivel del ciclo celular hay un aumento de la complejidad de los mecanismos en las células madre somáticas. Sin embargo, se observa una disminución del potencial de auto-renovación con la edad. Estos mecanismos están regulados por las vías de señalización p16-CDK4/6-Rb y p19Arf-p53-P21. Las células madre embrionarias tienen una actividad constitutiva de la ciclina E-CDK2, que hiperfosforila e inactiva la Rb. Esto conduce a una corta fase G1 del ciclo celular con una rápida transición G1-S y poca dependencia de las señales mitogénicas o de las ciclinas D para la entrada en la fase S. En las células madre fetales, los mitógenos promueven una transición G1-S relativamente rápida mediante la acción cooperativa de la ciclina D-CDK4/6 y la ciclina E-CDK2 para inactivar las proteínas de la familia Rb. La expresión de p16Ink4a y p19Arf se inhibe por la regulación de la cromatina dependiente de Hmga2. Muchas células madre adultas jóvenes están inactivas la mayor parte del tiempo. En ausencia de señales mitogénicas, la ciclina-CDK y la transición G1-S son suprimidas por los inhibidores del ciclo celular, incluyendo las proteínas de la familia Ink4 y Cip/Kip. Como resultado, el Rb es hipofosforilado e inhibe el E2F, promoviendo la quietud en la fase G0- del ciclo celular. La estimulación del mitógeno moviliza estas células en el ciclo activando la expresión de la ciclina D. En las células madre adultas antiguas, la expresión de microARN let-7 aumenta, reduciendo los niveles de Hmga2 y aumentando los niveles de p16Ink4a y p19Arf. Esto reduce la sensibilidad de las células madre a las señales mitogénicas al inhibir los complejos de ciclina-CDK. Como resultado, o bien las células madre no pueden entrar en el ciclo celular, o bien la división celular se ralentiza en muchos tejidos.


title: Cascada bioquímica

text: La regulación extrínseca se realiza mediante señales del nicho, donde se encuentran las células madre, que es capaz de promover el estado de reposo y la activación del ciclo celular en las células madre somáticas. La división asimétrica es característica de las células madre somáticas, manteniendo el reservorio de células madre en el tejido y la producción de células especializadas del mismo.


title: Cascada bioquímica

text: Las células madre muestran un elevado potencial terapéutico, principalmente en patologías hemato-oncológicas, como la leucemia y los linfomas. Se han encontrado pequeños grupos de células madre en tumores, denominadas células madre cancerígenas. Hay evidencias de que estas células promueven el crecimiento de tumores y metástasis.


title: Cascada bioquímica

text: El ovocito es la célula femenina implicada en la reproducción. Existe una estrecha relación entre el ovocito y las células foliculares circundantes que es crucial para el desarrollo de ambos. El GDF9 y el BMP15 producidos por el ovocito se unen a los receptores BMPR2 en las células foliculares activando los SMAD 2/3, asegurando el desarrollo folicular. De forma concomitante, el crecimiento del ovocito se inicia por la unión de KITL a su receptor KIT en el ovocito, lo que lleva a la activación de la vía PI3K/Akt, permitiendo la supervivencia y el desarrollo del ovocito. Durante la embriogénesis, los ovocitos inician la meiosis y se detienen en la profase I. Esta detención se mantiene por los niveles elevados de cAMP dentro del ovocito.Recientemente se ha sugerido que el cGMP coopera con el cAMP para mantener la detención del ciclo celular. Durante la maduración meiótica, el pico de HL que precede a la ovulación activa la vía del MAPK que conduce a la interrupción de la unión gap y la ruptura de la comunicación entre el ovocito y las células foliculares. La PDE3A se activa y degrada el cAMP, lo que conduce a la progresión del ciclo celular y a la maduración del ovocito. El pico de HL también conduce a la producción de progesterona y prostaglandinas que inducen la expresión de ADAMTS1 y otras proteasas, así como sus inhibidores. Esto conducirá a la degradación de la pared folicular, pero limitando el daño y asegurando que la ruptura ocurra en el lugar apropiado, liberando el ovocito en las trompas de Falopio La activación de los ovocitos depende de la fecundación por el esperma. Se inicia con la atracción de los espermatozoides inducida por las prostaglandinas producidas por el ovocito, lo que creará un gradiente que influirá en la dirección y la velocidad de los espermatozoides. Tras la fusión con el ovocito, la fosfolipasa C de los espermatozoides se libera en el ovocito, lo que provoca un aumento de los niveles de Ca2+ que activará el CaMKII, que degradará el FPM, lo que conducirá a la reanudación de la meiosis. El aumento de los niveles de Ca2+ inducirá la exocitosis de los gránulos corticales que degradan los ZP3, utilizados por los espermatozoides para penetrar en el ovocito, bloqueando la polispermia. La desregulación de estas vías conducirá a varias enfermedades como el síndrome de fallo de maduración de ovocitos, que provoca infertilidad]. El aumento de nuestro conocimiento molecular de los mecanismos de desarrollo de los ovocitos podría mejorar el resultado de los procedimientos de reproducción asistida, facilitando la concepción.


title: Cascada bioquímica

text: El espermatozoide es el gameto masculino. Después de la eyaculación esta célula no está madura, por lo que no puede fertilizar el ovocito. Para tener la capacidad de fertilizar el gameto femenino, esta célula sufre una reacción de capacitación y acrosoma en el tracto reproductivo femenino. Las vías de señalización mejor descritas para el espermatozoide implican estos procesos. La vía de señalización cAMP/PKA conduce a la capacitación de los espermatozoides; sin embargo, la adenil ciclasa en los espermatozoides es diferente de las células somáticas. La adenilciclasa en el espermatozoide no reconoce las proteínas G, por lo que es estimulada por los iones bicarbonato y Ca2+. Luego, convierte el trifosfato de adenosina en AMP cíclico, que activa la proteína quinasa A. La PKA lleva a la fosforilación de la proteína tirosina.


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text: La Fosfolipasa C (PLC) está involucrada en la reacción del acrosoma. La ZP3 es una glicoproteína presente en la zona pelúcida e interactúa con los receptores en el espermatozoide. Así, ZP3 puede activar receptores acoplados a la proteína G y receptores de tirosina cinasa, lo que lleva a la producción de PLC. La PLC descompone el fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en diacetil glicerol (DAG) y en inositol 1,4,5-trisfosfato. El PIP3 se libera como estructura soluble en el citosol y el DAG permanece unido a la membrana. El IP3 se une a los receptores IP3, presentes en la membrana del acrosoma. Además, el calcio y el DAG trabajan juntos para activar la proteína cinasa C, que pasa a fosforilar otras moléculas, lo que lleva a una alteración de la actividad celular. Estas acciones causan un aumento en la concentración citosólica de Ca2+ que lleva a la dispersión de la actina y, en consecuencia, promueve la fusión de la membrana plasmática y la membrana exterior del acrosoma.


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text: La progesterona es una hormona esteroide que se produce en el cúmulo de ooforo. En las células somáticas se une a los receptores en el núcleo; sin embargo, en el espermatozoide sus receptores están presentes en la membrana plasmática. Esta hormona activa la AKT que lleva a la activación de otras proteínas cinasas, implicadas en la capacitación y la reacción del acrosoma.Cuando las ROS (especies reactivas al oxígeno) están presentes en alta concentración, pueden afectar a la fisiología de las células, pero cuando están presentes en concentración moderada son importantes para la reacción y la capacitación del acrosoma. Las ERO pueden interactuar con la vía del cAMP/PKA y la progesterona, estimulándolas. El ROS también interactúa con la vía ERK que lleva a la activación de las proteínas Ras, MEK y similares a la MEK. Estas proteínas activan la proteína tirosina quinasa (PTK) que fosforila varias proteínas importantes para la capacitación y la reacción del acrosoma.


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text: Varias vías de señalización, como las vías FGF, WNT y TGF-β, regulan los procesos que intervienen en la embriogénesis.


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text: Los ligandos del FGF (Factor de Crecimiento de los Fibroblastos) se unen a los receptores tirosina cinasa, FGFR (Receptores del Factor de Crecimiento de los Fibroblastos), y forman un complejo estable con los co-receptores HSPG (Proteoglicanos del Sulfato de Heparán) que promoverá la autofosforilación del dominio intracelular del FGFR y la consiguiente activación de cuatro vías principales: MAPK/ERK, PI3K, PLCγ y la vía de señalización de JAK-STAT.


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text: La vía de la WNT permite la función de la β-catenina en la transcripción de genes, una vez que la interacción entre el ligando de la WNT y el receptor Frizzled acoplado a la proteína G inhibe la GSK-3 (Glicógeno Sintasa Kinasa-3) y por lo tanto la formación del complejo de destrucción de la β-catenina.


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text: Aunque existe cierta controversia sobre los efectos de esta vía en la embriogénesis, se cree que la señalización de la WNT induce la formación de líneas primitivas, mesodermo y endodermo.En la vía del TGF-β (Factor de Crecimiento Transformante β), la PMO (Proteína Morfogénica Ósea), la Activina y los ligandos Nodales se unen a sus receptores y activan los Smads que se unen al ADN y promueven la transcripción de genes.La activina es necesaria para el mesodermo y especialmente para la diferenciación del endodermo, y los ligandos Nodales y la PMO están involucrados en el patrón del embrión. La PMO también es responsable de la formación de tejidos extraembrionarios antes y durante la gastrulación, y de la diferenciación temprana del mesodermo, cuando se activan las vías de la activina y el FGF.


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text: La construcción de vías ha sido realizada por grupos individuales que estudian una red de interés (por ejemplo, la vía de señalización inmunológica), así como por grandes consorcios bioinformáticos (por ejemplo, el Proyecto Reactome) y entidades comerciales (por ejemplo, Ingenuity Systems). La creación de vías es el proceso de identificación e integración de las entidades, las interacciones y las anotaciones asociadas, así como de la base de conocimientos. La construcción de vías puede tener un objetivo basado en datos (DDO) o un objetivo basado en conocimientos (KDO). La construcción de vías impulsadas por datos se utiliza para generar información de relación de los genes o proteínas identificados en un experimento específico, como un estudio de microarray


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text: La construcción de vías de acceso basadas en el conocimiento implica el desarrollo de una base detallada de conocimientos de vías de acceso para determinados ámbitos de interés, como un tipo de célula, una enfermedad o un sistema. El proceso de curado de una vía biológica entraña la identificación y estructuración del contenido, la extracción de información de forma manual y/o informática, y la constitución de una base de conocimientos mediante las herramientas informáticas adecuadas.


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text: Para la construcción de la ruta de DDO o KDO, el primer paso es extraer la información pertinente de las fuentes de información pertinentes sobre las entidades e interacciones. La información recuperada se reúne utilizando formatos adecuados, normas de información y herramientas de construcción de vías para obtener un prototipo de vía. La vía se refina aún más para incluir anotaciones específicas del contexto, como la especie, el tipo de célula/tejido o el tipo de enfermedad. A continuación, la vía puede ser verificada por los expertos del dominio y actualizada por los conservadores sobre la base de retroalimentación apropiada.


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text: Los recientes intentos por mejorar la integración de los conocimientos han permitido perfeccionar las clasificaciones de las entidades celulares, como la GO, y reunir depósitos de conocimientos estructurados. Los depósitos de datos, que contienen información sobre datos de secuencias, metabolismo, señalización, reacciones e interacciones, son una importante fuente de información para la construcción de vías.


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text: Esquema que ilustra los principales pasos de los procesos de construcción basados en datos y en conocimientos.


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text: Leyenda: S - Sí, N - No; BIND - Base de datos de la Red de Interacción Biomolecular, DIP - Base de datos de Proteínas Interactivas, GNPV - Visor de la Plataforma de la Red de Genoma, HPRD = Base de datos de Referencia de Proteínas Humanas, MINT - Base de datos de Interacción Molecular, MIPS - Centro de Información de Munich para Secuencias de Proteínas, UNIHI - Interacción Humana Unificada, OPHID - Base de datos de Interacción Humana Prevista en Línea, EcoCyc - Enciclopedia de E. Coli Genes and Metabolism, MetaCyc - Base de datos de vías metabólicas, KEGG - Enciclopedia de Kyoto de genes y genomas, PANTHER - Base de datos de análisis de proteínas a través de relaciones evolutivas, STKE - Entorno de conocimiento de transducción de señales, PID - Base de datos de interacción de vías, BioPP - Editor de vías biológicas. Puede consultarse una lista completa de recursos en http://www.pathguide.org.


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text: La creciente cantidad de información genómica y molecular es la base para comprender los sistemas biológicos de orden superior, como la célula y el organismo, y sus interacciones con el medio ambiente, así como para las aplicaciones médicas, industriales y otras aplicaciones prácticas. El recurso KEGG (http://www.genome.jp/kegg/) proporciona una base de conocimientos de referencia para vincular los genomas con los sistemas biológicos, clasificados como bloques de construcción en el espacio genómico (KEGG GENES), el espacio químico (KEGG LIGAND), diagramas de cableado de redes de interacción y redes de reacción (KEGG PATHWAY), y ontologías para la reconstrucción de vías (base de datos BRITE). La base de datos KEGG PATHWAY es una colección de mapas de vías dibujados manualmente para el metabolismo, el procesamiento de información genética, el procesamiento de información ambiental como la transducción de señales, la interacción ligado-receptor y la comunicación celular, varios otros procesos celulares y enfermedades humanas, todo ello basado en un amplio estudio de la literatura publicada.


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text: Gene Map Annotator and Pathway Profiler (GenMAPP) (http://www.genmapp.org/) un programa informático gratuito, de código abierto e independiente está diseñado para organizar, analizar y compartir datos a escala del genoma en el contexto de las vías biológicas. La base de datos GenMAPP admite múltiples anotaciones de genes y especies, así como la creación de bases de datos de especies personalizadas para un número potencialmente ilimitado de especies. Los recursos de las vías se amplían utilizando información homológica para traducir el contenido de las vías entre las especies y ampliando las vías existentes con datos derivados de las interacciones y la coexpresión de proteínas conservadas. Se ha puesto en marcha un nuevo modo de visualización de datos, que incluye el tiempo de recorrido, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y el empalme, con la base de datos GenMAPP para apoyar el análisis de datos complejos. GenMAPP también ofrece formas innovadoras de visualizar y compartir datos mediante la incorporación de la exportación en HTML de análisis de conjuntos enteros de vías como páginas web organizadas (https://web.archive.org/web/20130203072322/http://www.genmapp.org/tutorials/Converting-MAPPs-between-species.pdf). En resumen, GenMAPP proporciona un medio para consultar rápidamente datos experimentales complejos para detectar cambios a nivel de la vía en una diversa gama de organismos.


title: Cascada bioquímica

text: Dada la composición genética de un organismo, el conjunto completo de posibles reacciones constituye su reactivo. El reactivo, que se encuentra en http://www.reactome.org, es un recurso gestionado y revisado por pares de procesos biológicos humanos/datos de vías. La unidad básica de la base de datos de Reactome es una reacción; las reacciones se agrupan luego en cadenas causales para formar vías. El modelo de datos de Reactome nos permite representar muchos procesos diversos en el sistema humano, incluidas las vías del metabolismo intermedio, las vías reguladoras y la transducción de señales, y los procesos de alto nivel, como el ciclo celular. Reactome proporciona un marco cualitativo, en el que se pueden superponer datos cuantitativos. Se han desarrollado herramientas para facilitar la introducción y anotación de datos personalizados por parte de biólogos expertos, y para permitir la visualización y exploración del conjunto de datos terminados como un mapa de proceso interactivo. Aunque el dominio gestionado primario son las vías del Homo sapiens, las proyecciones electrónicas de las vías humanas sobre otros organismos se crean regularmente mediante ortólogos putativos, lo que hace que Reactome sea relevante para las comunidades de investigación de organismos modelo.


title: Cascada bioquímica

text: La base de datos es de acceso público en condiciones de código abierto, lo que permite utilizar y redistribuir libremente tanto su contenido como su infraestructura de software. El estudio de perfiles transcripcionales completos y la catalogación de las interacciones proteína-proteína ha producido mucha información biológica valiosa, desde el genoma o el proteoma hasta la fisiología de un organismo, un órgano, un tejido o incluso una sola célula. La base de datos de Reactome contiene un marco de posibles reacciones que, cuando se combina con datos cinéticos de expresión y enzimáticos, proporciona la infraestructura para los modelos cuantitativos, por lo tanto, una visión integrada de los procesos biológicos, que vincula esos productos génicos y puede ser explotada sistemáticamente mediante el uso de aplicaciones bioinformáticas. Los datos de Reactome están disponibles en diversos formatos estándar, como BioPAX, SBML y PSI-MI, y también permiten el intercambio de datos con otras bases de datos de vías, como Cycs, KEGG y amaze, y bases de datos de interacciones moleculares, como BIND y HPRD. La próxima publicación de datos cubrirá la apoptosis, incluyendo las vías de señalización de los receptores de la muerte, y las vías de Bcl2, así como las vías implicadas en la hemostasia. Otros temas que se están desarrollando actualmente son varias vías de señalización, mitosis, fototransducción visual y hematopoyesis. En resumen, Reactome proporciona resúmenes gestionadoss de alta calidad de los procesos biológicos fundamentales en los seres humanos en una forma de visualización de los datos de las vías fácil de usar para los biólogos, y es un proyecto de código abierto.


title: Cascada bioquímica

text: En la era postgenómica, las técnicas de secuenciación de alto rendimiento y de elaboración de perfiles de genes/proteínas han transformado la investigación biológica al permitir la vigilancia exhaustiva de un sistema biológico, lo que ha dado lugar a una lista de genes o proteínas de expresión diferencial, que es útil para identificar los genes que pueden desempeñar funciones en un fenómeno o fenotipo determinado. Con los microarreglos de ADN y la ingeniería genética a nivel de todo el genoma, es posible examinar los perfiles de expresión génica mundiales para aportar una gran cantidad de datos genómicos al dominio público. Con el ARN de interferencia es posible destilar las inferencias contenidas en la literatura experimental y las bases de datos primarias en bases de conocimientos que consisten en representaciones anotadas de vías biológicas. En este caso, se sabe que los genes y las proteínas individuales participan en procesos, componentes o estructuras biológicas, así como en la forma y el lugar en que los productos génicos interactúan entre sí.


title: Cascada bioquímica

text: Los enfoques orientados a las vías para analizar los datos de microarreglos, agrupando largas listas de genes, proteínas y/u otras moléculas biológicas individuales según las vías en las que participan en conjuntos más pequeños de genes o proteínas relacionados, lo que reduce la complejidad, han demostrado su utilidad para conectar los datos genómicos a procesos y sistemas biológicos específicos. La identificación de vías activas que difieren entre dos condiciones puede tener más poder explicativo que una simple lista de diferentes genes o proteínas. Además, un gran número de métodos analíticos de vías explotan el conocimiento de las vías en repositorios públicos como la ontología genética (GO) o la enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG), en lugar de inferir vías a partir de mediciones moleculares. Además, los diferentes enfoques de investigación han dado a la palabra "vía" diferentes significados. Por ejemplo, "vía" puede denotar una vía metabólica que implica una secuencia de reacciones catalizadas por enzimas de pequeñas moléculas, o una vía de señalización que implica un conjunto de reacciones de fosforilación de proteínas y eventos de regulación de genes.


title: Cascada bioquímica

text: Por lo tanto, el término "análisis de vías" tiene una aplicación muy amplia. Por ejemplo, puede referirse al análisis de las redes de interacción física (por ejemplo, interacciones proteína-proteína), la simulación cinética de vías y el análisis de vías en estado estacionario (por ejemplo, el análisis de equilibrio de flujo), así como su utilización en la inferencia de vías a partir de datos de expresión y secuencia. Se han desarrollado varias herramientas de análisis de enriquecimiento funcional. y algoritmos para mejorar la interpretación de los datos. En la literatura reciente se han resumido los métodos de análisis de vías basados en el conocimiento existentes en cada generación.


title: Cascada bioquímica

text: Un paquete de programas MatchMiner se utilizó para escanear los nombres HUGO para que los genes clonados de interés se escaneasen, y luego se introdujesen en GoMiner, que aprovechó el GO para identificar los procesos biológicos, funciones y componentes representados en el perfil del gen. Además, la base de datos de anotación, visualización y descubrimiento integrado (DAVID) y la base de datos KEGG pueden utilizarse para el análisis de los datos de expresión de microarray y el análisis de cada proceso biológico GO (P), componente celular (C) y ontología de función molecular (F). Además, las herramientas DAVID pueden utilizarse para analizar los papeles de los genes en las vías metabólicas y mostrar las relaciones biológicas entre los genes o los productos de los genes y pueden representar las vías metabólicas


title: Cascada bioquímica

text: Estas dos bases de datos también proporcionan herramientas bioinformáticas en línea para combinar información bioquímica específica sobre un determinado organismo y facilitar la interpretación de los significados biológicos de los datos experimentales. Mediante el uso de un enfoque combinado de tecnologías de microarreglos y bioinformática, se ha demostrado un posible mecanismo metabólico que contribuye al cáncer colorrectal (CCR). Varios factores ambientales pueden estar implicados en una serie de puntos a lo largo de la vía genética del CCR. Entre ellos se incluyen los genes relacionados con el metabolismo de los ácidos biliares, el metabolismo de la glicólisis y las vías de metabolismo de los ácidos grasos, lo que respalda la hipótesis de que algunas de las alteraciones metabólicas observadas en el carcinoma de colon pueden ocurrir en el desarrollo del CCR.


title: Cascada bioquímica

text: Los modelos celulares son fundamentales para diseccionar un proceso patológico complejo en eventos moleculares más simples. La enfermedad de Parkinson (EP) es multifactorial y clínicamente heterogénea; la etiología de la forma esporádica (y más común) todavía no está clara y sólo se han aclarado unos pocos mecanismos moleculares hasta ahora en la cascada neurodegenerativa. En un panorama tan multifacético, es particularmente importante identificar modelos experimentales que simplifiquen el estudio de las diferentes redes de proteínas y genes involucrados. Los modelos celulares que reproducen algunas de las características de las neuronas que degeneran en la EP han contribuido a muchos avances en nuestra comprensión del flujo patógeno de la enfermedad. En particular, las vías bioquímicas fundamentales (es decir, la apoptosis y el estrés oxidativo, la deficiencia mitocondrial y la mitofagia disfuncional, el estrés de las proteínas desplegadas y la eliminación inadecuada de las proteínas mal plegadas) se han explorado ampliamente en las líneas celulares. El papel central de la a-sinucleína ha generado muchos modelos destinados a dilucidar su contribución a la desregulación de diversos procesos celulares. Los modelos celulares clásicos parecen ser la elección correcta para los estudios preliminares sobre la acción molecular de nuevos fármacos o posibles toxinas y para comprender el papel de los factores genéticos individuales. Además, la disponibilidad de nuevos sistemas celulares, como los cíbridos o las células madre pluripotentes inducidas, ofrece la posibilidad de aprovechar las ventajas de una investigación in vitro, aunque reflejando más de cerca la población celular afectada.


title: Cascada bioquímica

text: La degeneración sináptica y la muerte de las células nerviosas son las características que definen la enfermedad de Alzheimer (EA), los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad más frecuentes. En la EA, las neuronas del hipocampo y del cerebro anterior basal (regiones del cerebro que conservan las funciones de aprendizaje y memoria) son selectivamente vulnerables. Los estudios del tejido cerebral post mortem de las personas con EA han aportado pruebas del aumento de los niveles de estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y el deterioro de la absorción de glucosa en las poblaciones neuronales vulnerables. Los estudios de modelos animales y de cultivos celulares de la EA sugieren que el aumento de los niveles de estrés oxidativo (peroxidación lipídica de la membrana, en particular) puede perturbar el metabolismo de la energía neuronal y la homeostasis de los iones, al perjudicar la función de las ATPasas, transportadores de glucosa y glutamato de las membranas. Esta complicación oxidativa y metabólica puede hacer que las neuronas sean vulnerables a la excitotoxicidad y la apoptosis. Estudios recientes sugieren que la EA puede manifestar alteraciones sistémicas en el metabolismo energético (por ejemplo, aumento de la resistencia a la insulina y desregulación del metabolismo de la glucosa). La evidencia emergente de que la restricción de la dieta puede impedir el desarrollo de la EA es coherente con un importante componente "metabólico" de estos trastornos, y proporciona el optimismo de que estos devastadores trastornos cerebrales del envejecimiento pueden prevenirse en gran medida.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Luisa Francisca de Borbón (Tournai, 1 de junio de 1673-Palacio Borbón, 16 de junio de 1743), fue la mayor de las hijas sobrevivientes de la relación habida entre el rey Luis XIV de Francia y Madame de Montespan. Se dice que lleva el nombre de su madrina, Luisa de La Vallière, la mujer que su madre había reemplazado como la amante del rey. Antes de su matrimonio, era conocida en la corte como "Mademoiselle de Nantes".


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Casada a la edad de once años, se hizo conocida como "Madame la Duquesa", un título que mantuvo como viuda. Ella era duquesa de Borbón y princesa de Condé por matrimonio. Más tarde fue miembro destacado del "cabale de Meudon", un grupo de personas que se centraron en Luis, el gran delfín, su medio hermano mayor. Mientras su hijo, Luis Enrique, duque de Borbón, era primer ministro de Francia, ella trató de promover su influencia política, pero fue en vano.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Muy atractiva, tuvo una vida amorosa turbulenta y con frecuencia fue parte de escándalos durante el reinado de su padre, Luis XIV. Años más tarde, construiría el Palacio Borbón en París, la sede actual de la Asamblea Nacional de Francia, con la fortuna que acumuló al haber invertido mucho junto a John Law.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Nació en Tournai el 1 de junio de 1673 mientras sus padres, Luis XIV y Madame de Montespan, se encontraban de gira militar. Después de regresar de Tournai, sus padres junto al resto de sus hermanos la pusieron al cuidado de Madame de Maintenon. El 19 de diciembre de 1673, Luis XIV legitimó a los hijos que había tenido con su amante en un proceso de legitimación que fue reconocido con cartas patentadas del Parlamento de París. En el momento de su legitimación, su hermano mayor, Luis Augusto de Borbón, recibió el título de duque de Maine; el siguiente hermano mayor, Luis César de Borbón, se convirtió en conde de Vexin, mientras que Luisa Francisca recibió el título de cortesía de "Mademoiselle de Nantes". Sus padres la habían apodado "Poupotte" por su aspecto de muñeca.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En el año posterior a su nacimiento, otro miembro se unió a la familia en su residencia en París: Luisa María Ana de Borbón, que había nacido en el castillo de Saint-Germain-en-Laye en noviembre de 1674. La joven "Mademoiselle de Tours" fue legitimada en 1676 y se convertiría en una gran amiga de Mademoiselle de Nantes. Su prematura muerte en 1681, la afectaría profundamente.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Las Mesdemoiselles de Nantes y de Tours habían sido criadas juntas en una casa privada en la Rue de Vaugirard en París, donde los hijos ilegítimos del rey con Madame de Montespan habían sido escondidos de los ojos curiosos de la corte. Luisa Francisca nunca tendría contacto ni afecto con su media hermana mayor, María Ana de Borbón, ni con su hermana menor, Francisca María de Borbón, ya que las tres hermanas estaban celosas la una de la otra. Luisa Francisca y Francisca María fueron especialmente competitivas, despreciando cualquier aumento en el estatus o rango que la otra, o que cualquiera de sus hijos, pudiera lograr.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Habiendo heredado la pasión de sus padres por la música y el baile, Luisa Francisca se convirtió en una buena bailarina. Cuando tenía nueve años, representó "Juventud" en un ballet dedicado a la delfina de Francia. También heredó el ingenio agudo y cáustico de su madre, el famoso espíritu de Mortemart, que la hizo popular con algunos pero no con otros. Saint-Simon dijo más tarde sobre la futura princesa de Condé:


title: Luisa Francisca de Borbón

text: El 25 de mayo de 1685, a la edad de once años, Luisa Francisca se casó con Luis de Borbón-Condé, duque de Borbón, un primo lejano de dieciséis años de su padre. Luis era hijo de Enrique Julio, duque de Enghien, hijo del jefe de la Casa de Condé, una rama cadete de la actual Casa de Borbón. Su madre era Ana Enriqueta del Palatinado. Luis XIV le dio a su hija un millón de libras francesas como dote por su matrimonio.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En la corte, el esposo de Luisa Francisca era conocido por el título de cortesía del duque de Borbón, y se lo llamó "Monseñor el Duque". Como resultado, su reciente esposa se hizo conocida como "Madame la Duquesa".


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Algún tiempo después de su matrimonio en 1686, mientras la corte residía en el Palacio de Fontainebleau, Luisa Francisca contrajo la viruela. Mientras que su esposo, entonces de diecisiete años, no ayudó a cuidarla para que recuperara la salud, su madre y su abuelo, el Gran Condé, sí lo hicieron. Luisa Francisca se recuperó, pero el Gran Condé murió el siguiente noviembre después de haber contraído su enfermedad. Luisa Francisca y su esposo finalmente tuvieron nueve hijos, todos los cuales sobrevivieron hasta la edad adulta.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Después de que su madre dejara oficialmente la corte en 1691, Luisa Francisca la visitaría en el convento Filles de Saint-Joseph, en la rue Saint-Dominique en París, donde se había retirado. Como se veían a menudo, las dos se volvieron cada vez más cercanas, y Luisa Francisca se vio profundamente afectada por la muerte de su madre en 1707. Luis XIV prohibió a cualquiera en la corte usar ropa de luto para su ex amante, pero, como una señal de respeto por su madre, Luisa Francisca y sus dos hermanos menores, Francisca María de Borbón y el conde de Toulouse, decidieron no asistir a ninguna reunión en la corte. Por otro lado, su hermano mayor, el duque de Maine, apenas podía ocultar su alegría por heredar la fortuna de su madre. El castillo de Clagny le fue legado, pero rara vez lo usaba.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En 1692, su hermana menor, Francisca María, se casó con su primo hermano, Felipe de Orleans, el único hijo y heredero de su tío, el duque Felipe I de Orleans. Como esposa de un "petit-fils de France", Francisca María tuvo prioridad en la corte sobre Luisa Francisca y su media hermana, María Ana. Esto, combinado con el hecho de que Francisca María recibió una dote dos veces la cantidad dada a su hermana mayor, enfureció mucho a Luisa Francisca, quien a partir de entonces se volvió bastante competitiva con su hermana menor.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Luisa Francisca era una mujer hermosa y vivaz. Alrededor de 1695, comenzó una aventura romántica con Francisco Luis de Borbón-Conti, el guapo cuñado de su media hermana mayor, María Ana. La esposa de Francisco Luis era la piadosa María Teresa de Borbón-Condé; María Teresa era a su vez la hermana mayor del esposo de Luisa Francisca. Se cree que la cuarta hija de Luisa Francisca, María Ana, nacida en 1697, fue el resultado de este amorío.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Cuando su esposo descubrió la infidelidad de su esposa, él estaba furioso pero no discutió abiertamente con el príncipe de Conti debido al temor que le tenía a suegro, Luis XIV. Su medio hermano mayor, el gran delfín, con quien Luisa Francisca era cercana, permitió que la pareja se encontrara en su finca en Meudon, lejos de su esposo y la corte.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Tras la muerte de su suegro el 1 de abril de 1709, su esposo heredó el título de príncipe de Condé. Sin embargo, no heredó el rango de "premiere príncipe de sangre" de su padre, que en su lugar fue transferido oficialmente de la Casa de Condé a la Casa de Orleans. Como resultado, el esposo de su hermana menor, el duque de Orleans, podía usar el estilo de "Monseñor el Príncipe". En consecuencia, su esposa Francisca María, tuvo derecho a usar el estilo "Madame la Princesa". A pesar de que Francisca María nunca se refirió a sí misma como "Madame la Princesa", esta transferencia de rango agravó en gran medida la rivalidad entre Luisa Francisca y su hermana menor.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: El esposo de Luisa Francisca, que en ese momento había desarrollado demencia senil, no sobrevivió a su padre por mucho tiempo y murió en el año 1710. Aunque Luisa Francisca debería haber asumido oficialmente el estilo de "Madame la Princesse de Condé douairière" (Madame la princesa viuda de Condé) a la muerte de su esposo, ella eligió ser conocida en su viudez como "Madame la Duchesse douairière" (Madame la duquesa viuda). Tenía un retrato con su vestido de viuda. Cuando murió su esposo, se dice que se vio afectada, pero Madame de Caylus no creía que su dolor fuera sincero.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Con la esperanza de congraciarse con el futuro rey, Luisa Francisca asistía con frecuencia a la corte de su medio hermano mayor, el gran delfín, en el castillo de Meudon. Allí tuvo un acercamiento con Isabel Teresa de Lorena, la princesa de Epinoy, y su hermana mayor, "Mademoiselle de Lillebonne", futura abadesa de Remiremont. Inesperadamente, el delfín murió en 1711, arruinando el plan de su hermana de establecer una relación más sólida con la Corona. A pesar de sus esperanzas frustradas, Luisa Francisca se vio profundamente afectada por la muerte del delfín. Esta muerte convirtió a su sobrino, Luis, duque de Borgoña, y su esposa, María Adelaida de Saboya, los nuevos delfín y delfina de Francia.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: María Adelaida y Luisa Francisca se convertirían en acérrimas enemigas debido a la actitud condescendiente de la nueva delfina hacia las damas de rango inferior. A la duquesa de Orleans y a la princesa viuda de Conti, mayor, también les desagradaba su sobrina por su comportamiento arrogante.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Como viuda, Luisa Francisca se convirtió en una buena amiga de Jeanne Baptiste d'Albert de Luynes, la ex amante del duque Víctor Amadeo II de Saboya. Jeanne Baptiste había escapado de Saboya en 1700 y residía en París desde entonces. Ella fue una gran figura literaria del momento.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En dos años, en 1712, el nuevo delfín y su joven esposa murieron, dejando solo un hijo pequeño, el duque de Anjou, como el legítimo heredero de Luis XIV. En 1715, el rey murió y fue sucedido por su bisnieto de cinco años, Luis XV. Inmediatamente surgió una controversia entre el hermano mayor de Luisa Francisca, el duque de Maine, y su cuñado, el duque de Orleans, sobre cuál de los dos debería ser declarado regente. Después de que el Parlamento de París deliberase durante una semana, el duque de Orleans fue declarado regente oficial. Esto, por supuesto, exacerbó la rivalidad entre Luisa Francisca y su hermana menor, la duquesa de Orleans, ahora la dama de más alto rango de Francia.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Durante la Regencia, Luisa Francisca estuvo frecuentemente ocupada con las aventuras de su segunda hija, Luisa Isabel, princesa de Conti, que se había convertido en la amante de Philippe Charles de La Fare. Cuando el esposo de su hija, Luis Armando II de Borbón-Conti, descubrió el enlace, se volvió físicamente abusivo hacia su esposa. Se creía que el único hijo de la pareja de Conti, Luis Francisco, era el resultado de la relación adúltera de su madre con La Fare. Luisa Isabel luego se refugió de su violento esposo con su madre en el Palacio Borbón.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En 1714, su sobrina, "Mademoiselle de Maine", la hija de su hermano mayor, el duque de Maine, fue bautizada en honor a Luisa Francisca.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En la década de 1720, Luisa Francisca se convirtió en la amante del marqués de Lassay. Para estar más cerca de ella, construyó el Hôtel de Lassay junto al Palacio Borbón, su residencia en París. Más tarde, se construyó una galería, que alberga la parte más grandiosa y pública de la colección de pinturas que hizo que la reputación de Lassay como conocedor redundara en los círculos parisinos durante una generación después de su muerte. La galería que unía los dos edificios también permitió a los amantes tener un mejor acceso el uno al otro.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: En 1737, se le pidió que fuera la madrina del hijo mayor de Luis XV, el delfín Luis Fernando. El padrino del joven delfín era el sobrino de Luisa Francisca, Luis I de Orleans.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Cuando su hijo Luis Enrique cayó en desgracia durante la regencia de Felipe II de Orleans, Luisa Francisca consideró a la amante de su hijo, Madame de Prie, como la causa. Como tal, Luisa Francisca la detestó. Su hijo murió en el exilio en 1740, siendo sucedido por su hijo Luis José como príncipe de Condé, que tenía cuatro años.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Durante su larga viudez, Luisa Francisca construyó el Palacio Borbón en París, no lejos de las residencias de sus hermanos sobrevivientes. Nombrado en honor a su familia, fue construido tras su estancia en el Gran Trianón, que se convirtió en la inspiración arquitectónica de su nuevo hogar.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: La construcción del palacio comenzó en 1722, cuando la duquesa tenía cuarenta y nueve años. Participaron varios diseñadores, entre ellos Robert de Cotte, quien elaboró planes alrededor de 1720; Lorenzo Giardini, quien murió en 1722; y Lassurance, quien murió en 1724. Jean Aubert se convirtió en el arquitecto jefe en 1726 y se le atribuye el crédito por el diseño definitivo. Jacques Gabriel actuó como consultor.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: El palacio tenía una colección de grandes salas de recepción; la principal era la Galerie, que daba al Sena. El salón principal del palacio miraba hacia el Palacio de las Tullerías al este. El palacio estaba conectado al Hôtel de Lassay por medio de un pasillo que daba a un "parterre" conjunto.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Su media hermana mayor, Maria Ana de Borbon, que era la princesa viuda de Conti, vivía en el Hôtel de Conti, frente al Louvre, en el Quai de Conti. Su hermano mayor, el duque de Maine, era dueño del Hôtel du Maine (destruido en 1838) en la rue Bourbon (ahora la rue de Lille), muy cerca del Palacio Borbón. Su hermana menor, la duquesa de Orleans, vivía en el Palacio Real, la residencia de los Orleans en París. Cerca del Louvre y el Palacio Real, su hermano menor, el conde de Toulouse, vivía en el Hôtel de Toulouse. En 1733, su hija Luisa Isabel se mudó a una casa muy cerca del Palacio Borbón, que se convirtió en otro Hôtel de Conti (ahora el Hôtel de Brienne), en la rue Saint-Dominique.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: La princesa viuda de Condé moriría por causas naturales en el Palacio de Borbón en París, llevando a sus espaldas una larga lista de amantes y de conflictos con otras damas de la corte.


title: Luisa Francisca de Borbón

text: Luisa Francisca contrajo matrimonio con Luis de Borbón, duque de Borbón y futuro príncipe de Condé. De este matrimonio nacieron:


title: Condado de Siruela

text: El condado de Siruela es un título nobiliario español otorgado en 1470 por Enrique IV de Castilla a Juan de Velasco, señor de Siruela, y sobrino del condestable de Castilla, por elevación del señorío del mismo nombre a condado. Le fue otorgada la Grandeza de España por el archiduque pretendiente Carlos VI en 1711, y confirmada luego por Felipe V. Su actual titular es Jacobo Fitz-James Stuart y Martínez de Irujo, XXIV conde de Siruela e hijo de la difunta duquesa de Alba, conocido como Jacobo Siruela.


title: Condado de Siruela

text: En 1373, el rey Alfonso XI otorgó la localidad extremeña de Villanueva de Siruela y todos sus términos a Fernán Pérez de Portocarrero, en calidad de señorío. Portocarrero construyó un castillo para defender el territorio de las incursiones árabes, pero el 14 de junio de 1378 decidió vender la villa misma a Juan Alfón de Alburquerque, quien, a su vez, la vendió a Marina Alfón Tizón.


title: Condado de Siruela

text: Probablemente por venta, el señorío de Siruela terminó en posesión de Mosén Arnao de Solier, caballero francés sobrino de Bertrand du Guesclin. Cuando murió, el mismo pasó a su hija mayor María de Solier, que casó con Juan de Velasco, señor de Medina de Pomar y camarero mayor del rey.


title: Condado de Siruela

text: Del matrimonio entre María de Solier y Juan de Velasco nació Hernando de Velasco, que heredó el señorío en 1434 y casó con Leonor Carrillo de Albornoz. El 7 de enero de 1447, ante el escribano real García Vélez, ambos fundaron el mayorazgo de Villanueva de Siruela sobre su primogénito Juan de Velasco, amparándose en una cédula real del 18 de octubre de 1439 que les permitía hacerlo.


title: Condado de Siruela

text: Velasco se convirtió en I conde de Siruela el 28 de noviembre de 1470, cuando el monarca Enrique IV de Castilla decidió concederle el título condal como recompensa por su participación en la batalla de Olmedo.


title: Condado de Siruela

text: Juan Velasco casó con Leonor de Mendoza y Guzmán, y a su muerte en 1482 sus señoríos, incluido el condado, fueron heredados por su hijo Francisco de Velasco y Mendoza. A principios del 1500 este consiguió de los Reyes Católicos el privilegio de que Villanueva de Siruela formara parte de la Organización de la Mesta. Esta concesión convirtió al condado en el segundo centro ganadero de toda Extremadura; desde entonces y hasta 1578 (durante la primavera) se llegaron a celebrar en la villa diecisiete Juntas Generales de la Mesta.


title: Condado de Siruela

text: Teóricamente, el condado se componía de Villanueva de Siruela, antiguamente "Seruela", y sus aldeas del alfoz: Valconejero, Alfón de Pedrada, Don Fernando, El Pizarroso, Santa María del Encinar, Puebla de la Almagra y Tamurejo. No obstante, cuando Juan Velasco recibió el título condal, o incluso cuando su padre Hernando tomó posesión del señorío en 1435, los primeros cuatro lugares ya se hallaban despoblados y sus habitantes desplazados a Siruela. Y si bien Don Fernando y El Pizarroso aparecían en el repartimiento de moneda forera efectuada por Juan II de Castilla en 1452, es muy probable que fuesen dadas por pobladas solamente con el fin de aumentar la recaudación.


title: Condado de Siruela

text: En cuanto a Santa María del Encinar y Puebla de la Almagra, hacia el ya estaban en decadencia. De hecho, un censo de pecheros realizado en 1530 arrojó que Almagra tenía tan solo 23 vecinos, y en el repartimiento del servicio ordinario de 1578 ya se da a la aldea como despoblada. En lo que respecta a Santa María del Encinar, un testimonio de gastos fechado en 1609 por el VI conde de Siruela, Cristóbal de Velasco y la Cueva, y en los que se incluyen los salarios de los santeros de Nuestra Señora de Gracia y del Encinar, prueba que su iglesia se mantuvo al menos hasta principios del .


title: Condado de Siruela

text: A finales del , en 1594, el condado se componía principalmente de la villa de Siruela, con 619 vecinos pecheros, y de la aldea de Tamureja, con 76 vecinos pecheros. Además, con la división de España en intendencias, durante el , la villa de Siruela quedó enmarcada dentro del Partido de Trujillo.


title: Condado de Siruela

text: Desde la concesión de Villanueva de Siruela en señorío, sus señores, primero, y luego los condes, se vieron enfrentados a los vecinos con respecto al aprovechamiento de los recursos agrarios y ganaderos, sobre todo pastos, en algunas partes del territorio. Incluso el 6 de noviembre de 1568 los vecinos presentaron ante la Real Chancillería de Granada una denuncia contra el conde por usurpación de tierras y derechos.


title: Condado de Siruela

text: Fue así que el 15 de julio de 1587 ambas partes, el concejo de la villa y Cristóbal Velasco (VI conde de Siruela), firmaron el denominado "Acuerdo de la Concordia". Por él se delimitaron las tierras señoriales y las que pertenecían a los vecinos, y se estableció una cuota de 15 000 maravedíes más 10 por cada cerdo que se sacrificara en la villa, la cual deberían pagar quienes quisiesen hacer uso del "agostadero", que son los pastos de primavera y verano, desde el 15 de marzo hasta el 29 de septiembre y del "engordadero" de las dehesas Cabezas, Campillo, Herradón y Santa María por un plazo que iba del 10 de octubre al 20 de noviembre.


title: Condado de Siruela

text: Con la firma de este acuerdo, las relaciones entre el concejo y el poder señorial, no obstante, siguieron algo tensas. En 1744, 428 vecinos de los 597 que tenía Siruela, junto a su concejo, justicia y regimiento, elevaron ante el fiscal de la Comisión de Baldíos y Realengos un pleito contra el conde sobre la propiedad de los diferentes términos, dehesas y territorios comprendidos en su jurisdicción. Su pretensión era que se reintegrasen al realengo los sitios en que habían estado fundadas las villas y lugares ya despoblados, junto con sus términos. Eran, concretamente:


title: Condado de Siruela

text: Según los vecinos, el conde estaba explotando unas tierras que no eran suyas, porque cuando la Puebla de la Almagra era villa juntamente con la de Siruela, se habían comprado a la Real Hacienda los lugares de Santa María del Encinar y Tamurejo, causa por la cual, cuando se despoblaron, habían quedado comprendidos en el término y jurisdicción de Siruela.


title: Condado de Siruela

text: A fin de dirimir el conflicto, la comisión elaboró un "Memorial Ajustado" con citación de las partes interesadas e hizo un reconocimiento "in situ" de los sitios despoblados.


title: Condado de Siruela

text: En 1799 el señorío recayó en los condes de Fernán-Núñez. Estos desconocieron el acuerdo, lo que dio pie a un largo proceso judicial que no conoció fin hasta 1871, cuando la justicia falló en favor de los vecinos de Siruela.


title: Condado de Siruela

text: En 1692 la villa recayó en Antonio Velasco y de la Cueva, XIII conde de Siruela. Dado que en la Guerra de Sucesión española apoyó al partido austriaco, el 22 de septiembre de 1711 el archiduque Carlos le otorgó el título de grande de España. El mismo, además, le sería confirmado el 5 de diciembre de 1726 por Felipe V.


title: Condado de Siruela

text: En septiembre de 1856 se comenzó a construir en el millar de La Sequera, sobre la «loma de las zahúrdas de Bóveda», una casa que le permitiría al conde de Siruela vigilar las tierras de dehesa de su condado, amenazadas por los vecinos desde que los señores anteriores habían decidió anular el Acuerdo de Concordia. La casa —llamada de Buena Vista, pues estaba situado en un lugar visualmente estratégico— debía poder albergar a seis guardas con sus caballos y una pareja de la Guardia Civil que fuera de paso.


title: Condado de Siruela

text: Los planos y el presupuesto —que ascendía a un total de 34281 pesetas— fueron realizados por orden del administrador del conde, Carlos García Llaguno y fue precisa la participación del maestro albañil Antonio Acedo, la del carpintero Francisco Sánchez y la del cerrajero Antonio Cumplido.


title: Alice (programa)

text: Alice es un software educativo libre y abierto orientado a objetos con un entorno de desarrollo integrado (IDE). Está programado en Java. Utiliza un entorno sencillo basado en «arrastrar y soltar» para crear animaciones mediante modelos 3D. Este software fue desarrollado por investigadores de la Universidad Carnegie Mellon, entre los que destaca Randy Pausch.


title: Alice (programa)

text: El programa se desarrolló prioritariamente para solucionar tres problemas fundamentales del software educativo:


title: Alice (programa)

text: Al no existir en el entorno de programación Alice un editor del código de programación propiamente dicho, se sortean las dificultades inherentes al rigor sintáctico a los primeros pasos en la programación orientada a objetos. Se trata de que "el árbol no nos impida ver el bosque." Algunos profesores han encontrado que estudiantes que pueden programar en Alice se enfrentan "a posteriori" con dificultades a la hora de introducirse en un lenguaje de programación tradicional que usa editor de texto (para la sintaxis). En un posible itinerario de aprendizaje, así como Scratch es el paso previo natural a Alice por su sencillez de uso, Greenfoot puede ser de utilidad a la hora de afrontar la transición a un lenguaje de programación orientada a objetos en un entorno de desarrollo con editor de texto. Greenfoot mantiene el atractivo visual y amigabilidad del entorno, así como la orientación a la realización de -entre otras cosas- videojuegos.


title: Alice (programa)

text: En estudios realizados en el Ithaca College y en Saint Joseph's University, las notas medias de estudiantes sin experiencia de programación y en su primer curso de informática subieron de suficiente a notable y su retención del 47% al 88%.


title: Alice (programa)

text: La nueva versión de Alice está creada en combinación con Electronic Arts y utiliza los modelos de personajes de The Sims 2. El lanzamiento de la "versión alfa" se realizó en el otoño de 2008, seguido por la "beta" en la primavera de 2009.


title: Imperio Galáctico (saga de la Fundación)

text: El Imperio Galáctico es el nombre de una entidad política ficticia de carácter literario que abarca toda la Vía Láctea y cuya sede es el mundo de Trántor, en el centro de la Galaxia. Esta entidad ficticia fue creada por el escritor de ciencia ficción Isaac Asimov, el cual describe su desarrollo y caída en la serie novelística llamada la Saga de la Fundación. En 1975 Asimov declaró, en una entrevista de la BBC, que una de las fuentes inspiradoras de su Imperio Galáctico fue la obra de Edward Gibbon "Historia de la decadencia y caída del Imperio Romano".


text: Asimov imagina un gigantesco dominio imperial que abarca a todos los mundos -unos 25 millones, aunque el número suele variar en el ciclo novelístico- colonizados por la especie humana después de un reñido proceso de luchas y conquistas realizadas por Trántor a lo largo de algunos miles de años. Su emblema es una astronave y un sol. El Imperio asimoviano es la máxima expresión del dominio humano en la Galaxia, es una entidad formada por humanos y para los humanos, reina en la Vía Láctea y excluye casi toda posibilidad de vida alienígena inteligente. La ausencia de vida alienígena inteligente ha sido explicada por otros autores (Gregory Benford, David Brin, Greg Bear) dentro del universo de la Saga de la Fundación como una especie de gigantesco genocidio cósmico realizado previamente a la colonización por los humanos. Asimov imagina un estado imperial que existe por más de 12.000 años y que conlleva paz, estabilidad y prosperidad a la Galaxia. El dominio de Trántor pasa por diversas etapas: república, confederación, imperio trantoriano y su etapa final: el Imperio Galáctico. Por la fuerza de los hechos este Imperio debe adoptar una forma de gobierno correspondiente a una monarquía absoluta, al estilo romano, con un emperador a la cabeza. La monarquía es ejercida por una serie de dinastías de más o menos larga duración y que provienen de las principales familias nobles de Trántor. Habitualmente el gobierno directo es ejercido por un primer ministro designado por el emperador. El Imperio basa su poderío, en primer lugar, en el despliegue de grandes ejércitos que controlan los mundos mediante un eficiente sistema de flotas de guerra, constituidas por gigantescos cruceros estelares. En segundo lugar, por una eficiente burocracia a cargo de virreyes y gobernadores de sectores y provincias estelares responsables ante el emperador y sus ministros. En tercer lugar, por el dominio del comercio y las rutas estelares, comercio que es desarrollado por un continuo fluir de convoyes de navíos cósmicos que abastecen ininterrumpidamente a Trántor y al resto de la Galaxia. El Imperio Galáctico ha sido el resultado final de la colonización humana de la Galaxia en un lapso de unos 20.000 años, inducida por la voluntad entre las sombras del personaje robótico llamado Daneel Olivaw, fiel al mandato de sus líderes humanos de los comienzos, y el cual considera que solo la existencia del Imperio puede asegurar la paz y la unidad de la especie humana. Lamentablemente, y pese a los esfuerzos de Daneel, el Imperio Galáctico no puede sostenerse indefinidamente, y se ve sujeto a las fuerzas que llevan a su desintegración, tal como le ha ocurrido a todos los imperios humanos que han existido. Una parte importante de la Saga de la Fundación trata acerca de su desintegración y caída final, y los esfuerzos realizados desde sus cenizas, por el científico matemático Hari Seldon en alianza con el propio Daneel, para crear un Segundo Imperio Galáctico, más estable y duradero que el primero. El autor encargado de describir hasta las últimas consecuencias la existencia de este Segundo Imperio Galáctico ha sido Donald Kingsbury, en la novela Crisis psicohistórica. Sin duda, y en palabras del propio Asimov, en sus Memorias, su Imperio Galáctico literario ha sido la inspiración para el célebre Imperio Galáctico de la saga fílmica de la Guerra de las Galaxias.


text: La historia del Imperio Galáctico, aunque constantemente aludido en las obras de toda la "saga de la Fundación", es el trasfondo principal de los tres libros agrupados en el "Tríptico del Imperio". De estos libros se obtiene el siguiente panorama de su desarrollo.


text: En el primer libro del Tríptico, "En la arena estelar", ya hay colonizados más de 1000 planetas en la Vía Láctea. Todavía no hay un gobierno que los abarque a todos, pero algunos de ellos han iniciado el sojuzgamiento y explotación de sus vecinos.


text: En el segundo libro del Tríptico, "Las corrientes del espacio", se relata como Trántor encabezó inicialmente una República integrada con otros 4 planetas vecinos. La incorporación de otros planetas de la Galaxia condujo primero a la formación de la Confederación de Trántor y, 5 siglos después, al Imperio de Trántor que abarcaba entonces la mitad de la galaxia y un millón de planetas. Se sentaron así las bases de la siguiente etapa, la constitución de un Imperio que abarcaría la totalidad de la Vía Láctea.


text: En el tercer libro del Tríptico, "Un guijarro en el cielo", han transcurrido ya unos 12.000 años desde el comienzo de la colonización de la galaxia. Tomando como año 0 de la Era Galáctica (EG) la coronación del Emperador Galáctico Franken I, la acción transcurre en el siglo IX EG. Unos 50.000 billones de personas habitan entonces alrededor de 200 millones de planetas pertenecientes a cerca de 100 millones de sistemas estelares diferentes. Si bien el gobierno del Imperio tiene un carácter absolutista y el que diariamente incorpora nuevos planetas a su dominio, respeta hasta cierto punto la autonomía interna de los mundos y ha logrado eliminar, casi completamente, las guerras y la miseria entre ellos. Por ejemplo, en la novela "Un guijarro en el cielo", se describe el firme dominio del Imperio sobre la Tierra, en la cual tiene sobre los montes Himalaya una gran base desde la que opera el gobernador imperial, dejando a los terrícolas locales su gobierno en la ciudad de Washen (Washington) y el desarrollo de sus extrañas costumbres.


title: Bica (café)

text: Bica es un término muy usado en ciertas áreas de Portugal para un tipo de "café" similar al espresso, pero más largo y un poco más suave en el gusto que el italiano.


title: Bica (café)

text: En casi todas las regiones de Portugal se llama simplemente 'um café' y va servido en una taza de Demitasse.


title: Bica (café)

text: El nombre bica se origina por la forma en que sirven el café que cae desde la máquina de café expreso a la taza, como si de un manantial de agua o una fuente se tratase.


title: Bica (café)

text: La cafetería Café A Brasileira fue inaugurada por Adriano Telles el 19 de noviembre de 1905 en el número 122 (tienda de camisetas), con el objetivo de vender "auténtico café brasileño" del Estado de Minas Gerais. Para promocionar su producto, Telles ofreció a cada comprador que compraba un kilogramo de café molido una taza de café gratis. Fue la primera tienda en vender la "bica", una pequeña taza de café fuerte, similar al espresso, con leche de cabra fresca de las granjas cercanas.


title: Bica (café)

text: Hay una creencia entre muchos locales de Lisboa que dicen que "Bica" es un acrónimo de "Beba isto com açúcar", que literalmente significa "Beber esto con azúcar".


title: Carbanión

text: Un carbanión es un anión de un compuesto orgánico donde la carga negativa recae sobre un átomo de carbono.


title: Carbanión

text: En el carbanión, el átomo de carbono posee un par de electrones sin compartir y soporta una carga negativa, junto además "n" sustituyentes para totalizar 8 electrones de valencia. En el caso de tres sustituyentes ("n"=3), caso típico, su geometría es de pirámide trigonal (como la del amoníaco).


title: Carbanión

text: A mayor estabilidad más débil como base es el carbanión y más fuerte su ácido conjugado, y viceversa.


title: Carbanión

text: De forma intuitiva se puede aproximar que cuanto más inestable más reactivo es el carbanión, y viceversa.


title: Carbanión

text: Un carbanión, dada su carga negativa, es un nucleófilo. Por tanto al reaccionar con carbonos electrófilos formará nuevos enlaces C-C.


title: Carbanión

text: Un carbanión es un importante intermedio de reacción. Lo podemos encontrar por ejemplo en la reacción de Michael o en la química organometálica en la reacción de Grignard o en los compuestos de alquil-litio (u organolíticos).


title: José Iraragorri

text: José Iraragorri Ealo (Basauri, España, 16 de marzo de 1912-Galdácano, 27 de abril de 1983) fue un futbolista y entrenador español. Jugó como delantero en la liga española, argentina y mexicana. Formó parte de la primera delantera histórica del Athletic Club junto a Lafuente, Bata, Chirri II y Gorostiza.


title: José Iraragorri

text: Apodado como "El chato de Galdácano", fue un futbolista que marcó época en los años 1930 y años 1940. Se inició en los juveniles del Athletic Club con 16 años de edad. En 1929 ingresó en el primer equipo del Athletic Club, formando parte de la célebre primera delantera histórica con Lafuente, Bata, Chirri II y Gorostiza, con la que el Athletic quedó campeón de liga sin perder un solo partido en la temporada 1929/30 y, además, ganó la Copa esa misma temporada. En la siguiente temporada volvió a repetir doblete, nuevamente, de la mano de Fred Pentland. En las siguientes cinco temporadas conquistó cuatro títulos nacionales más, dos Ligas y dos Copas.


title: José Iraragorri

text: Con el estallido de la Guerra Civil española, se enroló en la selección vasca que compitió en Europa y México.En 1939 se marchó, junto a Ángel Zubieta, al equipo argentino de CA San Lorenzo de Almagro. En el equipo argentino sufrió una lesión a los pocos partidos. Posteriormente jugó 7 años en el Real Club España, equipo mexicano en el que coincidió con numerosos españoles exiliados como Blasco, Cilaurren o Lángara.


title: José Iraragorri

text: En 1946 regresó al Athletic Club, pero para finalizar su carrera como futbolista. En las tres temporadas que estuvo en el equipo vasco, sólo jugó con asiduidad en la primera de ellas. Por ello, en 1949, se retiró del fútbol profesional habiendo logrado 179 goles en el Athletic Club en diez temporadas.


title: José Iraragorri

text: Entrenó al Barakaldo Club de Fútbol cuando aún era jugador del Athletic (1947-48).Después, se hizo cargo del Athletic Club entre 1949 y 1952. Con el equipo bilbaíno logró un título de Copa y otro de la Copa Eva Duarte. Dirigió al equipo vasco durante 103 partidos, ganando 54 de ellos.


title: José Iraragorri

text: También tuvo un paso fugaz por los banquillos del Real Valladolid y Celta de Vigo en las siguientes temporadas, ganando la Copa Federación con el primer equipo. En noviembre de 1955 se hizo cargo del Hércules Club de Fútbol tras la destitución de Patricio Caicedo y el interinaje del uruguayo Sergio Rodríguez, con el fin de reconducir la situación del equipo y conseguir la permanencia en Primera división, pero el descenso fue inevitable. Posteriormente entrenó, entre otros, a la Sociedad Deportiva Indautxu, además de ser director deportivo de dicho club.


title: José Iraragorri

text: Fue internacional 7 veces, la primera con 19 años en un España 0 - Italia 0, disputado el 19 de abril de 1931, en San Mamés. En su segundo partido, fue el autor del primer gol de la selección española en el Mundial de 1934, en el encuentro de octavos de final España 3 - Brasil 1.


title: Metabolismo secundario

text: En bioquímica se denomina metabolismo secundario a aquel conjunto de reacciones bioquímicas que se producen de forma paralela al metabolismo primario vertebrador de la biología celular. Los metabolismos secundarios son aquellos compuestos orgánicos sintetizados por el organismo que no tienen un rol directo en el crecimiento o reproducción del mismo sino que cumplen funciones complementarias a las vitales, tales como comunicación intra e interespecífica, defensa contra radiación, congelación, y ataque de depredadores, patógenos o parásitos. A estos compuestos se les denomina metabolitos secundarios.


title: Metabolismo secundario

text: Las biomoléculas que son constituyentes fundamentales en procesos vitales de los seres vivos son denominados metabolitos primarios. Estos metabolitos tienen distribución taxonómica amplia. Se puede considerar que los metabolitos primarios por excelencia son la glucosa, la ribosa, la fructosa, el ácido pirúvico, el gliceraldehído, el ácido acético (Esterificado como acetil coenzima A), el ácido oxaloacético, el ácido málico, el ácido 2-oxoglutárico, el ácido palmítico, el ácido esteárico, el ácido oleico, el porfibilinógeno, el pirofosfato de isopentenilo, los 20 aminoácidos proteínicos, las bases púricas, las bases pirimidínicas y las Vitaminas del grupo B. A diferencia de lo que sucede con los metabolitos primarios, la ausencia de algún metabolito secundario no le impide la supervivencia, si bien se verá afectado por ella, a veces gravemente. Si bien las rutas metabólicas básicas (el ciclo de Krebs, por ejemplo) están muy conservadas entre especies, el metabolismo secundario, pese a que es también vital para la supervivencia del organismo, muestra una variación mayor.


title: Metabolismo secundario

text: En microbiología se emplea un criterio de cinética de crecimiento para definir el metabolismo secundario: se describe como aquel que sucede en la fase estacionaria, es decir, cuando se ha producido la contención del crecimiento. En la trofofase (fase de crecimiento de los microorganismos) no se producen metabolitos secundarios. Es en la idiofase normalmente, cuando se producen (fase en la que el microorganismo no crece, pero sigue metabólicamente activo). Para que se produzca el metabolito secundario, primero hay que asegurar unas condiciones óptimas durante la trofofase. Como mecanismo de defensa, la producción de metabolitos secundarios no se produce inmediatamente después de la conclusión de la trofofase. Primero, al comienzo de la idiofase, deben hacerse resistentes a sus propios antibióticos.


title: Metabolismo secundario

text: No se conocen bien los factores que disparan la producción de metabolitos secundarios. Se sabe que el paso de trofofase a idiofase se produce cuando algún nutriente del medio es limitante. Suele tratarse de C, N o P. Al faltar algunos de estos factores, se altera la producción de metabolitos primarios y se originan inductores de enzimas que darán lugar a metabolitos secundarios.


title: Metabolismo secundario

text: Existen multitud de metabolitos secundarios de interés industrial: antibióticos, pigmentos, antitumorales, etc.


title: Monumento a Woody Allen

text: El monumento a Woody Allen es una escultura de bronce de tamaño natural del actor y director estadounidense Woody Allen, situada en la ciudad española de Oviedo, España.


title: Monumento a Woody Allen

text: La estatua fue diseñada por Vicente Santarúa e instalada en 2003 por el alcalde Gabino de Lorenzo. "El País" remarcó que «Parece que anda con la cara triste y la cabeza en otra parte, no en Oviedo ahora mismo, aunque si te pones a su lado y entablas una conversación con él es tan realista que parece que él te respondería». Allen había viajado a la ciudad en 2002 para aceptar un Premio Príncipe de Asturias. Su película de 2008, "Vicky Cristina Barcelona", se ambientó parcialmente allí.


title: Monumento a Woody Allen

text: Frente a la estatua hay una placa con la descripción de Allen de Oviedo, que dice en español: «Oviedo es una ciudad deliciosa, exótica, bella, limpia, agradable, tranquila y peatonalizada; es como si no perteneciera a este mundo, como si no existiera... Oviedo es como un cuento de hadas».


title: Monumento a Woody Allen

text: En su primer año en exhibición pública, la estatua fue destrozada dos veces, incluso las gafas se rompieron en diciembre de 2003. El ayuntamiento dijo en 2008 que los casos regulares de vandalismo significaban que las gafas solo se repararían una vez al año. Al regresar a la ciudad en diciembre de 2005, Allen bromeó diciendo que hablaría con el alcalde sobre el vandalismo.


title: Monumento a Woody Allen

text: En enero de 2018, la Organización Feminista de Asturias pidió que se retirara la estatua, debido a las denuncias de abuso sexual contra su sujeto. En su autobiografía de 2020 "A propósito de nada", Allen comentó que una «turba impulsada por el odio» podría derribar la estatua, lo que la crítica de "USA Today", Barbara Vandenburgh, consideró como un «autocompasión quejumbrosa».


title: The Dome at America's Center

text: The Dome at America's Center es un estadio de fútbol americano en la ciudad de Saint Louis, Misuri, Estados Unidos. El estadio fue inaugurado el 11 de noviembre de 1995 y posee una capacidad para 66 000 espectadores.


title: The Dome at America's Center

text: El recinto fue la casa de los St. Louis Rams de la National Football League desde 1995 a 2015 cuando el equipo se trasladó a la ciudad de Los Ángeles.


title: The Dome at America's Center

text: Los derechos de nombre del estadio fueron adquiridos el 25 de enero de 2002 por la compañía "Edward D. Jones & Co.".


title: Mantelería

text: La mantelería está compuesta por una serie de elementos textiles que se emplean durante el acto de las comidas. Básicamente se compone por el mantel y las servilletas aunque también podría incluir el muletón que se coloca bajo el mantel para proteger la mesa de los golpes y las altas temperaturas.


title: Mantelería

text: La función principal del mantel es la de proteger la mesa de manchas y humedades producidas durante la comida. Las servilletas se utilizan para limpiarse o secarse la boca y las manos.


title: Mantelería

text: El mantel y las servilletas deben combinarse en diseño y tonalidades siendo los más habituales los de color blanco o las diversas tonalidades del crema. Ello no obsta para que existan manteles y servilletas rojos, azules o de otros colores llamativos que pueden utilizarse en situaciones especiales como, por ejemplo, celebraciones. Las mantelerías también pueden incluir diferentes ornamentaciones en forma de cenefas, calados o bordados en las que deben combinarse.


title: Mantelería

text: Las mantelerías de un solo uso es una opción que ha ganado en aceptación en los últimos tiempos incluso en establecimientos de hostelería. Consiste en manteles y servilletas fabricados en materiales desechables, eminentemente, papel por lo que se eliminan después de cada uso. La creciente variedad de diseños y la mejora de los materiales similares en textura a los textiles han potenciado su popularidad. Actualmente, se fabrican en calidades más gruesas y consistentes lo que no resta elegancia a la mesa.


title: Mantelería

text: La ventaja de las mantelerías de un solo uso son evidentes. En primer lugar, se encuentra su bajo coste así como la comodidad de no tener que lavarlos tras cada utilización. En segundo término, se encuentran consideraciones de higiene al evitar la aparición de manchas o restos procedentes de usos anteriores. Por último, tanto manteles y servilletas pueden ser personalizados con la imagen del establecimiento.


title: Ferzan Özpetek

text: Ferzan Özpetek (Estambul, 3 de febrero de 1959) es un director de cine y guionista turco naturalizado italiano.


title: Ferzan Özpetek

text: Nacido en Estambul en 1959, Özpetek se mudó a Italia en 1977 para estudiar en la Universidad de La Sapienza en Roma y posteriormente estudió cursos de dirección en la Academia de Arte Dramático Silvio d`Amico en Roma. Trabajó como asistente de dirección con Massimo Troisi, Maurizio Ponzi y otros directores italianos. Özpetek debutó como director en 1997 con "". La película cosechó numerosos éxitos entre la crítica. Su segundo largometraje, "El último harén", es una representación lírica de los últimos días del Imperio otomano que cuenta la historia de amor entre una de las mujeres del harén y uno de los eunucos encargado de vigilarla.


title: Ferzan Özpetek

text: Ferzan Özpetek es abiertamente gay y ha tratado el tema de la sexualidad en varias de sus películas. Una de ellas es, por ejemplo, "El hada ignorante" ("Le fate ignoranti" en italiano). Este largometraje narra la historia de una mujer (interpretada por Margherita Buy) que descubre que su recién fallecido marido llevaba años manteniendo una relación con otro hombre (interpretado por Stefano Accorsi). Si bien en un principio esto le supondrá un golpe brutal, más adelante trabará amistad con el amante de su marido, lo que le servirá para conocer más a su marido y descubrir la vida secreta que llevaba en un mundo gay que ella no podía ni imaginar.


title: Ferzan Özpetek

text: Su siguiente largometraje, "La ventana de enfrente" ("La finestra di fronte" en italiano) obtuvo el Globo de Cristal en el Festival Internacional de Cine de Karlovy Vary. El veterano actor italiano Massimo Girotti actuó por última vez en esta película.


title: Ferzan Özpetek

text: Otra de sus obras es "Cuore sacro", el conmovedor retrato de una joven ejecutiva que se replantea su vida tras el suicidio de sus dos mejores amigas y comienza a dedicarse a atender a personas excluidas por la sociedad.


title: Ferzan Özpetek

text: Del año 2007 es "No basta una vida" ("Saturno Contro"). Muestra las relaciones que se dan en un grupo de amigos y sus actitudes ante la muerte, la traición y la separación.


title: Ferzan Özpetek

text: En el 2008 dirige "Un giorno perfetto". El 22 de diciembre de 2010 se estrenó en los cines españoles la película "Tengo algo que deciros" ("Mine Vaganti"), la historia de una familia de Lecce, en el sur de Italia, que descubre la homosexualidad de los dos hijos y tiene que hacer frente a ella.


title: Ferzan Özpetek

text: Sólo se incluyen los premios recibidos a la mejor película o por Özpetek directamente en calidad de director o guionista. No se incluyen otro tipo de premios ni nominaciones.


title: Sonny Bill Williams

text: Sonny William Williams (Auckland, 3 de agosto de 1985) es un exrugbista neozelandés que se desempeñaba como centro. Fue internacional con los All Blacks de 2010 a 2019 y se consagró campeón del mundo en Nueva Zelanda 2011 e Inglaterra 2015.


title: Sonny Bill Williams

text: De 2004 a 2008, Williams jugó rugby league con los Canterbury Bulldogs en la National Rugby League. En el 2008 se convertiría en jugador de rugby union, integrando el Rugby-Club Toulonnais hasta el 2010; en el 2011, firmaría con los Crusaders; y en el 2012, con los Chiefs y luego los Panasonic Wild Knights de Japón.


title: Sonny Bill Williams

text: El neozelandés volvió a jugar rugby league en 2013 para los Sydney Roosters, con los que siguió hasta el 2014. Ese año retornó al rugby union en la ITM Cup con los Counties Manukau para, finalmente, regresar con los Chiefs en el 2015. Desde 2017 hasta 2019 jugó con los Blues del Super Rugby.


title: Sonny Bill Williams

text: Williams retornará al rugby league en 2020 al firmar con el Toronto Wolfpack canadiense que debutará en la Super League de rugby XIII.


title: Sonny Bill Williams

text: Williams debutó con los All Blacks en noviembre de 2010, en un partido contra Inglaterra en Londres, a los 25 años de edad y formó parte del seleccionado que ganó la Copa Mundial de Rugby de Nueva Zelanda 2011.


title: Sonny Bill Williams

text: El jugador disputó 12 partidos con la selección de rugby league de Nueva Zelanda, participando en la Copa Mundial de Rugby League de 2013.


title: Sonny Bill Williams

text: Igualmente fue seleccionado para jugar la Copa Mundial de Rugby de 2015, en donde anotó un ensayo en la victoria de su equipo 47-9 sobre Tonga y formó parte del equipo que ganó la final ante la Australia por 34-17, entrando en la historia del rugby al ser la primera selección que gana el título de campeón en dos ediciones consecutivas. En la vuelta de honor subsiguiente al partido final, un niño saltó al campo para abrazar a Bill Williams y este le regaló su medalla de campeón.


title: Sonny Bill Williams

text: En 2016 jugó para la selección de rugby 7 de Nueva Zelanda en la Serie Mundial y los Juegos Olímpicos.


title: Sonny Bill Williams

text: Fue seleccionado por Steve Hansen para formar parte de los All Blacks en la Copa Mundial de Rugby de 2019 en Japón donde desplegaron un brillante juego en el que ganaron todos los partidos de la primera fase excepto el partido contra Italia que formaba parte de la última jornada de la primera fase,que no se disputó debido a la llegada a Japón del Tifón Hagibis.


title: Sonny Bill Williams

text: En cuartos de final se enfrentaron a Irlanda, partido con cierto morbo porque el XV del trébol había sido el único que había sido capaz de vencer a los All Blacks en los últimos años. Sin embargo, Nueva Zelanda desplegó un gran juego y venció por un amplio resultado de 46-14.


title: Sonny Bill Williams

text: En semifinales jugaron ante Inglaterra donde se formó cierta polémica debido a la formación utilizada en forma de uve por el XV de la rosa a la hora de recibir la haka de los All Blacks., el partido fue posiblemente el mejor que se pudo ver en todo el campeonato, donde vencieron los ingleses por el marcador de 19-7. Bill Williams jugó 5 partidos siendo titular en dos de ellos antes. Además consiguió anotar un ensayo en el partido contra Canada, donde consiguieron dejar el marcado de Canadá en cero.


title: Sonny Bill Williams

text: Williams alternaría el rugby con el boxeo, deporte que práctico entre 2009 y 2015 en la categoría de peso pesado, registrando siete victorias (3 por knockout) y ninguna derrota.


title: Kayla Harrison

text: Kayla Harrison (Middletown, 2 de julio de 1990) es una deportista estadounidense que compitió en judo.


title: Kayla Harrison

text: Participó en dos Juegos Olímpicos de Verano en los años 2012 y 2016, obteniendo dos medallas, oro en Londres 2012 y oro en Río de Janeiro 2016. En los Juegos Panamericanos consiguió dos medallas de oro en los años 2011 y 2015.


title: Kayla Harrison

text: Ganó tres medallas en el Campeonato Mundial de Judo entre los años 2010 y 2014, y cinco medallas en el Campeonato Panamericano de Judo entre los años 2010 y 2016.


title: Sean Cody

text: Sean Cody es un estudio de pornografía gay fundado en 2001. El sitio web presenta, predominantemente, hombres jóvenes, musculosos, en escenas solistas y hardcore sin condón; por esto, Sean Cody se ha vuelto uno de los estudios de pornografía más populares de internet. Sean Cody tiene una estricta selección de modelos, con contratos que no requieren experiencia pornográfica previa. Fue dirigido por la empresa Cody Media Inc. desde 2003 hasta 2015, cuando se vendió al conglomerado MindGeek (que posee otros estudios competidores como Men.com). Esto planteó algunas preguntas considerables sobre la calidad y exclusividad del contenido, ya que la misma empresa matriz era propietaria de los sitios web de contenido compartido que han afectado negativamente a muchos otros estudios.


title: Sean Cody

text: Un artículo de 2014 de la revista "Slate" explicó cómo "MindGeek se ha convertido en el monopolio del porno, colocando a los miembros de la industria en la posición paradójica de trabajar para la misma compañía que se beneficia de la piratería de su trabajo".


title: Sean Cody

text: Los actores de Sean Cody incluyen al modelo de ropa interior Simon Dexter; Aaron Savvy, un modelo de fitness y Ultimate Fighter que apareció en "Hole in the Wall", un reality show de televisión; y Dayton O'Connor, Colby Keller, Paul Wagner y Brady Jensen (Dayton, Colby, Barry y Jonah respectivamente), ahora actores porno profesionales. Dakota Cochrane, quien apareció en la 15ª temporada de "The Ultimate Fighter" en FX, apareció como "Danny" en Sean Cody durante la segunda mitad de 2007, una decisión que ahora lamenta.


title: Sean Cody

text: "Sean" (nombre real Ben) apareció en la serie "True Life" de MTV en diciembre de 2015, en un episodio titulado "I Am a Gay-for-Pay Porn Star", donde habla de su familia y su carrera en el porno gay. El actor Forrest también aparece en el episodio.


title: Sean Cody

text: Jason Andrews, quien apareció en el sitio bajo el seudónimo Addison en 2008, fue arrestado por asesinato en primer grado en 2010. Addison era muy popular entre los fanáticos y apareció en siete vídeos de abril a julio de 2008. Más tarde se declaró culpable del asesinato en primer grado y fue condenado a cadena perpetua sin posibilidad de libertad condicional.


title: Sean Cody

text: En junio de 2010, Devon Hunter, un acompañante y modelo que había actuado en los vídeos de SeanCody con el nombre de Ryan, escribió un relato detallado de su experiencia mientras filmaba para la compañía, alegando que experimentó homofobia en el set y criticó las escenas "gay for pay." Se inició un intenso debate internacional en muchos blogs sobre el tema "gay for pay" en la pornografía. Se intensificó cuando SeanCody dio a conocer la información personal de Hunter en represalia a Queerty.com, que recibió críticas intensas por las declaraciones y eliminó la publicación.