title: Productos químicos finos

text: Una gran caja de herramientas de reacciones químicas está disponible para cada paso de la síntesis de un producto químico fino. La academia ha desarrollado las reacciones a escala de laboratorio en los últimos dos siglos y posteriormente se adaptó a escala industrial, por ejemplo, para la fabricación de colorantes y pigmentos. Los manuales más completos que describen métodos sintéticos orgánicos son los "Métodos de Transformaciones Moleculares" . Alrededor del 10% de los 26,000 métodos sintéticos descritos en el presente documento se utilizan actualmente a escala industrial para la producción de químicos finos. La aminación, condensación, esterificación, Friedel-Crafts, Grignard, halogenación (especialmente cloración) y la hidrogenación, respectivamente reducción (tanto catalítica como química) se mencionan con mayor frecuencia en los sitios web de compañías individuales. Las cianohidrinas ópticamente activas, ciclopolimerización , líquidos iónicos, nitronas , oligonucleótidos, péptidos (tanto en fase líquida como en fase sólida), reacciones electroquímicas (por ejemplo, perfluoración) y síntesis de esteroides son promovidas por un número limitado de compañías. Con la excepción de algunas reacciones estereoespecíficas, particularmente la biotecnología, dominar estas tecnologías no representa una ventaja competitiva distintiva. La mayoría de las reacciones pueden llevarse a cabo en plantas multipropósito estándar. Las reacciones organometálicas muy versátiles (por ejemplo, conversiones con hidruro de litio y aluminio, ácidos borónicos) pueden requerir temperaturas tan bajas como -100 °C, que se puede lograr solo en unidades especiales de reacción criogénica, ya sea utilizando nitrógeno licuado como refrigerante o instalando una unidad de baja temperatura. Otros equipos específicos de reacción, como filtros para la separación de catalizadores, ozono o generadores de fosgeno, se pueden comprar en muchos tamaños diferentes. La instalación de equipos especiales generalmente no es un camino crítico en el proyecto global para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.


title: Productos químicos finos

text: Desde mediados de la década de 1990, la importancia comercial de los productos químicos finos de "enantiómero único" ha aumentado de manera constante. Constituyen aproximadamente la mitad de las API de fármacos existentes y de desarrollo. En este contexto, la capacidad de sintetizar moléculas quirales se ha convertido en una competencia importante. Se utilizan dos tipos de procesos, a saber, la separación física de los enantiómeros y la síntesis específica estéreo, utilizando catalizadores quirales. Entre estos últimos, las enzimas y los tipos de BINAP sintéticos (2,2´ – Bis (difenilfosfino) –1,1´ – binaftil) se usan con mayor frecuencia. Los procesos de gran volumen (> 103 mtpa) que utilizan catalizadores quirales incluyen la fabricación del ingrediente de perfume l-Menthol y Syngenta's Dual (metolaclor), así como los herbicidas Outlook (dimethenamid-P) de BASF. Ejemplos de medicamentos originadores, que aplican tecnología asimétrica, son Nexium (esomeprazol) de AstraZeneca y Januvia (sitagliptina) de Merck & Co. La separación física de las mezclas quirales y la purificación del enantiómero deseado pueden lograrse mediante la cristalización fraccionada clásica (con una imagen de "baja tecnología" pero aún ampliamente utilizada), llevada a cabo en equipos de usos múltiples estándar o mediante varios tipos de separación cromatográfica, como las técnicas de columna estándar, lecho móvil simulado (SMB) o fluido supercrítico (SCF).


title: Productos químicos finos

text: Para los "péptidos" se utilizan tres tipos principales de métodos, a saber, síntesis química, extracción de sustancias naturales y biosíntesis. La síntesis química se utiliza para péptidos más pequeños compuestos de hasta 30 a 40 aminoácidos. Se distingue entre síntesis de "fase líquida" y "fase sólida". En este último, los reactivos se incorporan en una resina que está contenida en un reactor o columna. La secuencia de síntesis comienza uniendo el primer aminoácido al grupo reactivo de la resina y luego agregando los aminoácidos restantes uno tras otro. Para determinar una selectividad completa, los grupos amino deben protegerse por adelantado. La mayoría de los péptidos del desarrollo se sintetizan mediante este método, que se presta a la automatización. Como los productos intermedios que resultan de los pasos sintéticos individuales no se pueden purificar, una selectividad de efectivamente el 100% es esencial para la síntesis de moléculas de péptidos más grandes. Incluso con una selectividad del 99% por paso de reacción, la pureza se reducirá a menos del 75% para un dekapéptido (30 pasos). Por lo tanto, para cantidades industriales de péptidos, no se pueden obtener más de 10-15 péptidos de aminoácidos utilizando el método de fase sólida. Para cantidades de laboratorio, son posibles hasta 40. Para preparar péptidos más grandes, los fragmentos individuales se producen primero, se purifican y luego se combinan en la molécula final mediante síntesis en fase líquida. Por lo tanto, para la producción del medicamento contra el sida Fuzeon (enfuvirtide) de Roche, tres fragmentos de 10-12 aminoácidos se producen primero por síntesis en fase sólida y luego se unen entre sí mediante síntesis en fase líquida. La preparación de todo el péptido de 35 aminoácidos requiere más de 130 pasos individuales.


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text: La "tecnología de" microrreactores (MRT), que forma parte de la "intensificación de procesos", es una herramienta relativamente nueva que se está desarrollando en varias universidades, así como en empresas líderes en química fina, como Bayer Technology Services, Alemania; Clariant, Suiza; Evonik-Degussa, Alemania; DSM, Países Bajos; Lonza , Suiza; PCAS, Francia, y Sigma-Aldrich, EE. UU. La última empresa produce alrededor de 50 productos químicos finos hasta cantidades de varios kilogramos en microrreactores. Desde un punto de vista tecnológico, MRT, también conocido como reactores de flujo continuo, representa el primer avance en el diseño de reactores desde la introducción del reactor de tanque agitado, que fue utilizado por Perkin & Sons, cuando establecieron una fábrica en las orillas de Lo que entonces era el Canal de Grand Junction en Londres en 1857 para producir Mauveïne, el primer tinte púrpura sintético de la historia. Para una cobertura completa de la materia, consulte "Micro Process Engineering" . Los ejemplos de reacciones que han funcionado en microrreactores incluyen oxidaciones de aromáticos, conversiones de diazometano, Grignards, halogenaciones, hidrogenaciones, nitraciones y acoplamientos de Suzuki. Según los expertos en el campo, el 70% de todas las reacciones químicas podrían realizarse en microrreactores, sin embargo, solo el 10-15% están justificados económicamente.


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text: Con la excepción de algunas reacciones estereoespecíficas, particularmente la biotecnología, dominar estas tecnologías no representa una ventaja competitiva distintiva. La mayoría de las reacciones pueden llevarse a cabo en plantas multipropósito estándar. Los equipos específicos de reacción, como los generadores de ozono o fosgeno, están fácilmente disponibles. La instalación en general no es una ruta crítica en el proyecto general para desarrollar un proceso a escala industrial de una nueva molécula.


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text: Si bien se espera que la demanda general de productos químicos finos farmacéuticos subcontratados aumente moderadamente, las tasas de crecimiento anual estimadas para las tecnologías de nicho antes mencionadas son mucho más altas. Se espera que los microrreactores y la tecnología de separación SMB crezcan a una tasa de incluso 50 a 100% por año. Sin embargo, el tamaño total del mercado accesible por lo general no supera unos pocos cientos de toneladas por año en el mejor de los casos.


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text: "La biotecnología industrial" , también llamada "" biotecnología blanca"," afecta cada vez más a la industria química, lo que permite tanto la conversión de recursos renovables, como el azúcar o los aceites vegetales, como la transformación más eficiente de las materias primas convencionales en una amplia gama de productos (por ejemplo, celulosa, etanol y ácido succínico ), productos químicos finos (por ejemplo, ácido 6-aminopenicilánico) y especialidades (por ejemplo, alimentos y aditivos para piensos). A diferencia de la biotecnología verde y roja, que se relaciona con la agricultura y la medicina, respectivamente, la biotecnología blanca permite la producción de productos existentes de una manera más económica y sostenible, por un lado, y brinda acceso a nuevos productos, especialmente biofarmacéuticos, por el otro lado. Se espera que los ingresos de la biotecnología blanca representen el 10%, o $ 250 mil millones, del mercado químico mundial de $ 2,500 mil millones para 2013. En diez a quince años se espera que la mayoría de los aminoácidos y vitaminas y muchos productos químicos especializados se produzcan mediante biotecnología. Se utilizan tres tecnologías de procesos muy diferentes: biocatálisis, biosíntesis (fermentación microbiana) y cultivos celulares.


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text: La biocatálisis, también conocida como biotransformación y bioconversión, utiliza enzimas aisladas naturales o modificadas, extractos de enzimas o sistemas de células completas para mejorar la producción de moléculas pequeñas. Tiene mucho que ofrecer en comparación con la síntesis orgánica tradicional. Las síntesis son más cortas, requieren menos energía y generan menos residuos y, por lo tanto, son más atractivas tanto desde el punto de vista ambiental como económico. Aproximadamente 2/3 de los productos quirales producidos a gran escala industrial ya se producen mediante biocatálisis. En la fabricación de productos químicos finos, las enzimas representan la tecnología más importante para la reducción radical de costos. Este es particularmente el caso en la síntesis de moléculas con centros quirales. Aquí, es posible sustituir la formación de una sal con un compuesto quiral, por ejemplo, (+) - α-feniletilamina , la cristalización, la ruptura de la sal y el reciclado del auxiliar quiral, dando como resultado un rendimiento teórico de no más del 50%. con una etapa, reacción de alto rendimiento en condiciones suaves y que resulta en un producto con un exceso enantiomérico muy alto (ee). Un ejemplo es AstraZeneca ‘s de drogas superproducción Crestor (rosuvastatina), véase la química / enzimática Síntesis de Crestor.


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text: Otros ejemplos de medicamentos modernos, donde se utilizan las enzimas en la síntesis, son Lipitor (atorvastatin) de Pfizer, donde el pivote intermedio R-3-Hydroxy-4-cyanobutyrate ahora se hace con un nitrilase , y Merck & Co. Singulair (montelukast), donde la reducción de una cetona a S-alcohol, que había requerido cantidades estequiométricas de caro y sensible a la humedad "(-) - DIP cloruro " ahora se reemplaza por una etapa de catalizador de enzima cetoreductasa. En la síntesis de esteroides también se han logrado cambios gratificantes similares de pasos químicos a enzimáticos. Por lo tanto, ha sido posible reducir el número de pasos necesarios para la síntesis de Dexamethasone de bilis de 28 a 15. as enzimas difieren de los catalizadores químicos, particularmente con respecto a la estereoselectividad, la regioselectividad y la quimioselectividad. También pueden modificarse ("reorganizarse") para reacciones específicas, para uso en síntesis química. Las “enzimas inmovilizadas” son aquellas fijadas sobre soportes sólidos. Se pueden recuperar por filtración una vez completada la reacción. El equipo de planta convencional se puede usar sin adaptaciones, o solo modestas. La "Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular" (IUBMB) ha desarrollado una clasificación para las enzimas. Las categorías principales son Oxidorreductasas, Transferasas, Hidrolasas, Lipasas (subcategoría), Liasas, Isomerasas y Ligasas. Las empresas especializadas en la fabricación de enzimas son Novozymes, Danisco (Genencor). Codexis es el líder en la modificación de enzimas a reacciones químicas específicas. Los productos químicos de mayor volumen producidos por biocatálisis son el bioetanol (70 millones de toneladas métricas), el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (2 millones de toneladas métricas); acrilamida , ácido 6-aminopenicilánico (APA), L-lisina y otros aminoácidos, ácido cítrico y niacinamida (todos más de 10,000 toneladas métricas).


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text: "La biosíntesis," es decir, la conversión de materiales orgánicos en sustancias químicas finas por microorganismos, se utiliza para la producción de moléculas pequeñas (que utilizan enzimas en sistemas de células enteras) y moléculas grandes no glicosiladas, menos complejas, que incluyen péptidos y proteínas más simples. La tecnología se ha utilizado durante 10.000 años para producir productos alimenticios, como bebidas alcohólicas, queso, yogur y vinagre. En contraste con la biocatálisis, un proceso biosintético no depende de los productos químicos como materiales de partida, sino solo de materias primas naturales baratas, como la glucosa, para servir como nutriente para las células. Los sistemas enzimáticos activados en la cepa particular del microorganismo conducen a la excreción del producto deseado en el medio o, en el caso de péptidos y proteínas HMW, a la acumulación dentro de los llamados cuerpos de inclusión en las células. Los elementos clave del desarrollo de la fermentación son la selección y optimización de cepas, así como el desarrollo de medios y procesos. Las plantas dedicadas se utilizan para la producción industrial a gran escala. Como la productividad del volumen es baja, los biorreactores, llamados fermentadores , son grandes, con volúmenes que pueden superar los 250 m³. El aislamiento del producto se basaba previamente en la extracción de gran volumen del medio que contenía el producto. Las tecnologías modernas de aislamiento y membrana, como la ósmosis inversa , la ultrafiltración y la nanofiltración , o la cromatografía de afinidad pueden ayudar a eliminar sales y subproductos, y concentrar la solución de manera eficiente y respetuosa con el medio ambiente en condiciones suaves. La purificación final se logra a menudo mediante procesos de cristalización química convencionales. En contraste con el aislamiento de moléculas pequeñas, el aislamiento y la purificación de proteínas microbianas es tedioso y con frecuencia involucra una serie de costosas operaciones cromatográficas a gran escala. Ejemplos de productos LMW de gran volumen fabricados por modernos procesos industriales biosintéticos microbianos son el glutamato monosódico (MSG), la vitamina B2 (riboflavina) y la vitamina C (ácido ascórbico). En la vitamina B2, riboflavina, el proceso sintético original de seis a ocho pasos a partir del ácido barbitúrico se ha sustituido completamente por un proceso microbiano de un solo paso, lo que permite una reducción del 95% de los desechos y una reducción de aproximadamente el 50% en los costos de fabricación. En el ácido ascórbico, el proceso de cinco pasos (rendimiento ≈ 85%) a partir de D-glucosa , inventado originalmente por Tadeus Reichstein en 1933, se está sustituyendo gradualmente por un proceso de fermentación más directo con ácido 2-cetoglucónico como intermedio pivote. Después del descubrimiento de la penicilina en 1928 por Sir Alexander Fleming de las colonias de la bacteria Staphylococcus aureus , pasó más de una década antes de que se desarrollara una forma en polvo del medicamento. Desde entonces, muchos más antibióticos y otros metabolitos secundarios se han aislado y fabricado por fermentación microbiana a gran escala. Algunos antibióticos importantes además de la penicilina son las cefalosporinas , la azitromicina , la bacitracina , la gentamicina , la rifamicina , la estreptomicina , la tetraciclina y la vancomicina .


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text: "Cultivos celulares" Las células animales o vegetales, extraídas de los tejidos, continuarán creciendo si se cultivan bajo los nutrientes y condiciones adecuados. Cuando se lleva a cabo fuera del hábitat natural, el proceso se denomina cultivo celular. La fermentación de "cultivos de células de mamíferos" , también conocida como tecnología de ADN recombinante , se utiliza principalmente para la producción de proteínas terapéuticas de moléculas grandes complejas, también conocidas como productos biofarmacéuticos. Los primeros productos fabricados fueron interferón (descubierto en 1957), insulina y somatropina. Las líneas celulares usadas comúnmente son células de ovario de hámster chino (CHO) o cultivos de células vegetales. Los volúmenes de producción son muy pequeños. Superan los 100 kg por año para solo tres productos: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen y Merck & Co. [anteriormente Wyeth]) y Remicade (Johnson & Johnson). La producción de químicos finos por el cultivo de células de mamíferos es una operación mucho más exigente que la biocatálisis y la síntesis convencionales. El lote de biorreactores requiere controles más estrictos de los parámetros operativos, ya que las células de los mamíferos son sensibles al calor y al cizallamiento; Además, la tasa de crecimiento de las células de mamíferos es muy lenta, y puede durar desde varios días hasta varios meses. Si bien existen diferencias sustanciales entre las tecnologías microbianas y de mamíferos (por ejemplo, las relaciones de volumen / valor son 10 $/kg y 100 toneladas para microbios, 1,000,000 $/kg y 10 kilogramos para tecnología de mamíferos; los tiempos de ciclo son 2–4 y 10– 20 días, respectivamente), son aún más pronunciadas entre la tecnología química de mamíferos y sintética (ver Tabla 1).


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text: El proceso de producción de células de mamíferos, tal como se utiliza para la mayoría de los productos biofarmacéuticos, se divide en los cuatro pasos principales: (1) Cultivo, es decir, reproducción de las células; (2) Fermentación, es decir, la producción real de la proteína, generalmente en biorreactores de 10,000 litros, o múltiples; (3) Purificación, es decir, separación de las células del medio de cultivo y purificación, principalmente mediante cromatografía, (4) Formulación, es decir, conversión de las proteínas sensibles en una forma estable. Todos los pasos están totalmente automatizados. La baja productividad de la cultura animal hace que la tecnología sea cara y vulnerable a la contaminación. En realidad, como una pequeña cantidad de bacterias pronto superaría a una población más grande de células animales. Sus principales desventajas son el bajo volumen de productividad y la procedencia animal. Es concebible que otras tecnologías, particularmente la producción de células vegetales, ganarán importancia en el futuro. Dadas las diferencias fundamentales entre las dos tecnologías de proceso, las plantas para tecnologías de cultivo de células de mamíferos deben construirse ex novo.


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text: A continuación se enumeran los pros y los contras de la participación de una compañía química fina en la tecnología de cultivo celular:


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text: Los riesgos inherentes de la tecnología de células de mamíferos llevaron a varias compañías a optar por abandonar la tecnología de células de mamíferos o a reducir sustancialmente su participación. Los ejemplos son Cambrex y Dowpharma en los Estados Unidos, Avecia, DSM y Siegfried en Europa y WuXi App Tech en China. En conclusión, la biocatálisis debe ser, o convertirse, en parte de la caja de herramientas tecnológicas de cualquier empresa de química fina. La fermentación del cultivo de células de mamíferos, por otro lado, debe ser considerada solo por grandes compañías de química fina con un cofre de guerra completo y una orientación estratégica a largo plazo.


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text: Dentro del universo químico, la industria química fina se posiciona entre la mercancía, sus proveedores y las industrias químicas especializadas, sus clientes. Dependiendo de los servicios ofrecidos, hay dos tipos de compañías de química fina. Las "empresas de química fina" son activas en la producción a escala industrial, tanto de productos estándar como exclusivos. Si esta última prevalece, se les conoce como "Organizaciones de Fabricación de" Productos Químicos Finos / "Personalizados (CMO)". Los principales activos de las Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO) son sus laboratorios de investigación. CRAMS; las organizaciones de investigación por contrato y de fabricación son híbridos (ver sección 4.2).


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text: "Las empresas de manufactura de productos químicos finos / productos químicos" en el sentido más estricto son activos en la ampliación de procesos, la producción en planta piloto (de prueba), la fabricación y comercialización exclusiva y no exclusiva a escala industrial. Sus carteras de productos comprenden productos exclusivos, producidos por fabricación a medida, como actividad principal, productos no exclusivos, por ejemplo, API-para Genéricos, y productos estándar. Las características son alta intensidad de activos, producción por lotes en campañas en plantas multipropósito, gastos de I+D promedio por encima de la industria y relaciones cercanas, multinivel y multifuncionales con clientes industriales. La industria está muy fragmentada. 2000 - 3000 empresas de química fina existen en todo el mundo, que se extienden desde pequeñas empresas "de tipo garaje" en China que hacen solo un producto hasta las grandes empresas diversificadas, resp. unidades. La razón principal de la fragmentación es la falta de economía de escala (ver más abajo).


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text: La industria está sujeta a un alto grado de regulación incluso más que la industria química en general, especialmente si se trata de la producción de productos químicos de calidad farmacéutica. Las autoridades reguladoras más importantes son la "Administración de Medicamentos y Alimentos (EE. UU.) Y la Administración" "Estatal de Medicamentos y Alimentos (SFDA) (en China)" , respectivamente. Sus principales responsabilidades incluyen formular políticas de supervisión integrales (" Buenas prácticas de fabricación ") y controlar la implementación, estar a cargo del registro de medicamentos, establecer criterios para la autorización de comercialización y formular listas nacionales de medicamentos esenciales. El corresponsal europeo es la "Agencia Europea de Medicamentos (EMEA)" , que es un hombre responsable de la evaluación científica de los medicamentos desarrollados por las compañías farmacéuticas para su uso en la Unión Europea. El rol de REACH (Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Productos Químicos) se explica por sí mismo. La "Farmacopea de los Estados Unidos" codifica los estándares de calidad para los ingredientes farmacéuticos activos. Dado que estos estándares se observan en todo el mundo, también contribuyen a la aparición de una organización mundial uniforme de las compañías de productos químicos finos de primer nivel. En términos de tamaño, recursos y complejidad de las tecnologías de proceso químico dominadas, las compañías de química fina pueden dividirse en tres segmentos, cada uno de los cuales representa aproximadamente el mismo volumen de negocios, es decir, aproximadamente $ 10 mil millones. El nivel superior, alrededor de veinte, tiene ventas en exceso de $ 250 millones por año (consulte la Tabla 3). La mayoría no son jugadores puros, sino divisiones o negocios de grandes compañías multinacionales. Su participación varía entre el uno por ciento o menos para BASF y Pfizer , hasta el 100% para Cambrex , EE. UU .; Laboratorios de Divi , India, y FIS Italia. Todos tienen recursos extensos en términos de químicos y otros especialistas, plantas, conocimiento de procesos, integración hacia atrás, presencia internacional, etc.


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text: Los ingresos combinados de las 20 principales compañías de química fina ascendieron a $ 10 mil millones en 2009, lo que representa aproximadamente el 30% de la cifra para toda la industria. Las empresas líderes suelen ser divisiones de grandes empresas químicas diversificadas. En cuanto a la geografía, 9 de los 20 principales se encuentran en Europa, que es reconocida como la cuna de la industria química fina. Este es, por ejemplo, el caso de la compañía número 1 del mundo, Lonza, con sede en Basilea. Suiza. La fabricación a medida prevalece en el norte de Europa; la fabricación de sustancias activas para genéricos, en el sur de Europa. La segunda área geográfica más grande es Asia, que alberga a 7 de los 20 principales. Con 4 grandes empresas, el ranking de Estados Unidos es el último.


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text: Mientras que la industria farmacéutica europea y estadounidense constituye la principal base de clientes para la mayoría de las compañías de química fina, algunas tienen una parte importante de productos y servicios para la industria agroquímica. Los ejemplos son Archimica, CABB, Saltigo (toda Alemania), DSM (Países Bajos) y Hikal, India. Varias grandes compañías farmacéuticas comercializan productos químicos finos como actividad subsidiaria de su producción para uso cautivo, por ejemplo, Abbott , Estados Unidos; Bayer Schering Pharma , Boehringer-Ingelheim ,Alemania; Daiichi-Sankyo (después de la adquisición de Ranbaxy ), Japón; Johnson & Johnson, USA; Merck KGaA , Alemania; Pfizer (anteriormente Upjohn). Las grandes compañías de química fina, en contraste con las medianas y pequeñas, se caracterizan por


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text: Se puede encontrar una lista completa de alrededor de 1400 empresas de química fina (incluidos los comerciantes) en el "catálogo de eventos" de la exposición CPhI .


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text: El "segundo nivel" consta de varias docenas de empresas "medianas" con ventas en el rango de $ 100 a $ 250 millones por año. Sus carteras comprenden tanto fabricación personalizada como API-for-genéricos. Incluyen tanto a los independientes como a las subsidiarias de las principales empresas. Algunas de estas compañías son de propiedad privada y han crecido principalmente al reinvertir las ganancias. Ejemplos son Bachem , Suiza; Dishman, India; FIS y Poli Industria Chimica , Italia; Hikal , India, y Hovione , Portugal. Los clientes prefieren hacer negocios con empresas medianas, ya que las comunicaciones son más fáciles (generalmente tratan directamente con quienes toman las decisiones) y pueden aprovechar mejor su poder de compra. El "tercer nivel" incluye miles de "pequeños independientes" con ventas por debajo de $ 100 millones por año. La mayoría de ellos se encuentran en Asia. A menudo se especializan en tecnologías de nicho. El tamaño mínimo económico de una empresa química fina depende de la disponibilidad de infraestructura. Si una empresa está ubicada en un parque industrial, donde se encuentran servicios analíticos; Los servicios de utilidades, seguridad, salud y medio ambiente (SHE) y almacenamiento están disponibles, prácticamente no hay límite inferior. En los últimos años, han entrado en funcionamiento nuevas plantas de productos químicos finos, principalmente en los países del Lejano Oriente. Su tasa de rotación anual rara vez supera los $ 25 millones. Todas las compañías grandes y medianas de productos químicos finos tienen plantas compatibles con GMPI que son adecuadas para la producción de productos químicos finos farmacéuticos. Con la excepción de los productos biofarmacéuticos, que son fabricados por solo unas pocas compañías seleccionadas de química fina (ver sección 3.2.2), las cajas de herramientas tecnológicas de todas estas compañías son similares. Esto significa que pueden llevar a cabo prácticamente todo tipo de reacciones químicas. Se diferencian en función de la amplitud y la calidad de la oferta de servicios.


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text: Las organizaciones de investigación por contrato (CRO) brindan servicios a las industrias de ciencias de la vida a lo largo del desarrollo de productos. Hay más de 2000 CRO operando en todo el mundo, lo que representa ingresos de más de $ 20 mil millones. Se distingue entre CRO "Producto" y "Paciente". Mientras que los sitios de producción de los CMO son plantas multipropósito, que permiten la producción de decenas a cientos de toneladas de productos químicos finos, los lugares de trabajo de los CRO de los pacientes son las personas de prueba (voluntarios) para los ensayos clínicos y los productos CRO son el laboratorio. bancos Los principales clientes de los servicios de CRO son las grandes compañías farmacéuticas globales. Solo media docena de compañías ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson & Johnson y Merck & Co. ) Absorben alrededor de un tercio de todos los gastos de CRO. En cuanto a los CMO, también para los CRO, las empresas de creación de biotecnología con su dicotomía entre programas ambiciosos de desarrollo de medicamentos y recursos limitados son las segundas perspectivas más prometedoras. Los CRO de productos (CRO químicos) brindan principalmente servicios de preparación de muestras, investigación de procesos y desarrollo. Existe una superposición entre estas últimas y las OCM con respecto a las plantas piloto (100   cantidades en kg), que forman parte del arsenal de ambos tipos de empresa. Hay más de 100 productos CROs. La mayoría de ellos son de propiedad privada y tienen ingresos de $ 10 a $ 20 millones por año o menos, sumando un total de negocios en el rango de $ 1.5 a $ 2 mil millones. Sus tareas se describen en el Capítulo 5, Ejemplos de son:


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text: El negocio de los CRO generalmente se realiza a través de un acuerdo de "pago por servicio". Contrariamente a las compañías de fabricación, la facturación de los CRO no se basa en el precio unitario del producto, sino en los equivalentes a tiempo completo (FTE), es decir, el costo de un científico que trabaja un año en una asignación de cliente determinada. Las empresas que ofrecen servicios de investigación y fabricación por contrato (CRAMS) combinan las actividades de los CRO y los CMO. Su historia es una integración hacia adelante de un CRO, que agrega capacidades de escala industrial o integración hacia atrás de un CMO. Como solo hay sinergias limitadas (p. Ej.,> 90% de los proyectos finalizan en la etapa de preparación de la muestra). Sin embargo, es cuestionable si las ventanillas únicas realmente satisfacen una necesidad. En realidad, las grandes compañías de química fina consideran la preparación de muestras más como una herramienta de marketing (y gasto ...) en lugar de un contribuyente de ganancias.


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text: Las ofertas de los CRO de pacientes (CRO clínicos) comprenden más de 30 tareas que abordan la parte clínica del desarrollo farmacéutico en la interfaz entre medicamentos, médicos, hospitales y pacientes, como el desarrollo clínico y la selección de nuevos compuestos farmacológicos líderes. Como los ensayos clínicos representan el mayor gasto en investigación farmacéutica, el mercado para los CRO de pacientes es mayor que para sus contrapartes de productos. Así, las ventas de las firmas de primer nivel, Charles River Laboratories , Covance , Parexel , PPD , Quintiles Transnational , todos los EE. UU. Y TCG Lifescience , India; están en el rango de $ 1 a $ 2 mil millones, mientras que los CRO de productos más grandes tienen ingresos de unos 100 millones de dólares.


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text: El énfasis general de la I + D química fina está más en el desarrollo que en la investigación. Las tareas principales son (1) diseñar, duplicar y adaptar, respectivamente, en caso de fabricación personalizada, y desarrollar procedimientos de laboratorio para nuevos productos o procesos; (2) transferir los procesos del laboratorio a través de la planta piloto a la escala industrial (el factor de escalamiento de una muestra de 10 g a un lote de 1 tonelada es de 100.000); y (3) optimizar los procesos existentes. En todo momento durante este curso de acción, se debe garantizar que se observen las cuatro restricciones críticas, a saber, economía, tiempo, seguridad, ecología y sostenibilidad. Los gastos en I + D en la industria química fina son más altos que en la industria de productos básicos. Representan alrededor del 5-10% en comparación con el 2-5% de las ventas. En el aspecto comercial, la innovación de productos debe avanzar a un ritmo más rápido, porque los ciclos de vida de los productos químicos finos son más cortos que los de los productos básicos. Por lo tanto, existe una necesidad continua de sustitución de productos obsoletos. En el aspecto técnico, la mayor complejidad de los productos y los requisitos reglamentarios más estrictos absorben más recursos. Se han propuesto muchos parámetros económicos y técnicos para permitir una evaluación significativa de proyectos individuales y carteras de proyectos. Los ejemplos son el atractivo, el ajuste estratégico, la innovación, el valor actual bruto / neto, los beneficios esperados, los gastos de I + D, la etapa de desarrollo, la probabilidad de éxito, el ajuste de tecnología, los posibles conflictos con otras actividades de la empresa y el tiempo de realización. La mayoría de estos parámetros no se pueden determinar cuantitativamente, al menos durante las fases iniciales de un proyecto. La mejor manera de aprovechar una cartera de proyectos es desarrollarla y utilizarla de forma iterativa. Al comparar las entradas a intervalos regulares, por ejemplo, cada 3 meses, se pueden visualizar las instrucciones que toman los proyectos. Si persiste una tendencia negativa con un proyecto en particular, el proyecto debe ponerse en la lista de observación.


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text: I+D tiene que gestionar las siguientes funciones para prestar los servicios solicitados: "Literatura e Investigación de Patentes". Se deben hacer provisiones para un examen periódico de todos los resultados de investigación adquiridos para salvaguardar los Derechos de Propiedad Intelectual (DPI) y determinar si se indican las solicitudes de patente. La investigación de patentes es particularmente importante para evaluar la viabilidad de asumir I + D para nuevas API para genéricos. "Process Research" tiene que diseñar nuevas rutas y secuencias sintéticas. Dos enfoques son factibles. Para moléculas simples, el enfoque de "abajo hacia arriba" es el método de elección. El investigador convierte un material de partida disponible comercialmente y agrega más reactivos de forma secuencial hasta que se sintetiza la molécula diana. Para moléculas más complejas, se elige un enfoque “de arriba hacia abajo”, también conocido como síntesis retro o des-construcción. Los fragmentos clave de la molécula diana se identifican primero, luego se sintetizan individualmente y finalmente se combinan para formar la molécula deseada a través de la síntesis convergente. "El desarrollo de procesos se" centra en el diseño de nuevas rutas sintéticas, eficientes, estables, seguras y escalables hacia un producto químico fino objetivo. Representa un vínculo esencial entre la investigación de procesos y la producción comercial. La descripción del " proceso base " resultante proporciona los datos necesarios para la determinación de las materias primas preliminares y las especificaciones del producto , la fabricación de cantidades semicomercial en la planta piloto, la evaluación del impacto ecológico, las presentaciones reglamentarias y la transferencia de tecnología para la fabricación a nivel industrial. escala, y una estimación de los costos de fabricación en una planta a escala industrial. Si el cliente proporciona el proceso base como parte de la transferencia de tecnología, el proceso, la investigación debe optimizarlo para que pueda transferirse al laboratorio a escala de laboratorio o planta piloto. Además, tiene que adaptarse a las características específicas de los trenes de producción disponibles. "Laboratorio a escala de banco, laboratorio de kg y desarrollo de plantas piloto" . Dependiendo de los requisitos de volumen, se utilizan tres tipos diferentes de equipos para la investigación, desarrollo y optimización de procesos, a saber, laboratorios desde 1 gramo a 100 gramos, laboratorios específicos para kg a 10 kg y plantas piloto para cantidades de 100 kg a una tonelada. Las particularidades de los procesos de laboratorio que deben eliminarse incluyen el uso de un gran número de operaciones unitarias , mezclas de reacción diluidas, grandes cantidades de disolventes para extracción, evaporación a sequedad, secado de soluciones con sales higroscópicas. Si bien los calorímetros de reacción modernos permiten prever en cierta medida los efectos de estas diferentes condiciones, no se recomienda la transferencia directa de un proceso del laboratorio a la escala industrial, debido a los riesgos inherentes de seguridad, ambientales y económicos. En el desarrollo, se debe demostrar la viabilidad del proceso a escala semicomercial. Las cantidades de prueba del nuevo producto químico fino deben fabricarse para el desarrollo del mercado, las pruebas clínicas y otros requisitos. Se deben generar los datos necesarios para que el departamento de ingeniería pueda planificar las modificaciones de la planta a escala industrial y para calcular los costos de producción para los requisitos de gran volumen esperados. Tanto el equipo como el diseño de la planta de la planta piloto reflejan los de una planta industrial de usos múltiples, excepto por el tamaño de los recipientes de reacción (laboratorio a escala de laboratorio ~ 10–60 litros; planta piloto ~ 100–2500 litros) y el grado de automatización del proceso. Antes de que el proceso esté listo para ser transferido a la planta a escala industrial, deben completarse las siguientes actividades: Adaptación del proceso de laboratorio a las limitaciones de una planta piloto, análisis de peligros y operabilidad (HAZOP), ejecución de lotes de demostración . Las principales diferencias entre la síntesis de laboratorio y la producción a escala industrial se muestran en la Tabla 4.


title: Productos químicos finos

text: En el caso de los productos químicos finos cGMP también se requiere una validación del proceso . Consiste en el diseño del proceso de tres elementos, la calificación del proceso y la verificación continua del proceso . "Optimización de procesos" . Una vez que un nuevo proceso químico se ha introducido con éxito a escala industrial, se requiere la optimización del proceso para mejorar la economía. Como regla general, se debe intentar reducir los costos de los bienes vendidos (COGS) en un 10-20%, cada vez que la cantidad de producción anual se haya duplicado. La tarea se extiende desde el ajuste fino del método sintético actualmente utilizado hasta la búsqueda de un proceso de segunda generación completamente diferente. Las disposiciones específicas son el aumento del rendimiento general, la reducción del número de pasos, el costo de la materia prima, el disolvente, el catalizador, el consumo de enzimas y el impacto ambiental.


title: Productos químicos finos

text: Existen dos fuentes principales de nuevos proyectos de investigación, a saber, las ideas que se originan en los propios investigadores ("empuje de la oferta") y las que provienen de los clientes ("demanda de la demanda"). Las ideas para nuevos procesos típicamente se originan en investigadores, ideas para nuevos productos de clientes, respectivamente, contactos de clientes. Especialmente en la fabricación a medida, la "demanda de demanda" prevalece en la realidad industrial. El "comité de nuevos productos" es el órgano de elección para evaluar nuevas actividades de investigación en curso y supervisarlas. Tiene la tarea de evaluar todas las ideas de nuevos productos. Decide si una nueva idea de producto debe ser tomada en investigación, revalúa un proyecto a intervalos regulares y, por último pero no menos importante, también decide sobre el abandono de un proyecto, una vez que se hace evidente que no se pueden alcanzar los objetivos. En un proyecto típico, la responsabilidad general del éxito económico y técnico recae en el campeón del proyecto . Él es asistido por el gerente del proyecto , quien es responsable del éxito técnico. En la fabricación personalizada, un proyecto típico comienza con la aceptación de la idea del producto, que se origina principalmente en el desarrollo de negocios, por parte del comité de nuevos productos, seguido de la preparación de un proceso de laboratorio, y finaliza con la finalización exitosa de las demostraciones a escala industrial. y la firma de un contrato de suministro plurianual, respectivamente. La entrada del cliente está contenida en el " paquete de tecnología ". Sus principales constituyentes son (1) esquema de reacción, (2) objetivo del proyecto y entregables (producto, cantidad, fechas requeridas, especificaciones), (3) lista de métodos analíticos , (4) oportunidades de desarrollo de procesos (evaluación por etapas), (5) ) lista de informes requeridos, (6) problemas de seguridad, salud y medio ambiente (SHE), (7) materiales que debe suministrar el cliente e (8) información sobre empaquetado y envío La parte técnica de un proyecto generalmente determina su duración. Dependiendo de la calidad de la información contenida en el "paquete de tecnología" recibido del cliente y la complejidad del proyecto como tal, particularmente la cantidad de pasos que deben realizarse; Puede ser en cualquier momento entre 12 y 24 meses. Dependiendo de la cantidad de investigaciones involucradas, el presupuesto total asciende fácilmente a varios millones de dólares estadounidenses.


title: Productos químicos finos

text: Los productos químicos finos se utilizan como materiales de partida para productos químicos especializados. Estos últimos se obtienen por formulación directa o después de la transformación química/bioquímica de productos intermedios en sustancias activas. Las ciencias de la vida, principalmente las industrias farmacéuticas, agroquímicas y de alimentos y piensos son los principales consumidores de productos químicos finos.


title: Productos químicos finos

text: Los productos químicos finos representan aproximadamente el 4% del universo de los productos químicos. Este último, valorado en $ 2,500 billones, está dominado principalmente por productos derivados del petróleo, gas y minerales (alrededor del 40%) por un lado y una gran variedad de productos químicos especializados en la interfaz entre la industria y el público por el otro. (~ 55%). El valor de producción global de químicos finos se estima en $ 85 mil millones, de los cuales aproximadamente 2/3, o $ 55 mil millones se producen de forma cautiva y $ 30 mil millones representan los ingresos globales de la industria química fina. Las cifras correspondientes para el usuario principal, la industria farmacéutica, son $ 32 mil millones y $ 23 mil millones, respectivamente. Por varias razones, como la falta de datos estadísticos y la definición algo equívoca, no es posible determinar exactamente el tamaño del mercado de productos químicos finos.


title: Productos químicos finos

text: En la Tabla 5, el mercado de productos químicos finos de aproximadamente $ 85 mil millones se subdivide en aplicaciones principales según su relevancia, a saber, productos químicos finos para productos farmacéuticos, agroquímicos y productos químicos especializados fuera de las ciencias de la vida. Además, se hace una distinción entre producción cautiva (interna) y mercado comercial. Los productos químicos finos farmacéuticos (PFC) representan dos tercios del total. Del valor de PFC de $ 55 mil millones, se cotizan aproximadamente $ 23 mil millones (~ 40%), y $ 32 mil millones (~ 60%) son el valor de producción de la producción interna de la industria farmacéutica. Dentro de los productos de ciencias de la vida, siguen en importancia los productos químicos finos para la agricultura y, a distancia, los medicamentos veterinarios. El valor de producción de los productos químicos finos utilizados para productos químicos de especialidad distintos de los productos farmacéuticos y agroquímicos se estima en $ 15 mil millones. Como las principales compañías químicas especializadas, Akzo Nobel , Dow , Du Pont , Evonik , Chemtura y Mitsubishi están integradas hacia atrás, la participación de la producción interna se estima en un 75%, dejando un mercado comercial de aproximadamente $ 5 mil millones.


title: Productos químicos finos

text: La industria farmacéutica constituye la base de clientes más importante para la industria de química fina (ver Tabla 4). Las compañías más grandes son Pfizer , USA; Roche , Suiza, GlaxoSmithKline , Reino Unido; Sanofi Aventis , Francia, y Novartis , Suiza. Todos son activos en I + D, fabricación y comercialización. Los productos farmacéuticos que contienen más de 2000 ingredientes activos diferentes se comercializan en la actualidad; un gran número de ellos provienen de la industria química fina. La industria también tiene un historial de crecimiento por encima del promedio. La industria química fina tiene un gran interés en los medicamentos de mayor venta o " éxito de taquilla ", es decir, aquellos con ventas anuales en todo el mundo que superan los $ 1 mil millones. Su número ha aumentado de manera constante, de 27 en 1999 a 51 en 2001, 76 en 2003, y luego se estabilizó.


title: Productos químicos finos

text: Las ventas de los 20 medicamentos más exitosos se reportan en la Tabla 6. Las API de 12 de ellas son moléculas "pequeñas" (LMW). Con un promedio de MW de 477, tienen estructuras bastante complejas. Típicamente muestran tres restos cíclicos. 10 de ellos exhiben al menos un resto N-heterocíclico. Cinco de los 10 principales, frente a ninguno en 2005, son productos biofarmacéuticos. Los medicamentos no patentados de mayor venta son paracetamol , omeprazol , etinilestradiol , amoxicilina , piridoxina y ácido ascórbico . Las compañías farmacéuticas innovadoras requieren principalmente servicios de fabricación personalizados para sus sustancias farmacéuticas patentadas. La demanda se debe principalmente a la cantidad de nuevos lanzamientos de medicamentos, los requisitos de volumen y la estrategia de "comprar o comprar" de la industria. En la Tabla 7 se presenta un resumen de las ventajas y desventajas de la externalización desde la perspectiva de la industria farmacéutica. Como lo demuestran los estudios ampliados en la Stern Business School de la Universidad de la Ciudad de Nueva York, las consideraciones financieras claramente favorecen la opción de "compra".


title: Productos químicos finos

text: Teva y Sandoz son, con mucho, las compañías de "genéricos" más "grandes" (véase también el capítulo 6.3.2). Se diferencian de sus competidores no solo en los ingresos por ventas, sino también porque están fuertemente integrados y tienen medicamentos patentados en sus carteras. También compiten por el prometedor mercado de biosimilares.


title: Productos químicos finos

text: Varios miles de "pequeñas" empresas o compañías "farmacéuticas virtuales" se centran en I + D. aunque solo en unos pocos compuestos de plomo. Normalmente se originan en su mayoría de la academia. Por lo tanto, su estrategia de I + D está más centrada en la elucidación de las raíces biológicas de las enfermedades que en el desarrollo de métodos de síntesis.


title: Productos químicos finos

text: Las empresas agroquímicas son las segundas mayores usuarias de productos químicos finos. La mayoría de los productos tienen una "herencia farmacéutica". Como consecuencia de una actividad intensiva de fusiones y adquisiciones en los últimos 10 a 20 años, la industria ahora está más consolidada que la industria farmacéutica. Las 10 principales empresas, lideradas por Syngenta , Suiza; Bayer Cropsciences , Alemania: Monsanto , EE. UU .; BASF Crop Protection , Alemania, y Dow Agrosciences , EE. UU. Tienen una participación de casi el 95% de la producción total de pesticidas de 2,000,000 toneladas / $ 48.5 mil millones en 2010. Desde la década de 1990, el esfuerzo de I + D se centra principalmente en las semillas modificadas genéticamente (GM) . Tanto en Monsanto como en la filial de semillas de DuPont, Pioneer Hi-Bred , las empresas de semillas de GM ya representan más del 50% de las ventas totales. En el período 2000-2009 se lanzaron 100 nuevos productos agroquímicos LMW. Sin embargo, solo 8 productos lograron ventas superiores a $ 100 millones por año.


title: Productos químicos finos

text: Los genéricos desempeñan un papel más importante en la industria agrícola que en la farmacéutica. Representan alrededor del 70% del mercado global. China National Chemical Corp , alias ChemChina Group, es el mayor proveedor mundial de productos químicos genéricos para granjas. Mahkteshim Agan , Israel y Cheminova , Dinamarca siguen en los rangos 2 y 3. Además de estas compañías multimillonarias, hay cientos de empresas más pequeñas con ventas de menos de $ 50 millones por año, principalmente en India y China. La incidencia del costo del ingrediente activo es de alrededor del 33%; Es decir, mucho más alto que en las drogas. Dependiendo de las condiciones climáticas que afectan los rendimientos de los cultivos, el consumo y los precios de los agroquímicos están sujetos a amplias fluctuaciones de un año a otro, lo que también afecta a los proveedores.


title: Productos químicos finos

text: Las estructuras moleculares de los agroquímicos modernos son mucho más complejas que en los productos más antiguos, pero más bajas que las de sus homólogos farmacéuticos. El peso molecular promedio del top 10 es 330, comparado con 477 para el top 10. En comparación con los reactivos utilizados en la síntesis química fina farmacéutica, los químicos peligrosos, como la azida de sodio, los halógenos, el sulfuro de metilo , el fosgeno y los cloruros de fósforo, se utilizan con mayor frecuencia. Las empresas agroquímicas a veces subcontratan solo estos pasos, que requieren equipo especializado, en acuerdos de conversión de peaje. Con la excepción de los piretroides, que son modificaciones fotoestables de piretro de origen natural, los ingredientes activos de los agroquímicos rara vez son quirales. Ejemplos dentro de "los herbicidas" son productos de mayor venta larga del mundo, de Monsanto Round-Up (glifosato). La mesotriona de tipo ciclohexadiona de Syngenta y el dicloruro de paraquat . Dentro de los "insecticidas" , los organofosforados tradicionales, como el malatión , y los piretroides como la γ-cihalotrina están siendo sustituidos por neonicotinoides , como el imidacloprid de Bayer y el tiametoxam y pirazoles de Syngenta, como el fipronil de BASF. Chloranthaniliprole es el representante más importante de la galardonada familia de diamidas antranílicas de Du Pont de insecticidas de amplio espectro. Dentro de los "fungicidas", las estrobilurinas , una nueva clase, están creciendo rápidamente y ya han captado más del 30% del mercado global de fungicidas de 10.000 millones de dólares. La azoxistrobina de Syngenta fue el primer producto lanzado. También la serie F-500 de BASF, pyraclostrobin y kresoxim-methyl , Bayer CropScience y Monsanto están desarrollando nuevos compuestos en esta clase. Los pesticidas combinados, como la Genuity de Monsanto y SmartStax se utilizan cada vez más.


title: Productos químicos finos

text: Además de las ciencias de la vida, los productos químicos especializados, y por lo tanto también sus ingredientes activos, productos básicos o productos químicos finos, según sea el caso, se utilizan de manera ubicua, tanto en aplicaciones industriales, como biocidas e inhibidores de corrosión en torres de agua de refrigeración y aplicaciones para el consumidor. tales como cuidado personal y productos para el hogar. Los ingredientes activos se extienden desde químicos finos de alto precio / bajo volumen, utilizados para pantallas de cristal líquido hasta aminoácidos de gran volumen / bajo precio usados como aditivos para piensos.


title: Productos químicos finos

text: En la Tabla 8 se enumeran ejemplos de aplicaciones en ocho áreas, que van desde adhesivos hasta polímeros especiales. En general, el atractivo para la industria química fina es más pequeño que la industria de las ciencias de la vida. El mercado total, expresado en ventas de productos terminados, asciende a entre $ 150 y $ 200 mil millones, o aproximadamente una cuarta parte del mercado farmacéutico. Los productos químicos finos incorporados representan un estimado de $ 15 mil millones (consulte la Tabla 5). Otras desventajas son la integración hacia atrás de los grandes jugadores, por ejemplo, Akzo-Nobel, Países Bajos; Ajinomoto, Japón; Danone, Francia; Everlight Chemical Industrial Corp., Taiwán; Evonik-Degussa, Alemania; Givaudan y Nestlé , Suiza, Novozymes, Dinamarca, Procter & Gamble y Unilever USA. Por último, pero no menos importante, la innovación se basa más bien en nuevas formulaciones de productos existentes, en lugar de en el desarrollo de nuevos productos químicos finos. Es más probable que ocurra en áreas de aplicación no relacionadas con la salud humana (donde las ECN están sujetas a pruebas muy extensas).


title: Productos químicos finos

text: Las ventas globales de medicamentos patentados se estiman en $ 735 mil millones en 2010, o casi el 90% del mercado farmacéutico total. Las ventas globales de genéricos son de alrededor de $ 100 mil millones, o un poco más del 10% del mercado farmacéutico total. Debido a que el precio unitario es mucho más bajo, su participación de mercado será cercana al 30% en base a volumen / volumen de API.


title: Productos químicos finos

text: Los productos y servicios ofrecidos por la industria química fina se dividen en dos categorías amplias: (1) productos "Exclusivos", también conocidos como fabricación personalizada (CM) y (2) "estándar" o "catálogo". Los "exclusivos", proporcionados principalmente en virtud de contratos de investigación o acuerdos de fabricación personalizados, prevalecen en los negocios con empresas de ciencias de la vida; las “normas” prevalecen en otros mercados objetivo. La fabricación a medida intensiva en servicio (CM) constituye la actividad más destacada de la industria química fina. CM es el antónimo de la subcontratación. En la fabricación a medida, una compañía de productos químicos especializados subcontrata el desarrollo del proceso, la planta piloto y, finalmente, la producción a escala industrial de un ingrediente activo, o un antecesor del mismo, a una, o unas pocas, compañías de química fina. La propiedad intelectual del producto, y en general también el proceso de fabricación, permanece con el cliente. La relación cliente-proveedor se rige por un acuerdo de suministro exclusivo. Al comienzo de la cooperación, el cliente proporciona un "paquete de tecnología" que, en su versión más simple, incluye una descripción de síntesis de laboratorio y recomendaciones de SHE. En este caso, la compañía química fina realiza todo el aumento de escala, que comprende un factor de alrededor de un millón (10 gramos → 10 toneladas de cantidades).


title: Productos químicos finos

text: No exclusivos, "estándar" o "productos de catálogo" constituyen la segunda salida más importante para productos químicos finos después de la fabricación personalizada. API-for-Generics es la subcategoría más importante. Debido a la caducidad de las patentes , se espera que más de 60 "200 medicamentos principales", que representan ventas agregadas de $ 140 mil millones, caigan en el dominio público para 2015. e incentivos gubernamentales, las ventas globales de genéricos aumentan rápidamente. Las empresas asiáticas dominan el negocio de API-for-Generics. Tienen la triple ventaja de su base de bajo costo, sus grandes mercados locales y la experiencia de fabricación previa en la producción para sus mercados nacionales y otros no regulados.


title: Productos químicos finos

text: Los costos de inversión para plantas multipropósito son altos en comparación con la producción del producto. Sin embargo, varían considerablemente, dependiendo de la ubicación, el tamaño del equipo y el grado de sofisticación (por ejemplo, automatización, contención, calidad del equipo, complejidad de la infraestructura). En la Tabla 9 se muestra un ejemplo de una planta multipropósito cGMP construida en los EE. UU. el costo de inversión de $ 21 millones comprende solo el equipo y la instalación. El edificio, la propiedad y los servicios externos están excluidos. A efectos comparativos, se utiliza el costo de inversión por m³ de volumen del reactor. En este caso, es de $ 0.9 millones. La cantidad incluye el costo del propio recipiente de reacción más una parte equitativa del equipo auxiliar, como tanques de alimentación, tuberías, bombas y control de procesos. Si se instalaran reactores más grandes o más pequeños, el costo unitario por m³ disminuiría o disminuiría con el exponente 0.5, respectivamente. Por lo tanto, al aumentar el tamaño de los equipos, los costos de fabricación en una base por kilogramo (kg) generalmente disminuyen sustancialmente. Además, los costos para una planta que se utiliza para la producción de productos intermedios no regulados solo serían sustancialmente más bajos. Las compañías farmacéuticas tienden a gastar hasta diez veces más en una planta con la misma capacidad. En contraste, los costos de inversión en los países en desarrollo, particularmente en India o China, son considerablemente más bajos.


title: Productos químicos finos

text: El consumo de materia prima y el costo de conversión son los dos elementos que establecen el costo de fabricación de un producto químico fino en particular. El primero está determinado principalmente por el consumo unitario y el costo de compra de los materiales utilizados; el último, por el rendimiento en kilogramos por día en un área de producción determinada. Un cálculo preciso del costo de conversión es una tarea exigente. Diferentes productos con rendimientos muy diferentes se producen en campañas en plantas de usos múltiples, que ocupan el equipo en diferentes grados. Por lo tanto, la capacidad de producción y la utilización del equipo para un producto químico fino específico son difíciles de determinar. Además, los elementos de costo tales como mano de obra, capital, servicios públicos, mantenimiento, eliminación de desechos y control de calidad no pueden asignarse de manera inequívoca.


title: Productos químicos finos

text: Un desarrollo de procesos o un químico de planta piloto puede realizar un cálculo aproximado sobre la base de (1) el procedimiento de síntesis de laboratorio y (2) dividiendo el proceso en operaciones unitarias, cuyos costos estándar se han determinado previamente. estar involucrado para un costeo más profundo. Los problemas que tiene que abordar son cómo asignar equitativamente los costos para la capacidad de producción, que no se utiliza. Esto puede deberse al hecho de que parte de una bahía de producción está inactiva, debido a la falta de demanda o porque, por ejemplo, no se requiere un reactor para un proceso en particular.


title: Productos químicos finos

text: Los costos de fabricación generalmente se reportan por kilogramo de producto. Para los fines de la evaluación comparativa (interna y externa), el volumen x tiempo / salida (VTO), como se mencionó anteriormente, es una ayuda útil.


title: Productos químicos finos

text: En la Tabla 10 se muestra una estructura de costos indicativos para una empresa de productos químicos finos. Hoy en día, una operación completa de 7 días a la semana, que consta de cuatro o cinco equipos de turnos, cada uno trabajando 8 horas por día, se ha convertido en el estándar. En términos de costos de producción, este es el esquema más ventajoso. Los salarios más altos para el trabajo nocturno están más que compensados por una mejor absorción de costos fijos. Como parte del proceso de presupuestación, los costos estándar para una campaña de producción de un producto químico fino en particular se determinan sobre la base de la experiencia pasada. Los resultados reales de la campaña se comparan con el estándar. La capacidad de una compañía química fina para hacer pronósticos confiables de costos de fabricación es una ventaja competitiva distinta.


title: Productos químicos finos

text: La industria química fina ha experimentado varias fases de auge y caída durante sus casi 30 años de existencia. El auge más grande se produjo a fines de la década de 1990, cuando los medicamentos contra el sida de alta dosis y alto volumen y los inhibidores de la COX-2 dieron un gran impulso a la fabricación personalizada. Después del final de la "exuberancia irracional" en 2000, la industria sufrió una primera caída en 2003, como resultado de las expansiones de capacidad, el advenimiento de los competidores asiáticos y una actividad de fusiones y adquisiciones ruinosa, se destruyeron varios miles de millones de dólares del valor de los accionistas. El más reciente –el menor auge está asociado con el almacenamiento de Relenza (zanamivir) de GlaxoSmithKline y Tamiflu (fosfato de oseltamivir) de Roche en muchos países para prepararse para una posible epidemia de gripe aviar. Sorprendentemente, la principal causa de la caída de 2009 no fue la recesión general, sino la desaceleración del crecimiento y, aún más, los ajustes de inventario por parte de la industria farmacéutica. Resultaron en aplazamientos o cancelaciones de pedidos. El desarrollo desfavorable estaba en marcado contraste con los pronósticos de crecimiento muy optimistas, que muchas compañías de química fina habían anunciado. Se habían basado en informes sectoriales igualmente prometedores de los bancos de inversión, que a su vez habían evolucionado a partir de las proyecciones a futuro del período de auge anterior. En la mayoría de los casos, estas proyecciones se han omitido por un amplio margen.


title: Productos químicos finos

text: Al final de la "exuberancia irracional" en el cambio de milenio y nuevamente en 2009, casi la mitad de la industria obtuvo un retorno sobre las ventas (ROS) de más del 10% y menos del 10% de un ROS por debajo del 5%. En los peores años, 2003 y 2009, casi la mitad de las empresas sufrieron un ROS de menos del 5%. Considerando que durante el período objeto de examen, 2000-2009. el promedio de EBITDA / ventas y EBIT / ventas ratios de compañías representativas, resp. Las divisiones fueron de 15% y 7½%, respectivamente, en el período 2000-2009, las cifras fueron de 20% y 10-13% en el auge, y 10% y 5% en las fases de busto. El factor 2 entre los números altos y bajos refleja la volatilidad de la rentabilidad de la industria. En general, el promedio de las empresas químicas finas occidentales ha estado obteniendo un rendimiento por debajo del costo del capital, es decir, no tiene grado de reinversión.


title: Productos químicos finos

text: Dos tendencias principales inciden en la industria. Por el "lado de" la "oferta" , la biotecnología está ganando importancia rápidamente. En la síntesis de químicos finos de molécula pequeña, el uso de biocatalizadores y la fermentación microbiana permiten una producción más sostenible y económica que la química orgánica convencional. En la síntesis de moléculas grandes, como los biofarmacéuticos, es el método de elección. Se espera que los biofarmacéuticos crezcan un 15% por año, tres veces más rápido que los medicamentos de molécula pequeña. Cinco de los diez principales medicamentos fueron productos biofarmacéuticos en 2010 (ver tabla 6), y se espera que crezcan a ocho en 2016 (ver tabla 2).


title: Productos químicos finos

text: Por el "lado de" la "demanda", la principal base de clientes de productos químicos finos, la industria farmacéutica, se enfrenta a un crecimiento más lento de la demanda, a la expiración de patentes de muchos fármacos de gran éxito y al estancamiento de nuevos lanzamientos de productos. Para frenar estos desafíos, las empresas líderes están implementando programas de reestructuración. Comprenden una reducción de la fabricación química interna y la eliminación de plantas. La subcontratación está avanzando desde un enfoque puramente oportunista a uno estratégico. Es difícil hacer un juicio, si prevalecerán los efectos positivos o negativos de estas iniciativas. En el peor de los casos, se podría desarrollar una condición por la cual incluso las compañías de química fina de tamaño mediano, de propiedad familiar con plantas y procesos de vanguardia podrían ser relegadas a producir pequeñas cantidades de productos químicos finos para nuevos productos de ciencias de la vida en etapa avanzada de desarrollo. En productos químicos finos agrícolas, los ingredientes activos se vuelven más sofisticados y de mayor rendimiento. Por lo tanto, requieren de usos múltiples en lugar de plantas dedicadas que prevalecen en la industria hasta el momento. Al mismo tiempo, la subcontratación está ganando terreno.


title: Productos químicos finos

text: "La globalización" da lugar a un cambio de la producción química fina de los países industrializados a los países en desarrollo. Este último se beneficia no solo de una ventaja de "bajo costo / alta habilidad", sino también de un rápido aumento de la demanda interna de medicina occidental. A pesar de los mantras de los líderes de la industria occidental, la ventaja de costos de los productores asiáticos va a persistir. Como los países farmacéuticos utilizan principalmente los genéricos, su participación en el mercado continúa creciendo en detrimento de los productos farmacéuticos y agroquímicos originadores. Este es también el caso de los biosimilares, las versiones genéricas de los biofarmacéuticos. Como consecuencia del duro clima de negocios, muchas compañías o divisiones de química fina occidentales creadas durante la "exuberancia irracional" a fines del ya se han retirado del sector. Otros seguirán el ejemplo o serán adquiridos por firmas de capital privado. Las estrategias de supervivencia incluyen la implementación de los principios de producción ajustada originalmente desarrollados por la industria automotriz y la extensión del modelo de negocio para incluir también la investigación por contrato al principio y la formulación activa de medicamentos hacia el final de la cadena de valor agregado. Esta última estrategia, sin embargo, no está encontrando la aprobación unánime de los expertos de la industria.


title: Productos químicos finos

text: Si bien la demanda de productos químicos finos en el mercado comercial no ha crecido en la medida prevista originalmente, los productos químicos finos siguen brindando oportunidades atractivas para las empresas bien administradas, que fomentan los factores críticos de éxito, es decir, el funcionamiento de los productos químicos finos como un negocio central. tecnologías, principalmente biotecnología, y aprovechando las oportunidades que ofrece el mercado asiático.


title: Productos químicos finos

text: Pollak, Peter (2011). Productos químicos finos: la industria y los negocios (2da. Rev. Ed.). J. Wiley & Sons.


title: Hecho en América (episodio de Los Soprano)

text: "Hecho en América" (título original en inglés: ""Made in America"") es el octogésimo sexto y último episodio de la serie de HBO Los Soprano. Es, junto con el primer episodio, el único escrito y dirigido por David Chase, creador de la serie, y fue emitido el 10 de junio de 2007, registrando una audiencia de 11,9 millones de telespectadores, a pesar de competir en antena con el partido final de la NBA.


text: Tras apartarse de su familia para protegerla, Tony empieza a tramar la venganza contra Phil Leotardo. Ayudado por el FBI, consigue que no se produzcan más bajas entre sus hombres y finalmente, manda asesinar a Phil. Silvio sigue en coma cuando Tony lo visita, mientras que Corrado Jr, totalmente anulado en el geriátrico, ni siquiera es capaz de recordar que él pertenecía a la Cosa Nostra. La serie concluye con una cena de la familia en un restaurante, dónde Tony, tras llegar y poner Don't Stop Believin' de Journey en la máquina de música, ve cómo van entrando los componentes de su familia. AJ promete a sus padres reformarse, bajo la al parecer, atenta mirada de un extraño que pulula el restaurante. El capítulo termina cuando Meadow entra en el restaurante, y un fundido en negro sucede a un primer plano del rostro de Tony mirando hacia la puerta. Es un final abierto donde algunos opinan que es una cena común de la familia, tal vez la última, ya que uno de los hombres de Soprano está filtrando información a la policía, mientras que otros piensan que el hombre solitario de la barra, tras entrar en el servicio, coge un arma para matar a Tony y a su familia, como Michael Corleone en el Padrino, lo que justificaría el fundido en negro.


text: “Tony lleva una vida peligrosa, paranoica, que le obliga a estar siempre en guardia. En un lugar así, lleno de girl scouts y fotografías de héroes del fútbol americano, debería sentirse a gusto. Pero eso no es posible, porque sabemos quién es y las cosas que ha hecho. Y él no puede estar seguro de que el enemigo no va tras él. Tiene que llevar siempre puestos los ojos en la nuca”.


title: Zenkutsu dachi

text: Es una de las posiciones típicas de las artes marciales japonesas y okinawenses como el Karate. Se puede comparar con la posición de estocada en la esgrima occidental.


title: Zenkutsu dachi

text: Una pierna adelantada con la rodilla flexionada en línea con los dedos del pie y la pierna que queda atrás se mantiene recta. Según los estilos varía la altura. En algunos estilos, más típicos de Okinawa, se busca un ángulo de 90° en la pierna flexionada.


title: Zenkutsu dachi

text: Una variante es el Sho Zenkutsu Dachi que mantiene una postura más alta. Una distancia entre las piernas similar a la de un paso normal.


title: Zenkutsu dachi

text: El zenkutsu-dachi es una de las posiciones básicas del karate, se caracteriza por su estabilidad y fuerza. Tiene una longitud aproximada del doble del ancho de los hombros, y una anchura aproximada al ancho de hombros.


title: Zenkutsu dachi

text: El peso del cuerpo se reparte de forma que aproximadamente el 70% del mismo recae sobre la pierna adelantada y el 30% restante sobre la pierna atrasada. La pierna atrasada está completamente estirada si la posición de la cadera es frontal (shomen), o ligeramente flexionada si la cadera está en posición de costado (hanmi).


title: Mallorn

text: El mallorn, plural mellyrn («árbol dorado» en sindarin), era un tipo de árbol de la Tierra Media. En Quenya, su nombre es malinornë, plural malinorni.


title: Mallorn

text: Originarios de las Tierras Imperecederas y traídos, se dice, a la Tierra Media por Galadriel, son árboles hermosos, frondosos y altos que crecían en Lothlórien. Su corteza podía ser blanca o bien plateada. En otoño sus hojas se vuelven doradas, aunque no caen hasta que las nuevas están preparadas para salir, en primavera.


title: Mallorn

text: Galadriel le regaló una cajita a Samsagaz Gamyi a su paso por Lórien, la cual contenía un polvo y una semilla plateada. Sam usó el polvo para repoblar la Comarca de árboles tras la desolación causada por los hombres de Zarquino, pero la semilla la plantó donde estuvo el Árbol de la Fiesta, y allí creció un bellísimo mallorn, "el único mallorn al oeste de las Montañas y al este del Mar".


title: Losacio

text: Losacio es un municipio y localidad española de la provincia de Zamora, en la comunidad autónoma de Castilla y León. Cuenta con una población de .


title: Losacio

text: La etimología del topónimo Losacio, estaría formada por la base "losa" o "lausa" y el sufijo latino "-ācĕus", indicador de proceso constructivo material. Se trataría por lo tanto de la referencia a alguna construcción techada con losa, hecho frecuente en el noroeste peninsular en la arquitectura popular de molinos de agua y hornos, elementos particularmente necesitados de refuerzo ante el peligro, respectivamente, de inundaciones o incendios.


title: Losacio

text: Durante la Edad Media Losacio quedó integrado en el Reino de León, cuyos monarcas habrían acometido la repoblación de la localidad dentro del proceso repoblador llevado a cabo en la zona. Tras la independencia de Portugal del reino leonés, en 1143, la localidad habría sufrido por su situación geográfica los conflictos entre los reinos leonés y portugués por el control de la frontera.


title: Losacio

text: Por otro lado, durante los siglos XIII y XIV Losacio perteneció a la Orden del Temple, formando parte de la encomienda templaria de Alba una vez que el rey Alfonso IX de León otorgó a esta Orden la comarca, donación que se hizo efectiva en 1220 tras una posible entrega anterior.


title: Losacio

text: Durante la Edad Moderna, Losacio estuvo integrado en el partido de Carbajales de Alba de la provincia de Zamora, tal y como reflejaba en 1773 Tomás López en "Mapa de la Provincia de Zamora". Así, al reestructurarse las provincias y crearse las actuales en 1833, la localidad se mantuvo en la provincia zamorana, dentro de la Región Leonesa, integrándose en 1834 en el partido judicial de Alcañices, dependencia que se prolongó hasta 1983, cuando fue suprimido el mismo e integrado en el Partido Judicial de Zamora.


title: Losacio

text: El "Diccionario Geográfico-Estadístico-Histórico de España y sus Posesiones en Ultramar" de Pascual Madoz (1845) dice de Losacio:


title: Losacio

text: A las minas de plomo argentífero citada por Madoz hay que añadir algunas otras de diferentes minerales de antimonio explotadas durante algunas décadas del siglo XIX y reabiertas algunos años de la primera mitad del XX. Actualmente apenas quedan vestigios de la actividad minera. Algunos pozos y galerías permanecen sellados.


title: Losacio

text: En las últimas décadas Losacio ha visto pasar su padrón municipal de 612 almas en 1950 a sólo 120 en enero de 2006. El mayor flujo migratorio, con el consiguiente descenso demográfico, menos nacimientos (al haber pocos matrimonios jóvenes) y más defunciones (población muy envejecida) tuvo lugar en las décadas de los sesenta y setenta pasando de los 557 habitantes en 1960 a únicamente 266 en 1981. Con las fiestas que se organizan cada verano Losacio recupera algo de vida y la gente que vive fuera no duda en venir a pasar un fin semana u otro al pueblo.


title: Losacio

text: En la primera mitad del siglo XX Losacio llegó a convertirse en uno de los municipios más importantes de la comarca en actividad humana, comercial, agrícola y ganadera.


title: Losacio

text: En la Tierra de Alba y Aliste no son muchos los restos románicos que se conservan. Se destaca la belleza pintoresca de la humilde "Ermita de la Virgen del Puerto", situada solitaria en las eras, al otro lado del vallejo y frente al pueblo.


title: Losacio

text: Es obra reformada, con esbelta espadaña barroca. Perdura al norte una pequeña portada de época incierta, con tres archivoltas, de las cuales rudo dentado en la arista más externa es el único motivo decorativo existente. Un luminoso encalado, unido al ingenuo dibujo de grandes rameados vegetales a ambos lados de la entrada, trazados también con cal, humanizan con su encanto popular esta obra insignificante.


title: Losacio

text: En mayo, cuando la primavera llena de intenso verdor estos campos, una emotiva procesión, con veneradas imágenes portadas en carrozas, lleva intensa carga espiritual a estos despejados espacios.


title: MeeGo

text: MeeGo era la unión de los sistemas operativos Maemo de Nokia y Moblin de Intel, con los cuales pretendían competir con el sistema Android de Google. El proyecto del nuevo sistema, a diferencia de Android, está auspiciado por la Linux Foundation.


title: MeeGo

text: MeeGo se presentó como un sistema preparado para funcionar en netbooks, dispositivos portátiles, sistemas en vehículos, televisiones y teléfonos multimedia. Básicamente se trata de una distribución Linux con soporte para ARM e Intel/Atom que usa Qt para su interfaz.


title: MeeGo

text: En el marco del Mobile World Congress 2010 Intel y Nokia anunciaron que unirían sus plataformas basadas en Linux en una sola llamada MeeGo. Ambas compañías declararon a mediados del año 2009 su interés en trabajar juntos y MeeGo es un producto de esa relación.


title: MeeGo

text: Una empresa emergente finlandesa, Jolla, tomó el sucesor Mer basado en la comunidad de MeeGo, y creó un nuevo sistema operativo: Sailfish OS, y lanzó un nuevo teléfono inteligente a fines del 2013.


title: MeeGo

text: El 27 de septiembre de 2011 el empleado de Intel Imad Sousou anunció que en colaboración con Samsung, MeeGo sería reemplazado por Tizen durante el año 2012.


title: MeeGo

text: Varios desarrolladores comunitarios del proyecto Mer planeaban continuar con MeeGo sin la colaboración de Intel y Nokia. Hasta el momento no está claro si se les permitirá seguir utilizando la marca de MeeGo.


title: MeeGo

text: Meego es un proyecto complejo que involucra muchos proveedores y organizaciones como. Su política de licencia se documenta en la página de la "licencia política de Meego". Teniendo en cuenta la naturaleza de los mercados objetivo Meego - el sector móvil y el teléfono - donde, a diferencia del mercado del software de escritorio que tiende a adoptar uno o dos sistemas operativos de proveedores importantes, es alta la diversidad y por lo tanto, la diversidad es considerada de vital importancia tanto por los fabricantes de dispositivos como los proveedores de software. Por lo tanto la política de licencias de Meego intenta alentar la promoción del trabajo derivado y, al mismo tiempo, mantener el proyecto lo más abierto posible.


title: MeeGo

text: Desde el punto de vista de distribución, Meego es una colección de software de código abierto, que se distribuye conforme a sus respectivas licencias.


title: MeeGo

text: Desde el punto de vista del desarrollo, sobre todo frente a la forma de adopción de software de la comunidad de software libre en la cuenta de la licencia, el software Meego se puede clasificar en dos categorías: el sistema operativo (SO) y la experiencia del usuario (UX). El software del sistema operativo tiene, en una gran mayoría, licencia copyleft para garantizar la apertura del sistema subyacente, mientras que en el software UX es predominantemente el uso licencias BSD, por lo que no se oponen al desarrollo de propiedad y por lo tanto alenta a los fabricantes de dispositivos y proveedores de sistemas operativos para hacer trabajos derivados y diferenciar sus respectivos productos.


title: MeeGo

text: Las licencias de las tecnologías de desarrollo de MeeGo, como el inicio rápido, y las optimizaciones de alimentación y de velocidad son importantes productos y proyectos distintos. Estas tecnologías extienden el sistema y no son fáciles de aislar fácilmente. Por ejemplo, la tecnología de arranque rápido consiste principalmente en el rápido y pequeño gestor de arranque Syslinux. La política de licencias es que estos cambios deben seguir licencia de la obra base sobre la que se hacen, es decir, la política del proyecto correspondiente. Por ejemplo, el trabajo MeeGo en el núcleo Linux está disponible bajo la licencia del núcleo Linux.


title: MeeGo

text: El núcleo del sistema operativo Meego es una distribución de Linux, hecho sobre Maemo (sistema de Nokia basado en Debian) y Moblin (sistema de Intel basado en Fedora). Meego es una de las primeras distribuciones de Linux en usar el sistema de archivos Btrfs por omisión, y utiliza repositorios RPM.


title: MeeGo

text: Acer, Gateway, Alestra Solutions, Intel, AMD, Amino, Asianux, Asus, BMW Group , Collabora, Ltd., CS2C, DeviceVM, EA Mobile, Gameloft, Google, Hancom, Igalia, Linpus, Maemo Community Council, Mandriva, Metasys, Miracle, MontaVista Software, Novell, Pixart Argentina, Red Flag, ST-Ericsson, Tencent, TurboLinux, VietSoftware, Wind River, WTEC, y Xandros.


title: MeeGo

text: Ante las consultas sobre qué pasará con lo que iba a ser Harmattan (Maemo 6), Quim Gil de Nokia aclara que no se trata de que MeeGo sea un reemplazo de Harmattan, sino solo su continuación con la cooperación de Intel. Los planes que se tenían para Harmattan son los que se están llevando a cabo en MeeGo:


title: MeeGo

text: Durante la conferencia de MeeGo, que se ha celebrado en Dublín, se ha podido conocer que AMD ha decidido unirse al desarrollo del proyecto del sistema operativo abanderado por Nokia e Intel.


title: MeeGo

text: Según Ben Bar-Haim, vicepresidente corporativo de desarrollo software de AMD, la compañía tiene la intención de "aportar toda su experiencia ingenieril" en el proyecto de código abierto, al que consideran "realmente emocionante" y en el que ponen mucha esperanza para que a largo plazo sea ampliamente aceptado en los terminales y sistemas embebidos del futuro.


title: MeeGo

text: No es la primera vez que AMD participa en otros proyectos de código abierto, de hecho es miembro "Gold" de la Linux Foundation.


title: MeeGo

text: Un aspecto a destacar de la colaboración, es el hecho de que por primera vez AMD va a compartir proyecto con Intel, su eterna competidora.


title: Josefina Samper

text: Josefina Samper Rojas (Fondón, Almería; 8 de mayo de 1927-Madrid, 13 de febrero de 2018) fue una sindicalista española.


title: Josefina Samper

text: Su padre era minero. Cuando Josefina tenía 3 años su padre emigró a Orán, Argelia, sumándose el resto de su familia un año después. Allí cuidó Josefina de su hermana mientras su madre trabajaba lavando ropa por las casas. Posteriormente, Josefina entró a trabajar como pantalonera en un taller de confección. A los 12 años comenzó su militancia en las Juventudes Socialistas Unificadas, y a los 14 se afilió al PCE de la mano de Roberto Carrillo, hermano de Santiago Carrillo.


title: Josefina Samper

text: Como miembro del partido, Josefina participó en la distribución de la publicación clandestina "España Popular". También organizó a los niños del barrio para que avisaran usando latas a modo de tambor cada vez que llegaba la policía en busca de los republicanos escondidos. Además creó una especie de cooperativa dedicada a la fabricación de zapatillas de rafia con la que contribuyó a mantener su casa, así como la de muchas otras familias, en su mayoría de emigrados políticos. Josefina se responsabilizó de conseguir la rafia. Los beneficios eran divididos en función de los pares de zapatillas que hacían, siendo Josefina la que obtenía las menores ganancias.


title: Josefina Samper

text: El 13 de febrero de 2018 Josefina Samper falleció a los 90 años de edad en Madrid. Tras su muerte numerosas organizaciones, entre ellas, el Partido Comunista de España, Izquierda Unida y Comisiones Obreras elogiaron y recordaron la trayectoria de lucha de Samper por los derechos sociales, laborales y políticos en España.


title: Josefina Samper

text: Pronto formó junto a otras mujeres un grupo de apoyo a los inmigrantes y refugiados políticos, lo que, en 1944, la llevó a recibir, por parte del partido, el encargo de organizar un aperitivo para tres presos huidos del campo de concentración. Así fue como conoció a Marcelino Camacho, con quien se casó el 22 de diciembre de 1948 y con quien tuvo a sus dos hijos, Yenia y Marcel. En 1957, tras el indulto de Marcelino, regresaron del exilio, trasladándose a vivir al barrio de Carabanchel, en Madrid, en un modesto piso en el que residieron hasta que, ya entrado 2010, la salud de Marcelino les obligó a mudarse a otro piso en Majadahonda. En su barrio de Carabanchel continuaron ambos su actividad política y sindical clandestina que llevó a los sucesivos encarcelamientos de Marcelino. Fue entonces cuando Josefina y otras mujeres —unas, esposas de presos y otras, mujeres comunistas— se movilizaron, creando en 1965 el Movimiento Democrático de Mujeres —germen del actual movimiento feminista—, dedicado a luchar, dentro y fuera de España, para ayudar a los presos políticos, logrando ciertas mejoras en las condiciones en los que estos se encontraban confinados. Durante estos años, Josefina renunció a buscar un empleo fuera de casa, pues necesitaba dedicar todo su tiempo a la causa, así que sus hijos, Yenia y Marcel, se responsabilizaron de llevar el salario al hogar familiar, mientras Josefina dedicaba el poco tiempo del que disponía a coser pantalones para una sastrería y tejer jerséis para una tienda de lanas.


title: Josefina Samper

text: El 25 de noviembre de 1975, el rey Juan Carlos I concedió el indulto a los presos que habían sido encarcelados por el Proceso 1001, entre ellos Marcelino Camacho. Empezó así para la pareja una nueva vida fuera de la clandestinidad que les permitió reavivar la lucha política y sindical que Josefina aún mantuvo unos años tras la muerte de Marcelino.


title: Josefina Samper

text: Tras el fallecimiento de Marcelino Camacho el 29 de octubre de 2010, Josefina mantuvo una gran actividad como transmisora de la memoria y la voz de su marido, ofreciendo frecuentes charlas por toda España, ayudando así a inspirar la lucha por los derechos de los trabajadores de las nuevas generaciones.


title: Alfredo Sáenz S.J.

text: Alfredo Sáenz (Buenos Aires, 1932) es un filósofo, teólogo y sacerdote católico argentino, miembro de la Compañía de Jesús.


title: Alfredo Sáenz S.J.

text: A los 17 años ingresó en la Compañía de Jesús, y obtuvo la licenciatura en Filosofía en el Colegio Máximo San José, de San Miguel, provincia de Buenos Aires. Fue ordenado sacerdote en 22 de diciembre de 1962. En la Universidad Pontificia romana de San Anselmo recibió el doctorado en Teología, con especialización en la Sagrada Escritura. Colaboró durante más de una década en la formación de los seminaristas de la Arquidiócesis de Paraná. Actualmente vive en Buenos Aires, en la Residencia Regina Martyrum, de la Compañía de Jesús. Es profesor de Dogma y de Patrística en la Facultad de Teología de San Miguel, de la Universidad del Salvador, en Buenos Aires. Y desarrolla una intensa actividad como conferenciante y escritor, así como predicador de retiros y de ejercicios espirituales.


title: Alfredo Sáenz S.J.

text: Ha recibido los Doctorados Honoris causa por la Universidad Católica de La Plata y por la Universidad Autónoma de Guadalajara.


title: Rodrigo Muniz

text: Rodrigo Muniz Carvalho (São Domingos do Prata, Brasil, 4 de mayo de 2001) es un futbolista brasileño, juega como delantero y su club es el Middlesbrough F. C. de la EFL Championship de Inglaterra.


title: Rodrigo Muniz

text: En 2015 fue fichado por el Desportivo Brasil para las divisiones inferiores. En el club, Rodrigo Muniz fue el segundo mayor goleador del Campeonato Paulista sub-15 de 2016, con 31 goles en 28 partidos, y fue el mayor goleador de su equipo en el Paulista sub-17 del año siguiente, con 16 goles.


title: Rodrigo Muniz

text: El 21 de enero de 2018, con 17 años, fue fichado por el Flamengo para jugar en sus divisiones inferiores. Debutó como profisional en el Campeonato Carioca de 2020, contra el Macaé, en un juego que terminó 0 a 0. Anotó su primer gol en el equipo profesional ante el Volta Redonda, en la misma competición.


title: Rodrigo Muniz

text: El 8 de octubre de 2020 el Coritiba fichó Muniz a préstamo con un contrato hasta febrero de 2021. Por el "Coxa", Muniz jugó seis partidos y anotó un gol. El 19 de noviembre de 2020, Rogério Ceni, el entrenador del Flamengo, pidió la vuelta del delantero, y luego esta se confirmó.


title: The Academy Is...

text: The Academy Is... es una banda de rock proveniente de Chicago, Illinois y Hoffman Estates, un suburbio de Chicago. Formada en 2003 por el vocalista William Beckett, el guitarrista Mike Carden y el bajista Adam T. Siska.


title: The Academy Is...

text: Antes de la disolución, hicieron contrato con el sello discográfico Decaydance después con la Discográfica Fueled by Ramen.La banda lanzó tres álbumes de estudio: Almost Here, Santi, y Fast Times at Barrington High, y cuatro EP. Fueron muy bien recibidos por la discográfica Fueled By Ramen según la propia discográfica los considera "los mejores artistas que han contratado". La banda ha vendido más de 1,7 millones de álbumes.


title: The Academy Is...

text: The Academy Is... alcanzó un éxito indie con su disco "Almost Here" el cual tuvo buenas críticas pese a sus ventas, pero tuvieron buena repercusión en el entorno indie. El éxito mainstream llegó con su aclamado disco Santi con este disco bajo el brazo, la banda disfrutó de su mejor momento musical y comercial llegando a vender 330.000 copias en su primera semana. Con Fast Times at Barrington High este disco posee un sonido más pop que al de sus antecesores (algo que no le gusto mucho a los fanes del grupo) el disco tuvo buen éxito y se mantuvo en los círculos mainstream. La banda anunció su disolución el 8 de octubre de 2011.


title: The Academy Is...

text: La banda nació en el año 2003 a partir de la unión de Beckett y Carden el año anterior, ambos pertenecientes a bandas rivales de la escena musical de Chicago. Durante esta época inicial, la banda estaba formada por, además de Beckett y Carden, Adam Siska, Mike Del Príncipe y AJ LaTrace, y se denominó The Academy. Posteriormente, en 2004, añadieron el “Is…” debido a problemas legales de copyright con otras bandas establecidas con el mismo nombre.


title: The Academy Is...

text: William Beckett (cantante) y Adam T. Siska (bajo) los planes para iniciar una banda juntos llegaron a buen término el 4 de marzo de 2003 la contratación de Mike Carden (guitarra), después de su antigua banda, Jodie, que tenían miembros de registros de Victoria actúan junio, se rompió hasta luego, eventualmente añadiendo AJ LaTrace como guitarrista principal y Michael DelPrincipe (Little Mike) como baterista. Grabaron su primer EP homónimo, The Academy (2004), por el sello discográfica que sede en Chicago LLR Grabaciones. LLR Grabaciones había publicado anteriormente proyecto en solitario de Beckett Recuerde álbum debut de Maine El último sitio donde mires en el 2002 y el álbum popular solitario de Mike Carden en 2003. El EP fue grabado en Villa Park, Illinois en la Galería de la alfombra por el productor Brian Zieske. Pete Wentz de Fall Out Boy lo escuchó y se quedó impresionado. La etiqueta Fueled by Ramen firmó inmediatamente la banda.


title: The Academy Is...

text: Grabaron su primer álbum “The Academy Ep” en el año 2004 bajo el sello discográfico LLRecordings, responsable de la publicación del álbum en solitario de William Beckett con su anterior proyecto Remember Maine. Este EP no supuso un gran éxito para el grupo, pero Pete Wentz, de la formación Fall Out Boy, lo escuchó y convenció a su discográfica para fichar a The Academy Is…


title: The Academy Is...

text: Ese mismo año el grupo empezó a grabar para el que sería su nuevo álbum debut bajo el sello discográfico Fueled by Ramen. Durante ese periodo se produjeron algunos cambios de personal, introduciendo a Tom Conrad como nuevo guitarrista junto a Carden y, poco tiempo después, sustituyendo a DelPrincipe por el nuevo batería Andrew Mrotek, apodado The Butcher. El EP fue grabado en Villa Park, IL en la Galería de la alfombra por el productor Brian Zieske. Pete Wentz de Fall Out Boy lo escuchó y se quedó impresionado. La etiqueta Fueled by Ramen firmó inmediatamente la banda.


title: The Academy Is...

text: Así, The Academy Is… publicó “Almost Here” en 2005, álbum que supuso su consolidación como banda. De este disco se extrajeron los sencillos “Slow Down”, vídeo rodado en casa del que sería su nuevo productor, Butch Walker; “Checkmarks” y el exitoso “The Phrase that Pays” y "Slow Down", del vídeo de "The Phrase that Pays" contaron con la colaboración de la actriz Brittany Snow. Aunque nunca fue oficialmente distribuido, la banda también grabó un vídeo para el tema “Classifieds”. Según su director, a la banda no le gustó demasiado el resultado final y decidieron no sacarlo como sencillo. Otra de las canciones significativas de este álbum fue "Almost Here" (título que da el nombre al disco) que ha sido muy popular en los medios (especialmente en los videojuegos).


title: The Academy Is...

text: En el año 2006 grabaron otro EP con canciones de “Almost Here” en versión acústica y un cover de John Lennon, álbum que se tituló “From the (Red) Carpet”, debido a los estudios en que fue grabado. Este EP fue distribuido únicamente por iTunes, aunque también puede adquirirse a través de la página de Fueled by Ramen. En este mismo año, la banda ya tenía preparada los temas para el nuevo álbum, pero en el mes de octubre el guitarrista Tom Conrad abandonó el grupo. No son seguros los motivos por los cuales dejó la banda; de hecho, no está claro si se fue o le echaron.


title: The Academy Is...

text: Después de la marcha de Conrad, el puesto vacante de guitarrista fue rápidamente ocupado por el australiano Michael Guy Chislett, al que conocieron durante el rodaje de “Slow Down” en casa de Walker, que era a su vez compañero de banda de Chislett. Si prestamos atención, podemos ver a éste en un par de escenas del vídeo.


title: The Academy Is...

text: Aunque la música del nuevo disco ya estaba escrita, la banda grabó “Santi” con su nuevo integrante, álbum que fue producido por Butch Walker. El álbum salió a la venta el 3 de abril de 2007 y supuso el disco más exitoso hasta el momento. De este álbum se extrajeron los sencillos “We’ve Got a Big Mess on Our Hands”, “Everything We Had” y “Neighbors”. Durante el Warped Tour de ese año también se grabaron vídeos para el tema “Same Blood” y el b-side “40 Steps”.


title: The Academy Is...

text: Con “Santi” bajo el brazo, la banda disfrutó de su mejor momento musical: por primera vez fueron cabeza de cartel en la gira Sleeping with Giants Tour, asistieron a diversos festivales y programas de música como “The Sauce” en el canal Fuse, “Dean’s List” en el canal MtvU… tocaron en directo en el programa de Jimmy Kimmel, etc. Ese mismo año ganaron un premio MtvU! en la categoría de Viral Woodie, para el que ya habían sido nominados con el álbum anterior.


title: The Academy Is...

text: El 19 de agosto de 2008, después del Warped Tour, salió a la venta el nuevo álbum “Fast Times at Barrington High”, en el cual llevaban trabajando desde principios de año. El título está inspirado en una película y hace referencia al instituto donde estudiaron William y Adam; por ello, todas las canciones hablan de historias de amor adolescente, basadas en sus propias vidas, y los años de juventud.


title: The Academy Is...

text: En este disco podemos encontrar un sonido más pop; William Beckett afirma que el álbum es una ”celebración de la juventud” y es una mezcla entre el sonido de “Almost Here” con la madurez musical y personal de “Santi”. El primer sencillo extraído de este álbum fue “About a Girl”, aunque el primer vídeo que presentaron fue para el tema “Summer Hair=Forever Young”.


title: The Academy Is...

text: La promoción para este álbum ha sido notable: durante el Vans Warped Tour se presentaron ambos temas, mucho antes de la salida del disco; el propio William Beckett dejó las letras en su blog, y el resto de temas del álbum se fueron filtrando a través del portal absolutepunk.net. Comprando el disco en iTunes, podían conseguirse las 4 bonus tracks: “Every burden has a version”, “Sodium” y las versiones en acústico para los temas “About a girl” y “His girl friday”.


title: The Academy Is...

text: Para este álbum han contado con colaboraciones de miembros de distintas bandas en algunas canciones: Gabe Saporta (Cobra Starship) & Mason Musso (Metro Station) prestaron su voz en “Crowded Room”, el piano en “After the last midtown show” es de Andrew McMahon (Jack’s Mannequin); y en “His girl friday” & “Summer Hair=Forever Young” lo toca Blake Healy (Metro Station); también Ryland Blackinton & Alex Suárez (ambos de Cobra Starship), cantaron los coros en “About a girl” y “His girl friday”, respectivamente.


title: The Academy Is...

text: Después de sacar el disco a la venta, The Academy Is… comenzó un tour australiano junto con las bandas Panic at the disco & Cobra Starship. Al finalizar ésta, The Academy Is… inició una gira por los Estados Unidos, conocida como “Bill&Trav’s Bogus Journey Tour”, junto con los grupos We the Kings, Carolina Liar y Hey Monday como teloneros.


title: The Academy Is...

text: En el Twitter de William Beckett, dijo que The Academy Is... terminó de grabar su nuevo EP, "Lost in Pacific Time". Será publicado el 22 de septiembre de 2009 en iTunes, y vendidos en el AP Fall Ball Tour. Una cantidad limitada se venderá también en su webstore. La canción "I'm Yours Tonight" ya ha sido publicado, y está en el MySpace de la banda. Otro tema, "Days Like Masquerades" fue grabado en beneficio de anti-suicidio en Barrington High School, en Chicago, Illinois. William Beckett, también ha publicado letras en su blog.


title: The Academy Is...

text: El 24 de mayo de 2011, The Academy Is... hizo un anuncio en su sitio oficial, Comentando que Andy Mrotek y Michael Guy Chislett dejaban la banda para seguir con sus carreras musicales. William Beckett declaró también que los 3 miembros restantes entrarían en el estudio antes de grabar su cuarto álbum de larga duración. Dos días después, William Beckett twiteó que estaban en el estudio grabando el álbum.


title: The Academy Is...

text: El 12 de septiembre de 2015, The Academy Is ... se reunió para tocar su álbum debut, Almost Here, canción por canción en el Riot Fest de Chicago, un festival anual de música al aire libre. El exguitarrista principal Michael Guy era el único miembro original que no se unió a la reunión. Ian Crawford, conocido por sus papeles en The Cab, Panic! at the Disco y Never Shout Never ha complementado a Chislett. En diciembre de 2015, la banda se embarcó en una gira de dieciséis fechas en los Estados Unidos, en la que tocaron Almost Here de principio a fin y cinco canciones adicionales de su catálogo. La banda tuvo su último concierto en el Observatorio Norte Park en San Diego, California, el 30 de diciembre de 2015. En marzo de 2016, no hay ningún anuncio todavía no se ha hecho con respecto a cualquier futuros viajes de concierto o a la nueva música, ni se ha anunciado ninguna ruptura formal.


title: The Academy Is...

text: Sus influencias más notorias son bandas como U2, Weezer, Pink Floyd, The Get Up Kids y The Smashing Pumpkins.


title: The Academy Is...

text: The Academy Is... Pese a ser una banda que es parte de la escena musical independiente llegó a ser conocida, especialmente dentro del pop punk pese a no caracterizarse por ser muy mainstream llegó a tener éxitos como "Slow Down", "Everything We Had", "About A Girl", entre otros.


title: James Thierrée

text: James Thierrée (Lausanne, 2 de mayo de 1974) es un actor, comediante, acróbata, bailarín y músico suizo. En 2017, fue ganador del por su interpretación en "Chocolat". Ha sido ganador del premio Molière de manera individual y colectiva con La Compagnie Du Hanneton. Es también nieto de Charles Chaplin.