title: Les Hauts de Hurlevent

text: Mr Earnshaw, père de famille, a deux enfants : un fils, Hindley, et une fille, Catherine. Parti en voyage à Liverpool pendant plusieurs semaines, le vieil Earnshaw revient avec sous son manteau un petit bohémien errant d'environ 7 ans, Heathcliff. Hindley et lui entrent rapidement en conflit et, à la mort du père, Hindley devient le maître de maison. Heathcliff est alors relégué au rang de domestique et traité plus durement que jamais. La petite Catherine et lui se découvrent de tendres sentiments qui n'auront de cesse de s'approfondir au fil de leur adolescence. Rêvant tous deux d'un avenir plus glorieux que leurs vies respectives, les deux enfants s’échappent fréquemment dans la lande, où ils laissent libre cours à leur attachement.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Durant cette même période, Hindley, parti à Londres faire des études, revient au pays, marié à Frances. Malheureusement, son épouse meurt trois mois après la naissance de leur unique enfant, Hareton. Hindley, fou de chagrin, sombre peu à peu dans l'alcoolisme et se met à entretenir une haine cruelle envers le monde entier. Catherine, devenue jolie jeune femme, se résout quelques années plus tard à épouser le plus riche héritier du pays, Edgar Linton, et à le rejoindre à Thrushcross Grange. Elle est d'autre part persuadée qu'une amitié fraternelle pourra se créer entre lui et Heathcliff afin de soustraire ce dernier à la haine grandissante de Hindley. Toutefois, interrogée par sa gouvernante, Nelly Dean - la conteuse de l'histoire - elle avoue ne pas savoir réellement la raison pour laquelle elle a accepté la demande d'Edgar au lieu d'être restée fidèle à ses amis et vœux d'enfant. Elle confesse alors que Hindley, en privant Heathcliff d'éducation depuis qu'il a succédé à leur père en tant que maître de Hurlevent, l'a avili, et que ce serait se dégrader elle-même que de l'épouser. S'ensuit alors une tirade passionnée de la jeune femme expliquant l'amour inconditionnel qu'elle ressent néanmoins pour le bohémien, marquée par la phrase : "De quoi que soient faites nos âmes, la sienne et la mienne sont pareilles !"


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Mais Heathcliff, qui par hasard entend la première partie de la confession de Catherine, décide de s'enfuir, humilié, blessé par la seule personne qui comptait pour lui - sans avoir jamais entendu la déclaration qui suivait l'insulte. Son départ provoque chez Catherine un immense chagrin ; elle passe la nuit dehors à le chercher. Les conditions météorologiques catastrophiques et si caractéristiques des Hauts font qu'elle attrape une mauvaise fièvre, et quoiqu'y survivant, Catherine ne sera plus jamais la même après cet épisode.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Peu après le mariage de Catherine et Edgar Linton, Heathcliff réapparaît et requiert l'hospitalité de la maison de son enfance. Il ruine Hindley au jeu et entre alors en possession des Hauts de Hurlevent. Catherine et Heathcliff passent du temps ensemble, en souvenir des temps anciens. Mais, depuis son retour, les confrontations sont fréquentes entre le jeune époux et lui, du fait de la différence de leur nature et de l'amour les unissant tous deux à la même femme. Isabelle Linton, la sœur d'Edgar, tombe futilement amoureuse de Heathcliff. Catherine le lui annonce mais il ne réagit pas, faisant preuve d'une indifférence totale à l'égard de Miss Linton. Depuis le départ de Heathcliff, le caractère de Catherine s'est transformé, la rendant davantage sujette aux sautes d'humeurs et crises de nerfs. L'une d'entre elles, plus violente que les autres, aggrave l'état de santé de Catherine.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Heathcliff, désespéré, se venge diaboliquement d’Edgar et de Hindley. Il enlève Isabelle, profitant de l'amour qu'elle lui porte, pour l’épouser et la maltraiter avec cruauté.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Un soir, Heathcliff, à qui l'accès de Thrushcross Grange a été interdit, parvient à rencontrer Catherine, agonisante. Tous deux s’avouent alors leurs sentiments à force de pleurs et de complaintes. Quelques heures plus tard, Catherine meurt après avoir donné naissance à la fille d'Edgar, prénommée Cathy.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Toujours sous l'emprise de Heathcliff, Isabelle parvient à s’enfuir. De son union avec lui naît un fils, Linton Heathcliff - jeune garçon craintif et faible.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Douze années passent, Edgar meurt, laissant sa fille Cathy pour seule héritière de ses souvenirs et de sa fortune. Heathcliff - toujours motivé par sa soif de revanche - fait alors en sorte que la jeune femme tombe amoureuse du petit Linton, son cousin. Malgré les mises en garde de Nelly, il parvient à l'attirer aux Hauts de Hurlevent, à la retenir prisonnière de la même manière qu'il a procédé avec la tante de Cathy, Isabelle, et à forcer les deux jeunes gens à se marier. Linton se révèle par la suite être aussi faible et maladif qu'odieux et manipulable. Son apparition reste tout de même brève : il meurt peu de temps après le mariage, trop tard pour la jeune Cathy dont Heathcliff s’est d'ores et déjà approprié les biens. Il met alors Thrushcross Grange en location et la jeune femme reste vivre à Hurlevent en compagnie de Heathcliff et Hareton - Hindley étant mort de cause inconnue quelques années plus tôt.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Après quelque temps de tensions et d'animosité non dissimulée entre la jeune Catherine et son cousin Hareton, une relation amoureuse se développe - bien que Heathcliff - dans son insatiable but d'humilier Hindley - ait élevé celui-ci de manière à en faire un rustre de bas étage. Il ne lui apprend ni à lire, ni à écrire, et le fait travailler comme serf sur le domaine ancestral. D'autre part, le fait que les deux cousins ressemblent fortement à sa Catherine rend Heathcliff incapable d'achever sa vengeance et le fait sombrer dans une dépression dont il ne sortira jamais. Il se met à agir de plus en plus étrangement, s’enferme dans sa chambre, refuse de s’alimenter et finit par mourir.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: En 1802, Hareton et Cathy sont sur le point de se marier. Survient un garçonnet terrorisé qui affirme avoir vu Heathcliff et une mystérieuse et magnifique femme sur la lande. Le roman plus que tumultueux se clôt sur l’image paisible des trois sépultures de Catherine, Edgar et Heathcliff.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: En France, le titre du roman d'Emily Brontë a connu une grande variété de traductions, car son titre désormais canonique de "Les Hauts de Hurlevent" est interdit de réemploi par les héritiers de Frédéric Delebecque :


title: Les Hauts de Hurlevent

text: Assez souvent, ces films (celui de William Wyler, par exemple), ne couvrent pas les quarante années de l’histoire, mais traitent uniquement de la première génération de personnages.


title: Les Hauts de Hurlevent

text: "La Migration des cœurs", roman de l'écrivaine guadeloupéenne Maryse Condé publié en 1995 aux éditions Robert Laffont, est une réécriture en langue française des "Hauts de Hurlevent". Le roman d'Emily Brontë ayant été une des lectures favorites de l'adolescence de la romancière, qui l'a reçu en récompense à l'école à l'âge de 14 ans pour ses qualités d'écriture, celle-ci a rêvé pendant des années de transposer l'histoire des landes du comté d'York en Guadeloupe avec des personnages créoles avant d'oser réécrire ce chef-d'œuvre de la littérature britannique à sa manière. Maryse Condé considère elle-même cette réécriture comme s'inscrivant dans une lignée de réécritures caribéennes de classiques européens, dont ferait partie le roman "La Prisonnière des Sargasses" de Jean Rhys, inspiré de "Jane Eyre" de Charlotte Bontë, et qu'elle nomme avec ironie le « cannibalisme littéraire des Caraïbes ».


title: Les Hauts de Hurlevent

text: "Année ou Le livre d’Émilie", roman de l’écrivaine québécoise Manon Louisa Auger publié en 2019 chez Leméac éditeur est également ouvertement inspiré de la vie, de la poésie et de l’unique roman d’Emily Brontë. Récit d’apprentissage au féminin teinté d’accents gothiques, ce roman réinvente l’univers tourmenté de l’écrivaine anglaise pour le transposer dans un territoire canadien, à mi-chemin entre le réel et l’imaginaire.


title: Mucoviscidose

text: Maladie rare et souvent mortelle qui touche les voies digestives et respiratoires, la mucoviscidose (pour « maladie des mucus visqueux » en français) ou fibrose kystique (en , sous-entendu « du pancréas ») est une maladie génétique, affectant les épithéliums glandulaires de nombreux organes. C'est la maladie génétique à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations de type europoïde, alors qu'elle est très rare dans les populations africaines et asiatiques. Elle est liée à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération de la protéine CFTR (sigle pour ""). Cette protéine est un canal ionique perméable au chlore, au thiocyanate dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires. Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives. La maladie touche de nombreux organes mais les atteintes respiratoires sont prédominantes et représentent l'essentiel de la morbidité. La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturopondérale. D'évolution chronique et progressive, la maladie s'exprime souvent tôt dès la petite enfance même s'il existe des formes frustes de diagnostic tardif.


title: Mucoviscidose

text: Le diagnostic biologique repose sur le test de la sueur confirmé par une identification des mutations génétiques. Le dépistage néonatal, généralisé en France depuis 2002 permet un diagnostic et une prise en charge précoce alors que le conseil génétique permet à un couple hétérozygote connu de ne pas avoir un autre enfant malade. Une trithérapie est disponible depuis 2021. Les progrès de la prise en charge ont permis d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients ; ainsi en France, l'espérance de vie à la naissance est passée de sept ans en 1965 à 47 ans en 2005, et dépasse 50 ans depuis 2014.


title: Mucoviscidose

text: Connue depuis le Moyen Âge, la maladie est décrite scientifiquement par le pédiatre suisse Guido Fanconi en 1936. Elle est identifiée deux ans plus tard par Dorothy Hansine Andersen comme une entité pathologique atteignant le pancréas d'où son nom historique de "fibrose kystique du pancréas". Elle conserve ce nom en anglais : .


title: Mucoviscidose

text: La mucoviscidose, décrite scientifiquement comme maladie en 1936, était en fait déjà connue depuis longtemps. Au Moyen Âge on connaissait le sort funeste du nouveau-né dont la mère remarquait le « baiser salé », c'est-à-dire le goût salé laissé par un baiser sur le front de l'enfant. Welsh cite un vieil adage du folklore de l'Europe du Nord : « Malheur à l'enfant chez qui un baiser sur le front a un goût salé. Il est ensorcelé et doit bientôt mourir. »


title: Mucoviscidose

text: En 1606, le médecin espagnol Alonso y de los Ruyzes de Fonteca rapporte que les doigts passés sur le front des enfants ensorcelés ont un goût salé.


title: Mucoviscidose

text: Rochholz dans son almanach de 1857 écrit « "L'enfant mourra bientôt dont le front embrassé est salé." »


title: Mucoviscidose

text: Selon Busch une des premières descriptions médicales des lésions pancréatiques rencontrées dans la mucoviscidose pourrait être un rapport d'autopsie fait par le professeur Pieter Pauw, à Leyde aux Pays-Bas en 1595, dans lequel il décrit une patiente chétive de 11 ans supposée ensorcelée et présentant un pancréas élargi, dur et blanc.


title: Mucoviscidose

text: Au le médecin viennois Karel Rokitansky signale chez un fœtus un cas fatal de péritonite méconiale, qui sera plus tard identifié comme une complication de l'iléus méconial, obstruction intestinale néonatale présente chez certains enfants mucoviscidosiques décrite en 1905 par Landsteiner.


title: Mucoviscidose

text: Au début du apparaissent les premières observations associant maladie pulmonaire, diarrhée et anomalie pancréatique avec plusieurs cas dans la même famille. En 1912, Garrod décrit des familles dont les enfants présentent une diarrhée graisseuse et meurent d'infection pulmonaire. Ces descriptions se focalisent le plus souvent sur les problèmes digestifs, stéatorrhée et troubles pancréatiques, et leurs auteurs en font une forme de maladie cœliaque même si les problèmes bronchopulmonaires sont également notés.


title: Mucoviscidose

text: C'est en 1936, dans une thèse écrite en allemand et présidée par le pédiatre suisse Guido Fanconi, que la maladie est décrite pour la première fois chez des enfants supposés atteints de maladie cœliaque, sous le nom de « fibrose kystique du pancréas et bronchectasie ».


title: Mucoviscidose

text: La mucoviscidose ne fut considérée comme une entité pathologique distincte qu'en 1938 par la pédiatre américaine Dorothy Hansine Andersen, médecin au "" de New York, qui publia un article intitulé « Fibrose kystique du pancréas et ses relations avec la maladie cœliaque ». C'est en pratiquant des autopsies sur des nourrissons qu'elle décrivit les caractéristiques cliniques et histologiques de la maladie, notamment l'obstruction intestinale néonatale, les complications respiratoires et digestives et les lésions histologiques spécifiques du pancréas. Elle relia cette maladie à un déficit en vitamine A et persista à soutenir cette théorie pendant de nombreuses années bien qu'elle ne fût jamais confirmée.


title: Mucoviscidose

text: Le terme de ', créé à partir des termes « mucus » et « visqueux », fut utilisé pour la première fois en 1943 par le docteur Sydney Farber, médecin-chef au ' de Boston, afin de corriger la dénomination employée par Dorothy Andersen, centrée sur le pancréas. Farber était persuadé que la maladie était due à une diffusion généralisée de mucus visqueux. Le terme de ' reste très employé dans le monde, et notamment en France, et est parfois préféré au terme anglais '.


title: Mucoviscidose

text: Le caractère héréditaire et le mode de transmission récessif furent suggérés en 1945 par Dorothy Andersen et Hodges.


title: Mucoviscidose

text: C'est à la suite d'une vague de chaleur entraînant un état de prostration chez de jeunes patients de l'hôpital Columbia de New York en 1948 que le docteur Paul di Sant' Agnese découvre et décrit en 1953 les anomalies électrolytiques dans la sueur des malades (augmentation importante du chlore, du sodium et moins marquée du potassium), permettant d'envisager un diagnostic spécifique à la maladie : le test de la sueur. Jusqu'alors, le diagnostic ne pouvait être fait que devant la combinaison de signes cliniques et de symptômes évocateurs d'insuffisance pancréatique et de malabsorption intestinale. Pendant des décennies la stimulation thermique a été utilisée, au cours de laquelle les enfants étaient entièrement enveloppés dans des pansements afin de stimuler la transpiration. Le recueil de la sueur était effectué grâce à des buvards. De réalisation difficile, la technique fut par la suite simplifiée par la méthode de l'iontophorèse à la pilocarpine décrite en 1959 par Gibson et Cooke, puis améliorée par Shwachman et standardisée chez l'enfant par Legrys. Le test de la sueur devint et reste jusqu'à ce jour le test le plus fiable pour établir le diagnostic, en dehors de l'analyse génétique qui ne fut disponible que bien plus tard.


title: Mucoviscidose

text: C'est au début des années 1980 que le lien physiopathologique fut fait entre d'une part l'anomalie de la sécrétion de mucus, entraînant des obstructions glandulaires avec anomalies histologiques et d'autre part l'anomalie de la sueur, entraînant des sécrétions salées sans anomalie histologique. En 1981, Knowles découvrirent que le potentiel électrique au niveau de la muqueuse nasale des patients mucoviscidosiques étaient plus électronégatifs que chez les sujets sains, ce qu'ils expliquèrent par une réabsorption massive du sodium entraînant une déshydratation à la surface de l'épithélium. Cette découverte faisait le lien physiologique entre les poumons, le pancréas et les glandes sudoripares. Le lien commun expliquant l'atteinte des différents organes n'était pas le mucus lui-même, mais les anomalies électrolytiques. En 1983 Quinton, lui-même atteint de la mucoviscidose, montra que l'imperméabilité au chlore qu'il avait trouvée dans les glandes sudoripares était la cause de l'augmentation des électrolytes dans la sueur. Ceci fut considéré comme une étape majeure dans la compréhension de la maladie.


title: Mucoviscidose

text: Restait à localiser et à identifier le gène dont la mutation provoque la mucoviscidose, une tâche rendue difficile car seules la sémiologie clinique, le mode de transmission autosomique récessif et l'anomalie de transport du chlore étaient alors connus. En l'absence de toute connaissance sur la protéine défectueuse, et donc de marqueur chimique identifié, la récente technique du clonage positionnel - ou génétique inverse, qui permet d'identifier un gène sans connaître la protéine qu'il code, fut utilisée. Cette méthode consiste grâce à des analyses statistiques de liaison génétique à déterminer la région du chromosome où le gène a une forte probabilité de se trouver, afin de la séquencer et d'étudier les gènes exprimés. Le gène de la mucoviscidose est le premier gène à avoir été cloné uniquement par analyse de liaisons.


title: Mucoviscidose

text: En 1985, Eiberg trouvent un lien entre l'enzyme paraoxinase (PON) et le gène CF en étudiant des familles où il y avait plus d'un enfant atteint. La même année, Tsui , à la suite d'études sur des souris hybrides, localisent le gène sur le bras long du chromosome 7 grâce à un marqueur RLFP lié à la fois à la paraoxinase et à la mucoviscidose.


title: Mucoviscidose

text: En 1989, le gène impliqué dans la mucoviscidose est isolé par les équipes de Lap-Chi Tsui, Collins et Riordan. L'anomalie génétique à l'origine de la maladie est enfin découverte, il s'agit d'une mutation d'un gène localisé en 7q31 et contenant 27 exons, nommé "cystic fibrosis" (CF) codant une protéine transmembranaire appelée "cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator" (CFTR) composée de 1480 acides aminés. Ce n'est qu'un peu plus tard qu'on apporta les preuves que CFTR était bien un canal du chlore. La découverte de l'anomalie génétique permit par la suite d'ajouter le génotypage au protocole diagnostique, et d'envisager la thérapie génique.


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1940, la maladie était considérée comme étant avant tout un problème nutritionnel avec une déficience en vitamine A. La prise en charge se résumait essentiellement à un régime riche en protéines, des injections intramusculaires de vitamine A à hautes doses, des extraits pancréatiques et des inhalations de pénicilline. En 1945, Dorothy Andersen conseille « un régime pauvre en graisse, riche en protéines, avec une proportion libre de légumes, fruits et sucres et une restriction modérée en féculents. Une supplémentation en vitamine A est essentielle et des complexes pancréatiques et de la vitamine B sont ajoutés ». Elle précise que la diète doit être débutée précocement pour être efficace. À cette époque la durée de survie reste courte, 64 % des 28 patients d'une série de la Mayo Clinic n'atteignant pas l'âge de 7 ans. La première drogue antibactérienne, un sulfamidé commercialisé sous le nom de Prontosil, fut disponible en 1934 et la pénicilline sous forme injectable en 1944. D'autres antibiotiques suivirent et eurent un rôle essentiel dans le traitement des patients. À cette date, le principal germe pathogène était "Staphylococcus aureus" et de nombreuses souches étaient encore sensibles à la pénicilline.


title: Mucoviscidose

text: En 1946 Di Sant Agnese et D. Andersen écrivent que l'amélioration du pronostic lors de cette décennie est due à « un régime approprié débuté rapidement et poursuivi de façon continue, l'utilisation de sulphadiazine pendant la période de toux chronique et de nébulisation de pénicilline »


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1950, le sort des enfants atteints est toujours considéré comme sans espoir mais quelques centres spécialisés dans la prise en charge de la mucoviscidose voient le jour aux États-Unis et au Royaume-Uni. Le drainage postural est alors un des traitements traditionnels au stade de bronchectasie et en 1950 Young propose de le débuter dès le diagnostic posé. L'effet des bronchodilateurs est décrit en 1959. En 1955 Shwachman décrit de façon détaillée une méthode de prise en charge qui pose les fondements du traitement moderne : diagnostic précoce, traitement actif et précoce de l'infection pulmonaire, et surveillance et maintien de l'état nutritionnel. Lors de cette décennie, d'autres antibiotiques apparaissent. Dès 1951, alors que ' est la bactérie habituellement retrouvée, on note l'augmentation de la fréquence de ', attribuée aux traitements antibiotiques prolongés, néanmoins le bénéfice de traitements antibiotiques agressifs devient progressivement évident. En 1952 Shwachman rapporte l'apparition de résistance de S. aureus à la terramycine et écrit que les aérosols de pénicilline et de streptomycine sont utiles. En 1958 Shwachman et Kulczycki publient le premier article de synthèse provenant d'un grand centre spécialisé dans lequel ils décrivent leur système de classification clinique et notent une amélioration du pronostic des enfants atteints et une augmentation de la fréquence de survie jusqu'à l'âge adulte. La mortalité des enfants malades avec un ileus méconial est alors toujours supérieure à 50 % mais se trouve grandement améliorée par une méthode chirurgicale d'iléostomie décrite en 1957 par Bishop et Koop. C'est en 1955 que la preuve objective de l'efficacité d'un traitement par enzymes pancréatiques est apportée par l'équipe londonienne de Norman.


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1960, la création d'organisations nationales consacrée à la maladie permet une approche collaborative entre la communauté médicale et les parents et patients. Ainsi la ' (qui deviendra plus tard la ') est créée en 1955, la ' en 1959, la ' en 1964 et l’" en 1965 à Paris.


title: Mucoviscidose

text: La survie des malades reste très précaire, la plupart décédant durant la jeune enfance, l'enfance ou l'adolescence, après de pénibles années de maladie chronique.


title: Mucoviscidose

text: La « " » fut une forme de traitement populaire aux États-Unis à cette période qui consistait à faire dormir les enfants sous une fine brume afin de diminuer la viscosité des sécrétions et d'améliorer leur état respiratoire. Mais son efficacité ne fut pas reconnue et le traitement fut discrédité au début des années 1970.


title: Mucoviscidose

text: Des résultats encourageants proviennent néanmoins de Londres, en 1969 David Lawson est le premier à suggérer qu'une antibioprophylaxie anti-staphylococcique continue pourrait améliorer la survie et en 1972 il écrit qu' Margaret Means en 1972 également rapporte une réduction de moitié de la mortalité chez les enfants de moins de 5 ans, passant de 14 % à 6,5 %, grâce à des antibiotiques anti-staphylococciques disponibles depuis 1957. Elle écrit qu'


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1970, de nombreux progrès sont réalisés, notamment au niveau des soins chirurgicaux et médicaux néonataux ; la ventilation des nouveau-nés devient possible et s'améliore progressivement. Cette décennie est marquée par l'intérêt croissant vis-à-vis des problèmes nutritionnels chroniques qui apparaissent avec l'extension de la survie des patients. L'attitude générale était alors restrictive et rigide, on recommandait alors des apports de 30 à de graisses maximum par jour, et de 4 à de protéine/kg/jour ». L'« Allan Diet » destinée à améliorer l'absorption intestinale et l'état nutritionnel des patients fit preuve de son efficacité mais s'avéra trop astreignante et trop coûteuse pour être utilisée en routine. Des enzymes pancréatiques gastro-résistantes apparurent et il y eut des avancées majeures permettant un apport normal en graisse, et donc des apports énergétiques accrus chez la plupart des patients. En 1978, un article supportant l'hypothèse qu'un bon état nutritionnel est associé à un meilleur pronostic paraît. C'est au cours de cette décennie qu'on décrit un traitement non chirurgical de l'iléus méconial par lavement à la Gastrografine, qu'on décrit le rôle pathogène de Burkholderia cepacia dont la dangerosité et la contagiosité entraîne des changements radicaux dans la pratique clinique et les habitudes sociales des patients et qu'on se rend compte que sévérité de l'infection par "P. aeruginosa" et pronostic vital sont liés, observation à l'origine du protocole danois des antibiothérapies intraveineuses de 3 mois. Les progrès sont si importants que la vision des médecins concernant la maladie change progressivement. En 1974, Crozier publie un article intitulé « La fibrose cystique - une maladie pas si fatale ». En 1981 Norman annonce qu'une nouvelle ère commence et qu'il est « temps d'arrêter d'utiliser le terme de maladie génétique la plus létale. »


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1980, de considérables avancées scientifiques ont lieu sur la compréhension de la maladie, mais sans grande répercussion sur la prise en charge des patients. En 1983, le diagnostic anténatal devient disponible pour les familles ayant déjà un enfant affecté. En 1984, un article de l'australien Peter Phelan met en évidence que les soins en centre spécialisé sont un des principaux facteurs de la meilleure survie observée chez les patients de Nouvelle-Galles du Sud par rapport à ceux d'Angleterre et du Pays de Galles, soignés dans des services de pédiatrie générale. Cette observation fut suivie par la création de nombreux centres spécialisés dans la prise en charge de la mucoviscidose, notamment au Royaume-Uni. L'amélioration spectaculaire constatée après un traitement basique constitué de 2 semaines d'antibiothérapie intraveineuse, de physiothérapie, de support nutritionnel et de doses adéquates d'enzymes pancréatiques poussa de nombreux parents vers ces centres.


title: Mucoviscidose

text: Les antibiotiques intraveineux devinrent la pièce maitresse du traitement de l'infection chronique par "P. aeruginosa" qui touche virtuellement tous les patients. Devant la dégradation qui suit inévitablement l'arrêt de l'antibiothérapie, le centre spécialisé danois de Copenhague introduit des protocoles de cures trimestrielles systématiques de 2 semaines d'antibiothérapie intraveineuse, entraînant une amélioration impressionnante de la survie de leurs patients. Afin d'améliorer la qualité de vie et de diminuer les coûts, les traitements antibiotiques IV à domicile se développent peu à peu. Après un article de 1981 de Margaret Hodson dans lequel elle décrit que des nébulisations biquotidiennes de gentamicine et de carbenicilline permettent de stabiliser les patients ayant des infections à "P. aeruginosa" récidivantes, les nébulisations d'antibiotiques connaissent un regain d'intérêt important. En 1985, Littlewood note que des nébulisations de colomycine peuvent éradiquer une infection à "P. aeruginosa" et empêcher sa chronicisation, jusque-là considérée comme inévitable.


title: Mucoviscidose

text: Une avancée majeure pour les patients au stade terminal de la maladie est la première transplantation cœur-poumon réalisée en 1984 à Harefield au Royaume-Uni et à Chapel Hill aux États-Unis. Par la suite, la translantation bipulmonaire devint plus populaire. Des donneurs vivants ont été utilisés particulièrement aux États-Unis, en raison d'une pénurie de donneurs d'organes.


title: Mucoviscidose

text: Cette décennie connaît aussi d'importants progrès en matière de nutrition. Il devient évident que les patients avec un apport normal en graisse ont un meilleur apport énergétique, un meilleur état nutritionnel et une meilleure croissance. Une autre avancée majeure est l'apparition de nouvelles préparations d'enzymes acido-résistantes, mélanges d'enzymes pancréatiques de substitution ayant une activité amylolytique, lipolytique et proteolytique. La forme galénique d'enrobage gastro-résistant préserve l'activité enzymatique jusqu'à son arrivée dans le jéjunum. Ces préparations ont été commercialisées sous les noms de spécialité de Pancrease puis de Creon. Seule cette dernière spécialité est disponible en France (Solvay-Pharma propriétaire de la marque jusqu'en 2018). Il devient progressivement évident pour de nombreux praticiens que la restriction en graisse est maintenant rarement indiquée si des doses adéquates d'extraits pancréatiques sont apportées. Dans les cas de dénutrition, si la nutrition intraveineuse parentérale s'avère être une solution sur le court terme, sa mise en œuvre n'est pas aisée et la nutrition entérale, par sonde nasogastrique ou gastrostomie, prend progressivement de l'ampleur.


title: Mucoviscidose

text: Au début des années 1990, une vague d'enthousiasme suit l'identification du gène CFTR, certains patients pensant qu'un traitement curatif a été découvert. Des modèles animaux sont créés avec des souris mutantes permettant des recherches ' sur le fonctionnement du gène. Des études sur le remplacement génétique sont entreprises et même si les progrès sont lents, Davies envisage en 2001 que la thérapie génique sera une réalité dans les 5 à 10 ans. Des traitements pharmacologiques alternatifs ou complémentaires destinés à améliorer la fonction CFTR sont également en cours d'étude. Des centres spécialisés dans la prise en charge des adultes mucoviscidosiques apparaissent. Avec l'avènement de la médecine fondée sur les faits, tous les traitements, traditionnels ou récents, sont passés au crible : antibiothérapie intraveineuse, bronchodilatateur et stéroïdes inhalés semblent utiles, le mucolytique Pulmozyme est efficace pour améliorer la fonction respiratoire, "P. aeruginosa" peut être éradiqué par un traitement précoce et l'infection chronique bénéficie d'une antibiothérapie inhalée au long cours et de cures trimestrielles d'antibiotiques intraveineux. Les stéroïdes oraux s'avèrent trop toxiques sur des durées prolongées. Les différentes techniques de physiothérapie sont également réévaluées, ce qui donne lieu en 2002 à une recommandation du '. On met en évidence les risques de transmission d'agents infectieux tels que "Burkholderia cepacia" et "Pseudomonas aeruginosa" entre patients, ce qui entraîne une disparition des réunions et groupes de patients, modifiant profondément leur vie sociale.


title: Mucoviscidose

text: La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente parmi les enfants de type caucasien, c'est-à-dire des maladies génétiques potentiellement graves dès l’enfance.


title: Mucoviscidose

text: Après avoir été longtemps évaluée à en Europe et en Amérique du Nord, elle touche environ un enfant sur et la fréquence des hétérozygotes, porteurs sains de la maladie, y est d’environ , soit 4 % de la population générale occidentale.


title: Mucoviscidose

text: La mucoviscidose est présente dans toutes les populations du globe, mais à des prévalences variables. Il existe ainsi très peu de cas chez les populations Noires et encore moins chez les Asiatiques. Respectivement l'incidence à la naissance et la fréquence des hétérozygotes est au Moyen-Orient d'environ et de , dans la population hispanique de et , chez les Noirs américains et Africains de et et chez les Asiatiques de et .


title: Mucoviscidose

text: La prévalence de la mucoviscidose, comme celle de toute maladie rare, est difficile à évaluer avec précision. La prévalence en Europe est estimée entre pour .


title: Mucoviscidose

text: La "" estime le nombre de malades aux États-Unis d'Amérique à environ et adultes et à total de malades dans le monde.


title: Mucoviscidose

text: En France, il existe depuis 2002 un dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose ce qui a permis de réévaluer l’incidence de la maladie dans ce pays. Elle serait près de deux fois moins élevée que les estimations antérieures, d'environ un nouveau-né sur , soit une fréquence d'hétérozygotes de l’ordre de 1 sur 35. L'incidence varie selon les régions de dans le nord-ouest à dans le sud-est. Il y aurait environ atteintes de la mucoviscidose et 2 millions de porteurs hétérozygotes sains.


title: Mucoviscidose

text: Au Canada, un nouveau-né sur est atteint de cette maladie. 50 % des cas sont diagnostiqués avant l'âge de . Dans ce même pays, une personne atteinte de cette maladie décède chaque semaine.


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text: Le sex-ratio est proche de 1 ce qui signifie que les hommes et les femmes sont atteints avec la même fréquence par la maladie. Par contre l'atteinte est souvent plus grave chez les femmes.


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text: La mucoviscidose concerne principalement la population d'origine européenne. Si la maladie, monogénique car causée par un unique gène, récessif, touche sur , on estime que 4 % de cette population est porteur sain. Un couple de porteurs sains a alors une chance sur 4 d'avoir un enfant malade. Dans cette population, la mutation p.Phe508del (ΔF508, F508del), qui bloque la maturation du protéine CFTR, représente 66 % des cas. On a donc un tableau caractérisé par :


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text: Ce tableau évoque le cas d'une maladie héréditaire récessive sélectionnée positivement comme la drépanocytose, dans laquelle les porteurs sains ont bénéficié d'un avantage sélectif et ont donc été favorisés par rapport aux non-porteurs (dans le cas de la drépanocytose, l'avantage sélectif est la résistance au paludisme).


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text: La toxine du choléra ayant besoin de la protéine CFTR pour fonctionner correctement, des auteurs ont proposé l'hypothèse que les porteurs hétérozygotes du gène CF bénéficient d'une résistance accrue vis-à-vis du choléra ou d'autres formes de diarrhée infectieuse. Cette hypothèse n'a pas été, dans un premier temps, confirmée avant d'être reprise en 2010 par une étude de l'Université du Pays Basque qui a confirmé l'hypothèse selon laquelle la mutation p.Phe508del (perte du 508 acide aminé de la protéine) protègeait bien des diarrhées sécrétoires (notamment du choléra).


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text: En 2018, Emmanuelle Génin de l'Université de Brest et Philip Farrell de l'Université du Wisconsin ont repris l'étude de la datation de cette mutation. Ils ont montré que :


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text: Les peuples de culture campaniforme étaient des éleveurs et se nourrissaient de produits laitiers. C'est vraisemblablement à cause de problèmes d'hygiène liés à la conservation du lait que les porteurs sains de la mutation ont été avantagés. Sans cet avantage, la mutation aurait dû disparaître.


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text: Des résistances à différentes maladies infectieuses ont été proposées comme étant la cause de l'avantage hétérozygote lié au gène CF :


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text: Le gène CFTR, "", code la synthèse d'une protéine appelée CFTR dont la fonction est essentielle à l'organisme. Les mutations dans ce gène sont responsables de la mucoviscidose et de l'aplasie congénitale du canal déférent. C'est un grand gène constitué d'environ de bases réparties en et codant un ARNm de . Il est localisé sur le locus 7q31.2, dans la région q31.2 du bras long du chromosome 7.


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text: La majorité des mutations du gène CFTR sont des mutations ponctuelles. Les plus fréquentes sont des mutations faux-sens (42 %), puis viennent des microinsertions et des microdélétions (24 %), des mutations non-sens (16 %), des mutations d'épissage (16 %) et enfin des délétions d'un acide aminé (2 %). On rapporte également quelques grandes délétions.


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text: Les mutations du gène CFTR sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles qu'elles occasionnent. Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives ou qualitatives sur la protéine CFTR :


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text: La mutation la plus fréquente est la mutation « Delta F508 » (ΔF508) qui consiste en une délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon du gène, aboutissant à l'élimination d'un acide aminé, la phénylalanine, en position 508. Cette mutation est retrouvée dans près de deux tiers des cas avec des variations importantes selon les populations étudiées, ainsi on retrouve un gradient de répartition suivant une direction nord-ouest/sud-est en Europe, avec par exemple 88 % de DF508 au Danemark, 81 % en Bretagne et 50 % en Italie. Seules quatre autres mutations, hors ΔF508, représentent plus de 1 % des cas, il s'agit de G542X, G551D, N1303K et W1282X. Toutes les autres mutations sont rares, voire exceptionnelles, uniquement décelées au sein d'une seule famille.


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text: Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette maladie est en rapport avec les multiples mutations du gène CFTR.


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text: La pénétrance est habituellement de 100 % chez les homozygotes avec mutations sévères mais la sévérité de la maladie reste variable avec des formes atténuées sans insuffisance pancréatique ou avec atteinte respiratoire modérée.


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text: L'état homozygote ΔF508/ΔF508 est associée à la forme classique de la maladie avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte pulmonaire souvent sévère. Certaines mutations entraînent plus de troubles fonctionnels que d'autres ainsi les études épidémiologiques montrent une mortalité différente dans des populations ayant des mutations différentes. Ainsi les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/3849+10kbC-→T et ΔF508/2789+5G-→A ont un taux de mortalité plus bas que les homozygotes ΔF508. Et les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/ 3849+10 kbC-→T, ΔF508/2789+5G-→A et ΔF508/A455E ont des manifestations phénotypiques atténuées.


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text: C'est pour la fonction pancréatique que la corrélation génotype/phénotype est la plus évidente, le pancréas peut présenter des lésions de gravité très variable selon les mutations, alors que la sévérité de l'atteinte pulmonaire peut être très différente chez des sujets ayant un même génotype CFTR, même au sein d'une même famille. Cette variabilité phénotypique de l'atteinte respiratoire pourrait être due à des facteurs génétiques distincts du gène CFTR ou à des facteurs environnementaux. Ainsi les hétérozygotes ΔF508/A455E ont une meilleure fonction pulmonaire que les homozygotes ΔF508 ; cette mutation étant associée à une fonction pancréatique conservée, la moindre sévérité de l'atteinte pulmonaire pourrait être la conséquence d'un meilleur état nutritionnel.


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text: La protéine CFTR ("cystic fibrosis transmembrane conductance regulator"), codée par le gène CFTR, est une protéine transmembranaire de et dont le poids moléculaire est de .


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text: La molécule CFTR est composée de , deux domaines hydrophobes transmembranaires (', "MSD") comportant chacun six segments transmembranaires en hélice alpha, deux domaines hydrophiles d'interaction avec les nucléotides (', "NBD"), et un domaine cytoplasmique de régulation ("", "R") codé par l'exon 13 et contenant de nombreux résidus chargés et la majorité des sites potentiels de phosphorylation.


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text: La molécule se situe au pôle apical des cellules épithéliales et se comporte comme un canal ionique laissant passer l'ion chlorure, thiocyanate selon un gradient électrochimique (transport actif secondaire, tirant son énergie du gradient électrochimique favorable à l'entrée de l'ion sodium dans la cellule entretenu par l'activité de la pompe sodium-potassium). L'activation du canal dépend de multiples phénomènes de phosphorylation du domaine de régulation (R) et de l'hydrolyse d'une molécule d'Adénosine triphosphate (ATP) sur les domaines d'interaction avec les nucléotides. L'hydrolyse du NBD en situation N-terminal permet l'ouverture du canal transmembranaire sélectif aux ions chlorure. L'hydrolyse de l'ATP sur le domaine NBD C-terminal, conduit à sa fermeture.


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text: Outre sa fonction canal chlore, la protéine CFTR régule également d'autres canaux comme le canal chlore à rectification sortante, le canal sodium épithélial, et des canaux potassium à rectification entrante. D'autres fonctions sans rapport avec la régulation des canaux ont aussi été décrites comme le transport d'ATP, la modulation des phénomènes d'exocytose et endocytose, la régulation du pH des organites intracellulaires. Ce qui fait de la protéine CFTR une protéine multifonctionnelle.


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text: La mutation du gène de la mucoviscidose entraîne un défaut dans la synthèse de la protéine "" ou CFTR (famille ATP Binding Cassette), qui est une protéine membranaire entrant dans la formation d'un canal ionique sélectif aux anions et principalement chlorures.


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text: Le défaut de synthèse de la protéine entraîne un déficit en chlore extracellulaire, en thiocyanate et donc un défaut d'hydratation du mucus, une hyperviscosité des sécrétions épithéliales liée à une réabsorption exagérée de l'eau secondaire à la rétention cellulaire de l'ion chlore et au non passage des composés nécessaires à la défense immunitaire du poumon. Ainsi, le composé hypothiocyanite ne peut être produit du fait du déficit en thiocyanate n'étant pas transféré par le CFTR, les protéines duox étant quant à elles, inhibées par les "Pseudomonas aeruginosa", approche validée par les deux agences médicales Européenne et Américaine


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text: L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie. Les atteintes digestives sont les plus précoces et les premières historiquement décrites.


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text: Les enzymes du pancréas, comme la lipase et la trypsine, qui servent à la digestion sont mal excrétées dans la lumière intestinale parce que les canaux pancréatiques se bouchent du fait d'une sécrétion trop épaisse et d'une fibrose importante. Les enzymes agressent alors directement le tissu pancréatique, contribuant à la fibrose. Des kystes peuvent éventuellement se former. Lorsque les fonctions pancréatiques sont significativement altérées, on parle d'insuffisance pancréatique.


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text: La viscosité de la bile est augmentée par les dysfonctionnements de la protéine CFTR des cellules épithéliales biliaires. Les canaux qui transportent la bile vont se boucher à cause de ce liquide trop épais. La répétition de ces obstructions conduit à des phénomènes de cirrhose localisée et d'hépatomégalie.


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text: Les conséquences habituelles de la cirrhose biliaire sont les mêmes chez le patient mucoviscidosique que dans le reste de la population. L'hypertension dans la veine porte, les hémorragies digestives et l'insuffisance hépatocellulaire peuvent conduire à la greffe hépatique.


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text: Le liquide de surface tapissant l'arbre bronchique se compose d'eau et de mucus. Les canaux CFTR servent à la sécrétion active de chlore vers ce liquide, ils interagissent avec les canaux d'absorption du sodium pour limiter leur travail. Ce mouvement de chlore entraîne un mouvement de sodium et d'eau. Cette sécrétion d'eau permet d'hydrater le liquide de surface bronchique et de lui maintenir des propriétés rhéologiques adéquates pour une clairance mucociliaire efficace. La clairance mucociliaire est le débit de liquide de surface transporté par les cellules ciliées de l'arbre bronchique. L'évacuation de ce liquide permet l'élimination des poussières et des agents infectieux vers le système digestif.


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text: L'altération fonctionnelle des canaux CFTR entraîne une déshydratation du liquide de surface bronchique. Les modifications des propriétés du mucus, et notamment l'augmentation de sa viscosité rendant plus difficile son évacuation par les cils, conduit à une obstruction chronique des bronches ainsi qu'à la non évacuation des poussières et bactéries. De plus les propriétés antibactériennes du mucus sont diminuées. Tous ces éléments favorisent l'apparition d'une infection précoce devenant rapidement chronique associée à une réaction inflammatoire marquée.


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text: Au fil du temps, différentes bactéries colonisent les voies respiratoires d'un même malade. Une large étude publiée en 2000 faite sur de moins de retrouvait sur des prélèvements bronchoscopiques 19 % d"'Haemophilus influenzae", 42 % de "Staphylococcus aureus", 29 % de "Pseudomonas aeruginosa", 7 % de "Stenotrophomonas maltophilia" et moins de 1 % de "Burkholderia cepacia". D’autres agents infectieux, bactériens, viraux ou fongiques, peuvent parfois être retrouvés. Initialement ce sont des bactéries banales telles que "Haemophilus influenzae" et "Staphylococcus aureus" qui colonisent et infectent les poumons, puis survient la colonisation à "Pseudomonas aeruginosa", qui constitue un tournant dans l’évolution de la maladie respiratoire. L'utilisation répétée d'antibiotiques mais aussi d'autres facteurs encore indéterminés et liés à la maladie elle-même, favorisent la colonisation du tractus bronchique par "Pseudomonas aeruginosa" généralement résistante aux antibiotiques d'utilisation courante. Cette bactérie est exceptionnelle chez les personnes indemnes de mucoviscidose.


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text: Il existe une inflammation de l'épithélium bronchique dont les mécanismes sont incomplètement élucidés. Il n'est pas encore tranché que cette inflammation soit directement consécutive à la colonisation bactérienne du mucus. Les études physiopathologiques se concentrent sur les autres fonctions de la protéine CFTR, qui aurait un rôle dans la régulation de l'inflammation, voire un rôle dans la destruction de "Pseudomonas aeruginosa".


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text: À terme, l'inflammation et l'infection chronique entretiennent un cercle vicieux et entraînent une dégradation pulmonaire par des lésions du tissu pulmonaire conduisant à un tableau de bronchopneumopathie chronique obstructive.


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text: La mucoviscidose est une maladie du tissu épithélial des glandes exocrines de l'organisme. Ce tissu se retrouve dans de nombreux organes comme les voies respiratoires (bronches, cavités nasales…), le pancréas, le foie et l'arbre biliaire, l'intestin grêle, les canaux déférents des organes génitaux masculins, les glandes sudoripares de la peau.


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text: La sévérité du tableau clinique varie selon les mutations du gène CFTR, mais aussi selon d'autres facteurs génétiques et environnementaux. L'histoire naturelle de la maladie est donc très variable et va du décès précoce dans la petite enfance par aggravation progressive de l'obstruction pulmonaire avec bronchectasie, à une insuffisance pancréatique avec atteinte obstructive pulmonaire progressive durant l'adolescence et une augmentation de la fréquence des hospitalisations consécutive à l'atteinte respiratoire au début de l'âge adulte.


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text: La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires (bronchite chronique), troubles digestifs (stéatorrhée, constipation) et troubles de la croissance staturopondérale.


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text: Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique des bronches avec surinfection bactérienne qui entretiennent un cercle vicieux et sont la cause de la dégradation de l'état pulmonaire. Les premiers germes colonisant les voies aériennes sont "Haemophilus influenzae" et "Staphylococcus aureus", puis "Pseudomonas aeruginosa" (bacille pyocyanique) à un stade plus avancé.


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text: L'histoire naturelle de la maladie pulmonaire est une dégradation progressive de l'état respiratoire, évoluant par poussées, débutant par des symptômes tels qu'une toux et des crachats et aboutissant à une insuffisance respiratoire grave voire à un cœur pulmonaire chronique.


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text: Les premières manifestations respiratoires sont une toux chronique ou récurrente — initialement sèche — parfois paroxystique et pouvant entraîner des vomissements, puis grasse et éventuellement purulente, des crachats et des difficultés expiratoires qui surviennent lorsque la fonction respiratoire se détériore.


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text: Des épisodes de bronchites chroniques surviennent chez l'enfant et entraînent progressivement des lésions de l'arbre bronchique menant à des bronchectasies.


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text: Une fois l'atteinte respiratoire bien installée, les malades peuvent présenter des douleurs thoraciques, des pneumopathies récurrentes, des formes atypiques d'asthme et un wheezing récurrent. Des épisodes de pneumothorax ou d'hémoptysies peuvent engager le pronostic vital. Toutes ces manifestations sont des complications pulmonaires et peuvent parfois être les manifestations initiales révélatrices de la maladie.


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text: Les lésions des poumons s'aggravent progressivement, avec formation d'abcès et de kystes et fibrose du parenchyme pulmonaire proches des voies aériennes, aboutissant à une insuffisance respiratoire majeure.


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text: À l'examen clinique du patient, on peut retrouver un hippocratisme digital ou une dystrophie thoracique d'apparition précoce et témoignant de la bronchopathie chronique obstructive. L'auscultation est variable selon l'atteinte pulmonaire, elle peut être normale ou retrouver des sibilants ou des râles bronchiques.


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text: À la radiographie pulmonaire on retrouve des images bronchiques et alvéolaires non spécifiques comme un épaississement péribronchique, une distension pulmonaire avec emphysème, une atélectasie, un foyer alvéolaire, des signes de bronchectasies.


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text: Les manifestations surviennent dès la période néonatale sous forme d'un iléus méconial qui survient chez 10 à 20 % des enfants porteurs de la maladie et peut être diagnostiqué lors de l'échographie morphologique montrant l'existence d'une hyperéchogénicité intestinale. Cet iléus méconial correspond à une occlusion intestinale aiguë néonatale basse qui se traduit chez le nouveau né par l'absence d'émission de méconium associé à des vomissements et à des ballonnements. Le lavement permet l'évacuation d'un méconium obstructif visqueux.


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text: Le syndrome de l'occlusion intestinale distale (SOID), qui touche plus volontiers l'enfant, est une occlusion de l'intestin grêle qui mime la crise appendiculaire.


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text: Le reflux gastro-œsophagien est fréquent chez le nourrisson, parfois majoré par les manœuvres de kinésithérapie respiratoire et la toux chronique. Ce reflux ne s'amende pas avec l'âge de l'enfant à l'inverse de la majorité des reflux gastro-œsophagiens.


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text: Le prolapsus rectal est également plus fréquent chez les nourrissons mucoviscidosiques et justifie la réalisation d'un test de la sueur. Il est favorisé par un volume de selles plus important, la malnutrition et l'augmentation de pression intra abdominale lors des efforts de toux et de défécation.


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text: Une sténose colique peut se voir lors d'un surdosage du traitement par enzymes pancréatiques. Une hémorragie digestive complique les manifestations hépato-biliaires.


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text: L'atteinte hépato-biliaire de la mucoviscidose est fréquente mais n'évolue vers la cirrhose biliaire que dans 10 à 15 % des cas. Elle se traduit par une élévation de la viscosité de la bile puis par une obstruction à l'évacuation de cette dernière dans les canaux hépatiques vers la vésicule biliaire. La conséquence est l'apparition d'un ictère rétentionnel néonatal (coloration jaune de la peau et des muqueuses) qui est le reflet de l'élévation de la bilirubine conjuguée dans le sang. Biologiquement on note l'élévation concomitante des transaminases et des γGT.


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text: La cirrhose biliaire multifocale se complique de la même manière qu'une cirrhose commune avec l'apparition d'une hypertension portale et d'hémorragies digestives, d'une insuffisance hépato-cellulaire et d'épisodes de décompensation œdémato-ascitique.


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text: La vésicule biliaire est souvent atrophique et on peut parfois retrouver également une lithiase vésiculaire, le plus souvent asymptomatique mais pouvant aggraver une pathologie pancréatique sous-jacente.


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text: L'insuffisance pancréatique exocrine est présente chez la grande majorité des patients, dans environ 90 % des cas. Elle est responsable d'un défaut d'absorption des graisses (acides gras essentiels), des protéines et des vitamines liposolubles (A, D, E, K, et parfois hydrosoluble comme B12).


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text: La malabsorption des graisses entraîne une diarrhée chronique graisseuse (caractérisant la stéatorrhée) avec ballonnement abdominal et appétit conservé qui contraste avec l'hypotrophie pondérale puis staturale.


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text: Le trouble de l'absorption de la vitamine D entraîne une mauvaise minéralisation des os et un risque de rachitisme et de fracture.


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text: Parmi les autres manifestations de la malabsorption, on retrouve une insuffisance de croissance, un retard pubertaire, une anémie, des troubles carentiels (en vitamines, oligo-éléments et minéraux).


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text: On peut voir parfois l'apparition de pancréatite aiguë ou chronique, plus fréquemment chez les patients avec une fonction pancréatique conservée.


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text: Un diabète insulinoprive, traduit une atteinte de la fonction endocrine du pancréas, secondaire à la destruction des îlots de Langerhans par la fibrose et à des anomalies fonctionnelles de la sécrétion d’insuline. Ce diabète est différent du diabète de type 1 auto-immun. Il touche entre 13 et 16 % des malades, sa prévalence augmentant avec l’âge et le sexe féminin. L'âge médian de découverte est de 20 ans. Il ne se développe pas chez les patients sans insuffisance pancréatique.


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text: Les manifestations génitales de la mucoviscidose posent un problème de plus en plus important avec l'amélioration de la survie et le désir d'enfant des patients.


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text: Chez la femme on retrouve une hypofertilité due à des modifications de la glaire cervicale, néanmoins les grossesses de femmes mucoviscidosiques ne sont plus rares.


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text: Chez l'homme on retrouve une stérilité par atrésie bilatérale des canaux déférents. La découverte de cette anomalie lors de l'investigation d'une infertilité d'un couple doit d'ailleurs faire rechercher systématiquement cette pathologie.


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text: L'atrophie ou hypoplasie des voies excrétrices des spermatozoïdes (canal déférent et vésicules séminales) entraîne une azoospermie ou oligospermie sévère (moins de 5 millions de spermatozoïdes par ml).


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text: Les affections rhinosinusiennes sont fréquentes. La qualité du mucus dans les sinus est la même que celle des bronches. Une inflammation et une infection chronique entraîne une sinusite chronique et secondairement une polypose nasale.


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text: Les désordres hydroélectrolytiques avec déshydratation par perte de sel peuvent apparaitre lors d'efforts ou de forte chaleur. Le diagnostic de mucoviscidose devant un tableau de déshydratation avec hyponatrémie, hypochlorémie et alcalose métabolique n'est pas rare notamment l'été.


title: Mucoviscidose

text: Une Cardiomyopathie probablement d'origine carentielle peut être décrite ainsi qu'une hypertension artérielle pulmonaire consécutive à un cœur pulmonaire chronique.


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text: La suspicion de mucoviscidose se base sur les signes cliniques suivants mais cette liste n'est pas limitée :


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text: Le diagnostic est établi chez une personne présentant un ou plus des signes cliniques précédents associés à au moins un des signes de mauvais fonctionnement du gène CFTR suivants :


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text: Le "test de la sueur" est le dosage du chlore contenu dans la sueur du patient et représente un des principaux tests diagnostiques de la mucoviscidose. Il comprend trois temps : l'obtention de la sueur, le recueil de la sueur et la détermination de la concentration en chlorure.


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text: La méthode de référence pour obtenir de la sueur est la stimulation des glandes sudoripares, au niveau de la face interne du bras, au-dessus du pli du coude, par iontophorèse à la pilocarpine : le passage d’un faible courant à travers la peau entre deux électrodes permet de faire passer la pilocarpine à travers la peau, stimulant ainsi la sécrétion de sueur par les glandes sudoripares.


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text: La méthode de référence pour le recueil de la sueur, délicat, est le recueil sur papier filtre, décrite par Gibson et Cooke. Il faut recueillir un échantillon d'au moins de sueur. L'âge minimum requis est de 5 semaines avec un poids corporel d'environ . Cet examen indolore dure 15 à 30 minutes.


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text: Les méthodes utilisées pour déterminer la concentration en chlorures de la sueur sont de trois catégories : les méthodes quantitatives qui mesurent avec précision le poids de la sueur recueillie, les méthodes semi-quantitatives qui déterminent la concentration en électrolytes avec une approximation du volume recueilli et les méthodes qualitatives basées sur des réactions chimiques de précipitation permettent une estimation qualitative de la concentration en chlorures.


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text: Chez les malades, les glandes sudoripares ont une teneur augmentée en ions Na, K et Cl. On ne teste cependant que la teneur en chlorure, plus discriminative que la teneur en sodium pour poser le diagnostic.


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text: Un test de la sueur retrouvant une concentration de chlore supérieure à (millimoles par litre) est dit positif et est en faveur du diagnostic de mucoviscidose, il doit être positif à deux reprises pour affirmer le diagnostic. Un test retrouvant une concentration de chlore intermédiaire comprise entre et est douteux et suggère le diagnostic sans pour autant le poser avec certitude, des examens complémentaires sont nécessaires. Une concentration inférieure à est normale et le risque de mucoviscidose est faible.


title: Mucoviscidose

text: Ce test est sensible, positif chez plus de 90 % des cas de mucoviscidose. Il n'y a pas de corrélation entre la valeur retrouvée lors du test et la gravité de l'atteinte. Le test ne permet pas d'identifier les sujets hétérozygotes qui transmettent la maladie même si ceux-ci ont statistiquement des concentrations intermédiaires.


title: Mucoviscidose

text: Les résultats supérieurs à ne sont pas physiologiquement possibles et sont à rapporter avec un problème technique.


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text: Les faux positifs exceptionnels, peuvent se retrouver dans le syndrome de Hurler, la fucosidose, la glycogénose de type 1, l'insuffisance surrénalienne aiguë, un déficit en alpha-1-antitrypsine, une hypothyroïdie, une dysplasie ectodermique, un diabète insipide, une néphronophtise, une anorexie, une dysfonction du système nerveux autonome, une maladie cœliaque, une cholestase familiale, une hypogammaglobulinémie, une hypoparathyroïdie, un syndrome de Klinefelter, une malnutrition, une mucopolysaccharidose de type 1, un pseudohypoaldosternonisme.


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text: À l'inverse il existe de rares cas de mucoviscidose avec un test de la sueur douteux ou négatif. Quelques mutations sont associées à des résultats limites telles que R117H, 3849 + 10kb C-T, R334W ou P67L. Très rarement, le test peut même être normal chez un patient présentant un génotype mucoviscidosique avéré. De plus environ 1 à 2 % des malades ont une concentration de chlore inférieure à . Dans cette situation, seule l'identification de deux mutations sur le gène CFTR permet un diagnostic de certitude.


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text: Cet examen proposé par Knowles puis standardisé consiste à mesurer la différence de potentiel (DDP) de l'épithélium nasal et permet l'exploration in vivo des transports ioniques transépithéliaux. Il peut être utilisé à partir de 6 ans et il est réalisé dans de nombreux centres dans le monde dans le cadre de la démarche diagnostique. La mesure de la DDP nasal est accompagnée par des tests pharmacologiques associés destinées à mieux différencier la population malade de la non malade.


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text: La DDP nasal n'est pas corrélée avec le test de la sueur ou avec la sévérité de la maladie ; et cette méthode ne détecte pas les sujets hétérozygotes. La valeur basale de la DDP nasal est modifiée par des pathologies telles l'inflammation, l'infection ou la polypose nasale.


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text: La mesure de la DDP nasal avec stimulations pharmacologiques dans le bilan de la mucoviscidose n'a pas d'intérêt dans les formes typiques de la maladie mais elle est intéressante dans les formes cliniques atypiques associées à des tests de la sueur « limites ».


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text: Le génotypage par analyse génétique à partir d'un échantillon de sang vise à rechercher la présence d'une mutation anormale sur le gène CFTR. Il est essentiellement utilisé lors de la démarche diagnostique lorsque le test à la sueur n'est pas réalisable ou non informatif. Il peut être utilisé en première intention dans les cas suivants:


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text: L’analyse génétique par la méthode de détection ciblée recherche les mutations parmi les plus fréquentes. En 2004, l'American College of Medical Genetics (ACMG) recommandait des kits analysant la présence de 23 mutations parmi les plus fréquentes, permettant d'atteindre un taux de détection allant de 57 % à 97 % selon les populations étudiées. D'autres méthodes telles la recherche de réarrangements, délétions, insertions, duplications ou la méthode de balayage d’exons permettent de compléter l'analyse.


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text: La recherche d'une hypoplasie voire une agénésie des vésicules séminales et/ou des déférents par un urologue ou par d'imagerie médicale est la première étape. Si celle-ci est positive la recherche de mutation du gène CFTR est réalisée.


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text: Face à des éléments cliniques évoquant la mucoviscidose, se pose le problème d'un diagnostic différentiel avec d'autres maladies telles que :


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text: Les enfants chez lesquels une anomalie génétique (une ou deux mutations CFTR) est mise en évidence subiront dans le mois suivant leur naissance un test à la sueur pour déterminer leur statut de malade ou de porteur hétérozygote. Si aucune mutation n’est retrouvée, un contrôle de la trypsine est fait à J21.


title: Mucoviscidose

text: Tous les programmes de dépistage utilisent maintenant ce test couplé TIR-ADN. La recherche des mutations comprend au minimum la mutation ΔF508 mais utilise le plus souvent des kits avec 20, 30 voire 50 mutations, représentant plus de 90 % des mutations existantes. Ces programmes de dépistage ne sont pas encore figés et sont évolutifs afin de devenir le plus efficace possible.


title: Mucoviscidose

text: La France a été le premier pays à instaurer un programme de dépistage néonatal systématique fin 2002, dans les 3 premiers jours de vie à la maternité. Entre fin 2002 et fin 2005, ont bénéficié de ce programme. Une TIR élevée a été retrouvée chez (soit 0,7 % du total) ; (soit 98 % d’entre eux) ont bénéficié d'une recherche des principales mutations du gène CFTR ; (soit 1,3 pour testés) ont été adressés à un CRCM (Centre de Références et de Compétences de la Mucoviscidose) parce qu’ils avaient (n=2003) ou parce qu’ils avaient une hypertrypsinémie persistante à J21 (n=1466) ; ont ainsi été diagnostiquées soit une incidence de 1 pour , très variables selon les régions (de 1/ en Bretagne pour la plus forte à 1/ en Midi-Pyrénées pour la plus faible). Le kit CF30 détectait 87 % des mutations.


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text: Le , le Comité consultatif national d'éthique (CCNE) français a émis un avis s'opposant à l'information des parents des enfants hétérozygotes :


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text: L'information concernant l'hétérozygotie ne devrait être délivrée que sur une demande de l'enfant dépisté et arrivé en âge de procréer mais sachant que ces enfants hétérozygotes et leurs parents sont convoqués pour un test de la sueur, il est difficile de ne pas révéler cette information dès la naissance. De même, les parents d'enfants considérés comme hétérozygotes, sont en droit de s'interroger sur leur propre hétérozygotie notamment dans le cas où ils auraient l'intention d'avoir des enfants dans le cadre d'une autre union.


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text: Un diagnostic anténatal ou pré-implantatoire est proposé si le conseil génétique détermine qu'un couple a un risque de 25 ou de 50 % d'avoir un enfant malade, ce qui est le cas chez les couples hétérozygotes déjà détectés lors de la naissance d'un enfant malade. Les demandes de couples à faible risque (fratrie de parents d'enfants malades) sont également de plus en plus fréquentes.


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text: Chez les couples hétérozygotes, l'analyse de l'ADN du fœtus pour recherche de mutation, par biopsie de villosité choriale peut être réalisée de façon fiable et précoce à d'aménorrhée. Si cette analyse moléculaire est impossible on peut pratiquer une amniocentèse à pour le dosage des isoenzymes de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique. Un taux normal élimine une mucoviscidose alors qu'un taux effondré est évocateur mais non spécifique et nécessite la réalisation d'un caryotype.


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text: Une obstruction intestinale fœtale découverte de façon fortuite lors d'une échographie doit faire rechercher la mucoviscidose dont le risque est alors estimé entre 2 et 5 %. Cette anomalie peut être révélée par une hyperéchogénicité ou une dilatation intestinale et elle est secondaire à diverses affections telles qu'un illéus méconial, une atrésie jéjunoiléales, un syndrome de bouchon méconial, un volvulus ou une péritonite méconiale, qui peuvent toutes révéler une mucoviscidose. L'absence de visualisation de la vésicule biliaire au cours de l'échographie fœtale est aussi considérée comme un signe d'appel. Dans ces cas, un diagnostic prénatal est proposé aux parents.


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text: Le dépistage anténatal systématique à toutes les femmes enceintes n'a pas été recommandé par le Comité consultatif national d'éthique pour les sciences de la vie et de la santé (CCNE) dans son avis du qui avait conclu que « le dépistage prénatal est entièrement justifié en cas d'antécédents familiaux ou de connaissance d'hétérozygotie chez un membre du couple, qu'il est à encourager au stade prénuptial ou préconceptionnel pour des familles à risque, qu'il peut trouver une légitimité dans les régions à prévalence importante du gène muté, mais qu'en revanche sa généralisation à l'ensemble d'une population pose des problèmes non seulement éthiques, mais aussi scientifiques, juridiques et économiques. »


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text: Pour les grossesses à haut risque de transmission de la maladie, le diagnostic préimplantatoire est possible chez les couples devant recourir à une procréation médicalement assistée et chez qui la mutation a été identifiée. Ce diagnostic autorisé en France et aux États-Unis mais pas dans tous les pays, consiste à faire l'étude de l'ADN recueilli sur des cellules de l'embryon obtenu après fécondation in vitro. Seuls les embryons non porteurs de la mutation ou hétérozygotes sont transférés.


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text: Le conseil génétique a pour but d'apprécier le risque de récurrence - d'apparition - de la maladie au sein d'une famille à risque. Il découle du mode de transmission de la maladie qui est récessive et non liée au sexe ce qui implique que le risque de récurrence est de 1 sur 4, c'est-à-dire que si deux parents sont porteurs hétérozygotes d'une mutation pathogène du gène CFTR, ils ont un risque de 25 % d'avoir un enfant homozygote malade. Ils ont également une chance sur 4 d'avoir un enfant sain porteur du gène normal et une chance sur 2 d'avoir un enfant hétérozygote, porteur sain d'une seule allèle anormale et non malade.


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text: La probabilité d’être hétérozygote pour les frères et sœurs d'un malade est de 2 sur 3. Une recherche de mutation est possible afin de préciser le statut génétique de chaque membre de la fratrie. Cette recherche est importante dans le cadre d’un projet parental ; si un porteur sain est détecté, son conjoint peut également bénéficier d'une recherche de mutations afin de déterminer si un risque existe.


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text: Les femmes sont fertiles, mais il leur est difficile d'avoir un enfant. Les hommes sont stériles à cause de l'atrésie bilatérale des canaux déférents et devront avoir recours aux techniques de procréation médicalement assistée. Chacun des descendants d'un couple dont un des membres est atteint de la mucoviscidose sera porteur d'un gène de la maladie, le risque d'être malade - d'être homozygote - dépendra du statut génétique du conjoint du patient; si celui-ci n'est porteur d'aucune mutation, le risque est très faible (mais possible dans le cas d'une mutation rare non détectée); s'il est hétérozygote, le risque sera de 1 sur 2. Le dépistage des mutations du CFTR chez le conjoint dépendra de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles.


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text: Pour que l'enfant présente la maladie, il faut que les deux parents soient porteurs d'une mutation du gène CFTR (porteurs sains hétérozygotes) ou plus rarement qu'un parent soit atteint de la maladie et l'autre porteur sain hétérozygote. Environ deux millions de personnes sont porteurs sains d'une mutation du gène CFTR en France.


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text: Si les deux parents sont porteurs sains d'une mutation du gène alors l'enfant a une probabilité sur quatre de porter la maladie, si aucun des deux parents ou un seul est porteur d'une mutation du gène CFTR, la probabilité que leurs enfants à naître aient la maladie est extrêmement réduite. Le dépistage d'un porteur sain ne peut se faire que par analyse de son ADN à l'aide de test moléculaire puisqu'il ne présente pas de symptôme. Pour déterminer si les parents d'un couple sont porteurs sains, notamment à l'occasion d'une grossesse, un dépistage de la femme peut être proposé (car c'est elle qui consulte le plus souvent), et en cas de test positif, un test peut être fait par la suite sur le père.


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text: Toutefois, cette méthode ne permet pas l'éradication de la maladie. En effet, même si un test prénatal est effectué sur les deux parents, et que l'un de ces tests est négatif, cela ne garantit pas que l'enfant n'aura pas la maladie puisque l'analyse ADN du gène CFTR peut donner de faux négatifs, toutes les mutations du gène n'étant pas connues (la principale mutation ΔF508 représentant moins de 70 % des cas).


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text: En France, les généticiens proposent de ne pas dépister systématiquement les donneurs hétérozygotes pour rester dans la même situation qu'en procréation naturelle où le dépistage systématique n'est pas justifié.


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text: L'espérance de vie des patients dépend des possibilités d'accès aux soins et augmente avec l'amélioration de la prise en charge, notamment nutritionnelle et respiratoire. L'espérance de vie des patients est comparable dans les différents pays développés, mais non dans les pays en voie de développement. En l'absence de traitement, la médiane de survie est de 3 à 5 ans.


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text: Au Canada, en 1959, l'espérance de vie à la naissance était de 4 ans; en 1977 la vie médiane — qui est l’âge que devrait dépasser la moitié de la population — est de 22,8 ans ; en 1987 elle est de 28,8 ans, en 1997 de 33 ans et en 2002 de 37 ans.


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text: En France, les données 2005 du Registre Français de la Mucoviscidose, reposant sur l'étude d'environ 80 % des patients français, indiquent pour la période 2003-2005 un âge moyen de décès de 24 ans, une espérance de vie à la naissance de 47 ans et une vie médiane de . Les données 2015 du Registre Français de la Mucoviscidose indiquent un âge moyen de décès de 34 ans.


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text: Une étude internationale a retrouvé que l'âge médian au décès était passé de 8 ans en 1974 à 21 ans en 1994. Aux États-Unis, pour les enfants nés en 2006, l'espérance de vie est maintenant de , soit 5 années de plus par rapport au chiffre de 2002.


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text: La mucoviscidose touche de façon égale les hommes et les femmes mais pour des raisons encore inexpliquées, l'atteinte est souvent plus grave chez les femmes, avec une infection par "Pseudomonas aeruginosa" plus précoce, une atteinte pulmonaire et des troubles nutritionnels plus sévères et une espérance de vie plus courte que pour les hommes.


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text: Les progrès de la prise en charge de la mucoviscidose ont permis d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients ; ainsi en France, l'espérance de vie à la naissance est passée de 7 ans en 1965 à 47 ans en 2005.


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text: Les principaux objectifs de la prise en charge sont l'éducation du patient et de sa famille; la prévention, la détection et le traitement précoce des complications bronchopulmonaires, digestives, rénales, ORL et osseuses; le maintien d'une fonction respiratoire et d'un état nutritionnel optimal, un soutien psychologique régulier et une amélioration globale de la qualité de vie.


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text: Aucun traitement curatif, médicamenteux ou thérapie génique, n'est actuellement disponible. Le traitement proposé est symptomatique, destiné à soulager les symptômes de la maladie, et nécessite une prise en charge multi-disciplinaire avec une bonne coordination entre divers spécialistes tels que le pédiatre, le kinésithérapeute, le diététicien ou le psychologue. Il consiste essentiellement en une prise en charge de l'atteinte respiratoire par un drainage bronchique et des antibiotiques, et de l'atteinte digestive et nutritionnelle par une supplémentation en extraits pancréatiques, vitamines et calories. Depuis les années 2010, de nouvelles thérapies (elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor) ciblant les dysfonctions liées à certaines mutations de la protéine CFTR ont considérablement amélioré les symptômes de la maladie.


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text: La prise en charge particulièrement lourde et astreignante dans la mucoviscidose entraine pour le patient des contraintes importantes qui retentissent sur sa qualité de vie et sur celle de sa famille et qui favorisent la mauvaise observance thérapeutique, pouvant accélérer l'évolution délétère de la maladie.


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text: Le traitement palliatif de l'atteinte des voies respiratoires a deux objectifs principaux : l'aide à la clairance mucociliaire et le contrôle de l’infection. Pour cela on a recours à la kinésithérapie respiratoire, à des antibiothérapies, à des traitements par bronchodilatateurs, anti-inflammatoires ou fluidifiants mucolytiques. Dans les cas les plus sévères, une greffe pulmonaire ou cœur-poumon peut être envisagée.


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text: Plusieurs techniques mécaniques sont utilisées pour déloger les expectorations et favoriser leur expectoration. Une technique efficace pour le dégagement à court terme des voies respiratoires est la kinésithérapie respiratoire manuelle, au cours de laquelle un kinésithérapeute percute la poitrine d'une personne à la main plusieurs fois par jour, afin de décoller les sécrétions. Cela peut également être administré par des dispositifs. Ces appareils sont portables et adaptés à une utilisation à domicile. L'efficacité de la kinésithérapie manuelle est similaire à l'efficacité des dispositifs. Il n'y a pas de preuve d'effet à long terme sur la fonction pulmonaire.


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text: Un autre dispositif efficace utilisé par les kinésithérapeutes est l'appareil à pression expiratoire positive (PEP). Il fournit une contre‐pression aux voies respiratoires lors de l'expiration. La PEP s'utilise préférentiellement avec un masque plutôt qu'un tube en bouche afin d'éviter les fuites d'air par les voies respiratoires supérieures et la bouche. C'est la technique pratiquée par les kinésithérapeutes pour laquelle il y a le plus de preuve d'efficacité sur différents paramètres ventilatoires, même si les preuves sont de faible qualité.


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text: Les infections et surinfections bronchiques aiguës ou chroniques qui vont détériorer progressivement la fonction respiratoire, sont traitées par une antibiothérapie déterminée par les examens bactériologiques. La mise en culture des crachats (examen cytobactériologique des crachats) ou de prélèvements de sang (hémoculture) permet de déterminer le germe principal en cause, d'évaluer l'importance de la colonisation, et de savoir quels antibiotiques seront efficaces. Les germes principaux ("Staphylococcus aureus", "Pseudomonas aeruginosa" et "Burkholderia cepacia") développent habituellement et rapidement des résistances aux antibiotiques. Aussi, les posologies préconisées restent encore mal définies et sont souvent supérieures à celles préconisées dans l’AMM des produits. Il n'est donc pas rare que l'on utilise des doubles antibiothérapies par voie intraveineuse pouvant être accompagnées d'une antibiothérapie inhalée d'entretien. Les aérosols d'antibiotiques doivent être effectués après désencombrement et administration de bêta-2-mimétiques et de rhDNase.


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text: Concernant la stratégie thérapeutique à adopter vis-à-vis des principales infections, la Société française de pédiatrie donnait en 2002 les recommandations suivantes :


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text: Des médicaments mucolytiques (expectorants ou fluidifiants bronchiques) sont utilisables pour rendre le mucus moins visqueux et faciliter son évacuation.


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text: La rhDNase, ou dornase alfa (Pulmozyme) est une désoxyribonucléase recombinante humaine, similaire à l'enzyme humaine qui hydrolyse l'ADN extracellulaire. Elle agit en 30 minutes en clivant l'ADN des composants du mucus, ce qui en diminue la viscosité et ce qui facilite la clairance liée à la toux. Son administration améliore la fonction respiratoire et diminue le nombre d'exacerbations nécessitant une antibiothérapie. Son efficacité clinique est inconstante et disparaît rapidement après l'arrêt du traitement. Elle est indiquée chez les patients de plus de 5 ans ayant une CVF supérieure ou égale à 40 % de la théorique. Elle s'administre à raison de 1 à 2 nébulisations par jour qui doivent être précédées d'un drainage bronchique proximal et suivies d'une séance de kinésithérapie respiratoire.


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text: Il n'y a pas assez de preuves de l'intérêt des bronchodilatateurs dans la mucoviscidose pour recommander leur prescription systématique. Les anticholinergiques ne sont pas recommandés car ils n'ont pas démontré d'efficacité et auraient même une action délétère. Le constat reste vrai en 2021 pour les anticholinergiques à base de trotopium utilisés dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive. Les bêta-2-mimétiques peuvent être utilisés lors des périodes d'exacerbations, au long cours lors des périodes de stabilité et avant le début des séances de kinésithérapie. Ils ont, selon une revue Cochrane de 2005, des effets bénéfiques sur les fonctions pulmonaires chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique ou une réversibilité (complète ou partielle) du syndrome obstructif à la spirométrie.


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text: La corticothérapie par voie orale est indiquée en cas d'absence d'amélioration au d'une cure d'antibiothérapie ou d'antifongique prescrite dans le cadre d'une exacerbation. Elle doit être de courte durée, ne dépassant pas deux semaines, en raison des effets délétères sur l'équilibre glycémique et la croissance ainsi que du risque de favoriser l’émergence d’une colonisation à Pseudomonas aeruginosa.


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text: La corticothérapie inhalée n'est pas recommandée en prescription systématique en l'absence d'études suffisantes. Elle est indiquée en présence d'un asthme associé ou inflammation chronique du aux germes ou/et colonisation fongique.


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text: Au stade de l'insuffisance respiratoire chronique, une oxygénothérapie (transitoire, de déambulation ou de longue durée) ou une ventilation non invasive peuvent être nécessaires.


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text: Les patients atteints de mucoviscidose étaient considérés initialement comme de mauvais candidats à la greffe pulmonaire notamment à cause de la surinfection bactérienne chronique des voies aériennes et de leur état nutritionnel précaire. La première transplantation cœur-poumon chez un patient mucoviscidosique est réalisée en 1984 et entre cette date et 2003 plus de pulmonaires ont été réalisées dans cette indication. En 1999, un comité d'experts publie une conférence de consensus sur la transplantation pulmonaire chez les personnes atteintes de mucoviscidose et conclut que chez le patient atteint de mucoviscidose présentant une insuffisance respiratoire avancée, la transplantation pulmonaire est une option thérapeutique valable.


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text: Lorsqu'il y a atteinte sévère de la voie respiratoire, marquée cliniquement par une insuffisance respiratoire avancée, la greffe de poumon (voire cœur-poumon dans certains cas) permet de restaurer une fonction respiratoire correcte et de prolonger la vie du patient mais ne permet pas de guérir la maladie.


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text: La technique de référence est la transplantation bipulmonaire et ses résultats et complications sont comparables à ceux observés dans d'autres indications. La plupart des patients reçoivent par la suite une triple thérapie immunosuppressive à vie. À court terme la principale complication est l'infection du greffon, à moyen et long terme c'est le rejet chronique du greffon pulmonaire qui se manifeste par une bronchiolite oblitérante. La survie après greffe pulmonaire est d'environ 70 % à 1 an, 45 % à 5 ans et 15 % à 10 ans, ces chiffres s'améliorant lentement au fil des années.


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text: Une équipe de Los Angeles réalise avec de bons résultats des greffes de deux lobes pulmonaires provenant de donneurs vivants issus de la même famille ou non apparentés.


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text: L'atteinte ORL est presque constante dans la mucoviscidose avec notamment sinusite chronique et polypose nasale. La thérapeutique de ces troubles ne fait pas l'objet d'un consensus. La chirurgie généralement proposée face à une polypose, n'évite pas une récidive "précoce" (à 4 ans en moyenne). Une chirurgie par voie endoscopique s'est donc développée pour améliorer les suites post-opératoires. Une antibiothérapie par instillation locale, associée à l'endoscopie, diminuerait également les récidives de sinusites et le recours à une chirurgie conventionnelle.


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text: Certains antibiotiques, et particulièrement les aminosides utilisés dans la lutte contre la surinfection des voies aériennes par P. aeruginosa, ont une toxicité dose-dépendante sur le rein et l'oreille interne (ototoxicité) et peuvent entrainer des effets secondaires tels que baisse ou perte totale de l'audition. L'apparition d'un trouble de l'audition chez ces patients doit être détectée précocement par une surveillance audiométrique régulière.


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text: Les prises en charge de la dénutrition, des manifestations digestives et hépatobiliaires, ainsi que du diabète sont indissociables de la prise en charge des manifestations pulmonaires car chacune de ces atteintes contribue à la morbidité et à la mortalité de la maladie et peut aggraver l’atteinte pulmonaire.


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text: La fréquence de la dénutrition est importante dans la mucoviscidose, quel que soit le stade évolutif, et varie selon les études de 15 à 44 % des patients. Il semble qu'un déficit nutritionnel important se rattrape mal par la suite ce qui est en faveur d'une prise en charge précoce de la dénutrition. Dans la mucoviscidose, la dénutrition est due à la fois à la réduction des ingesta (anorexie, inconfort digestif, régimes trop restrictifs, troubles du comportement alimentaire)


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text: et à l'augmentation des pertes (insuffisance pancréatique, insuffisance intestinale et perte sudorale et augmentation de la dépense énergétique de repos). Même s'il n'existe pas sur le sujet d’études prospectives contrôlées de grande ampleur, il semble que la dénutrition aggrave fortement la maladie. Pour ces raisons, il faut réaliser une évaluation de l’état nutritionnel dès le dépistage, puis à intervalles réguliers, par évaluation des paramètres cliniques, estimation de la balance énergétique, évaluation des principaux paramètres plasmatiques et étude du statut minéral osseux.


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text: Chez le nourrisson dépisté à la naissance, l'allaitement maternel peut être recommandé si la croissance est normale. Chez ceux présentant une insuffisance pancréatique sans cassure des courbes de croissance, les formules lactées classiques semblent tout à fait adaptées, en choisissant celles ayant les plus fortes teneurs en sodium. La diversification alimentaire se fait comme chez l'enfant normal, vers le - mois.


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text: Au quotidien, les apports énergétiques doivent être légèrement supérieurs aux apports journaliers recommandés (AJR), de l'ordre de 100 à 110 %, ce qui est habituellement suffisant au maintien d'un état nutritionnel normal. Des apports énergétiques supérieurs, de l'ordre de 120 à 150 % des AJR sont souvent inutiles ou difficiles à atteindre par voie orale. Pour maintenir une bonne croissance staturo pondérale, la majorité de patients nécessite moins de 120 % des AJR et seule une minorité a besoin de plus de 120 %, voire plus de 150 %. Pour assurer des apports énergétiques supérieurs aux AJR, on recommande une alimentation riche en calories glucidolipidiques mais il n'existe pas de consensus sur des valeurs optimales. Il faut orienter précocement les habitudes alimentaires et le goût de l'enfant vers des produits à haute valeur énergétique (produits laitiers, fromages et sucres lents). L'intérêt des compléments hyperénergétiques en l’absence de dénutrition n’est pas démontré. L'intervention d'un diététicien est indispensable et doit être précoce et régulière.


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text: Pour prendre en charge l'insuffisance pancréatique exocrine (qui entraine une malabsorption des lipides, mais aussi des glucides et des vitamines liposolubles), on utilise des extraits pancréatiques gastro-résistants qui doivent être pris au début de chaque repas. Les doses recommandées sont exprimées en unités lipase (UL), elles varient selon l'âge du patient et doivent être adaptées à chaque cas. Pour une alimentation normale, elles sont chez le nourrisson de pour de lait, chez l'enfant de ou de , sans dépasser , et chez l'adolescent et adulte de maximum.


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text: En cas de dégradation de l'état nutritionnel une assistance nutritive est généralement proposée, sans que son bénéfice sur l'état nutritionnel et respiratoire n’ait été clairement démontré. Elle repose sur :


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text: L'aggravation de l'atteinte respiratoire est corrélée à celle de l'atteinte du métabolisme glucidique et l’insulinothérapie améliore les paramètres respiratoires et nutritionnels. De plus avec l’allongement de l’espérance de vie des patients mucoviscidosiques, apparaissent les complications microangiopathiques habituellement rencontrées lors du diabète. C'est pourquoi toute hyperglycémie (au stade de diabète voire d'intolérance au glucose) doit être prise en charge précocement.


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text: Le traitement doit privilégier l'insulinothérapie qui est la seule à avoir démontré un effet positif sur le plan nutritionnel, respiratoire, et infectieux. Les antidiabétiques oraux (ADO) sont envisageables dans les formes débutantes et asymptomatiques de diabète ou si l’insulinothérapie est refusée par le patient. Pour les ADO, seuls les insulino-sécrétagogues (sulfamides comme le glimépiride, ou glinides comme le répaglinide ou le natéglinide) sont utilisables. Concernant le choix de l'insuline et du schéma d'insulinothérapie, il est fait en prenant en compte le mode de vie du patient et sa compliance au traitement.


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text: L’atteinte du foie et des voies biliaires au cours de la mucoviscidose peut modifier le pronostic vital et doit être dépistée dès la naissance par un bilan biologique et une échographie. Environ 15 à 20 % des patients développent des lésions hépatobiliaires et cette fréquence augmente nettement à l’adolescence. Le traitement de l’atteinte hépatobiliaire repose sur l'acide ursodésoxycholique (AUDC) qui augmente la sécrétion biliaire et protège les hépatocytes et doit être introduit précocement. Il faut également porter une attention particulière à la toxicité gastrique et hépatique potentielle de certains médicaments. Les complications de la cirrhose menacent le pronostic vital, et l'hypertension portale (HTP) doit être contrôlée par des techniques endoscopiques, des shunts radiologiques ou chirurgicaux voir la transplantation hépatique.


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text: L'ivacaftor (Kalydeco), approuvée en 2012, agit sur les malades atteints de la mutation G551D et potentialise l'activité de la protéine CFTR. D'autres molécules agissent sur la quantité de cette protéine à la surface de la cellule. Ce sont le lumacaftor et le tezacaftor. Ces deux types de médicaments peuvent être utilisés en combinaison. Ils permettent alors la diminution des crises d'exacerbation ainsi que les symptômes respiratoires. La trithérapie elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor, dite trikafta, a été approuvée par la FDA en 2019 pour la mutation F508del, la plus courante. Le prix annoncé est de par an.


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text: Cette trithérapie est disponible en France depuis le , sous le nom de Kaftrio, pour tous les patients de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou . Cela concerne près de 80 % des pateints non greffés. Elle est administrée en association avec l'ivacaftor (Kalydeco).


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text: acellulaire, Haemophilus influenzae type B, pneumococcique, hépatite B, rougeole-oreillons-rubéole) sont recommandées, ainsi que les vaccins contre l’hépatite A et la grippe.


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text: Les malades de la mucoviscidose doivent avoir une bonne hydratation et une supplémentation en sel lors des périodes d'efforts et de forte chaleur. La canicule d' en France a vu l'augmentation du nombre de cas de déshydratation dans la population des patients mucoviscidosiques.


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text: La pratique d’une activité physique ou sportive régulière et adaptée aux capacités respiratoires est fortement conseillée. Un pic VO2 élevé serait associé à une meilleure survie. Une activité physique régulière, par le biais notamment de programme de réhabilitation respiratoire permettrait d'atténuer l'aggravation progressive de l'atteinte de la fonction pulmonaire, d'améliorer l'aptitude physique aérobie, d'apporter un bien être psychologique et d'augmenter la qualité de vie et la force musculaire des patients. Il n'y a pas encore de standardisation des programmes d'entrainement sportif chez les mucoviscidosiques et des études supplémentaires doivent être menées, afin de valider plus solidement les effets bénéfiques du sport sur ces patients et de mieux déterminer la nature des entrainements et notamment la répartition des exercices aérobies et en résistance.


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text: Pour tous les malades de la mucoviscidose (sous n'importe quelles formes) : afin de maintenir un environnement respiratoire de bonne qualité il faut éviter le tabagisme actif ou passif, éviter les métiers à risques, réduire les risques allergéniques et privilégier un mode de garde individuel plutôt que collectif.


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text: Il faut de plus favoriser, par l'élaboration d'un projet individualisé, l'intégration scolaire puis professionnelle. L'intervention de l’assistante sociale et du psychologue doit permettre de faire face aux différentes difficultés.


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text: Breathing Games est un Communs de santé canadien en libre accès qui distribue des jeux et du matériel diffusés sous licence open source et copyleft, pour promouvoir la santé respiratoire et prévenir l'asthme, la mucoviscidose / fibrose kystique et d'autres maladies respiratoires chroniques.


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text: Les troubles du cycle sont fréquents en cas d'atteinte sévère en rapport avec les troubles de la nutrition de la maladie plus que par la maladie elle-même.


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text: Bien que la glaire cervicale soit plus épaisse chez ces femmes leur fertilité semble peu touchée. Une contraception orale est possible malgré une diminution de l'absorption des stéroïdes sexuels qui sont liposolubles chez ces patientes dont l'absorption des graisses est perturbée.


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text: Des moyens contraceptifs supplémentaires sont souhaitables lors des traitements antibiotiques par voie veineuse.


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text: La première grossesse allant jusqu'à son terme chez une femme atteinte de mucoviscidose fut décrite en 1960, à une époque où la médiane de survie n'était que de 10 ans. La patiente décéda six semaines après son accouchement et les médecins conclurent que la maladie était sérieusement aggravée par la grossesse. Depuis des études ont attesté qu'une grossesse pouvait être envisagée sans trop de risque chez les femmes ayant une bonne fonction pulmonaire.


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text: Avec l'amélioration de la qualité et de l'espérance de vie des malades, les grossesses sont de plus en plus nombreuses. En 1992, 4 % des femmes mucoviscidosiques aux États-Unis sont enceintes. La grossesse devrait être planifiée et une recherche des mutations les plus fréquentes doit être faite chez le futur père. Le diagnostic par prélèvement du chorion est fait si le père est porteur d'une mutation puisque le fœtus a un risque sur deux d'être atteint dans ce cas.


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text: En cas d'atteinte sévère, la femme doit être avertie d'un décès possible au cours de la grossesse ou dans le post partum. L'anesthésie générale est compliquée par l'atteinte des poumons. Néanmoins les données disponibles sur les risques exacts de la grossesse chez une femme mucoviscidosique sont faibles. Une réduction de 60 % du volume expiratoire forcé devrait être une contre-indication absolue à une grossesse.


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text: Bien que des grossesses se soient déroulées sans complication après une transplantation cœur-poumon, celles-ci sont déconseillées en raison d'une augmentation du rejet du greffon et en raison des risques tératogènes des médicaments anti-rejet.


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text: La France a organisé ses soins aux patients malades de mucoviscidose autour de structures spécialisées, les centres de ressources et de compétence de la mucoviscidose. Créés par la circulaire 502 du , ces centres sont développés dans des structures hospitalières. Leur rôle est de coordonner les soins délivrés aux malades, de former les professionnels de santé, d'organiser les dépistages, les annonces de diagnostics, de soutenir la recherche sur la maladie, et d'évaluer tout ce qui tourne autour de la maladie et sa prise en charge. Son travail se développe avec la participation active d'associations de malades, des familles et des patients.


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text: Les associations de malades ont pour mission d'encourager la recherche, d'aider au quotidien les malades et leur famille et de former les professionnels de santé. En France, les associations telles que Vaincre la mucoviscidose (organisatrice, en particulier, des "virades de l'espoir") se proposent d'améliorer la qualité des soins et la qualité de vie des malades et de leurs familles. Plus récemment, l'association Grégory Lemarchal, du nom du chanteur vainqueur de Star Academy 4 ou même le téléthon ont donné un élan médiatique à la maladie. L'association Mucoviscidose Innovation est à l'origine d'un programme de recherche « Meveol » qui a obtenu la désignation médicament orphelin en Europe et aux États-Unis.


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text: En plus de son soutien à la recherche et au développement de médicaments contre la mucoviscidose, la Cystic Fibrosis Foundation américaine contribue à financer un réseau national de plus de 115 centres de soins spécialisés consacrés à traiter les gens atteints de mucoviscidose.


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text: En France, la mucoviscidose est une maladie ouvrant droit à la prise en charge en affection de longue durée depuis 1987 (ALD n°18). L'organisme de sécurité sociale estime le cout annuel des soins remboursés de chaque patient mucoviscidosique à en moyenne, soit plus de d’euros pour l’ensemble des patients.


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text: En 2004, concernant les postes de dépense, les médicaments arrivent les premiers avec (37 %), devant l’hospitalisation avec (34 %), les dispositifs médicaux (aérosols, oxygénothérapie, perfusion et certains nutriments) avec (11 %), la kinésithérapie avec (10 %) et enfin les soins infirmiers avec .


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text: Les coûts de prise en charge varient selon le stade de la maladie. Ainsi la moitié des malades ont une dépense annuelle inférieure à ce qui ne représente que 10,8 % des dépenses alors que pour 10 % des patients, les coûts s'élève à plus de .


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text: En 1996, en Californie, une petite étude sur une population de souscripteurs à une assurance médicale, estime le cout des soins aux patients mucoviscidosiques en moyenne à avec des écarts allant de pour des patients peu atteints et jusqu'à pour les formes plus sévères de la maladie.


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text: L'étude des variations des couts des soins médicaux ont permis de retrouver des facteurs prédisposant aux soins plus onéreux. Une étude sur des patients de la Province d'Alberta retrouve l'âge, le sexe, l'utilisation de rhDNAse et les infections à Pseudomonas et Burkholderia comme des déterminants majorant les couts de traitement.


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text: En France ont été publiées en 2002, sous l'égide de la Société française de pédiatrie (SFP) et de la Haute Autorité de santé (HAS), des recommandations à l'usage des professionnels de la santé, portant sur les poumons et l'infectiologie d'une part, et sur l'aspect nutritionnel, gastro-entérologique et métabolique d'autre part.