text: Pierre angulaire de l’identité de la famille, la hiérarchie sociale s'établissait sur la base de la « case » transmise avec l’ensemble des terres à l’aîné.


title: Aquitaine (ancienne région administrative)

text: Hautefort, Castelnaud, Commarque, Monbazillac, Beynac, Herm, Bourdeilles, Biron, Milandes (propriété de Joséphine Baker), Montfort, Puymartin.


text: La vallée de la Vézère avec les grottes de Lascaux, les grottes des Eyzies, La Roque Saint-Christophe, la grotte de Rouffignac et le célèbre abri de Cro-Magnon.


text: Les villes fameuses de Sarlat, Bergerac, Nontron et sa mascarade des Soufflaculs, ses jardins des arts, son Pôle des Métiers d'Arts, sa coutellerie « Le Périgord », Périgueux et ses ruines gallo-romaines.


text: On trouve également de nombreuses bastides, notamment à Monpazier, Francescas, Villefranche-du-Périgord, Domme et ses remparts, et Eymet et son château.


text: Château de Roquetaillade, château de Langoiran, château de Villandraut, Malle, Cazaneuve, Cadillac, Château Beychevelle.


text: Château de Bonaguil, château de Duras, château de Gavaudun, château des Rois ducs, bastides de Villeneuve-sur-Lot, Monflanquin, Vianne et Tournon-d'Agenais, Pont-canal d'Agen.


text: Le département de la Dordogne compte dix villages faisant partie de l’association des plus beaux villages de France.


title: Alexander Isak

text: Alexander Isak né le à Solna en Suède, est un footballeur international suédois, qui joue au poste d'avant-centre à Newcastle United.


title: Alexander Isak

text: Alexander Isak naît le à Solna. Ses parents sont érythréens, et Alexander grandit dans le quartier d'Ulriksdal réservé aux classes moyennes. Il rejoint l'AIK Fotboll à l'âge de six ans.


title: Alexander Isak

text: Il dispute son premier match professionnel le en Coupe de Suède face au Tenhults IF. Isak entre en jeu à un quart d'heure du terme de la rencontre à la place d'Amin Affane, et inscrit le dernier but de la victoire 0-6 des siens. Il dispute son premier match de championnat le en déplacement à Östersund, et inscrit le but du break. Le jour de ses dix-sept ans, sur le terrain du rival de Djurgårdens, il inscrit un doublé, son premier en profesionnel. Le , Isak dispute son premier match européen en qualification à la Ligue Europa face à Bala Town.


title: Alexander Isak

text: Le , alors qu'il était annoncé proche du Real Madrid, Isak rejoint le Borussia Dortmund contre 9 M€, ce qui fait alors de lui le quartième joueur de moins de 17 ans le plus cher de l'histoire. Lors de ses six premiers mois en Allemagne, il ne dispute qu'un seul match, le face au Sportfreunde Lotte en Coupe d'Allemagne, entrant en jeu pour les quatre ultimes minutes du match. Il dispute son premier match de Bundesliga le face à Cologne pour les cinq dernières minutes de jeu. Un mois plus tard, il joue son premier match de Ligue des champions en déplacement à l'APOEL Nicosie, en remplaant Andriy Yarmolenko à la minute. Le , il marque son premier but pour le Borussia en Coupe contre le FC Magdebourg, après avoir distillé sa première passe déicisive pour Gonzalo Castro. Au cours de la saison 2017-2018, Isak n'est itularisé qu'à une seule reprise en championnat, le contre le VfL Wolfsburg. En début de la saison suivante, Isak se contente de jouer avec l'équipe réserve du BVB.


title: Alexander Isak

text: Le , il est prêté jusqu'à la fin de la saison à Willem II. Il dispute son premier match le contre le FC Utrecht. Il marque son premier but aux Pays-Bas le contre le Vitesse Arnhem. Le face au Fortuna Sittard, il marque le premier triplé de sa carirère, les trois buts ayant été inscrits sur penalty. Entre mars et avril, Isak marque lors de sept matchs consécutifs. Au cours de ses douze premiers matchs d'Eredivisie, il inscrit autant de buts, dépassant ainsi Ronaldo et Romário qui n'ont inscrit que neuf buts en autant de rencontres. Il conclut son prêt avec 13 buts et 7 passes décisives en 16 matchs de championnat.


title: Alexander Isak

text: Le , Alexander Isak s'engage pour cinq ans à la Real Sociedad. Son transfert en provenance du Borussia Dortmund a coûté 6,5 millions d'euros au club espagnol. Il dispute son permier match le à Valence, en entrant en jeu à vingt minutes du terme. Il marque son premier but en Liga le et clôture un succès 1-3 contre l'Espanyol de Barcelone. Le , il inscrit un doublé face au Real Madrid en quarts de finale de la Coupe du Roi lors de la victoire 3-4 au Bernabéu. Les "Txuri-urdines" atteignent la finale de la Coupe d'Espagne 2019-2020, qui est reportée au mois d', et qui est remportée face au rival de l'Athletic Bilbao. Lors de cette compétition, Isak se démarque avec 7 buts et 2 passes décisives en 8 matchs. Au cours de la saison 2020-2021, il inscrit 17 buts en 34 matchs, soit un but tous les deux matchs. La saison 2021-2022 est plus en demi-teinte avec seulement 6 buts en 32 journées de championnat, ainsi que 3 buts en 6 matchs en Ligue Europa.


title: Alexander Isak

text: Le , il s'engage jusqu'en 2028 en faveur de Newcastle United. Le club anglais a payé 71 M€ pour s'offrir ses services, ainsi que des bonus pouvant monter jusqu'à 5 M€ et 10 % sur une prochaine vente. Isak devient ainsi la recrue la plus onéreuse de l'histoire des "Magpies".


title: Alexander Isak

text: Alexander Isak est régulièrement sélectionné dans les équipes nationales de jeunes, des moins de 16 ans jusqu'aux espoirs.


title: Alexander Isak

text: Il fait ses débuts avec l'équipe de Suède le en amical contre la Côte d'Ivoire. À seulement 17 ans et 109 jours, il est le deuxième joueur le plus précoce à être capé avec la Suède. Quatre jours plus tard, il inscrit un but contre la Slovaquie, et devient le plus jeune buteur de l'histoire de la sélection suédoise à 17 ans et 113 jours. Il efface des tablettes Erik Dahlström, buteur contre la Finlande en 1912, à 18 ans et un jour. Il retouve la sélection au mois de , et marque son premier doublé en sélection le contre les îles Féroé en qualifications à l'Euro 2020.


title: Alexander Isak

text: Le , il est appelé par Janne Andersson pour figurer dans la liste des 26 joueurs suédois retenus pour participer à l'Euro 2020. Il est titulaire lors des trois matchs de poule, et donnant une passe décisive lors de l'ultime match contre la Pologne. En quart de finale face à l'Ukraine, il est à nouveau passeur décisif mais ne peut empêcher l'élimination en prolongations.


title: Alexander Isak

text: Le , il inscrit un but lors de la victoire 2-1 face à l'Espagne à la Friends Arena, infligeant aux Espagnols leur première défaite en éliminatoires à la Coupe du monde depuis 1993. Le , il donne le but de la victoire à Robin Quaison en demi-finale de barrage qualificatif à la Coupe du monde 2022 contre la Tchéquie. Cinq jours plus tard, les Suédois sont éliminés par les Polonais.


title: Travertin

text: Le travertin est une roche sédimentaire calcaire continentale à aspect concrétionné, grossièrement litée, de couleur blanche quand elle est pure, ou tirant vers le gris, le jaunâtre, le rougeâtre ou le brun, selon les impuretés qu'elle renferme. La roche est caractérisée par de petites cavités (vacuoles) inégalement réparties. Cette roche carbonatée se dépose aux émergences de certaines sources, et dans des cours d'eau peu profonds à petites cascades.


title: Travertin

text: Les travertins actuels contiennent de l'aragonite qui recristallise rapidement en calcite. Selon Julien Curie, le mot travertin désigne la roche produite en condition thermale (eau naturellement réchauffée), alors que le tuf calcaire désigne la roche produite dans une eau froide.


title: Travertin

text: Le terme vient de l'italien "tivertino", lui-même issu du latin "(lapis) tiburtinus" qui signifie « (pierre de) Tivoli ». En effet cette roche est depuis longtemps extraite de carrières proches de cette ville, alors appelée Tibur en latin, située à une trentaine de kilomètres de Rome.


title: Travertin

text: Le travertin se forme aux émergences de certaines sources ou cours d'eau à petites cascades, par précipitation/cristallisation de carbonates à partir d'eaux sursaturées en ions Ca et HCO. Cette cristallisation n'est généralement pas spontanée. Elle résulte des effets conjugués


title: Travertin

text: La végétation repousse de manière continue sur la structure au fur et à mesure qu'elle se calcifie et meurt. Au sein de la roche qui se forme, la nécromasse se décompose progressivement (débris végétaux tels que feuilles et branches qui fermentent puis disparaissent) pour ne pratiquement laisser que la matrice minérale. Ce cycle est entretenu tant qu'un apport d'eau sursaturée en carbonate se poursuit et que les algues et bryophytes croissent plus rapidement que le travertin ne se forme.


title: Travertin

text: Le travertin est très fin quand il s'est formé en présence de biocénoses d'algues fines et/ou de bactéries encroutantes.


title: Travertin

text: Il est au contraire grossier, poreux et riche en microcavités s'il est plutôt produit sur des tapis épais de mousses (bryophytes de type "Brachythecium" sp., Bryum sp., "Cratoneuron" sp., ou "Gymnostonum recurvirostrum" (Hedw.). Les algues peuvent coloniser des mousses et il en résulte un faciès intermédiaire.


title: Travertin

text: Dans les travertins grossiers, se trouvent parfois aussi des feuilles ou branches ou racines fossilisées.


title: Travertin

text: Il existe de nombreux sites de dépôts tuffiers « néogènes » où l'on peut observer le phénomène de production de la roche. On parlera d'une source pétrifiante. En zone tempérée, les bryophytes croissent relativement lentement (1 à 4 mm/an pour Cratoneuron commutatum var. commutatum ; 2 à 3 mm/an pour "Eucladium verticillatum", 1 à 3 mm/an pour "Gymnostomum recurvostrum" ; mais jusqu'à environ 30 mm pour "Rhynchostegium riparioides" selon A. Pentecost.


title: Travertin

text: Le travertin peut prendre la forme de marches d'escalier, de barrages (appelés nassis en Franche-Comté), de vasques, etc.


title: Travertin

text: Un barrage de castor peut y contribuer, comme dans le cas étudié par Geurts "et al." dans le bassin de la rivière Coal.


title: Travertin

text: Si les eaux sont hydrothermales, en région froide, la biominéralisation continue à se produire activement en hiver.


title: Travertin

text: Les bassins et biohermes qui existent sur certains sites actifs ne sont pas dus à la dissolution, mais à une bioconstruction et élévation continue de leurs parois par des communautés de mousses, bactéries et algues.


title: Travertin

text: Le travertin en formation est un habitat qui abrite des communautés de bactéries et de végétaux (algues et bryophytes notamment).


title: Travertin

text: Les travertins conservent des traces d'activités saisonnières qui leur confèrent des stratifications, ce qui permet de les considérer comme des structures stromatolithiques.


title: Travertin

text: L'étude du contenu de travertins anciens peut être faite par "décalcification" (en utilisant par exemple de l'acide acétique dilué).


title: Travertin

text: Ceci permet de libérer un grand nombre de restes d'organismes piégés dans la matrice calcaire ; bactéries, cyanobactéries, pollens, microchampignons, algues eucaryotes, et petits animaux. Sur 300 échantillons de travertins décalcifiés par Freytet et al., seuls 9 contenaient encore des cristaux d'oxalate de calcium sous forme de faisceaux d'aiguilles, de sphérulites et de prismes bipyramidaux tétragonaux (formes cristallines proches de celles trouvées dans certains phanérophytes et les sols. Les cristaux d'oxalate de calcium sont métastables et se transforment rapidement en calcite par diagenèse.


title: Travertin

text: Le phytosociologue évoquera par exemple les associations du "Cratoneurion" pour les décrire (groupement à "Cratoneuron commutatum" qui peut être suivi de l' "Eucladietum verticillati" (dominé par "Eucladium verticillatum"), l'association à "Scytonema myochrous".


title: Travertin

text: Cela donne un aspect insolite à ces petits torrents, qu'on appelle alors sources pétrifiantes ou tufières.


title: Travertin

text: À gauche de l'équation, le carbonate est solide (tuf calcaire), alors qu'à droite, il est sous forme d'ions dissous dans l'eau (érosion karstique).


title: Travertin

text: C'est un dépôt de source de nature calcaire, vacuolaire, mais dans l'ensemble très solide, généralement rubané, blanchâtre. Les végétaux se sont décomposés pour laisser la pierre.


title: Travertin

text: Le travertin est résistant aux chocs, au gel et à l'usure. Mais il est beaucoup plus léger et facile à découper que le marbre, ce qui en a longtemps fait la roche privilégiée des constructions antiques ou de celles de la Renaissance, plus particulièrement pour les monuments religieux en Italie. Le Colisée de Rome, le théâtre de Marcellus, la basilique Saint-Pierre ainsi que de nombreux aqueducs et arcs de triomphe, sont bâtis avec du travertin venu de la carrière de Tivoli, à quelques dizaines de kilomètres de Rome.


title: Travertin

text: « C'est une roche calcaire blanchâtre tirant sur le jaune et donnant des blocs de la plus grande dimension : son grain est très-fin, mais elle est persillée. Au sortir de la carrière elle est tendre, et devient ensuite fort dure ; sa ténacité la rend capable de supporter sans se rompre une charge considérable (...) Il est vrai qu'elle éclate au feu, mais elle résiste à toutes les intempéries de l'air. Enfin, elle acquiert avec le temps un ton chaud et coloré d'un aspect fort agréable. »


title: Travertin

text: « Le travertin est un dépôt calcaire d'eau douce, mais il n'est pas disposé en bancs d'une épaisseur uniforme : sa hauteur varie, au contraire, pour chaque bloc ; ce qui, afin de ménager la pierre, oblige à faire des raccordements. L'inconvénient d'avoir des assises non réglées diminue au reste pour le travertin, parce que les nuances des divers morceaux diffèrent infiniment peu entre elles. La plupart étant d'ailleurs posés sans mortier ou avec un mortier composé de sable très-fin, les joints sont peu sensibles et l'irrégularité s'aperçoit à peine. »


title: Travertin

text: Le travertin, importé en France, provient majoritairement de Turquie. Il est utilisé en dallage, carrelage, escaliers, pour des douches à l'italienne ou en extérieur pour les margelles de piscine, les terrasses ou les pierres tombales. Le travertin n'a pas besoin de beaucoup d'entretien et n'accumule pas la chaleur. La pierre se décline en une palette de couleurs allant du blanc ou gris au marron foncé.


title: Travertin

text: On le pose brut de sciage ou vieilli, sans rebouchage des cavités, contrairement à l’intérieur, où il est poli ou adouci et rebouché, pour la commodité de l’entretien.


title: Travertin

text: Des travertins sont extraits dans de nombreux lieux dans le monde. Les carrières les plus célèbres, historiques, et importantes se situent sur la zone de Tivoli Terme et Favale-Campolimpido près de Tivoli et Villalba près de Guidonia Montecelio dans le Latium en Italie. Les carrières près des villes d'Orte, de Viterbe, et d'Ascoli en Italie sont aussi réputées. Ces travertins sont utilisés localement ou exportés vers d'autres régions d'Italie et à l'étranger.


title: Travertin

text: La pierre Palommno est un tuf calcaire dont on fait une excellente chaux, et qu'on trouve en abondance dans les montagnes de Palestrine et de Tivoli. Cette pierre est blanche, poreuse, tantôt fragile et tantôt compacte. Les anciens s'en servaient quelquefois pour les ouvrages de maçonnerie de blocage, et même pour les ouvrages réticulés, "opus reticulatum".


title: Travertin

text: « Voici de quelle manière est dirigée l'exploitation du travertin au pied des collines de Tivoli, d'où l'on tire la majeure partie de celui qu'on emploie aux constructions de Rome. On découvre dans toute cette plaine, au-dessous d'une terre fertile et à la profondeur d'environ à , une première couche de travertin de qualité inférieure, et interrompue de distance en distance par des fentes ou quelques parties terreuses. En conduisant la fouille à une profondeur de 6 à 7 mètres, on trouve une couche de calcaire crayeux d'environ d'épaisseur, d'où sortent des sources d'eau. Enfin, sous ce calcaire crayeux, on rencontre le travertin propre à l'exploitation. Cette division des carrières de travertin en deux couches bien distinctes rend plus facile l'extraction de la couche inférieure.»


title: Travertin

text: Certains travertins d'âge thanétien de Sézanne dans la Marne comportent de magnifiques empreintes de feuilles.


title: Antichrist (film)

text: Antichrist est un film d'horreur franco-germano-danois-polonais réalisé par Lars von Trier. Il est sorti le . Présenté en compétition officielle au festival de Cannes 2009, il a été récompensé par le prix d'interprétation féminine attribué à Charlotte Gainsbourg.


title: Antichrist (film)

text: Un couple perd son enfant dans un accident, alors qu'ils étaient occupés à faire l'amour. La femme se sent responsable. Son mari (psycho)thérapeute tente de la soigner. La thérapie les amènera à se rendre dans un chalet retiré dans les bois, où la femme et son fils avaient coutume de passer du temps.


title: Antichrist (film)

text: Le couple fait l'amour - scène filmée au ralenti, en partant de la douche vers leur chambre. Pendant ce temps, leur enfant sort lentement de son enclos. Il va dans la chambre de ses parents, les voit faire l'amour. Il monte sur une table contre un mur avec une fenêtre entrouverte, fait tomber des objets. Le couple continue ses ébats. Finalement l'enfant se met debout sur le rebord de la fenêtre, glisse et tombe par la fenêtre, dans la rue, dans la neige.


title: Antichrist (film)

text: Un plan sur une machine à laver tournant nous indique peut-être que c'est son bruit qui a empêché les parents de se rendre compte de la gravité de la situation.


title: Antichrist (film)

text: Lors de l’enterrement, la femme s'effondre. Un mois plus tard, son mari la sort de l'hôpital. Elle se sent terriblement coupable, sa souffrance est immense, tourne au cauchemar, à l'angoisse, au point qu'elle désire mourir aussi. Son mari tente une thérapie pour l'aider. Il reçoit en parallèle une lettre d'un médecin légiste, qu'il préfère ne pas ouvrir dans l'immédiat.


title: Antichrist (film)

text: Il questionne sa femme sur ses peurs, mais elle n'est pas certaine d'en avoir de précises, sinon celle d'un lieu nommé Eden (mais pas au sommet de la pyramide de ses peurs cependant), sorte de chalet dans la forêt où elle avait pour habitude d'aller avec son fils. Ils décident de s'y rendre dans le cadre de la thérapie.


title: Antichrist (film)

text: Elle décrit différents lieux, sur le chemin, qui lui font peur : un pont, un terrier de renard, un arbre mort. Arrivés sur les lieux, la femme fait une sieste dans les bois, et le mari voit alors une étrange apparition de biche, au faon mort-né encore accroché à son corps.


title: Antichrist (film)

text: Plusieurs souvenirs reviennent à la femme dans ce lieu où ils ont été avec leur enfant. Elle compare les glands qui tombent du chêne sur le toit de la cabane à des enfants de l'arbre qui tombent et meurent par milliers, et elle en conclut que la nature est terrible, semblable à Satan. Le mari suppose alors que ce qu'elle nomme « Satan » pourrait être le sommet de la pyramide de ses peurs. Finalement, à force de thérapie, elle semble aller mieux. Cependant il reste dubitatif, et elle le prend mal.


title: Antichrist (film)

text: Alors qu'elle part dans la forêt, en tentant de la suivre, il trouve dans les fougères un étrange renard, blessé ou mort, qui lui dit d'une voix grave « Le chaos règne ».


title: Antichrist (film)

text: On découvre que par le passé elle a fait une thèse sur les sorcières et les souffrances infligées aux femmes. Il semble que sa grande culpabilité dans la mort de son fils pendant qu'elle faisait l'amour la conduit à donner raison aux tortionnaires qu'elle dénonçait dans sa thèse ; elle dit à son mari : « Les femmes ne contrôlent pas leur propre corps, c'est la nature ».


title: Antichrist (film)

text: La lettre reçue par son mari plus tôt s'avère être une autopsie révélant que leur fils avait une légère malformation aux pieds. Elle trouve la lettre ; quant au mari, il trouve des photographies de son fils à Eden, avec les chaussures à l'envers (chaussure du pied droit au pied gauche, et inversement). Il lui montre ces photos, et elle semble étonnée. Dans l'atelier, il trouve d'autres photos aux chaussures inversées, et complète le sommet de la pyramide des peurs de sa femme, comme étant elle-même.


title: Antichrist (film)

text: Elle l'agresse par surprise dans l'atelier. Ils font l'amour et elle lui donne alors un coup sur le sexe avec une bûche ; il s’évanouit, elle le masturbe et il éjacule du sang (toujours évanoui). Elle creuse un trou au vilebrequin dans son mollet, et y attache une meule en y passant une barre métallique, serrée d'un écrou, pour l'immobiliser. Elle sort et cache la clé à molette sous le chalet. Il finit par se réveiller, s'échappe en rampant.


title: Antichrist (film)

text: S'apercevant de sa fuite, elle cherche dans les bois. Il se cache dans le terrier de renard dont elle avait peur. Il y trouve un corbeau vivant, enterré, qui se met à crier. Sa femme le trouve, essaie de le faire sortir, cherche une pelle pour creuser. Elle finit par le frapper et l'ensevelir avec cette pelle.


title: Antichrist (film)

text: Elle reprend ses esprits et déterre le mari, toujours vivant malgré les douleurs infligées. Elle le ramène avec sa meule au mollet a l’intérieur du chalet. Il lui demande si elle va le tuer, elle lui répond que pas encore, seulement quand les trois mendiants seront là ; car quand ils sont là, quelqu'un doit mourir. Elle sombre à nouveau dans une crise de démence, prend des ciseaux et se coupe le clitoris et une partie des lèvres (scène filmée en gros plan). Elle s'évanouit. Le mari voit à nouveau les trois animaux apparaître, les cris du corbeaux sous terre lui font fracasser le plancher, et il trouve la clé à molette.


title: Antichrist (film)

text: Il essaie de se libérer de sa meule, mais sa femme se réveille et tente de l’empêcher, l'attaquant avec une paire de ciseaux. Il jette les ciseaux, puis se libère, et finalement il l'étrangle, la tue puis la brûle dans un grand feu devant la cabane.


title: Antichrist (film)

text: Le mari s'en retourne avec une béquille. Il voit apparaître des centaines de femmes, visages floutés, qui se rassemblent (scène qui évoque le sabbat des sorcières).


title: Antichrist (film)

text: Lars von Trier qualifie le style de ces scènes de « monumental », en comparaison avec le reste du film, qu'il voulait plus brut, à la façon d'un documentaire (utilisation comme souvent chez Lars von Trier d'une caméra à l'épaule).


title: Antichrist (film)

text: "(« Je n'ai pas suivi ma méthode de travail habituelle sur ce script. Des scènes ont été ajoutées sans raison. Les images ont été composées sans pensée logique ou dramatique. Elles venaient souvent des rêves que j'avais pendant cette période, ou de rêves que j'ai eus plus tôt dans ma vie »)."


title: Antichrist (film)

text: Le film a été projeté en sélection officielle au Festival de Cannes le où il crée une polémique. Les principales critiques portent sur l'extrême violence de certaines scènes où se côtoient sexe et mutilation. À la conférence de presse, Lars von Trier refuse de se justifier sur sa vision. Devant l'insistance des journalistes et un moment de silence, il déclare : . (« J'ai le sentiment que c'est une étrange chose que j'aie à m'excuser [...] Je suis le meilleur réalisateur de films du monde »).


title: Antichrist (film)

text: Les critiques français ont émis de grandes réserves sur le film. La presse a été (presque) unanimement assassine.


title: Antichrist (film)

text: Jean-Michel Frodon dans "Les Cahiers du cinéma" et Pascal Mérigeau dans "Le Nouvel Observateur" ont pour leurs parts fortement défendu le film.


title: Antichrist (film)

text: En , le film est interdit aux moins de 18 ans en France, à la suite des demandes de l'association Promouvoir au Conseil d'État.


title: Antichrist (film)

text: Malgré les vives critiques et la controverse, le Prix d'interprétation féminine du Festival de Cannes 2009 est décerné à Charlotte Gainsbourg. La rumeur en a même fait le film favori de la présidente du jury Isabelle Huppert qui aurait souhaité l'imposer pour la Palme d'or, créant ainsi des conflits au sein du jury, notamment avec le réalisateur américain James Gray.


title: Antichrist (film)

text: Il reçoit le Nordic Council Film Prize en 2009, le Grand Prix de l'Union de la critique de cinéma (UCC) en 2010 et le Robert du meilleur film danois.


title: Antichrist (film)

text: Le visa du film a été attaqué devant le Conseil d'État par plusieurs associations de défense de la dignité humaine ou des mineurs, emmenées par l'association catholique « Promouvoir », qui a déjà obtenu par le passé l'annulation du visa du film "Baise-moi" ainsi que du film "Ken Park". Ces deux films ayant obtenu un visa assorti d'une interdiction aux moins de par la suite (non classé X). La haute juridiction a accueilli la demande d'annulation par un arrêt du , pour défaut de motivation du visa. Un nouveau visa (de mention identique au précédent) est accordé le lendemain au film par le ministre de la culture, Frédéric Mitterrand. Peu de temps après, l'association « Promouvoir » attaque à nouveau le visa du film devant le Conseil d'État. Par un arrêt du , le Conseil d'État annule une nouvelle fois le visa du film de Lars von Trier pour défaut de motivation de visa. En , la ministre de la culture Aurélie Filippetti accorde un nouveau visa (de même mention que celui d'avant) au film après un avis détaillé de la commission de classification du CNC.


title: Antichrist (film)

text: Le , la cour administrative d'appel de Paris a accédé à la demande de l'association « Promouvoir » et pris la décision d'annuler le visa d'exploitation du film pour les mineurs en raison de ses « scènes de très grande violence » et de ses « scènes de sexe non simulées ». Ceci a été contesté par le ministère de la Culture mais confirmé par le Conseil d'État le .


title: Diéthylstilbestrol

text: Le diéthylstilbestrol (DES) est un diphénol de synthèse aux propriétés œstrogéniques puissantes. Synthétisé au Royaume-Uni en 1938, il fut d'abord commercialisé en tant que médicament dans ce pays sous le nom de Stilbestrol-Borne, puis dans d'autres pays (dont la France) sous le nom de Distilbène ou encore de "Stilboestrol".


title: Diéthylstilbestrol

text: D'abord prescrit par des médecins en 1938 aux femmes qui subissaient des avortements spontanés à répétition ou des accouchements prématurés, le DES fut alors considéré comme un moyen sûr de prévenir ces avortements spontanés à répétition et de réduire les menaces d'accouchements prématurés. Même si l'on trouva que les femmes enceintes auxquelles on donnait le DES avaient la même proportion de troubles que le groupe témoin, ce médicament continua à être promu, commercialisé et prescrit à grande échelle.


title: Diéthylstilbestrol

text: Dans les décennies qui ont suivi les premières prescriptions, un certain nombre d'anomalies génitales ont été rapportées chez les enfants nés de mères ayant pris du DES pendant leur grossesse (les « enfants Distilbène ») : chez les filles, dès la puberté, ont été rapportées des malformations génitales plus ou moins typiques, des risques augmentés de cancer du vagin et de l'utérus (adénocarcinome à cellules claires), et de nombreux cas de stérilité ; chez les garçons, les effets sont moins visibles, mais il a été rapporté des cas de sténose de l'urètre, des kystes de l'épididyme, des malformations de l'urètre (hypospade), des testicules non descendus (cryptorchidie), et des cas d'hypotrophie testiculaire ainsi qu'une diminution de la qualité du sperme (oligospermie).


title: Diéthylstilbestrol

text: En 1971, aux États-Unis, la FDA interdit la prescription de ce médicament chez les femmes enceintes. Le médicament a ensuite été interdit, toujours pour les femmes enceintes, en 1975 par la Belgique, en 1976 par le Canada, en 1977 par la France, l'Allemagne, l'Autriche et les Pays-Bas, en 1978 par l'Australie, en 1981 par l'Italie et en 1983 par la Hongrie.


title: Diéthylstilbestrol

text: Mais les effets délétères du médicament sur la descendance étaient irréversibles pour la génération d'enfants exposés au DES "in utero" née entre 1940 et 1980. L'âge de procréer, pour ces enfants, se situe en majeure partie entre 1975 et 2015 : les problèmes génitaux ainsi que les problèmes de stérilité posés par ces enfants devenus adultes représentent un authentique problème de santé publique.


title: Diéthylstilbestrol

text: Le Distilbène, qui n'a plus jamais été prescrit chez la femme enceinte dans les pays développés depuis 1983, est encore prescrit aux patients ayant des métastases de cancer de la prostate, où son efficacité a été montrée en 1941 par les urologues Charles Huggins et Clarence Hodges (Université de Chicago).


title: Diéthylstilbestrol

text: La philosophe Donna J. Haraway a publié en 2012 un article célébre sur les conséquences de la prescription médicale du DES et ses conditions de production.


title: Diéthylstilbestrol

text: La recherche systématique d'œstrogènes de synthèse fut très active durant l'entre-deux-guerres. Avant même 1934, Cook et Dodds avaient montré l'activité œstrogénique d'au moins huit formes de stilbènes extraits du goudron. La synthèse du DES par le Britannique E.G. Dodds en 1938 intervenait dans le contexte d'un débat sur les propriétés cancérigènes des œstrogènes. Plusieurs indices attestaient la dangerosité de la molécule et pourtant le diéthylstilbestrol fut préféré non seulement à un autre œstrogène de synthèse découvert depuis 1891 - le bisphénol A - mais aussi aux hormones naturelles purifiées : contrairement aux hormones naturelles, le diéthylstilbestrol pouvait être actif par voie orale.


title: Diéthylstilbestrol

text: Il pouvait en outre être facilement produit, à faible coût et en grande quantité. Financée par les fonds publics du Conseil de la recherche médicale au Royaume-Uni, la synthèse du diéthylstilbestrol ne fit l'objet d'aucun brevet, ce qui était très attractif pour les laboratoires, notamment américains.


title: Diéthylstilbestrol

text: De nombreux laboratoires soumirent à la FDA des demandes d'autorisation pour des spécialités contenant du diéthylstilbestrol. Inquiète des effets cancérogènes potentiels d'une substance aux effets œstrogéniques par ailleurs très puissants, la FDA ne répondit d'abord pas favorablement aux demandes des laboratoires. De ce fait, certains laboratoires retirèrent leurs demandes. Le 19 septembre 1941, après des mois d'instruction, la FDA finit par autoriser la mise sur le marché du stilbestrol au bénéfice de douze laboratoires. Cette autorisation, valable pour seulement quatre indications était assortie de diverses précautions. Le diéthylstilbestrol devenait ainsi le premier médicament potentiellement dangereux à être homologué par la FDA à la suite de sa réforme de 1938 qui ne soit pas destiné à sauver des vies mais « seulement » à les améliorer.


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text: Le juillet 1947, là encore après des mois d'instruction, la FDA finit par autoriser l'utilisation du distilbène pour le traitement des fausses couches, et ce principalement sur la base des travaux de Karnaky de Priscilla White et de George et Olive Watkins Smith (pour cette indication il était déjà prescrit hors AMM -off label-).


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text: Il est d'abord prescrit, et ceci de manière tout à fait arbitraire, dans certaines grossesses à risque : antécédents d'avortement spontané, hémorragies du premier trimestre de la grossesse. Puis chez les patientes diabétiques, dans la toxémie gravidique, et même dans le traitement de certaines stérilités inexpliquées…


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text: En 1948, O.W. Smith propose un traitement codifié par le DES dans toutes les menaces d'avortement : il propose des cures répétées à doses progressives de la à la d'aménorrhée (SA), les posologies allant de 5 à 125 milligrammes par jour. Ce traitement est rapidement adopté par beaucoup d'obstétriciens.


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text: En 1953 paraît dans l’"" une étude de W.J. Dieckmann portant sur 840 patientes traitées par le DES contre un groupe témoin de 800 femmes, et montrant l'inefficacité du DES dans toutes les indications pour lesquelles il est prescrit chez la femme enceinte.


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text: Cette étude, pourtant particulièrement bien structurée sur le plan épidémiologique (publiée actuellement, elle obtiendrait le label "Gold standard"), passera inaperçue. (Réévaluée en 1978 par Brackbill, l'étude de Dieckmann allait devenir le point de départ de plusieurs grandes études).


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text: Le DES a également été utilisé depuis les années 1950 jusqu'aux années 1970 afin d'éviter à certaines jeunes filles d'atteindre une taille considérée comme trop grande.


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text: Cependant, en 1970 et 1971 paraissent deux publications d'A L Herbst qui attirent l'attention sur l'incidence nettement accrue de cancers du vagin d'un type particulier (adénocarcinomes à cellules claires) chez les filles de mères ayant pris du DES lors de leur grossesse. Ce type de cancer étant jusque-là exceptionnel dans la population générale. Le retentissement est immédiat aux États-Unis : en moins de six mois, l’alerte gynécologique devient un scandale national discuté dans la presse, justifiant plusieurs auditions au Congrès ; dès 1971 la ' (FDA) interdit l'utilisation du produit dans ses indications obstétricales tandis que le ' met en place un programme national de surveillance. En 1971 est mis en place "" (ou registre de Herbst) devant répertorier tous les cas d'adénocarcinome du col ou du vagin survenus dans le monde chez les jeunes femmes nées après 1940.


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text: En 1973, la FDA autorise l'utilisation du DES comme « pilule du lendemain ». La FDA n'indiquera cette utilisation que dans les cas de viols.


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text: En 1974 l'institut national du cancer (NCI : "") lance le "DESAD " ("DES "). De nombreuses études américaines, reprenant la population du "DESAD project", permettront d'évaluer le risque transgénérationnel lié à l'utilisation du diéthylstilbestrol.


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text: En 1977, Kauffmann fait la première description des anomalies utérines suspectées d'être liées à l'exposition au Distilbène "".


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text: En 1978 la FDA interdit l'utilisation de DES, tout comme d'autres œstrogènes, pour les cas d'engorgement mammaire.


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text: Depuis, l'intérêt de la communauté scientifique pour les risques du DES chez la femme enceinte s'accroît. Et, mis à part l'adénocarcinome à cellules claires du vagin et les autres anomalies vaginales et cervicales, de multiples études, dont celles d'Y Brackbill en 1978 et d'A L Herbst en 1981, révèlent les autres conséquences de l'exposition "" au DES : malformations utérines, infertilité, grossesses extra-utérines, avortements spontanés tardifs, accouchements prématurés, et taux accru de morts néonatales.


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text: En France, il a d'abord été introduit dans les départements d'Algérie, puis en métropole où il a bénéficié d'un visa d'exploitation du Comité Scientifique des Spécialités le 11 février 1945 (modifié en août 1950) pour des indications semblables à celles acceptées par la FDA (désordre du cycle sexuel, ménopause, cancer de la prostate). En Belgique et en Suisse, il fut mis sur le marché à partir de 1948. Il a été commercialisé en France sous les noms de spécialités Distilbène, Stilboestrol-Borne, Cycladiène et Hexoestrol.


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text: En 1975, Barrat publie le français d'adénocarcinome vaginal à cellules claires chez la jeune fille. La publication est accompagnée d'une mise en garde préventive.


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text: En Europe, l’Angleterre interdit le DES en 1973, la Belgique et les Pays-Bas en 1975, l’Irlande en 1976.


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text: En 1976, s'appuyant sur les décisions d'une commission de pharmacovigilance, le ministère français de la Santé supprime l'indication « menace d'avortement» du dictionnaire Vidal.


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text: Le 5 février 1977, l'agence française du médicament stipule dans une note : « le fabricant devra signaler que la spécialité est contre-indiquée chez la femme enceinte ou susceptible de l'être : des adénoses vaginales et même des cancers du vagin ont été signalés chez les filles pubères et des jeunes femmes dont la mère avait absorbé du diéthylstilbestrol ou des substances œstrogéniques voisines pendant la grossesse ».


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text: Au début des années 1980, une gynécologue, Anne Cabau, lut les articles de chercheurs américains montrant que les malformations génitales étaient plus fréquentes chez les filles DES, et que cela pouvait entraîner des problèmes d’infertilité et des accidents obstétricaux graves. Observant ce type de malformations parmi ses patientes, Anne Cabau décida alors d’engager une enquête parmi les adhérentes de la Mutuelle Générale de l'Éducation Nationale (MGEN), qui adresse alors à toutes ses adhérentes un questionnaire sur le distilbène.


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text: En 1983, un article du journal "Le Monde", basé sur la publication des travaux du A. Cabau, fit sensation.


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text: Le nombre exact de femmes enceintes ayant pris du DES n'est pas connu. Il est estimé à 4 millions aux États-Unis, aux Pays-Bas, et au Royaume-Uni.


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text: En France, on estime ce chiffre à environ, sur une période de 25 ans (1951 à 1977, date de suppression des indications obstétricales du DES en France), avec un pic de prescription de 1964 à 1971. En tenant compte des avortements et de la mortalité périnatale (20 % des grossesses), sont nés dont filles et garçons.


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text: L'âge de procréer, pour ces enfants, se situe en majeure partie entre 1975 et 2015. Le problème reste donc d'actualité, ce qui a poussé les ministères de la santé de plusieurs pays à pratiquer des campagnes d'information ciblées sur ces « malades ».


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text: Interdit dès 1971, ce n'est qu'après que la Cour suprême a jugé incontestable la responsabilité du laboratoire, qu'un fonds d'indemnisation spécialement destiné aux victimes du DES fut créé.


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text: En 1991, deux « filles DES » atteintes d’un adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin ou du col utérin engagent une action judiciaire en responsabilité civile contre le laboratoire pharmaceutique UCB Pharma qui a commercialisé en France le diéthylstilboestrol sous l’appellation "Distilbène" (interdit en France depuis 1977). Ce n'est qu'après quinze ans d'une longue bataille juridique, que la Cour de cassation a définitivement confirmé en la responsabilité du laboratoire UCB-Pharma pour avoir distribué ce médicament accusé d'avoir provoqué des dizaines de milliers de cas de cancer, de malformations et de stérilité chez des jeunes femmes dont la mère avait reçu ce médicament. La Cour estime que le laboratoire a « manqué à son obligation de vigilance » étant donné qu'il était au courant qu'« existaient, avant 1971 et dès les années 1953-1954 des doutes portant sur l'innocuité du DISTILBENE (…) et qu'en outre de nombreuses études expérimentales et des observations cliniques contre-indiquaient » son utilisation. Cette définition d'une obligation de vigilance pour les laboratoires a encouragé d'autres descendant(e)s à porter plainte au civil contre les laboratoires UCB Pharma et Novartis, seuls ayant commercialisé la molécule en France.


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text: Cette première victoire sera suivie d'autres : ainsi, en , le tribunal de Nanterre a accordé à huit femmes atteintes de cancers et de malformations de l'appareil génital, des réparations de à euros en dommages et intérêts. En 2009, la Cour de cassation supprime la nécessité de posséder une ordonnance désignant quel laboratoire a été à l'origine des dommages, renversant ainsi la charge de la preuve au profit de la victime. Dans un , la Cour énonce : Le 26 octobre 2012, les deux laboratoires sont condamnés à verser de dommages et intérêts à Marie-Élise, une jeune femme exposée au "Distilbène" pendant la grossesse de sa mère. L'autre plaignante, Sophie, a été déboutée par les juges qui estiment que son problème d'infertilité ne serait pas lié au "Distilbène".


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text: En dépit de ces jurisprudences, le poids de la procédure judiciaire demeure individuel et extrêmement lourd pour les victimes, ce qui explique le nombre relativement faible de procédures. Selon Anne Levadou, présidente de l'association "Réseau DES France" : Longtemps demandée en vain par les associations spécialisées, une structure d'indemnisation aurait pu être mise en place pour les françaises victimes, à l'image de celle qui a été mise en place aux Pays-Bas.


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text: Une étude néerlandaise parue en 2002 révèle que le DES continuerait à provoquer des malformations sur des petits garçons dont la grand-mère a été traitée .


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text: Avec un recul d'environ 55 ans, on constate que le DES a été mis sur le marché sans aucune évaluation initiale, et sans être breveté. Le risque tératogène n'a pas été pris en compte, et la mise en place d'un système d'alarme a été trop longue.


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text: L'exemple du DES souligne l'attention et la prudence qui doivent être de mise lors des prescriptions médicamenteuses, et plus particulièrement hormonales, chez la femme enceinte.


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text: Surgissant dix ans après l'affaire de la thalidomide, l'affaire Distilbène amena les scientifiques à reconsidérer leur compréhension de l’environnement fœtal : jusqu'alors, le placenta était considéré comme une barrière inviolable.


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text: La responsabilité du DES dans la genèse de ces différentes pathologies sera longtemps discutée, et elle le reste; étant donné les importants biais statistiques qui entachent la plupart des études consacrées à ce sujet ; mais certaines pathologies, comme les malformations génitales et l'infertilité, resteront indéniablement rattachées à ce produit.


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text: Après les questions soulevées par plusieurs autres scandales médicaux, l'affaire du Distilbène est étudiée par la sociologie sous l'angle de la construction et de la diffusion des connaissances comme un exemple d'échecs répétés.


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text: L'ensemble des anomalies génitales apparues chez les filles de mères ayant consommé du DES lors de leur grossesse a été décrit, dans le monde médical, sous le nom de « DES syndrome ».


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text: L'exposition au DES peut entraîner, chez le fœtus de sexe féminin, deux types d'anomalies génitales : des anomalies de l'épithélium cervical et vaginal (bénignes ou malignes) et des malformations utérines et tubaires.


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text: La physiopathologie de ces anomalies a essentiellement été étudiée sous son aspect clinique et épidémiologique, peu de travaux ayant été consacrés à l'expérimentation animale.


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text: Chez tous les fœtus humains coexistent deux types de structures : les canaux de Müller, en nombre pair, qui donneront naissance (chez le fœtus de génotype 46,XX) à la majeure partie des organes génitaux féminins ; et les canaux de Wolff, également en nombre pair, qui donneront naissance (chez le fœtus de génotype 46,XY) à la majeure partie des organes génitaux masculins.


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text: Rappelons schématiquement que le développement du tractus génital féminin s'effectue en quatre phases :


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text: Les animaux étudiés sont la souris, le rat, le hamster et le macaque. Les lésions bénignes décrites dans l'espèce humaine sont retrouvées chez tous les animaux étudiés, alors que le cancer à cellules claires du vagin n'est retrouvé que chez la souris.


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text: Une étude menée par R. Wordinger en 1991 montrait l'existence, chez la souris exposée au DES, d'une hypertrophie des cellules épithéliales superficielles de la cavité utérine, ainsi qu'une formation prématurée des glandes utérines pendant la première semaine de vie. Il est à noter qu'aucune étude expérimentale n'a été consacrée à l'action du DES sur la vascularisation utérine.


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text: La toxicité du DES (et notamment son action cancérigène, qui a été démontrée ') serait due à son action ou à celles de ses métabolites sur le matériel génétique des cellules cibles : échanges de chromatine, anomalies de synthèse de l'ADN, aberrations chromosomiques…


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text: Des modifications enzymatiques ont également été mises en évidence, pouvant expliquer les anomalies fonctionnelles (incompétence cervicale, anomalies tubaires).


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text: Cette hypothèse a le mérite d'expliquer les malformations de la cavité utérine, mais ne donne pas d'explication aux anomalies cervicales et vaginales, et notamment au déplacement de la zone de jonction (zone de rencontre entre l'épithélium malpighien et l'épithélium glandulaire sur le col de l'utérus) vers le vagin.


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text: D'après H.N. Minh, partisan de la théorie sinusale pure de l'embryogenèse vaginale, c'est le développement exagéré de la portion caudale des canaux de Müller (qui donnera naissance au canal utérovaginal) qui expliquerait à la fois les anomalies cervicales et les anomalies corporéales (anomalies du corps de l'utérus).


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text: Ainsi, cette hypertrophie de la portion caudale des canaux de Müller déterminerait le blocage de la montée de la plaque vaginale (et donc le déplacement de la zone de jonction vers le vagin), et l'absence de modelage du col utérin (ce qui expliquerait les nombreuses anomalies de forme du col). Mais aussi, cette hypertrophie des portions caudales refoulerait les portions moyennes des canaux de Müller vers le haut. Or, ces portions moyennes, « retenues par le mésenchyme du mésentère postérieur et par leur attachement aux ligaments inguinaux », sont contraintes de diverger horizontalement (ce qui explique la forme en T de ces utérus, mais aussi leur petite taille (hypoplasie)).


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text: En conclusion, on peut très schématiquement retenir trois types d'action du DES sur les tissus cibles :


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text: L'adénose cervicovaginale est définie par la présence anormale d'un épithélium glandulaire (dit « ectopique ») sur l'exocol et sur le vagin, ainsi que par des anomalies de structure du col et du vagin fréquemment associées.


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text: Elle est estimée à 30 % des sujets exposés (soit environ en France), et atteindrait 60 % des sujets lorsqu'il existe des symptômes liés à cette adénose.


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text: Le risque d'adénose semble lié essentiellement à la précocité du traitement par le DES, plus qu'à la durée, comme l'a montré A. L. HERBST qui trouve une action néfaste du DES lorsqu'il a été prescrit entre 6 et 17 semaines de grossesse, alors qu'il ne retrouve pas d'adénose lorsque la prescription a été faite après 18 semaines (contrairement à R. H. KAUFMAN qui trouve 20 % d'adénose après 18 semaines).


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text: Il semblerait que la théorie mixte sinuso-müllerienne (selon laquelle les quatre cinquièmes supérieurs du vagin seraient tapissés d'un épithélium glandulaire müllerien, dérivant du canal utérovaginal, et le cinquième inférieur d'un épithélium malpighien sinusal, dérivant du sinus urogénital) soit de moins en moins admise.<br>C'est actuellement la théorie uniciste sinusale pure qui prévaut. Selon cette théorie, tout le vagin et la partie intravaginale du col sont tapissés d'un épithélium malpighien sinusal. Il existerait, sous l'influence du DES, une fluctuation de la ligne de démarcation sinuso-müllerienne. L'épithélium malpighien sinusal serait repoussé par l'épithélium glandulaire de l'endocol qui « coloniserait » alors largement l'exocol et une partie plus ou moins importante du vagin.


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text: L'adénose ne donne généralement pas de symptômes, mais elle peut se révéler par des leucorrhées ou par des métrorragies.


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text: Elle siège sur le col et le vagin à son tiers supérieur, très rarement dans ses deux tiers inférieurs.


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text: Ces formes sont rarement observées (ceci est dû à la réparation métaplasique qui débute très tôt au niveau du vagin).


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text: En colposcopie, l'adénose se traduit par une zone rouge, étendue, d'aspect mamelonné, qui se colore en blanc après application d'acide acétique tout en gardant une bordure nette, et qui ne se colore pas par l'application d'iode concentré (Lugol).


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text: Les aspects sont variables selon la nature et la progression du processus de réparation métaplasique, qui évolue de manière centripète. Cette réparation va se traduire par une coloration blanche après application d'acide acétique, dont les contours sont parfaitement nets, réalisant une zone de « transformation atypique de grade 1 » selon la dénomination colposcopique.


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text: La présence, au frottis, de cellules glandulaires et de cellules métaplasiques, avec ou sans gouttelettes de mucus intra-cytoplasmiques, est évocatrice d'une adénose. (En excluant, bien sûr, une contamination par des cellules de l'endocol).


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text: La biopsie n'est pas indispensable au diagnostic. Elle pourra parfois même être trompeuse en surévaluant la gravité des lésions. (Elle devient cependant indispensable en cas d'anomalies cytologiques et de colposcopie suspecte). Si elle est réalisée, elle confirmera aisément le diagnostic.


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text: C'est une évolution fréquente. Le pourcentage de régression variant, selon les auteurs, entre 29 % et 75 %, et ceci de 3 à 5 ans après le diagnostic initial. La disparition complète de l'adénose est également possible dans 32 % des cas, 4 à 5 ans après le diagnostic initial.


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text: Les résultats des études consacrées à ce sujet sont assez discordants, mais il semblerait que les dysplasies du col de l'utérus et du vagin soient plus fréquentes chez les patientes DES.


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text: Robboy, en 1981, a étudié 4589 patientes par cytologie du col de l'utérus, et a retrouvé 1,8 % de dysplasies (pourcentage significativement non différent de celui de la population témoin). Alors que N.C. FOWLER, la même année, étudiant 325 patientes par colposcopie et biopsie, trouve 16,2 % de dysplasies. Ce qui sera confirmé par S.J. ROBBOY en 1984, dans une étude portant sur 3980 patientes (par colposcopie et histologie), où il retrouve 15,7 % de dysplasies contre 7,9 % chez les témoins.


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text: Ces discordances peuvent éventuellement s'expliquer par l'échantillonnage des patientes dans les différentes études, mais aussi par l'âge des patientes au moment de l'étude.


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text: De plus, l'adénose semble être un facteur prédisposant à l'infection par les Papillomavirus humains, comme l'a montré J. BORNSTEIN en 1987, qui retrouve l'HPV16 dans le génome des cellules atypiques des cinq femmes ayant développé une dysplasie du vagin alors qu'elles étaient surveillées dans le cadre de l'étude.


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text: L'hypothèse d'une filiation entre l'adénose et l'adénocarcinome à cellules claires du vagin a maintes fois été soulevée, notamment par S.J. ROBBOY en 1984.


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text: Aucune étude n'a, jusqu'à présent, établi un lien formel entre ces deux anomalies, et la différence de fréquence (30 % pour l'adénose contre 1/1000 pour l'adénocarcinome à cellules claires) ne plaide pas en faveur de cette filiation.


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text: En raison de l'évolution spontanément favorable de l'adénose, une simple surveillance annuelle, par cytologie et colposcopie, est conseillée. En gardant à l'esprit le risque accru de dysplasie (ce qui conduira à pratiquer des biopsies au moindre doute).


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text: Le traitement est essentiellement local, au cas par cas, faisant appel aux anti-infectieux et aux trophiques locaux en cas de contraception par pilule.


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text: Il faut s'abstenir de tout traitement physique (électrocoagulation, cryothérapie, LASER), qui pourrait entraîner une sclérose du col de l'utérus, voie une sténose (rétrécissement anormal), sans pour autant diminuer le risque de dysplasie.


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text: Selon les auteurs, ces anomalies seraient observées chez 22 à 58 % des patientes exposées, elles peuvent être associées à l'adénose, ou isolées, en cas d'exposition plus tardive à partir de 20 semaines de grossesse.


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text: Ces lésions structurales ont tendance à régresser spontanément, voire à disparaître avec le temps, mais le délai serait plus long que pour l'adénose :


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text: D.A. Antonioli observe un effacement partiel du "hood" dans 52,8 % des cas et une disparition dans 28 % des cas.


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text: Et A.L. HERBST, qui observait 56 % de crêtes transversales chez 338 patientes DES, n'en retrouve que 24 % quatre ans plus tard.


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text: Quoi qu'il en soit, ces lésions ne semblent pas avoir de conséquences fâcheuses en elles-mêmes, et il n'est, en général, proposé aucun traitement.


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text: C'est en 1970 qu'A.L. HERBST suggère le rôle du DES dans la genèse de l'adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin, dans une étude cas-témoin portant sur 8 cas d'ACC appariés à 32 cas témoins. 7 patientes sur 8 avaient été exposées in utero au DES.


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text: Un registre des observations d'ACC est mis en place dès 1972, et les cas enregistrés ont été colligés par A.L. HERBST et son équipe. Le nombre de cas enregistrés a augmenté jusqu'en 1975, et s'est mis à décliner ensuite. Cette évolution est parallèle, avec un décalage de 20 ans, à celle des ventes de DES. L'âge moyen des patientes, en 1991, est de 20 ans, avec des extrêmes allant de 7 à 34 ans.


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text: Ce registre comprenait, en 1991, près de 600 cas dont les deux tiers sont apparus chez des patientes DES. En effet, en 1987, A.L. HERBST publie une mise à jour sur 519 patientes : dans 60 % des cas il existait une preuve de l'exposition au DES, et dans 12 % des cas d'autres hormones avaient également été prescrites pendant la grossesse (œstrogènes et/ou progestatifs). Dans 30 % des cas, aucun traitement hormonal n'avait été prescrit.


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text: D'autres études ont, depuis, conforté l'hypothèse du rôle du DES (ne fût-ce que comme cofacteur) dans la responsabilité des ACC, comme le montrent J.R. DELPERO et D. DARGENT.


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text: Le tableau ci-dessous (d'après DELPERO) montre le nombre de malades porteuses d'un ACC (selon trois études), selon que leurs mères aient pris ou non du DES pendant leur grossesse :


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text: Le risque de survenue d'un ACC est estimé à 1/1000 environ chez les patientes DES. Sachant que le nombre de ces femmes est estimé à aux États-Unis, ACC sont « attendus » dans ce pays jusqu'en 2010. En France, le nombre des patientes DES est estimé à (ce qui est probablement une sous-estimation), on « attend » donc au moins 80 ACC jusqu'en 2010 (sachant qu'en 1991, 30 cas environ avaient été répertoriés).


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text: Il semblerait que le pronostic soit meilleur pour les formes tubulocystiques que pour les trois autres formes, et ceci de façon statistiquement significative.


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text: Le diagnostic est évoqué devant l'apparition de métrorragies ou de leucorrhées sans caractère spécifique, parfois aussi devant l'apparition récente de dyspareunies (douleurs pendant les rapports sexuels), mais ce diagnostic est porté dans 20 % des cas lors de la surveillance systématique des patientes DES. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 20 ans.


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text: L'ACC se présente classiquement sous la forme d'une tumeur du tiers supérieur du vagin, à sa face postérieure (mais d'autres localisations sont possibles), débordant dans 50 % des cas sur le col. Dans les tumeurs volumineuses, plusieurs localisations peuvent coexister (on parle alors de tumeur multifocale). La propagation des cellules tumorales sous la muqueuse du vagin est fréquente.


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text: Le volume varie de tumeurs microscopiques à des masses dépassant les de diamètre, d'aspect polypoïde (ressemblant à un polype) et nodulaire, mais parfois plates (on parle alors de tumeurs planes) ou ulcérées. Elles peuvent dans certains cas être invisibles en colposcopie. Leur infiltration en profondeur est, généralement, limitée.


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text: Le diagnostic des ACC se fait, dans 70 % des cas, à un stade débutant (stade I), contre moins de 10 % à un stade avancé (stade III et IV) (Voir tableau de la classification de la Fédération Internationale des Gynécologues-Obstétriciens (FIGO) des cancers du vagin ci-dessous).


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text: Malheureusement, 15 à 20 % des stades I et 30 à 50 % des stades II présentent déjà des métastases dans les ganglions lymphatiques.


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text: Les ACC chez les patientes DES se caractérisent par un pronostic généralement favorable : 80 % de rémission à 5 ans, tous stades confondus, et 90 % pour les stades I. Ce bon pronostic autorise, dans la mesure du possible, un traitement visant à sauvegarder les ovaires et leur fonction, ainsi que l'utérus et la fonction de reproduction.


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text: Longtemps exclusivement chirurgical (basé sur une ablation de l'utérus de son col, de ses ligaments, et de la partie supérieure du vagin (« colpohystérectomie élargie ») associée à une ablation des ganglions lymphatiques du pelvis), le traitement des ACC a bénéficié de plus en plus des progrès de la radiothérapie.


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text: Laparotomie exploratrice pour pratiquer l'évaluation des ganglions lymphatiques et pour pratiquer une transposition ovarienne (déplacement des ovaires plus haut que le pelvis, afin d'éviter leur irradiation au moment de la radiothérapie) :


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text: Bien entendu, certains cas sont encore susceptibles de relever d'un traitement chirurgical premier ou exclusif. Cette chirurgie est plus ou moins étendue selon le stade de la tumeur, avec des possibilités ultérieures de reconstruction du vagin par diverses techniques.


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text: 88 à 90 % pour les stades I, 76 % pour les stades II, 30 % pour les stades III et 20 % pour les stades IV.


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text: Les rechutes se voient essentiellement dans les trois premières années après le traitement, leur fréquence est estimée à 28 %, et plus de la moitié de ces rechutes surviennent sur le vagin ou dans le pelvis.


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text: Deux facteurs conditionnent le pronostic des ACC du vagin : le stade de la tumeur au moment du diagnostic et le statut des ganglions lymphatiques (envahis, ou non envahis).


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text: Dès 1977, R.H. KAUFMAN attire l'attention sur les lésions utérines des femmes exposées au DES in utero. D'autres études parues depuis viendront conforter cette hypothèse.


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text: En 1981, A.H. DECHERNEY décrit des anomalies tubaires chez ces femmes, pouvant expliquer la survenue d'une stérilité ou d'une grossesse extra-utérine.


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text: Leur fréquence est estimée à 70 % des femmes exposées "in utero" au DES, selon R. H. KAUFMAN, d'après l'observation de 267 hystérographies.


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text: Il semblerait que le risque d'anomalies utérines soit lié à la précocité du traitement par le DES, et non à la dose totale absorbée par la mère, comme l'a démontré R.H. KAUFMAN qui trouve 73 % d'anomalies utérines lorsque l'exposition au DES a débuté avant la de grossesse, 66 % lorsque le produit a été administré entre 13 et 18 semaines, et 45 % après la .


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text: Ces anomalies utérines sont plus fréquemment rencontrées en cas d'anomalies du col et du vagin (voir tableau ci-dessous (d'après B. BLANC)), comme l'a démontré R.H. KAUFMAN, mais 50 % d'entre elles restent isolées.


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text: Pour plus de clarté, ce chapitre traite séparément les anomalies de taille (hypoplasie utérine) et les anomalies de forme (malformations utérines imputables au DES), sachant qu'elles sont le plus souvent associées.


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text: « L'incompétence » du col de l'utérus sera traitée, elle, dans le chapitre concernant l'évolution des grossesses.


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text: L'hypoplasie utérine se définit classiquement par une distance entre les deux cornes utérines inférieure à et une inversion du rapport « longueur du corps utérin / longueur du col de l'utérus » (qui est normalement supérieur à 1), ces deux paramètres étant mesurables par l'hystérographie, par l'échographie, ou par l'IRM.


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text: Dans les cas extrêmes, on parle d'hypotrophie de l'utérus (distance entre l'orifice interne du col de l'utérus et le fond utérin inférieure à ).


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text: La fréquence de cette « petitesse » utérine due au DES est diversement appréciée par les études : 44 % des femmes exposées d'après A. CABAU, et 9 % seulement pour R.H. KAUFMAN, mais ses caractéristiques sont particulières. En effet, A. HANEY a montré que seule la distance « orifice interne du col - fond de la cavité utérine » était diminuée, alors que la distance entre les deux cornes utérines était égale ou supérieure à , c'est-à-dire comparable à celle des utérus normaux (ceci pouvant s'expliquer par l'aspect de l'utérus « en T » souvent rencontré chez les femmes exposées au DES). Il en conclut que la surface totale de l'endomètre (muqueuse de l'utérus) n'est pas diminuée chez ces femmes, par rapport aux femmes ayant un utérus normal.


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text: Curieusement, une étude de P.P. HORNSBY concernant les effets du DES sur le cycle menstruel et portant sur 542 patientes montrait une durée des règles écourtée d'un jour et demi en moyenne par rapport à la population générale, ainsi qu'une abondance moyenne du flux menstruel diminuée (sans que des anomalies du cycle aient été notées). Cette diminution du flux menstruel, qui semble tout de même à mettre sur le compte d'une diminution de la surface de l'endomètre, est également retrouvée par L. COUSINS.


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text: G.N. VISCOMI, en 1980, a été le premier à pratiquer une étude échographique des « utérus DES » chez 18 femmes exposées au DES (comparées à un groupe témoin de 20 femmes non exposées). Il a mesuré, pour chaque femme, la longueur de l'utérus (L), sa largeur (W), et son épaisseur (D), ce qui lui a permis de calculer le volume [utérin global par la formule : V = 4/3π x L/2 x D/2 x W/2. Tous les paramètres mesurés (longueur, largeur, et épaisseur utérine) ainsi que le volume utérin calculé étaient significativement diminués dans le groupe des femmes exposées au DES (voir tableau ci-dessous).


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text: Toutes ces données amènent à certaines conclusions concernant la « petitesse » utérine due au DES : le volume utérin global est réduit, aux dépens du corps de l'utérus (inversion du rapport corps/col), mais la surface de la cavité utérine ne serait pas réduite (bien que ce sujet prête encore à discussion).


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text: Plusieurs types de malformations utérines ont été décrites dans la littérature médicale. Leur physiopathologie n'est que partiellement comprise, reposant essentiellement sur des anomalies de la fusion des canaux de Müller.


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text: Leur fréquence est diversement appréciée selon les auteurs (69 % des femmes exposées, selon KAUFMAN (hypoplasie comprise)).


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text: La fréquence de ces associations, diversement appréciée selon les auteurs, est rapportée ici à titre d'exemple :


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text: DECHERNEY a décrit chez 16 femmes des anomalies de la partie distale de la trompe : paroi amincie, hypoplasie du pavillon, phimosis.


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text: BELAÏSCH rapporte des aspects particuliers en hystérosalpingographie : trompes « étirées » vers le bas (comme si une traction s'était effectuée pendant la vie embryonnaire).


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text: Une plus grande fréquence des infections génitales hautes (salpingites) chez les femmes DES a été rapportée par HERBST.


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text: Les troubles de la reproduction chez les filles ou petites-filles ou petits-fils DES ont fait l'objet de bien moins d'études que le risque de tumeur ou d'hypospadias, mais il est admis que les multiples anomalies portant sur l'appareil génital chez les femmes exposées au DES "in utero" vont se manifester essentiellement par leurs conséquences sur la fertilité et le déroulement des grossesses. Ce sont ces conséquences qui, le plus souvent, vont amener la femme à consulter un gynécologue.


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text: Il est actuellement bien établi que les femmes exposées "in utero" au DES ont un taux de stérilité plus élevé que dans la population générale.


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text: BIBBO, en 1977, rapportait un taux de 18 % de grossesses chez les femmes DES, contre 33 % chez les femmes non-exposées. Cette constatation est confirmée par HERBST en 1981 : 75 % de grossesses chez les femmes DES contre 92 % dans la population non-exposée.


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text: Enfin, SENEKJIAN, en 1988, a mené une étude incluant 408 femmes exposées contre 388 femmes non-exposées, en comparant les taux de stérilité primaire et secondaire. Les résultats sont résumés dans le tableau qui suit :


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text: L'étude la plus complète sur le sujet semble avoir été celle de R.H. KAUFMAN en 1986, qui incluait 632 patientes DES : 16 de ces femmes n'avaient aucune activité sexuelle, et n'ont pas eu d'hystérosalpingographie, et 616 avaient une activité sexuelle régulière : 367 d'entre elles n'avaient aucune contraception et envisageaient une grossesse. Ces 367 femmes ont toutes eu une hystérosalpingographie et ont toutes tenté d'obtenir une grossesse pendant au moins un an. Certaines ont été suivies pendant trois ans.


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text: (°) = Pourcentage des femmes ayant eu des difficultés à concevoir mais n'ayant pas obtenu de grossesse.


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text: Cette première série de résultats suggère que la présence d'une anomalie utérine n'est pas un facteur contribuant à la stérilité. Le nombre de femmes avec une hystérosalpingographie normale et avec une hystérosalpingographie anormale qui ont eu des difficultés à concevoir est le même. Et inversement, chez les femmes ayant eu des difficultés à concevoir, la fréquence des hystérosalpingographies normales et anormales est la même.


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text: L'étude s'intéresse alors aux relations existant entre la difficulté à concevoir et les types de malformations retrouvées à l'hystérosalpingographie :


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text: Cette deuxième série de résultats montre que la présence d'un rétrécissement au-dessus de l'isthme utérin, ainsi que la présence d'un utérus « en T » avec rétrécissement au-dessus de l'isthme utérin, semblent liées à une plus grande fréquence de stérilités.


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text: L. BOUBLI, par exemple, rapporte une fréquence de 46 % de grossesses chez les femmes avec une hystérosalpingographie anormale contre 45 % chez celles ayant une hystérosalpingographie normale.


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text: Pour L. COUSINS, la présence d'anomalies du col utérin et du vagin n'a pas d'influence en matière de stérilité (41 % de stérilité en cas d'anomalies, 46 % sans anomalies, et 46 % dans un groupe témoin).


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text: D'autres auteurs n'ont pas les mêmes conclusions. Ainsi, L. BOUBLI rapporte un taux de 77 % de stérilité en cas d'anomalies du vagin seules, et de 61 % en cas d'anomalies du col utérin et du vagin.


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text: Il semblerait, à l'heure actuelle, que les études effectuées sur ce sujet ne permettent pas d'arriver à une conclusion définitive.


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text: ROSENFELD et BRONSON ont rapporté une fréquence plus élevée de tests post-coïtaux médiocres chez les femmes DES (75 %), avec des conséquences péjoratives. Cette notion est également rapportée par A. CABAU.


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text: Ce facteur de stérilité est déjà suggéré intuitivement par les aspects rencontrés en hystérosalpingographie dès les premières publications au sujet des femmes DES : la partie des trompes dénommée « isthme » est horizontalisée, et les trompes sont étirées vers le bas.


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text: Des publications plus récentes confirment l'existence d'un facteur de stérilité lié aux trompes chez les femmes DES, soit en raison d'une obstruction des trompes, soit en raison de l'existence d'une endométriose des trompes. L. BOUBLI cite le chiffre de 42 % d'anomalies des trompes chez des femmes DES suivies pour une stérilité.


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text: À notre connaissance, aucune étude spécifique consacrée à la perméabilité des trompes chez les femmes DES n'a été publiée à ce jour.


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text: Des perturbations de la fonction hormonale de l'ovaire avaient déjà été mentionnées par M. BIBBO en 1977. Une étude de M.R. PERESS (cité par D. DARGENT va également dans ce sens : cet auteur a étudié 32 femmes exposées et 18 non exposées (dont 9 non hirsutes et bien réglées, et 9 hirsutes et mal réglées). L'hirsutisme est trouvé dans 72 % des cas et les perturbations menstruelles dans 50 % des cas chez les femmes exposées au DES (ce qui va, d'ailleurs, à l'encontre des études publiées sur le cycle menstruel de ces femmes.


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text: Le taux de testostérone, de delta-4-androstène-dione, de TBG et de LH mesurés chez les femmes exposées sont similaires à ceux des femmes non-exposées hirsutes, et significativement plus élevés que ceux des femmes non-exposées non hirsutes. Les taux de DHEA sont, par contre, plus bas dans le groupe des femmes exposées. Ce qui suggère que l'hyperandrogénie des femmes exposées au DES (pour peu qu'elle soit réelle !) est d'origine ovarienne.


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text: Ces données n'ont pas été confirmées par d'autres études, et il faut rester très prudent quant à la réalité des anomalies hormonales chez les femmes exposées au DES.


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text: L. BOUBLI rapporte 38 % de troubles de l'ovulation chez les femmes exposées au DES contre 56 % dans un groupe témoin (non significatif).


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text: Cette notion, habituellement admise, n'a cependant jamais été démontrée scientifiquement, et les publications concernant la réponse ovarienne à des traitements de stimulation de l'ovulation (JONES) ont tendance à l'infirmer. (JONES retrouve 44,5 % d'ovocytes pré-ovulatoires, 26,7 % d'ovocytes immatures, et 28,7 % d'ovocytes dégénératifs chez les femmes DES ayant reçu une stimulation de l'ovulation, ce qui est similaire aux chiffres retrouvés chez des patientes non exposées au DES.


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text: J. BERGER notait (avec une significativité statistique) une fréquence plus élevée de l'endométriose chez les femmes exposées au DES (64 % contre 40 % dans le groupe témoin).


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text: STILLMAN, cependant, retrouve une fréquence plus élevée, mais non significative (50 % contre 39 % dans le groupe témoin).


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text: Depuis un peu plus d'une dizaine d'années, plusieurs auteurs, ont mis en évidence des anomalies de la vascularisation utérine lors de certaines périodes du cycle menstruel, ces anomalies étant susceptibles de jouer un rôle néfaste dans l'implantation de l'œuf fécondé au niveau de l'endomètre.


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text: L'intérêt d'un traitement préventif par l'aspirine a été évoqué par plusieurs auteurs, et ce traitement fait maintenant partie de l'arsenal classique des traitements proposés aux femmes exposées au DES.


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text: En définitive, les études scientifiques ne permettent pas de préciser clairement un ou plusieurs facteurs de stérilité ches les femmes exposées au DES. Chaque cas reste unique, et chaque couple doit bénéficier d'un bilan de stérilité « habituel » qui permettra parfois de retrouver la ou les causes de la stérilité.


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text: Les femmes exposées au DES "in utero", lorsqu'elles sont enceintes à leur tour, sont significativement plus exposées que la population générale à certaines complications de la grossesse.


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text: A.L. HERBST, en 1981, dans une étude incluant 338 patientes exposées au DES "in utero" (dont 150 qui étaient enceintes pour la première fois (« primigestes »)) comparées à un groupe témoin de 298 femmes (dont 181 « primigestes »), mettait l'accent sur une incidence accrue des avortements spontanés, des grossesses extra-utérines, et des accouchements prématurés dans le groupe des femmes DES (que ce soit chez les « primigestes » ou dans toutes les grossesses confondues).


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text: R.H. KAUFMAN, en 1984, étudie 676 patientes DES ayant toutes eu des hystérosalpingographies, dont 327 vont commencer une grossesse. Il démontre que l'existence d'anomalies à l'hystérosalpingographie est corrélée positivement à un « mauvais » déroulement des grossesses (avortements spontanés, prématurité, grossesses extra-utérines.


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text: D'autres études, parues entre 1980 et 1995, vont cerner le problème des pathologies obstétricales dues à l'exposition au DES.


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text: Le risque d'avortements spontanés précoces (avant la d'aménorrhée ou 15 S.A.) et tardifs (entre 16 et 28 S.A.) est indéniablement augmenté dans la population des femmes DES, comme le démontrent la plupart des études résumées dans le tableau ci-dessous :


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text: E.C. SANDBERG a montré, en regroupant plusieurs études, que le taux d'avortements spontanés est constant, dès la première grossesse. Il a également montré que la présence ou l'absence d'anomalies cervico-vaginales ne permet pas de déterminer une population spécifiquement menacée par les avortements (13/46, soit 28 % chez les porteuses d'anomalies, contre 10/55, soit 18 % chez les non porteuses).


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text: R.H. KAUFMAN ne retrouve pas non plus d'éléments prédictifs spécifiques d'avortements dans les données des hystérographies en ce qui concerne la forme de la cavité utérine, mais il avait retrouvé une corrélation positive entre la présence de bords irréguliers de la cavité et le taux d'avortements.


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text: Elles sont également plus nombreuses chez les patientes DES, comme le montre le tableau ci-dessous (Taux de grossesses extra-utérines (en % des grossesses totales)):


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text: En combinant les résultats des études de HERBST, BARNES, KAUFMAN, et SANDBERG, le risque relatif pour une femme exposée au DES de présenter une grossesse extra-utérine est de 1/24 contre 1/141 pour la population non exposée.


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text: Ce risque n'est pas corrélé aux anomalies cervicovaginales, par contre, R.H. KAUFMAN [61] retrouve un risque particulier chez les patientes présentant des anomalies de la cavité utérine (utérus en "T", dilatation sus-isthmique).


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text: Hormis les problèmes rencontrés en début de grossesse, il existe indéniablement un taux d'accouchements prématurés supérieur chez ces patientes, comme le montrent les différentes études consacrées à ce sujet, résumées dans le tableau ci-dessous (Taux d'accouchements prématurés (en % des grossesses totales)):


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text: À ces chiffres, certes disparates, mais qui montrent une plus grande incidence des accouchements prématurés (AP) chez les patientes exposées, il faut ajouter quelques remarques :


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text: KAUFMAN, sur 327 patientes DES, note un risque d'AP significativement plus élevé chez celles présentant des anomalies hystérographiques, que ce soit des anomalies de forme de la cavité (17 % contre 6 %) ou des défects intra-utérins (17 % contre 7 %).


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text: Une corrélation avec les anomalies cervicovaginales est plus difficile à étudier du fait de l'hétérogénéité des cohortes. E.C. SANDBERG [79] trouve un taux de grossesses à terme plus élevé en l'absence d'anomalies cervicales, alors qu'il ne note aucune corrélation avec les anomalies vaginales. Ceci rejoint les conclusions de W.H. MICHAELS qui ne retrouvait pas de différence significative chez les patientes ayant subi une colpectomie.


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text: L'étiologie des AP et des FCS tardives a fait poser le problème d'une "incompétence" cervicale (le terme de béance étant incorrect, comme le démontrent R.H. KAUFMAN et BARNES, qui ne retrouvent aucune béance prouvée radiologiquement, respectivement dans 210 et 289 cas).


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text: Depuis les études de M.S. SINGER en 1977 et de D.P. GOLDSTEIN en 1978, cette notion d'"incompétence" cervicale s'est affirmée, bien que sa fréquence soit diversement appréciée, comme le montre le tableau ci-dessous (Incompétence cervicale chez les patientes DES) :


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text: La cause de cette "incompétence" reste mal expliquée : Diminution du contingent collagène et augmentation du muscle lisse pour BUCKINGHAM, augmentation isolée du muscle lisse pour COUSINS, diminution et désorganisation du contingent collagène seul pour LUDMIR.


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text: Cette notion avait conduit ce dernier auteur à proposer un cerclage systématique. Une étude qu'il a fait paraître en 1987 semblait donner de bons résultats : Le pourcentage de grossesses à terme était de 88 % quand il avait pratiqué un cerclage systématique, 75 % lorsque le cerclage avait été fait « à chaud », et 70 % quand il n'y avait pas eu de cerclage..


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text: Une étude de J.M. THORP, parue en 1990, a analysé (entre autres) le déroulement du travail dans 49 accouchements chez 45 patientes DES (comparées chacune à 3 grossesses-témoins). 16 de ces patientes étaient porteuses d'anomalies hystérographiques.


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text: R.U. LEVINE, en 1993, dans une étude incluant 120 grossesses chez 50 patientes DES, rapportait une durée moyenne du travail (expulsion exclue) de 12,48 +/- 6 heures chez les primipares, et de 8,08 +/- 6 heures chez les multipares (ce qui est comparable aux durées moyennes de travail dans la population générale). Le taux de césariennes dans cette étude était de 27,2 % (ce qui est significativement plus élevé que le taux de césariennes "tout venant" des maternités Américaines).


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text: Une analyse comparative correcte concernant ce sujet est rendue difficile par l'expression des résultats utilisée par les différents auteurs, certains analysant les "pertes fœtales" (), d'autres la mortalité périnatale, d'autres encore la "survie néonatale"…


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text: Nous avons tenté de schématiser les résultats des différentes études dans les trois tableaux qui suivent :


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text: En France, depuis le décret du 2 juillet 2006, les femmes exposées "in utero" au DES peuvent bénéficier d'un congé-maternité avant le début officiel du congé de maternité ou du congé pathologique. Les indemnités journalières versées par la sécurité sociale sont en effet plus importantes en cas de congé-maternité qu'en cas d'arrêt de travail. Un formulaire spécifique doit être rempli par un médecin spécialiste en gynécologie ou gynéco-obstétrique.


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text: En 1983, Vessey montrait que chez les filles et fils exposés au DES "in utero", anxiété et dépression sont deux fois plus fréquentes que chez les enfants qui n'y ont pas été exposés.


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text: En 2000, le Hélène Verdoux soulignait la nécessité de conduire des études sur les conséquences neurodéveloppementales de l'exposition aux œstrogènes de synthèse.


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text: En 2011 des chercheurs de l'INSERM, passant en revue différentes études épidémiologiques, appelaient à plus de recherche en ce domaine.


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text: Des soupçons (nécessitant d'autres études) portent sur une augmentation de pathologies de type psychologiques / psychiatriques


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text: Dès le début des années 2000, le Newbold et d'autres mettent en évidence certains effets trans-générationnels induits sur des souris de laboratoire par l'exposition des grands-parents de ceux-ci au DES (augmentation nette du risque de tumeur génitale, entre autres auprès de la troisième génération).


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text: Dans les années 2000-2010, les données sur la troisième génération humaine commencent à être assez nombreuses pour produire des résultats d'étude statistiquement significatifs.


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text: En 2001, l’US NCI (l'Institut National du Cancer aux USA) crée un groupe constitué de 966 femmes de la , âgées de plus de 18 ans et nées de 763 mères exposées au DES in utero, ainsi qu'un groupe témoin de 815 femmes nées de mères non exposées.


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text: En 2010, de 33 à 40 ans sont en vie en France, avec des grossesses qui sont attendues jusqu'en 2020 environ.


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text: En 2013, la est composée de femmes et d'hommes âgés de moins de 43 ans, qui seront fertiles jusqu'en 2020 au moins, ce qui fait que ce sujet reste d'actualité et une source de préoccupation pour ces femmes et ces hommes au cours des années 2010 et au-delà.


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text: Concernant les cancers, il faut attendre que les enfants de troisième génération aient eu le temps de grandir.


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text: Concernant les malformations génitales acquises "in utero" elles ne semble pas globalement plus fréquentes chez les filles de ou que chez les autres, soit que l'effet distilbène s'estompe ou disparaisse à la , étant de 5,58 % pour les filles ayant une mère ou grand mère traitée au distilbène et les autres.


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text: L’augmentation du nombre d’"hypospadias" (ouverture de l’orifice urinaire sous la verge et non à l’extrémité) est générale, mais plus fréquente chez les « petits-fils DES » nés de femmes exposées au DES "in utero", fait confirmé par plusieurs études, rapporté par au moins 5 études depuis 2002.


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text: Stoll rapportent en 2003 un risque de surdité congénitale accru chez des enfants de mère exposée au DES ", mais l'étude est basée sur un petit nombre de cas, et reconnaît des biais pouvant masquer une coïncidence.


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text: Une étude néerlandaise de 2007 a trouvé pour les petits-enfants un risque accru de certaines formes d’une malformation grave de l’œsophage : l'atrésie de l'œsophage, éventuellement accompagnée d'une fistule trachéo-œsophagienne (TEF), maladies normalement très rares (touchant environ 0,03 % des nouveau-nés pour l'atrésie). Dans ce cas, des médicaments ou hormones de synthèse pourraient être en cause ou co-facteurs. Ce risque n'a pas été détecté par Titus-Ernstoff (2010) aux États-Unis mais a été confirmé par l'étude française de 2014 avec .


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text: Des donnés publiées en 2010 apportent également des indices de risque accru chez les filles et petites-filles de malformations cardiaques chez les petites-filles et garçons, mais les auteurs restent prudents en estimant que les filles de leur population témoin pourraient avoir sous-déclaré leurs malformations cardiaques car suivies médicalement avec moins d'attention et parce que les questionnaires ne précisaient pas le type d'anomalies cardiaques en cause ou leur gravité. De plus, les dossiers pédiatriques ne signalent que les malformations décelables à la naissance, ne donnant pas accès à celles qui pourraient apparaître plus tard.


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text: Une autre étude évoque en 2012 un risque accru de « malformations des mains ou des pieds » : catégorie regroupant , dont le mécanisme n'a pas été expliqué — le DES peut être source de modifications génétiques et épigénétiques (d'épimutations sur plusieurs générations), mais aussi de malposition du fœtus "in utero". Ce risque demande à être confirmé, pour des raisons de puissance statistique de l'étude et de manque de précision des dossiers pédiatriques décrivant l'anomalie des mains ou pieds.


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text: En novembre 2014, une étude conclut que le risque d'induction d' à la naissance n'est pas augmenté dans la de filles , mais dans cette des risques d'anomalies génitales persistent pour les garçons (hypospadias et cryptorchidie notamment).<br>Un risque accru d'atrésie de l'œsophage et qu'. Des soupçons nécessitant des études complémentaires existent concernant l'augmentation du risque de malformations cardiovasculaires.


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text: Ces enfants sont en 2014 encore trop peu nombreux pour que les épidémiologistes puissent disposer d'indices statistiques robustes, mais selon Anne Levadou, présidente de l'association Réseau D.E.S. France .


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text: En 1942, la FDA autorisa sous certaines conditions, l'utilisation de DES dans le domaine vétérinaire à des fins thérapeutiques.


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text: La FDA en approuve l'utilisation comme additif dans l'alimentation animale en 1947 pour la volaille. La même année les implants de DES pour la volaille sont également autorisés. Le Diéthylstilbestrol (tout comme l'hexoestrol) n'avait pas d'effet sur la croissance des volailles ou sur l'assimilation des rations alimentaires ; par contre en accroissant le taux de graisse, il donnait un bel aspect aux carcasses et en accroissait ainsi la valeur marchande. Par ailleurs le recours au DES qui avait pour effet de « féminiser » les coquelets (on parle abusivement de « castration chimique ») faisait économiser à l'éleveur les frais de castration chirurgicale. En 1959, s'appuyant sur la "Delaney clause" récemment adoptée, la FDA appela à un renoncement volontaire des éleveurs de volaille, mais aussi d'agneaux, au DES, sous toutes ses formes ; les industriels avicoles engagèrent alors une action judiciaire contre la FDA qui n'obtint gain de cause qu'en 1966. Cet arrêt de l'utilisation du DES en aviculture intervint malgré une modification de la clause Delaney en 1962 - connue sous l’appellation "Diethylstilbestrol (DES) Proviso" qui autorisait de nouveau l'utilisation de substances reconnues cancérigènes dans l'alimentation animale à condition que leurs résidus dans la viande ne dépasse pas un certain seuil. La FDA arriva à ses fins sur la base de résultats quantifiant les résidus de DES dans la viande de poulet.


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text: La FDA approuve l'utilisation du DES comme additif dans l'alimentation pour les bovins en 1954 et ultérieurement pour les ovins.


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text: Concernant les implants sur les bovins, la FDA donna son autorisation en 1957. La première expérimentation publiée attestant de l'effet de stimulateur de croissance du DES chez des ruminants (sous forme d'implant) datait de 1947. Bien qu'une partie de l'administration de la FDA s'inquiétait dès 1947 de l'usage du DES en agriculture, ce dernier allait devenir un élément essentiel de l'économie des élevages américains et leur conversion massive aux feedlots.


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text: À l’été 1972, la FDA interdit l'adjonction de DES dans l'alimentation du bétail ; en 1973 elle interdit les implants de DES chez les bovins. Ces décisions, contestées par des éleveurs industriels, ne furent effectives qu'en 1979 à la suite d'une décision de justice rendue en septembre 1978.


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text: L'utilisation de diéthylstilbestrol est interdite au Canada depuis 1974 chez les animaux dont les produits sont destinés à la consommation humaine.


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text: En France le décret 59-450 du 20 mars 1959 interdisait la vente d'aliments additionnés de substances œstrogènes à destination d'animaux dont la chair ou les produits sont eux-mêmes destinés ensuite à l'alimentation humaine. Cette disposition couvrait les produits animaux produits en France mais également les animaux importés. En 1973 deux arrêtés précisent et encadrent l'utilisation des œstrogènes.


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text: Cette loi organisa une classification des substances œstrogènes qui fut incluse dans le code de la santé publique (article L.617-6). Cette classification ne prenait pas en considération les autres anabolisants. Largement détournée, cette loi amena l’opinion publique à protester en particulier au travers du boycott du veau organisé en 1980 par certaines associations de consommateurs. D'autres anabolisants continueront à être utilisés : en France, en 1984, 85 % des veaux et 50 % des bovins adultes recevaient des anabolisants.


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text: En juillet 1981, le Conseil des Communautés Européennes adopte une directive interdisant . Cela sera réaffirmé par la directive 96/22/CE du Conseil du 29 avril 1996.


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text: La loi Ceyrac a été abrogée le 16 juillet 1984 par la loi -609 dite "loi Rocard". L'article 1 de cette loi stipule désormais : .


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text: Dès les années 1938 des spécialités (telles "Avorlab Labia") furent utilisées comme abortif pour les chiennes.


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text: La pérennité dans l'environnement, le sol, les plantes elles-mêmes, du DES ou de ses dérivés a retenu l'attention des chercheurs.


title: Barbara Stanwyck

text: Ruby Catherine Stevens, dite Barbara Stanwyck, est une actrice américaine, née le à New York et morte le à Santa Monica (Californie).


title: Barbara Stanwyck

text: Elle commence au cinéma dès la fin du muet et est lancée par le metteur en scène Frank Capra qui lui donne ses premiers rôles importants. Elle incarne les stéréotypes de l’héroïne du film noir, et aborde d'autres genres cinématographiques parmi les plus variés : le mélodrame, le western, le film policier, la comédie, le film social. Nommée quatre fois pour un Oscar, elle n'en reçoit aucun. Cependant en 1982, elle reçoit un Oscar d'honneur pour l'ensemble de sa carrière.


title: Barbara Stanwyck

text: Ruby Catherine Stevens naît en 1907 à New York, dans le quartier de Brooklyn. Issue d’un milieu pauvre, elle est d'ascendance écossaise et irlandaise. Elle n’a que lorsque sa mère meurt accidentellement, poussée par un homme ivre à la sortie d’un tramway. Deux semaines après les funérailles, son père part travailler à la construction du canal de Panama et ne donne plus signe de vie. Ruby, cadette de cinq enfants, est alors élevée par sa sœur aînée et des familles d’accueil. Elle commence dès l’adolescence à travailler, notamment comme emballeuse puis standardiste.


title: Barbara Stanwyck

text: Elle tente sa chance dans le milieu du spectacle. Dès l’âge de , elle chante et danse dans des cabarets et music-halls, avant d’obtenir un engagement comme showgirl dans les Ziegfeld Follies en 1923.


title: Barbara Stanwyck

text: Ruby Stevens apparaît sur les scènes de Broadway dans des premiers rôles, notamment à lHudson Theatre" dans ' en 1926 et dans "Burlesque" en 1927 où elle obtient un gros succès et de bonnes critiques.Willard Mack, imprésario à l’origine de ses débuts à Broadway dans "The Noose", change son nom en Barbara Stanwyck, disant que celui de Ruby Stevens faisait vraiment « trop strip-teaseuse ».


title: Barbara Stanwyck

text: Au cours de cette période, son ami Oscar Levant, auteur-compositeur, rencontré lorsqu’elle était showgirl, lui présente Frank Fay acteur célèbre de New York spécialisé dans le vaudeville. La jeune actrice est séduite et l'épouse le . Elle avoue plus tard qu’il était comme le père qu’elle n’avait jamais eu. Barbara ne pouvant avoir d’enfant, le le couple adopte Dion Anthony, né en février de la même année.


title: Barbara Stanwyck

text: Parallèlement à sa carrière théâtrale, Barbara Stanwyck débute dans le cinéma avec un film muet, "Broadway nights" (1927), avec l'appui de son mari. Elle est également remarquée grâce à ses succès théâtraux par le producteur Joseph M. Schenck qui l’engage pour "Le Signe sur la porte" dont le tournage a lieu à New York. Mais ces premiers films sont des échecs.


title: Barbara Stanwyck

text: Frank Fay ayant obtenu un rôle pour "The Show of Shows", le couple se rend à Hollywood. Là-bas, Fay présente et vante les mérites de sa femme à Harry Cohn, directeur de la Columbia ; ce dernier propose alors à l’actrice de faire un film de série B, "Mexicali Rose".


title: Barbara Stanwyck

text: C’est la rencontre avec Frank Capra qui lance la carrière de Barbara Stanwyck. Le réalisateur impose, contre l’avis des studios Columbia, Barbara Stanwyck en 1930 dans "Femmes de luxe" ("Ladies of Leisure").


title: Barbara Stanwyck

text: «… Au bout de trente secondes seulement, j’avais le cœur serré comme dans un étau. Elle suppliait le gouverneur de gracier son mari emprisonné. Jamais de ma vie je n’avais vu ou entendu une telle sincérité dans l’expression des sentiments humains. J’avais les larmes aux yeux lorsque la lumière revint. J’étais comme foudroyé. »


title: Barbara Stanwyck

text: Capra est conquis par la personnalité de l’actrice ; il l’aide à adoucir son image un peu trop abrupte et lui ouvre de nouveaux horizons à Hollywood. Le réalisateur lui fait signer un contrat non exclusif avec la Columbia Pictures, ce qui permet à l’actrice de tourner également pour les studios Warner Bros. ainsi qu’avec toutes les principales compagnies hollywoodiennes, de la RKO à la 20th Century Fox.


title: Barbara Stanwyck

text: Capra et Stanwyck enchaînent avec "The Miracle Woman" en 1931 dont le sujet est inspiré de la vie d’Aimee Semple McPherson, célèbre prédicatrice qui, en exploitant la crédulité religieuse, se bâtit une fortune au milieu des années 1920 aux États-Unis. Mais c’est le troisième film avec Capra, "Amour défendu" ("Forbidden") (1932), qui la révèle au grand public. Le réalisateur tourne encore deux films avec elle : "La Grande Muraille" ("The Bitter Tea of General Yen") et huit ans plus tard, "L'Homme de la rue" ("Meet John Doe") (1941) avec Gary Cooper.


title: Barbara Stanwyck

text: Elle est classée parmi les plus grandes stars du moment : Gloria Swanson, Greta Garbo, Marlene Dietrich, Katharine Hepburn, Joan Crawford et Bette Davis.


title: Barbara Stanwyck

text: Elle incarne des femmes combatives et indépendantes dans l’Amérique en crise du début des années 1930 à l’ère du Pré-Code, dans des films aussi divers que "Illicit" (1931), "Toujours dans mon cœur" ("Ever In My Heart", 1933) et "Franc Jeu" ("Gambling Lady", 1934), tous trois signés Archie Mayo, "Ladies They Talk About" (1933) de Howard Bretherton, "Liliane" ("Baby Face", 1933) d'Alfred E. Green, "Mariage secret" ("The Secret Bride", 1935) de William Dieterle ou "La Dame en rouge" ("The Woman in Red", 1935) de Robert Florey. Elle fait une composition remarquée spécialement dans "Liliane" (1933), d'après un scénario du producteur Darryl F. Zanuck, où elle use de ses charmes pour se retrouver au sommet de l’échelle sociale sans se soucier de briser des carrières ou de provoquer des suicides. L’histoire, par trop sulfureuse, eut des problèmes avec la censure. Jack Warner, directeur de la Warner Bros., édulcora quelque peu le scénario et imposa une fin plus conforme à la morale de l’époque.


title: Barbara Stanwyck

text: William Wellman lui offre également de beaux rôles dès le début des années 1930 dans "L'Ange blanc" ("Night Nurse", 1931), "Mon grand" ("So Big", 1932), "The Purchase Price" (1932), plus tard dans "L'Inspiratrice" ("The Great Man's Lady", 1942) et "L'Étrangleur" ("Lady of burlesque", 1943).


title: Barbara Stanwyck

text: Outre Capra, Wellman et Dieterle, elle tourne avec d’autres grands réalisateurs : John Ford pour "Révolte à Dublin" (1936), Cecil B. DeMille pour "Pacific Express" (1939), Rouben Mamoulian dans "L'Esclave aux mains d'or (Golden Boy)" (1939) : elle y rencontre un tout jeune débutant encore hésitant, William Holden, qu’elle défend en menaçant de quitter le tournage s’il est renvoyé. Holden déclara bien plus tard qu’il lui devait sa carrière.


title: Barbara Stanwyck

text: Elle joue dans le mélodrame de King Vidor, "Stella Dallas" (1937), grâce auquel elle obtient sa première nomination aux Oscars : elle y incarne un personnage de femme élevant seule son enfant et qui finit par se sacrifier pour faire le bonheur de sa fille.


title: Barbara Stanwyck

text: Dans cette première partie des années 1930, ses relations avec son mari se dégradent car, contrairement à celle de Barbara Stanwyck, la carrière de Frank Fay est au point mort : il se met à boire et devient violent. Ils finissent par divorcer en 1935 et se déchirent pour la garde de leur fils adoptif. Certains historiens prétendent que leur relation a inspiré le film de William A. Wellman, "Une étoile est née".


title: Barbara Stanwyck

text: En 1936, sur le plateau de "La Fièvre des tropiques", elle rencontre un des jeunes premiers les plus séduisants d'Hollywood, Robert Taylor. Une relation naît entre eux, qui se concrétise trois ans plus tard par un mariage, organisé par la Metro-Goldwyn-Mayer, pratique courante à l’époque à Hollywood. Mais, prétendument lassée des infidélités de son mari, l’actrice finit par divorcer le .


title: Barbara Stanwyck

text: Au début des années 1940, Barbara Stanwyck est une des rares stars indépendantes libres d’engagement à long terme avec les studios : elle gère seule sa carrière. Viennent les années de gloire : en 1944, elle est classée par le ministère du Trésor américain la femme la mieux payée aux États-Unis, avec plus de par film.


title: Barbara Stanwyck

text: Refusant de se cantonner à un certain type de rôles, elle compose des personnages des plus éclectiques dans tous les genres cinématographiques. Et comme l’écrit Noël Simsolo : « Parfaite dans la comédie, le mélodrame ou la tragédie, chaque film lui est un moyen de renouveler son image et de prouver l’étendue de son jeu. »