title: Geppetto

text: Tuttavia, Geppetto viene divorato in un boccone dal Terribile Pesce-cane, che poco dopo ingoia un intero bastimento carico di roba da mangiare, permettendo a Geppetto di sopravvivere per quasi due anni, finché anche Pinocchio viene anch'esso divorato dal Pesce-cane, permettendogli di ricongiungersi al padre. Pinocchio, quindi, sapendo che i viveri sono ormai terminati, cerca di fuggire con il padre approfittando dell'asma del mostro marino, che lo fa dormire con la bocca aperta, dicendo al padre che lo porterà sulle spalle affinché non debba nuotare. Dopo un tentativo mandato a monte da uno sbadiglio del Pesce-cane, Pinocchio e Geppetto escono dalla bocca del mostro e fuggono via a riva, aiutati a metà del percorso da un tonno, anch'esso divorato dal Pesce-cane, che aveva seguito il loro esempio.


title: Geppetto

text: Dopo aver incontrato gli ormai invalidi e malandati Gatto e Volpe, Pinocchio e Geppetto sono ospitati, in una casa di paglia, dal Grillo Parlante, dove Geppetto potrà riprendersi dal raffreddore ottenuto durante la fredda traversata in mare, mentre Pinocchio guadagna del latte caldo per il padre lavorando in una vicina fattoria. Quando il padre si riprende, Pinocchio gli costruisce una sedia a rotelle con la quale portarlo in giro.


title: Geppetto

text: Quando la Fata ricompensa Pinocchio per il suo impegno, Geppetto torna in piene forze a lavorare allegramente ai suoi capolavori di legno, in una casa agiata.


title: Geppetto

text: La versione più conosciuta è quasi sicuramente la versione Disney, doppiato da Christian Rub in originale e da Mario Corte in italiano. Il film vede Geppetto come un falegname agiato e non povero o con la parrucca, che vive con un gatto e una pesciolina di nome Figaro e Cleo. Desidera che la sua migliore creazione, Pinocchio, possa prendere vita, cosa che gli viene concessa dalla Fata Azzurra e, dopo che Pinocchio viene rapito da Mangiafuoco, Geppetto lo cerca in lungo e in largo, venendo a sapere, probabilmente dal Gatto e la Volpe, che è stato portato nel Paese dei balocchi. I due imbroglioni infatti cantavano una canzone sul Paese dei balocchi in tarda sera mentre portavano Pinocchio alla carrozza del Postiglione al crocevia fuori città per convincerlo a venire con loro, attirando probabilmente l'attenzione degli abitanti del villaggio nelle loro case e delle autorità. Nel raggiungere l'isola in barca, con i suoi animali, Geppetto viene mangiato da Monstro la Balena, che inghiotte Pinocchio più tardi, il quale la fa starnutire con il fumo, permettendo a tutti loro di fuggire dallo stomaco di Monstro, che però si mette ad inseguirli, rischiando quasi di ucciderli. Geppetto ricompare anche in altre serie Disney quali, "House of Mouse - Il Topoclub", "Topolino" e anche in "Aladdin" dove Genio lo imita in uno dei suoi segmenti.


title: Geppetto

text: Altre comparse Disney, lo vedono protagonista nel reboot-musical "Geppetto", interpretato da Drew Carey, dove la trama del film originale è incentrata più su di lui e di come dovrebbe imparare a fare il padre, a permettere Pinocchio di prendersi qualche libertà e ad essere partecipe nel suo desiderio.


title: Geppetto

text: Nella serie TV "C'era una volta", interpretato da Tony Amendola e doppiato da Massimo Ghini. Geppetto perde i genitori da piccolo per colpa di un errore di Jiminy Cricket, che diventerà il Grillo Parlante, per poter rimediare al suo errore. Durante gli eventi della sua storia, nulla varia troppo dalla trama del film Disney, ma dopo che Pinocchio diventa bambino, scopre dalla Fata Turchina del Sortilegio di Regina, che porterà tutti nel mondo reale, privi di memoria e di magia: ciò significa che Pinocchio tornerà di legno e, non volendo che ciò accada, si mette d'accordo affinché Pinocchio possa scappare al Sortilegio andando nel mondo reale tramite una teca magica con Biancaneve e la sua nascitura, ma quando Biancaneve partorisce prima del previsto, Pinocchio rimane a doversi preoccupare della figlia della principessa da solo, mentre Geppetto arriva Storybrook, con dentro un vuoto per il fatto che "non ha mai avuto figli". Quando Pinocchio, sotto il nome di August, arriva a Storybrook, fa compagnia a Geppetto, approfittando degli ultimi momenti che gli rimangono, prima che diventi di legno inanimato. Geppetto, riacquisita la memoria dopo la rottura del Sortilegio, capisce che August è Pinocchio e farà in modo di non separarsi mai più da lui.


title: Geppetto

text: Negli altri film e serie, Geppetto è raffigurato fedelmente al romanzo (anche se in diverse occasioni, la sua parrucca gialla viene spesso esclusa). Tra i più celebri, vanno ricordati Nino Manfredi nello sceneggiato di Comencini, Martin Landau ne "Le straordinarie avventure di Pinocchio", Mino Caprio nel film di d'Alò e Roberto Benigni nel film di Garrone.


title: Geppetto

text: Il personaggio è apparso nei videogiochi dedicati al burattino di legno ("Pinocchio" del 1995, "The Adventures of Pinocchio" del 1996 e "Pinocchio" del 2007). Fa la sua comparsa inoltre nella serie "Kingdom Hearts", stavolta come costruttore di Gummiship.


title: Geppetto

text: Geppetto appare nel manga "Pinocchio" di Osamu Tezuka e nella serie "Fables" della DC Comics scritta da Bill Willingham. In quest'ultima ricopre il ruolo di antagonista, dove una volta rubato il potere della Fata Turchina, decide di conquistare il regno delle fate e il mondo reale con un esercito di burattini viventi.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Che fece per viltade il gran rifiuto è il 60° verso del III canto dell<nowiki>'</nowiki>"Inferno" di Dante Alighieri.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Dante ha appena superato con Virgilio la porta dell'Inferno e ha raggiunto l"'Antinferno", il luogo dove sono le anime degli ignavi, coloro «che visser sanza 'nfamia e sanza lodo», non facendo propriamente il male ma nemmeno operando il bene, così che tanto la misericordia divina li sottrae al Paradiso quanto la giustizia li esclude dall'Inferno.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Poiché Dante non indica espressamente il nome di quell'anima, già i primi commentatori della "Divina Commedia" si posero il problema di dare un'identità al personaggio: in grande maggioranza essi si trovarono d'accordo nell'identificarlo in Pietro da Morrone, l'eremita che il 5 luglio del 1294 un conclave di 11 cardinali riunito a Perugia elesse papa e assunse il nome di Celestino V: incoronato il 29 agosto successivo, presso la Basilica di Santa Maria di Collemaggio a L'Aquila rinunciò al papato il 13 dicembre 1294.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Iniziò il figlio di Dante, Jacopo Alighieri il quale, scrivendo appena dopo la morte del padre, indicò in Celestino V colui che, «per viltà di cuore, temendo d'altrui il grande uficio apostolico rifiutò di Roma». Proseguì Graziolo Bambaglioli nel 1324, identificando l'ignavo con «fra' Pietro de Morono, che fu tanto pusillanime da rinunziare al pontificato» grazie alle arti escogitate dal cardinale Benedetto Caetani, suo successore al soglio pontificio con il nome di Bonifacio VIII.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Più articolato è il commento di Jacopo della Lana (ca 1326): Pietro da Morrone era un frate di grande penitenza che «sdegnava le baratterìe e simonie di corte» e si mise, per questo motivo, in urto con la corte pontificia. I cardinali, non riuscendo a convincerlo con i ragionamenti che «le ricchezze mondane acquistate, usurpate e tolte» erano necessarie alla Chiesa, escogitarono l'inganno di parlargli di notte nella sua camera, fingendosi angeli inviati da Dio, per esortarlo a rinunciare al pontificato finché, «questo udito per più notti», Celestino «mise in cuore, credendo sé insufficiente essere e cattivo, di rifiutare; e così fece».


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Intorno agli stessi anni anche Guido da Pisa si dichiara convinto che Dante si riferisse a papa Celestino, ma vuole precisare che questi non rinunciò al pontificato per «ignavia di cuore», quanto per «conservare la sua anima nell'umiltà». Guido da Pisa ricorda ancora che Dante scriveva quando ancora Celestino non era stato canonizzato, diversamente, a suo giudizio, non avrebbe osato mettere un santo nell'Inferno e nemmeno accusarlo d'ignavia. In realtà Dante mise mano alla "Commedia" per tutta la sua vita e certamente seppe della canonizzazione di Pietro da Morrone: secondo moderni commentatori, Dante ignorerebbe appositamente la canonizzazione avvenuta sotto il pontificato di Clemente V, collocato all'Inferno tra i simoniaci, considerandola un atto nullo.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Anche l'anonimo "Ottimo Commento", del 1334 circa, riporta che «vuole alcun dire» che Dante si riferisca a «frate Piero del Murrone» che, cinque mesi dopo essere stato eletto papa, «in Napoli fece una Decretale, che ogni Papa per utilitade di sua anima potesse rinunziare al Papato» e poi si dimise, ingannato dal suo successore Bonifacio. Circa l'inganno che sarebbe stato perpetrato dal Caetani si diffonde l'altro autore delle "Chiose anonime", del 1336 circa. «Bonifazio, che si era accorto della miseria e della cattività sua ["di Celestino V"], fece fare ali e volto e mani e scritta con cose che lucono di notte e non di dì, e poi [...] spenti in prima tutti i lumi, entrò ne la camera sua, lui dormendo». Chiamato e svegliato Celestino, il cardinale Caetani, fingendosi un angelo e minacciandogli pene infernali, gli fece leggere quella scritta che riluceva al buio nella quale era scritto: «I' ti comando che domattina, fatto il dì, tu prenda il manto e 'l pasturale, e 'l primo cardinale che tu truovi fa sedere in su la sedia di san Pietro [...] e poi rifiuta e pàrtiti». Naturalmente, la mattina dopo il Caetani si fece trovare vicino alla camera di Celestino che «adempié il comandamento».


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Nel 1342 Francesco Petrarca, nel "De vita solitaria" guardò con ammirazione alla scelta di Celestino V, compiuta in coerenza con la sua vita di eremita che fuggiva la corruzione del mondo e della Chiesa. Seppure il Petrarca non si pronunciava sull'identità del personaggio dantesco, forse le sue considerazioni condizionarono il commento di Pietro Alighieri che, sottolineando come anche in precedenza Clemente I e Marcellino, a suo avviso, avessero rinunciato al papato, indica anche Diocleziano come possibile espressione di "gran rifiuto", mentre il Boccaccio, dopo aver ricordato l'eremita, «il quale noi oggi abbiamo per santo», e gli intrighi del Caetani, suggerisce con qualche cautela la possibilità che Dante intendesse alludere a Esaù. Testualmente:"Altri vogliono dire questo cotale, di cui l'autore senza nominarlo dice che fece il gran rifiuto, essere stato Esaù, figliuolo d'Isac". Boccaccio, pertanto, ci fa capire che l'ipotesi Esaù era già diffusa tra i lettori della "Commedia" (magari non tutti esegeti patentati) e lui la trovava relativamente plausibile.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Alle due figure di Celestino e di Esaù fanno riferimento anche il "Codice Cassinese" e l"'Expositione sopra l'Inferno di Dante Alighieri" di Guglielmo Maramauro, redatti intorno al 1370, mentre qualche anno dopo Benvenuto da Imola rifiuta decisamente la possibilità che Dante alludesse a Celestino, dichiarandosi favorevole all'identificazione di Esaù. Celestino V ed Esaù restano le opzioni prevalenti per i commentatori successivi, da Francesco Buti a Cristoforo Landino e da Alessandro Vellutello a Lodovico Castelvetro nel 1570, finché nell'Ottocento apparve una quantità di nuovi nomi: Alboino della Scala, Giano della Bella, Romolo Augustolo, Flavio Claudio Giuliano, Ottone III, Filippo Benizi, Alfonso X di Castiglia, Venceslao II di Boemia e Ponzio Pilato, quest'ultimo suggerito da Emilio Barbarani e sostenuto anche da Giovanni Pascoli.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Con Bruno Nardi, che nel 1957 ribadiva l'identificazione dell'ignavo con Celestino V, polemizzava Giorgio Petrocchi, sostenendo l'impossibilità che Dante, pena l'accusa di eresia, avesse potuto collocare all'Inferno il santo eremita, tesi invece ribadita da Giorgio Padoan. Infine, mentre Paolo Baldan ha creduto di individuare l'ignavo nell'evangelico giovane ricco, Natalino Sapegno riteneva che Dante non pensasse nemmeno a un personaggio concreto, ma fosse intenzionato a fare di quella figura centrale un «personaggio emblema, termine allusivo di una disposizione polemica che investe non un uomo singolo, ma tutta la innumerevole schiera degli ignavi».


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Quella di Celestino V non fu la prima delle rinunce al papato, siano esse storicamente accertate o meno. Già di figure di papi che sfumano nella leggenda come Clemente I, Ciriaco e Marcellino si parlò di rinuncia; seguono poi i casi di Ponziano, Cornelio e Liberio; ancora si parlò di dimissioni o di deposizione per Martino I, Benedetto V e Giovanni XVIII, fino ad arrivare alle rinunce di Benedetto IX, Gregorio VI, Pasquale II, Celestino III.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Nel XII secolo i giuristi cominciarono a porsi il problema dell'ammissibilità della rinuncia al papato, cercando di distinguere le eventuali cause legittime da quelle inammissibili e ponendo altresì il problema dell'inesistenza di un superiore gerarchico nelle cui mani il papa in carica potesse rassegnare le dimissioni. Il giurista Baziano sostiene che la rinuncia è ammissibile in due casi: nel desiderio di dedicarsi esclusivamente alla vita contemplativa e nel caso di impedimenti fisici dovuti a malattia e a vecchiaia. Il canonista Uguccione da Pisa confermava le osservazioni di Baziano precisando che la rinuncia non doveva comunque danneggiare la Chiesa e doveva essere pronunciata di fronte ai cardinali o a un concilio di vescovi.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Le decretali di Gregorio IX, pubblicate nel "Liber Extra" del 1234, precisavano altre cause di rinuncia: oltre alla debilitazione fisica, veniva rintracciata l'inadeguatezza del papa per "defectus scientiae", nell'aver commesso delitti, nell'aver dato scandalo - "quem mala plebs odit, dans scandala cedere possit" - e nell'irregolarità della sua elezione, ma si escludeva quale legittimo motivo di rinuncia il desiderio di condurre una vita religiosa, il cosiddetto "zelum melioris vitae", già ritenuto ammissibile dai canonisti.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Nell'immediatezza della rinuncia di Celestino, altri interventi di canonisti - il francescano Pietro di Giovanni Olivi, i teologi della Sorbona Godefroid de Fontaines e Pierre d'Auvergne - avallarono la decisione del papa abruzzese, mentre i cardinali nemici di Bonifacio VIII, Giacomo e Pietro Colonna, presentarono nel 1297 tre memoriali intesi a dimostrare l'illegittimità della rinuncia di Pietro da Morrone. Contro la rinuncia di Celestino si espressero Iacopone da Todi e Ubertino da Casale, che nel 1305 la giudicò una «horrenda novitas», avendo favorito le successioni degli «Anticristo» Bonifacio e Benedetto XI.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: L'atto originale di rinuncia di Celestino V è andato perduto: lo Stefaneschi scrive nel suo "Opus metricum" che Celestino, nel concistoro dell'8 dicembre del 1294, dichiarò di rinunciare al papato per la sua insufficienza sia fisica che dottrinale; respinta la «dannosa novità» dal collegio, Celestino si consultò con il Caetani e il 13 dicembre espose ancora i motivi della rinuncia: «Defectus, senium, mores, inculta loquela, non prudens animus, non mens experta, nec altum ingenium».


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Una testo che sembra rifarsi al documento originale, ma senza citare la fonte, è riportata da Alfonso Chacón che nel XVII secolo, nelle sue "Vitae et res gestae Pontificum Romanorum" scrive:


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: che si rifà chiaramente alle cause previste dalle decretali gregoriane, con l'aggiunta della causa "humilitatis et melioris vitae".


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Resta da aggiungere che successivamente alla rinuncia di Celestino, fu proprio Bonifacio VIII, emanando la costituzione "Quoniam aliqui", ad eliminare ogni condizione ostativa e a stabilire l'assoluta libertà del pontefice in carica a rinunciare al papato, una norma recepita nel 1917 dal "Codex Iuris Canonici" che si limita, a questo riguardo, a precisare esplicitamente che non è necessario che la rinuncia venga confermata dal collegio cardinalizio.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Stabilita la sostanziale equivalenza fra "rifiuto" e "rinuncia", resta da capire l'esatto significato che la parola «viltà» ha nel verso di Dante, essendo quella la causa attribuita dal poeta alla rinuncia.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Lo storico Paolo Golinelli ha dimostrato come "Viltà" è il contrario di "nobiltà" - "nobilitas", "non vilitas" - e pertanto può assumere, se riferito all'uomo, un significato tanto morale quanto di condizione sociale. In Dante e in generale nella lingua del Trecento, il "vile" può essere sinonimo di "pusillanime", opposto a "magnanimo": «Sempre lo magnanimo si magnifica in suo cuore, e così lo pusillanimo, per contrario, sempre si tiene meno che non è [...] lo pusillanimo sempre le sue cose crede valere poco, e l'altrui assai; onde molti per questa viltade dispregiano lo proprio volgare e l'altrui pregiano».


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Nel II canto dell"'Inferno", del resto, Dante usa e spiega la «viltade» con le parole del «magnanimo» Virgilio:


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: dove la "viltade" è commentata da Natalino Sapegno come opposta alla magnanimità e dunque intesa come pusillanimità: «viltà è quella rilassatezza che deriva da troppa scarsa coscienza di sé e delle proprie forze». Ed è utile riportare la definizione di pusillanime data da uno scrittore stimato e ben conosciuto da Dante come Tommaso d'Aquino: «è chiamato pusillanime soprattutto colui che, degno di grandi cose, si rifiuta di occuparsene e attende ad altre meno importanti; infatti, si abbasserebbe a cose molto minori se non fosse degno delle grandi».


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Secondo l'ipotesi più di recente avanzata dallo storico del diritto Valerio Gigliotti la definizione dell'Aquinate ripresa da Dante nel "Convivio" escluderebbe un giudizio negativo sotto l'aspetto morale: Pietro da Morrone non sarebbe stato un "inetto" né un "incapace", cioè, in tal senso, un "vile", ma un uomo che, pur degno del papato, credette di essere inferiore ai compiti che lo attendevano. La causa della sua rinuncia - espressa nei termini della dottrina canonica - andrebbe allora compresa nella "insufficienza", nella sensazione di non possedere adeguata "scientia" a una carica che l'eremita doveva sentire di troppo elevato impegno per l'umiltà del proprio spirito. Si tratterebbe evidentemente delle stesse ragioni addotte da Celestino V nella propria rinuncia.


title: Che fece per viltade il gran rifiuto

text: Secondo tale proposta interpretativa la condanna di Celestino sarebbe, per Dante, una condanna non morale, ma politica: la sua mancanza di «magnanimità» lo portò alla rinuncia del papato, aprendo così la strada alle ambizioni del Caetani che non temette di


title: Essex (baleniera)

text: La Essex fu una baleniera americana di Nantucket, nel Massachusetts, che nel 1820 fu attaccata e affondata da un capodoglio mentre navigava nell'Oceano Pacifico. L'equipaggio di 20 uomini fu costretto a percorrere un lungo tratto di mare a bordo delle scialuppe di salvataggio con poco cibo e acqua, costretti a ricorrere al cannibalismo per sopravvivere. Solo otto marinai, tra i quali il capitano George Pollard e il primo ufficiale Owen Chase, riuscirono a sopravvivere al duro viaggio raggiungendo le coste del Sud America mesi dopo l'affondamento della nave.


title: Essex (baleniera)

text: La tragedia della "Essex" pare che abbia ispirato, almeno nella prima parte, Herman Melville per il suo celebre romanzo "Moby Dick" (1851).


title: Essex (baleniera)

text: Fu costruita ad Amesbury, nel Massachusetts, nel 1799. Nell'agosto del 1819 partì da Nantucket agli ordini del comandante George Pollard. Tempo dopo fece scalo su delle isole a Ovest delle coste africane e dopo aver preso una tempesta nell'Oceano Atlantico e aver faticosamente doppiato Capo Horn con quella che si considerava allora una pesca quasi insignificante, Pollard decise di spingersi al largo dell'Oceano Pacifico verso rotte inesplorate. L'inverno era alle porte e gli 800 barili di grasso di balena nella stiva della baleniera erano considerati troppo pochi.


title: Essex (baleniera)

text: Il 16 novembre 1820 la vedetta, finalmente, annunciò la vista di alcuni capodogli. Il comandante non aspettava altro: fece calare tre lance che si gettarono subito all'inseguimento del branco dei capodogli entrati, in quel periodo, nella loro stagione degli amori. Un maschio enorme, preso subito di mira dagli uomini della "Essex", capovolse una delle lance. Due uomini si salvarono, presi a bordo dalle altre imbarcazioni. Il 20 novembre, in un momento di calma il capodoglio si scagliò contro la stessa Essex. La nave, duramente colpita, non affondò subito e gli uomini sulle lance e sul ponte ebbero un momento d'indecisione che si rivelò fatale. L'enorme cetaceo riemerse, colpendo di nuovo la nave già danneggiata dal precedente impatto. Quando la baleniera iniziò ad affondare, gli uomini rimasti sul ponte azionarono le pompe, ma invano.


title: Essex (baleniera)

text: La "Essex Nantucket" non colò subito a picco e ciò permise agli uomini dell'equipaggio di recuperare le gallette necessarie a 30 giorni di navigazione e alcune tartarughe che erano a bordo. Rimasero così in venti su tre lance baleniere. I naufraghi approdarono su un atollo, l'isola di Henderson, abitato da uccelli marini e con una vena di acqua. Decisero di ripartire il 27 dicembre, lasciando sul piccolo atollo tre naufraghi (i cui nomi erano Thomas Chappel, Seth Weeks e William Wright) in attesa di soccorsi. I tre saranno soccorsi più di tre mesi dopo, il 9 aprile 1821.


title: Essex (baleniera)

text: Nel Pacifico, oceano considerato calmo ma letale nelle vaste aree dove è di fatto impossibile ottenere cibo dal mare, le lance andarono alla deriva e gli uomini cominciarono a morire di sete e fame. Una delle lance con a bordo il secondo e 5 marinai scomparve in una notte di tempesta. Senza viveri, i marinai sulle altre lance si spinsero al cannibalismo dei compagni morti, ma presto anche questa fonte di cibo si esaurì. Della terraferma non vi era nessuna traccia, ed erano passati già 78 giorni dal naufragio.


title: Essex (baleniera)

text: A questo punto i marinai si persuasero che fosse rimasta loro un'unica risorsa: uccidere un compagno, estratto a sorte, e mangiarne il corpo. Tale pratica venne messa in atto pur con grandi rimorsi da parte di tutti, finché finalmente - a 650 km dalle coste del Cile - una nave salvò due sopravvissuti: il primo ufficiale Owen Chase ed un marinaio. Dopo una settimana, un'altra nave avvistò la seconda lancia con a bordo il comandante Pollard e un marinaio, ridotti allo stremo.


title: Essex (baleniera)

text: Il rimorso per il cannibalismo e il tragico sorteggio avrebbe segnato il resto della vita degli uomini sopravvissuti. Il comandante, alla ripresa del mare, naufragò nuovamente su un banco di scogli e si ritirò a Nantucket senza più navigare. Il primo ufficiale Owen dopo alcuni anni prese il comando di altre navi e navigò per parecchie campagne di caccia alle balene, ma in vecchiaia fu dichiarato malato di mente. I marinai superstiti non navigarono più.


title: Essex (baleniera)

text: Il 12 agosto 1819 la baleniera "Essex", della quale Chase è primo ufficiale, salpa da Nantucket verso l'oceano Pacifico. Come lui stesso racconta nei propri appunti di viaggio, il 30 agosto la Essex raggiunge l'isola di Flores, nelle Azzorre, dove sosta col suo equipaggio per due giorni, al fine di fare rifornimento di cibo. Da qua, la baleniera fa rotta verso Sud, raggiungendo in 16 giorni l'isola di Maio (Capo Verde). Da qui, attraversato capo Horn, la nave si dirige prima verso l'isola di St. Mary lungo la costa cilena, passando per Massafuera, facendo poi rotta per le isole Galapagos. Dopo una prima sosta di 7 giorni sull'isola di Hook e un'ultima sosta di 6 giorni presso Charles Island, il 23 ottobre la Essex e il suo equipaggio salpano a caccia di balene.


title: Essex (baleniera)

text: Il 16 novembre, Chase e compagni si imbattono in un branco di balene: lui con altri 5 occupano una delle lance deputate alla caccia. Durante la battuta, l'imbarcazione di Chase subisce dei danni causati dal colpo di coda di un cetaceo; fortunatamente nessun uomo dell'equipaggio riporta ferite.


title: Essex (baleniera)

text: Il 20 novembre, intorno alle 8 del mattino, viene avvistato un nuovo banco di balene e Chase e il resto dell'equipaggio si precipitano alla caccia. In quest'occasione Chase arpiona una balena che nel tormentato dimenarsi colpisce la lancia causandone l'apertura di una falla. Dopo attimi concitati, Chase taglia la cima che lega la barca (tramite l'arpione) alla balena; l'acqua comincia a riversarsi nell'imbarcazione, così l'equipaggio cerca di tamponare la falla gettando e pressando delle giacche sul buco.


title: Essex (baleniera)

text: Mentre Chase e compagni si dirigono verso la "Essex" per provvedere alla riparazione dell'imbarcazione, il capitano e il secondo ufficiale con le rispettive imbarcazioni ed equipaggi proseguono nella caccia. Una volta giunti alla baleniera, la lancia viene sollevata e Chase esamina la falla apertasi: stabilito di poterla riparare, l'equipaggio si adopera. Mentre il primo ufficiale è intento ad inchiodare e riparare, si accorge di un grosso capodoglio di circa 85 piedi di lunghezza, col muso rivolto in direzione della baleniera e che si trova a circa 100 metri dalla prua. Dopo due o tre spruzzi, scompare e in meno di due o tre secondi riappare muovendosi in direzione della baleniera alla velocità di circa 3 nodi.


title: Essex (baleniera)

text: Al principio, l'atteggiamento del capodoglio non desta nessun sospetto o allarme nel primo ufficiale. Tuttavia, proprio quando Chase dà ordine di muoversi cercando di evitare la grossa balena, questa parte, letteralmente, a caricare la nave colpendola col muso appena prima della prua. La nave si muove improvvisamente e violentemente come avesse urtato delle rocce. La balena continua poi a muoversi nei pressi della nave grattandone la chiglia. L'urto col cetaceo provoca l'apertura di una falla nella baleniera la cui prua comincia lentamente ad inabissarsi, quindi Chase ordina la messa in funzione delle pompe. La balena tuttavia rivolge un nuovo attacco alla Essex provocandone danni irreparabili; a questo punto l'animale scompare. È lo stesso Chase nei suoi scritti a descrivere l'accaduto come un vero e proprio attacco che il cetaceo avrebbe sferrato verso la nave.


title: Essex (baleniera)

text: A questo punto l'equipaggio, poi raggiunto dalle due lance rimaste impegnate nelle operazioni di caccia, comincia a racimolare quanto più materiale utile è possibile recuperare dal relitto che lentamente va inabissandosi. Il 22 novembre, stando alle osservazioni effettuate, l'equipaggio conclude di essere alla latitudine di 0° 13' Nord e a longitudine 120° 00' Ovest, di aver oltrepassato la linea equatoriale probabilmente durante la notte, 19 miglia alla deriva.


title: Essex (baleniera)

text: Dopo aver ultimato le osservazioni nautiche, il capitano Pollard convoca un concilio con Chase e il secondo ufficiale Matthew P. Joy per decidere il da farsi: l'equipaggio è composto da un totale di 20 uomini, distribuiti in tre imbarcazioni. La terra più vicina si pensa possano essere le Isole Marchesi, tuttavia dopo una serie di valutazioni, è presa la decisione di dirigersi verso sud nella speranza di raggiungere le coste di Cile o Perù e alle 12.30 circa l'equipaggio della ormai inabissata Essex lascia il relitto.


title: Essex (baleniera)

text: La sopravvivenza di Chase e compagni è messa a dura prova: tempeste, vento sferzante, sole cocente, fame e sete, ecc, sono alcune delle terribili condizioni alle quali si trovano esposti alla deriva nell'oceano. La mattina del 20 dicembre tuttavia le tre lance incappano in un'isola, che credettero essere l'Isola Ducie (era invece l'Isola Henderson), situata ad una latitudine di 24°40' Sud e longitudine 124°40' Ovest. Si tratta di una piccola isola con risorse limitate, quindi dopo sei giorni viene presa la decisione di rimettersi in viaggio attraverso l'oceano. Tre membri dell'equipaggio, evidentemente provati dagli stenti e dalle condizioni dell'oceano, chiedono tuttavia di poter restare sull'isola. Si tratta di William Wright e Seth Weeks di Bernstable (Massachusetts) e Thomas Chapple di Plymouth (Inghilterra).


title: Essex (baleniera)

text: Il 12 gennaio a seguito di una violenta tempesta, la lancia di Chase viene separata dalle altre due. A questo punto Chase e compagni sono stremati nel corpo e nell'anima dell'incredibile sciagura dalla quale sono stati colpiti.


title: Essex (baleniera)

text: Man mano che i giorni passano (si è ormai sul finire di gennaio), alcuni uomini si spengono e i loro corpi vengono affidati al mare, finché gli stenti diventano tali da suggerire ai restanti uomini di nutrirsi coi resti dell'ultimo compagno defunto.


title: Essex (baleniera)

text: Chase narra con estremo dolore e raccapriccio di quanto accaduto, descrivendo una situazione al limite dell'immaginabile e umanamente insopportabile.


title: Essex (baleniera)

text: Solo intorno all'11 di febbraio Chase e compagni superstiti vengono raccolti dalla nave del capitano William Crozier, di Londra, alla latitudine di 33°45' Sud e longitudine di 81°03' Ovest.


title: Essex (baleniera)

text: Chase narra che il capitano Pollard e i sopravvissuti della sua lancia sono stati tratti in salvo dalla baleniera Dauphin comandata dal Capt. Zimri Coffin di Nantucket.


title: Essex (baleniera)

text: L'11 giugno Chase torna a Nantucket a bordo della baleniera Eagle, comandata dal Capt. William H. Coffin.


title: Essex (baleniera)

text: Anche la puntata del 7 novembre 2015 di "Ulisse - Il piacere della scoperta" è incentrata su questo fatto storico e la relazione col romanzo di Melville.


title: Paolo Cananzi

text: Debuttò nel 1980 come conduttore radiofonico. Nel 1986 cominciò a farsi conoscere viaggiando per l'Italia con i suoi spettacoli comici in cui usava diapositive e nel 1988 fece la prima apparizione televisiva nel programma di Renzo Arbore "Doc" (Raidue). Nel 1990 venne invitato al "Maurizio Costanzo Show". Nel 1997 apparve per l'ultima volta in televisione in "Mai dire gol" con la Gialappa's Band (Italia Uno). Dal 1998 si dedica esclusivamente alla scrittura.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: La duodenocefalopancreasectomia è un intervento chirurgico che consiste nell'asportare la testa del pancreas, il duodeno, la colecisti e, spesso ma non sempre, 8 cm di stomaco. Può essere chiamata anche procedura di Whipple (in inglese "Whipple's Procedure"). Viene considerata la più complessa procedura di chirurgia generale.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Si procede a questa complessa operazione quando questi organi sono parzialmente o completamente colpiti da tumore o linfoma. Un'altra motivazione per l'esecuzione dell'intervento può essere la necrosi massiccia della zona a seguito di un infarto a carico dell'arteria pancreatico-duodenale superiore o inferiore.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Il carcinoma pancreatico è una delle principali indicazioni a tale procedura. Ma purtroppo la sintomatologia inizia ad essere presente quando ormai è troppo tardi per un intervento e soltanto il 15-20% dei pazienti è elegibile alla procedura. Spesso tale operazione viene effettuata in concomitanza o seguita da una chemioterapia adiuvante, per ridurre le dimensioni del tumore. Il decesso post-operatorio è sceso molto dal 20-30% negli anni '80 fino al 5% degli anni 2000.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Il colangiocarcinoma, o il tumore del dotto biliare, è la seconda indicazione per l'intervento. Spesso nei pazienti colpiti da tumore del dotto biliare l'intervento è meno demolitivo per la porzione di pancreas, ma può richiedere una epatectomia parziale.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Questo procedimento non è considerato il gold standard per le pancreatiti croniche, poiché viene preferito effettuare un controllo del dolore e casomai solamente una pancreatectomia parziale, per limitare la porzione demolitiva.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Per danni al pancreas e al duodeno, a seguito di traumi addominali che causano necrosi o emorragie della zona, viene eseguita tale operazione. La casistica è molto rara e spesso riguarda incidenti stradali che coinvolgono motociclisti.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Tale procedura, come tutte le procedure di chirurgia oncologica, è sconsigliata in presenza di metastasi a distanza, sia in organi addominali che in altri organi. Altre controindicazioni possono essere la compromissione dei vasi addominali o patologie cardio-respiratorie gravi pregresse.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: L'intervento chirurgico dura dalle 6 alle 8 ore. Richiede una anestesia generale, e il supporto respiratorio per il paziente. Il chirurgo esegue una incisione addominale mediana, esegue una iniziale esplorazione addominale accertandosi dell'assenza di metastasi a distanza. Quindi verificata l'assenza di metastasi inizia la rimozione chirurgica.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Per primo viene sezionata la colecisti, il coledoco e il dotto cistico dal dotto epatico. Segue la separazione del duodeno dallo stomaco, se quest'ultimo non deve essere rimosso, a livello dello sfintere pilorico; se parte dello stomaco deve essere rimossa l'incisione avviene a livello dell'antro pilorico. Successivamente viene sezionata la testa del pancreas dalla coda e dal corpo, questo punto è ad alto rischio poiché l'incisione avviene solitamente a livello dell'arteria mesenterica superiore e della vena mesenterica superiore, le quali si trovano anteriormente al pancreas. Nel caso di aggressione dei vasi anche questi vengono rimossi. Segue la rimozione del duodeno dal digiuno, il taglio avviene dopo la flessura duodeno digiunale.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Inizia la fase di ricostruzione, per primo viene chiuso il digiuno a livello del taglio. Il chirurgo esegue una anastomosi fra il pancreas rimanente e il digiuno, e fra il dotto epatico e il digiuno. Infine viene anastomizzato lo stomaco con il digiuno, in una porzione a valle delle due precedenti per permettere una migliore digestione.


title: Duodenocefalopancresectomia

text: Il paziente deve essere monitorato in una terapia intensiva fino al suo risveglio, e solitamente viene inserito un catetere addominale per il drenaggio dei liquidi formatisi. Per il primo periodo dalla durata minima di una settimana il paziente deve essere alimentato parentalmente, segue un graduale ritorno alla normalità prima con l'alimentazione naso-gastrica e poi con la normale alimentazione. Spesso i pazienti nel primo periodo vanno incontro ad difficoltà nella peristalsi e della defecazione, solitamente viene controllata incoraggiando una attività motoria modica.


title: La sai l'ultima?

text: La sai l'ultima? è stato un programma televisivo italiano in onda per svariate edizioni in prima serata su Canale 5 dal 1992. Incentrato sul tema delle barzellette, nelle varie edizioni è stato condotto da diversi conduttori, tra cui Pippo Franco e Pamela Prati, Gerry Scotti e Paola Barale, Natalia Estrada, Gigi Sabani, Massimo Boldi, Lorella Cuccarini, Ezio Greggio. Ne sono stati tratti diversi spin-off.


title: La sai l'ultima?

text: Il programma, ideato da Gigi Reggi, è basato su una gara tra barzellettieri che, nel corso di ogni puntata, si sfidano proponendo barzellette. In ogni appuntamento, il pubblico in sala elegge il vincitore mediante il meccanismo degli applausi (appositamente misurati attraverso il meccanismo dell'applausometro).


title: La sai l'ultima?

text: Il compito di unire le varie fasi della gara spettava ai conduttori, che si cimentavano in monologhi comici (specialmente nelle edizioni condotte da Pippo Franco), esibizioni di danza proposte dalle conduttrici delle varie stagioni (Pamela Prati, Paola Barale, Natalia Estrada e Lorella Cuccarini). Appuntamento fisso di ogni puntata erano anche gli spazi curati da comici facenti parte del cast fisso del programma, come Gino Bramieri nelle prime edizioni o, tra i tanti, Valentina Persia, Enrico Brignano e Franco Guzzo. In alcune edizioni, parte della puntata vedeva come protagonisti alcuni ospiti famosi che avevano il compito di raccontare le barzellette o venivano brevemente intervistati.


title: La sai l'ultima?

text: Dopo una puntata zero, in totale sono state realizzate undici edizioni, alle quali vanno aggiunte un'edizione speciale con puntate tematiche (1995), un'edizione intitolata "La sai l'ultimissima?", caratterizzata dalla riproposizione di spezzoni di repertorio (2003), e un'edizione dal titolo "La sai l'ultima? Vip", alla quale hanno preso parte come concorrenti solo ospiti "vip" (2004).


title: La sai l'ultima?

text: La trasmissione incomincia venerdì 13 marzo 1992, in prima serata, con una puntata zero condotta da Gerry Scotti e Sabina Stilo, che prevede una gara tra quindici barzellettieri giudicati da una giuria di personaggi noti capitanati da Iva Zanicchi.


title: La sai l'ultima?

text: In seguito al buon riscontro di pubblico, il programma viene proposto per una prima serie in onda il sabato in prima serata a partire dal 4 luglio 1992, con la conduzione di Pippo Franco e la partecipazione di Pamela Prati, che nel corso delle serate interpreta brani ed eseguiva coreografie ideate da Brian & Garrison, oltre a cantare la sigla di testa omonima alla trasmissione e la sigla di coda "Mocambo". La trasmissione ottiene un buon successo di pubblico e critica e va in onda anche nell'estate 1993, con tutto il cast artistico riconfermato e arricchito dalla presenza dei comici Harold Davies, Giorgio Ariani, Gianni Fantoni e Franco Guzzo.


title: La sai l'ultima?

text: A questa edizione prendono parte in qualità di concorrenti anche alcuni attori comici esordienti come Enrico Brignano, giunto fino alla puntata finale in onda con il titolo "La sai l'ultimissima?" nell'ottobre dello stesso anno, ed Emanuela Tittocchia. Un piccolo ruolo è ricoperto anche da Jill Cooper, che al termine della puntata consegnava la coppa al barzellettiere vincitore.


title: La sai l'ultima?

text: Il grande successo del programma porta alla decisione di collocare il varietà in un periodo più prestigioso della stagione televisiva, facendo così in modo che la terza edizione vada in onda nell'autunno del 1994, ancora una volta con Pippo Franco e Pamela Prati e sempre di sabato sera, scontrandosi con il fortunato programma di Rai 1 "Scommettiamo che...?". Il cast si arricchisce ulteriormente di attori comici tra cui Manlio Dovì, proveniente come i due conduttori dalla compagnia del Bagaglino, inserendo così anche dei momenti di satira politica. Sempre nella stessa stagione viene dato spazio agli ospiti provenienti dal mondo dello spettacolo e il pubblico in sala è maggiormente coinvolto nello svolgimento della trasmissione poiché possono declamare una propria barzelletta ed eseguire una coreografia di Brian & Garrison, con l'aiuto di Pamela Prati. Questa terza stagione ottiene un buon consenso di pubblico, venendo seguito da oltre quattro milioni di spettatori con il 20% di share, nonostante la schiacciante concorrenza del varietà RAI Questa edizione, che vede esordire nelle vesti di barzellettieri personaggi come Valentina Persia, Andrea Pucci, Giulio Golia e Rosario Rosanova, termina con due puntate di semifinali, una delle quali vide sfidarsi proprio la Persia con Rosanova, che vince il confronto. La finale accompagna il pubblico di Canale 5 durante la notte di San Silvestro, traghettandoli nell'anno nuovo.


title: La sai l'ultima?

text: Dopo questa edizione Pippo Franco e Pamela Prati cedono le redini della trasmissione a Gerry Scotti e Paola Barale, che proporranno la quarta edizione del programma nell'autunno successivo, insediandosi alla domenica sera. L'edizione, che vede la partecipazione del cast fisso di Gino Bramieri, Cristina D'Avena e Umberto Smaila e la partecipazione di ospiti come Vittorio Sgarbi ottiene un notevole successo di pubblico venendo seguito da oltre sette milioni di spettatori. Come l'anno precedente, anche per quest'edizione la trasmissione ha tenuto compagnia al pubblico di Canale 5 nelle notti della Vigilia di Natale e nella notte di Capodanno. L'edizione viene vinta da Giusy Zenere, eletta campionessa il 7 gennaio 1996, mentre il 14 gennaio successivo va in onda un'ulteriore puntata con tutti i migliori barzellettieri dell'edizione appena conclusa.


title: La sai l'ultima?

text: Dopo un anno di pausa, il programma torna su Canale 5 nell'aprile del 1997 con la conduzione di Gerry Scotti e Natalia Estrada con la sua quinta edizione, andata in onda nella serata del venerdì con successo, ottenendo ascolti superiori ai sei milioni di spettatori. L'accoppiata Scotti-Estrada mantiene la conduzione della trasmissione anche nella primavera del 1999. La sesta edizione, pur raggiungendo picchi di share superiori al 23% e una media di ascolti del 21,5% (quasi 4 milioni di telespettatori), non ottiene il successo sperato dalla rete, che punta a battere "Festa di classe", in onda su Rai 2 con la conduzione di Amadeus. In questa edizione da ricordare lo sketch "Tiggì" con l'imitazione dell'allora conduttrice del TG1 Lilli Gruber da parte della presentatrice spagnola e la presenza fissa di Brigitte Nielsen. Quest'edizione vide la presenza di molti ospiti tra cui Mara Venier, Gina Lollobrigida, Albano Carrisi, Laura Freddi, Silvana Giacobini, Maria Teresa Ruta, Sandra Milo, 14 veline di Striscia la notizia (in ordine di partecipazione al telegiornale satirico): Stefania Dall'Olio, Eliette Mariangelo, Micaela Verdiani, Simonetta Pravettoni, Annalisa Gambi, Laura Paternoster, Ana Laura Ribas, Cecilia Belli, Fanny Cadeo, Laura Valci, Miriana Trevisan, Laura Freddi, Cristina Quaranta e Roberta Lanfranchi.


title: La sai l'ultima?

text: Nel febbraio del 2000 parte la settima edizione del programma, con Gigi Sabani che sostituisce Gerry Scotti, impreziosendo la trasmissione con alcune imitazioni. Al suo fianco viene riconfermata Natalia Estrada, ormai giunta alla sua terza stagione, In onda nella prima serata della domenica, nonostante l'agguerrita concorrenza del "Medico in famiglia" su Raiuno, la trasmissione porta a casa una media superiore al 20% di share con quasi 5 milioni di affezionati telespettatori. In questa stagione il cast è arricchito dalla presenza del comico Antonio Giuliani. Sempre la Estrada e Sabani conducono anche l'edizione del 2001, in onda sempre in primavera. In queste edizioni, notevole spazio hanno gli ospiti vip.


title: La sai l'ultima?

text: Nel 2002 il programma, per festeggiare 10 anni, torna in estate, sempre su Canale 5, occupando la prima serata del sabato. Questa edizione propone la sfida tra tutti i barzellettieri campioni delle passate edizioni, per stabilire a chi appartiene il titolo definitivo di "Re della barzelletta". Condotto da Natalia Estrada, coadiuvata stavolta da Claudio Lippi, il varietà ottiene un discreto riscontro di pubblico, totalizzando tre milioni cinquecentomila spettatori e uno share del 24%. In questa stagione, in onda in diretta dallo studio 11 di Cologno Monzese, ha particolare successo anche lo spazio dedicato ai sosia dei personaggi famosi.


title: La sai l'ultima?

text: Dopo alcune stagioni di assenza dagli schermi, la trasmissione torna in onda il martedì in prima serata nel gennaio 2008 su Canale 5, con la conduzione di Lorella Cuccarini e Massimo Boldi. La trasmissione non incontra il successo sperato, ottenendo appena il 15% di share, e viene cancellata dopo la quarta puntata.


title: La sai l'ultima?

text: Il programma torna nel 2019 con l'undicesima edizione dal titolo "La sai l'ultima? Digital Edition", in onda dal 21 giugno al 26 luglio ogni venerdì sera per 6 puntate (seguite da uno speciale intitolato "La sai l'ultima? Reload", in onda il 2 agosto), condotta da Ezio Greggio e Romina Pierdomenico e con la partecipazione dei comici Maurizio Battista, Biagio Izzo, Nino Formicola, Gianluca Fubelli, Valentina Persia, Alessandro Paci e Uccio De Santis.


title: La sai l'ultima?

text: Questa edizione ottiene una media ascolti di 2.472.000 telespettatori con il 16,70% di share e viene vinta da Willer Collura della squadra di Gianluca Fubelli.


title: La sai l'ultima?

text: L'edizione viene poi replicata nell'estate 2020, ogni sabato sera dal 18 luglio al 22 agosto, in prima serata su Canale 5.


title: La sai l'ultima?

text: Nella tarda primavera del 1995 viene realizzata una breve edizione in onda sempre su Canale 5 nella prima serata del giovedì condotta ancora una volta da Pippo Franco e Pamela Prati. Ogni puntata ha una tematica diversa (Vip, Miss, Famiglia, Lavoro, Cantanti) e vede protagonisti nei panni di barzellettieri persone legate alla categoria trattata durante la serata.


title: La sai l'ultima?

text: Nell'estate 1998 va in onda nel preserale domenicale "La sai l'ultima - La sai non la sai?", montaggio di filmati di repertorio che anticipano il TG5 delle 20:00.


title: La sai l'ultima?

text: Nell'estate del 2003 Pippo Franco e Natalia Estrada, affiancati dagli attori comici Valentina Persia e Franco Guzzo, conducono "La sai l'ultimissima?", le cui vedono in gara alcuni nuovi barzellettieri, ma sono in buona parte composte da filmati estrapolati dalle precedenti edizioni della trasmissione originale. Lo stesso titolo era stato usato anche per la serata finale della seconda edizione in onda nel 1993.


title: La sai l'ultima?

text: A cavallo tra la primavera e l'estate 2004 va in onda "La sai l'ultima? - Vip", edizione dedicata alle barzellette raccontate dai personaggi famosi e condotta da Natalia Estrada e Claudio Lippi.


title: La sai l'ultima?

text: Nel 2011 nasce un ulteriore spin off, "La sai l'ultima? - Web", realizzato per Mediaset Extra sfruttando brevi filmati inviati dagli spettatori sul sito Internet Mediaset e va in onda per una durata di circa cinque minuti in coda a un ciclo di repliche de "La sai l'ultimissima?", in onda nella prima serata del canale nell'estate di quell'anno.


title: La sai l'ultima?

text: Sempre Mediaset Extra ha proposto anche "La sai l'ultima? - Snack", breve spin off della trasmissione realizzato dal montaggio di alcune barzellette proposte nel corso degli anni.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: La duchessa nacque a Carskoe Selo in Russia, come seconda ed unica figlia femmina sopravvissuta dello zar Alessandro II di Russia (che fu assassinato nel 1881) e di sua moglie la principessa Maria d'Assia e del Reno, figlia di Luigi II, granduca d'Assia e del Reno. Fu la zia dello zar Nicola II di Russia che fu assassinato nel 1918. Suo fratello, il Granduca Sergej Aleksandrovič di Russia fu assassinato a Mosca nel 1905, ed un altro fratello, il granduca Pavel Aleksandrovič di Russia fu fucilato a San Pietroburgo nel 1919.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Trascorse la sua infanzia nel lusso e splendore nei grandi palazzi e tenute di campagna di proprietà dei Romanov. La residenza principale della famiglia era il Palazzo d'Inverno a San Pietroburgo, con un'altra residenza a Gatčina, quaranta miglia a sud. In estate, la famiglia si trasferiva a Peterhof, sul Golfo di Finlandia. Dalla fine dell'estate fino all'inverno, la famiglia imperiale si trasferiva a Carskoe Selo. Entrambi i genitori stravedevano per lei, per lo zar Alessandro II era la prediletta fra i suoi figli e gli piaceva passare del tempo con lei. L'imperatrice era una madre amorevole, ma fisicamente fredda verso i suoi figli. La zarina soffriva di polmoni deboli e doveva viaggiare costantemente dalla Germania e all'Europa meridionale per sfuggire ai rigidi inverni russi. La zarina portava spesso con sé i suoi tre figli più piccoli. Di conseguenza, Marija era più vicina ai suoi due fratelli più giovani, Sergej e Pavel, rispetto ai suoi fratelli più grandi. Circondata solo da fratelli, Marija crebbe con un carattere indipendente e un forte volere.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Marija fu educata alla corte russa sotto lo stretto regime della sua governante, la contessa Aleksandra Tolstoj. Marija è stata la prima granduchessa russa ad essere cresciuta da bambinaie inglese. Oltre al russo, parlava correttamente in tedesco, francese e inglese.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Durante una visita ai suoi parenti materni a Jugenheim nell'estate del 1868, la granduchessa Marija Alexandrovna incontrò il principe principe Alfredo, duca di Edimburgo, il secondo figlio maschio della regina Vittoria. Il principe Alfredo, giovane timido e bello, con una carriera nella marina britannica, era in visita dalla sorella, la granduchessa Alice, che era sposata con il primo cugino di Maria Alexandrovna, madre di Marija.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Marija e Alfredo si rividero nel 1871 quando Alessandro II e sua moglie erano in visita da parenti a Schloss Heiligenberg. Alfredo era lì, insieme con il principe e la principessa di Galles. Durante quell'estate, Maria e Alfredo si sentirono attratti l'uno dall'altro, trascorrendo le loro giornate a camminare e parlare insieme. Avevano in comune l'amore per la musica; Alfredo era un violinista dilettante entusiasta, mentre Marija suonava il pianoforte. Anche se volevano sposarsi, non fu annunciato nessun fidanzamento, e Alfredo tornò in Inghilterra. I loro genitori erano contrari a questa unione. Alessandro II non voleva perdere la figlia, alla quale era profondamente legato. Lo zar contestò il fattidi avere un genero britannico, a causa del sentimento anti-inglese generale in Russia in seguito alla guerra di Crimea. La zarina considerava i costumi britannici come peculiari e il popolo inglese come freddo e scostante. Era convinta che sua figlia non sarebbe stata felice. Tuttavia, le trattative per il matrimonio iniziarono nel luglio 1871 solo per essere in fase di stallo nel 1872.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Anche la regina Vittoria era contro questo matrimonio. Nessun principe britannico aveva mai sposato una Romanov, e lei prevedeva problemi con la religione ortodossa e l'educazione di Marija. La regina riteneva che la Russia fosse generalmente "ostile" verso la Gran Bretagna. Vittoria sospettava delle intenzioni dei russi nei confronti dell'India. La regina fu costernata, quando apprese che i negoziati ufficiali ripresero nel mese di gennaio 1873. Da San Pietroburgo arrivarono voci che Marija si fosse fidanzata con il principe Golitsyn, aiutante di campo dello zar. Alfredo si rifiutò di credere a queste voci e dichiarò di essere pronto a lottare per sposare la persona che amava. Entrambe le madri continuarono a cercare altri partner per i loro figli, ma Alfredo e Marija non accettarono nessuna alternativa. Siccome la zarina non riuscì a trovare un principe tedesco accettabile per la figlia, fu organizzato un incontro tra Alfredo, la zarina e sua figlia a Sorrento, a metà dell'aprile 1873. In quell'anno ci fu una disputa anglo-russa oltre il confine afghano. I ministri della regina pensavano che il matrimonio avrebbe potuto aiutare ad alleviare la tensione tra i due paesi.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: La regina Vittoria le concesse la precedenza su tutte le altre dame del Regno Unito subito dopo la principessa di Galles. Suo padre le diede un'esorbitante dote pari a 170.000 sterline, aggiunta a una pensione annuale di 24.000 sterline. Inoltre lo zar diede alla sua unica figlia alcuni dei migliori gioielli di proprietà dei Romanov, comprese i zaffiri che aveva ereditato dalla madre, l'imperatrice Alexandra Feodorovna, così come le parure che era appartenute a Caterina la Grande. Come regalo di nozze, lo zar fece commissionare una spettacolare parure completa di diamanti e rubini dal gioielliere di corte Bolin. Altri pezzi di gioielleria includevano una tiara russa fatta di diamanti, che poteva anche essere indossata come una collana. Da parte sua, Alfredo era stato fatto capo onorario di un reggimento delle guardie russo e possedeva anche una nave da guerra russa che portava il suo nome - la "Herzog Edinburgsky".


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Una settimana dopo il fidanzamento, l'alleanza anglo-russo visse la sua prima crisi. La regina Vittoria chiese allo zar di portare Marija in Scozia, in modo da poter incontrare la sua futura nuora. Alessandro II rifiutò. La zarina suggerì quindi di incontrarsi tutti a Colonia. La regina definì "semplicemente impertinente" che "io ... che sono stata quasi vent'anni e più sul trono che l'imperatore di Russia ... e che sono un sovrano regnante ... dovrei essere pronta a correre al minimo richiamo dei potenti russi ... come ogni piccola principessa". Vittoria rifiutò l'offerta dello zar di rendere il Principe di Galles colonnello di un reggimento russo, e chiese che una cerimonia con il rito anglicano si fosse tenuta a San Pietroburgo insieme alla cerimonia ortodossa. Ma Marija non vedeva l'ora di unirsi ad Alfredo: "Come sono felice di appartenere a lui, sento che il mio amore per lui sta crescendo ogni giorno, ho la sensazione di pace e felicità indicibile e di un'insofferenza sconfinata per essere del tutto sua..".


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Il 4 gennaio 1874 Alfredo arrivò a San Pietroburgo per il matrimonio e alloggiò al palazzo d'Inverno. Gli altri ospiti inglesi arrivarono il 18 gennaio. Il matrimonio è stato celebrato in grande splendore, presso il Palazzo d'Inverno il 23 gennaio 1874. La regina Vittoria era stata rappresentata da Edoardo, principe di Galles, e da sua moglie Alessandra, sorella di Maria Feodorovna. Erano presenti anche la principessa reale Vittoria, e suo marito, il principe ereditario di Germania, Federico.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Per l'occasione, il panettiere londinese Peek Freans ideò i biscotti marie, divenuti poi estremamente popolari in buona parte del mondo.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: La cerimonia si divise in due parti. Con il rito ortodosso che ebbe luogo nella cappella imperiale presenziata dai Metropoliti di San Pietroburgo, Mosca e Kiev. I granduchi Vladimir, Aleksej e Sergej e il fratello dello sposo, il principe Arturo, sollevarono l'un l'altro a turno le corone d'oro sulla testa della sposa e dello sposo. Marija indossava una scintillante corona e un manto di velluto ornato di cremisi d'ermellino e un rametto di mirto, appositamente inviato dalla regina Vittoria. Alfredo indossava l'uniforme della Royal Navy. Lo Zar rimase pallido per tutta la cerimonia e dopo disse: "È per la sua felicità, ma la luce della mia vita se ne va." Dopo questo, la sposa e lo sposo bevvero tre volte da un calice di vino. Il servizio si concluse con la coppia che unì le mani sotto la stola del prete. Poi tutti si spostarono alla Blue Drawing Room, dove Arthur Stanley, decano di Westminster, unì la coppia secondo i riti della Chiesa d'Inghilterra.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: A Londra, quella notte, la regina Vittoria indossò l'Ordine di Santa Caterina sul suo vestito e fece un brindisi alla giovane coppia. I membri della sua corte che avevano viaggiato a San Pietroburgo sono stati sopraffatti dalla quantità dei festeggiamenti, ricevimenti e spettacoli che segnarono il matrimonio anglo-russo.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Alfred e Marija trascorso la loro prima notte di nozze presso l'Palazzo di Alessandro di Carskoe Selo. Alessandro II aveva fatto ordinare una suite nuziale sontuoso al piano terra, sperando che avrebbe convinto la giovane coppia a rimanere in Russia. Dopo una breve luna di miele a Carskoe Selo, però, Alfredo e Marija lasciarono la Russia per andare vivere in Inghilterra. Alessandro II non perse mai la speranza che sarebbero tornati, e la suite venne conservata per la coppia per due decenni. In seguito divenne la camera da letto dell'ultimo zar, Nicola II, e sua moglie Alexandra, nel 1894.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Il duca e la duchessa di Edimburgo arrivarono in Inghilterra il 7 marzo 1874. Nella città di Windsor è stata decorata con le bandiere inglese e russa e Marija ricevette una grande accoglienza da parte del popolo. Fecero la loro entrata pubblica a Londra il 12 marzo. Si trasferirono a Clarence House, che divenne la loro residenza ufficiale in Inghilterra. Inoltre, avevano una residenza di campagna, Eastwell Park, una grande tenuta di acri vicino a Ashford nel Kent. Per alleviare la nostalgia di sua figlia, lo zar e il figlio, il granduca Aleksej, fecero una visita di famiglia in Inghilterra nel maggio 1874.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Marija arrivò in Inghilterra con l'intenzione di avere una vita di successo nel suo paese di adozione, ma ha trovato difficoltà a stabilirsi alla corte inglese. Per lei, il clima era detestabile e il cibo blando. Trovava Clarence House "cupa". Ha descritto Londra come "un luogo impossibile, dove la gente è pazza di piacere" e una delusione rispetto alle ampie strade, le cupole dorate e i magnifici palazzi di San Pietroburgo. Ai suoi occhi, Buckingham Palace e il castello di Windsor non avrebbe mai potuto competere con gli splendori del Palazzo d'Inverno. Le continue visite della suocera al Castello di Windsor e a Osborne erano noiose. Legò in particolar modo con i suoi cognati più giovani, il principe Leopoldo e la principessa Beatrice. Orgogliosa della sua forte intelligenza, considerava Alessandra, la principessa del Galles, una donna folle e licenziosa. Anche se era amante della musica, la duchessa non amava il Royal Albert Hall, descrivendolo come "tutto ecclesiastico e ... abbastanza noioso ... Ogni concerto va avanti per diverse ore". Disincantata della Gran Bretagna e della vita con la sua difficile suocera, cominciò a sentire sempre più nostalgia per la Russia e inventava qualsiasi scusa per tornare lì. Fu ritenuta altezzosa dalla società londinese. Inoltre, l'insistenza dello zar Alessandro II che sua figlia fosse designata "sua altezza imperiale" e avesse la precedenza sull'allora principessa di Galles fece infuriare la regina Vittoria. La regina insisté che la designazione "sua altezza reale" che Marija Aleksandrovna acquisita in seguito al matrimonio dovesse sempre precedere la designazione di "sua altezza imperiale" che era suo per nascita. Da parte sua, la nuova duchessa di Edimburgo apparentemente risentì del fatto che la principessa di Galles, che era figlia del "re" di Danimarca, avesse la precedenza su di lei, la figlia dell"imperatore" di Russia. Dopo il matrimonio, Marija fu variamente indirizzata come "sua altezza reale", "sua altezza imperiale & reale", e "sua altezza reale & imperiale".


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Il duca e la duchessa di Edimburgo iniziarono rapidamente a creare una famiglia. Appena nove mesi dopo il loro matrimonio, la duchessa diede alla luce un figlio, Alfredo, nato a Buckingham Palace il 15 ottobre 1874. La zarina arrivò a Londra per visitare la figlia durante il parto e per incontrare il nipote.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Negli anni successivi, la famiglia continuò a crescere. Il 29 ottobre 1875 nacque una figlia, chiamata Maria, come la madre e la nonna. Marija scosse la società inglese, allattando i figli. Mentre la duchessa era a Malta, siccome il marito era di stanza lì come un ufficiale della Royal Navy, Marija diede alla luce una seconda figlia, Vittoria Melita, il 25 novembre 1876. Dopo il loro ritorno dal loro soggiorno a Malta, nel 1877, la Russia entrò in guerra contro la Turchia, nel tentativo di ottenere il controllo dei Balcani. La regina Vittoria inviò allo zar Alessandro II una serie di telegrammi aggressivi che quasi portarono ad uno stato di guerra tra i due paesi. La duchessa era profondamente scosso per l'ostilità della suocera verso il suo paese e suo padre in particolare. Il rapporto tra la duchessa di Edimburgo e sua suocera deteriorò. Marija divenne un'anglofoba.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Il Duca di Edimburgo era l'erede di suo zio Ernesto II, duca di Sassonia-Coburgo e Gotha. Dopo la guerra russo-turca del 1877-1878, per lungo tempo, Marija risiedette a Coburgo, mentre il marito aspettava di succedere allo zio. Mentre era in Germania, nacque una terza figlia, Alessandra, il 1 settembre 1878 al castello di Rosenau. Il 13 ottobre 1879 la duchessa diede alla luce prematuramente un figlio nato morto. Il 17 febbraio 1880, Marija era di nuovo in Russia, durante la celebrazione del 25º anniversario dell'incoronazione di suo padre. Quel giorno, i radicali avevano tentato di assassinare lo Zar e l'intera famiglia imperiale. Una bomba terrorista demolì la sala da pranzo e la sala delle guardie al Palazzo d'Inverno. Marija ritornò in Russia ancora una volta nel mese di giugno 1880, per la morte della madre. Era di nuovo in Inghilterra, a Clarence House, quando suo padre è stato ucciso da una bomba terrorista. Marija si precipiò in fretta in Russia per partecipare al funerale del padre. Il Duca e la duchessa di Edimburgo erano presenti l'incoronazione del fratello, lo zar Alessandro III, a Mosca nel maggio 1883. La loro famiglia si completò con la nascita di una quarta figlia, la principessa Beatrice, il 20 aprile 1884. Nel luglio 1884 si recò a Ilinskoe, fuori Mosca, per visitare il fratello Sergej, che aveva sposato la nipote della regina Vittoria, Elisabetta d'Assia e del Reno.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: In attesa di essere la duchessa Sassonia-Coburgo e Gotha, Marija fece costruire un palazzo per la sua famiglia a Coburgo. L'edificio, noto come l"Edinburgh Palais", è stato costruito nella piazza centrale dalla Schloss Ehrenburg, la residenza ufficiale del duca regnante, e accanto alla teatro dell'opera della città. Le camere della coppia reale era al secondo piano, mentre le camere da letto dei figli erano al terzo piano. Sia il duca e la duchessa erano dei collezionisti.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Nel gennaio 1886 il Duca fu nominato comandante in capo della British Mediterranean Fleet, con sede a Malta. Nel mese di ottobre la famiglia si stabilì lì. Per i successivi tre anni, la famiglia ha trascorso ogni inverno presso il Palazzo San Anton a Malta. Mentre era a Malta, la duchessa ha dimostrato di essere un eccellente padrona di casa. Nel 1887, la coppia tornò brevemente a Londra per partecipare al Giubileo d'oro della Regina Vittoria. La carriera di suo marito nella marina britannica e le loro numerose relazioni nelle corti europee permisero a Marija di viaggiare molto. Ha visitato la maggior parte dei paesi europei, tra cui Spagna, Italia, Paesi Bassi, Grecia e anche il Montenegro, facendo viaggi annuali in Germania, Inghilterra e Russia.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Nel mese di marzo 1887 il duca rinunciò al suo comando della flotta del Mediterraneo, e la famiglia si trasferì a Coburgo. Il marito, occupato con i suoi affari navali, era via la maggior parte del tempo. La responsabilità per l'educazione dei cinque figli della coppia cadde sulla duchessa. Era una madre severa, ma devota che fece in modo di essere la persona più importante nella vita dei suoi figli. Tra l'agosto 1890 e il giugno 1893, il duca è stato di stanza presso la base della Royal Navy a Devonport. Marjia, che non risiedeva nell'Admiralty House, residenza ufficiale del marito, visitò poche volte Devonport con i suoi figli.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Con il passare degli anni, Alfredo e Marija avevano poco in comune, a parte i loro bambini e la passione per la musica. Egli era riservato, taciturno, lunatico, con un brutto temperato, e un forte bevitore. Entro il 1880 era un alcolizzato. Il duca è stato descritto come un "maleducato, permaloso, senza scrupoli e infedele". La duchessa risentita dall'atteggiamento del marito, nascose la sua vita coniugale travagliata ai suoi figli, fornendo un'immagine di famiglia felice. La vita dei loro figli aggiunsero altri problemi coniugali alla coppia. Il Duca sperava che la loro figlia maggiore, Maria, avrebbe sposato il nipote Giorgio, il futuro re Giorgio V. La duchessa, tuttavia, aveva stabilito che la figlia dovesse evitare il suo errore, e la fece sposare invece al principe ereditario Ferdinando di Romania il 10 gennaio 1893.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Alla morte di suo zio, Ernesto II, duca di Sassonia-Coburgo e Gotha, il 22 agosto 1893, il ducato vacante cadde sul duca di Edimburgo, poiché suo fratello maggiore, il principe di Galles aveva rinunciato ai suoi diritti alla successione. Dopo l'ascesa del marito al trono ducale, la granduchessa Marija Aleksandrovna diventò duchessa di Sassonia-Coburgo e Gotha, oltre ad essere duchessa di Edimburgo. Lei amava essere a Coburgo, dopo aver desiderato di lasciare l'Inghilterra. Come consorte di un sovrano tedesco, tecnicamente sorpassò di rango sua cognata alle celebrazioni del giubileo di diamante della Regina Vittoria. A differenza di suo marito, scontento di lasciare la sua carriera nella marina, Marija si godette a pieno il suo nuovo ruolo.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Durante i mesi estivi il duca si dedicava alle partite di caccia e di pesca, mentre Marija si occupò dell'arredamento dei castelli, alle opere di carità e all'apertura di uno stabilimento per le persone con problemi mentali che porta il suo nome. Le sue passioni erano l'opera e il teatro, che sostenne con cospicue donazioni sia a Coburgo che a Gotha. La duchessa era anche un'avida lettrice e amante della caccia ai funghi.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Nel novembre 1894, il fratello maggiore di Marija, lo zar Alessandro III, morì di nefrite, lasciando il trono al figlio Nicola. Alfredo e Marija si erano recati in Russia, arrivando appena prima della morte di Alessandro III. Rimasero a San Pietroburgo per il matrimonio di Nicola con la principessa Alix d'Assia-Darmstadt, la figlia più giovane della defunta sorella di Alfredo, la principessa Alice.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Nel mese di giugno 1897, la duchessa e suo marito ritornarono a Londra per partecipare al Giubileo di diamante della regina Vittoria. A quel punto, il rapporto di coppia si deteriorò ulteriormente.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: L'unico figlio maschio della coppia, il principe ereditario Alfredo, fu invischiato in uno scandalo che coinvolgeva la sua amante e si sparò nel gennaio 1899, nel bel mezzo delle celebrazioni del venticinquesimo anniversario di nozze dei suoi genitori. Sopravvisse, ma imbarazzò i suoi genitori che lo spedirono a Merano per ristabilirsi, dove morì due settimane dopo, il 6 febbraio.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Il Principe Alfredo morì di cancro alla gola il 30 luglio 1900 al castello di Rosenau a Coburgo. Il trono ducale passo a suo nipote, il principe Carlo Edoardo, duca di Albany.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Dopo la morte del marito Marjia rimase, per un po' in Inghilterra, dove fu costretta a rinunciare alla residenza di Clarence House che venne ereditata da suo cognato, il Duca di Connaught. Marija assistì sua suocera, la regina Vittoria, negli ultimi giorni della sua vita. Nella sua condizione di duchessa vedova di Sassonia-Coburgo-Gotha, Marija ottenne Edinburgh Palace come sua residenza ufficiale a Coburgo e Schloss Rosenau come sua residenza ufficiale di campagna. La sua residenza ufficiale invernale è stata invece il castello di Fabron, nei pressi di Nizza. Tuttavia, trascorse la maggior parte del suo tempo alla sua villa che si affaccia sul lago di Tegernsee, nei pressi di Monaco di Baviera. Col passare degli anni, la gestione delle quattro residenze mise a dura prova le sue finanze. Nel 1901, la sua seconda figlia Vittoria Melita divorziò dal marito e andò a vivere con lei. Il 25 settembre 1905, Vittoria Melita sposò il cugino di primo grado, il granduca Kirill Vladimirovič di Russia. Il rapporto tra la duchessa e suo nipote, lo zar Nicola II, si deteriorò in occasione di questo matrimonio e condannò l'infatuazione tra la principessa Beatrice e suo fratello minore, granduca Michail Aleksandrovič, perché erano cugini di primo grado.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: I rapporti con suo nipote Carlo Edoardo, nuovo Duca di Sassonia-Coburgo-Gotha, erano inizialmente tesi, ma migliorarono quando quest'ultimo fornì il suo pieno appoggio al matrimonio della figlia minore di Marija, la principessa Beatrice con Alfonso d'Orléans, infante di Spagna, il 15 luglio 1909. Negli anni successivi, Marija continuò a fare frequenti viaggi nella sua nativa Russia. L'ultimo dei suoi viaggi fu nel maggio 1914.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Allo scoppio della prima guerra mondiale, Marija era a Coburgo dopo il ritorno da una visita a suo nipote, Re Giorgio V, a Buckingham Palace. Si schierò con la Germania contro la sua nativa Russia. Per evitare complicazioni derivate dai sentimenti anti-russi, Marija rimase lontana da Coburgo e si ritirò a vita privata a Tegernsee. Un giorno, mentre stava tornando a casa con le due figlie più giovani, la loro auto fu fermata da una folla inferocita che l'aveva riconosciuta; solo l'intervento della polizia riuscì a risolvere la situazione. Dopo questo incidente, Marija si autoesiliò in Svizzera.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Alla fine della guerra, Marija perse la sua grande fortuna come la maggior parte dei Romanov; la pensione che il governo britannico le assegnava come membro della famiglia reale si ridusse notevolmente e, siccome non aveva quasi più nulla, fu costretta a vendere gran parte della sua collezione di gioielli.


title: Marija Aleksandrovna Romanova

text: Morì il 25 ottobre 1920 a Zurigo apparentemente dopo aver ricevuto un telegramma indirizzatole come "Frau Coburg"; fu sepolta nel cimitero della famiglia ducale fuori Coburgo. Delle due quattro figlie, alla regina di Romania fu proibito di partecipare o di recarsi in Germania a causa della recente guerra, in cui la Germania e la Romania avevano combattuto su fronti opposti.


title: Segnalazione cellulare

text: La segnalazione cellulare ("cell signalling" in inglese) fa parte di qualsiasi processo di comunicazione che regola le attività di base delle cellule e coordina tutte le azioni cellulari. La capacità delle cellule di percepire e rispondere correttamente al loro microambiente è alla base dello sviluppo, della riparazione dei tessuti, dell'immunità e dell'omeostasi dei tessuti normali. Gli errori nelle interazioni di segnalazione e nell'elaborazione delle informazioni cellulari sono responsabili di malattie come il cancro, l'autoimmunità e il diabete. Comprendendo la segnalazione cellulare, le malattie possono essere trattate più efficacemente e, teoricamente, si possono creare tessuti artificiali.


title: Segnalazione cellulare

text: La biologia dei sistemi studia la struttura di base delle reti di segnalazione cellulare e come i cambiamenti in queste reti possono influenzare la trasmissione e il flusso di informazioni (trasduzione del segnale). Tali reti sono sistemi complessi nella loro organizzazione e possono presentare una serie di proprietà emergenti tra cui bistabilità e ultrasensibilità. L'analisi delle reti di segnalazione cellulare richiede una combinazione di approcci sperimentali e teorici, compreso lo sviluppo e l'analisi di simulazioni e modellazione.


title: Segnalazione cellulare

text: I responsabili della comunicazione cellulare sono generalmente molecole extracellulari secrete da altre cellule o dalla cellula stessa che possono agire sulla cellula stessa, a brevi distanze o a lunghe distanze. Tali molecole sono catturate da recettori, che sono spesso proteine transmembrana collocate all'interno della membrana plasmatica con un sito di legame posto nello spazio extracellulare. Una delle categorie più frequenti di molecole che scatenano una risposta cellulare sono gli ormoni. Il legame del ligando (la molecola extracellulare) con il suo specifico recettore scatena la sua attivazione in una vasta gamma di modalità possibili e a sua volta, il recettore scatena una o più vie di segnalazione intracellulari. Le vie di segnalazione coinvolgono perlopiù proteine di segnalazione, possono essere relativamente semplici ma più spesso, negli organismi superiori, sono complesse ed interconnesse tra loro, non hanno specifica direzionalità e possono essere lette sia dalla membrana plasmatica verso il citoplasma o il nucleo che viceversa.


title: Segnalazione cellulare

text: Le proteine non sono però gli unici attori di queste vie di segnalazione che spesso coinvolgono anche ioni inorganici, fosfolipidi, steroidi e loro derivati. Queste proteine infine fanno convergere la segnalazione a proteine effettrici, la cui conformazione viene alterata mediante opportune reazioni chimiche che possono portare alla loro attivazione o inattivazione. Di queste proteine fanno parte ad esempio i canali ionici, proteine regolatrici di geni, enzimi, proteine strutturali del citoscheletro, recettori intracellulari. Tali proteine agiscono su altri bersagli scatenando la risposta finale a quella data via di segnalazione che può essere l'alterazione dell'espressione genica, l'alterazione del metabolismo di una o più sostanze, la creazione di complessi proteici, il movimento della cellula per azione sul citoscheletro.


title: Segnalazione cellulare

text: Le proteine intracellulari necessitano di un'emivita breve e rapida velocità di turnover affinché possano essere regolate dalla cellula, se infatti l'emivita fosse elevata, il range di regolazione possibile sarebbe inferiore. Il turnover aiuta inoltre a modificare la durata della risposta, dal momento che spesso queste proteine sono modificate (ad esempio mediante fosforilazione) per essere attivate, ne risulta che quando una proteina attivata è degradata il segnale diventa sempre più debole poiché viene rimpiazzata con una proteina inattiva pronta a ripristinare la segnalazione in seguito alla modificazione appropriata.


title: Segnalazione cellulare

text: Le molecole segnale conosciute sono migliaia e comprendono ioni inorganici, gas, amminoacidi, peptidi, proteine, nucleotidi, steroidi, lipidi, derivati di acidi grassi. Sono generalmente secrete da una cellula di segnalazione al fine di trasmettere un segnale ad una cellula bersaglio che si trova ad una distanza variabile. Possono essere secrete nella matrice extracellulare o in fluidi specifici, il più comune dei quali è il sangue. La concentrazione delle molecole di segnalazione è di norma molto bassa (10 M o inferiore) e i recettori cui si legano hanno affinità molto alta per questi ligandi (K 10 L\mol o superiore) per cui sono molto specifici. Ciascuna cellula riceve determinati tipi di molecole di segnalazione in base ai recettori che esprime sulla superficie o nel citoplasma. La specializzazione di una cellula determina quali tipi di recettori siano sintetizzati, quali tipologie di proteine di segnalazione intracellulare ed effettrici e in che modo agiscano le molecole di segnalazione su di loro.


title: Segnalazione cellulare

text: Per questo, due cellule diverse riceventi una stessa molecola segnale possono rispondere diversamente. La diversità della risposta cellulare può dipendere anche da fattori quantitativi. Alcune cellule per esempio rispondono diversamente a seconda della concentrazione più o meno alta di una determinata molecola di segnalazione, dando luogo talvolta ad effetti opposti e apparentemente paradossali. La concentrazione della molecola di segnalazione assume un ruolo fondamentale nello sviluppo di un organismo dove gruppi di cellule indifferenziate o parzialmente indifferenziate acquisiscono destini cellulari differenti, un diverso numero di recettori, proteine di segnalazione ed effettrici per quella molecola e una differente specializzazione in base alla loro posizione rispetto al gradiente di concentrazione di quella data molecola generato dalla cellula di segnalazione. La molecola responsabile del differenziamento in questo caso è detta morfogeno.


title: Segnalazione cellulare

text: Seguono le cinque possibili vie di comunicazione cellulare: autocrina, dipendente da contatto, paracrina, endocrina e sinaptica.


title: Segnalazione cellulare

text: I recettori sono proteine che legano specifiche molecole. La specializzazione di una cellula determina quali tipi di recettori siano espressi e quali invece non vengano espressi. Un recettore può contribuire a determinare la risposta cellulare ad una molecola di segnalazione in base al suo stato d'attivazione. Infatti buona parte dei recettori non sono semplicemente attivi o inattivi, ma possono assumere conformazioni che li rendono parzialmente attivi anche con vari livelli possibili d'attivazione. Alcune proteine per esempio non sono completamente attivate dopo una singola fosforilazione, ma necessitano di due fosforilazioni, oppure di due fosforilazioni e dell'interazione con la subunità di una seconda proteina e così via. Si distinguono recettori di superficie e recettori nucleari.


title: Segnalazione cellulare

text: I secondi messaggeri o mediatori intracellulari sono piccole molecole di segnalazione intracellulare generate in risposta all'attivazione dei recettori da parte del loro ligando e delle proteine a cui sono accoppiati. Sono generati in gran numero da alcuni enzimi specifici (come adenilato ciclasi, guanilato ciclasi) a partire da substrati (come ATP, GTP, PIP) e possono essere sia idrofilici (come cAMP, cGMP, Ca) che idrofobici (come il diacilglicerolo). In questo modo il segnale viene amplificato, così che per una singola molecola di ligando legata al recettore siano generate centinaia o migliaia di molecole di secondo messaggero. Il secondo messaggero si lega a proteine di segnalazione intracellulari che generalmente costituiscono una cascata o una rete proteica di segnalazione. Tali proteine possono fungere da segnalatori per la successiva proteina di segnalazione, da proteine impalcatura per il complesso di segnalazione (in tal caso avvicinano due o più proteine successive facilitandone l'interazione), da trasduttori del segnale, da amplificatori del segnale, da integratori del segnale, da diffusori del segnale verso altre vie di segnalazione, da trasportatori delle stesse proteine verso una determinata destinazione nella cellula o da regolatore di altre proteine segnale. Alla fine una cascata di segnalazione attiva una o più proteine effettrici.


title: Segnalazione cellulare

text: Buona parte delle proteine di segnalazione utilizzano la fosforilazione o l'associazione con GTP per fungere da interruttori, ed assumono dunque uno stato attivato ed uno inattivo. Nel caso della regolazione per fosforilazione una proteina X è attivata da una specifica protein-chinasi che converte ATP in ADP per attaccare un gruppo fosfato alla proteina generica X, che verrà successivamente disattivata da una proteina fosfatasi che rimuoverà il gruppo fosfato. Non sempre la protein-chinasi attiva la proteina X, talvolta la defosforilazione infatti è attivante. Le protein-chinasi sono generalmente o serina\treonina chinasi (dunque fosforilano la proteina X su serine o treonine) oppure tirosina chinasi, o di altri tipi meno frequenti. Le proteine fosfatasi tendono di norma ad essere meno specifiche circa la proteina su cui agiscono delle protein-chinasi, dopotutto l'uomo possiede 250 geni per protein-chinasi e solo 150 geni per proteine fosfatasi. Circa il 30% delle proteine umane subisce fosforilazione. Nel caso della regolazione tramite proteine G si determina lo stato attivato della proteina quando questa lega GTP e lo stato inattivo quando lega GDP. Non vi sono enzimi che convertono il GTP legato in GDP, dato che l'attività GTPasica è intrinseca alla proteina G. Esistono però anche GTPasi monomeriche che sono inattive quando è loro legato GDP e attive quando è legato GTP. Tali proteine, a differenza delle proteine G sono monomeriche e non trimeriche e necessitano di un fattore di scambio del nucleotide guanilico (GEF) per la sostituzione di GDP con GTP (attivazione) e di una proteina che attiva la GTPasi (GAP) che trasforma il GTP in GDP con rilascio di fosfato (inattivazione).


title: Segnalazione cellulare

text: Altre proteine sono attivate o inattivate da ubiquitinazione, da proteolisi, o dal legame con determinate molecole. Alcune proteine di segnalazione intracellulari fungono da integratori dei segnali provenienti da diverse vie di segnalazione e sono attivate solo se ricevono in segnale da quelle date vie. Le proteine impalcatura possono invece essere ricondotte a tre grandi categorie. Possono essere proteine impalcatura specifiche presenti all'interno del citoplasma che si avvicinano ai recettori quando inizia la segnalazione e contemporaneamente attirano le proteine del complesso di segnalazione di cui fanno parte, avvicinandole e facilitandone la possibilità d'interazione, velocizzando quindi la segnalazione stessa. Lo stesso recettore può autofosforilarsi in più posizioni e fungere esso stesso da proteina impalcatura. Infine, alcuni speciali fosfolipidi possono essere ulteriormente fosforilati e fungere da siti di attracco per alcune proteine intracellulari. L'interazione tra le proteine di segnalazione intracellulari è facilitata da domini proteici comuni a molte di esse, che sono interscambiabili e possono legarsi in numerosi siti ad una qualunque proteina senza modificarne il ripiegamento. Tra i più frequenti si trovano SH2 e SH3 (domini di omologia Src2 e Src3), i domini di omologia alla pleckstrina (PH), i domini di legame alla fosfotirosina (PTB).


title: Segnalazione cellulare

text: I due principali modi con cui una cellula regola le proprie proteine di segnalazione sono il feedback negativo e il feedback positivo.


title: Segnalazione cellulare

text: Quando una cellula è esposta in continuazione ad un segnale generato da una molecola che funge da stimolo si verifica il fenomeno dell'adattamento o della desensibilizzazione, che opera come un feedback negativo con breve ritardo. La desensibilizzazione può avvenire per sequestro del complesso recettore+ligando all'interno di endosomi nel citoplasma, in questo caso generalmente il ligando resta negli endosomi e viene successivamente degradato mentre il recettore viene liberato e ritorna nella membrana plasmatica, oppure per down-regolazione del recettore, in tal caso il complesso recettore+ligando è internato in un endosoma che si fonde con un lisosoma il quale degrada sia il ligando che il recettore. Il recettore può ancora essere inattivato da una molecola intracellulare che lo rende incapace di legarsi al suo normale ligando qualora la concentrazione extracellulare sia troppo elevata, oppure può essere inattivata una proteina funzionalmente correlata al recettore, o ancora può essere trascritta una proteina che inibisce l'interazione del recettore con le proteine a valle.


title: Segnalazione cellulare

text: I recettori collegati a proteine G o GPCRs ("g-protein coupled receptors") sono ubiquitari in tutti gli eucarioti e costituiscono la più vasta famiglia di recettori di superficie, con circa 700 geni nell'uomo. I loro ligandi sono di natura molto variabile, possono essere peptidi, neurotrasmettitori, ormoni, amminoacidi e loro derivati, acidi grassi e loro derivati, proteine e fotoni, ciascuno può legarsi ad un singolo GPCR ma anche a numerosi GPCRs, in tal caso di frequente questi GPCR si trovano in cellule differenti. Non sono noti tutti i ligandi per i GPCR per cui alcuni recettori sono orfani. Malgrado il loro numero sono tutti costituiti da proteine transmembrana a sette passaggi, con un dominio extracellulare in cui si lega il ligando (di differente grandezza in base al ligando) e sono tutti accoppiati a proteine G che utilizzano per trasmettere il segnale all'interno della cellula.


title: Segnalazione cellulare

text: I sensi della vista, dell'olfatto e del gusto sono mediati da recettori di questa tipologia. I GPCR sono desensibilizzati per inattivazione del recettore, in modo che non possano più interagire con le proteine G, per sequestro del recettore che viene internalizzato in endosomi oppure per down-regolazione, che comporta internalizzazione e distruzione del recettore e del ligando. Tutti e tre questi processi dipendono dalla fosforilazione in serine o treonine specifiche GPCR da parte di PKA o PKC o una GPCR chinasi (GRK). Svolta la fosforilazione, il recettore è completamente inattivato dal legame con una proteina della famiglia delle arrestine, che impedisce il legame con le proteine G e accoppia il recettore alle fossette rivestite da clatrina, favorendone l'internalizzazione che può comportare la degradazione del recettore o il suo temporaneo sequestro e successiva liberazione e reintegrazione nella membrana plasmatica.


title: Segnalazione cellulare

text: Ciascun GPCR è accoppiato ad una proteina G che si trova o legata alla faccia citoplasmatica della membrana plasmatica in prossimità del recettore oppure attaccata al recettore stesso anche quando il ligando non è legato e dunque il recettore è inattivo. Quando risulta legata alla membrana lo fanno tramite ancore lipidiche che si dipartono dalle subunità α e γ. Le proteine G sono numerose ma tutte hanno la stessa struttura generale. Sono proteine trimeriche composte da una subunità α, β e γ. La subunità α lega nello stato inattivo GDP e GTP nello stato attivo. Quando il ligando si lega a un GPCR esso funge da proteina GEF per la proteina G cui è accoppiato, dunque promuove lo scambio di GDP con GTP sulla subunità α, attivandola e facendole cambiare conformazione. Nella maggior parte dei casi, ma non sempre, in seguito all'attivazione la proteina G si divide nella subunità α e in un complesso formato dalle subunità β e γ. La proteina G non ha bisogno di una GAP per trasformare il GTP in GDP ed inattivarsi, ma lo fa spontaneamente dal momento che la subunità α possiede attività GTPasica, con un tempo variabile a seconda della sua capacità d'idrolizzazione. Di norma il tempo è breve perché tale subunità agisce sulla sua proteina bersaglio o su un regolatore della segnalazione della proteina G (RGS) che funge da GAP. Esistono circa 25 proteine RGS, ciascuna delle quali agisce su di un gruppo specifico di proteine G.


title: Segnalazione cellulare

text: La subunità α della proteina G interagisce con l'adenilato ciclasi (un enzima transmembrana con il sito attivo intracellulare) attivandola, questa a sua volta converte l'ATP nel citoplasma in AMP ciclico (cAMP), uno dei più comuni secondi messaggeri della cellula, amplificando il segnale, dal momento che l'attacco di un ligando determina la sintesi di migliaia di molecole di secondo messaggero in pochi secondi. La concentrazione di cAMP nella cellula varia così dai 10 M in condizioni normali sino a 2.10 M. L'adenilato ciclasi è a sua volta regolata da una proteina G stimolatrice (G), che può essere la proteina G sopra menzionata, e da una proteina G inibitrice (G). Il cAMP si lega alla protein-chinasi dipendente da cAMP (PKA). Una volta completata la segnalazione, il cAMP viene rapidamente convertito dalla cAMP fosfodiesterasi in adenosina-5'-monofosfato (5'-AMP). La PKA è un tetramero composto da due subunità regolatrici, cui si legano due molecole di cAMP per ciascuna subunità e da due subunità catalitiche.


title: Segnalazione cellulare

text: Il legame comporta la dissociazione della proteina nel dimero regolatore e nelle due subunità catalitiche (che agiscono come monomeri), che vengono attivate. Tali subunità fosforilano serine o treonine di una vasta gamma di proteine bersaglio che possono essere altre proteine di segnalazione così come proteine effettrici. Esistono proteine di ancoraggio della chinasi A (AKAP) che si associano alle due subunità regolatrici della PKA e le legano ad un componente del citoscheletro o alla membrana di un organello, rendendo così facile la localizzazione di una parte della PKA intracellulare. Malgrado il loro nome, le AKAP non legano esclusivamente PKA ma anche altre proteine, in questo modo possono farle interagire con la stessa PKA, ne è un esempio la stessa cAMP fosfodiesterasi che così può facilmente idrolizzare le quattro molecole di cAMP presenti sulle subunità regolatrici. Tale proteina, inoltre, è attivata per fosforilazione dalla stessa PKA che dunque regola la propria attivazione tramite feedback negativo.


title: Segnalazione cellulare

text: In alcune cellule PKA può attivare geni codificanti alcuni ormoni, come la somatostatina, poiché, dopo essere entrata nel nucleo, fosforila la proteina CREB ("CRE binding protein"), attivandola, questa a sua volta si lega a sequenze note come CRE ("cAMP response element") poste nella regione regolatrice di quel gene. A questo punto una seconda proteina, il coattivatore trascrizionale CBP ("CREB binding protein") si lega a CREB e il complesso attiva la trascrizione del gene. Come in tutte le vie che coinvolgono la trascrizione di geni il tempo necessario in questo caso non è di pochi minuti come potrebbe essere qualora PKA attivasse altre proteine segnalatrici, ma ore. Si pensa che questo processo sia associato a forme di apprendimento e memoria del cervello. In altre cellule cAMP non agisce su PKA ma come ligando attivatore per esempio per canali ionici della membrana plasmatica (come nei neuroni olfattivi). Può inoltre attivare Rap1, una GTPasi monomerica che promuovere l'adesione cellulare mediata da integrine.


title: Segnalazione cellulare

text: Alcune proteine G (dette G) non attivano adenilato ciclasi o guanilato ciclasi, ma la fosfolipasi C-β (PLCβ), per esempio in risposta al legame con vasopressina nel fegato e acetilcolina nel pancreas e nel muscolo liscio. La fosfolipasi C-β è un enzima che agisce sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato (PIP), un fosfolipide presente nello strato interno della membrana plasmatica, trasformandolo in inositolo-1,4,5-trifosfato (IP) e in diacilglicerolo (DAG). L'IP è idrosolubile e diffonde nel citosol legandosi ai canali di rilascio del Ca regolati da IP o semplicemente recettori dell'IP, immersi nella membrana del reticolo endoplasmatico liscio (REL). Il legame di IP con tali canali induce la fuoriuscita di Ca dal reticolo endoplasmatico liscio, facendone rapidamente aumentare la concentrazione nel citosol. In seguito gli ioni Ca in eccesso sono ricondotti nel reticolo endoplasmatico liscio da canali del Ca controllati dal deposito. L'IP al termine della segnalazione è degradato da fosfatasi ad IP oppure fosforilato da chinasi per formare IP, il quale a sua volta può fungere da molecola di segnalazione. Il DAG nel frattempo può essere usato per formare acido arachidonico o eicosanoidi come le prostaglandine, ma più comunemente resta attaccato alla membrana plasmatica ed attiva la protein-chinasi dipendente da Ca (PKC), una serina-treonina chinasi.


title: Segnalazione cellulare

text: La PKC è attivata sia da DAG che dal Ca liberato da IP, quindi fosforila le sue proteine bersaglio, che variano in base alla cellula in cui viene effettuata la segnalazione. Esiste una seconda classe di PKC, dette PKC atipiche, perché non attivate da DAG e Ca. Il Ca in eccesso nel citosol è pompato fuori dalla cellula da apposite pompe proteiche poste sulla membrana plasmatica che consumano ATP, in quanto devono pompare contro gradiente, essendo la concentrazione del Ca extracellulare diecimila volte più alta rispetto a quella intracellulare (10 M contro 10 M). Senza di esse, utilizzando canali del calcio, il Ca tenderebbe ad affluire nel citoplasma. I neuroni possiedono oltre alle pompe del Ca anche gli antiporti Ca/Na. Altre pompe del calcio sono presenti nei mitocondri. Il Ca in seguito a rilascio dai recettori leganti IP si diffonde nel citoplasma sotto forma di onde oscillatorie della frequenza di pochi secondi con picchi chiamati "spike" fino a che la segnalazione non termina. I picchi parrebbero essere generati dal fatto che il Ca rilasciato dai recettori per IP attiva anche i recettori rianodinici che liberano ulteriori ioni Ca nel citoplasma, attuando un feedback positivo.


title: Segnalazione cellulare

text: Tuttavia, oltre una certa concentrazione, il Ca inibisce un suo ulteriore rilascio da tali canali. In alternativa all'attivazione di PKC il Ca può attivare la calmodulina, una proteina molto abbondante nel citoplasma di tutte le cellule (ne costituisce sino all'1%). La calmodulina è una proteina dalla forma a manubrio, formata da due estremità globulari leganti ciascuna due ioni Ca interconnesse da un α-elica. La calmodulina inizia ad attivarsi con due ioni Ca legati, cambiando la sua conformazione, ma è completamente attiva solo con quattro ioni calcio. La calmodulina non possiede attività enzimatica e si lega ad altre proteine della cellula attivandole; ne sono esempi la pompa del Ca posta sulla membrana plasmatica che, come detto, riequilibra la concentrazione di ioni Ca nel citoplasma. Un bersaglio molto comune del complesso Ca-calmodulina sono le chinasi dipendenti da Ca-calmodulina (CaM-chinasi). Tali proteine spesso fosforilano fattori di trascrizione, attivandoli o inattivandoli. La CaM-chinasi II presente nei neuroni sembra essere fondamentale in alcuni processi di memoria cellulare, viene infatti inizialmente attivata da Ca-calmodulina, ma successivamente si autofosforila su residui di serina e treonina e resta attiva anche quando il Ca è stato sottratto finché non viene spenta da alcune fosfatasi.


title: Segnalazione cellulare

text: I recettori collegati ad enzimi sono proteine transmembrana, generalmente a singolo passaggio, che possiedono un dominio extracellulare per il legame con il ligando e un dominio citosolico che possiede attività enzimatica intrinseca o è associato a diverse proteine, tra cui enzimi. Malgrado la diversità strutturale, molti recettori collegati ad enzimi attivano le stesse vie di segnalazione dei GPCR. Se ne distinguono sei classi.


title: Segnalazione cellulare

text: I recettori tirosin-chinasici (RTK) sono una delle tipologie più comuni di recettori di superficie collegati agli enzimi. I loro ligandi spesso sono fattori di crescita o neurotrofine come VEGF, NGF, EGF, HGF, FGF, MCSF, PDGF, IGF-1 e i recettori assumono spesso il nome dal loro ligando. Una classe di otto proteine extracellulari dette efrine (correlate con la migrazione e la crescita assonica) è strettamente associata ad alcuni RTK chiamati recettori Eph (dall'inglese "ephrine"), codificati da 13 geni sui 60 geni umani per RTK. Le efrine quando si legano al loro recettore Eph attivano sia se stesse che il recettore, determinando cambiamenti sia nella cellula di segnalazione che nella cellula bersaglio. In generale un recettore RTK in forma inattiva è costituito da due monomeri a singolo passaggio che vengono attivati e dimerizzati una volta che il ligando si lega al dominio extracellulare. La dimerizzazione comporta la transautofosforilazione (un monomero fosforila l'altro e viceversa) su residui specifici di tirosina. Talvolta, come per il recettore dell'insulina, l'RTK in forma attiva è un tetramero. Le tirosina fosforilate aumentano l'attività chinasica dell'RTK e fungono da siti di legame per proteine intracellulari specifiche per ciascuna tirosina.


title: Segnalazione cellulare

text: Il legame avviene perché tali proteine sono in grado di riconoscere la tirosina fosforilata e la conformazione dell'RTK attorno ad essa. Queste proteine sono attivate dal legame con la fosfotirosina e talvolta possono a loro volta autofosforilarsi o essere fosforilate su tirosine (questo secondo caso accade a IRS1, proteina associata al recettore per l'insulina). Tre delle più note proteine associate a RTK sono la fosfolipasi C-γ, che attiva la via dell'inositolo trifosfato e quindi PKC, la proteina Src che è a sua volta una tirosina chinasi e la fosfoinositide-3'-chinasi (PI 3-chinasi) che fosforila alcuni lipidi trasformandoli in siti d'attracco per altre proteine di segnalazione. Un dominio comune alle tre proteine elencate e con cui queste si legano alle fosfotirosine di RTK è SH2 ("Src homology 2 domain"), ma vi si può legare anche il dominio PTB ("phosphotyrosine binding domain"). Generalmente il legame di proteine alle fosfotirosine attiva una via di segnalazione, ma in alcuni casi la inibisce, come fa la proteina c-Cbl che monoubiquitina alcuni recettori segnalandoli per la degradazione (down-regolazione) che viene effettuata da proteine che contengono UIM (motivi d'interazione con l'ubiquitina) le quali dirigono il recettore verso vescicole rivestite da clatrina che infine si fondono con lisosomi. Fino a quando un recettore non è degradato può potenzialmente attivare ancora vie di segnalazione nell'endosoma.


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text: Le proteine associate a RTK sono a loro volta spesso associate ad una proteina adattatrice, Grb2, tramite un dominio SH2. Grb2 possiede inoltre altri due domini SH3 per l'interazione con altre proteine. Uno dei domini SH3 spesso interagisce con Sos, una Ras-GEF (fattore di scambio guanilico per Ras) adesa alla membrana plasmatica tramite un dominio PH ("pleckstrin homology domain") che si lega ad un fosfoinositide trifosfato. Sos attiva Ras, una GTPasi monomerica che ha dunque GDP legato quando inattiva, per cui sostituisce GDP con GTP, a sua volta Ras attiva ulteriormente Sos in un circuito a feedback positivo. Successivamente fosfatasi specifiche rimuovono il fosfato da proteine a monte di Ras, inattivandole, mentre Ras stessa è inattivata da una Ras-GAP che idrolizza il GTP in GDP con liberazione di fosfato inorganico. Ras, quando attiva, fosforila il modulo della protein-chinasi attivata da mitogeni, comunemente noto come modulo della MAP chinasi. Ras attiva Raf (la chinasi MAPKKK), la quale a sua volta, con un meccanismo a cascata, attiva tramite fosforilazione Mek (MAPKK) che a sua volta attiva per fosforilazione Erk (MAPK). Erk entra nel nucleo e fosforila alcune proteine regolatrici di geni oppure attiva altre proteine. Tra i geni attivati ve ne sono alcuni che regolano la proliferazione cellulare, come le cicline, perciò non sorprende che mutazioni iperattivanti di Ras inducano la sovraespressione di queste proteine con conseguente iperproliferazione cellulare e dunque cancro. Ras infatti è mutata nel 30% delle neoplasie umane, il che ne fa uno dei bersagli preferiti delle cellule tumorali dopo p53.