St. Thomas kom i 1671 under et dansk vestindisk selskap, St. John 1684. Øyene var på den tid folketomme, men ble befolket med afrikanske slaver. Behandlingen på sukkerplantasjene var meget hard, og i 1733 brøt det ut et opprør som kostet størstedelen av innbyggerne livet. Samme år kjøpte Danmark St. Croix av Frankrike, og i 1755 ble alle øyene lagt under kronen. St. Thomas ble et midtpunkt for handelen i Vestindia. I årene 1801–1802 og 1807–1815 var øyene under britisk okkupasjon.
Etter en del opptøyer ble slaveriet opphevet i 1848. Utover i århundret gikk øyene tilbake i velstand og måtte stadig ha økonomisk støtte fra Danmark. I 1867 ble det sluttet en traktat med USA om salg av Dansk Vestindia. Senatet unnlot imidlertid å ratifisere avtalen, og en ny overenskomst i 1902 ble forkastet av Landstinget. Endelig overtok USA i 1917 Dansk Vestindia for 25 millioner dollar.