title: RAPPORT DE LA COMMISSION - DEVELOPPEMENT,VALIDATION ET ACCEPTATION LEGALE DES METHODES ALTERNATIVES A L'EXPERIMENTATION ANIMALE DANS LE DOMAINE DES COSMETIQUES - 1995

eurovoc_concepts:
animal experimentation
bioprocess
cosmetic product
protection of animals
research method

text: [ COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES S" , I + : i it *K '5 > r* il1 'ie Bruxelles, le 24. 07. 1996 COM(96) 365 final RAPPORT DE LA COMMISSION DEVELOPPEMENT, VALIDATION ÈT ACCEPTATION LEGALE DES METHODES ALTERNATIVES A L'EXPERIMENTATION ANIMALE DANS LE DOMAINE DES COSMETIQUES 1995 DEVELOPPEMENT, VALIDATION ET ACCEPTATION LEGALE DES METHODES ALTERNATIVES A L'EXPERIMENTATION ANIMALE DANS LE DOMAINE DES COSMETIQUES 1995 RESUME I - INTEOPVCTION Obligations de la Commission L'Article 4(i) de la Directive 76/768/CEE, modifiée par la Directive 93/35/CEE spécifie que "les Etats membres interdisent la mise sur le marché des produits cosmétiques contenant. des ingrédients ou combinaisons d'ingrédients expérimentés sur des animaux à partir du 1er janvier 1998". L'ambiguïté de la formulation "combinaisons d'ingrédients" a depuis, été levée en ce qui concerne la Commission qui considère que l'interdiction porte aussi sur les produits cosmétiques finis. La mise en oeuvre de cette interdiction est liée à la mise au point de "méthodes pouvant se substituer de manière satisfaisante à l'expérimentation animale. scientiûquement validées comme offrant au consommateur un degré de protection équivalent". Dans le but de fournir une information régulière sur l'évolution de la situation il est spécifié que "La Commission présente annuellement au Parlement européen et au Conseil un rapport sur les progrès réalisés en matière de développement, de validation et d'acceptation légale de méthodes pouvant être substitués à l'expérimentation animale. Le rapport contient des données précises sur le nombre et le type d'expérimentation effectuées sur des animaux en ce qui concerne les produits cosmétiques". Rapport 11994 Un premier rapport a été présenté en 1994. H faisait état de résultats intéressants mais limités "ne permettant pas de remplacer les modèles animaux mais pouvant contribuer à la réduction du nombre d'animaux utilisés". Cependant les perspectives étaient raisonnablement optimistes pour la validation de méthodologies alternatives concernant les tests d'irritation oculaire, d'absorption percutanée, de phototoxicité/photoirritation et les tests de base de mutagénicité. Il était également souligné que, "dans l'état actuel des connaissances il était peu probable d'envisager de remplacer totalement l'expérimentation animale dans les études de toxicité concernant l'évaluation du risque systémique", c'est-à-dire lié à une action par voie sanguine sur l'ensemble de l'organisme après absorption percutanée. fl - RAPPORT WSL Les objectifs du rapport, la notion de risque potentiel pour la santé humaine demeurent les mêmes que dans le rapport 1994. Les acteurs concernés par la mise en oeuvre de cette disposition restent: la Commission européenne: DG XI, DG-JRC, DG XXIV, DG XH l'industrie européenne représentée par COLBPA, Comité de Liaison Européen des Industries Cosmétiques L'Administration américaine et la fédération américaine de cosmétologie, CFTA L'Administration japonaise et la fédération japonaise de cosmétologie, JCIA L'OCDE 1 - Clarification des étapes de la validation La validation est le procédé par lequel la fiabilité et la pertinence d'une procédure sont établies dans un but déterminé. Ce processus s'est avéré plus complexe que prévu et prendra plus de temps que ce qui avait été estimé. Il a été nécessaire de mieux définir les étapes de revaluation des nouveaux tests (développement d'un test et production d'un protocole; prévalidation; validation proprement dite; évaluation objective et indépendante de l'étude, progression vers l'acceptation légale). 2 - Les iafttofefig Les divers acteurs ont pris de multiples initiatives en vue d'atteindre les objectifs prescrits. IKLXI La DG XI est responsable d'une part de la Directive 86/609/CÈE relative à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques et, à ce titre, chargée du recueil des statistiques concernant les animaux utilisés, et, d'autre part, de la Directive 67/548/CEE relative à la classification et à l'étiquetage des substances chimiques dangereuses qui définit dans ses annexes les méthodes de tests reconnues par TUE. DG-JRC: ECVAM (European Centre for the Validation of Alternative Methods) a déjà organisé 14 séminaires sur le développement et la validation des méthodes alternatives. Sept d'entre eux concernaient la sécurité des produits cosmétiques et les rapports en ont été publiés. Deux autres rapports sur les procédures de prévalidation et de validation sont également disponibles. ECB (European Chemicals Bureau) fournit le support technique et scientifique nécessaire à la DG XI DG XXIV / CSC (Comité Scientifique de Cosmétologie^:. La DG XXIV joue un rôle moteur dans les actions entreprises, justifié par le fait qu'elle est responsable de la Directive "Produits cosmétiques" et qu'elle est chargée de préparer pour la Commission le projet de mesures visant à reporter le délai d'interdiction des tests sur animaux si cela s'avère nécessaire. il Le CSC et son sous-groupe plus spécifiquement chargé des méthodes alternatives ont évalué divers documents et dossiers présentés par COLIPA. Ils ont également adopté un document sur "L'information requise pour l'évaluation scientifique des études de validation des tests alternatifs en vue de leur utilisation dans revaluation de la sécurité des produits cosmétiques". La DG XII a financé divers programmes de recherche sur le développement et la validation des méthodes alternatives. CQI. fPA/Sf? A AJ retiring Committee on Alternatives to Animal Testing) Outre l'élaboration de dossiers et la participation à de nombreuses études COLIPA a organisé un symposium les alternatives à l'expérimentation animale à Bruxelles les 29 et 30 novembre 1995. international scientifique sur USA Le gouvernement américain recherche activement une coopération internationale qui permettrait de faire des recommandations. La FDA (Food and Drug Administration) qui est l'agence responsable de la sécurité des produits cosmétiques a exprimé des inquiétudes en ce qui concerne le bannissement de rexpérimentation animale dans la mise en oeuvre de la Directive 93/35/CEE. OCDE. L'OCDE publie des lignes directrices relatives aux tests de toxicité, approuvées par les pays membres. Une ligne directrice concernant le contrôle in vitro de l'absorption percutanée est en cours de discussion. 3 - Statistiques «HT rexpfrimfptation «itimnte Le recueil de données concernant spécifiquement les ingrédients et les produits cosmétiques a été rendu difficile du fait que la collecte de données sur le nombre d'animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques en application de la Directive 86/609/CEE, n'est pas conçue sur une base annuelle. 8 Etats membres ont déclaré qu'il n'était pas effectué de tests sur animaux pour les produits cosmétiques finis sur leur territoire (Italie, Grèce, Belgique, Irlande, Suède, Finlande, Luxembourg, Allemagne). 6. Etats membres ont déclaré qu'il n'était pas effectué de tests sur animaux pour les ingrédients cosmétiques sur leur territoire (Grèce, Pays-Bas, Irlande, Suède, Finlande, Luxembourg). 3 Etats membres (Autriche, France, Royaume-Uni) ont communiqué des chiffres tout en précisant parfois que ces chiffres présentaient des incertitudes et n'étaient pas interprétables. \\\ B fout noter en outre que certains Etats membres non producteurs d'ingrédients peuvent utiliser des ingrédients testés dans d'autres Etats membres ou dans des pays tiers et que certains ingrédients peuvent avoir été testés à d'autres fins. 4 - Conclusions et Perspectives relatives au développement de méthodes alternatives pour tes divers tests de toxicité utilisés dans l'évaluation de la sécurité des ingrédients et produits cosmétiques 4-1 Ingrédients Phototoxicité/photoirritation (réaction cutanée après application épicutanée d'une substance chimique en présence de rayonnement UV). Ceci concerne particulièrement les filtres UV. Les résultats de la Phase n de l'étude internationale de validation EU/COLIPA sur les tests in vitro pour la photoirritation ont déjà permis des progrès importants. Une Phase m est prévue. Une étude complémentaire concernant les filtres UV sera nécessaire. La validation est envisageable dans un proche avenir. Absorption percutanée Une nouvelle ligne directrice concernant les tests in vitro pour l'absorption percutanée pourrait être acceptée par les Etats membres et l'OCDE dans un proche avenir. Irritation cutanée B est proposé d'évaluer l'irritation cutanée des ingrédients cosmétiques sur des volontaires humains. Ceci pourrait être envisageable dans la mesure où des études préalables concernant le risque toxique apportent des garanties suffisantes. Sensibilisation cutanée in vitro de la sensibilisation cutanée exige des recherches plus L'évaluation approfondies sur la base mécanistique de la sensibilisation avant qu'une étude de validation puisse être considérée. Irritation oculaire Les résultats des études de validation de méthodes alternatives au test d'irritation oculaire de Draize ont été décevants (Etude EU/Home Office et Etude COLIPA) et aucun des tests utilisés n'a répondu aux objectifs des études. Une approche plus flexible de rexpérimentation pourrait être encouragée en acceptant des combinaisons de méthodes scientifiquement validées et en évaluant la toxicité des substances considérées par rapport à des substances de contrôle standards appropriées (benchmark substances). ï^ffîtOTttfrgénicité (ensemble des modifications du contenu informatif du matériel génétique survenant en présence de rayonnement UV) Des recommandations ont été proposées sur les critères à adopter en vue de définir des protocoles de tests in vitro. W Corrosivité cutanée Les ingrédients corrosifs ne sont pas utilisés dans les produits cosmétiques. Cependant l'étude de validation ECVAM de tests in vitro sur la corrosivité cutanée pourrait servir à la phase de criblage (screening) et fournir des informations essentielles avant que des études sur volontaires humains puissent être envisagées. Mutagéniçité Les tests in vitro évaluant le potentiel mutagène des ingrédients cosmétiques sont utilisés couramment. Les tests in vivo ne sont pratiqués que lorsque les tests in vitro donnent des résultats douteux. fl sera vraisemblablement impossible de remplacer totalement dans un avenir prévisible les tests in vivo évaluant le risque systémique tels que les tests de toxicité aiguë, de toxicité subchronique, de cancérogénicité, de toxicité de la reproduction et du développement. Cependant raffinement des méthodes employées a déjà permis de réduire de façon importante le nombre d'animaux utilisés. 4-2 Produite cosmétiques finis La tolérance oculaire et la tolérance cutanée des produits cosmétiques finis peuvent être normalement évaluées in vitro si les données relatives à la toxicité des ingrédients et à leur propriétés physico-chimiques sont connues et apportent les garanties nécessaires. La compatibilité cutanée (absence d'irritation cutanée) des produits cosmétiques finis peut être évaluée chez l'homme si elle peut se situer dans le cadre d'études cliniques strictement contrôlées. B est important de souligner que l'utilisation de volontaires humains en tant que méthode de remplacement des tests sur animaux doit être considérée avec la plus grande prudence. De telles études dont la dimension éthique est évidente, ne devraient être autorisées qu'après que des études in vitro et in vivo aient démontré l'absence de risque de conséquences sérieuses. Au total : - La validation de méthodes alternatives pour l'évaluation de l'absorption percutanée et la photoirritation dans le cas des ingrédients, pour l'évaluation de la tolérance oculaire et de la tolérance cutanée pour les produits finis, peut être envisagée dans un proche avenir. La mise au point de méthodes alternatives pour l'évaluation de l'irritation oculaire, l'irritation cutanée et la sensibilisation cutanée relative aux ingrédients, exige que d'autres études soient effectuées au préalable. La mise au point de méthodes in vitro dans des domaines impliquant un risque systémique ne se situe pas dans un avenir prévisible, même si une réduction du nombre d'animaux peut être réalisée. GLOSSARY CAPT: CAAT: CFTA: COLIPA: DEREK: ECB: ECVAM: ERGATT: ESAC: EU: EU/HO international validation study: Committee of Adaptation to Technical Progress Centre for Alternatives to Animal Testing (John Hopkins University. USA) Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (USA) European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge European Chemicals Bureau European Centre for the Validation of Alternative Methods European Research Group for Alternatives in Toxicity Testing ECVAM Scientific Advisory Committee European Union European Union/Home Office international validation study Food and Drug Administration (USA) Food, Drug and Cosmetics Act (USA) Fluorescein Leakage Test Fund' for the Replacement of Animals in Medical Experiments Good Laboratory Practice FDA: FDCA: FLT: FRAME: GLP: ICCVAM: US Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative IF AW: IRAG: IVTIP: JCIA: JRC: MMAS: MHW: NIEHS: NRU: NTP: PM: OECD: QSAR: RBC: SCAAT: SCC: SIAT: TEA: UV: ZEBET: Methods International Fund for Animal Welfare Interagency Regulatory Alternatives Group In Vitro Testing Industrial Platform Japanese Cosmetics Industry Association Joint Research Centre Modified Maximum Average Score Ministry for Health and Welfare (Japan) National Institute of Environmental Health Sciences (USA) Neutral Red Uptake Assay National Toxicology Program (USA) Prediction Model Organisation for Economic Cooperation and Development Quantitative Structure-Activity Relationships Red Blood Cell Haemolysis Test Steering Committee on Alternatives to Animal Testing Scientific Committee on Cosmetology Scweizerisches Institut fur Alternativen zu Tierversuchen Tissue Equivalent Assay Ultraviolet Zentrastelle zur Erfassung und Bewertung von Ersatz und Erganzungsmethoden zum Tierversuch im Bundesgesundheitsamt » Vi TABLE DES MATIERES INTRODUCTION EXPLICATION DES ETAPES DE LA VALIDATION - Validation des tests alternatifs utilisés à des fins différentes - Etapes dans l'évaluation de nouveaux tests INITIATIVES EN 1995 Les acteurs Les initiatives 1. UNION EUROPEENNE La DG XI La DG-JRC La DG XXIV/CSC La DG XII COLIPA/SCAAT 2. 3. 4. USA JAPON L'OCDE ETAT D'AVANCEMENT DES TRAVAUX STATISTIQUES SUR L'EXPERIMENTATION ANIMALE CONCLUSIONS A. B. C. D. E. F. G. LES PERSPECTIVES PAGES 2 2-4 3 3 4-11 4 5 6 6 7 9 9 10 11 11 11-14 15 15-16 16-17 A. INTRODUCTION Le présent rapport est le deuxième rapport que la Commission est chargée de présenter annuellement au Parlement Européen et au Conseil sur les progrès réalisés en matière de développement, de validation et d'acceptation légale de méthodes pouvant être substituées à l'expérimentation animale en matière de cosmétiques. "La Commission présente annuellement au Parlement Européen et au Conseil un rapport sur les progrès réalisés en matière de développement, de validation et d'acceptation légale de méthodes pouvant être substituées à l'expérimentation animale. Le rapport contient des données précises sur le nombre et le type d'expérimentations effectuées sur des animaux en ce qui concerne les produits cosmétiques. Les Etats membres sont tenus de recueillir ces renseignements en plus de la collecte des statistiques que leur impose la directive 86/609/CEE concernant la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques. La Commission veille plus particulièrement au développement, à la validation et à l'acceptation légale des méthodes expérimentales qui n'utilisent pas d'animaux vivants. " (directive 93/35/CEE, art. 4) (i). A l'exception des objectifs, des acteurs et de la notion de risque potentiel pour la santé humaine qui sont demeurés les mêmes, les points développés dans le premier rapport annuel (COM(94)606) sont passés en revue. * * * * * * explication des étapes de la validation (B) les initiatives en 1995 (C) l'état d'avancement des travaux (D) les statistiques sur l'expérimentation animale (E) les conclusions (F) les perspectives (G) B. EXPLICATION DES ETAPES DE LA VALIDATION L'objectif principal de la Commission reste celui d'encourager le développement, la validation et l'adoption légale de méthodologies alternatives susceptibles d'offrir au consommateur un niveau de protection au moins équivalent à celui qui est atteint par l'expérimentation animale. La validation est le processus par lequel la fiabilité etl'utilité d'un test développé pour un objectif donné sont évaluées. Les étapes à franchir pour atteindre ce résultat se sont révélées plus nombreuses et le processus plus complexe qu'il n'était initialement prévu. Lors du premier workshop d'Amden (Suisse), la théorie fondamentale du processus de validation a été définie, à savoir une évaluation intralaboratoire, une évaluation interlaboratoires, le développement de banques de données et l'évaluation des résultats. L'expérience acquise dans les études de validation entreprises depuis 1990 a montré qu'il était nécessaire de mieux définir les différents objectifs des études de validation, et d'intégrer de nouvelles étapes dans le processus d'évaluation des nouveaux tests. ECVAM (Centre Européen pour la validation des méthodes alternatives), Unité du Centre Commun de Recherche (ISPRA), est au centre des discussions qui ont eu lieu et des contributions importantes qui ont été apportées dans les domaines suivants : aspects pratiques de la validation * schéma de prévalidation * discussions internationales avec ICCVAM (US - Inter-Agency Coordinating Committee for the * Validation of Alternative Methods) et avec l'OCDE (Organisation de Coopération et de Développement Economique) sur l'harmonisation des critères de validation et d'acceptation. Des recommandations concernant les aspects pratiques et logistiques de la validation des protocoles de tests alternatifs ont été faites lors du second Workshop d'Amden (24-28 janvier 1994) organisé par ECVAM et ERGATT (Groupe européen de recherche de solutions alternatives pour les expérimentations sur la toxicité) sont formulées dans le rapport n° 5 d'ECVAM. Validation des tests alternatifs utilisés à des fins différentes Les études de validation des tests alternatifs sont conduites pour atteindre 4 types d'objectifs principaux. On distingue: 1. 2. 3. 4. La validation de tests alternatifs destinés à des études non réglementaires. La validation de tests alternatifs destinés à être incorporés dans des lignes directrices réglementaires. La validation de tests alternatifs destinés à remplacer les lignes directrices existantes. La validation de tests alternatifs destinés à fournir une part de l'information requise par une ligne directrice réglementaire. Etapes dans l'évaluation de nouveaux tests 1. Développement d'un test et production d'un protocole. Les critères pris en considération lors du développement d'un test comprennent principalement la description de la base de la méthode, la définition de son objectif scientifique, la spécification de la finalité biologique, l'expression et l'interprétation des résultats via un modèle de prédiction (PM). Le modèle de prédiction doit permettre de convertir tout résultat obtenu à l'aide d'une méthode alternative en une prédiction correcte de toxicité in vivo. Le modèle de prédiction est critique pour l'achèvement réussi d'un programme de validation. Il permet de tester une hypothèse clairement définie, d'évaluer objectivement les performances du test, et il sert de guide pour la planification de l'étude de validation. 2. Prévalidation: L'expérience montre que le résultat d'études de validation d'envergure et onéreuses peut être compromis si les chefs de projet n'insistent pas pour que des protocoles de tests et des évaluations de leur efficacité soient présentés avant le démarrage de l'étude de validation proprement dite. Lès objectifs de la prévalidation et un schéma du processus de prévalidation sont décrits dans le premier rapport de la Task Force Prevalidation du ECVAM. Les objectifs de la prévalidation sont: d'optimaliser et de standardiser le protocole d'évaluer la transférabilité de la méthode L'exercice de prévalidation comprend trois phases: un affinement du protocole impliquant une collaboration entre le laboratoire qui a développé la méthode et le laboratoire désigné pour optimaliser la méthode le transfert du protocole impliquant la collaboration entre les deux premiers laboratoires et le laboratoire désigné pour le transfert une étude aveugle impliquant au moins la participation de ces 3 laboratoires destinés à étudier les performances du protocole. 3. Validation: La validation comprend une étude inter-laboratoires. Les étapes principales sont: la description de l'étude la sélection des tests la sélection des laboratoires la sélection et la distribution des matériels de test la collection et l'analyse des résultats l'évaluation de l'étude 4. Evaluation indépendante du déroulement et du résultat de l'étude Cette évaluation devrait comprendre une évaluation objective de la valeur des tests scientifiquement validés par comparaison avec d'autre tests, en tenant compte des objectifs de validation. 5. Progression vers l'acceptation légale. Il est essentiel que toute nouvelle méthode dûment validée comme pouvant remplacer une méthode existante soit aussi largement que possible reconnue au niveau international. Par exemple, les recommendations de l'OCDE en matière de tests sont particulièrement importantes à cet égard puisqu'elles sont appliquées aux tests réalisés dans des Etats membres en Europe et en Amérique du nord, au Japon, en Australie et en Nouvelle-Zélande. En outre, en vertu de l'Accord de l'OCDE sur l'acceptation mutuelle de données, les Etats membres se sont engagés à accepter des résultats de tests réalisés conformément aux recommendations de l'OCDE pourvu que les principes des Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) soient respectés. L'OCDE a arrêté une procédure d'actualisation des recommendations en matière de tests et d'introduction de nouvelles méthodes de tests. C. INTTIATrVES EN 1995 LES ACTEURS Pour mémoire, les acteurs en matière d'encouragement de la recherche, du développement et de la validation des méthodes alternatives sont: 1. UNION EUROPEENNE La Commission Européenne: Plusieurs services de la Commission sont engagés dans des projets concernant l'expériementation animale et le développement et l'évaluation de méthodes alternatives. La DG XI, Environnement, Sécurité nucléaire et protection civile gère la directive 86/609/CEE concernant la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques, et la directive 67/548/CEE relative à la classification, à l'emballage et à l'étiquetage de substances dangereuses. La DG-JRC, Joint Research Center -ECVAM, Centre Européen pour la validation des méthodes alternatives -ESAC, Comité consultatif scientifique ECVAM -ECB, Bureau européen de substances chimiques La DG XXIV: Politique des Consommateurs Unité 4, Politique de qualité et marché des produits, gère la directive cosmétique 76/768/CEE CSC: Le Comité Scientifique de Cosmétologie, comité consultatif de la Commission La DG XII, Science, recherche et développement subventionne des programmes de recherche: L'Industrie Européenne COLIPA - Comité de Liaison Européen des Industrie Cosmétiques, des Produits de toilette et de la Parfumerie a mis en oeuvre le SCAAT. SCAAT - Steering Committee on Alternatives to Animal Testing supervise les études de validation du COLIPA et coordonne les efforts de validation de l'industrie cosmétique sur une base mondiale. 2. USA CTFA - Cosmetic, toiletry and fragrance association 3. JAPON JCLA - Japanese Cosmetic Industry Association 4. L'Organisation de Coopération et développement économiques (OCDE) L'OCDE publie des recommendations en matière de tests approuvées en concertation par ses pays membres. Ces recommendations sont presque toujours identiques aux méthodes de tests de l'UE décrites à l'Annexe V. Dans le cadre du principe de l'Acceptation mutuelle de données, l'OCDE est l'occasion d'une harmonisation internationale et d'une approche rationnelle de l'application des Trois R. LES INITIATIVES 1. UNION EUROPEENNE DGX1 La DG XI, Environnement, Sécurité nucléaire et Protection civile a convenu avec les Etats membres de la meilleure approche à adopter pour recueillir, sur base bi-annuelle, les données statistiques imposées par les articles 13 et 26 de la directive 86/609/CEE concernant la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques. Le tableau que doivent remplir les Etats membres dans ce but concerne les cosmétiques à un niveau global. La DG XI est également responsable de la directive 67/548/CEE et des méthodes de test de l'UE, conformément à la directive de la Commission 87/302/CEE et à l'Annexe à la directive de la Commission 92/69/CEE (Partie B - Méthodes de détermination de la toxicité). La DG XI a financé l'étude internationale UE/HO de validation des méthodes de substitution du test de l'irritation occulaire de Draize, ainsi que l'étude internationale EU/COL IP A de validation en matière de phototoxicité in vitro. DGJRC ECVAM (le Centre Européen pour la validation des méthodes alternatives) est au service de toutes les DG's concernées par la problématique des méthodes alternatives. ECVAM a été créé par la Commission européenne à la suite d'une communication de la Commission au Conseil et au Parlement européen en octobre 1991 et dans l'esprit de l'article 23 de la directive 86/609/CEE qui énonce: "La Commission et les États membres devraient encourager la recherche visant à mettre au point et à éprouver d'autres techniques susceptibles de fournir le même niveau d'information que celui obtenu par des expériences effectuées sur des animaux mais qui utilisent moins d'animaux ou des procédures moins douloureuses; ils prennent toutes les mesures qu'ils jugent appropriées pour encourager la recherche dans ce domaine. " ECVAM a été créé pour: 1. coordonner la validation des méthodes alternatives au niveau communautaire 2. constituer un forum d'échanges d'informations sur le développement des méthodes alternatives 3. développer, actualiser et gérer une banque de données sur les méthodes alternatives 4. promouvoir le dialogue entre les législateurs, les industries, les biomédecins, les organisations de consommateur et les associations de protection des animaux, dans le but de développer, valider et assurer la reconnaissance internationale des méthodes alternatives. Le symposium d'ouverture d'ECVAM organisé à Ispra le 18 octobre 1994 était consacré à la validation des méthodes alternatives de remplacement. Lors de ce symposium, le rôle d'ECVAM dans le développement, la validation et l'acceptation des tests alternatifs et des stratégies de tests a été discuté et peut se résumer comme suit : contribuer à l'élaboration de lignes directrices par le processus de validation lui-même, ses rapports avec le développement et l'acceptation de tests pertinents et fiables pour des objectifs spécifiques; identifier des priorités tenant compte de l'avancée scientifique dans des domaines particuliers; s'assurer que les tests alternatifs impliquent des finalités biologiques simples, distinctes et bien définies avec une compréhension suffisante de leurs bases mécanistiques; promouvoir une approche multidisciplinaire pour développer des stratégies de tests intégrées incluant les relations quantitatives structure-activité (QSAR), la biocinétique et les modèles cellulaires et tissulaires; faire face aux difficultés résultant du manque de matériels de test avec des données in vivo de haute qualité; encourager la réévaluation des lignes directrices existantes et des procédures réglementaires; atteindre un consensus en travaillant avec les organisations appropriées gouvernementales, industrielles, académiques et autres; établir des critères pour la validation, pour l'évaluation indépendante des résultats des études de validation et pour l'acceptation légale des tests alternatifs et des stratégies de tests, via une coopération active avec par ex. l'OCDE et ICCVAM (Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods aux USA). A ce jour, ECVAM a organisé plusieurs workshops sur le développement et la validation de tests alternatifs et a publié les rapports de 14 de ces workshops. Pour des raisons politiques, ECVAM a donné la priorité aux méthodes alternatives pour tester les cosmétiques. Les rapports présentant un intérêt direct pour l'évaluation de la sécurité des cosmétiques sont: In vitro phototoxicity testing (1994) - rapport 2 - - rapport 5 - Practical aspects of the validation of toxicity tests procedures (1995) - rapport 6 - A prevalidation study on in vitro skin corrosivity testing (1995) - rapport 7 - Development and validation of non-animal tests and testing strategies: the identification of a coordinated response to the challenge and the opportunity presented by the sixth amendment to the Cosmetic directive (1995) - rapport 8 - The integrated use of alternative approaches for predicting toxic hazard (1995) - rapport 11 - The three Rs: The Way Forward (1995) - rapport 13 - Methods for assessing percutaneous absorption (1995) Deux brochures ont été publiées en 1995 sur: the validation of alternative test methods (une déclaration commune du ECVAM et d'ECB) ECVAM prevalidation task force Report 1 Parmi les thèmes prioritaires d'ECVAM pour les années 1995-1998 on note aussi: la toxicité développementale le métabolisme la corrosivité la phototoxicité la pénétration cutanée l'irritation oculaire et cutanée la sensibilisation ECB (Bureau européen des substances chimiques) apporte une aide technique et scientifique à la DG XI pour la classification et l'étiquetage de substances dangereuses, la notofication de nouvelles substances, les substances chimiques existantes, le contrôle des exportations et importations de substances dangereuses et sur les méthodes de test (conformément à l'annexe V de la directive 67/548/CEE). Une relation efficace s'établit actuellement entre l'ECB et ECVAM en matière de méthodes alternatives et de modifications des expérimentations animales de manière à réduire le nombre d'animaux nécessaires ou à alléger les souffrances des animaux qui doivent obligatoirement être utilisés, en conformité avec les réglementations et les lignes directrices. DG XXTV/CSC La DG XXTV - Politique des consommateurs - qui gère la directive "Cosmétiques" (76/768/CEE) a poursuivi son rôle moteur et multiplié les actions dans le but de respecter au mieux les dispositions de la directive 93/35/CEE dans les délais prévus. Si des méthodes alternatives n'ont pas été scientifiquement validées et légalement acceptées, la DG XXIV est chargée de préparer pour la Commission un projet de mesures visant à reporter le délai d'interdiction des tests sur animaux selon la procédure du comité pour l'adaptation au progrès technique (art 10, dir. 76/768/CEE) Ce comité (C. A. P. T. ) est composé par les représentants des Etats membres et présidé par un représentant de la Commission. Ce dernier soumet au Comité un projet de mesures à prendre. L'avis est émis à la majorité qualifiée. Conformément à la nouvelle procédure de codécision, le Parlement Européen sera informé en même temps et dans les mêmes conditions, de tout projet de mesures soumis au CAPT. insuffisants dans la mise au point de méthodes pouvant se substituer de manière "Si il y a eu des progrès satisfaisante à l'expérimentation animale, notamment dans le cas où les méthodes d'expérimentation alternative n'ont pas, malgré tous les efforts raisonnablement possibles, été scientifiquement validées comme offrant au consommateur un degré de protection équivalent, compte tenu des directives de l'Organisation de Coopération et de Développement Economiques (OCDE) en matière de tests de toxicité, la Commission présente au plus tard le 1er janvier 1977, un projet de mesures visant à reporter au delà d'un délai suffisant et, en aucun cas inférieur à deux ans, la date d'application de cette disposition, conformément à la procédure prévue à l'article 10. Avant de soumettre ce projet de mesures, la Commission consulte le Comité Scientifique de Cosmétologie" (dir. 93/35/CEE, art. 4(i)). A plusieurs reprises, la DG XXIV a prié les Etats membres de respecter leurs obligations quant à la collecte de données précises sur les expérimentations animales effectuées pour des ingrédients et pour des produits cosmétiques finis. Les tableaux que doivent remplir les Etats membres pour respecter les obligations de la directive 86/609 concernent les cosmétiques à un niveau global. Cependant la collecte statistique imposée par la directive 93/35 va au-delà de ces données de base pour ce qui concerne les cosmétiques et il a été demandé aux Etats membres de soumettre des résultats plus détaillés, sur une base annuelle. La DG XXIV a maintenu des relations régulières avec la DG XI et avec ECVAM et a facilité la communication entre tous les acteurs. CSC: Le Comité Scientifique de Cosmétologie^ comité consultatif de la Commission est chargé de donner un avis scientifique à la DG XXIV sur l'applicabilité des méthodes alternatives validées dans le processus d'évaluation de la sécurité des cosmétiques pour l'usage humain. Le sous-comité Méthodes Alternatives/Lignes Directrices du CSC a organisé deux réunions de travail (2 février, 11 mai) et deux réunions conjointes avec SCAAT/COLIPA (19 septembre, 1er décembre) pendant lesquelles les actions suivantes ont été développées. 1. Evaluation des documents et dossiers soumis par COLIPA Photoirritation in vitro (DG XI/ECVAM/ZEBET) L'analyse des données communiquées par COLIPA, à savoir des résultats partiels publiés dans la littérature, de la phase de prévalidation et une information partielle sur la phase 2 des études de validation, n'a pas permis au CSC d'exprimer une opinion scientifique sur l'ensemble du projet. Le CSC souligne toutefois que les modèles animaux sont inadéquats pour prédire les effets phototoxiques chez l'homme et considère que l'étude du potentiel phototoxique "in vitro" est un pas important dans le processus d'évaluation de la sécurité des cosmétiques qui contiennent des filtres UV. Absorption percutanée in vitro (COLIPA) Après analyse des documents présentés par COLIPA, à savoir des lignes directrices pour les essais d'absorption percutanée in vitro, des protocoles standards et une vue générale des corrélations in vitro/in vivo, le CSC recommande de présenter la méthodologie d'absorption percutanée "in vitro" de manière uniforme et de la compléter par des résultats intra et interlaboratoires obtenus sur des matériels de tests et des véhicules convenablement choisis. Photomutagénicitè (COLIPA) Les recommandations de COLIPA dans le rapport final transmis au CSC, indiquent les critères à utiliser dans la définition des protocoles d'essai. Le CSC regrette de ne pas pouvoir encore baser l'évaluation du potentiel photomutagène des filtres U. V. sur des méthodes dûment validées, en dépit du fait qu'il ait développé des critères généraux pour la réalisation des test de photomutagénicitè en 1990 (SPC/803/90). 2. Information requise pour l'évaluation scientifique des études de validation des tests alternatifs en vue de leur utilisation dans l'évaluation de la sécurité des cosmétiques Prenant en considération les problèmes relatifs à la validation des méthodologies alternatives, le CSC a considéré qu'il était pertinent de rédiger un document qui constitue une contribution directe pour les futures études de validation. Les aspects qualitatifs et quantitatifs des problèmes de validation sont pris en compte dans ce rapport. Les critères choisis: concernent la validation scientifique des tests permettent de mesurer un degré de toxicité sont applicables aux ingrédients cosmétiques entraînent la définition de la terminologie statistique. La nécessité d'apporter les preuves de l'optimalisation des protocoles et de formaliser la relation entre les données in vitro et les données in vivo sous forme d'une relation mathématique sont mises en évidence. DGXU La DG XII. Science, recherche et dévelonncment subventionne des programmes de recherche incluant notamment le développement et la validation de méthodes alternatives conformément à la décision n° 1110/94/CEE du Parlement européen et du Conseil du 26 avril 1994 concernant le Quatrième programme cadre pour le développement de la recherche et de la technologie qui donne clairement l'instruction suivante: "Lorsque cela est possible, les expérimentations et les tests sur des animaux doivent être remplacés par des méthodes in vitro ou autres. " BRIDGE - Rapport final (EUR 15777, publié en 1995) Développement d'un test prédictif in vitro pour la détection de composés sensibilisateurs. BIOTECH (1992-1994) Certains projets concernent la toxicologie in vitro du développement. BIOTECH (1994-1998) Le programme de travail prévoit des recherches prénormatives sur des méthodes alternatives in vitro en remplacement des expérimentations sur des animaux en pharmacotoxicité. IVTIP (In vitro Testing Industrial Platform) forum destiné à améliorer les contacts entre les producteurs et les utilisateurs de technologies. Deux réunions ont été organisées en 1995, l'une sur le Quatrième programme cadre, et l'autre, sur les progrès réalisés dans le domaine de la validation. COLIPA/SCAAT SCAAT a créé pour chaque domaine d'investigation des groupes de travail spécifiques réunissant divers experts, pour la mise en oeuvre des efforts de validation. Un symposium scientifique international sur les alternatives à l'expérimentation animale, organisé par COLIPA à Bruxelles les 29 et 30 novembre 1995, a réuni les représentants de l'industrie, de la communauté scientifique, de la Commission et du Parlement Européen, et des sociétés de protection des animaux. La première session consacrée à la VALIDATION a mis en évidence le rôle critique des modèles de prédiction et fait le point des études de validation en cours sur la photoirritation et l'irritation oculaire. Elle s'est terminée par une table ronde sur les perspectives d'approche réglementaire. La deuxième session consacrée au DEVELOPPEMENT comprenait des présentations sur l'absorption percutanée, la compatibilité cutanée et la sensibilisation cutanée. La troisième session consacrée à l'EVALUATION DE LA SECURITE a abordé les initiatives prises par le CSC ainsi que l'approche des autorités de réglementation britanniques et allemandes. L'importance de la mise à disposition des données scientifiques supportant les études et les stratégies internes de l'Industrie cosmétique pour l'évaluation de la sécurité des produits finis a été soulignée. Les présentations furent complétées par une exposition de posters. Dans le cadre de cette exposition, une brochure schématisant l'approche de l'IFAW (International Fund for Animal Welfare) a été mise à la disposition des participants. Comme il apparaît clairement qu'il n'est pas possible de remplacer un test sur l'animal par un simple test in vitro, IFAW présente une stratégie par étapes essentiellement basée sur des alternatives de remplacement privilégiant l'utilisation de cellules et de tissus d'origine humaine, excluant le recours à toute expérimentation animale in vivo et préconisant des essais in vivo sur volontaires humains Le symposium a mis en évidence l'importance du rôle du COLIPA (Comité de liaison des associations européennes de l'industrie de la parfumerie,de s produits cosmétiques et de toilette) dans l'organisation des travaux de recherche, de développement et de validation des méthodes alternatives. Les efforts consentis par les grandes sociétés cosmétiques européennes sont très lourds par rapport au nombre d'animaux utilisés dans l'expérimentation cosmétique et les connaissances acquises sont d'un bénéfice majeur pour d'autres industries. En outre, le symposium a contribué à fournir aux différentes parties concernées des informations scientifiques précises et a suscité un intéressant échange de vues. 2. USA Le gouvernement américain compte beaucoup sur une coopération internationale pour recommander une approche et définir les critères d'adoption dans les réglementations de nouvelles méthodes alternatives établissant clairement les conditions d'utilisation de ces méthodes (finalités biologiques, pertinence pour des classes de substances. ). LTCCVAM a organisé, en décembre 1995 à Arlington, Virginie, un workshop sur la validation et l'adoption dans les réglementations de méthodes alternatives d'essai toxicobiologique, avec l'aide financière du National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) et du National Toxicology Program (NTP). Le but de ce workshop était de discuter du projet de rapport de 1TCCVAM contenant des recommendations concernant des critères et des méthodes de validation et de reconnaissance réglementaire de nouvelles méthodes d'essais toxicologiques. L'administration américaine des produits alimentaires et pharmaceutiques (Food and Drug Administration) est l'agence en charge de la sécurité des produits cosmétiques. La FDA entretient des relations interactives avec les agences publiques et privées concernées par le développement et la validation des tests alternatifs et se concentre sur des méthodes qui génèrent des données scientifiques fiables. La FDA exprime des inquiétudes en ce qui concerne l'interdiction de l'expérimentation animale dans la mise en oeuvre de la directive 93/35. Certains cosmétiques manufacturés dans l'UE pourraient ne pas rencontrer les conditions de sécurité (pour la santé) définies dans la loi américaine sur les produits alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques. 10 3. JAPON Le ministère japonais de la santé et du bien-être fixe les méthodes d'essai et définit les lignes directrices en matière de tests. Les groupes de recherche japonais sont particulièrement impliqués dans la validation des tests alternatifs au test de Draize. L'acceptation de ces tests dépend de leur utilisation spécifique dans l'évaluation de l'irritation oculaire (criblage ou remplacement, test individuel ou batteries de tests). JCIA pense qu'il sera difficile de recommander, à des fins réglementaires, pour l'évaluation de la sécurité des cosmétiques, un test ou une batterie de tests dont la prédictabilité ne serait pas équivalente à celle des méthodes in vivo. 4. OCDE En octobre 1994, lors de la 5ème réunion des Coordinateurs nationaux du Programme de l'OCDE relatif aux lignes directrices en matière de tests, il a été convenu de tenter d'harmoniser au niveau international les divers principes publiés et préconisés pour la validation de méthodes d'essai alternatives. Dans la perspective d'un débat international sur la question, il a été jugé opportun pour l'OCDE d'offrir aux parties concernées une plateforme permettant d'obtenir un consensus international sur des critères de validation et d'acceptation Les coordinateurs nationaux ont souligné qu'il était préférable d'utiliser les propositions existantes comme fondement d'une approche acceptable au niveau international, plutôt que de développer encore un nouveau concept. A cet égard, hommage a été rendu aux travaux de centres comme le CAAT (Johns Hopkins University Center for Alternatives to Animal Testing) aux Etats-Unis, l'ECVAM dans l'UE, ERGATT, et de divers centres et comités nationaux (FRAME au RU, IRAG et ICCVAM aux EU, NCA aux Pays-Bas, SIAT en Suisse et ZEBET en Allemagne). Les coordinateurs nationaux reconnaissent qu'un séminaire de l'OCDE serait la meilleure approche parce qu'il permettrait aux parties intéressées de discuter du problème et de rechercher un accord. En outre, ils ont jugé d'une importance cruciale que les pays membres délèguent des personnes ayant notamment des responsabilités dans le domaine réglementaire. La Suède a proposé d'accueillir le séminaire. Un Comité directeur a été créé en janvier 1995 pour conseiller le secrétariat de l'OCDE sur les objectifs et la structure du séminaire et pour aider à l'établissement du programme. Le séminaire est prévu du 22 au 24 janvier 19%, à Solna, Suède. L'ECVAM et ZEBET étaienbt représentés dans ce comité directeur. D. ETAT D'AVANCEMENT DES TRAVAUX METHODES EN COURS DE DEVELOPPEMENT ET DE VALIDATION Sensibilisation cutanée La sensibilisation est un domaine riche en recherches extrêment utiles pour la sécurité des produits cosmétiques. Une approche intéressante pour évaluer la sensibilisation cutanée in vitro a été présentée lors du symposium organisé par COLIPA (29-30 novembre 1995). L'ECVAM a organisé en 1995 un séminaire sur la sensibilisation cutanée. Un rapport sera publié en 1996. La structure chimique et le potentiel sensibilisant de divers composés ont été extensivement examinés et des systèmes informatiques experts comme DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge) sont développés pour identifier des alertes structurelles liées au potentiel de sensibilisation de la peau, une éventuelle approche prédictive pourrait être basée sur la mesure des signaux moléculaires émis dans des cultures de cellules par des substances sensibilisantes. Dans ce domaine en particulier, il faut souligner que la prédiction du potentiel sensibilisant demeure une difficulté majeure en raison de la variabilité individuelle des réponses chez les humains. 11 Photomutagénicitè - Validation (COLIPA) Depuis 1990, COLIPA a soumis des dossiers sur les filtres UV contenant des données de photomutagénicitè obtenues à partir de différents types de test. Il a organisé un ring test pour la définition d'un protocole convenable en employant 2 substances dont le potentiel photomutagène est connu, activées par les UVA, et différentes souches bactériennes. Les résultats de ce ring test ont permis de développer des recommandations concernant les critères de choix des souches bactériennes ou des cultures cellulaires, le simulateur solaire, la technique d'irradiation des échantillons, les doses de rayonnement(s) UV, les doses de substances à tester, l'utilisation de contrôles positifs. Il est difficile de programmer une étude de validation en l'absence de données de référence in vivo. Absorption percutanée ECVAM, COLIPA et l'OCDE travaillent en étroite collaboration afin de faciliter l'adoption internationale d'une ligne directrice en matière d'absorption percutanée in vitro. Photoirritation/Phototoxicité: validation: phase II (EU/COLIPA) ECVAM et la DG XI sont membres du Comité de Direction de l'étude coordonnée par ZEBET et examinent la possibilité d'une étude de validation supplémentaire destinée à prédire le potentiel photoirritant des filtres UV. Dans la première phase (prévalidation) de l'étude, l'analyse des résultats obtenus avec un test de viabilité cellulaire, a permis de déterminer un facteur de photoirritation distinguant les substances photoirritantes des substances non photoirritantes. L'objectif de la 2ième phase (validation) programmée comme une épreuve aveugle était de déterminer si un test de toxicité cellulaire et un test mesurant les dommages cellulaires (le test NRU1 et le test combiné RBC2 (Photohémoly se+hémoglobine oxydation)) sont capables de prédire correctement le potentiel photoirritant pour l'homme, de 32 substances chimiques administrées par la voie systémique ou par voie topique. Les résultats préliminaires de la phase II terminée en 1995 sont limités au test NRU utilisé dans tous les laboratoires. Le protocole RBC a été utilisé dans 3 laboratoires seulement. Des évaluations statistiques supplémentaires ont été effectuées par un biostatiticien indépendant et seront disponibles au cours du premier semestre de 1996. Irritation oculaire - Rapport final EU/HO - Etude internationale de validation des alternatives au test d'irritation oculaire de Draize L'objectif de cette étude était d'établir si 9 tests alternatifs, employés seuls ou combinés, pouvaient remplacer le test de Draize pour des matériels de test sévèrement irritants ou pour évaluer le potentiel irritant de substances chimiques, avec ou sans rapport avec la classe chimique et dans toute la gamme des potentiels mesurables. 60 substances chimiques ont été analysées indépendamment dans 37 laboratoires. Les résultats ont été comparés avec les MMASS (Modified maximum average score) obtenus dans le test de Draize et soumis à l'évaluation statistique. ]NRU: Neutral red uptake assay, utilise les cellules comme cible et la toxicité cellulaire comme finalité 2RBC: Red blood cell haemolysis test, évalue les dommages aux membranes cellulaires. 12 A l'exception de la prédiction du potentiel irritant des surfactants, aucun des 9 tests n'a rencontré aucun des objectifs prévus. Cette étude a été très enrichissante et utile. Les leçons qui en ont été tirées ont été prises en considération dans la programmation de l'étude du COLIPA. Elles ont également conduit à l'organisation du workshop du ECVAM sur des aspects pratiques de la validation et à l'établissement d'un schéma de prévalidation. La diversité des informations in vivo s'est révélé un obstacle majeur à la détermination de la pertinence et de la fiabilité des tests in vivo. Irritation oculaire: validation (COLIPA) L'exercice de validation a été conduit sur 23 ingrédients cosmétiques (surfactants, alcools, conservateurs) dont 20 sont communs avec l'étude EU/HO ci-dessus et sur 32 formulations cosmétiques [avec une large gamme de formes physico-chimiques]. Les matériels de tests ont été testés in vivo conformément aux lignes directrices de l'OCDE (OCDE405). Les objectifs spécifiques de cette étude étaient de déterminer si les données obtenues à partir de 10 protocoles in vitro couramment utilisés dans l'industrie cosmétique (dont 5 ont également été évalués dans l'étude EU/HO): montrent une corrélation acceptable avec le MMAS (modified maximum average score) fournissent une corrélation acceptable avec les notations individuelles et le temps de récupération tels que décrits dans la ligne directrice OCDE 405 prédisent correctement le potentiel d'irritation oculaire de l'oeil du lapin sur base d'algorithmes alternatifs. Pour la première fob dans une étude de validation, des modèles de prédiction (PM) ont été établis avant le début de chaque essai. Us définissent exactement les résultats biologiques obtenus pour chaque méthode in vitro et comment convertir chaque finalité biologique in vitro en prédiction d'un potentiel d'irritation oculaire. Les PM utilisés dans cette étude sont basés sur des données historiques disponibles pour des ingrédients et des formulations d'intérêt pour l'industrie cosmétique et en particulier pour des substances avec un potentiel d'irritation bas à modéré. Le programme n'a pas permis une validation complète en raison du petit nombre de laboratoires ayant participé i des essais particuliers du programme. Aucune des méthodes testées ne peut encore remplacer validement le test d'irritation oculaire de Draize. La fiabilité des PM a été évaluée en déterminant si les résultats inter-laboratoires étaient reproductibles et si les données se trouvaient dans les intervalles de prédiction des PM prédéfinis. Le protocole (RBC) montre une bonne reproductibilité interlaboratoires, et satisfait en outre aux critères de fiabilité. Trois des protocoles testés se conforment raisonnablement à leurs modèles de prédiction (FLT3, RBC, TEA4) mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour résoudre plusieurs questions techniques associées avec les PM avant que des conclusions finales sur leurs performances puissent être établies. Cette étude de validation montre l'importance de "données in vivo de bonne qualité" 3FLT: *TEA: Fluoresceïne leakage test, mesure les dommages causés à une barrière cellulaire. Tissue equivalent assay, mesure le temps requis pour une réduction de 50% de la viabilité cellulaire de cellules humaines en co-cultures. 13 Les données in vivo, disponibles sont adéquates pour l'évaluation du risque. Cependant pour comparer les données in vivo et in vitro, les deux séries de données devraient théoriquement présenter une variabilité aussi petite que possible pour assurer une évaluation statistique précise. L'expérience a montré que cela n'est pas toujours le cas. L'examen des résultats indique que certains des PM pourraient être affinés et testés dans une prochaine étude. Corrosivité cutanée : prévalidation (ECVAM) Les trois tests de corrosivité cutanée à l'étude font l'objet d'une évaluation et d'un travail d'optimalisation (TER = rat skin transcutaneous electrical resistance essay, CORROSITEX™ et Skin2™ et EPISKIN™) en vue d'établir un programme de validation formelle pour 1996. Compatibilité cutanée (COLIPA) La compatibilité cutanée est définie comme l'absence d'irritation cutanée dans les conditions normales d'utilisation et dans des conditions raisonnablement prévisibles de mauvaise utilisation. Plusieurs compagnies membres du COLIPA évaluent la compatibilité cutanée de leurs produits finis pour l'homme, dans des conditions contrôlées, parce que le potentiel irritant de la plupart des produits cosmétiques est très bas. COLIPA a développé des lignes directrices pour l'évaluation de la compatibilité des produits cosmétiques finis pour la peau humaine: tenir compte des exigences éthiques: les études sur l'homme doivent être conduites en accord avec la Déclaration de Helsinki (1964, 1989); envisager une approche prudente des tests, étape par étape, est essentiel; connaître préalablement la composition et la stabilité des produits testés et évaluer préalablement des données de toxicité des ingrédients entrant dans la composition des produits est nécessaire. Des lignes directrices sur la compatibilité cutanée des ingrédients cosmétiques sont actuellement en cours de développement. Etudes sur des volontaires humains (ECVAM) Les études sur des volontaires humains sont souvent proposées en remplacement des tests sur les animaux. ECVAM étudie les problèmes d'ordre éthique, juridique, logistique, scientifique et de sécurité liés à ces méthodes de tests, en collaboration avec l'Université de Pavie, l'Université de Nottingham et plusieurs entreprises de cosmétiques. 14 E. STATISTIQUES SUR L'EXPERIMENTATION ANIMALE La collecte des données sur le nombre d'animaux utilisés à des fins expérimentales ou d'autres fins scientifiques en application des articles 13 et 26 de la directive 86/609/CEE n'est pas conçue sur une base annuelle. Ceci explique en partie les difficultés rencontrées pour recueillir annuellement les données concernant spécifiquement les ingrédients et les produits cosmétiques. La Commission a toutefois insisté à de nombreuses reprises auprès des États membres pour obtenir les statistiques requises, ainsi que cela a été rappelé sous les activités de la DG XXIV et de la DG XI. 1) 8 États membres ont déclaré qu'il n'était pas effectué de tests sur les animaux pour des produits cosmétiques finis sur leur territoire (Italie, Grèce, Belgique, Irlande, Suède, Finlande, Luxembourg, Allemagne). 2) 6 États membres ont déclaré qu'il n'était pas effectué de tests sur animaux pour les ingrédients cosmétiques sur leur territoire (Grèce, Pays-Bas, Irlande, Suède, Finlande, Luxembourg). 3) 3 États membres seulement (Autriche, France, Royaume-Uni) ont communiqué des chiffres relatifs aux nombres d'animaux utilisés, tout en précisant parfois que ces chiffres n'étaient pas interprétables et des incertitudes demeuraient quant à leur réalité. Dans ces conditions, le présent rapport ne peut présenter de tableaux comparatifs comprenant des données chiffrées, car un tel tableau donnerait une vue erronée et fausse de la réalité. 4) En ce qui concerne les déclarations d'absence de tests, il faut remarquer également que certains États membres, non producteurs d'ingrédients, peuvent utiliser sans doute des ingrédients testés dans d'autres États membres ou dans les pays tiers et que certains ingrédients utilisés pour les produits cosmétiques peuvent avoir été testés à d'autres fins. La Commission regrette vivement de ne pas disposer de données plus précises en ce moment, mais elle dépend des États membres pour la collecte de ces données. F. CONCLUSIONS Les progrès réalisés en 1995 en matière de méthodes alternatives et pour ce qui concerne leur validation se résument comme suit: 1. Le rapport sur la phase II de l'étude internationale de validation UE/COLIPA sur les tests in-vitro de phototoxicité (photo-irritation) sera disponible en 1996, mais il est d'ores et déjà évident que la validation du test NRU sur culture cellulaire a rencontré un grand succès. Les participants à l'étude sont persuadés qu'un ligne directrice acceptable de l'OCDE peut être proposée dans les deux prochaines années, c'est-à- dire lorsque le rapport final sur l'étude aura été publié et que des modifications mineures auront été apportées aux protocoles. 2. L'expérience accumulée par l'industrie européenne dans le domaine critique de l'absorption percutanée s'est concrétisée par une proposition de lignes directrices de l'OCDE pour un test in-vitro. L'ECVAM et COLIPA travaillent en collaboration avec l'OCDE et d'autres partenaires pour faciliter l'adoption d'une ligne directrice d'absorption percutanée in-vitro par les pays membres de l'OCDE. 15 3. Les résultats de l'étude internationale de validation UE/HO sur des alternatives au test d'irritation oculaire de Draize sont décevants dans la mesure où aucun des tests ne répond aux objectifs de l'étude. Toutefois, des leçons intéressantes ont été tirées de cette étude et la qualité des études de validation futures en sera considérablement relevée. 4. La première phase de l'évaluation par COLIPA de méthodes alternatives au test d'irritation oculaire de Draize, effectuée sur un éventail plus limité de produits que dans l'étude UE/HO, a fourni des résultats plus prometteurs et a montré la nécessité d'incorporer des modèles de prédiction dans les protocoles de tests. 5. Une étude COLIPA a permis d'élaborer des recommandations sur des critères à adopter dans la définition de protocoles d'essai de photomutagénicitè in-vitro. 6. Une autre initiative COLIPA a permis l'élaboration de lignes directrices sur l'évaluation de la compatibilité cutanée de produits cosmétiques et leurs ingrédients chez l'homme. 7. La question de l'utilisation de volontaires humains en remplacement des expérimentations animales requiert un examen plus approfondi, mais il faut souligner que ces études ne devraient être réalisées que lorsque les tests préalables in-vivo et/ou in-vitro auront livré des résultats permettant de conclure que tout danger grave peut être évité. 8. La validation s'est révélée plus difficile, plus longue et plus onéreuse que prévue. En effet, le débat se poursuit sur la question de savoir ce que la validation signifie réellement et sur la manière la plus appropriée d'établir la pertinence et la fiabilité de méthodes alternatives. L'ECVAM est au coeur de ce débat et apporte une contribution particulièrement importante dans plusieurs directions. 9. Le programme de prévalidation de l'ECVAM, qui fait actuellement l'objet d'une évaluation internationale, est susceptible d'améliorer le taux de succès des études de validation et de réduire le temps et les coûts nécessaire pour les réaliser. 10. Des discussions internationales ont été engagées en Europe, ainsi qu'avec les États-Unis et le Japon concernant l'harmonisation des critères de validation et d'acceptation des méthodes de tests alternatives. G. LES PERSPECTIVES 1. Il est permis de prévoir que les procédures de validation offriront, à l'avenir, des résultats plus performants et que les discussions internationales sur les critères de validation et d'acceptation de méthodes alternatives progresseront considérablement. 2. Eu égard aux résultats d'une autre étude restreinte sur les substances chimiques particulièrement préoccupantes pour le CSC, un projet de règlement relatif aux tests de phototoxicité in-vitro devrait être proposé par les autorités compétentes. 3. Il est à espérer qu'une nouvelle ligne directrice sur les tests d'absorption cutanée in-vitro sera rapidement acceptée par les États membres de l'Union européenne et les pays membres de l'OCDE. 4. Le développement de méthodes in-vitro normalisées et appropriées pour la détection du potentiel sensibilisant devrait s'accélérer. 5. Il est essentiel de revoir les résultats potentiels des tests d'irritation oculaire (in-vivo et in-vitro). Entre temps, il pourrait être encouragé d'adopter une approche plus flexible en acceptant, par exemple, 16 l'évaluation de toxicité des nouveaux produits et d'ingrédients par comparaison aux informations disponibles sur la toxicité de substances de contrôle appropriées. 6. Il pourrait être fait davantage usage du fait que la tolérance oculaire et la tolérance cutanée des produits cosmétiques finis peuvent être évaluées in-vitro à la condition expresse de connaître préalablement les données de toxicité des ingrédients et de leurs propriétés physico-chimiques. En outre, la compatibilité cutanée des produits cosmétiques finis peut être évaluée dans le cadre d'études cliniques strictement contrôlées. 7. L'étude de validation de l'ECVAM sur les tests de corrosivité cutanée devrait donner un résultat utile. Ces tests pourraient ensuite être utilisés, par exemple, pour fournir une partie des informations essentielles avant d'autoriser les tests sur des volontaires humains. 8. L'accent sera mis davantage sur l'utilisation intégrée de diverses approches différentes (par exemple, prédictions par ordinateur, tests in-vitro) et sur des stratégies de tests hiérarchiques afin de réduire, affiner et remplacer l'utilisation d'animaux à des fins expérimentales. La sixième modification à la directive 76/768/CEE offre une occasion unique d'accomplir des progrès considérables dans le remplacement des expérimentations animales dans le domaine des produits cosmétiques. Ces progrès sont en cours, mais leur poursuite dépend du maintien de bonnes relations et d'une collaboration efficace entre toutes les parties concernées, c'est-à-dire entre la Commission et ses comités consultatifs, les États membres, l'industrie des cosmétiques et les autorités de réglementation. 17 ISSN 0254-1491 COM(96) 365 final DOCUMENTS FR 10 15 05 03 N° de catalogue : CB-CO-96-366-FR-C ISBN 92-78-07194-3 Office des publications officielles des Communautés européennes L-2985 Luxembourg it