title: Rapport från kommissionen - Utveckling, validering och juridiskt godkännande av alternativa metoder till djurförsök inom kosmetikabranschen (1995)

eurovoc_concepts:
animal experimentation
bioprocess
cosmetic product
protection of animals
research method

text: ^ TI I EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION xr ,». fr w i I Bryssel den 24. 07. 1996 KOM(96) 365 slutlig RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN UTVECKLING, VALIDERING OCH JURIDISKT GODKÄNNANDE AV ALTERNATIVA METODER TILL DJURFÖRSÖK INOM KOSMETIKABRANSCHEN 1 9 95 UTVECKLING, VALIDERING OCH JURIDISKT GODKÄNNANDE AV ALTERNATIVA METODER TILL DJURFÖRSÖK INOM KOSMETIKABRANSCHEN 1 9 95 SAMMANFATTNING I. INLEDNING Kommissionens skvldiflheter I artikel 4 i) i direktiv 76/768/EEG, ändrat genom direktiv 93/35/EEG, preciseras det att "medlemsstaterna skall förbjuda att man släpper ut på marknaden kosmetiska produkter som innehåller. beståndsdelar eller kombinationer av beståndsdelar som utprovats på djur efter den 1 januari 1988". Otydligheten i formuleringen "kombinationer av beståndsdelar" har lösts för kommissionens del, eftersom kommissionen anser att förbudet även gäller färdiga kosmetiska produkter. Genomförandet av detta förbud är kopplat till utarbetandet av "tillfredsställande metoder som kan ersätta djurförsök. som har kunnat valideras vetenskapligt som likvärdiga i fråga om skyddsnivån för konsumenterna". För att regelbunden information om situationens utveckling lämnas, anges det att "kommissionen skall lämna en årlig rapport till Europaparlamentet och rådet om de framsteg som gjorts i utvecklingen, valideringen och det juridiska godkännandet av alternativa metoder som kan ersätta sådana som förutsätter djurförsök. Denna rapport skall innehålla exakta uppgifter om antal och slag av försök avseende kosmetika som utförts på djur". 1994 års rapport En första rapport presenterades år 1994. 1 den beskrivs intressanta, men begränsade, resultat "som inte gjorde det möjligt att ersätta djurmodellerna, men som kunde bidra till att minska antalet använda djur". Dock var utsikterna rimligt optimistiska vad gäller valideringen av alternativa metoder för tester som gäller ögonirritation, upptagning genom huden, fototoxicitet/fotoirritation och grundtester för mutageni tet. Man betonade även att det "på nuvarande kunskapsstadium var föga troligt att tänka sig att helt och hållet ersätta djurförsök i toxicitetsstudier för bedömning av system i sk a risker", det vill säga p. g. a. en inverkan på hela organet genom hj ärt-kärlsystemet efter upptagning genom huden. IL 1995 ÅRS RAPPORT Rapportens syfte och begreppet potentiell risk för människors hälsa är desamma som i 1994 års rapport. De aktörer som är berörda av genomförandet av denna bestämmelse är Europeiska kommissionen: GD XI, GD-Gemensamma forskningscentrumet, GD XXIV, GD XII, den europeiska industrin, som företräds av COLIPA (Europeiska förbindelsekommittén för kosmetikindustrin), amerikanska myndigheter och amerikanska kosmetologifederationen CFTA, japanska myndigheter och japanska kosmetologifederationen JCIA, OECD. 1. Klargörande av valideringsetapperna Validering är det tillvägagångssätt genom vilket en metods tillförlitlighet och relevans fastställs i ett bestämt syfte. Detta har visat sig mer komplicerat än man hade trott, och kommer att ta mer tid än beräknat. Det har varit nödvändigt att bättre fastställa etapperna för utvärdering av nya tester (utarbetande av ett test och framställning av protokoll; för-validering; egentlig validering; objektiv och oberoende bedömning av studien, utveckling mot juridiskt godkännande). 2. Initiativen. De olika aktörerna har tagit ett antal initiativ för att uppnå de föreskrivna målen. GDXI GD XI ansvarar dels för direktiv 86/609/EEG om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål, och har av det skälet i uppgift att samla in statistiska uppgifter om de djur som används; dels för direktiv 67/548/EEG om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen, där de testmetoder som erkänns av EU fastställs i bilagan. GD-Gemensamma forskningscentrumet ECVAM (Europeiska centrumet för validering av alternativa metoder) har redan anordnat 14 seminarier om utveckling och validering av alternativa metoder. Sju av metoderna gällde kosmetiska produkters säkerhet och rapporterna från dessa har offentliggjorts. Även två andra rapporter, om förfarandet för för-validering och validering, finns tillgängliga. ECB (Europeiska kemikaliekontoret) tillhandahåller det nödvändiga tekniska och vetenskapliga stödet för GD XI. GD XXIV/CSC ( Vetenskapliga kosmetologikommittén) GD XXIV spelar en drivande roll i verksamheten, eftersom det ansvarar för direktivet "Kosmetiska produkter" och har räkning förbereda åtgärdsplaner för senareläggning av förbudet mot djurförsök, om detta visar sig nödvändigt. till uppgift att för kommissionens \\ CSC och dess avdelning för alternativa metoder har utvärderat olika dokument och handlingar som framlagts av COLIPA; de har även antagit dokumentet "Nödvändig information för vetenskaplig utvärdering av valideringsstudier om alternativa tester för bedömningen av kosmetiska produkters säkerhet". GDXII GD XII har bekostat olika forskningsprogram om utveckling och validering av alternativa metoder. COLIPA/SCAAT (Steering Commitee on Alternatives to Animal Testing) Utöver utarbetandet av ärenden och deltagandet i ett stort antal studier anordnade COLIPA en internationell vetenskaplig konferens om alternativ till djurförsök i Bryssel den 29-30 november 1995. USA Den amerikanska regeringen eftersträvar aktivt ett internationellt samarbete som skulle bidra till att utfärda rekommendationer. FDA (Food and Drug Administration), som är det ansvariga organet för kosmetiska produkters säkerhet, har uttryckt farhågor över förbudet av djurförsök i genomförandet av direktiv 93/35/EEG. OECD OECD offentliggör riktlinjer för toxicitetstester, vilka godkänns av medlemsstaterna. Riktlinjer för in v/Yro-kontroll av upptagning genom huden diskuteras för närvarande. 3. Statistiska uppgifter over djurförsök. Insamlingen av uppgifter som särskilt gäller beståndsdelar och kosmetiska produkter har varit svår på grund av att insamlingen av uppgifter om antalet djur som används i experiment eller andra vetenskapliga ändamål genom tillämpning av direktiv 86/609/EEG inte är utformad på årsbasis. 8 medlemsstater har förklarat att man inte genomför djurtester för färdiga kosmetiska produkter på deras territorium (Italien, Grekland, Belgien, Irland, Sverige, Finland, Luxemburg, Tyskland). 6 medlemsstater har förklarat att man inte genomför djurtester för beståndsdelar i kosmetiska produkter på deras territorium (Grekland, Nederländerna, Irland, Sverige, Finland, Luxemburg). 3 medlemsstater (Österrike, Frankrike, Förenade kungariket) har meddelat sifferuppgifter med några anmärkningar om att dessa siffror var osäkra och inte kunde tolkas. \W Det bör dessutom noteras att det är möjligt att vissa medlemsstater, som själva inte tillverkar beståndsdelar, använder beståndsdelar som testats i andra medlemsstater eller i tredje land, och att vissa beståndsdelar kan ha testats i andra syften. av alternativa metoder för olika 4. Slutsatser och perspektiv vad gäller utveckling toxicitetstester som används i bedömningen av säkerheten i beståndsdelar och kosmetiska produkter. 4-1 Beståndsdelar Fototoxicitet/fotoirritation (hudreaktion efter epidermal påstrykning av ett kemiskt ämne i närvaro av ultravioletta strålar). Detta gäller särskilt UV-filter. Resultaten av fas II av den internationella valideringsstudien EU/COLIPA om in vitro- tester beträffande fotoirritation har redan lett till stora framsteg. Man planerar en tredje fas. En kompletterande studie om UV-filter är nödvändig. Validering är möjlig inom en nära framtid. Upptagning genom huden Nya riktlinjer om in vitro-tester beträffande upptagning genom huden kan eventuellt godtas av medlemsstaterna och OECD inom en nära framtid. Hudirritation Man föreslår att hudirritation på grund av beståndsdelar i kosmetiska produkter bedöms på frivilliga personer. Detta kan bli möjligt om tidigare studier av risker för toxiska reaktioner ger tillräckliga garantier. Hudkänslighet Bedömning in vitro av hudkänslighet kräver mer ingående forskning om den mekanistiska basen för känsligheten innan en värderingsstudie kan komma i fråga. Ögonirritation Resultaten av valideringsstudierna av alternativa metoder till Draize-testet för ögonirritation har varit nedslående (studien EU/Home Office och COLIPA-studien) och inget av de tester som använts motsvarade studiernas syften. Ett mer flexibelt synsätt i experimenteringen borde uppmuntras, genom att man godtar en kombination av vetenskapligt validerade metoder och utvärderar toxicitet i undersökta ämnen i förhållande till lämpliga standariserade kontrollämnen (benchmark substances). Fotomutagenicitet (helheten av förändringar av informationsinnehållet av det genetiska materialet som sker vid UV-strålning) Man har föreslagit rekommendationer vad gäller kriterier för fastställande av protokoll för in vitro-tester. V) Hudfrätande egenskaper Frätande beståndsdelar används inte i kosmetiska produkter. Emellertid kan ECVAM:s valideringsstudie beträffande in vitro-tester av hudfrätande egenskaper vara användbar i gallringsfasen, och ge väsentlig information innan man planerar för studier med frivilliga personer. Mutagenecitet In vitro-tester är vanliga för utvärdering av mutagena egenskaper i kosmetiska produkters beståndsdelar. Man utför tester på levande djur endast om in v/Yro-testernas resultat är tvivelaktiga. Det blir troligen omöjligt att inom en överskådlig framtid helt och håller ersätta tester på levande djur för utvärdering av systemiska risker, som t. ex. tester för akut toxicitet, subkronisk utvecklingstoxicitet. Förbättringen av de metoder som används har dock redan lett till att antalet djur som används minskat betydligt. toxicitet, kancerogenicitet, fortplantings- och 4. 2. Färdiga kosmetiska produkter Ögon- och hudtolerans av färdiga kosmetiska produkter kan vanligtvis bedömas in vitro om uppgifterna om beståndsdelarnas toxicitet och fysiska och kemiska egenskaper är kända och ger den nödvändiga garantin. Hudkompatibilitet (frånvaro av hudirritation) hos färdiga kosmetiska produkter kan utvärderas på människor om det sker inom ramen för strängt bevakade kliniska studier. Det är viktigt att betona att användningen av frivilliga personer i stället för djurförsök är en metod som bör behandlas med största försiktighet. Sådana studier, vars etiska dimension är uppenbar, bör endast tillåtas om studier in vitro och på levande djur bevisar att det inte föreligger risk för allvarliga följder. Sammanfattningsvis: - Validering av alternativa metoder för utvärdering av upptagning genom huden och fotoirritation vad gäller beståndsdelar, och för utvärdering av ögontolerans och hudtolerans färdiga produkter, kan vara tänkbar inom en nära framtid. för Utarbetandet av alternativa metoder för bedömning av ögonirritation, hudirritation och hudkänslighet vad gäller beståndsdelar, kräver att man först genomför ytterligare studier. Utarbetandet av in v/Yro-metoder inom områden där en system isk risk kan finnas föreligger inte inom överskådlig framtid, även om antalet djur kan minskas. V/ FÖRKORTNINGAR Centre for Alternatives to Animal Testing (John Hopkins University. USA) CAPT: Committee of Adaptation to Technical Progress CAAT: CFTA: Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (USA) COLIPA: DEREK: ECB: ECVAM: ERGATT: ES AC. ECVAM Scientific Advisory Committee EU: European Union EU/HO international validation study: European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge European Chemicals Bureau European Centre for the Validation of Alternative Methods European Research Group for Alternatives in Toxicity Testing European Union/Home Office international validation study Food and Drug Administration (USA) FDA: FDCA: Food, Drug and Cosmetics Act (USA) FLT: FRAME: GLP: ICCVAM: Fluorescein Leakage Test Fund for the Replacement of Animals in Medical Experiments Good Laboratory Practice US Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods Japanese Cosmetics Industry Association Joint Research Centre Modified Maximum Average Score IFAW: International Fund for Animal Welfare IRAG: Interagency Regulatory Alternatives Group IVTIP: In Vitro Testing Industrial Platform JCIA: JRC: MM AS: MHW: Ministry for Health and Welfare (Japan) NIEHS: NRU: NTP: PM: OECD: QSAR: Quantitative Structure-Activity Relationships RBC: SCAAT: SCC: SIAT: TEA: UV: ZEBET: National Institute of Environmental Health Sciences (USA) Neutral Red Uptake Assay National Toxicology Program (USA) Prediction Model Organisation for Economic Cooperation and Development Red Blood Cell Haemolysis Test Steering Committee on Alternatives to Animal Testing Scientific Committee on Cosmetology Scweizerisches Institut fur Alternativen zu Tierversuchen Tissue Equivalent Assay Ultra Violet Zentralstelle zur Erfassung und Bewertung von Ersatz und Ergänzungsmethoden zum Tierversuch im Bundesgesundheitsamt VI INNEHÂLLSFÔTECKNING INLEDNING NY UTVECKLING PÄ VALIDERINGSOMRÄDET - Validering av alternativa metoder som används för olika syften. - Led i udvärdering av nya försök INITIATIV UNDER 1995 Aktörerna Initiativ 1. 2. 3. 4. EUROPEISKA UNIONEN GDXI GD-GFC GD XXIV/VKK GD XII COLIPA/ SCAAT: USA JAPAN OECD LÄGESRAPPORT FÖR ARBETET STATISTIK OM DJURFÖRSÖK SLUTSATSER A. B. C D. E. F. G. PERSPEKTIV SIDE 2 2-4 3 3 4-11 4 5 5 6 8 9 10 11 11 11 12-15 15 15-16 17 A. INLEDNING Denna rapport är den andra som kommissionen ärligen skall lämna till Europaparlamentet och rådet om de framsteg som gjorts i fråga om utveckling, validering och rättsligt godkännande av metoder som kan användas i stället för djurförsök för att testa kosmetika. "Kommissionen skall lämna en årlig rapport till Europaparlamentet och rådet om de framsteg som gjorts i utvecklingen, valideringen och det juridiska godkännandet av alternativa metoder som kan ersätta sådana som förutsätter djurförsök. Denna rapport skall innehålla exakta uppgifter om antal och slag av försök avseende kosmetika som utförts på djur. Medlemsstaterna skall vara skyldiga att samla in sådana uppgifter utöver den statistikinsamling som fastställs i direktiv 86/609/EEG om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål. Kommissionen skall särskilt säkerställa att försöksmetoder, i vilka levande djur inte används, utvecklas, valideras och godkänns i lagstiftningen. " (Direktiv 93/35/EEG art. 4 i) Med undantag av målen, aktörerna och uppfattningen om potentiell risk för människors hälsa, där ingen förändring skett, redogörs i tur och ordning för de punkter som behandlas i den första årsrapporten (KOM(94)606). * * * * * * Ny utveckling på valideringsområdet. (B) Initiativ under 1995(C) Lägesrapport för det pågående arbetet. (D) Statistik om djurförsök. (E) Slutsatser. (F) Perspektiv. (G) B. NY UTVECKLING PÅ VALIDERINGS OMRÄDET Kommissionens framstå mål ir oförändrat att verka for utveckling, validering och rättsligt godkännande av alternativa metoder som kan ge konsumenten en skyddsnivå som är likvärdig med eller bättre än den som uppnås genom djurförsök. Validering är den process genom vilken tillförlitligheten och relevansen hos ett försök upprättas i ett givet syfte. De led i arbetet som måste genomföras för att nå detta resultat har visat sig vara fler och processen mer komplicerad än vad man ursprungligen räknade med. På det första arbetssammanträdet som hölls i Amden i Schweiz 1990) upprättades den teoretiska grund som är grundläggande för valideringsprocessen, dvs. utvärdering och validering inom eller i samarbete mellan laboratorier, utveckling av databaser och utvärdering av resultaten. De erfarenheter som gjorts vid de valideringsstudier som genomförts sedan 1990 har visat att det är nödvändigt att bättre definiera de olika målen för valideringsstudieraa och att införa ytterligare led i utvärderingsprocessen för nya tester. ECVAM (europeiskt centrum för validering av alternativa metoder), en enhet inom miljöinstitutet i det gemensamma forskningscentret (Ispra), har en central roll i diskussionerna om validering, och betydande bidrag har lämnats inom följande områden: * * Praktiska aspekter på validering. Förvalideringsmodell. * Internationella diskussioner med ICCVAM (Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods) i USA och med OECD (Ekonomiska samarbets- och utvecklingsorganisationen) om harmoniseringen av kriterierna för validering och godkännande. Rekommendationer om de praktiska och organisatoriska aspekterna på valideringen av alternativa försök gavs vid det andra sammanträdet i Amden (24-28 januari 1994) som organiserades i samarbete mellan ECVAM och ERG ATT (Europeiska forskningsgruppen för alternativ för testning av toxicitet) och finns beskrivna i ECVAM:s rapport nr 5. Validering av alternativa metoder som används för olika syften. Validering av försök genomförs för att nå fyra slag av huvudmål. Man skiljer mellan: 1. 2. 3. 4. Validering av alternativa förfaranden som skall användas inom ej föreskrivna studier. Validering av alternativa försök som en del av en metod med föreskrivna riktlinjer. Validering av alternativa försök som syftar till att ersätta befintliga riktlinjer. Validering av alternativa försök som är avsedda att ge en del av den information som krävs för en föreskriven riktlinje. Led i udvärdering av nya försök 1. Utveckling av ett försök och utarbetande av ett försöksprotokoll Vid utvecklingen av ett försök beaktas i första hand kriterier som rör beskrivningen av basen för metoden, definitionen av dess vetenskapliga mål, den biologiska specifikationen och graden av finalitet, resultatens uttrycksform och tolkning med hjälp av en prediktionsmodell (PM). Prediktionsmodellen skall göra det möjligt att omvandla varje resultat som uppnåtts med en alternativ metod till en korrekt förutsägelse om in vivo-toxiciteten Prediktionsmodellen är av avgörande betydelse för att ett valideringsprogram skall kunna genomföras framgångsrikt. Den gör det möjligt att testa en klart definierad hypotes och att objektivt utvärdera försökets egenskaper samt är vägledande när valideringsstudien planeras. 2. Förvalidering Erfarenheten har visat att resultatet av omfattande och kostsamma valideringsstudier kan äventyras om inte deras ledare insisterar på att optimerade försöksprotokoll och bevis på att de genomförts lämnas in innan den formella valideringsstudien inleds. I rapport nr 1 från "ECVAM Prevalidation Task Force" beskrivs förvalideringsprocessens syfte och en plan för denna. Förvalideringen syftar till att optimera och standardisera försöksprotokollet utvärdera metodens överförbarhet. Förvalideringsarbetet omfattar följande tre etapper: En precisering av försöksprotokollet i samarbete mellan det laboratorium som har utvecklat metoden och det laboratorium som utsetts för att optimera den. överföring av försöksprotokollet i samarbete mellan dessa båda laboratorier och det laboratorium som utsetts för överföringen. Ett blindtest med deltagande av åtminstone dessa tre laboratorier, som utsetts för att studera försöksprotokollets egenskaper. 3. Validering: Valideringen omfattar en formell studie i samverkan mellan olika laboratorier. De viktigaste leden i valideringen är planering av studien, val av försök, val av laboratorier, val och distribution av försöksmaterial, insamling och analys av resultaten, och utvärdering av studien. Oberoende bedömning av studiens utförande och resultat. Denna bör inbegripa en objektiv utvärdering av vetenskapligt validerade försöks värde jämfört med andra försök och med hänsyn till målen för valideringen. Vägen mot rättsligt godkännande Det är av största vikt att varje ny metod som anses adekvat validerad som ersättning för en redan existerande metod får så vidsträckt internationellt godkännande som möjligt. OECD:s riktlinjer för försök är till exempel särskilt viktiga i detta avseende eftersom de används för försök som utförs i medlemsstater i Europa, Nordamerika och i Japan, Australien och Nya Zeeland. Dessutom har medlemsstaterna inom ramen för OECD:s överenskommelse om ömsesidigt godkännande av uppgifter kommit överens om att godkänna resultat från försök som utförts enligt OECD:s riktlinjer för försök, förutsatt att principerna för god laboratoriesed (GLP) iakttas. OECD har upprättat ett förfarande för att uppdatera riktlinjerna för försök och för införandet av nya försöksmetoder. INITIATIV UNDER 1995 AKTÖRERNA De viktigaste aktörerna som främjar forskning, utveckling och validering av alternativa metoder är, som tidigare nämnts, \ 1. EUROPEISKA UNIONEN Europeiska kommissionen: Flera tjänstemän inom kommissionen arbetar med frågor om djurförsök och utvecklingen och utvärderingen av alternativa metoder. GD XL miljö, kärnsäkerhet och civilskvdd. förvaltar och ansvarar för direktiv 86/609/EEG om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål, och för direktiv 67/548/EEG om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen. GD-GFC, Gemensamma forskningscentret ECVAM, europeiskt centrum för validering av alternativa metoder ES AC. ECVAM: s vetenskapliga rådgivande kommitté ECB, Europeiska byrån för kemikalier GD XXIV: Konsumentpolitik Enhet 4. politik för produktkvalitet och -försäljning, förvaltar direktiv 76/768/EEG (kosmetikadirektivet) Vetenskapliga kommittén för kosmetologi (kommissionens rådgivande kommitté) GD XII, vetenskap, forskning och utveckling subventionerar forskningsprogram: Europeisk industri 1. COLIPA - "Comité de Liaison Européen des Industrie Cosmétiques, des Produits de toilette et de la Parfumerie" har inrättat SCAAT: SCAAT - "Steering Committee on Alternatives to Animal Testing" övervakar COLIPA:s valideringsstudier och samordnar kosmetikaindustrins valideringsarbete på global basis. 2. USA CTFA - "Cosmetic, toiletry and fragrance association" stöder CAAT:s verksamhet CAAT - Centrum för alternativ till djurförsök vid John Hopkins-universitetet 3. JAPAN JCLA - "Japanese Cosmetic Industry Association" 4. ORGANISATIONEN FÖR EKONOMISKT SAMARBETE OCH UTVECKLING (OECD) OECD ger ut riktlinjer för försök som godkänts genom samförstånd mellan dess medlemsländer. Dessa riktlinjer är nästan identiska med EU:s försöksmetoder i bilaga V, och ger i förening med principen för ömsesidigt godkännande av uppgifter tillfälle till internationell harmonisering och till ett rationellt förhållningssätt till principerna om att minska, förbättra och ersätta djurförsöken. INITIATIV 1. EUROPEISKA UNIONEN GDXI GD XL miliö. kärnsäkerhet och civilskvdd. har träffat en överenskommelse med medlemsstaterna om den lämpligaste metoden för att vartannat år samla in de statistiska uppgifter som krävs i artiklarna 13 och 26 i direktiv 86/609/EEG om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål. Den tabellen som medlemsstaterna skall sammanställa inbegriper en uppgift om det sammanlagda antal djur som använts för kosmetikaförsök. GD XI är också ansvarigt för direktiv 67/548/EEG och för EU:s försöksmetoder, som föreskrivs i kommissionens direktiv 87/302/EEG och i bilagan till kommissionens direktiv 92/69/EEG (del B - metoder för att bestämma toxicitet). GD XI stödde EU/HO. s internationella valideringsstudie om alternativ till Draize-försöket för ögonirritation och även EU/COLIPA:s internationella valideringsstudie om in vitro fototoxicitet. GD-GFC ECVAM. europeiskt centrum för validering av alternativa metoder står till förfogande för alla generaldirektorat som sysslar med frågor kring alternativa metoder. ECVAM upprättades av den Europeiska kommissionen i enlighet med ett meddelande från kommissionen till rådet och Europaparlamentet i oktober 1991 och som svar på artikel 23 i direktiv 86/609/EEG som fastslår följande: "Kommissionen och medlemsstaterna skall främja forskning med sikte på utveckling och validering av alternativa metoder, som kan ge lika ingående information som den som kan uppnås genom försök med djur, men som innebär användning av färre djur eller mindre smärtsamma tillvägagångssätt. De skall vidta alla andra åtgärder som de anser lämpliga för att främja forskningen på detta område. " ECVAM har främst till uppgift att • • • • samordna valideringen av alternativa metoder på gemenskapsnivå, vara ett forum för utbyte av information om utvecklingen av alternativa försöksmetoder, utveckla och förvalta en databas om alternativa metoder, och verka för en dialog mellan lagstiftare, industri, biomedicinska forskare, konsumentorganisationer och djurskyddsföreningar, med inriktning på utveckling, validering och internationellt erkännande av alternativa försöksmetoder. ECVAM:s inledande symposium i Ispra den 18 oktober 1994 ägnades åt validering av alternativa metoder. // Under detta symposium övervägdes EC VAM:s roll i utvecklingen, valideringen och godkännandet av alternativa metoder och teststrategier, inbegripet de för testningen av kosmetika övervägdes och kan sammanfattas på följande sätt: • Att bidra till utformningen av riktlinjer genom valideringsprocessen i sig och dess samband med utvecklingen och godkännandet av relevanta och tillförlitliga försök för specifika ändamål. Att bestämma prioriteringar med beaktande av vetenskapliga framsteg inom enskilda områden. Att säkerställa att de alternativa metoderna bygger på enkla, avgränsade och väldefinierade biologiska försöksparametrar och att det finns en god förståelse av de grundläggande mekanismerna för dessa. Att verka för en tvärvetenskaplig metod, med sikte på utveckling av integrerade försöksstrategier som omfattar kvantitativa struktur/aktivitetssamband (QSAR), biokinetik samt cell- och vävnadsmodeller. Att söka lösa de svårigheter som uppstår på grund av bristen på försöksmaterial för vilka in v/vo-data av god kvalitet finns. Att verka för en förnyad utvärdering av de befintliga riktlinjerna och av de rättsliga förfarandena. Att nå samförstånd genom att arbeta tillsammans med relevanta organ inom det offentliga området, näringslivet, högskolorna osv. • Att upprätta valideringskriterier för en oberoende utvärdering av resultaten av valideringsstudierna och för rättsligt godkännande av alternativa tester och teststrategier genom ett aktivt samarbete med bl. a. OECD och ICC V AM (Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods, USA). Hittills har ECVAM organiserat flera arbetssammanträden om utveckling och validering av alternativa försöksmetoder och publicerat rapporter från 14 av dessa. ECVAM har prioriterat alternativ för testning av kosmetika. De rapporter som är av direkt intresse för utvärderingen för säkerheten hos kosmetika är följande: In vitro phototoxicity testing (1994) - rapport 2 - - rapport 5 - Practical aspects of the validation of toxicity tests procedures (1995) - rapport 6 - A prevalidation study on in vitro skin corrosivity testing (1995) - rapport 7 - Development and validation of non-animal tests and testing strategies: the identification of a coordinated response to the challenge and the opportunity presented by the sixth amendment to the Cosmetic directive (1995) - rapport 8 - The integrated use of alternative approaches for predicting toxic hazard (1995) - rapport 11 - The three Rs: The Way Forward (1995) - rapport 13 - Methods for assessing percutaneous absorption (1995) Två broschyrer har publicerats under 1995 om "the validation of alternative test methods"(ett gemensamt utlåtande från ECVAM och ECB) den första "ECVAM Prevalidation Task Force Report" Till de områdena som ECVAM prioriterar i fråga om kosmetika hör också för åren 1995-1998 utvecklingstoxicitet, metabolism, frätande egenskaper, fototoxicitet hudgenomträngning ögon- och hudirritation sensibilisering ECB (Europeiska byrån för kemikalier) tillhandahåller tekniskt och vetenskapligt stöd till GD XI vid klassificering och märkning av farliga ämnen, vid anmälan av nya ämnen, vid befintliga kemikalier, vid export/import kontroll av farliga ämnen och vid försöksmetoder (enligt bilaga V i direktiv 67/548/EEG). En effektiv förbindelse är under utveckling mellan ECB och ECVAM i fråga om ersättande av alternativa försöksmetoder, och förändringar av djurförsök som minskar det antal djur som krävs eller minskar lidandet för de djur som är nödvändiga för att följa regler och riktlinjer. GD XXIV/Vetenskapliga kommittén för kosmetologi GD XXIV - konsumentpolitik - som förvaltar "kosmetikadirektivet" (direktiv 76/768/Hl-Xi) har fortsatt med sin pådrivande uppgift och har inlett allt fler åtgärder i syfte att så långt som möjligt följa bestämmelserna i direktiv 93/35/EEG inom de föreskrivna tidsgränserna. Om inte några alternativa metoder har kunnat valideras vetenskapligt och godkännas rättsligt har DG XXIV till uppgift att för kommissionens räkning utarbeta ett förslag till åtgärder i syfte att flytta fram det datum då djurförsök skall förbjudas enligt det förfarande som gäller för kommittén för anpassning till teknisk utveckling (art. 10 i dir. 76/768/EEG). Denna kommitté för teknisk anpassning består av företrädare för medlemsstaterna med en företrädare för kommissionen som ordförande. Ordföranden förelägger kommittén ett förslag till åtgärder. Yttrandet avges med kvalificerad majoritet. Enligt det nya förfarandet med gemensamma beslut skall Europaparlamentet underrättas samtidigt och på samma sätt om samtliga åtgärdsförslag som föreläggs kommittén. "Om inte tillräckliga framsteg har uppnåtts i utvecklingen av tillfredsställande metoder som kan ersätta djurförsök, särskilt i sådana fall då alternativa provningsmetoder, trots att alla rimliga ansträngningar har gjorts, inte har kunnat valideras vetenskapligt som likvärdiga ifråga om skyddsnivån för konsumenterna med beaktande av OECD:s riktlinjer för toxicitetstester, skall kommissionen senast den / januari 1997 lämna förslag till åtgärder för att uppskjuta det datum då denna bestämmelse skall träda i kraft under rimlig tid, och i vart fall minst två år, i enlighet med det förfarande som fastställs i artikel 10. Kommissionen skall rådfråga Vetenskapliga kommittén för kosmetologi, innan den lämnar sådana förslag. " (Dir. 93/35/EEG, art. 4 i) GD XXIV har upprepade gånger uppmanat medlemsstaterna att fullgöra sina förpliktelser i fråga om insamling av exakta uppgifter om de djurförsök som utförts beträffande beståndsdelar i kosmetika och färdiga kosmetiska produkter. De tabeller som medlemsstaterna skall sammanställa för att uppfylla kraven i direktiv 86/609 gäller hela kosmetikaområdet. Den statistikinsamling som föreskrivs i direktiv 93/35 går dock utöver dessa basfakta i fråga om kosmetika, och man har begärt att medlemsstaterna skall lämna mer detaljerade resultat på årsbasis (se tabell i bilagan). GD XXIV har haft regelbundna kontakter i första hand med GD XI och ECVAM och har underlättat kommunikationerna mellan alla aktörer. Vetenskapliga kommittén för kosmetologi. kommissionens rådgivande kommitté, har till uppgift att lämna ett vetenskapligt yttrande till GD XXIV om möjligheterna att tillämpa alternativa metoder som validerats inom processen för säkerhetsutvärdering av kosmetika för humant bruk. Kommitténs utskott Alternativa metoder/Riktlinjer från Vetenskapliga kommittén för kosmetologi har organiserat två arbetssammankomster (2 februari, 11 maj) och två sammanträden tillsammans med SCAAT/COLIPA (19 september, 1 december), vid vilka följande program har utvecklats: I. Utvärdering av dokument och akter som framlagts av COLIPA Fotoirritation in vitro (GD XI/ECVAM/ZEBET) Analysen av de data som framlagts av COLIPA - dvs. delresultat som redovisats i litteraturen från förvalideringsetappen och delinformation om den andra etappen i valideringsstudiema har inte gjort det möjligt för Vetenskapliga kommittén för kosmetologi att lämna ett vetenskapligt yttrande om projektet som helhet. Kommittén understryker dock att djurmodeller är otillräckliga för att förutsäga de fototoxiska verkningarna på människor och finner att ett studium in vitro av den fototoxiska potentialen är ett viktigt steg i processen med säkerhetsutvärdering av kosmetiska produkter som innehåller UV-filter. Perkutan absorption in vitro (COLIPA) Efter att ha analyserat de dokument som lagts fram av COLIPA - riktlinjer för försök med perkutan absorption in vitro, standardiserade försöksprotokoll och en allmän översikt över sambanden mellan in vitro och in v/vo-undersökningar - rekommenderar kommittén att metodiken för perkutan absorption in vitro presenteras på ett enhetligt sätt och kompletteras med resultat som uppnåtts inom eller i samarbete mellan laboratorier på lämpligt valda försöksmaterial och bärare. Fotomutagenicitet (COLIPA) I COLIPA:s rekommendationer i den slutrapport som lämnats till kommittén anges vilka kriterier som bör utnyttjas vid definitionen av försöksprotokollen. Kommittén beklagar att man ännu inte kan bygga utvärderingen av UV-filters fotomutagena potential på vederbörligen validerade metoder, trots att kommittén tagit fram allmänna kriterier för genomförandet av fotomutagenicitetsförsök 1990 (SPC/803/90). 2. Information som krävs för den vetenskapliga utvärderingen av studier för validering av alternativa försök i svftc att de skall kunna utnvttias i säkerhetsutvärderingen av kosmetika Med hänsyn till problemen med att validera alternativa metoder har kommittén funnit det vara viktigt att ställa samman ett dokument som är ett direkt bidrag till kommande valideringsstudier. De kvalitativa och kvantitativa aspekterna på valideringsproblemen tas upp i denna rapport. De valda kriterierna gäller den vetenskapliga valideringen av försöken, gör det möjligt att mäta toxicitetsgrad, skall tillämpas på beståndsdelar i kosmetika, leder till en definition av den statistiska terminologin. Nödvändigheten av att kunna styrka optimering av försöksprotokollen och av att formalisera förhållandet mellan in vitro- och in vivo-data i form av en matematisk relation framstår klart. GDXH GD XII, vetenskap, forskning och utveckling finansierar forskningsprogram, särskilt i fråga om utveckling och validering av alternativa metoder enligt Europaparlamentets och rådets beslut nr 1110/94/EG av den 26 april 1994 om det fjärde ramprogrammet för Europeiska gemenskapens verksamhet inom området för forskning och teknisk utveckling, som tydligt fastställer följande instruktioner: "Försök med och tester på djur skall alltid, när så är möjligt, ersättas med in vifro-försök eller andra metoder. " Ett flertal program för utveckling och validering av in vitro-försök har stötts av GD XII eller pågår. Några av projekten skulle kunna vara till nytta för kosmetikaområdet: BRIDGE - Slutlig rapport (EUR 15777, utgiven 1995) Utveckling av ett förutsägande in vitro-försök för upptäckt av sensibilitctsföreningar. BIOTECH (1992-1994) Några projekt berör in vitro utvecklingstoxikologi. BIOTECH (1994-1998) Arbetsprogrammet förutser standardförberedande forskning om in vitro alternativ till djurförsök farmakotoxikologi. inom IVTIP (In Vitro Testing Industrial Platform): forum som bildats för att förbättra kontakterna mellan teknologiproducenter och- användare. Två möten hölls 1995 om det fjärde ramprogrammets framgångar och en översikt över framstegen med validering. COLIPA/SCAAT SCAAT har för varje forskningsområde inrättat särskilda arbetsgrupper, där flera experter deltar, för att genomföra valideringsarbetet. Ett internationellt vetenskapligt symposium om alternativ till djurförsök organiserades av COLIPA i Bryssel den 29 och 30 november 1995 för företrädare för industrin, forskare, kommissionen, Europaparlamentet och dj ursky ddsföreningar. Den första programpunkten ägnades åt VALIDERING. Prediktionsmodellemas avgörande betydelse betonades och en sammanfattning gjordes av de pågående valideringsstudierna beträffande fotoirritation och ögonirritation. Denna del av symposiet avslutades med ett runda bordssamtal om den förväntade utvecklingen på lagstiftningsområdet. I den andra programpunkten med temat UTVECKLING ingick presentationer inom områdena perkutan absorption samt hudkompatibilitet och sensibilisering. Under det tredje passet, som tog upp RISKUTVÄRDERING, berördes de initiativ som tagits av Vetenskapliga kommittén för kosmetologi och de reglerande myndighetemas inställning i Storbritannien och Tyskland. Man betonade betydelsen av att vetenskapliga data ställdes till förfogande som stöd till industrins företagsinterna studier och teststrategier. Presentationerna kompletterades med en poster-utställning. I samband med denna utställning fick deltagarna en broschyr med en schematisk framställning av de metoder som förespråkas av IFAW (International fund for Animal Welfare). Eftersom det står klart att det inte är möjligt att ersätta djurförsök med ett enkelt in vitro-försök, lägger IFAW fram en strategi i etapper som huvudsakligen baseras på ersättningsalternativ där i första hand celler och vävnader från människa används och varje form av djurförsök in vivo utesluts, medan in vivo-försök på frivilliga försökspersoner förordas. Symposiet gav klart uttryck för den ledande roll som spelas av COLIPA (den europeiska kosmetikaindustrin) när det gäller att företa forskning om, utveckling och validering av alternativa metoder. De insatser som de stora europeiska kosmetikaföretagen gör är avsevärda med hänsyn till det antal djur som används vid testning av kosmetika, och de förvärvade kunskaperna är till betydande nytta för andra industrigrenar. Symposiet bidrog till att på ett vetenskapligt och exakt sätt informera de olika berörda parterna och gav upphov industrin och till intressanta meningsutbyten. I slutdokumentet efterlystes samordnade insatser från kommissionen för att snabbt kunna ersätta djurförsök med alternativa metoder i fråga om hudkompatibilitet, fotoirritation och perkutan absorption. 10 2. USA USA:s regering är angelägen om internationellt samarbete för att rekommendera ett tillvägagångssätt och fastställa kriterierna för rättsligt antagande av nya alternativa metoder som klart upprättar villkoren enligt vilka dessa metoder används (biologiska resultat, relevans för olika ämnesgrupper osv). I december 1995 i Arlington, Virginia organiserade ICCVAM ett arbetssammanträde om valideringen och det rättsliga godkännandet av alternativa toxikologiska försöksmetoder, sponsrat av the National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) och the National Toxicology Program(NTP). Arbetsammanträdets syfte var att diskutera utkastet till ICCVAM:s rapport om rekommendationer om kriterier och processer för validering och rättsligt godkännande av nya och reviderade toxikologiska försöksmetoder. The Food and Drug Administration (FDA) är den myndighet i USA som ansvarar för säkerhet vad gäller kosmetika. FDA samverkar med de offentliga och privata organ som berörs av utvecklingen och valideringen av alternativa tester och koncentrerar sig på metoder som ger solida vetenskapliga data. FDA uttrycker oro i fråga om förbudet mot djurförsök till följd av genomförandet av direktiv 93/35/EEG. Vissa slag av kosmetika som tillverkas inom EU skulle därigenom kanske inte uppfylla säkerhetsvillkoren (för hälsa) enligt den amerikanska lagstiftningen (Food, Drug and Cosmetic Act). 3. JAPAN Det japanska social- och hälsovårdsministeriet ansvarar för testning och riktlinjer för testning i Japan. De japanska forskningsgrupperna är i synnerhet engagerade i validering av försök som kan användas som alternativ till Draize-testet. Godkännandet av dessa beror på deras specifika användning i utvärderingen av ögonirritation (screening, eller utbyte, som enskilt test eller del av ett testbatteri). JCIA anser att det kommer att bli svårt att rekommendera ett test eller testbatteri för regelbunden säkerhetsutvärdering av kosmetika som inte har ett prediktionsvärde som motsvarar in vivo-metodernas. 4. OECD På det femte mötet för de nationella samordnama av OECD:s program för testriktlinjer i oktober 1994 kom man överens om att sträva mot att harmomsera de olika publicerade och förordade idéerna till validering av alternativa försöksmetoder. Med hänsyn till den internationella debatten i ämnet ansåg man att tiden var den rätta för OECD att tillhandahålla ett diskussionsforum för alla berörda parter, genom vilken det skulle kunna vara möjligt att nå internationellt samförstånd om kriterier för validering och godkännande. De nationella samordnarna underströk att befintliga förslag skull användas som grund för ett internationellt godtagbart tillvägagångssätt, i stället för att utveckla ännu ett förslag. I detta avseende värdesattes det arbete som utförts i till exempel CAAT (John Hopkins University Center for Alternatives to Animal Testing) i USA, ECVAM i EU, ERGATT, och flera andra nationella center och kommittéer (till exempel FRAME i Förenade Kungariket, IRAQ och ICCVAM i USA, NCA i Nederländerna, SIAT i Schweiz och ZEBET i Tyskland). De nationella samordnarna kom överens om att ett OECD-arbetssammanträde skulle vara det bästa tillvägagångssättet, eftersom ett sådant möte skulle erbjuda en god möjlighet för alla berörda parter att diskutera ämnet och försöka nå samförstånd. Vidare ansågs det vara av största vikt att medlemsstaterna skulle inbegripa personer med ansvar för lagstiftningen i sina nomineringar. Sverige erbjöd sig att åtaga sig värdskapet för arbetssammanträdet. En styrande kommitté upprättades i januari 1995 för att råda OECD:s sekretariat om arbetssammanträdets innehåll och struktur, och att bidra till utvecklingen av ett program för arbetssammanträdet, vilket planlades till den 22-24 januari i Solna, Sverige. ECVAM och ZEBET var representerade i denna kommitté. 11 D. LÄGESRAPPORT FÖR ARBETET METODER SOM FÖR NÄRVARANDE UTVECKLAS ELLER VALIDERAS Hudsensibilisering Sensibilisering är ett stort forskningsområde och är i högsta grad relevant för säkerheten när det gäller kosmetika. En intressant metod för att utvärdera hudsensibilisering in vitro presenterades vid det symposium som organiserades av COLIPA (29-30 november 1995). Ett arbetssarnmanträde organiserat av ECVAM om hudsensibilisering hölls under 1995, och en rapport därifrån kommer att publiceras under 1996. Omfattande undersökningar har gjorts av olika föreningars kemiska struktur och sensibiliseringspotential, och expertdatasystem som DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge) utvecklas för att upptäcka strukturella varningssignaler till den sensibiliserande potentialen. En möjlig prediktionsmetod skulle kunna baseras på mätning av de molekylära signaler som sensibiliserande ämnen ger upphov till i cellkulturer. i korrelation I synnerhet inom detta område måste det understrykas att prediktionen av sensibiliseringspotentialen hos människor fortfarande är en av de största svårigheterna på grund av de individuella variationerna mellan reaktionerna hos människor. Fotomutagenicitet (COLIPA) COLIPA har sedan 1990 lagt fram dokumentation om UV-filter med uppgifter om fotomutagenicitet som erhållits med olika försökstyper. Man har organiserat ett ringförsök för att fastställa ett lämpligt försöksprotokoll med användning av två ämnen med känd fotomutagen potential, aktiverade av UV A, och olika bakteriestammar. Resultaten av detta ringförsök har gjort det möjligt att utarbeta rekommendationer om kriterierna för valet av bakteriestammar eller cellkulturer, solsimulator, teknik för bestrålning av proverna, UV-stråldoser, doser av försöksämnen och användningen av positiva kontroller. Det är svårt att planera en valideringsstudie då referensuppgifter in vivo saknas. Perkutan absorption (ECVAM) ECVAM, COLIPA och OECD samarbetar för att underlätta det internationella antagandet av en riktlinje för testning av perkutan absorption in vitro. Fotoirritation/Fototosicitet: validering: etapp II (EU/COLIPA) ECVAM och GD XI är företrädda i ledningsgruppen för studien som samordnas av ZEBET, och undersöker möjligheten av ännu en valideringsstudie som utformas för att förutsäga den foto-irriterande potentialen hos UV- filter. I den första etappen av förvalideringen kunde man med hjälp av resultaten av ett cellviabilitetsförsök fastställa en gränsfaktor som skiljer fotoirriterande från icke-fo to irriterande ämnen. Målet för den andra valideringsetappen som var utformad som ett blindtest var att fastställa om ett celltoxicitetsförsök och ett försök som mäter skador på cellerna (NRU'-försöket och det kombinerade RBC2-försöket (fotohemolys+hemoglobinoxidering)) gör det NRU: Neutral red uptake assay, använder cellerna som mål och celltoxicitet är det biologiska slutmålet. 12 möjligt att korrekt förutsäga den fotoimterande potentialen hos 32 kemiska ämnen som leds systemiskt eller topiskt i människan. De preliminära resultaten av etapp II som avslutades under 1995 är begränsade till NRU-försöket som använts på alla laboratorier. RBC-försöket användes endast på tre laboratorier. De preliminära statistiska utvärderingarna gör det ännu inte möjligt att entydigt påvisa förekomst eller frånvaro av fotoirriterande potential. Kompletterande statistiska utvärderingar görs av en oberoende biostatistiker och kommer att bli tillgängliga under första halvåret 1996. ögonirritation - Slutrapport från EU/HO:» studie av alternativ till Dratee-testet f5r ögonirritation Målet för denna studie var att fastställa om nio alternativa försök, ensamma eller i kombination, kunde ersätta Draize-testet i fråga om starkt irriterande testmaterial eller för att utvärdera irritationspotentialen hos kemiska ämnen med eller utan samband med den kemiska ämnesgruppen och inom hela området för mätbar potential. Totalt 60 kemiska ämnen genomgick oberoende analyser i 37 laboratorier. Resultaten jämfördes med de MMAS- resultat (Modified maximum average score) som erhållits med Draize-testet och som utvärderades statistiskt. Med undantag av prediktionen av ytaktiva ämnens irritationspotential uppfyllde inget av de nio försöken de uppställda målen. Många värdefulla erfarenheter gjordes under denna studie, vilka togs med i beräkningen för planeringen av COLIPA-studien. De ledde också till att ECVAM arrangerade ett arbetssammanträde om praktiska aspekter av validering, och utvecklade en plan för prevalidering. Variationerna vad gäller in v/vo-uppgifterna pekades ut som ett stort hinder för relevans och tillförlitlighet i in vivoförsöken. OgonifTitatfon: vaHderfrg ( C O W A) Valideringsverksamheten har gällt 23 beståndsdelar i kosmetika (ytaktiva ämnen, alkoholer, konserverings medel), varav 20 är gemensamma med den ovannämnda EU/HO-studien, och 32 kosmetiska sammansättningar (inom ett brett spektrum av fysikalisk-kemiska former). Försöksmaterialen har undersökts in vivo enligt OECD:s riktlinjer (OECD 405). De särskilda målen för denna studie var att fastställa om data från tio in vifr-o-försöksprotokoll som för närvarande används i kosmetikaindustrin (och varav fem var gemensamma med EU/HO-studien) uppvisar en acceptabel korrelationsnivå med MMAS (modified maximum average score), kan korreleras på ett acceptabelt sätt med individuella noteringar och de återhämtningstider som beskrivs i riktlinjen OECD 405, och ger en korrekt prediktion av potentialen för ögonirritation hos kanin på grundval av alternativa algoritmer. F5r första gången Ien valideringsstudie har prediktionsmodeuer (PM) upprättats innan studien inleddes. I dessa anges exakt vilka biologiska försöksparametrar som kan användas vid varje in vitro-metod och hur varje biologisk in v J frö-parameter skall omvandlas för att förutsäga potentialen för ögonirritation. De prediktionsmodeller som används i denna studie är baserade på de tidigare redovisade fakta som finns att tillgå för beståndsdelar och sammansättningar som är av intresse för kosmetikaindustrin, och särskilt för ämnen med en låg till måttlig irritationspotential. 2RBC: Red blood cell haemolysis test, utvärderar skador på cellmembranen. 13 Programmet har inte möjliggjort en fullständig validering på grund av att endast ett litet antal laboratorier har deltagit i de enskilda testerna inom programmet. Ingen av de provade metoderna kan ännu på ett tillfredsställande sätt ersätta Draize-testet for ögonirritation. Prediktionsmodellernas tillförlitlighet har utvärderats genom en bedömning av resultatens reproducerbarhet mellan laboratorier och av om uppgifterna låg inom de förutbestämda prediktionsintervallen för modellerna. Försöksprotokollet RBC uppvisade god reproducerbarhet mellan laboratorier och uppfyllde även tillförlitlighets- kriterierna. Tre av de testade försöksprotokollen visar tillfredsställande överensstämmelse med sina prediktionsmodeller (FLT3, RBC, TEA4), men ytterligare studier krävs för att lösa fler tekniska frågor som sammanhänger med prediktionsmodellerna, innan några definitiva slutsatser kan dras om deras egenskaper. Denna valideringsstudie visar på betydelsen av "m vivo-data av god kvalitet". Tillgängliga in vivo-data är tillräckliga för en riskutvärdering. För att jämföra in vivo- och in vitro-data måste dock de båda uppgiftsserierna teoretiskt sett uppvisa minsta möjliga variation så att en exakt statistisk utvärdering kan göras. Erfarenheterna har visat att så inte alltid är fallet. Undersökningen av resultaten visar på att vissa av prediktionsmodellerna skulle kunna utvecklas vidare och testas i en kommande studie. Frätande egenskaper for huden; forvalidering (ECVAM) Fyra tester för hudfrätande egenskaper genomgår utvärdering och optimering (TER = "rat skin transcutaneous electrical resistance array", CORROSITEX™, skin2™ och EPISKIN™) i syfte att planera ett formellt valideringsprogram för 1996. Kompatibilitet med huden (COLIPA) Kompatibilitet med huden definieras som avsaknad av hudirritation vid normal användning och vid sådana former av felaktig användning som rimligen kan förutses. Sju företag som är medlemmar av COLIPA utvärderar hudkompatibiliteten för människor hos sina färdiga kosmetiska produkter under kontrollerade förhållanden, eftersom irritationspotentialen är mycket låg hos de flesta kosmetiska produkter. COLIPA har tagit fram riktlinjer för utvärdering av färdiga kosmetiska produkters kompatibilitet med mänsklig hud: beaktar de etiska kraven, studier på människa måste utföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen ( 1964, 1989), bygger på en försiktig uppläggning steg för steg av testerna, och framhåller behovet av förhandskunskap om de testade produkternas sammansättning och stabilitet samt av en inledande utvärdering av toxicitetsdata för produkternas beståndsdelar. 3FLT: Fluorescent leakage test, mäter de skador som orsakas på en cellbarriär. 4TEA: Tissue equivalent assay, mäter hur lång tid som krävs för att med 50 % reducera cellviabiliteten hos celler från människa i samkulturer. 14 Riktlinjer för kompatibilitet med huden hos beståndsdelar i kosmetika utarbetas för närvarande. Studier på frivilliga försökspersoner (ECVAM) Studier på frivilliga försökspersoner föreslås ofta som ett alternativ till djurförsök. De problem som är förenade därmed, etiska, rättsliga, logistiska och vetenskapliga problem samt problem med säkerheten, undersöks för närvarande av EVCAM i samarbete med universiteten i Pavia och Nottingham och ett antal kosmetikaföretag. E. STATISTIK OM DJURFÖRSÖK Den insamling av uppgifter om antalet djur som används för försök eller andra vetenskapliga ändamål som skall ske enligt artiklarna 13 och 26 i direktiv 86/609/EEG sker inte varje år. Detta förklarar delvis svårigheterna med att årligen samla in specifika uppgifter för beståndsdelar i kosmetika och för färdiga kosmetiska produkter. Kommissionen har dock upprepade gånger av medlemsstaterna begärt att få de statistiska uppgifter som krävs, vilket även GD XXIV och GD XI har påmint dem om inom ramen för sin verksamhet. 1. 8 medlemsstater har meddelat att det på deras territorium inte har utförts några djurförsök som avser kosmetiska produkter (Italien, Grekland, Belgien, Irland, Sverige, Finland, Luxemburg, Tyskland). 2. Sex medlemsstater har meddelat att det på deras territorium inte har utförts några djurförsök som avser beståndsdelar i kosmetika (Grekland, Nederländerna, Irland, Sverige, Finland och Luxemburg). 3. Uppgifter om det antal djur som använts har endast meddelats av tre medlemsstater (Österrike, Frankrike och Förenade Kungariket) som samtidigt påpekar att det delvis inte var möjligt att tolka dessa uppgifter och att det fortfarande råder osäkerhet vad gäller uppgifternas tillförlitlighet. På grund av omständigheterna är det därför inte möjligt att i denna rapport framlägga några jämförande tabeller med uppgifter i sifferform, eftersom en sådan uppställning skulle ge en felaktig bild av den verkliga situationen. 4. När det gäller de länder som meddelat att inga försök förekommit, måste det ändå påpekas att vissa medlemsstater utan egen produktion av kosmetiska beståndsdelar med all sannolikhet använder beståndsdelar som har testats i andra medlemsstater eller i tredje land och att vissa beståndsdelar i kosmetiska produkter kan ha testats för andra ändamål. Kommissionen beklagar djupt att den för tillfället inte har tillgång till mer exakta uppgifter, men kommissionen är beroende av medlemsstaterna när det gäller insamlingen av dessa uppgifter. F. SLUTSATSER De framsteg som gjorts under 1995 i fråga om alternativa testmetoder och deras validering kan sammanfattas på följande sätt: Rapporten om etapp II av EU/COLIPA:s internationella valideringsstudie om test in vitro för fototoxicitet (fotoirritation) kommer att vara tillgänglig 1996, men det står redan klart att valideringen av NRU cellkulturtestet har varit mycket framgångsrik. De som arbetat med studien 15 anser att en godtagbar OECD-riktlinje kan läggas fram inom de närmaste två åren, del vill säga efter det att den slutliga rapporten om studien har publicerats och mindre förbättringar av protokollen har gjorts. Den europeiska kosmetikaindustrins samlade erfarenheter inom det viktiga området perkutan absorption har lett till ett konkret förslag till OECD-riktlinje för ett test in vitro. ECVAM och COLIPA samarbetar med OECD och andra för att underlätta antagandet av en riktlinje för ett försök in vitro av OECD:s medlemsländer. Resultaten av EU/HO:s internationella valideringsstudie av alternativ till Draize-testet var otillfredsställande, eftersom inget av försöken uppfyllde studiens mål. Mycket av värde inhämtades dock under studien, och detta kommer att leda till att kvalitén på framtida valideringsstudier avsevärt kommer att förbättras. Den första etappen av COLIPA. s utvärdering av alternativa metoder till Draize-testet för ögonirritation som utfördes på mindre omfattande material än EU/HO studien, gav mer lovande resultat och visade på värdet av att införliva prediktionsmodeller i försöksprotokoll. 5 6 7 8 9 Som ett resultat av COLIPA-studien har ett utkast till rekommendationer gjorts om kriterier som skall antas för att definiera in v/frö-försöksprotokoll för fotomutagenicitet. Som resultat av ett annat COLIPA-initiativ har riktlinjer utvecklats för testning av hudkompatibilitet mellan kosmetiska produkter och deras beståndsdelar å ena sidan och människan å andra sidan. Användandet av frivilliga personer som ett alternativ förtjänar vidare granskning, men det måste understrykas att sådana studier endast bör utföras på basis av resultat från tidigare in vivo och/eller in vitro studier för att undvika allvarliga konsekvenser. Validering har visat sig vara ännu svårare, mer tidsödande och kostsammare än väntat. Diskussioner pågår faktiskt fortfarande om vad validering egentligen betyder och hur alternativa metoders relevans och tillförlitlighet bäst kan fastställas. ECVAM befinner sig mitt uppe i dessa diskussioner och har i flera avseenden kommit med särskilt viktiga inlägg. ECVAM:s prevalideringsplan, som för närvarande är under internationell utvärdering, kommer troligen att bidra till att valideringsstudierna leder till bättre resultat, och till att förkorta den tid det tar att utföra dem, liksom till att minska kostnaderna för dem. 10 Internationella diskussioner har förts inom Europa och med USA och Japan om harmoniseringen av kriterier för validering och godkännandet av ersättande alternativa försöksmetoder. 16 G. PERSPEKTIV 1. Uppkomsten av mer realistiska förväntningar på valideringsprocessen och framgången för internationella diskussioner om kriterier for validering samt godkännande av alternativa metoder kan forväntas leda till avsevärda framsteg i framtiden. 2. 3. 4. 5. Efter avslutningen av ännu en mindre studie av kemikalier av särskild betydelse för Vetenskapliga kommittén för kosmetologi kan det förväntas att ett utkast till rättsliga riktlinjer för fototoxkitetsförsök in vitro kommer att författas och läggas fram för de lagstiftande myndigheternas godkännande. Förhoppningsvis kommer en ny riktlinje för försök av perkutan absorption in vitro inom kort att godkännas av medlemsstaterna i EU och OECD: s medlemsländer. Snabbare framsteg mot utvecklingen av standardiserade och lämpliga försök in vitro för att upptäcka sensibiliseringspotentialen kan förväntas. Ett nytt övervägande för vad som kan förväntas av försök med ögonirritation (in vivo och in vitro) kommer att vara nödvändig. Under tiden bör en mer flexibel inställning till försök uppmuntras, till exempel genom att godkänna utvärdering av nya produkters och beståndsdelars lämpliga standardkontroUämnen. jämförelse med kunskap toxicitet om i 6. Man skulle kunna ha större nytta av det faktum att ögontolerans och hudtolerans av färdiga kosmetiska produkter kan utvärderas in vitro om ett avgörande villkor är toxicitetsuppgifter gällande uppfyllt, nämligen att egenskaper. Dessutom kan fysisk-kemiska beståndsdelarna hudkompatibiliteten hos färdiga kosmetiska produkter utvärderas i samband med strikt kontrollerade kliniska studier. tidigare kännedom om och deras 7. Ett lyckat resultat kan förväntas för ECVAM:s valideringsstudie om test av hudkorrosivitet, som till exempel skulle kunna användas för att tillhandahålla en del av den information som anses viktig innan studier på frivilliga försökspersoner kan tillåta». 8. Den integrerade användningen av olika tillvägagångssätt (till exempel datorbaserade prediktioner, försök in vitro) kommer att understrykas, liksom även hierarkiska försöksstrategier för att minska, förbättra och ersätta användandet av djur i försökssyfte. Den sjätte ändringen till direktiv 76/768/EEG ger en unik möjlighet till förnuftig utveckling mot alternativ till djurförsök inom kosmetikaområdet. Sådan utveckling pågår, men om den skall fortsätta måste ett gott förhållande och effektivt samarbete mellan samtliga berörda parter upprätthållas. De berörda parterna är kommissionen och dess rådgivande kommitttéer, medlemsstaterna, kosmetikaindustrin och de lagstiftande myndigheterna. 17 ISSN 1024-4506 KOM(96) 365 slutlig DOKUMENT SV 10 15 05 03 Katalognummcr : CB-CO-96-366-SV-C ISBN 92-78-07199-4 Byrån för Europeiska gemeaskapemas officiella publikationer L-2985 Luxemburg IX


title: REGLAMENTO (CE) N° 1441/96 DE LA COMISIÓN de 24 de julio de 1996 por el que se fijan los precios representativos y los importes de los derechos adicionales por importación de melaza en el sector del azúcar

eurovoc_concepts:
CCT duties
customs regulations
import
import policy
molasses
representative price


title: Prevenção do racismo no local de trabalho : Resumo.

eurovoc_concepts:
EU Member State
Norway
migrant worker
racial discrimination
racism
workplace


title: Kommissionens yttrande om de ändringar som föreslagits av Europaparlamentet till rådets gemensamma ståndpunkt om förslaget till rådets direktiv om skydd för arbetstagare mot risker vid exponering för carcinogener i arbetet

eurovoc_concepts:
carcinogenic substance
health risk
hydrocarbon
occupational health
occupational safety

text: EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION Bryssel den 24. 07. 1996 KOM(96) 414 slutlig 95/0229 (SYN) KOMMISSIONENS YTTRANDE om de ändringar som föreslagits av Europaparlamentet till rådets gemensamma ståndpunkt om förslaget till RÅDETS DIREKTIV om skydd för arbetstagare mot risker vid exponering for carcinogener i arbetet (framlagt av kommissionen i enlighet med artikel 189c d i Romfördraget) to MOTIVERING Kommissionen lade fram det ursprungliga förslaget till denna ändring för rådet den 14 september 19951. — De huvudsakliga syftena är att upphäva de undantag som finns i direktiv 90/394/EEG för ett antal preparat som innehåller carcinogener, samt att fastställa ett yrkeshygieniskt gränsvärde för bensen, som är en välkänd carcinogen. Europaparlamentet och Ekonomiska och sociala kommittén avgav sina yttranden den 20 juni 19962 samt den 31 januari 19963. Vid utarbetandet av det ändrade förslaget tog kommissionen stor hänsyn till Europaparlamentets ändringar och till Ekonomiska och sociala kommitténs förslag, i synnerhet vad gäller följande: a) b) c) d) Betydelsen av biomonitoring arbetstagare. inom ramen för hälsokontroll av utsatta Behovet av samstämmighet med övrig gemenskapslagstiftning på samma område. Lämpligheten av att ha enhetliga metoder för att mäta koncentrationen av bensen i luften samt för analys. Lämpligheten av att bland de tillfälliga undantag som fastställts angående gränsvärdet för bensen även inbegripa undantaget för primärsyntes vid framställning av doftämnen. Denna ändring läggs fram av kommissionen i kraft av artikel 189a 2 i fördraget. 1 2 3 EGT nr C 317, 28. 11. 1995, s. 16. EGT EGT nr C 97, 1. 4. 1996, s. 25. A Ändrat förslag till rådets direktiv om en första ändring av direktiv 90/394/EEG om skydd för arbetstagare mot risker vid exponering for carcinogener i arbetet (Text av betydelse för EES) KOMMISSIONENS FÖRSLAG KOMMISSIONENS ÄNDRADE FÖRSLAG EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV beaktande med om Europeiska unionen, särskilt artikel 118a i detta, av Fördraget rådets direktiv av med beaktande 90/394/EEG av den 28 juni 1990 om skydd för arbetstagare mot risker vid exponering för carcinogener i arbetet1, särskilt artikel 16 i detta, med beaktande av kommissionens förslag2 efter som upprättats samråd med k o m m i t t én R å d g i v a n de arbetarskyddsfrågor, f ör i samarbete med Europaparlamentet3, I med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttrande4, och med beaktande av följande: I fördragets artikel 118a föreskrivs att rådet genom direktiv skall anta minimikrav i syfte att främja förbättringar, särskilt i arbetsmiljön, för att säkerställa en högre skyddsnivå när det gäller arbetstagares hälsa och säkerhet. sådana Enligt denna artikel skall man undvika att genom införa administrativa, ekonomiska och rättsliga hinder och utveckling av små och medelstora företag. hämmar bildande direktiv som I kommissionens meddelande om ett arbetsmiljöprogram(1996-2000)5föreskrivs det särskilt att arbetet med att fastställa gränsvärden för exponering i arbetet skall fortsätta. i kommissionens direktiv I bilaga 3 91/325/EEG6 av den 1 mars 1991 om anpassning till tekniska framsteg för tolfte gången av rådets direktiv 67/548/EEG7 om andra tillnärmning författningar om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen, införs nya riskbeteckningar för att ange de hälsofäror som uppstår vid en längre exponering och risken för cancer genom inandning. lagar och av I alla arbetssituationer måste arbetstagarna skyddas mot preparat som innehåller en eller flera carcinogener. I alla arbetssituationer måste arbetstagarna skyddas mot preparat som innehåller en samt mot eller carcinogener flera carcinogena i arbetet. föreningar som uppstår För vissa agenser måste man beakta alla de sätt varigenom absorbering kan ske, inklusive penetrering genom huden, för att uppnå bästa möjliga skyddsnivå. Formuleringen i punkt 2 i bilaga 1 i direktiv 90/394/EEG angående aromatiska till polycykliska tolkningsproblem i många medlemsstater, varför det behövs en ny och mera exakt ordalydelse. kolväten har lett att skall I artikel 16 i rådets direktiv 90/394/EEG föreskrivs fastställas det gränsvärden för exponering på grundval av tillgänglig kunskap, inklusive vetenskapliga och för alla de carcinogener för vilka detta är möjligt. tekniska uppgifter, för exponering Gränsvärden på arbetsplatser måste ses som en viktig beståndsdel i de allmänna föreskrifterna för arbetarskydd. Dessa gränsvärden måste revideras närhelst det visar sig nödvändigt mot bakgrund av nya vetenskapliga rön. Bensen är en carcinogen som förekommer i många arbetssituationer, vilket innebär att ett stort antal arbetstagare utsätts för en potentiell hälsorisk. Även om vetenskapen idag inte kan fastställa en nivå under vilken hälsoriskerna upphör, kommer dessa risker att minska om man minskar exponeringen för bensen. Respekt för minimikraven för skydd av arbetstagarnas hälsa och säkerhet mot de specifika risker som uppkommer av carcinogener säkerställer inte bara att varje enskild arbetstagares hälsa och säkerhet skyddas utan innebär även att det inrättas ett minimiskydd för alla arbetstagare i gemenskapen, vilket leder till att man undviker av konkurrensen. snedvridning potentiell Bensen är en carcinogen som förekommer i många arbetssituationer, vilket innebär att ett stort antal arbetstagare utsätts för en potentiell hälsorisk. Även om vetenskapen idag klassificerar bensen som ett av de ämnen för vilka man inte kan fastställa en nivå under vilken hälsoriskerna upphör, kommer dessa risker att minska om man minskar exponeringen för bensen. för carcinogener Det är viktigt att fastställa biologiska gränsvärden för att uppskatta hur mycket som absorberas på annat sätt än genom inandning. Eftersom biomonitoring är en viktig metod för att beräkna exponering för bensen, bör kommissionen utan dröjsmål föreslå ett biologiskt gränsvärde för bensen. Respekt för minimikraven för skydd av arbetstagarnas hälsa och säkerhet mot de risker som uppkommer av specifika carcinogener syftar till att inte bara säkerställa att varje enskild arbetstagares hälsa och säkerhet skyddas utan innebär även att det inrättas ett minimiskydd för alla arbetstagare i gemenskapen, vilket leder till att man undviker potentiell snedvridning av konkurrensen. Eftersom samtliga direktiv om skydd av arbetstagares hälsa och säkerhet i arbetet samt direktiv om skydd för folkhälsa och miljö i ett större perspektiv bör återspegla en enhedig och övergripande syn på den socioekonomi ska utvecklingen i Europeiska gemenskapen, bör de åtgärder som vidtas avseende för ifrågavarande direktiv ligga i linje med i direktiv målen och bestämmelserna 94/63/EG8 om begränsning av flyktiga organiska ämnen (och således utsläpp av bensen) vid lagring av bensin och vid distribution av bensin från depåer till bensinstationer. bensen ramen inom Det bör föreskrivas bestämmelser som säkerställer skyddet av hälsa och säkerhet för de arbetstagare som berörs av de undantag som godkänns för vissa angivna verksamheter eller verksamhetssektorer där tillämpningen av det föreslagna gränsvärdet för bensen kanske inte kan påbörjas inom den föreslagna tidsfristen. I de flesta små och medelstora företag där det huvudsakliga användningsområdet för bensen sannolikt är som lösningsmedel behövs inte några bestämmelser om lägre gränsvärden, eftersom det redan finns lagar i nästan alla medlemsstater som begränsar eller förbjuder användningen av bensen. av En enhetlig skyddsnivå mot de risker som uppkommer carcinogener måste fastställas för gemenskapen som helhet. Denna skyddsnivå bör fastställas genom detaljerade föreskrifter utan genom att det fastställs en ram med generella principer för medlemsstaterna att tillämpa minimikraven på ett enhetligt sätt. som gör det möjligt inte Denna ändring utgör ett led i det konkreta förverkligandet av den inre marknadens sociala dimension. Enligt beslut 74/325/EEG9 i dess lydelse skall enligt 1985 års anslutningsakt kommissionen rådgöra med Rådgivande kommittén för arbetarskyddsfrågor vid utarbetandet av förslag på detta område. HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE. Artikel 1 Artikel 1 Direktiv 90/394/EEG ändras på följande sätt: 1. Artikel 2 skall ersättas med följande: "I detta direktiv avses med a) carcinogen: i) ett ämne som klassificeras som cancerframkallande enligt kategori 1 eller 2 i enlighet med kriterierna i bilaga 6 i direktiv 67/548/EEG7. ii) ett preparat som består av ett eller flera ämnen som avses i ovanstående punkt, och där koncentrationen av ett eller flera av de enskilda ämnena uppfyller kravet på koncentrationsgräns för klassificering av ett preparat som carcinogen enligt kategori 1 eller 2 i enlighet med: bilaga 67/548/EEG, eller 1 i direktiv 1 bilaga i direktiv 88/379/EEG10, när ämnet eller ämnena inte anges i bilaga i direktiv 67/548/EEG eller anges där utan koncentrationsgräns. 1 iii) ett ämne, ett preparat eller en process som avses i bilaga 1, liksom ett ämne eller ett preparat som bildas vid en process som avses i bilaga 1. b) gränsvärde: a n n at i n te om koncentrationsgränsen carcinogen arbetstagare inandas. " i den a n g e s, för en luft som en b) gränsvärde: a n g e s, a n n at i n te om en för koncentrationsgränsen carcinogen luft som en arbetstagare inandas i förhållande till referensperiod. en Inandningsluften är det område där arbetstagaren andas. Det är förbjudet att överskrida detta värde. lämplig i den c) biologiskt gränsvärde i ett visst koncentrationsgränsen biologiskt medium av den aktuella agensen, eller effektindikator. Det är förbjudet att överskrida detta värde. dess metabolit 2. Artikel 3. 3 följande: skall ersättas med "När man bedömer riskerna skall hänsyn tas till alla andra sätt på vilka exponering kan ske, t. ex. absorbering i eller genom huden". 3. I artikel 16 skall följande punkt läggas till: i 3 bilaga "3. Vad gäller de undantag som skall föreskrivs medlemsstaterna att arbetsgivarna följer de förfaranden och vidtar de förebyggande åtgärder som krävs för att skydda de berörda arbetstagarnas hälsa och säkerhet. " säkerställa 4. Punkt 2 i bilaga 1 skall ersättas med följande: "Arbete som innebär exponering för aromatiska polycykliska kolväten som finns i stenkolssot, stenkolstjära eller stenkol sbeck". 5. Del A i bilaga 3 skall ersättas med följande: "A. GRÄNSVÄRDEN FOR EXPONERING PÅ ARBETSPLATSER 10 Agens EINECS(l) CAS (2) Gränsvärden Anmärkning Undantag mg/m1 (3) ppm (4) Bensen 200-753-7 71-43-2 3,25 (5) 1 (5) Hud (6) Gränsvärde: 3 ppm (=9,75 mg/m3) fram till och med den 31 december 2000 for följande verksamheter eller verksamhetssektorer: • utvalda platser i koksverk (primärkylare, bensol-/sulfat- verk, lagring och lastning av bensol) - rengöring och underhåll av behållare - lastning och lossning av tankfartyg och tankbilar - sjötransport - verkstäder for reparation av motorfordon - bensinstationer där personal ansvarar for påfyllningen Agens EINECS(l) CAS (2) Grinsvärden Anmärkning Undantag mg/mJ (3) ppm (4) Bensen 200-753-7 71-43-2 3,25 (5) 1(5) Hud (6) Gränsvärde: 3 ppm (=9,75 mg/m3) fram till och med den 31 december 2000 för följande verksamheter eller verksamhetssektorer: - utvalda platser i koksverk (primärkylare, bensol-/sulfat- verk, lagring och lastning av bensol) - rengöring och underhåll av behållare - lastning och lossning av tankfartyg och tankbilar - sjötransport - verkstäder för reparation av motorfordon - primärsyntes vid framställning av doftämnen (1) EINECS: European Inventory of Existing Chemical Substances. (2) CAS: Nummer i registret för Chemical Abstract Service. (3) mg/m3 = milligram per kubikmeter luft vid 20 ° C och 101,3 kPa (760 mm kvicksilver). (4) ppm = parts per million (i luftvolymen) (ml/m3). (5) Uppmätt eller beräknad i förhållande till en referensperiod på åtta timmar. (6) Genom exponering av huden kan den totala belastningen på kroppen öka betydligt" Biologlskt(a) grfinsvärdc(n) p. m. 11 i bilaga 3 skall ersättas med Del B följande: "B. ANDRA DIREKT ANKNUTNA BESTÄMMELSER Bensen Vid mätning skall 689:1995 tillämpas. företrädesvis CEN När en enhetlig och analytisk metod saknas på gemenskapsnivå, skall medlemsstaterna skall tillhandahålla den metod tillämpas. som Artikel 2 1. Medlemsstaterna skall sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 31 december 1998. De skall genast underrätta kommissionen om detta. När en medlemsstat antar dessa bestämmelser skall de innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvisningen skall göras skall varje medlemsstat själv utfärda. s k a ll M e d l e m s s t a t e r na t i ll kommissionen överlämna texterna till de bestämmelser i nationell lagstiftning som de antar inom det område som omfattas av detta direktiv. 12 Artikel 3 Detta medlemsstaterna. direktiv riktar sig till 1. EGT nr L 196, 26. 7. 1990, s. 1. 2. EGT nr C 317, 28. 11. 1995, s. 16. 3. EGT 4. EGT C 97,01. 04. 1996, p. 25 5. KOM(95) 282, slutlig. 6. EGT nr L 180, 8. 7. 1991, s. 1. 7. EGT nr L 196, 16. 8. 1967, s. 1. 8. EGT nr L 365, 31. 12. 1994, s. 24. 9. EGT nr L 185, 9. 7. 1974, s. 15. 10. EGT nr L 187, 16. 7. 1988, s. 14. 13 ISSN 1024-4506 KOM(96) 414 slutlig DOKUMENT SV 04 05 06 Katalognummer : CB-CO-96-398-SV-C ISBN 92-78-07694-5 Byrån för Europeiska gemenskapernas officiella publikationer L-2985 Luxemburg


title: 390 R 1866 : Commission Regulation (EEC) No 1866/90 of 2 July 1990 on arrangements for using the ecu for the purposes of the budgetary management of the Structural Funds(OJ No L 170, 3.7.1990, p. 36).,390 R 1866 : Kommissionens forordning (EØF) nr. 1866/90 af 2. juli 1990 om bestemmelser vedrørende anvendelsen af ecu ved strukturfondenes budgetmæssige gennemførelse(EFT nr.L 170 af 3.7.1990, s. 36).,390 R 1866 : Reglamento (CEE) N̊ 1866/90 de la Comisión de 2 de julio de 1990 por el que se establecen las disposiciones relativas a la utilización del ecu en la ejecución presupuestaria de los Fondos Estructurales(DO n̊ L 170 de 3.7.1990, p. 36).,390 R 1866 : Regolamento (CEE) n. 1866/90 della Commissione del 2 luglio 1990 che stabilisce le modalità relative all'uso dell'ecu nell'esecuzione del bilancio dei Fondi strutturali(GU n. L 170 del 3.7.1990, pag. 36).,390 R 1866 : Regulamento (CEE) N̊ 1866/90 da Comissão de 2 de Julho de 1990 que estabelece regras relativas à utilização do ecu na execução orçamental dos fundos estruturais(JO n̊ L 170 de 3.7.1990, p. 36).,390 R 1866 : Règlement (CEE) n̊ 1866/90 de la Commission du 2 juillet 1990 portant modalités relatives à l'utilisation de l'écu dans l'exécution budgétaire des Fonds structurels(JO n̊ L 170 du 3.7.1990, p. 36).,390 R 1866 : Verordening (EEG) Nr. 1866/90 van de Commissie van 2 juli 1990 tot regeling van het gebruik van de ecu bij de besteding van de middelen van de Structuurfondsen(PB nr.L 170 van 3.7.1990, blz. 36).,390 R 1866 : Verordnung (EWG) Nr. 1866/90 der Kommission vom 2. Juli 1990 über die Einzelheiten der Verwendung des Ecu beim Haushaltsvollzug für die Strukturfonds(ABl. Nr.L 170 vom 3.7.1990, S. 36).,390 R 1866 : Κανονισμός (ΕΟΚ) αριθ. 1866/90 της Επιτροπής της 2ας Ιουλίου 1990 περί ρυθμίσεων σχετικά με τη χρησιμοποίηση του Ecu στην εκτέλεση του προϋπολογισμού των διαρθρωτικών ταμείων(ΕΕ αριθ. L 170 της 3.7.1990, σ. 36).

eurovoc_concepts:
Structural Funds
consolidation of EU law
implementation of the budget


title: KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EG) nr 1447/96 av den 24 juli 1996 om importlicenser för produkter av fjäderfäkött som har sitt ursprung i länder i Afrika, Västindien och Stilla havsområdet (AVS-staterna) eller i de utomeuropeiska länderna och territorierna (ULT)

eurovoc_concepts:
ACP countries
import
import licence
import policy
overseas countries and territories
poultrymeat


title: Verordnung (EG) Nr. 1444/96 der Kommission vom 24. Juli 1996 zur Änderung des Anhangs I der Verordnung (EG) Nr. 1808/95 des Rates zur Eröffnung und Verwaltung von im GATT gebundenen Gemeinschaftszollkontingenten für einige landwirtschaftliche und gewerbliche Erzeugnisse sowie Fischereierzeugnisse und zur Einführung eines Verfahrens zur Änderung oder Anpassung dieser Zollkontingente

eurovoc_concepts:
GATT
customs regulations
glass
tariff quota
wire

formats: html pdfa1b print