title: Rapport 1996 de la Commission sur le développement, la validation et l'acceptation légale des méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans le domaine des cosmétiques

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OECD
animal experimentation
cosmetic product
product safety
report

text: COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES Bruxelles, le 05. 05. 1997 COM(97) 182 final RAPPORT 1996 DE LA COMMISSION SUR LE DEVELOPPEMENT, LA VALIDATION ET L'ACCEPTATION LEGALE DES METHODES ALTERNATIVES A L'EXPERIMENTATION ANIMALE DANS LE DOMAINE DES COSMETIQUES. »*)W*1lwpfiW * " y I) •! t 1 '$ ) îfl SOMMAIRE RAPPORT 1996 DE LA COMMISSION RÉSUMÉ A. INTRODUCTION, CONTEXTE GENERAL B. LES OBJECTIFS ET LES CONTRAINTES C. RESULTATS OBTENUS ET PREVISIBLES 4 4 4 6 D. CONSEQUENCES TIREES PAR LA COMMISSION DE CES OBJECTIFS, CONTRAINTES 6 ET RESULTATS PARTIE 1 RAPPORT 1996 DE LA COMMISSION A. INTRODUCTION, CONTEXTE GENERAL B. OBJECTIFS ET CONTRAINTES 1. LA SECURITE DES CONSOMMATEURS 2. LA REDUCTION ET LA SUPPRESSION DE LA SOUFFRANCE ANIMALE 3. ASPECTS INTERNATIONAUX ET RÈGLES DU GATT/OTC 4. SOUCI DES INTÉRÊTS DES PME C. RESULTATS OBTENUS ET PREVISIBLES 1. TESTS SUR INGREDIENTS ET COMBINAISONS D'INGREDIENTS 2. PRODUITS COSMÉTIQUES FINIS 8 8 8 9 9 10 12 14 14 14 16 D. CONSEQUENCES TIREES PAR LA COMMISSION DE CES OBJECTIFS, CONTRAINTES ET RESULTATS DANS SON PROJET DE DIRECTIVE VISANT AU REPORT DE LA DATE DU 1. 1. 98 ET DANS SES REFLEXIONS SUR LA PRESENTATION D'UNE PROPOSITION DE DIRECTIVE DU PARLEMENT ET DU CONSEIL VISANT A MODIFIER L'ARTICLE 4 PARAGRAPHE 1, POINT I) DE LA DIRECTIVE DE BASE 17 E. CONCLUSIONS/PERSPECTIVES 18 -2 PARTIE 2 ; ASPECTS SCIENTIFIQUES A. INITIATIVES PRISES EN 1996 l. ECVAM 2. COMITE SCIENTIFIQUE DE COSMETOLOGIE (GERE PAR LA DG XXIV) 3. DGXII 4. COLIPA 5. OCDE B. STATISTIQUES SUR L'EXPERIMENTATION ANIMALE C. ETAT D'AVANCEMENT DES TRAVAUX EN 1996 DOMAINE PAR DOMAINE 1. PHOTOIRRITATION/PHOTOTOXICITE 2. ABSORPTION PERCUTANÉE 3. IRRITATION OCULAIRE 4. IRRITATION CUTANÉE 5. SENSIBILISATION CUTANÉE 6. COMPATIBILITE CUTANEE DES PRODUITS FINIS 21 21 21 21 21 22 23 24 24 25 25 27 30 30 31 32 RESUME A. INTRODUCTION, CONTEXTE GENERAL Le présent rapport 1996 est le 3ème rapport présenté par la Commission. Il fait le point sur l'état de la situation en octobre '96, soit à la veille de la date à laquelle la Commission devait présenter un projet de mesures visant à reporter la date l'interdiction des tests sur animaux dans les cas où les méthodes alternatives n'ont pas été scientifiquement validées comme offrant au consommateur un degré de protection équivalent compte tenu des directives de l'OCDE. Il se situe dans le contexte du 6ème amendement à la directive de base "produits cosmétiques" adopté par le Conseil le 14 juin 1993 (directive 93/35/CEE) qui prévoit l'interdiction des produits cosmétiques contenant des ingrédients ou combinaisons d'ingrédients testés sur animaux à partir du 1. 1. 98 sauf si des méthodes alternatives ne sont pas disponibles à cette date, auquel cas la Commission doit présenter un projet de mesure visant au report de celle-ci. Le 6ème amendement prévoit également que la Commission présente des rapports annuels au PE et au Conseil sur les progrès réalisés. Le rapport 1996 comporte deux parties. La première partie, plus générale. expose les objectifs et les contraintes auxquels il faut faire face. résume les résultats obtenus et prévisibles, précise les conséquences tirées par la Commission de ces objectifs, contraintes et résultats, notamment lors de l'élaboration de sa proposition de directive visant au report de la date du 1. 1. 98. La 2ème partie du rapport est plus scientifique. Elle explique les initiatives prises en 1996 par les différentes parties impliquées dans la recherche, la validation et l'acceptation légale de méthodes alternatives les difficultés relatives à l'obtention de statistiques l'état d'avancement des travaux domaine par domaine. B. LES OBJECTIFS ET LES CONTRAINTES Deux objectifs principaux sont poursuivis. Il s'agit de la sécurité des produits cosmétiques pour la santé humaine et de la suppression/réduction de la souffrance animale. Les produits cosmétiques, qui incluent les produits d'hygiène sont utilisés tout au long de la vie. La directive "cosmétiques" impose aux fabricants d'assurer leur sécurité pour la santé humaine et, à partir du 1. 1. 97, de tenir à - 4- la disposition des autorités de contrôle un. dossier d'information sur cette sécurité. La directive "cosmétiques" met aussi en place un système de listes de substances interdites, soumises à restriction ou autorisées, régulièrement adaptées au progrès technique après avis d'un comité scientifique de cosmétologie, lequel tient compte des résultats de tests. Interdire tout nouvel ingrédient n'empêcherait pas la nécessité des tests car la sécurité des ingrédients doit être réexaminée en fonction des progrès scientifiques. On ne peut non plus arrêter toute innovation qui entraînerait d'ailleurs la faillite de nombreuses PME. La réduction et la suppression de la souffrance animale correspondent à des exigences éthiques. Même si les tests sur animaux, dans le domaine des produits cosmétiques ne représentent que 0,03% de l'ensemble des tests sur animaux, une priorité y est accordée. Le rapport décrit les efforts réalisés en 1996: * * * * par les services de la Commission et en particulier par ECVAM, le centre européen pour la validation des méthodes alternatives, unité du CCR; par la DG XI "Environnement, sécurité nucléaire et protection civile" en charge de la directive 86/609 concernant la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales et scientifiques; par la DG XII "Science, recherche et développement" lors du financement de programmes de recherche et par la DG XXIV "Politique des consommateurs" en charge de la directive "Produits cosmétiques" et du Comité Scientifique de Cosmétologie. par le Comité Scientifique de Cosmétologie. par le COLIPA/the European Cosmetic Toiletry and Perfumery association. par l'OCDE. Le rapport précise cependant que la mise au point, la validation et l'acceptation de méthodes alternatives, est un processus qui s'est révélé plus complexe et plus long que prévu et que, comme dans toute recherche scientifique, il est impossible de garantir un résultat précis à une date donnée. Le rapport souligne aussi que la plus grande prudence s'impose en ce qui concerne le recours à des volontaires humains qui ne peut constituer une méthode de remplacement pure et simple des tests sur animaux. Les contraintes dont il faut tenir compte sont principalement: * le respect des règles du commerce international, notamment celles de l'OMC (Organisation mondiale du Commerce). Le fait est que toute mesure ayant pour effet d'interdire des produits venant de pays tiers parce qu'ils ont été. testés sur animaux pose des problèmes de compatibilité avec les règles du commerce international. Il paraît nécessaire d'approfondir les réflexions à ce sujet dans le cadre de l'élaboration d'une directive du P. E. et du Conseil que la Commission a l'intention de proposer dans les prochains mois pour modifier la directive "cosmétiques" de base de manière à traiter de l'interdiction des tests sur animaux dans un texte juridiquement approprié, en y réglant en particulier la question des produits finis; * les intérêts des PME, productrices d'emplois, qui doivent également être pris en compte. Leur formation/information devra être assurée. C. RESULTATS OBTENUS ET PREVISIBLES Ces résultats sont synthétisés en première partie du rapport et décrits plus en détail dans sa deuxième partie. Une distinction doit être faite entre les ingrédients et les combinaisons d'ingrédients d'une part, les produits cosmétiques finis d'autre part. En ce qui concerne les tests sur ingrédients/combinaisons d'ingrédients4 le rapport précise qu'aucune méthode alternative offrant un degré de protection équivalent n'est disponible à ce jour, ni prévisible pour le 1. 1. 98. Des méthodes ne recourant pas à des tests sur animaux, devraient toutefois être progressivement disponibles dans les domaines touchant à l'absorption percutanée et aux risques locaux pour les yeux et la peau: la photoirritation, l'irritation oculaire et l'irritation cutanée. Par contre, pour les tests relatifs aux risques systémiques - par opposition aux risques locaux - c. à. d. aux risques liés à une exposition de l'ensemble de l'organisme, il n'est pas permis d'espérer le remplacement de l'utilisation animale dans des délais prévisibles. La réduction du nombre d'animaux se poursuit toutefois. En ce qui concerne la sécurité des produits finis, elle pourra en général être évaluée, après le 1. 1. 98 sans tests sur animaux grâce à la connaissance que l'on a de la l'utilisation sécurité des ingrédients et par des méthodes n'impliquant pas d'animaux, même si ces méthodes ne sont pas susceptibles de faire l'objet d'une ligne directrice de l'OCDE qui traite seulement des ingrédients et des combinaisons d'ingrédients. Dans certains cas toutefois, il peut y avoir lieu de craindre des effets toxiques dûs par exemple à l'interaction des ingrédients entre eux ou au fait que la pénétration cutanée des ingrédients est favorisée par le véhicule utilisé. Dans de tels cas, des tests sur animaux demeureraient nécessaires. D. CONSEQUENCES TIREES PAR LA COMMISSION DE CES OBJECTIFS, CONTRAINTES ET RESULTATS Le projet de directive de la Commission visant au report de la date du 1. 1. 98 tient compte des objectifs, contraintes et résultats décrits dans le rapport. La Commission constate que, si des progrès ont été réalisés dans la recherche de méthodes d'expérimentation alternatives en particulier dans les domaines touchant à l'absorption percutanée et aux risques locaux pour les yeux et la peau, il faut toutefois constater qu'aucune méthode alternative n'a pu être jusqu'ici validée scientifiquement et acceptée et que l'OCDE n'a pas encore adopté de lignes directrices en matière de tests de toxicité pertinentes dans le domaine des méthodes d'expérimentation alternatives. Il n'est pas prévisible que la situation change avant le 1er janvier 1998. Le projet de directive propose donc le report de la date prévue à l'article 4 par. 1, point i) de la directive 76/768/CE, conformément au deuxième alinéa de cette disposition, au 30 juin 2000, date avant laquelle il est prévisible qu'aucune méthode d'expérimentation alternative n'aura fait l'objet d'une validation scientifique suffisante et n'aura été acceptée. Il prévoit également qu'avant le 1er janvier 2000 la Commission présentera un projet de mesures qui tienne compte des progrès réalisés à cette date. La Commission souhaite également promouvoir la recherche et la validation de méthodes alternatives. En ce qui concerne les produits finis, la Commission veillera à promouvoir, parmi les PME, la diffusion de méthodes n'impliquant pas l'utilisation d'animaux. La Commission a également engagé des réflexions et a l'intention de présenter, dans les tout prochains mois, une proposition de directive du Parlement européen et du Conseil visant à modifier l'article 4 par. 1, point i), pour traiter, dans un texte juridiquement approprié, de l'interdiction des tests sur animaux en ce qui concerne les produits cosmétiques finis - sauf cas exceptionnels - à partir du 1. 1. 98 afin de respecter les exigences de la directive 76/768. Cette proposition de directive devrait également régler les aspects relatifs aux produits venant de pays tiers et clarifier certaines notions et références au sujet desquelles le texte a suscité des questions. S'agissant d'une directive basée sur l'article 100A, cette proposition de la Commission devrait être adoptée par le Parlement Européen et par le Conseil. 7- PARTIE 1 RAPPORT 1996 DE LA COMMISSION sur le développement, la validation et l'acceptation légale des méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans le domaine des cosmétiques. A. INTRODUCTION, CONTEXTE GENERAL La Commission a déjà présenté deux rapports annuels, portant sur les données 1994 et 1995 en ce qui concerne les progrès réalisés pour le développement la validation et l'acceptation légale de méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans le domaine des cosmétiques. Le présent rapport 1996 fait le point de la situation scientifique en octobre 1996. Ce rapport 1996 se situe dans le contexte de la directive 76/768/CEE relative aux produits cosmétiques qui prévoit, en son nouvel article 4, paragraphe 1, point i, introduit par la directive du Conseil 93/35 du 14 juin 1993, que les Etats membres interdisent la mise sur le marché des produits cosmétiques contenant des ingrédients ou combinaisons d'ingrédients expérimentés sur des animaux à partir du 1er janvier 1998, afin de respecter les exigences de directive précitée. Cet article précise toutefois que "s'il y a eu des progrès insuffisants dans la mise au point de méthodes pouvant se substituer de manière satisfaisante à l'expérimentation animale, notamment dans les cas où les méthodes d'expérimentation alternatives n'ont pas, malgré tous les efforts raisonnablement possibles, été scientifiquement validées comme offrant au consommateur un degré de protection équivalent, compte tenu des directives de l'Organisation de Coopération et de Développement Economiques (OCDE) en matière de tests de toxicité, la Commission présente, au plus tard le 1er janvier 1997, un projet de mesures visant à reporter au-delà d'un délai suffisant et, en aucun cas, inférieur à deux ans, la date d'application de cette disposition, conformément à la procédure prévue à l'article 10. Avant de soumettre ce projet de mesures, la Commission consulte le Comité scientifique de Cosmétologie. Le présent rapport 1996 comporte deux parties. La première partie, plus générale, expose les objectifs et les contraintes auxquels il faut faire face, les résultats obtenus et prévisibles en ce qui concerne les ingrédients et combinaisons d'ingrédients d'une part et les produits finis d'autre part et les conséquences tirées par la Commission de ces objectifs, contraintes et résultats lors de l'élaboration de son projet de proposition de directive visant à reporter la date du 1. 1. 98. La deuxième partie du rapport est plus scientifique. Elle explicite: les initiatives prises en 1996 par les différentes parties impliquées dans la recherche, la validation et l'acceptation légale de méthodes alternatives en précisant chaque fois que possible le coût de ces initiatives, les difficultés relatives à l'obtention de données statistiques, 'état d'avancement des travaux domaine par domaine. B. OBJECTIFS ET CONTRAINTES Deux objectifs principaux doivent être poursuivis et, dans la mesure du possible, conciliés dans le domaine des produits cosmétiques: l'assurance de la sécurité des consommateurs d'une part, la réduction et dans la mesure du possible la suppression de la souffrance animale d'autre part. Il faut de plus tenir compte des différentes contraintes dont les deux principales sont les aspects internationaux et le nécessaire respect des règles de l'OMC et de la libre concurrence et le souci des intérêts des entreprises créatrices d'emploi, les petites et moyennes entreprises en particulier. 1. La sécurité des consommateurs La sécurité des consommateurs doit demeurer la considération principale. A cet égard, il faut rappeler que la notion de "produits cosmétiques" ne couvre pas seulement les produits dits "décoratifs", tels les rouges à lèvres ou les vernis à ongles, mais également des produits tels les savons, les shampoings, les dentifrices,. d'un usage quotidien tout au long de la vie en commençant par les bébés. Il est essentiel que ces produits ne puissent avoir d'effets nuisibles ni immédiats et visibles tels des irritations, ni à long terme et non-visibles tels des risques de cancérogénicité, de tératogénicité,. Pour assurer cette sécurité des produits cosmétiques pour la santé humaine, il est nécessaire de vérifier la sécurité non seulement du produit fini mais surtout des ingrédients entrant dans la composition de ce produit fini. S'assurer de la sécurité des ingrédients est une nécessité pour le fabricant, qui doit respecter l'article 2 de la directive "produits cosmétiques", selon lequel les produits cosmétiques ne doivent pas nuire à la santé humaine lorsqu'ils sont appliqués dans "les conditions normales ou raisonnablement prévisibles d'utilisation. " et dont la responsabilité pourrait d'ailleurs être engagée en cas de dommage, sur base de la directive du Conseil 85/374/CEE sur la responsabilité du fait de produits défectueux. Sur base de la directive 93/35/CEE du Conseil du 14 juin 1993, modifiant pour la 6ième fois la directive de base "produits cosmétiques", le fabricant doit aussi, à compter du 1. 1. 1997, s'assurer que les autorités de contrôle ont aisément accès à des informations comprenant une "évaluation de la sécurité pour la santé humaine du produit cosmétique fini". A cet effet, le fabricant prend en considération "le profil toxicologique général des ingrédients, leur structure chimique et leur niveau d'exposition". De plus, la directive "produits cosmétiques" comprend une série d'annexés composées de listes positives et négatives de substances. Lu principe général est la libre utilisation des substances, sauf si elles sont interdites (annexe II) ou soumises à certaines restrictions et conditions (annexe III). Trois exceptions existent à ce principe général: les colorants, les conservateurs et les filtres UV figurant sur des listes positives sont seuls autorisés (annexes IV, VI et VII). Avant de figurer sur ces listes, adaptées chaque année au progrès technique par directive de la Commission, chaque substance doit faire l'objet d'un avis du Comité Scientifique de Cosmétologie, portant sur la toxicité ou non de la substance pour la santé humaine. Cet avis du CSC est rendu sur base de toutes les données scientifiques existantes et en particulier sur les résultats de tests fournis par l'industrie et pouvant porter sur la sensibilisation, la mutagénicité, l'irritation oculaire, l'irritation cutanée, la photoirritation, la cancérigénicité. la tératogénicité, la toxicité aiguë, subchronique et chronique S'il existe déjà quelque 7000 substances utilisées dans les produits cosmétiques et si, pour beaucoup de substances cosmétiques, de nouveaux tests ne sont pas généralement requis, il faut cependant souligner que de tels tests peuvent parfois s'avérer encore indispensables pour réévaluer, en fonction des progrès techniques et des nouvelles connaissances scientifiques, certaines de ces substances utilisées depuis très longtemps. Ainsi le CSC examine chaque année une série de substances interdites (il y en a ± 400) et de substances soumises à des restrictions et conditions particulières (il y en a ± 50). Les risques pouvant découler de leur combinaison entre elles doivent également pouvoir être examinés. Pour des raisons de sécurité il n'est donc pas possible de se passer de toute expérimentation animale même en se limitant aux substances déjà utilisées. Par ailleurs, dans le secteur des produits cosmétiques comme dans d'autres secteurs industriels, il ne paraît pas sage ni raisonnable de prétendre arrêter toute innovation. Même si les consommateurs acceptaient de renoncer à leur légitime espérance de produits toujours plus performants, une interdiction de toute innovation, par l'utilisation de nouvelles substances, entraînerait sans doute la faillite de nombreuses entreprises de produits cosmétiques, surtout des PME. productrices d'emplois. 2. La réduction et la suppression de la souffrance animale La réduction, et dès que possible, la suppression de la souffrance animale, est un objectif qui doit retenir toute l'attention et mobiliser les énergies à tous les niveaux. Cet objectif correspond à des exigences éthiques relatives au respect de la vie, à un désir profond de l'opinion publique et aux souhaits exprimés par le PE. Il est repris dans plusieurs textes législatifs européens, dont la directive 86/609/CEE concernant la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques, et la directive 93/35/CEE (6ième Amendement à la directive de base "produits cosmétiques"). Si la sécurité des consommateurs doit être assurée, tout doit être mis en oeuvre pour que, le plus rapidement possible, les tests sur animaux soient remplacés par des tests alternatifs, pourvu que ceux-ci offrent un degré de protection équivalent. Il est vrai que les tests sur animaux dans le domaine des produits cosmétiques ne représentent que 0,03% de l'ensemble des tests sur animaux et que toutes les substances chimiques doivent déjà être testées pour fournir les données de toxicité prévues par la directive 92/32/CEE. Le domaine des produits - 10- cosmétiques a toutefois été considéré comme prioritaire et de nombreux efforts ont été entrepris au cours des dernières années et particulièrement depuis l'adoption de la directive 93/35, pour assurer le développement de méthodes alternatives. Ces efforts, ainsi que les résultats obtenus et les perspectives futures ont été décrits dans les rapports annuels 1994 et 1995 sur le "développement, la validation et l'acceptation légale des méthodes alternatives à l'expérimentation animale en matière de cosmétiques", déjà présentés par la Commission au PE et au Conseil. Ces rapports décrivaient notamment les travaux menés par une série d'acteurs. Le suivi des activités de ceux-ci en 1996 figure en partie II. Il s'agit en particulier des organismes suivants: ECVAM (Centre Européen pour la Validation des méthodes alternatives) est une unité du Centre Commun de Recherches situé à Ispra qui coordonne la validation des méthodes alternatives au niveau communautaire, constitue un forum d'échange d'informations, développe, actualise et gère une banque de données et promeut le dialogue entre tous les intéressés. En 1996, ECVAM a notamment continué à organiser des séminaires (workshops) présentant un intérêt direct pour l'évaluation de la sécurité des cosmétiques (bases de données sur les méthodes alternatives par ex. ); il a publié dans ATLA des recommandations sur les méthodes d'évaluation de l'absorption percutanée et d'essai de sensibilisation cutanée ainsi que sur l'application des méthodes biostatistiques durant le développement et la validation des méthodes toxicologiques alternatives; il a subventionné et coordonné une étude pour tester les filtres UV, de l'annexe VII de la directive "cosmétiques" (photoirritation), entrepris une étude de validation formelle impliquant quatre tests de corrosivité cutanée, poursuivi ses contacts fréquents avec l'OCDE et a entrepris quelques études de prévalidation touchant à l'industrie cosmétique. La Commission (DG XI "Environnement, Sécurité nucléaire et Protection civile"), en charge de la directive 86/609/CEE concernant la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques, a continué à suivre la question. La Commission (DG XII "Science, recherche et développement") a également subventionné des programmes de recherche incluant le développement de méthodes alternatives. Dans le cadre de sa politique des consommateurs, la Commission (DG XXIV) a financé des recherches, participé à ou organisé des rencontres avec tous les partenaires impliqués et organisé et assuré le suivi des réunions du CSC. Le Comité scientifique de Cosmétologie, chargé de donner un avis scientifique à la Commission sur les ingrédients figurant dans les annexes de la directive "cosmétiques" et sur l'applicabilité des méthodes alternatives validées dans le processus d'évaluation de la sécurité des produits cosmétiques ainsi que sur la proposition de directive que la Commission doit présenter au sujet d'un report de la date d'interdiction des tests sur animaux dans les cas où des méthodes alternatives ne seront pas disponibles au 1. 1. 98, s'est réuni en plénière et en sous- groupe "méthodes alternatives" à plusieurs reprises en 1996, parfois en réunion conjointe avec l'Industrie européenne. Outre ses activités développées en partie II, le CSC a adopté en 1996, un document sur "l'usage de méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans l'évaluation de la sécurité d'ingrédients ou de combinaisons d'ingrédients cosmétiques". Au niveau de l'OCDE, enfin, d'importants travaux ont été effectués en ce qui concerne l'absorption percutanée (réunion des coordinateurs nationaux à Paris en septembre 1996). Il est important de souligner que la mise au point, la validation et l'acceptation de méthodes alternatives est un processus qui nécessite du temps, malgré tous les efforts que l'on y attache. Ainsi les étapes de validation, c. à. d. le processus complexe par lequel la pertinence, la fiabilité et la reproductibilité d'un test développé pour l'application de routine et l'acceptation légale sont évaluées et contrôlées, ainsi donc ces étapes se sont révélées plus nombreuses et complexes que prévu initialement et de nouvelles étapes ont dû être intégrées. Par ailleurs, comme dans toute recherche scientifique, il est presque impossible de garantir un résultat précis à une date donnée et certaines études que l'on croyait proches de l'aboutissement, telle l'étude UE/HO sur les alternatives au test de Draize, se sont révélées décevantes au niveau de la prévisibilité du risque. En ce qui concerne le recours à des tests alternatifs sur volontaires humains, dans le domaine de l'irritation cutanée par exemple, il faut souligner que la plus grande prudence s'impose et que de tels tests ne doivent être autorisés que si l'absence de risques réels a été démontrée. Toutefois, il faut souligner que les progrès réalisés jusqu'ici ont déjà permis de réduire considérablement le nombre d'animaux utilisés ainsi que leur souffrance, par exemple par l'utilisation de trois tests de base in vitro pour la mutagénicité. Les progrès en ce sens doivent bien évidemment continuer. 3. Aspects internationaux et règles du GATT/OTC l'importation de produits cosmétiques dans Il est important de remarquer que toute mesure ayant pour conséquence d'interdire la Communauté uniquement parce que ces produits auraient été testés ou contiendraient des substances qui auraient été testées sur animaux pourrait poser des problèmes de compatibilité avec les règles du commerce international. La principale restriction que le droit public international impose à un Etat est l'interdiction - sauf disposition contraire spécifique - d'exercer ses pouvoirs sur le territoire d'un autre Etat. En premier lieu, on peut rappeler que les règles de l'OMC interdisent que les importations de produits soient soumises à des restrictions quantitatives (Art XI§1). Par ailleurs, l'article III§4 proscrit toute mesure discriminatoire entre - 12- produits similaires, c'est à dire, selon l'interprétation donnée à ces termes, qui ne présentent pas de différences physiques entre eux. La méthode de test n'ayant de toute évidence aucune conséquence physique sur le produit, une discrimination sur la base de ce critère pourrait-être estimée en contradiction avec l'article III §4. Enfin, une telle mesure ne serait pas facile à justifier au titre des exceptions générales figurant à l'article XX du GATT; et plus particulièrement de l'alinéa b) qui autorise - sous couvert des éléments prévus dans le chapeau de l'article XX - les mesures "nécessaires à la protection de la santé et de la vie des personnes et des animaux ou à la préservation des végétaux". Faute de jurisprudence dans ce domaine, il est impossible de prétendre que la protection du bien-être des animaux pourrait être couverte par cette exception. Deuxièmement, s'agissant de mesures visant à vérifier le respect des dispositions de la directive sur les produits cosmétiques - à savoir les exigences en matière de protection de la santé humaine -, il y a lieu de tenir compte des dispositions de l'accord sur les Obstacles Techniques au Commerce (OTC), et en particulier celles de son article 6, qui encourage la reconnaissance mutuelle des procédures d'évaluation de la conformité: "Les membres feront en sorte, chaque fois que cela sera possible, que les résultats des procédures d'évaluation de la conformité d'autres membres soient acceptés, même lorsque ces procédures différent des leurs, à condition d'avoir la certitude que lesdites procédures offrent une assurance de la conformité aux règlements techniques et aux normes applicables équivalente à leurs propres procédures". Compte tenu de ces dispositions, l'application extraterritoriale d'une mesure communautaire interdisant les tests sur animaux pourrait être considérée comme contraire aux engagements internationaux de la Communauté. Par ailleurs, l'article 4§1 point i de cette directive précise que l'interdiction des tests sur animaux peut être reportée s'il n'existe pas de méthodes alternatives scientifiquement validées comme offrant au consommateur un degré de protection équivalent. Compte tenu de ces éléments, il serait difficile de nier l'équivalence, du point de vue de la protection de la santé humaine, des tests sur animaux avec des méthodes de test alternatives que l'on aurait reconnues comme équivalentes. Il convient de noter que l'interdiction n'est pas motivée par le fait que les tests sur animaux ne permettent pas une évaluation correcte du respect des dispositions de la directive sur les produits cosmétiques, mais repose uniquement sur des considérations éthiques. Toute décision concernant l'utilisation de méthodes alternatives pourrait donc également faire l'objet de contestations si elle était prise de façon unilatérale. De plus, l'accord OTC encourage vivement les membres de l'OMC à adopter les systèmes internationaux pertinents pour l'évaluation de la conformité à un règlement technique (art. 9). Toutefois, ce même article 9 précise que cet encouragement ne vaut que dans les limites de la compatibilité de ces systèmes internationaux avec les dispositions des articles 5 et 6 de l'accord OTC susmentionnés (art. 9§3). - 13 - Il est donc très important de se situer à tout le moins dans le cadre de l'Organisation de Coopération et de Développement Economiques (OCDE) à laquelle se réfère d'ailleurs la directive 93/35. La partie II du présent rapport explicite le rôle joué par l'OCDE en ce qui concerne les méthodes alternatives dans les différents domaines de la sécurité des produits cosmétiques et souligne les liens étroits que, dans ce domaine spécifique également, la Commission a développés et maintenus avec l'OCDE. La Commission réfléchit à toutes ces questions relatives aux règles du commerce international dans le contexte de l'élaboration d'une proposition de directive du Parlement Européen et du Conseil visant à modifier la directive "cosmétiques" de base pour traiter, dans un texte juridiquement approprié, de l'interdiction des tests sur animaux, en y réglant en particulier la question des produits cosmétiques finis. 4. Souci des intérêts des PME la l'exigence éthique de sécurité des consommateurs et Outre la réduction/suppression de la souffrance animale, il faut également prendre en considération les intérêts raisonnables de l'industrie cosmétique, en particulier des PME génératrices d'emplois. Les méthodes alternatives à mettre au point doivent donc être accessibles aux PME, même si elles ne disposent pas du nombre de toxicologues "maison", de l'expérience et des données recueillies sur le terrain, des laboratoires internes et des moyens financiers dont bénéficient les grosses entreprises. Un effort tout particulier d'information et de formation sera donc fait par le COLIPA à cet égard, en collaboration avec ses grosses sociétés membres. Par ailleurs, il semble que des laboratoires spécialisés se développent qui permettront aux PME de recourir à leurs services pour effectuer les tests alternatifs au fur et à mesure de leur disponibilité. ECVAM pourra également être impliquée - éventuellement avec la participation du COLIPA (SCAAT) - dans la formation des PME à l'utilisation de méthodes alternatives pour l'évaluation de la sécurité des produits cosmétiques. C. RESULTATS OBTENUS ET PREVISIBLES 1. Tests sur ingrédients et combinaisons d'ingrédients Il faut constater, ainsi que cela apparaît en partie II, qu'aucune méthode alternative qui offre au consommateur un degré de protection équivalent n'a jusqu'ici été validée scientifiquement et acceptée par les autorités réglementaires et que l'OCDE n'a pas encore adopté de ligne directrice en matière de tests de toxicité pertinente dans le domaine des méthodes d'expérimentation alternatives pour les ingrédients et combinaisons d'ingrédients utilisés dans les produits cosmétiques. 14 Des progrès ont toutefois été réalisés qui permettent d'estimer que des méthodes alternatives seront progressivement disponibles dans les différents domaines de la sécurité touchant à l'absorption percutanée et aux risques locaux pour les yeux et la peau. Il est prévisible que des méthodes alternatives seront progressivement disponibles en ce qui concerne l'absorption percutanée, la photoirritation, l'irritation oculaire et l'irritation cutanée. Ces méthodes ne devraient cependant pas être validées et acceptées pour le 1. 1. 98 et ce malgré les espoirs que l'on a eus notamment pour l'absorption percutanée et pour la photoirritation. En ce qui concerne l'absorption percutanée et les risques locaux, la situation est la suivante: Photoirritation Les filtres UV sont particulièrement concernés. Une étude spéciale est programmée en 1996 pour faire suite à l'étude de validation EU/COLIPA. Elle est dirigée par Zebet et subventionnée et coordonnée par ECVAM. L'étude devrait permettre de tester des filtres UV de l'annexe VII de la directive"produits cosmétiques" et de rédiger un protocole en vue de soumettre un projet de ligne directrice à l'OCDE. Les premiers résultats de cette étude spéciale sont attendus pour septembre 1997. A bsorption percutanée En mai 1996, après discussion avec la Commission, l'industrie a présenté à l'OCDE un projet de nouvelle ligne directrice concernant les méthodes d'absorption cutanée in vitro. Des données "maison" ont été fournies à l'appui de ce dossier. Une réunion des groupes des coordinateurs nationaux de l'OCDE a eu lieu à Paris en septembre '96, mais les progrès sur la voie de l'acceptation sont lents. Le Comité Scientifique de Cosmétologie a souligné que les protocoles de tests utilisés par l'industrie n'avaient pas encore subi l'épreuve formelle de validation et que la documentation devrait être complétée. Le CSC à toutefois accepté, ces dernières années, d'appliquer des données d'absorption percutanée in vitro dans l'évaluation de la sécurité de plusieurs ingrédients cosmétiques. Irritation oculaire Le rapport '95 précisait que les résultats des études de validation de méthodes alternatives au test d'irritation oculaire de Draize ont été décevants (étude CE/Home Office et étude COLIPA). ECVAM et COLIPA ont tenu une réunion en décembre 1996 pour examiner les résultats des études UE/HO et COLIPA et programmer de nouvelles initiatives. Irritation cutanée - 15 ECVAM a entrepris une étude de validation formelle impliquant 4 tests de corrosivité cutanée dont les résultats sont attendus en 97. L'OCDE a également à son programme un projet de stratégie de tests sur la détermination du potentiel d'irritation cutanée de substances chimiques. La stratégie proposée par l'OCDE prévoit une approche qui consiste à éliminer d'abord les substances les plus irritantes pour la peau, par la prise en considération des relations structure-activité (RSA) et des relations structure- propriété (RSP) ainsi que des données issues de tests de corrosivité in vitro, avant d'envisager l'usage de tests in vivo traditionnels sur lapins ou le recours à des volontaires humains. Le résumé de la situation dans les domaines relatifs aux risques locaux montre que des progrès peuvent être espérés assez rapidement mais non pour le 1. 1. 98 pour ce qui concerne le remplacement de l'expérimentation animale. Toutefois en ce qui concerne la réduction du nombre et de la souffrance des animaux, on peut souligner que, dans la pratique, des tests in vitro sont déjà utilisés comme tests de criblage ou d'orientation et certaines données sont déjà fournies au CSC. Sensibilisation cutanée: L'activité de recherche a fait progresser la compréhension des bases scientifiques de la sensibilisation cutanée. ECVAM prendra des mesures à la lumière du rapport du workshop consacré à ce sujet. Mutagénicité La combinaison de trois tests de base in vitro permet déjà de mettre en évidence un potentiel mutagène et est déjà appliquée à l'évaluation de la sécurité des ingrédients cosmétiques. Tous les tests sur ingrédients relatifs aux effets systémiques (Toxicité aiguë, toxicité subchronique, cancérogénicité, tératogénicité) parce qu'ils sont liés à une exposition de l'ensemble de l'organisme, il n'est pas possible d'espérer des méthodes alternatives visant le remplacement de l'utilisation animale dans un avenir prévisible. Toutefois, raffinement des méthodes employées a déjà permis et devra encore permettre de réduire le nombre d'animaux utilisés ainsi que leur souffrance. 2. Produits cosmétiques finis En ce qui concerne les produits cosmétiques finis, il apparaît, au vu des progrès développés jusqu'ici, que la sécurité de ces produits finis pourra généralement être évaluée sur base des connaissances dont on dispose sur la toxicité des ingrédients et leurs propriétés physico-chimiques, et par des méthodes -16 n'impliquant pas l'utilisation d'animaux, même si ces méthodes ne sont pas des méthodes susceptibles de faire l'objet d'une ligne directrice de l'OCDE qui traite seulement des ingrédients et des combinaisons d'ingrédients. Il ne sera donc plus nécessaire de recourir à des expérimentations animales que dans les rares cas exceptionnels où il y a lieu de craindre une potentialisation des effets toxiques des ingrédients, notamment lorsque la pénétration cutanée des ingrédients est favorisée par le véhicule utilisé ou l'apparition de tels effets suite à l'interaction des ingrédients entre eux. Le CSC a souligné ce fait dans ses lignes directrices du 24 mai 1996 sur "l'usage de méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans l'évaluation de la sécurité d'ingrédients ou de combinaisons d'ingrédients cosmétiques". Certaines sociétés de produits cosmétiques utilisent déjà très souvent des méthodes n'impliquant pas l'utilisation d'animaux pour tester leurs produits finis. COLIPA (the European Cosmetic Toiletry and Perfumery Association) a fait interdiction savoir qu'il pourrait mettre progressivement en place une volontaire des tests sur animaux pour les produits cosmétiques finis - sauf dans le cas exceptionnels visés ci-dessus - pour l'industrie cosmétique européenne et qu'il serait également prêt à organiser un transfert de technologie à cet égard. COLIPA a également fait savoir qu'il pourrait assurer la plus large diffusion des progrès réalisés en la matière et assurerait de son support la formation des compagnies et des laboratoires en Europe, formation qui pourrait être coordonnée par les services compétents de la Commission. La Commission veillera notamment à promouvoir la diffusion des méthodes n'impliquant pas l'utilisation d'animaux -auprès des PME. Elle pourrait également s'efforcer de promouvoir de telles méthodes au niveau international. l'ensemble de D. CONSEQUENCES TIREES PAR LA COMMISSION DE CES OBJECTIFS, CONTRAINTES ET RESULTATS DANS SON PROJET DE DIRECTIVE VISANT AU REPORT DE LA DATE DU 1. 1. 98 ET DANS SES REFLEXIONS SUR LA PRESENTATION D'UNE PROPOSITION DE DIRECTIVE DU PARLEMENT ET DU CONSEIL VISANT A MODIFIER L'ARTICLE 4 PARAGRAPHE 1, POINT i) DE LA DIRECTIVE DE BASE. 1. Le projet de directive élaboré par la Commission tient compte de ce que, si des progrès ont été réalisés dans la recherche de méthodes d'expérimentation alternatives en particulier dans les domaines touchant à l'absorption percutanée et aux risques locaux pour les yeux et la peau, il faut toutefois constater qu'aucune méthode alternative n'a pu être jusqu'ici validée scientifiquement et acceptée et que l'OCDE n'a pas encore adopté de lignes directrices en matière de tests de toxicité pertinentes dans le domaine des méthodes d'expérimentation alternatives. Il n'est pas prévisible que l'état de la science change avant le 1er janvier 1998. - 17 L'avant projet de directive propose donc le report de la date prévue à l'article 4 par. 1, point i) de la directive 76/768/CE, conformément au deuxième alinéa de cette disposition, au-delà d'un délai ne pouvant être inférieur à deux ans. Il est actuellement difficile de prévoir la date à laquelle certaines méthodes d'expérimentation alternatives pour tester certains ingrédients ou combinaisons d'ingrédients pourront être validées scientifiquement. Toutefois comme il est prévisible que des méthodes alternatives seront progressivement disponibles en ce qui concerne l'absorption percutanée, la photoirritation, l'irritation oculaire, l'irritation cutanée et la sensibilisation cutanée et que, d'autre part, la Commission veut tenir compte de l'objectif de l'article 4 paragraphe 1 point i), le projet de directive fixe le report à une date avant laquelle il est prévisible qu'aucune méthode d'expérimentation alternative n'aura fait l'objet d'une validation scientifique suffisante et n'aura été acceptée, soit le 30 juin 2000. Elle prévoit également qu'avant le 1er janvier 2000 la Commission présentera un projet de mesures qui tienne compte des progrès réalisés à cette date. Enfin, et dans le contexte décrit ci-dessus, conformément également aux dispositions de l'article 130F par. 3 du Traité et du Quatrième Programme-Cadre de Recherche, la Commission prendra les mesures nécessaires pour promouvoir la recherche et la validation de méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans le domaine des ingrédients et combinaisons d'ingrédients entrant dans la composition des produits cosmétiques. Ceci pourrait apparaître dans un considérant de le projet de proposition de directive. 2. Présentation d'une proposition de directive du Parlement européen et du Conseil pour modifier l'article 4 par. 1, point i) de la directive de base. Dans le contexte décrit au point C. 2. ci-dessus relatif aux résultats obtenus et prévisibles quant aux produits cosmétiques finis, la Commission a engagé des réflexions et présentera, dans les tout prochains mois, une proposition de directive du Parlement et du Conseil visant à modifier l'article 4 par. 1, point i) pour traiter, dans un texte juridiquement approprié, de l'interdiction des tests sur animaux en ce qui concerne les produits cosmétiques finis, sauf cas exceptionnels, à partir du 1. 1. 98 afin de respecter les exigences de la directive 76/768. Cette proposition de directive devrait également régler par un texte juridiquement approprié les aspects relatifs aux produits provenant de pays tiers, et clarifier le concept de "produits finis". S'agissant d'une directive basée sur l'article 100A, cette proposition de la Commission devrait être adoptée par le Conseil et par le Parlement Européen. E. CONCLUSIONS/PERSPECTIVES 1. Le présent rapport fait le point à la veille de la date à laquelle la Commission doit présenter un projet de mesures visant à reporter la date du 1. 1. 98 dans les cas où des méthodes alternatives ne seront pas disponibles à cette date pour tester les ingrédients et combinaisons d'ingrédients. 2. Deux objectifs doivent être poursuivis: la sécurité des consommateurs qui pour la Commission doit être absolument préservée et la suppression/réduction de la souffrance animale. * Interdire tout nouvel ingrédient n'empêcherait pas la nécessité de tests sur animaux car la sécurité des ingrédients doit être réexaminée en fonction des nouvelles connaissances scientifiques. Arrêter toute innovation pourrait par ailleurs entraîner la faillite d'entreprises surtout des PME créatrices d'emplois. A noter également que les produits cosmétiques couvrent également des produits d'hygiène, pour bébés (. ) et non seulement des produits dits "décoratifs". * Une priorité doit être accordée à la suppression de la souffrance animale dans le domaine des produits cosmétiques même si les tests en ce domaine ne concernent que 0,03% de l'ensemble des tests. Les efforts se sont poursuivis en 1996 au niveau de la Commission (ECVAM, DG XI, XII, XXIV) du Comité Scientifique de Cosmétologie, de l'OCDE et de l'Industrie. Le processus de validation s'est toutefois révélé plus complexe que prévu. De l'avis du CSC notamment, le recours à des volontaires humains nécessite la plus grande prudence et ne pourrait constituer une méthode de remplacement pur et simple des tests sur animaux. 3. Deux contraintes doivent également être prises en compte: a) le respect des règles du commerce international, notamment celles de l'OMC (Organisation mondiale du Commerce). Le fait est que toute mesure ayant pour effet d'interdire des produits venant de pays tiers parce qu'ils ont été testés sur animaux pose des problèmes de compatibilité avec les règles du commerce international. Il paraît nécessaire d'approfondir les réflexions à ce sujet dans le cadre de l'élaboration d'une directive du P. E. et du Conseil que la Commission a l'intention de proposer dans les prochains mois pour modifier la directive "cosmétiques" de base de manière à traiter de l'interdiction des tests sur animaux dans un texte juridiquement approprié, en y réglant en particulier la question des produits finis; b) les intérêts des PME dont la formation/information devra être assurée. 4. En ce qui conceme les résultats obtenus et prévisibles, une distinction doit être faite entre les ingrédients/combinaisons d'ingrédients et les produits finis. a) En ce qui concerne les ingrédients et combinaisons d'ingrédients, aucune méthode alternative visant au remplacement n'est prévisible pour le 1. 1. 98. Des méthodes devraient toutefois être progressivement disponibles pour l'absorption percutanée, la photoirritation, l'irritation oculaire, l'irritation cutanée et la sensibilisation cutanée. - 19- Par contre, pour les tests relatifs aux risques systémiques c. à. d. liés à une exposition de l'ensemble de l'organisme, des méthodes alternatives ne devraient pas être espérées dans des délais prévisibles. b) En général la sécurité des produits finis devrait pouvoir être assurée, grâce notamment à la connaissance des ingrédients, sans plus recourir à l'expérimentation animale après le 1. 1. 98. Le CSC a toutefois souligné la nécessité d'une exception à cette règle en cas de crainte d'effets toxiques dus par exemple à une interaction des ingrédients entre eux. c) Les progrès ont toutefois déjà permis une réduction du nombre d'animaux utilisés. 5. La Commission a tiré les conséquences de ces objectifs, contraintes et résultats prévisibles: - elle a établi un projet de directive visant au report de la date du 1. 1. 98 pour ce qui concerne les ingrédients et combinaisons d'ingrédients. • La Commission a également décidé de poursuivre ses réflexions sur la présentation d'une proposition de directive du Parlement Européen et du Conseil modifiant l'article 4 par. 1, point i) de la directive de base pour traiter de l'interdiction des tests sur animaux en y réglant en particulier la question des produits finis. 2 0- PARTIE 2 ASPECTS SCIENTIFIQUES A. INITIATIVES PRISES EN 1996 1. ECVAM Parmi les workshops organisés et/ou publiés par ECVAM en 1995 et en 1996 sur le développement et la validation des tests alternatifs, ceux qui présentent un intérêt direct pour l'évaluation de la sécurité des cosmétiques sont les suivants: - Workshop 13 Méthodes d'évaluation de l'absorption percutanée, Angera, Italie, 30 mai - 3 juin 1994, Howes et al. (1996) ATLA 24, 81 " 106 -Workshop 16 Les tests de toxicité aiguë in vitro et la classification et l'étiquetage des substances chimiques (avril 1994), Angera, Italie, 18-22 avril 1994, Seibert et al. (1996) ATLA 24, 499-510 -Workshop 19 Méthodes alternatives d'essai de sensibilisation cutanée, Angera, Italie, 24 -28 avril 1995, de Silva et al. (1996) ATLA 24, 683 -705 - Workshop 24 - Workshop 25 Mise au point et validation de systèmes experts de prédiction de toxicité, Angera, Italie, 1 - 4 octobre 1996, Dearden et al. (1997) ATLA 24, en cours d'impression Etat actuel et développement futur de bases de données sur les méthodes alternatives, Neublberg, Allemagne, 1 2 - 15 septembre 1996. Rapport en préparation. ECVAM a publié également dans ATLA des recommandations sur l'application de méthodes biostatistiques durant la validation de méthodes toxicologiques alternatives (ATLA 24, 511 - 530, 1996). le développement et Parmi les autres task forces ECVAM, celles qui traitent de la prévalidation, de l'irritation cutanée et de l'expérimentation intégrée touchent aussi de près au problème de l'expérimentation des produits cosmétiques. En plus des études de validation sur la corrositivité cutanée et la phototoxicité, des études de prévalidation ont été entreprises concernant des protocoles modifiés pour le test BCOP (bovine corneal capacity and permeability) et le test FL (fluorescein leakage). 2. COMITE SCIENTIFIQUE DE COSMETOLOGIE (géré par la DG XXIV) Le sous-comité méthodes alternatives/Lignes directives du CSC a organisé 3 réunions conjointes avec COLIPA/SCAAT (15 février 1996, 19 mars 1996, 24 avril 1996), une réunion avec le directeur d'ECVAM (6 mars 1996) et une réunion destinée à atteindre des conclusions et à adopter une opinion (6 mai 1996) en réponse à la consultation de la DG XXIV. 11 Pendant ces réunions les points suivants ont été développés: a. b. c. d. e. Préparation d'un document servant de fil conducteur aux discussions du sous-comité sur "L'usage des méthodes alternatives à l'expérimentation animale dans l'évaluation de la sécurité d'ingrédients ou de combinaisons d'ingrédients cosmétiques". Examen du rapport final de l'étude EC/HO de validation du test d'irritation oculaire de Draize. Examen des données d'évaluation statistique de la phase 1 de l'étude COLIPA validation au test d'irritation oculaire du lapin. Discussion avec le chef d'unité d'ECVAM sur la mise en oeuvre des dispositions de l'article 4 de la directive 93/35/CEE impliquant une revue générale des études ce validation. Discussions avec COLIPA/SCAAT de l'approche adoptée par l'industrie concernant la mise en oeuvre de la directive 93/35/CEE - approche basée sur l'expérience des sociétés cosmétiques et perspectives de remplacement. 3. DG XII Depuis 1985, la Commission subventionne des recherches dans le domaine des nouvelles méthodes in vitro de substitution à l'expérimentaton animale en pharmacotoxicologie, applicables dans l'industrie cosmétique. Le programme BIOTECH II, qui fait suite aux programmes BAP, BRIDGE et BIOTECH I, contribue aussi au développement de ces méthodes alternatives in vitro applicables aux produits cosmétiques. Trois projets résultant du deuxième appel aux propositions sont actuellement financés avec un budget total de 3. 825. 000 ECU. Ces projets sont les suivants: * BIO4-CT96-0086: immuno-pharmaco-toxicological model: human New epidermis containing Langerhans cells reconstructed Coordinator: Dr. Rainer Schmidt L'OREAL S. A. Centre Charles Zviak 9a, rue du Général Roguet F - 92383 Clichy Cedex * BIO4-CT96-0036: Development- of in vitro systems using human immortalized cell lines for testing skin irritancy Coordinator: Professor Charles Lapière 99 Laboratory of Experimental Dermatology Université de Liège Tour de Pathologie, B 23 B - 4000 Liège BIO4-C96-0246: Development of in vitro tests for drug allergenicity and B cell switching to IgE synthesis Coordinator: Dr. I. W. Coleman Department of Pharmacology & Therapeutics New Medical Building Ashton Street GB - Liverpool L69 3BX 4. COLIPA Colipa/Scaat (Comité de liaison des associations européennes de l'industrie de la parfumerie et des produits cosmétiques/Steering Committee on alternatives to animal testings). A la suite du colloque scientifique international de deux jours organisé à la fin de l'année 1995, le Scaat a poursuivi ses efforts pour faire accepter des méthodes alternatives validées et les faire intégrer dans le cadre réglementaire. En ce qui concerne 1TRRITATION OCULAIRE, les résultats de l'étude de validation du Colipa sont à présent totalement disponibles et ont été soumis pour examen au Centre européen pour la validation des méthodes alternatives (ECVAM), ainsi qu'au CSC et à la DG XXIV. Le groupe de travail compétent a rédigé un premier document sur les résultats de l'étude, qui a été accepté pour être publié dans "Toxicologie in vitro". Une analyse statistique plus poussée des données issues de l'étude est en cours. En ce qui concerne l'IRRITATION CUTANÉE, le groupe de travail compétent est en train de rédiger des lignes directrices sur l'expérimentation humaine des ingrédients de produits cosmétiques. Ces lignes directrices, qui devraient être disponibles au début de l'année 1997, font suite à celles qui ont été publiées sur l'expérimentation animale de produits finis en 1995 et sont à présent parues dans "Food and Chemical Toxicology". Ces deux séries de lignes directrices précisent la nécessité de disposer de normes éthiques strictes pour cette expérimentation. En ce qui concerne l'ABSORPTION PERCUTANÉE, un groupe de travail a la validité de collecté des données de l'expérimentation in vitro, conformément aux lignes directrices élaborées par le Colipa en 1995. Un vaste ensemble de données a été mis à la disposition de l'ECVAM, de l'OCDE, du CSC et de la DG XXIV. l'industrie cosmétique établissant En ce qui concerne la PHOTOIRRITATION, une deuxième phase de l'étude de validation UE/Colipa a été achevée avec succès et examinée avec le CSC. Celui-ci a 23 demandé de mener une étude spéciale pour vérifier l'applicabilité de la méthode in vitro pour les filtres UV énumérés à l'annexe VII de la directive sur les produits cosmétiques. Cette étude spéciale sera parrainée par l'ECVAM et effectuée au cours de l'année prochaine. Le SCAAT a également créé un groupe de travail "SENSIBILISATION CUTANÉE". L'objectif principal de ce nouveau groupe est de définir et de mettre en oeuvre un programme de recherches sur des mécanismes pouvant conduire à des méthodes d'expérimentation in vitro appropriées. 5. OCDE Les lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques et les principes de bonnes pratiques de laboratoire (GPL) sont élaborés dans le cadre plus vaste du concept d'acceptation mutuelle des données. Ces deux instruments destinés à assurer la production de données harmonisées et la qualité des données font partie intégrante de la décision du Conseil de l'OCDE de 1981 relative à l'acceptation mutuelle des données (MAD). Conformément à cette décision du Conseil, les 28 pays membres de l'OCDE conviennent que les données issues de l'expérimentation de produits chimiques dans tous les pays membres de l'OCDE, si elles sont conformes aux lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques et aux principes de bonnes pratiques de laboratoire, sont acceptées dans tout autre pays membre à des fins d'évaluation et pour d'autres usages en rapport avec la protection de l'homme et de l'environnement. La conséquence pratique de cette décision est que des données établies de la sorte dans un pays membre et soumises pour satisfaire à des exigences réglementaires dans un autre pays membre ne peuvent être refusées et ne le seront pas. Les lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques sont donc mondialement acceptées comme méthodes standards d'expérimentation de sécurité et, en tant que telles, renforcent la validité et internationale des données d'expérimentation. Bien que reconnaissant l'importance des lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques, la Commission européenne apporte son ferme appui aux travaux de mise au point de nouvelles lignes directrices et de mise à jour de celles qui existent déjà. l'acceptation B. STATISTIQUES SUR L'EXPERIMENTATION ANIMALE La Commission a insisté plusieurs fois auprès des Etats membres, tant par oral que par écrit, pour qu'ils lui fournissent les statistiques nécessaires. 1995: A. Huit Etats-membres ont affirmé que, sur leur territoire, il n'avait pas été testé de produits cosmétiques finis sur animaux (Italie, Grèce, Belgique, Irlande, Suède, Finlande, Luxembourg, Allemagne). 24- B. C. D. Six Etats membres ont indiqué que, sur leur territoire, il n'avait pas été testé d'ingrédients de produits cosmétiques sur animaux (Grèce, Pays-Bas, Irlande, Suède, Finlande, Luxembourg). Seuls trois Etats membres (Autriche, France, Royaume-Uni) ont communiqué des chiffres sur le nombre d'animaux utilisés, tout en soulignant que ces chiffres n'étaient pas interprétables et que leur signification réelle était incertaine. Dans ces conditions, il n'était pas possible d'inclure dans le rapport de 1995 des tableaux comparatifs avec données chiffrées, car de tels tableaux auraient donné une fausse idée de la réalité. En ce qui concerne les déclarations sur l'absence de tests, il convient de mentionner que certains Etats membres qui ne fabriquent pas d'ingrédients utilisent certainement des ingrédients testés dans d'autres Etats membres ou dans des pays tiers et que certains ingrédients utilisés dans des produits cosmétiques peuvent avoir été testés à d'autres fins. A la suite du dernier rappel de la Commission, en octobre 1996: - l'Irlande et la Finlande ont confirmé qu'aucun produit cosmétique n'avait été testé sur animaux dans leur pays en 1996. La Suède a fait la même déclaration pour 1995, en indiquant toutefois qu'en novembre 1996 elle ne disposait pas de données pour 1996. - Le Portugal a déclaré que les produits cosmétiques n'étaient pas testés s r animaux sur son territoire. - L'Allemagne a confirmé que les produits finis n'étaient pas testés sur animauA qu'elle ne disposait pas de données concernant les tests d'ingrédients. - Aux Pays-Bas, enfin, la loi sur l'expérimentation animale, entrée en vigueur le 5 février 1997, prévoit qu'il ne peut être procédé à des expériences sur animaux pour mettre au point de nouveaux produits cosmétiques ou tester des produits existants soumis à l'application de la loi sur le contrôle de la qualité des produits (Warenwet). La Commission regrette de ne pas disposer de plus de statistiques et poursuit ses efforts pour en obtenir. C. ETAT D'AVANCEMENT DES TRAVAUX EN 1996 DOMAINE PAR DOMAINE 1. Photoirritation/Phototoxicité ECVAM/COLIPA 25 L'analyse biométrique complète ^évaluation statistique) des données produites pendant la phase II de la validation est terminée pour le test de viabilité cellulaire 3T3NRUPI1. Les données brutes ont été enregistrées sur EXCEL et vérifiées pour la cohérence interne. Un nouveau modèle mathématique a été mis au point pour l'analyse des relations dose-réponse complexes. La valeur de prédiction a été évaluée par comparaison de la classification de la photoirritation in vivo des matériels testés avec la classification basée sur les valeurs de la finalité biologique du test in vitro. La variabilité de la classification in vitro a été calculée par le taux d'erreurs de classification. Le degré d'association entre les résultats des tests des différents laboratoires a subi une évaluation statistique. Les résultats de l'analyse biométrique (datés du 29 mars. 1996) indiquent que le test NRU est capable de prédire correctement le potentiel irritant pour l'homme de la plupart des substances testées. On note que: [a. b. c. (Dans beaucoup de cas) le PIF ne représente pas les valeurs exactement mesurées mais les estimations inférieures ou supérieures à la valeur critique (>5<) établie dans la phase I de l'étude de validation. Le modèle de prédiction proposé dans le SOP (Standard Operation Procédure) du test 3T3 NRU donne une bonne prédiction de la phototoxicité in vivo pour la plupart des substances testées. La variabilité des valeurs du PIF s'accroît avec l'augmentation des valeurs absolues du PIF. Le nombre d'essais indépendants dans chaque laboratoire était trop petit pour autoriser une estimation valable des données de variabilité intralaboratoire. d. Les effets de la variabilité des données sur la classification négligeables, comme l'indique l'analyse informatique des erreurs de classification. in vitro sont Les problèmes techniques qui sont à l'origine de la classification incorrecte de certains matériels testés sont identifiés et seront pris en compte dans l'évaluation des performances du test 3T3 NRU PI dans le rapport final. Il s'agit notamment de considérer: les éventuelles erreurs de classification in vivo 1 NRU: "Neutral red upstake assay", utilise les cellules comme cible et la toxicité cellulaire comme finalité 2 6- les erreurs de mise en solution dues à une absence totale d'informations sur les substances de test codées les déviations à partir du SOP CSC Suite à la recommandation du CSC, qui a souligné l'intérêt de vérifier l'applicabilité du test NRU dans l'évaluation de la sécurité des filtres UV de l'Annexe VII et de constituer une banque de données, une troisième phase expérimentale dirigée par ZEBET. subventionnée et coordonnée par ECVAM. est programmée en 1996. Les objectifs de cette étude sont de tester des filtres UV de l'annexe VII et de rédiger un protocole optimalisé en vue de soumettre un projet de ligne directrice de photoirritation in vitro à l'OCDE. Les premiers résultats de la troisième phase sont attendus pour septembre 1997. OCDE Le groupe de coordinateurs nationaux de l'OCDE a décidé de ne pas développer la méthode in vivo qui est à son programme avant la fin de la 3ième phase de validation in vitro pour laquelle la date limite a été fixée à fin 1997. Si la méthode in vitro n'était pas terminée à cette date, l'OCDE entreprendrait de développer la méthode in vivo. 2. Absorption percutanée COLIPA Une méthode proposée dans le rapport du workshop ECVAM, après examen par l'industrie, ECVAM et le secrétariat de l'OCDE, a été présentée à l'OCDE en mai 1996. Ce projet, actuellement soumis à l'étude du groupe des coordinateurs nationaux de l'OCDE, explique les principes généraux régissant la conception des protocoles de tests de pénétration cutanée utilisant la peau excisée de différentes espèces de mammifères après leur mort. La peau est excisée sur des animaux morts: [- "know-how" de la substance testée et choix du véhicule; choix du type de cellule, du fluide récepteur, de la membrane cutanée et contrôle de l'intégrité de la membrane; importance potentielle du métabolisme cutané; dose (finie ou infinie) et durée d'application: conditions de température et d'humidité; collecte et analyse des échantillons expression des résultats et contenu du rapport final. ] - 2 7- A l'appui de cette ligne directrice, COLIPA a soumis à l'OCDE, à ECVAM et au CSC, un dossier constitué de données "maison" et d'articles de la littérature destiné à démontrer la valeur de prédiction, la fiabilité et la robustesse de l'approche in vitro. Il se résume comme suit: * Valeur de prédiction Les essais in vitro apparaissent comme d'utiles prédicteurs de l'absorption cutanée in vivo. [Tenant compte de la variabilité des données in vivo, il existe une bonne corrélation entre les données: in vitro (porc) et in vivo (rat) pour 10+8 colorants capillaires; in vitro (rat) et in vivo (rat) pour 8 substances codées de solubilités différentes; • - in vitro (porc) et in vitro (homme) pour 7 colorants; in vitro (porc) et in vivo (homme) pour 1 filtre UV en solution éthanolique La peau de l'oreille de porc est un très bon modèle pour mimer la peau humaine dans les tests d'absorption cutanée in vitro de l'oestradiol. ] Il est possible de concevoir des modèles de prédiction de pharmacocinétique dermique dérivés de tests in vitro. [Les données in vitro sur rat peuvent être utilisées en combinaison avec un modèle pharmacocinétique dermique. Le modèle prédit correctement les mesures expérimentales in vivo chez l'homme pour un ester en suspension dans un mélange de solvants organiques et de surfactants. ] * Fiabilité L'expérience "maison" dans ce domaine concerna différentes catégories d'ingrédients cosmétiques, incluant des filtres UV, des colorants capillaires, des tensioactifs, des hydrocarbures minéraux,. * Robustesse Le dossier n'apporte qu'une information très limitée en ce qui concerne la variabilité intra - et interlaboratoires des résultats et leur analyse statistique. [Les coefficients de pénétration cutanée (Kp) et leurs déviations standards apportent une indication sur le degré de reproductibilité des résultats obtenus dans une série de tests in vitro effectués sur l'alcool benzylique. On interlaboratoires dans uji£ étude observe une bonne reproductibilité - 2 8- effectuée dans 2 laboratoires utilisant le même protocole in vitro (rat) pour mesurer la pénétration cutanée de 2 filtres UV. ] * Influence des conditions opératoires Quelques articles de la littérature apportent une information limitée et non systématique sur l'influence des conditions de stockage, du type de cellule utilisée, des lots de peau employés. [- L'utilisation de la peau excisée de porc fraîche ou congelée n'influent pas sur les données obtenues pour 2 filtres UV (lipophiles) et pour l'acide lactique (hydrophile) le type de cellule utilisée (statique ou à flux continu) n'influent pas sur l'absorption cutanée des substance hydrosolubles à travers différents types de membranes provenant d'espèces différentes (porc, rat, homme) vers différentes solutions réceptrices; le choix de la solution réceptrice est primordial pour les substances peu solubles dans l'eau; les lots de peau prélevé sur 3 animaux différents (rats) n'influent pas sur les données d'absorption cutanée et de distribution à travers la peau pour 2 filtres UV testés dans le même véhicule. ] OCDE Au sein du groupe des coordinateurs nationaux de l'OCDE, il existe un désaccord entre les USA et l'UE sur l'approche in vitro. Lors de la 7ième réunion, qui s'est tenue à Paris les 18 et 19 septembre 1996, le groupe des coordinateurs nationaux a décidé: de consacrer un prochain workshop à l'étude des données existantes d'absorption percutanée in vitro; de baser ses décisions sur un document guide, qui devrait être établi dans l'année qui vient par le secrétariat de l'OCDE, sur les critères de validation et d'acceptabilité des méthodes alternatives (s'appuyant sur le rapport du workshop de Solna) de développer une ligne directrice double sur les essais in vivo et in vitro, en cas d'évolution rapide du dossier in vitro. 1. 2. 3. CSC Bien que le CSC ait souligné que les protocoles de tests utilisés par l'industrie n'avaient pas subi l'épreuve formelle de validation et qu'il ait recommandé de compléter la reproductibilité intra - et interlaboratoire et l'influence du véhicule sur la libération la documentation existante, notamment en ce qui concerne 29 d'ingrédients cosmétiques, le CSC est persuadé de l'intérêt des méthodes in vitro et a accepté, ces dernières années, d'appliquer des données d'absorption percutanée in vitro dans l'évaluation de la sécurité de plusieurs ingrédients cosmétiques pour l'usage humain. 3. Irritation oculaire ECVAM/COLIPA internationale de validation EC/HO des alternatives au L'étude test d'irritation oculaire de Draize n'a pas rencontré les objectifs prévus mais elle a conduit à l'organisation d'un workshop d ' EC V AM/ERG ATT sur les aspects pratiques de la validation et à l'établissement d'un schéma de prévalidation par ECVAM, ainsi qu'à la programmation de l'étude du COLIPA. Des résultats limités ont été atteints pour un nombre limité de protocoles dans la première phase de validation internationale du COLIPA des alternatives au test d'irritation oculaire de Draize, pour laquelle des modèles de prédiction avaient été établis avant chaque essai. L'évaluation statistique des résultats de la première phase de validation indique que les protocoles les plus prometteurs sont les tests FL2, TEA3 et RBC4qui se conforment raisonnablement à leurs modèles de prédiction; cependant les deux premiers nécessitent plus de données de reproductivité parce qu'ils ont été utilisés uniquement par deux laboratoires dans chaque cas - et la pertinence des tests FL et RBC est mise en question parce que la pertinence de leurs modèles de classification n'est pas étayée universellement. En outre, aucune tentative d'évaluer l'aptitude d'une batterie de 2 ou plusieurs tests remplaçant les essais in vivo n'a été envisagée jusqu'à présent. Il n'existe pas, à l'heure actuelle, de méthodologies alternatives validées susceptibles de remplacer le protocole de test d'irritation oculaire in vivo OCDE 405. 4. Irritation cutanée ECVAM Suite à un exercice de prévalidation conduit en 1995 sur les tests de corrosivité cutanée (TER, CORROSITEX et SKIN et EPISKIN), ECVAM a entrepris une 2 FL-test: Fluorescein leakagetest, mesure les dommages causés à une barrière cellulaire 3 TEA: Tissue equivalent assay, mesure le temps requis pour une réduction de 50% de la viabilité cellulaire de cellules humaines enco-cultures 4 RBC-test: Red blood cell haemalysis test, évalue les dommages aux membranes cellulaires 3 0- étude de validation formelle impliquant quatre tests de corrosivité cutanée et 60 matériels de test, dont les résultats sont attendus en 1997. Des progrès considérables ont été faits dans le développement d'une base de données pour prédire le potentiel irritant. Il faut noter cependant que les tests in vitro qui sont en cours de validation concernent les substances fortement irritantes et que cette recherche très utile pour la classification et l'étiquetage des substances dangereuses n'est que d'un secours limité pour l'évaluation de la tolérance cutanée des ingrédients cosmétiques qui sont à priori des substances peu à non irritantes (à leur concentration d'usage). Il n'existe pas, aujourd'hui, de méthodologies alternatives validées susceptibles de remplacer le protocole de test d'irritation cutanée in vivo OCDE 404. Un workshop ECVAM sur les équivalents de la peau humaine et leurs usages est prévu pour 1997. OCDE Un projet de stratégie de tests pour la détermination du potentiel d'irritation cutanée de substances chimiques est au programme du groupe des coordinateurs nationaux de l'OCDE. La stratégie proposée par VOECD prévoit une approche qui consiste à éliminer d'abord les substances les plus irritantes pour la peau par la prise en considération des relations structure-activité et structure-propriété de la substance, ainsi que des informations provenant de tests de corrosivité in vitro, avant d'envisager le recours aux tests conventionnels sur lapins, in vivo, ou l'utilisation de volontaires humains. 5. Sensibilisation cutanée La détermination du potentiel de sensibilisation cutanée dont les effets se traduisent par l'allergie de contact est importante dans l'évaluation de la sécurité des ingrédients cosmétiques. L'activité de recherche importante conduite jusqu'à ce jour a fait progresser la compréhension des bases mécanistiques de la sensibilisation cutanée. Il apparaît que la prédiction d'un potentiel de sensibilisation ne pourra être atteinte qu'en combinant les informations obtenues dans plusieurs tests complémentaires. ECVAM Le rapport du workshop 19 organisé par ECVAM fait le point de la situation et formule des recommandations pour orienter la recherche en vue de remplacer les test actuels sur l'animal, à savoir: * raffiner le système expert DEREK identifiant les alertes structurelles de la sensibilisation cutanée et développer des systèmes supplémentaires basés sur les RSA (structure activité) -31 * * * * standardiser les essais "sur cultures" de cellules in vitro les plus prometteurs, en particulier étudier le rôle essentiel de médiateurs dérivés des cellules dendritiques humaines et standardiser les méthodes d'isolement et de culture de ces cellules développer d'autres modèles in vitro, notamment sur des explants cutanés développer un système de métabolisme cutané in vitro développer une base de données suffisante avec ces essais, via un exercice de validation vis à vis d'une base de données appropriées in vivo. ECVAM espère soutenir une étude de prévalidation sur un test in vitro en 1997. Tenant compte de la complexité du processus et de ce que la prédiction du potentiel sensibilisant présente une difficulté majeure en raison de la variabilité individuelle des réponses chez les humains, on ne peut attendre de résultats définitifs dans ce domaine qu'à moyen, sinon à long terme. 6. Compatibilité cutanée des produits finis Les lignes directrices développées par COLIPA en novembre 1995 sur l'évaluation de la compatibilité cutanée des produits cosmétiques finis dans le cadre d'études cliniques strictement contrôlées, conditionnées par des considérations d'ordre éthique et par une connaissance préalable de la stabilité des produits testés ainsi que d'une évaluation des données de toxicité des ingrédients entrant dans la composition des produits, ont été publiées dans "Food and Chemical Toxicology" [34 (1996) 651-660]. 32 ISSN 0254-1491 COM(97) 182 final DOCUMENTS FR 10 15 02 N° de catalogue : CB-CO-97-176-FR-C ISBN 92-78-19037-3 Office des publications officielles des Communautés européennes L-2985 Luxembourg S3


title: SCHRIFTLICHE ANFRAGE Nr. 1521/97 von Riccardo NENCINI an die Kommission. Eine gemeinsame Sprache für Europa

eurovoc_concepts:
EU policy
European integration
European language
cultural policy
heritage protection
language teaching
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title: ΓΡΑΠΤΗ ΕΡΩΤΗΣΗ αρ θ. 1538/97 του Hiltrud BREYER προς την Επ τροπή. Δηλητηριάσεις από εστέρα του φωσφορικού οξέος μετά από χρήση του παρασκευάσματος "Tiguvon" (Fenthion) της εταιρίας Bayer Leverkusen

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European Medicines Agency
animal health
domestic animal
insecticide
public health
toxic substance
veterinary drug

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text: C 21/66 EL Epi·shmh Efhmeri·da tvn Eyrvpai¤kv· n Koinoth·tvn 22. 1. 98 (cid:201)na proi¤o·n to opoi·o xrhsimopoiei·tai gia ektoparasitikoy·w ele·gxoyw ende·xetai na e·xei neyrotojike·w idio·thtew se orisme·new sygkentrv· seiw kai ychle·w do·seiw. Proi¤o·nta ta opoi·a prokaloy·n neyrotojike·w epiptv· seiw mporei· na egkriuoy·n kai ana·logew epiptv· seiw mporei· na prokale·soyn organike·w bla·bew me apote·lesma th metabolh· thw symperifora·w ea·n gi·netai kata·xrhsh toy proi¤o·ntow. H asfa·leia thw synistv· menhw do·shw ejeta·zetai kata· thn ekti·mhsh toy fake·loy asfalei·aw poy ypoba·lletai sthn armo·dia arxh· prokeime·noy na yposthrixuei· h ai·thsh gia e·kdosh a·deiaw dia·ueshw sthn agora· (2). Ea·n den parathroy·ntai ana·logew epiptv· seiw kata· th synistv· menh do·sh kai an to proi¤o·n xrhsimopoiei·tai o·pvw anafe·retai sthn etike·ta logika· den syntre·xoyn lo·goi anhsyxi·aw. H e·lleich anaforv· n gia sobare·w arnhtike·w antidra·seiw synhgorei· ype·r thw a·pochw o·ti ayto· synh·uvw symbai·nei. (1) EE 317 thw 6. 11. 1981, o·pvw tropopoih·uhke apo· tiw odhgi·ew toy Symboyli·oy 90/676/EOK, EE 373 thw 31. 12. 1990 kai 93/40/EOK, EE 214 thw 24. 8. 1993. (2) Sxetikh· dia·tajh. (98/C 21/156) GRAPTH ERVTHSH E-1538/97 ypobolh· : Hiltrud Breyer (V) prow thn Epitroph· (5 Mai(cid:143)oy 1997) Ue·ma: Dhlhthria·seiw apo· este·ra toy fvsforikoy· oje·ow meta· apo· xrh·sh toy paraskeya·smatow «Tiguvon» (Fenthion) thw etairi·aw Bayer Leverkusen To paraskeyazo·meno apo· thn etairi·a Bayer Leverkusen cyllokto·no «Tiguvon» diati·uetai ypo· diafo·royw ty·poyw. To «Tiguvon 10» xrhsimopoiei·tai gia ga·tew a·nv tvn 2 kg. Gia sky·loyw ba·royw metajy· 3 kai 10 kg synista·tai h xrh·sh toy cyllokto·noy «Tiguvon 20» env· gia sky·loyw ba·royw 10 kg kai a· nv h sxetikh· uerapei·a gi·netai me «Tiguvon 20 G». `toma ta opoi·a ype·balan epaneilhmme·nvw katoiki·dia zv· a se uerapei·a me to cyllokto·no «Tiguvon» (Fenthion) e·pauan sobare·w dhlhthria· seiw ofeilo·menew se este·ra toy fvsforikoy· oje·ow. Meta· thn adynami·a thw Epitroph·w na apanth·sei sth grapth· erv· thsh· moy E-1470/96 (1), thn parakalv· na dv· sei to taxy·tero dynato·n apanth·seiw sta ako·loyua ervth·mata: (cid:201)xei ypo·ch thw h Epitroph· ereynhtika· pori·smata sxetika· me to kata· po·son apeilei·tai kai h ygei·a tvn kato·xvn katoikidi·vn zv· vn, kyri·vw tvn paidiv· n, ta opoi·a ei·nai dynato·n na ypostoy·n bla·bew h·dh me ela·xistew poso·thtew tojikv· n oysiv· n kai ta opoi·a den mporoy·n na uevroy·ntai, lo·gv thw hliki·aw toyw, ypey·uyna gia ton eayto· toyw; (1) EE C 345 thw 15. 11. 1996, sel. 76. Apa· nthsh toy k. Bangemann ej ono·matow thw Epitroph· w (23 Ioyni·oy 1997) Meta· apo· th grapth· erv· thsh E-1470/96 poy ei·xe ypoblhuei· apo· to Ajio·timo Me·low, h Epitroph· ype·bale erv· thsh sthn oma·da ergasi·aw farmakoepagry·pnhshw thw episthmonikh·w epitroph·w gia thn ajiolo·ghsh tvn kthniatrikv· n farma·kvn na thn plhroforh·sei gia enepiuy·mhtew epiptv· seiw toy proi¤o·ntow. (cid:201)ktote den e·xei anaferuei· kammi·a anepiuy·mhth epi·ptvsh. (98/C 21/157) GRAPTH ERVTHSH E-1546/97 ypobolh· : Hiltrud Breyer (V) prow thn Epitroph· (5 Mai(cid:143)oy 1997) Ue·ma: Dhlhthria·seiw apo· este·ra toy fvsforikoy· oje·ow meta· apo· xrh·sh toy paraskeya·smatow «Tiguvon» (Fenthion) thw etairi·aw Bayer Leverkusen To paraskeyazo·meno apo· thn etairi·a Bayer Leverkusen cyllokto·no «Tiguvon» diati·uetai ypo· diafo·royw ty·poyw. To «Tiguvon 10» xrhsimopoiei·tai gia ga·tew a·nv tvn 2 kg. Gia sky·loyw ba·royw metajy· 3 kai 10 kg synista·tai h xrh·sh toy cyllokto·noy «Tiguvon 20» env· gia sky·loyw ba· royw 10 kg kai a·nv h sxetikh· uerapei·a gi·netai me «Tiguvon 20 G». `toma ta opoi·a ype·balan epaneilhmme·nvw katoiki·dia zv· a se uerapei·a me to cyllokto·no «Tiguvon» (Fenthion) e·pauan sobare·w dhlhthria·seiw ofeilo·menew se este·ra toy fvsforikoy· oje·ow. Meta· thn adynami·a thw Epitroph·w na apanth·sei sth grapth· erv· thsh· moy E-1470/96 (1), thn parakalv· na dv· sei to taxy·tero dynato·n apanth·seiw sta ako·loyua ervth·mata: