title: Ændret forslag til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis (GCP) ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug

eurovoc_concepts:
approximation of laws
market approval
pharmaceutical product
testing
therapeutics

text: 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/5 II (Forberedende retsakter) KOMMISSIONEN ˘ndret forslag til Europa-Parlamentets og R(cid:229)dets direktiv om indbyrdes tiln(cid:230)rmelse af medlems- staternes lovgivning og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis (GCP) ved gennemfłrelse af kliniske forsłg med l(cid:230)gemidler til human brug (1) (1999/C 161/05) (E(cid:216)S-relevant tekst) KOM(1999) 193 endelig udg. (cid:151) 97/0197(COD) (Forelagt af Kommissionen i henhold til EF-traktatens artikel 189 A, stk. 2 af 27. april 1999) (1) EFT C 306 af 8. 10. 1997, s. 9. OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG Forslag til Europa-Parlamentets og R(cid:229)dets direktiv om indbyrdes tiln(cid:230)rmelse af medlemsstaternes lovgivning og administrative bestemmelser om gennemfłrelse af god (GCP) ved gennemfłrelse af kliniske klinisk praksis afprłvninger af l(cid:230)gemidler til human brug Forslag til Europa-Parlamentets og R(cid:229)dets direktiv om indbyrdes tiln(cid:230)rmelse af medlemsstaternes lovgivning og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis (GCP) ved gennemfłrelse af kliniske forsłg med l(cid:230)gemidler til human brug EUROPA-PARLAMENTET OG R¯DET FOR DEN EUROP˘ISKE UNION HAR (cid:151) EUROPA-PARLAMENTET OG R¯DET FOR DEN EUROP˘ISKE UNION HAR (cid:151) under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskab, s(cid:230)rlig artikel 100 A, under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskab, s(cid:230)rlig artikel 100 A, under henvisning til forslag fra Kommissionen, under henvisning til forslag fra Kommissionen (1), under henvisning til udtalelse fra Det (cid:216)konomiske og Sociale Udvalg, under henvisning til udtalelse fra Det (cid:216)konomiske og Sociale Udvalg (2), i henhold til fremgangsm(cid:229)den i artikel 189 B i traktaten, og i henhold til fremgangsm(cid:229)den i artikel 189 B i traktaten, og ud fra fłlgende betragtninger: ud fra fłlgende betragtninger: R(cid:229)dets direktiv 65/65/E(cid:216)F (1) indeholder krav om, at ansłg- skal om markedsfłringstilladelse ninger omfatte oplysninger og dokumentation for resultaterne af forsłg og kliniske afprłvninger, der er gennemfłrt med pr(cid:230)pa- ratet; R(cid:229)dets direktiv 75/318/E(cid:216)F (2) ensartede bestemmelser om indsamling af disse oplysninger samt deres udformning; l(cid:230)gemidler fastl(cid:230)gger for (1) (u(cid:230)ndret) ___________ (1) EFT L 22 af 9. 2. 1965, s. 1. (2) EFT L 147 af 9. 6. 1975, s. 1. ___________ (1) EFT C 306 af 8. 10. 1997, s. 9. (2) EFT C 95 af 30. 3. 1998, s. 1. C 161/6 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG det anerkendte grundlag for gennemfłrelse af kliniske afprłv- ninger p(cid:229) mennesker bygger p(cid:229) den nuv(cid:230)rende udgave af til konvention Helsinki-erkl(cid:230)ringen og Europar(cid:229)dets udkast om beskyttelse af menneskerettighederne og v(cid:230)rdighed for mennesker med hensyn til anvendelse af biologi og medicin; beskyttelsen af forsłgspersonerne sikres via risikovurdering, der er baseret p(cid:229) toksikologiske forsłg forud for enhver klinisk afprłvning, screening via etiske komiteer, medlemsstaternes myndigheder og beskyttelse af personlige data; (2) det anerkendte grundlag for gennemfłrelse af kliniske forsłg p(cid:229) mennesker bygger p(cid:229) den nuv(cid:230)rende udgave af Helsinki-erkl(cid:230)ringen og Europar(cid:229)dets konvention om beskyttelse af menneskerettighederne og v(cid:230)rdighed for mennesker med hensyn til anvendelse af biologi og medicin; beskyttelsen af forsłgspersonerne sikres via risi- kovurdering, der er baseret p(cid:229) resultaterne af toksikolo- giske forsłg forud for enhvert klinisk forsłg, screening via etiske komiteer, medlemsstaternes myndigheder og beskyt- telse af personlige data; (3) medlemsstaterne błr fasts(cid:230)tte bestemmelser til beskyttelse af personer, der ikke er stand til at give deres samtykke til at deltage, s(cid:229)som mindre(cid:229)rige og umyndiggjorte; s(cid:229)danne personer er ude af stand til frit at give deres samtykke til at deltage i kliniske forsłg, og derfor błr et s(cid:229)dant samtykke gives skriftligt af deres for(cid:230)ldre, v(cid:230)rge eller en tilsvarende repr(cid:230)sentant; l(cid:230)gemiddelforskning, for at opn(cid:229) den maksimale sundhedsbeskyttelse błr de ressourcer, der afs(cid:230)ttes til ikke spredes p(cid:229) unyttige eller gentagne forsłg hverken inden for F(cid:230)lles- skabet eller i tredjelande; harmoniseringen af tekniske krav til udvikling af l(cid:230)gemidler błr derfor forts(cid:230)ttes inden for de egnede fora, herunder den internationale harmoniseringskonfe- rence (4) (u(cid:230)ndret) (5) for l(cid:230)gemidler, der er omfattet af del A i bilaget til R(cid:229)dets forordning (E(cid:216)F) nr. 2309/93 (1) (cid:151) hvilket er tilf(cid:230)ldet for til gen- og celleterapi (cid:151) skal Det l(cid:230)gemidler bestemt Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering (EMEA) i samarbejde med Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter foretage en videnskabelig evaluering, inden Kommissionen udsteder en markedsfłringstilladelse; som led i denne evaluering kan udvalget kr(cid:230)ve udtłmmende oplysninger om resultaterne af de kliniske forsłg, der danner grundlag for ansłgningen om markedsfłringstilladelse, herunder hvorledes disse forsłg er blevet gennemfłrt, og udvalget kan desuden kr(cid:230)ve, at ansłgeren gennemfłrer supple- rende kliniske forsłg; derfor błr det fasts(cid:230)ttes, at EMEA skal have stillet alle oplysninger vedrłrende gennemfłrelse naf et p(cid:229)t(cid:230)nkt klinisk forsłg med s(cid:229)danne l(cid:230)gemidler til r(cid:229)dighed; ved multicenterafprłvninger, der gennemfłres i mere end en medlemsstat med mange forskellige undersłgelsessteder, kan der opst(cid:229) forsinkelser med hensyn til afprłvningens p(cid:229)begyn- delse p(cid:229) grund af de mange forskellige procedurer, der findes, med henblik p(cid:229) at opn(cid:229) udtalelser fra de etiske komiteer; ved s(cid:229)danne afprłvninger vil en enkelt udtalelse for hvert berłrt medlemsstat kunne mindske forsinkelserne, uden at forsłgsper- sonernes velf(cid:230)rd derved forringes, og der vil v(cid:230)re mulighed for at afvise den p(cid:229) specifikke steder, hvis faciliteterne ikke er egnede; (6) ved multicenterforsłg, der gennemfłres i mere end en medlemsstat med mange forskellige undersłgelsessteder, kan der opst(cid:229) forsinkelser med hensyn til forsłgets p(cid:229)be- gyndelse p(cid:229) grund af de mange forskellige procedurer, der findes, med henblik p(cid:229) at opn(cid:229) udtalelser fra de etiske komiteer; ved s(cid:229)danne forsłg vil en enkelt udtalelse for hvert berłrt medlemsstat kunne mindske forsinkelserne, uden at forsłgspersonernes velf(cid:230)rd derved forringes, og der vil v(cid:230)re mulighed for at afvise det p(cid:229) specifikke steder, hvis faciliteterne ikke er egnede; ___________ (1) EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. 1. 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/7 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG de medlemsstater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de afprłvningen finder sted, błr underrettes om, hvorn(cid:229)r den kliniske afprłvning p(cid:229)begyndes og afsluttes, og der błr udveksles relevante oplysninger om kliniske afprłvninger mellem medlemsstaterne indbyrdes; (7) de medlemsstater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de forsłg finder sted, błr underrettes om, hvad det kliniske forsłg g(cid:229)r ud p(cid:229), og andre hvorn(cid:229)r det p(cid:229)begyndes og afsluttes, og de medlemsstater błr have de samme oplysninger, hvilket de har absolut behov for med henblik p(cid:229) den gensidige anerkendelse af markedsfłringstilladelser til det eller de p(cid:229)g(cid:230)ldende l(cid:230)gemidler; derfor błr der oprettes en euro- p(cid:230)isk database over s(cid:229)danne fortrolige oplysninger; flere medlemsstater; p(cid:229) nuv(cid:230)rende (8) kliniske forsłg er komplekse processer, der som regel varer over et eller flere (cid:229)r og oftest involverer mange parter og flere undersłgelsessteder, der ofte er beliggende i tidspunkt har medlemsstaterne meget divergerende praksis, for s(cid:229) vidt ang(cid:229)r regler for p(cid:229)begyndelse og gennemfłrelse af kliniske forsłg, og de krav, der stilles for deres afslutning, hvilket medfłrer forsinkelser og komplikationer, der er til skade for en effektiv gennemfłrelse inden for F(cid:230)llesskabet; derfor forekommer det nłdvendigt at harmonisere disse praksisser for at forenkle dem og nedbringe fristerne, idet der etableres en klar og gennemsigtig procedure og skabes gunstige betingelser, for at de berłrte instanser i F(cid:230)lles- skabet kan foretage en effektiv koordinering af kliniske forsłg, hvilket vil fremme gennemfłrelsen af det indre marked; standarderne for god fremstillingspraksis (GMP) błr anvendes i fasts(cid:230)tttes s(cid:230)rlige forbindelse med testpr(cid:230)parater; der błr bestemmelser for m(cid:230)rkning af testpr(cid:230)parater; (9) (u(cid:230)ndret) verifikation af at der er overensstemmelse med standarderne for god klinisk praksis (GCP) og behovet for at underkaste alle data, oplysninger og dokumenter inspektion for at bekr(cid:230)fte, at de er blevet rigtigt udarbejdet, registreret og rapporteret, er en v(cid:230)sentlig foruds(cid:230)tning for at głre det berettiget at lade mennesker deltage i kliniske afprłvninger; de personer, der deltager i en afprłvning, skal orienteres om og give tilladelse til, at deres personlige oplysninger bliver gennemg(cid:229)et ved kompetente myndigheders og behłrigt bemyndigede personers forudsat at de personlige oplysninger behandles inspektion, som strengt fortrolige og ikke głres offentligt tilg(cid:230)ngelige; (10) verifikation af at der er overensstemmelse med standar- derne for god klinisk praksis (GCP) og behovet for at underkaste alle data, oplysninger og dokumenter inspek- tion for at bekr(cid:230)fte, at de er blevet rigtigt udarbejdet, registreret og rapporteret, er en v(cid:230)sentlig foruds(cid:230)tning lade mennesker deltage i for at głre det berettiget at kliniske forsłg; de personer, der deltager i et forsłg, skal orienteres om og give tilladelse til, at deres personlige oplysninger bliver gennemg(cid:229)et ved kompetente myndighe- inspektion, ders og behłrigt bemyndigede personers forudsat at de personlige oplysninger behandles som strengt fortrolige og ikke głres offentligt tilg(cid:230)ngelige; dette direktiv g(cid:230)lder ikke forud for Europa-Parlamentets og R(cid:229)dets direktiv 95/46/EF af 24. oktober 1995 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af person- oplysninger og om fri udveksling af s(cid:229)danne oplysninger (1); (11) (u(cid:230)ndret) det er ogs(cid:229) nłdvendigt at fasts(cid:230)tte bestemmelser for kontrol med bivirkninger, der opst(cid:229)r ved kliniske afprłvninger, ved at anvende F(cid:230)llesskabets l(cid:230)gemiddeloverv(cid:229)gningsprocedurer for at sikre, at en klinisk afprłvning straks bringes til ophłr, hvis der er et uacceptabelt hłjt risikoniveau; ___________ (1) EFT L 281 af 23. 11. 1995, s. 31. (12) det er ogs(cid:229) nłdvendigt at fasts(cid:230)tte bestemmelser for kontrol med bivirkninger, der opst(cid:229)r ved kliniske forsłg, ved at anvende F(cid:230)llesskabets l(cid:230)gemiddeloverv(cid:229)gningspro- cedurer for at sikre, at et klinisk forsłg straks bringes til ophłr, hvis der er et uacceptabelt hłjt risikoniveau; C 161/8 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG skal regelm(cid:230)ssigt gennemfłrelsen af kliniske afprłvninger for at tilpasses til de videnskabelige og tekniske fremskridt forsłgspersonerne; det er sikre stłrst muligt beskyttelse af derfor nłdvendigt at indfłre en hurtig procedure for tilpasning til de tekniske fremskridt af kravene vedrłrende gennemfłrelse af kliniske afprłvninger, samtidig med at de sikres et n(cid:230)rt samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne inden for et »st(cid:229)ende udvalg for humanmedicinske l(cid:230)gemidler« (cid:151) (13) gennemfłrelsen af kliniske forsłg skal regelm(cid:230)ssigt tilpasses til de videnskabelige og tekniske fremskridt for at sikre stłrst muligt beskyttelse af forsłgspersonerne; det er derfor nłdvendigt at indfłre en hurtig procedure for tilpasning til de tekniske fremskridt af kravene vedrłrende gennemfłrelse af kliniske forsłg, samtidig med at der sikres et n(cid:230)rt samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne inden for et »st(cid:229)ende udvalg for human- medicinske l(cid:230)gemidler« (cid:151) UDSTEDT F(cid:216)LGENDE DIREKTIV: UDSTEDT F(cid:216)LGENDE DIREKTIV: KAPITEL I Definition og anvendelsesomr(cid:229)de Anvendelsesomr(cid:229)de Artikel 1 Artikel 1 Dette direktiv vedrłrer kliniske afprłvninger, herunder 1. multicenterafprłvninger, p(cid:229) mennesker af l(cid:230)gemidler, som defineret i artikel 1 i direktiv 65/65/E(cid:216)F, men udelukker ikke- interventionsafprłvninger. I dette direktiv fasts(cid:230)ttes bestemmelser om gennemfłrelse 1. af god klinisk praksis (GCP) ved gennemfłrelse af kliniske forsłg, herunder multicenterforsłg, p(cid:229) mennesker med henblik p(cid:229) praktisk anvendeliggłrelse af l(cid:230)gemidler, som defi- neret i artikel 1 i R(cid:229)dets direktiv 65/65/E(cid:216)F. Ikke-interven- tionsforsłg er udelukket fra dette direktivs anvendelsesomr(cid:229)de. 2. God klinisk praksis (GCP) er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for udformning, gennemfłrelse, registrering og rapportering af afprłvninger, som indeb(cid:230)rer deltagelse af forsłgspersoner. Overholdelse af denne standard rettigheder, sikrer sikkerhed og velf(cid:230)rd beskyttes i henhold til de principper, der bygger p(cid:229) Helsinki-erkl(cid:230)ringen (1964), og at data fra de kliniske afprłvninger er trov(cid:230)rdige. forsłgspersonernes offentligheden, at 2. God klinisk praksis (GCP) er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for udformning, gennemfłrelse, registrering og anmeldelse af forsłg, som indeb(cid:230)rer deltagelse af forsłgspersoner. Overholdelse af denne standard sikrer, at forsłgspersonernes rettigheder, sikkerhed og velf(cid:230)rd beskyttes i henhold til de principper, der bygger p(cid:229) Helsinki-erkl(cid:230)ringen af 1964 med senere (cid:230)ndringer, og at data fra de kliniske forsłg er trov(cid:230)rdige. 3. Principperne og retningslinjerne for god klinisk praksis vedtages i form af et direktiv rettet til medlemsstaterne i over- ensstemmelse med den fremgangsm(cid:229)de, der er fastlagt i artikel 2c i direktiv 75/318/E(cid:216)F. Kommissionen vil offentliggłre detal- jerede vejledninger p(cid:229) grundlag af disse principper, og de vil i fornłdent omfang blive revideret i henhold til den tekniske og videnskabelige udvikling. 3. u(cid:230)ndret Alle kliniske afprłvninger, 4. inklusive undersłgelser af biotilg(cid:230)ngelighed og bio(cid:230)kvivalens, skal udformes, gennem- fłres og rapporteres i overensstemmelse med standarden for god klinisk praksis. Alle kliniske forsłg, 4. inklusive undersłgelser af biotil- g(cid:230)ngelighed og bio(cid:230)kvivalens, skal udformes, gennemfłres og anmeldes i overensstemmelse med standarden for god klinisk praksis. 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/9 OPRINDELIGT FORSLAG Artikel 2 ˘NDRET FORSLAG Definitioner Artikel 2 I dette direktiv anvendes fłlgende definitioner: I dette direktiv anvendes fłlgende definitioner: Ułnsket h(cid:230)ndelse: enhver uheldig medicinsk h(cid:230)ndelse, der tilstłder en patient eller en forsłgsperson, der tilfłres et l(cid:230)ge- middel, og som ikke nłdvendigvis har nogen (cid:229)rsagssam- menh(cid:230)ng med denne behandling. 1) Klinisk forsłg: ethvert forsłg p(cid:229) mennesker, der har til form(cid:229)l at afd(cid:230)kke eller efterprłve de kliniske, farmakolo- giske og/eller andre farmakodynamiske virkninger af et testpr(cid:230)parat, og/eller at identificere bivirkninger ved et testpr(cid:230)parat, og/eller at undersłge absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et eller flere testpr(cid:230)parater med henblik p(cid:229) at vurdere sikkerhed og/eller effekt. Det omfatter kliniske forsłg, der foretages p(cid:229) et sted eller p(cid:229) flere steder i lłbet af den periode, hvor disse kliniske forsłg gennemfłres. Bivirkning: enhver skadelig og utilsigtet reaktion p(cid:229) et testpr(cid:230)- parat, uanset den indgivne dosis. 2) Multicenterforsłg: et klinisk forsłg, der gennemfłres efter Øn og samme forsłgsprotokol, men p(cid:229) forskellige steder og dermed af flere investigatorer; forsłgsstederne kan v(cid:230)re beliggende i en enkelt medlemsstat, i flere medlemsstater og/eller i nogle medlemsstater og nogle tredjelande. Klinisk afprłvning: enhver afprłvning p(cid:229) mennesker, der har til form(cid:229)l at afd(cid:230)kke eller efterprłve de kliniske, farmakologiske og/eller andre farmakodynamiske virkninger af et testpr(cid:230)parat, og/eller at identificere bivirkninger ved et testpr(cid:230)parat, og/eller at undersłge absorption, distribution, metabolisme og udskil- lelse af et testpr(cid:230)parat med henblik p(cid:229) at vurdere dets sikkerhed og/eller effekt. Det omfatter kliniske afprłvninger, der foretages p(cid:229) Øt eller flere steder, hvad enten der er tale om Øn eller flere medlems- stater; ikke-interventionsafprłvninger er ikke omfattet. 3) Ikke-interventionsforsłg: et klinisk forsłg, hvor udv(cid:230)lgelse af forsłgspersoner eller tildeling af l(cid:230)gemidler eller de under- słgelser, der gennemfłres, eller den medicinske eller biolo- giske opfłlgning af inden for normal medicinsk praksis. forsłgspersoner falder Etisk komitØ: et uafh(cid:230)ngigt organ, der best(cid:229)r af personer fra sundhedsprofessionerne og l(cid:230)gfolk, der har til opgave at sikre, at personer, der deltager i en afprłvning, beskyttes med hensyn til rettigheder, sikkerhed og velf(cid:230)rd, samt at fremtr(cid:230)de som garant over for offentligheden for denne beskyttelse, bl. a. ved at frems(cid:230)tte udtalelser om forsłgsprotokollen, investigators egnethed, faciliteter, og de metoder og det materiale, der skal anvendes med henblik p(cid:229) at opn(cid:229) og dokumentere forsłgsper- sonernes informerede samtykke. 4) Testpr(cid:230)parat: en l(cid:230)gemiddelform af et aktivt stof eller placebo, der afprłves eller anvendes som referencepr(cid:230)- parat i et klinisk forsłg, herunder et pr(cid:230)parat med en markedsfłringstilladelse, n(cid:229)r det anvendes eller samles (formuleret eller pakket) p(cid:229) en anden m(cid:229)de end den godkendte form, eller n(cid:229)r det anvendes til en ikke- godkendt indikation, eller n(cid:229)r det anvendes for at opn(cid:229) yderligere oplysninger om en godkendt anvendelse. C 161/10 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG Inspektion: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfłrer en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, jour- naler, kvalitetssikringsordninger og alle andre hj(cid:230)lpemidler, som den kompetente myndighed anser for at have relation til den kliniske afprłvning, og som kan v(cid:230)re lokaliseret p(cid:229) afprłvningsstedet, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorga- nisationen, eller p(cid:229) andre faciliteter, som den kompetente myndighed finder relevante. 5) Sponsor: en person, et firma, en institution eller en orga- ledelse af nisation, der tager ansvaret for igangs(cid:230)tning, og/eller finansiering af et klinisk forsłg. Testpr(cid:230)parat: en l(cid:230)gemiddelform af et aktivt stof eller placebo, der afprłves eller anvendes som referencepr(cid:230)parat i en klinisk afprłvning, herunder et pr(cid:230)parat med en markedsfłringstil- ladelse, n(cid:229)r det anvendes eller samles (formuleret eller pakket) p(cid:229) en anden m(cid:229)de end den godkendte form, eller n(cid:229)r det anvendes til en ikke-godkendt indikation, eller n(cid:229)r det anvendes for at opn(cid:229) yderligere oplysninger om en godkendt anvendelse. 6) Investigator: en person, der er ansvarlig for den praktiske gennemfłrelse af et klinisk forsłg p(cid:229) et bestemt forsłgs- sted. Hvis et forsłg gennemfłres af et hold af enkeltper- soner p(cid:229) et forsłgssted, er investigator den ansvarlige leder af holdet, og han kan ben(cid:230)vnes hovedinvestigator. Investigator: en person, der er ansvarlig for den praktiske gennemfłrelse af en klinisk afprłvning p(cid:229) et afprłvningssted. Hvis en afprłvning gennemfłres af et hold af enkeltpersoner p(cid:229) et afprłvningssted, er investigator den ansvarlige leder af holdet og han kan ben(cid:230)vnes hovedinvestigator. 7) Investigators brochure: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om testpr(cid:230)paratet, som er relevante for undersłgelsen af testpr(cid:230)paratets eller (cid:151) pr(cid:230)paraternes virkning p(cid:229) mennesker. Investigators brochure: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om testpr(cid:230)paratet, som er relevante for undersłgelsen af testpr(cid:230)paratets virkning p(cid:229) mennesker. 8) Forsłgsprotokol: et dokument, som beskriver m(cid:229)ls(cid:230)tnin- gerne, udformning, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettel(cid:230)ggelse af et forsłgsprotokol henviser til forsłgsprotokollen, efterfłlgende versioner af protokollen og protokol(cid:230)ndringer. forsłg; udtrykket Multicenterafprłvning: en klinisk afprłvning, der gennemfłres efter en og samme forsłgsprotokol, men p(cid:229) mere end et sted, og som derfor gennemfłres af mere end en investigator. Afprłvningsstederne kan v(cid:230)re beliggende i en enkelt medlems- stat, i en r(cid:230)kke medlemsstater og/eller i medlemsstater og tredjelande. 9) Forsłgsperson: en person, der deltager i et klinisk forsłg, uanset om han er modtager at testpr(cid:230)paratet eller deltager som kontrol ved at modtage et placebopr(cid:230)parat eller et andet l(cid:230)gemiddel. Ikke-interventionsafprłvning: en klinisk afprłvning, hvor udv(cid:230)l- gelse af forsłgspersoner eller tildeling af l(cid:230)gemidler eller de undersłgelser, der gennemfłres, eller den medicinske eller biologiske opfłlgning af inden for normal medicinsk praksis. forsłgspersoner falder 10) Informeret samtykke: det tilsagn om at deltage i et klinisk forsłg, som en voksen, normalt fungerende person (cid:151) eller, alt efter tilf(cid:230)ldet, for(cid:230)ldre v(cid:230)rge eller en tilsvarende repr(cid:230)sentant p(cid:229) mindre(cid:229)rige eller umyndiggjorte forsłgs- personers vegne (cid:150) afgiver af egen fri vilje og i skriftlig form efter at have modtaget fyldestgłrende oplysninger om alt hvad det p(cid:229)g(cid:230)ldende forsłg kan indeb(cid:230)re; 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/11 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG Forsłgsprotokol: et dokument som beskriver m(cid:229)ls(cid:230)tningerne, udformning, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettel(cid:230)g- gelse af en afprłvning. Udtrykket forsłgsprotokol henviser til forsłgsprotokollen, efterfłlgende versioner af protokollen og protokol(cid:230)ndringer. 11) Etisk komitØ: et uafh(cid:230)ngigt organ, der best(cid:229)r af personer fra sundhedsprofessionerne og l(cid:230)gfolk, der har til opgave at sikre, at personer, der deltager i et forsłg, beskyttes med hensyn til rettigheder, sikkerhed og velf(cid:230)rd, samt at frem- tr(cid:230)de som garant over for offentligheden for denne beskyt- telse, bl. a. ved at frems(cid:230)tte udtalelser om forsłgspro- tokollen, investigators egnethed, faciliteter, og de metoder og det materiale, der skal anvendes med henblik p(cid:229) at opn(cid:229) og dokumentere forsłgspersonernes informerede samtykke. Alvorlig ułnsket h(cid:230)ndelse eller alvorlig bivirkning: enhver uheldig medicinsk h(cid:230)ndelse, som uanset dosis resulterer i dłdsfald, er livstruende, kr(cid:230)ver hospitalsindl(cid:230)ggelse eller forl(cid:230)nget hospi- talsophold, resulterer i vedvarende eller v(cid:230)sentlig handicap/ invaliditet, eller er en medfłdt misdannelse eller fłdselsdefekt. 12) Inspektion: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfłrer en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre hj(cid:230)lpe- midler, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsłg, og som kan v(cid:230)re lokaliseret p(cid:229) forsłgsstedet, hos sponsor og/eller kontraktforsknings- organisationen, eller p(cid:229) andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere. Sponsor: en person, et firma, en institution eller en organisation, der tager ansvaret for igangs(cid:230)tning, ledelse af og/eller finansie- ring af en klinisk afprłvning. 13) Ułnsket h(cid:230)ndelse: ethvert udslag af klinisk art hos en patient eller forsłgsperson, der behandles med et l(cid:230)ge- middel, uden at det nłdvendigvis har relation til denne behandling. Forsłgsperson: en person, der deltager i en klinisk afprłvning, enten som modtager en testpr(cid:230)paratet eller som kontrol. 14) Bivirkning: enhver uheldig og ułnsket reaktion p(cid:229) et testpr(cid:230)parat, uanset hvilken dosis der er anvendt. Uventet bivirkning: en bivirkning, som ikke er n(cid:230)vnt i investi- gators brochure eller i resumeet af produktegenskaberne, hvis et s(cid:229)dant foreligger. 15) Alvorlig, ułnsket h(cid:230)ndelse eller alvorlig bivirkning: enhver ułnsket medicinsk h(cid:230)ndelse eller bivirkning, som uanset dosis resulterer i dłdsfald, er livstruende, kr(cid:230)ver hospitals- indl(cid:230)ggelse eller forl(cid:230)nget hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller v(cid:230)sentlig handicap/invaliditet, eller viser sig som en medfłdt misdannelse eller fłdselsdefekt. 16) Uventet bivirkning: en bivirkning, som ikke er n(cid:230)vnt i inves- tigators brochure eller i resumØet af produktegenskaberne, hvis det drejer sig om et l(cid:230)gemiddel, som allerede er godkendt. C 161/12 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG KAPITEL II Beskyttelse af forsłgspersoner Beskyttelse af forsłgspersoner Artikel 3 Artikel 3 Dette direktiv g(cid:229)r ikke forud for de foranstaltninger, som 1. medlemsstaterne har fastsat med henblik p(cid:229) beskyttelse af forsłgspersoner. 2. En klinisk afprłvning m(cid:229) fłrst p(cid:229)begyndes, n(cid:229)r risikoen for forsłgspersonerne ikke st(cid:229)r i et urimeligt forhold til de potentielle fordele ved den medicinske forskning. Forsłgsperso- nens ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred skal respekteres. Dette direktiv g(cid:229)r ikke forud for de foranstaltninger, som 1. medlemsstaterne har fastsat med henblik p(cid:229) beskyttelse af forsłgspersoner, forudsat at de p(cid:229)g(cid:230)ldende bestemmelser g(cid:229)r videre end dette direktiv, og at de i łvrigt er i overensstem- melse med de heri fastlagte procedurer og frister. 2. Et klinisk forsłg m(cid:229) kun p(cid:229)begyndes, a) hvis risikoen for forsłgspersonerne ikke st(cid:229)r i et urimeligt forhold til de fordele, der forventes opn(cid:229)et for menneskers sundhed b) hvis forsłgspersonernes ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred respekteres c) hvis forsłgspersonerne har afgivet informeret samtykke i overensstemmelse med de fastsatte regler d) hvis forsłgspersonerne n(cid:229)r som helst, og uden at det er til skade for dem, ved at tr(cid:230)kke deres informerede samtykke, jf. artikel 2, tilbage kan udg(cid:229) af det kliniske forsłg. Den ansvarlige for den behandling, der gives til, og de 3. behandlingsm(cid:230)ssige beslutninger, der vedrłrende forsłgspersoner, skal v(cid:230)re en tilstr(cid:230)kkelig kvalificeret sund- hedsperson eller eventuelt en kvalificeret tandl(cid:230)ge. tr(cid:230)ffes, 3. (u(cid:230)ndret) Forsłgspersonen skal have adgang til et kontaktpunkt, 4. som er uafh(cid:230)ngigt af investigatorholdet, og hvorfra der kan f(cid:229)s yderligere oplysninger. Sponsor har ansvar for at tilrettel(cid:230)gge forsłget, s(cid:229)ledes at 4. forsłgspersoner har adgang til et kontaktpunkt, som er uafh(cid:230)ngigt af investigatorholdet, og hvorfra der kan indhentes yderligere oplysninger om forlłbet af det kliniske forsłg, n(cid:229)r de vil kunne blive personligt berłrt heraf. Udtalelse fra en etisk komitØ Udtalelse fra en etisk komitØ Artikel 4 Artikel 4 1. Med henblik p(cid:229) gennemfłrelse af de kliniske forsłg, der tr(cid:230)ffer medlemsstaterne de er omfattet af dette direktiv, nłdvendige foranstaltninger for at sikre, at der oprettes etiske komitØer, jf. artikel 2, og at disse kan fungere. Det er en etisk komitØs opgave og ansvar at sikre alle 1. forsłgspersoners rettigheder, sikkerhed og velf(cid:230)rd. Ved udarbejdelsen af udtalelser skal den etiske komitØ i det mindste vurdere afprłvningens relevans og afprłvningens udformning, forsłgsprotokollen, investigators egnethed, stłtte- personale og disponible faciliteter; desuden skal den vurdere, i hvor hłj grad de skriftlige oplysninger, som gives til forsłgs- personer, deres p(cid:229)rłrende, v(cid:230)rger og eventuelt lovlige repr(cid:230)- sentanter, og som udgłr grundlaget for samtykket, er velegnede og fuldst(cid:230)ndige; bestemmelser om erstatning/behandling i tilf(cid:230)lde af en forsłgspersons tilskadekomst eller dłdsfald, som skyldes en klinisk afprłvning, og forsikring eller godtgłrelse til d(cid:230)kning af investigators og sponsors ansvar; i hvor hłj grad investigatorer og forsłgspersoner kan belłnnes eller kompen- seres for deltagelse i afprłvningen. 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/13 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG Den kliniske afprłvning m(cid:229) fłrst p(cid:229)begyndes, n(cid:229)r der 2. foreligger udtalelse fra en etisk komitØ. 3. For at kunne ansłge om en udtalelse fra en etisk komitØ, skal der forel(cid:230)gges en ansłgning med dokumentation. Udta- lelsen fra den etiske komitØ skal afgives skriftligt til ansłgeren inden 30 dage efter modtagelse af en gyldig ansłgning. 4. Inden for denne periode kan den etiske komitØ fremsende Øn enkelt anmodning om oplysninger, udover hvad der allerede er forelagt. I s(cid:229) fald forl(cid:230)nges perioden med yderligere 30 dage En etisk komitØ har pligt til at afgive udtalelse om et inden forsłget f(cid:229)et som den har forelagt, 2. klinisk forsłg, p(cid:229)begyndes. Den etiske komitØ afgiver udtalelse is(cid:230)r under hensyn- 3. tagen til fłlgende: a) forsłgets relevans og dets udformning, b) forsłgsprotokollen, c) investigators og stłttepersonalets egnethed, d) de disponible faciliteter, e) de skriftlige oplysninger, som skal udleveres til forsłgsper- soner, deres p(cid:229)rłrende, v(cid:230)rger eller i givet fald, til en tilsva- rende repr(cid:230)sentant i retlig henseende med det form(cid:229)l at danne grundlag for et informeret samtykke, f) bestemmelser om erstatning/behandling i tilf(cid:230)lde af en forsłgspersons tilskadekomst eller dłdsfald, som skyldes et klinisk forsłg, g) forsikring eller godtgłrelse til d(cid:230)kning af investigators og sponsors ansvar h) regler om belłnning eller kompensation til investigatorer og forsłgspersoner for deltagelse i det kliniske forsłg. 4. Med henblik p(cid:229) at f(cid:229) en udtalelse fra en etisk komitØ indgiver sponsor en ansłgning med udfłrlig dokumentation om det planlagte kliniske forsłg til komitØen. Inden for en indgivelsen af ansłgningen frist p(cid:229) hłjst 30 dage efter meddeler den etiske komitØ en begrundet udtalelse til spon- soren og til den kompetente myndighed i den berłrte medlemsstat. 5. Inden for den periode, hvor ansłgningen behandles, kan den etiske komitØ hłjst fremsende Øn enkelt anmodning om oplysninger, udover hvad sponsoren allerede har forelagt. I s(cid:229) fald har komitØen yderligere 30 dage regnet fra modtagelsen af de supplerende oplysninger til at afgive en endelig udtalelse om det planlagte kliniske forsłg. Artikel 5 Artikel 5 1. Medlemsstaterne indfłrer en procedure, hvorved der kan frems(cid:230)ttes en enkelt udtalelse fra en etisk komitØ for den p(cid:229)g(cid:230)ldende medlemsstat. For kliniske multicenterafprłvninger, som gennemfłres i mere end en medlemsstat, skal denne procedure sikre, at der er Øn enkelt udtalelse, der g(cid:230)lder for den p(cid:229)g(cid:230)ldende medlemsstat. For multicenterforsłg, som kun gennemfłres 1. Øn medlemsstat, fastl(cid:230)gger medlemsstaterne en procedure for en enkeltudtalelse for den berłrte medlemsstat. N(cid:229)r det drejer sig om multicenterforsłg, der berłrer flere medlemsstater, afgives der lige s(cid:229) mange enkeltudtalelser, som der er medlemsstater involveret i det p(cid:229)g(cid:230)ldende kliniske forsłg. i C 161/14 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG 2. Medlemsstaterne kan desuden słrge for, at der frems(cid:230)ttes en udtalelse fra den etiske komitØ for hvert afprłvningssted om dette steds faciliteter og muligheder i forbindelse med den fore- sl(cid:229)ede kliniske afprłvning. Inden 15 dage efter modtagelse af den i stk. 1 omtalte udtalelse, skal den etiske komitØ for afprłv- ningsstedet ved at frems(cid:230)tte en udtalelse enten godkende eller afvise gennemfłrelse af afprłvningen p(cid:229) det p(cid:229)g(cid:230)ldende sted. 2. N(cid:229)r det drejer sig om multicenterforsłg, kan medlems- staterne bestemme, at den etiske komitØ, som et givet center henhłrer under, kun skal frems(cid:230)tte udtalelse om, hvor vidt det p(cid:229)g(cid:230)ldende center r(cid:229)der over de nłdvendige faciliteter og kapacitet til at gennemfłre forsłget. Denne etiske komitØ har en frist p(cid:229) hłjst 15 dage fra modtagelsen af den i stk. 1 n(cid:230)vnte udtalelse til at afgive sin begrundede udtalelse; hvis den afgiver en negativ udtalelse, kan det kliniske forsłg ikke gennemfłres af det p(cid:229)g(cid:230)ldende center, men dette berłrer i łvrigt hverken situationen i de łvrige center eller den i stk. 1 n(cid:230)vnte udtalelse. Artikel 6 Artikel 6 parter udarbejde detaljerede Kommissionen skal efter hłring af medlemsstaterne og de berłrte for, hvordan en ansłgning skal udformes, og hvilken dokumenta- tion der skal forel(cid:230)gges i forbindelse med en ansłgning om udtalelse fra en etisk komitØ, og hvilke sikkerhedsforanstalt- ninger der skal tr(cid:230)ffes til beskyttelse af personlige data, is(cid:230)r vedrłrende de oplysninger, som forsłgspersonerne modtager. retningslinjer (u(cid:230)ndret) KAPITEL III P(cid:229)begyndelse af en klinisk afprłvning P(cid:229)begyndelse af et klinisk forsłg Artikel 7 Artikel 7 Medlemsstaterne tr(cid:230)ffer de nłdvendige foranstaltninger til at sikre, at et klinisk forsłg p(cid:229)begyndes i overensstemmelse med fłlgende procedure: Inden en klinisk afprłvning p(cid:229)begyndes, skal sponsor finde 1. forel(cid:230)gge de medlemsstater, hvor afprłvningen skal sted, en ansłgning. 1) Inden et klinisk forsłg p(cid:229)begyndes, skal sponsor samtidig med indgivelsen af den i artikel 4, stk. 4 n(cid:230)vnte ansłgning om udtalelse anmelde ansłgningen til de kompetente i den eller de medlemsstater, hvor han myndigheder łnsker at gennemfłre et klinisk forsłg. N(cid:229)r den etiske komitØ har fremsat en positiv udtalelse, 2. skal medlemsstaterne give sponsorerne tilladelse til at p(cid:229)be- gynde de kliniske afprłvninger. Medlemsstaterne kan imidlertid beslutte, at visse kliniske afprłvninger skal v(cid:230)re omfattet af bestemmelserne i stk. 3. 2) Sponsor kan fłrst p(cid:229)begynde et klinisk forsłg, n(cid:229)r der foreligger positiv udtalelse fra den etiske komitØ, og hvis de kompetente myndigheder i den berłrte medlemsstat ikke inden for en frist p(cid:229) 30 dage efter modtagelsen af den i nr. 1 n(cid:230)vnte anmeldelse har sendt sponsoren en begrundet indsigelse mod forsłget. I 3. ikke er forbindelse med kliniske afprłvninger, der omfattet af bestemmelserne i stk. 2, skal medlemsstaterne give en sponsor tilladelse til at p(cid:229)begynde kliniske afprłvninger efter udlłbet af en periode p(cid:229) 30 dage efter modtagelse af en gyldig ansłgning, medmindre der inden for denne periode er blevet givet en begrundelse for ikke at godkende afprłvningen. 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/15 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG Inden 30 dage efter modtagelse af ovenn(cid:230)vnte begrundelse for at afprłvningen ikke godkendes, kan sponsor Øn enkelt gang (cid:230)ndre ansłgningen, s(cid:229) der tages hensyn til de grunde, der er fastsat i meddelelsen. Hvis sponsor ikke (cid:230)ndrer ansłgningen som łnsket, skal ansłgningen betragtes som v(cid:230)rende afvist. I modsat fald har sponsor inden for en frist p(cid:229) 30 dage efter modtagelsen af de kompetente myndigheders begrundede indsigelse ret til at (cid:230)ndre indholdet i den i stk. 1 n(cid:230)vnte anmeldelse Øn gang for at tage hensyn til indsigelsen. Hvis sponsor ikke (cid:230)ndrer sin anmeldelse i overensstemmelse hermed, anses den for at v(cid:230)re afvist, og det kliniske forsłg kan ikke iv(cid:230)rks(cid:230)ttes. 3) For kliniske forsłg med testpr(cid:230)parater, hvis egenskaber svarer til de l(cid:230)gemidler, der er omhandlet i del A i bilaget til forordning (E(cid:216)F) nr. 2309/93, is(cid:230)r l(cid:230)gemidler til gen- og celleterapi, indgives den i nr. 1 n(cid:230)vnte anmeldelse eller den i medfłr af nr. 2 (cid:230)ndrede anmeldelse til EMEA. For kliniske forsłg med testpr(cid:230)parater, hvis egenskaber kan svare til de l(cid:230)gemidler, der er omhandlet i del B i bilaget til forordning (E(cid:216)F) nr. 2309/93 kan sponsor selv bestemme, om han vil oversende den i nr. 1 n(cid:230)vnte anmeldelse eller den i medfłr af nr. 2 (cid:230)ndrede anmeldelse til EMEA. 4) Der skal dog foreligge en skriftlig forh(cid:229)ndstilladelse til kliniske forsłg med l(cid:230)gemidler, der er omhandlet i del A i bilaget til forordning (E(cid:216)F) nr. 2309/93, samt med alle andre l(cid:230)gemidler med tilsvarende s(cid:230)rlige egenskaber, som er omfattet af eller fastlagt i et direktiv, der er vedtaget efter fremgangsm(cid:229)den i artikel 2c i direktiv 75/318/E(cid:216)F. forh(cid:229)ndstilladelse udstedes Denne af medlemsstaternes kompetente myndigheder inden for en frist p(cid:229) 60 dage fra den dato, hvor de har modtaget den i nr. 1 n(cid:230)vnte anmeldelse, og efter at den etiske komitØ har afgivet positiv udtalelse; dette berłrer dog ikke den fremgangs- indsigelse som m(cid:229)de, der anvendes, n(cid:229)r der er gjort omhandlet i nr. 2. Forh(cid:229)ndstilladelsen til klinisk forsłg rettes til sponsor. Den etiske komitØ og EMEA modtager meddelelse herom. 4. Medlemsstaterne skal underrettes om (cid:230)ndringer af proto- kollen. Disse (cid:230)ndringer anses for at v(cid:230)re godkendt, medmindre den kompetente myndighed inden 30 dage giver en begrun- delse for afvisningen. (se ny artikel 8, nr. 1) I de tilf(cid:230)lde, hvor der anfłres grunde til afvisning, fłlges proce- duren i stk. 3. Uanset stk. 4 kan sponsor tr(cid:230)ffe forelłbige nłdsikker- fare for fjerne en umiddelbar for at 5. hedsforanstaltninger forsłgspersoner. (se ny artikel 8, nr. 2) C 161/16 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG 6. Inden 90 dage efter afslutningen af en klinisk afprłvning skal sponsor underrette medlemsstaterne om, at den kliniske afprłvning er afsluttet. Denne periode neds(cid:230)ttes til 15 dage, s(cid:229)fremt afprłvningen afsluttes fłr tiden. (se ny artikel 8, nr. 3) Kommissionen skal i samarbejde med medlemsstaterne 7. udarbejde detaljerede retningslinjer om form og indhold af ansłgninger samt den dokumentation, der skal forel(cid:230)gges med hensyn til testpr(cid:230)paratets kvalitet og fremstilling, ethvert toksikologisk og farmakologisk forsłg, protokol og kliniske oplysninger om testpr(cid:230)paratet, herunder investigators brochure samt indholdet af meddelelsen om afslutningen af den kliniske afprłvning. 5) I samarbejde med medlemsstaterne udarbejder Kommis- sionen detaljerede retningslinjer for form og indhold af den i nr. 1 omhandlede anmeldelse samt den dokumenta- tion, der skal testpr(cid:230)paratets forel(cid:230)gges med hensyn til kvalitet og fremstilling, alle toksikologiske og farmakolo- giske forsłg, forsłgsprotokollen og de kliniske oplysninger om testpr(cid:230)paratet, herunder investigators brochure samt indholdet af meddelelsen om afslutningen af det kliniske forsłg. Gennemfłrelse af et klinisk forsłg Artikel 8 (ny) Under gennemfłrelsen af et klinisk forsłg kan der foretages (cid:230)ndringer efter fłlgende regler: 1) Efter at et klinisk forsłg er p(cid:229)begyndt, kan sponsor foretage (cid:230)ndringer i forsłgsprotokollen, der er s(cid:229) v(cid:230)sentlige, at det kan f(cid:229) indvirkning p(cid:229) deltagernes sikkerhed, og at det kan medfłre (cid:230)ndringer af de videnskabelige evalueringskriterier, af kriterierne for, hvilke forsłgspersoner der skal deltage, og hvilke der skal udelukkes, hvor mange forsłgspersoner der skal v(cid:230)re, hvor l(cid:230)nge behandlingen skal vare, hvilken dose- ring af testpr(cid:230)paratet der skal anvendes, samt hvilke kliniske og biologiske undersłgelser forsłgspersonerne skal underka- stes som led i opfłlgningen. N(cid:229)r dette er tilf(cid:230)ldet meddeler sponsor grundene til og indholdet af disse (cid:230)ndringer til de kompetente myndigheder i den eller de berłrte medlems- stater, og han underretter den eller de berłrte etiske komi- tØer herom, s(cid:229)vel som EMEA, n(cid:229)r det drejer sig om et kliniske forsłg som omhandlet i artikel 7, punkt 4, fłrste afsnit. Ud fra de elementer, der er n(cid:230)vnt i artikel 4, stk. 3, og under hensyntagen til forskrifterne i artikel 5 afgiver den etiske komitØ udtalelse om (cid:230)ndringsforslaget senest 30 dage, efter at den har f(cid:229)et det forelagt. Hvis udtalelsen er negativ, m(cid:229) sponsor ikke iv(cid:230)rks(cid:230)tte den (cid:230)ndrede forsłgsprotokol. Hvis udtalelsen fra den etiske komitØ er positiv, og hvis medlemsstaternes kompetente myndigheder ikke inden for en frist p(cid:229) hłjst 30 dage efter meddelelsen af de ovenn(cid:230)vnte v(cid:230)sentlige (cid:230)ndringer har afgivet en begrundet indsigelse mod de p(cid:229)g(cid:230)ldende (cid:230)ndringer, viderefłrer sponsor det kliniske forsłg i overensstemmelse med den (cid:230)ndrede forsłgsprotokol. I modsat fald kan sponsor enten tage hensyn til indsigelsen og tilpasse den planlagte (cid:230)ndring af forsłgsprotokollen i overensstemmelse hermed eller tr(cid:230)kke sit (cid:230)ndringsforslag tilbage. 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/17 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG N(cid:229)r det drejer sig om kliniske forsłg, hvor der skal foreligge en forh(cid:229)ndstilladelse, jf. artikel 7, nr. 4, m(cid:229) sponsor ikke forts(cid:230)tte det kliniske forsłg efter den (cid:230)ndrede forsłgspro- tokol, medmindre der foreligger en positiv udtalelse fra den etiske komitØ, og medlemsstaternes kompetente myndig- heder har udstedt tilladelse p(cid:229) grundlag af (cid:230)ndringerne. en ny s(cid:230)rlige omst(cid:230)ndigheder, 2) Med forbehold af bestemmelserne i nr. 1 tr(cid:230)ffer sponsor under indtr(cid:230)der uventede bivirkninger eller ułnskede h(cid:230)ndelser, de nłdven- dige nłdsikkerhedsforanstaltninger for at beskytte forsłgs- personerne mod en overh(cid:230)ngende fare. Sponsor underretter de kompetente myndigheder og den etiske komitØ om de trufne foranstaltninger. is(cid:230)r hvis der 3) Hłjst 90 dage efter afslutningen af et klinisk forsłg, under- retter sponsor de kompetente myndigheder i den eller de berłrte medlemsstater samt den etiske komitØ herom. N(cid:229)r et klinisk forsłg m(cid:229) afbrydes, er fristen 15 dage, og der skal afgives en klar begrundelse for afbrydelsen. Udveksling af oplysninger Udveksling af oplysninger Artikel 8 Artikel 9 (tidligere artikel 8) fra Uddrag ansłgning, den oprindelige eventuelle 1. (cid:230)ndringer hertil og meddelelsen om afslutning af den kliniske afprłvning skal af den medlemsstat, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de afprłv- ningen finder sted, indfłres i en database, hvortil kun medlems- staterne, Det Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering og Kommissionen har adgang. Udvalgte data fra den i artikel 7, nr. 1, n(cid:230)vnte anmeldelse, 1. eventuelle (cid:230)ndringer af denne anmeldelse, som er foretaget i overensstemmelse med artikel 7, nr. 2, eventuelle (cid:230)ndringer af forsłgsprotokollen, der er foretaget i overensstemmelse med artikel 8, nr. 1, den positive udtalelse fra den etiske komitØ og meddelelsen om afslutning af det kliniske forsłg skal af den eller de medlemsstater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de forsłget finder sted, indfłres i en europ(cid:230)isk database, hvortil kun medlems- staternes kompetente myndigheder, EMEA og Kommissionen har adgang, 2. Efter anmodning fra en medlemsstat eller Kommissionen skal den kompetente myndighed, som blev underrettet om afprłvningen, freml(cid:230)gge alle yderligere oplysninger vedrłrende den p(cid:229)g(cid:230)ldende kliniske afprłvning. fra Efter anmodning 2. en medlemsstat, EMEA eller Kommissionen skal den kompetente myndighed, hvortil forsłget er anmeldt som omhandlet i artikel 7, nr. 1, ad over de data, der er indfłrt i den europ(cid:230)iske database, freml(cid:230)gge alle yderligere oplysninger vedrłrende det p(cid:229)g(cid:230)ldende kliniske forsłg. 3. For kliniske multicenterafprłvninger, som gennemfłres i mere end Øn medlemsstat kan Kommissionen, s(cid:229)fremt der er anmode de uoverensstemmelser mellem medlemsstaterne, berłrte medlemsstater om at opstille (cid:229)rsagerne til uenigheden, som derefter behandles af alle medlemsstater. Hvis der i 3. forbindelse med kliniske multicenterforsłg, som gennemfłres i mere end Øn medlemsstat, er observeret afvigelser medlemsstaterne imellem, for s(cid:229) vidt ang(cid:229)r p(cid:229)begyn- delsen og gennemfłrelsen heraf, kan Kommissionen anmode de berłrte medlemsstater om at angive grundene til afvigelserne, som derefter behandles af alle medlemsstaterne som led i et samr(cid:229)d, hvortil Kommissionen indkalder sammen med EMEA. C 161/18 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG 4. Kommissionen udarbejder i samarbejde med medlemssta- terne detaljerede vejledninger om de relevante data, der skal medtages i denne database, samt om metoder til elektronisk fremsendelse af data. 4. I samarbejde med medlemsstaterne udarbejder Kommis- sionen detaljerede vejledninger om de relevante data, der skal medtages i denne europ(cid:230)iske database, samt om metoder til elektronisk fremsendelse af Kommissionen i samarbejde med EMEA. Disse detaljerede vejledninger udarbejdes under streng overholdelse af datahem- meligheden. af data; databasen forvaltes Artikel 9 Overtr(cid:230)delser Artikel 10 (tidligere artikel 9) 1. S(cid:229)fremt betingelserne i ansłgningen ikke l(cid:230)ngere bliver overholdt, eller s(cid:229)fremt der fremkommer nye oplysninger, som giver anledning til tvivl vedrłrende de sikkerhedsm(cid:230)ssige eller videnskabelige aspekter, kan medlemsstaten stille afprłvningen i bero eller forbyde den. Den skal straks underrette de łvrige medlemsstater og Kommissionen herom. 1. Hvis en medlemsstat har objektive grunde til at mene, at betingelserne i den i artikel 7, nr. 1 omhandlede anmeldelse ikke l(cid:230)ngere bliver overholdt, eller hvis den har oplysninger, som giver anledning til tvivl vedrłrende de sikkerhedsm(cid:230)ssige eller videnskabelige aspekter, kan den stille forsłget i bero eller forbyde det, idet den straks underretter sponsor herom. Medlemsstaten skal underrette de andre medlemsstater og Kommissionen om de beslutninger, der tr(cid:230)ffes, og om baggrunden for dem. 2. S(cid:229)fremt en medlemsstat finder, at sponsor eller investi- gator ikke l(cid:230)ngere opfylder de fastsatte forpligtelser, skal den straks underrette de andre medlemsstater og Kommissionen herom og angive baggrunden herfor i detaljer samt handlings- forlłbet. Medlemsstaten skal straks underrette Kommissionen om, at der er blevet indledt en overtr(cid:230)delsesprocedure. Den berłrte medlemsstat meddeler straks de łvrige medlems- stater, den berłrte etiske komitØ, EMEA og Kommissionen om sin beslutning om at stille forsłget i bero eller forbyde det, samt om baggrunden herfor. 2. Hvis en medlemsstat har objektive grunde til at mene, at sponsor eller investigator ikke l(cid:230)ngere opfylder de fastsatte forpligtelser, skal den straks underrette sponsor og/eller inve- stigator herom og forel(cid:230)gge ham/dem et forslag om, hvad den mener, der błr głres for at r(cid:229)de bod p(cid:229) situationen. Den fremsender straks dette forslag til den etiske komitØ, de andre medlemsstater og Kommissionen. 3. Hvis en medlemsstat p(cid:229) grund af manglende overholdelse af bestemmelserne for gennemfłrelsen af et klinisk forsłg har m(cid:229)ttet indlede en administrativ eller retlig procedure mod sponsor eller investigator, underretter den straks de andre medlemsstater, Kommissionen og i givet fald EMEA herom. KAPITEL IV Fremstilling, import og m(cid:230)rkning af testpr(cid:230)parater Fremstilling og import af testpr(cid:230)parater Artikel 10 Artikel 11 (tidligere artikel 10) 1. Medlemsstaterne tr(cid:230)ffer egnede foranstaltninger til at sikre, at fremstilling op import af testpr(cid:230)parater er betinget af den i artikel 16 i R(cid:229)dets direktiv 75/319/E(cid:216)F (1) n(cid:230)vnte tilladelse. 1. Medlemsstaterne tr(cid:230)ffer egnede foranstaltninger til at sikre, at fremstilling (cid:151) uanset om den sker i en medlemsstat tredjeland (cid:151) og import af eller testpr(cid:230)parater, der i et anvendes i kliniske forsłg i Det Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskab, opfylder forskrifterne i Kommissionens direktiv 91/356/E(cid:216)F om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske l(cid:230)gemidler (1) og i de dertil knyttede gennemfłrelsesbestemmelser. ___________ (1) EFT L 147 af 9. 6. 1975, s. 13. ___________ (1) EFT L 193 af 17. 7. 1991, s. 30. 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/19 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG Kapitel 2. testpr(cid:230)parater. IV og V i direktiv 75/319/E(cid:216)F g(cid:230)lder for 2. Medlemsstaterne tillader import fra tredjelande og fri oms(cid:230)tning inden for F(cid:230)llesskabet af testpr(cid:230)parater, hvis den i stk. 3 n(cid:230)vnte sagkyndige person kan godtgłre, at kvalitets- kontrollen og frigivelsen af det tilsvarende parti er gennemfłrt i overensstemmelse med bestemmelserne i stk. 1. tidspunkt, hvor dette direktiv tr(cid:230)der En person, der er besk(cid:230)ftiget med de aktiviteter, der 3. udfłres af den i artikel 21 i direktiv 75/319/E(cid:216)F n(cid:230)vnte testpr(cid:230)parater p(cid:229) person i en medlemsstat med hensyn til det i den p(cid:229)g(cid:230)ldende stat, men som ikke opfylder bestemmelserne i til artikel 23 og 24 i direktiv 75/319/E(cid:216)F, er berettiget fortsat at v(cid:230)re beskaftiget med s(cid:229)danne aktiviteter med henblik p(cid:229) fremstilling af testpr(cid:230)parater i den p(cid:229)g(cid:230)ldende medlemsstat. i kraft N(cid:229)r en person, der p(cid:229) det tidspunkt, hvor dette direktiv 3. tr(cid:230)der i kraft i den medlemsstat, hvor han er hjemmehłrende, er besk(cid:230)ftiget med de aktiviteter, som udfłres af den i artikel 21 i direktiv 75/319/E(cid:216)F n(cid:230)vnte person (cid:151) og n(cid:229)r det drejer sig om testpr(cid:230)parater (cid:151) ikke opfylder bestemmelserne i artikel 23 og 24 i direktiv 75/319/E(cid:216)F, er han dog berettiget til fortsat at v(cid:230)re besk(cid:230)ftiget med s(cid:229)danne aktiviteter med henblik p(cid:229) fremstilling af testpr(cid:230)parater i den p(cid:229)g(cid:230)ldende medlemsstat. Artikel 11 For testpr(cid:230)parater skal Kommissionen i vejledning om god testpr(cid:230)parater, som skal vedtages i fremstillingspraksis for henhold til artikel 19a i direktiv 75/319/E(cid:216)F, offentliggłre de oplysninger, som mindst skal v(cid:230)re anfłrt p(cid:229) det p(cid:229)g(cid:230)ldende lands sprog p(cid:229) den ydre emballage for testpr(cid:230)parater, eller, n(cid:229)r der ikke er nogen ydre emballage, p(cid:229) den indre emballage. (u(cid:230)ndret) M(cid:230)rkning Artikel 12 (tidligere artikel 11) KAPITEL V Overensstemmelse Artikel 12 Overensstemmelse med bestemmelserne om god klinisk 1. praksis skal verificeres p(cid:229) F(cid:230)llesskabets vegne ved inspektion p(cid:229) relevante steder, herunder afprłvningsstedet og fremstil- lingsstedet, ethvert laboratorium, der anvendes i afprłvningen og/eller som sponsors medlemsstaterne har udpeget. inspektłrer, foretaget lokaler, af Overensstemmelse med bestemmelserne om god klinisk praksis (GCP) Artikel 13 (tidligere artikel 12) For at verificere, om bestemmelserne om god klinisk 1. praksis overholdes, udpeger medlemsstaterne s(cid:230)rlige inspek- torer, som skal foretage inspektion p(cid:229) steder, der er berłrt af et klinisk forsłg, is(cid:230)r: selve forsłgsstedet eller (cid:151) stederne, det sted, hvor testpr(cid:230)paraterne fremstilles, alle de analyselaborato- rier, der głres brug af og/eller sponsors lokaler, hvis analyserne foretages dØr. Inspektionerne foretages af en medlemsstat, som underretter EMEA; de gennemfłres p(cid:229) F(cid:230)llesskabets vegne og resultaterne godkendes af alle de andre medlemsstater. EMEA varetager koordineringen af inspektionerne. Efter inspektion udarbejdes der en inspektionsrapport, 2. som efter anmodning skal skilles til r(cid:229)dighed for sponsor i enhver anden medlemsstat eller Det Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering. Efter inspektion udarbejdes der en inspektionsrapport, 2. som sendes til sponsor. EMEA modtager en kopi af rapporten. Efter begrundet anmodning kan rapporten stilles til r(cid:229)dighed for investigator, den etiske komitØ, enhver anden medlemsstat og Kommissionen. C 161/20 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG 3. S(cid:229)fremt der er meningsforskelle mellem medlemsstaterne om, hvorvidt bestemmelserne i dette direktiv er blevet opfyldt, kan Kommissionen kr(cid:230)ve en ny inspektion. Koordineringen af s(cid:229)danne inspektioner foretages af Det Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering. 3. Efter anmodning fra EMEA kan Kommissionen kr(cid:230)ve en ny inspektion, hvis der er observeret afvigelser medlemsstaterne imellem med hensyn til overholdelsen af bestemmelserne i dette direktiv. 4. I henhold til eventuelle aftaler, som m(cid:229)tte v(cid:230)re indg(cid:229)et mellem F(cid:230)llesskabet og tredjelande, kan Kommissionen efter at have modtaget begrundet anmodning herom fra en medlems- stat eller p(cid:229) eget initiativ kr(cid:230)ve, at afprłvningsstedet og/eller sponsors lokaler og/eller en fremstiller, der er etableret i et tredjeland, underkastes inspektion. Inspektion skal foretages af behłrigt kvalificerede inspektłrer fra F(cid:230)llesskabet. 4. I henhold til eventuelle aftaler, som m(cid:229)tte v(cid:230)re indg(cid:229)et mellem F(cid:230)llesskabet og tredjelande, kan Kommissionen efter at have modtaget begrundet anmodning herom fra en medlems- stat eller p(cid:229) eget initiativ kr(cid:230)ve, at forsłgsstedet og/eller spon- sors lokaler og/eller en fremstiller, der er etableret i et tredje- land, underkastes inspektion. Inspektion skal foretages af behł- rigt kvalificerede inspektłrer fra F(cid:230)llesskabet. 5. Kommissionen skal i samr(cid:229)d med medlemsstaterne, Det Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering og de berłrte parter udarbejde detaljerede retningslinjer om dokumentation, arkivering, tilstr(cid:230)kkelige kvalifikationer hos inspektłrer samt inspektionsprocedurer til p(cid:229)visning af, at dette direktiv over- holdes. i Kommissionen skal 5. samr(cid:229)d med medlemsstaterne, EMEA og de berłrte parter udarbejde detaljerede retningslinjer for ajourfłring af dokumentation om kliniske forsłg, arkive- ring, tilstr(cid:230)kkelige kvalifikationer hos inspektłrer samt inspek- tionsprocedurer, der vedtages til p(cid:229)visning af, at dette direktiv og de dertil knyttede gennemfłrelsesbestemmelser overholdes. KAPITEL VI Rapportering om klinisk sikkerhed Indberetning af ułnskede h(cid:230)ndelser Artikel 13 Artikel 14 (tidligere artikel 13) Investigator skal straks rapportere alle alvorlige, ułnskede 1. h(cid:230)ndelser til sponsor, med undtagelse af de alvorlige, ułnskede h(cid:230)ndelser, som i protokollen eller investigators brochure er betegnet som h(cid:230)ndelser, der ikke kr(cid:230)ver łjeblikkelig rapporte- ring. Den łjeblikkelige rapport skal opfłlges af detaljerede, rapport og senere skriftlige rapporter skal identificere forsłgspersonerne ved personlige kodenumre for forsłgspersonerne. rapporter. Den łjeblikkelige som i Investigator skal straks indberette alle alvorlige, ułnskede 1. h(cid:230)ndelser til sponsor, med undtagelse af de alvorlige, ułnskede h(cid:230)ndelser, investigators forsłgsprotokollen brochure er betegnet som h(cid:230)ndelser, der ikke kr(cid:230)ver łjeblik- kelig indberetning. Den łjeblikkelige indberetning skal opfłlges af detaljerede, skriftlige rapporter. I den łjeblikkelige indberet- ning og senere rapporter identificeres forsłgspersonerne ved et personligt kodenummer. eller Ułnskede h(cid:230)ndelser og/eller 2. laboratorieunormaliteter, som i protokollen er identificeret som v(cid:230)rende kritiske for sikkerhedsevalueringerne, skal rapporteres til de etiske komitØer og sponsor i henhold til rapporteringskravene, og inden for de tidsfrister, der er anfłrt i protokollen. Ułnskede h(cid:230)ndelser og/eller 2. laboratorieunormaliteter, som i forsłgsprotokollen er identificeret som v(cid:230)rende kritiske for sikkerhedsevalueringerne, skal indberettes til de etiske komi- tØer og sponsor i henhold til indberetningsreglerne, og inden for de tidsfrister, der er anfłrt i forsłgsprotokollen. For rapporterede dłdsfald skal 3. investigator fremsende enhver form for yderligere oplysninger, som sponsor og den etiske komitØ m(cid:229)tte anmode om. For indberettede dłdsfald skal 3. fremsende enhver form for yderligere oplysninger, som sponsor og den etiske komitØ m(cid:229)tte anmode om. investigator 8. 6. 1999 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende C 161/21 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG 4. Sponser skal opbevare detaljerede optegnelser over alle formodede ułnskede h(cid:230)ndelser, som investigator(er) har indbe- rettet til ham. Disse optegnelser skal forel(cid:230)gges de medlems- stater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de det kliniske forsłg gennemfłres. Indberetning af bivirkninger Artikel 15 (tidligere artikel 13, stk. 4, 6 og 7) Sponsor skal sikre, at alle relevante oplysninger om dłde- 1. lige eller livstruende, alvorlige, uventede bivirkninger, regi- streres og indberettes hurtigst muligt til den medlemsstat, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de bivirkningen indtraf, men under ingen omst(cid:230)ndig- heder senere end syv dage efter, at sponsor for fłrste gang har f(cid:229)et kendskab til et s(cid:229)dant tilf(cid:230)lde. Alle andre alvorlige, uventede bivirkninger, som ikke er dłde- til den lige eller medlemsstat, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de bivirkningen indtraf, men senest inden 15 dage. indberettes hurtigst muligt livstruende, livstruende, uventede bivirkninger Sponsor skal sikre, at alle relevante oplysninger om dłde- 4. registreres og lige eller rapporteres hurtigst muligt til den medlemsstat, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de bivirkningen indtraf, men under ingen omst(cid:230)ndigheder senere end syv dage efter, at sponsor for fłrste gang erfarer, at en sag skal rapporteres. Alle andre alvorlige bivirkninger, som ikke er dłdelige eller livstruende, skal rapporteres hurtigst muligt, men ikke senere end inden for 15 dage. Sponsor skal ogs(cid:229) underrette alle investigatorer. Sponsor skal ogs(cid:229) underrette alle de andre investigatorer om alvorlige det p(cid:229)g(cid:230)ldende l(cid:230)gemiddel. bivirkninger uventede og af 5. Desuden skal sponsor opbevare detaljerede optegnelser over alle formodede ułnskede h(cid:230)ndelser, som investigator(er) har rapporteret til ham. Disse optegnelser skal forel(cid:230)gges de afprłvning medlemsstater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de den kliniske gennemfłres. (se ny artikel 14, stk. 4) 6. Mindst hver tolvte m(cid:229)ned skal sponsor under den kliniske afprłvning forsyne de medlemsstater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de den kliniske afprłvning gennemfłres, med en liste over alle formo- dede, alvorlige bivirkninger, som er indtruffet under hele under- słgelsen, og en kort oversigt over forsłgspersonernes sikkerhed ved afprłvningen. (cid:201)n gang om (cid:229)ret i hele forsłgsperioden meddeler sponsor 2. de medlemsstater, p(cid:229) hvis omr(cid:229)de det kliniske forsłg gennem- fłres, en liste over alle formodede alvorlige, uventede bivirk- ninger, som er indtruffet i hele perioden, og en kort oversigt over forsłgspersonernes sikkerhed. Hver medlemsstat skal sikre, at alle formodede, alvorlige, 7. uventede bivirkninger, der indtr(cid:230)der p(cid:229) dens omr(cid:229)de med et testpr(cid:230)parat, som den bliver gjort opm(cid:230)rksom p(cid:229), registreres og rapporteres łjeblikkeligt til Det Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering, og under ingen omst(cid:230)ndigheder senere end 15 dage efter modtagelse af oplysningerne. Hver medlemsstat skal sikre, at alle formodede alvorlige, 3. uventede bivirkninger af et testpr(cid:230)parat, der indtr(cid:230)der p(cid:229) dens omr(cid:229)de, registreres senest 15 dage efter deres indtr(cid:230)den, og łjeblikkeligt indberettes til den og til EMEA, som straks under- retter de kompetente myndigheder i de andre medlemsstater. Det Europ(cid:230)iske Agentur for L(cid:230)gemiddelvurdering skal under- rette de kompetente myndigheder i de andre medlemsstater. C 161/22 DA De Europ(cid:230)iske F(cid:230)llesskabers Tidende 8. 6. 1999 OPRINDELIGT FORSLAG ˘NDRET FORSLAG for Kommissionen skal i samarbejde med Det Europ(cid:230)iske 8. Agentur og berłrte parter udarbejde vejledning om indsamling, verifikation og freml(cid:230)ggelse af rapporter om ułnskede h(cid:230)ndelser og bivirkninger. L(cid:230)gemiddelvurdering, medlemsstaterne Artikel 16 (tidligere artikel 13, stk. 8) Kommissionen skal i samarbejde med EMEA, medlemsstaterne og de berłrte parter udarbejde vejledning om indsamling, veri- fikation og freml(cid:230)ggelse af rapporter om ułnskede h(cid:230)ndelser og bivirkninger. KAPITEL VII Generelle bestemmelser Generelle bestemmelser Artikel 14 Artikel 17 (tidligere artikel 14) Dette direktiv g(cid:229)r ikke forud for sponsors eller investigators generelle, civile og strafferetlige ansvar. (u(cid:230)ndret) Medmindre medlemsstaterne har fastsat pr(cid:230)cise betingelser for s(cid:230)rtilf(cid:230)lde, kan de l(cid:230)gemidler, der anvendes ved kliniske afprłvninger, ikke oms(cid:230)ttes. Medlemsstaterne skal underrette Kommissionen om disse betingelser. Medmindre medlemsstaterne har fastsat pr(cid:230)cise betingelser for s(cid:230)rtilf(cid:230)lde, kan de l(cid:230)gemidler, der anvendes ved kliniske forsłg, skal underrette Kommissionen om disse betingelser. ikke oms(cid:230)ttes. Medlemsstaterne Artikel 15 Artikel 18 (tidligere artikel 15) Enhver (cid:230)ndring, som m(cid:229)tte v(cid:230)re nłdvendig for at ajourfłre bestemmelserne i dette direktiv, s(cid:229) der tages hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling, vedtages i overensstem- melse med bestemmelserne i artikel 2c i direktiv 75/318/E(cid:216)F. (u(cid:230)ndret) Artikel 16 Artikel 19 (tidligere artikel 16) Medlemsstaterne tr(cid:230)ffer de nłdvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden den 1. januar 1999. De under- retter straks Kommissionen herom. Medlemsstaterne tr(cid:230)ffer de nłdvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden den 1. 2001. De under- retter straks Kommissionen herom. N(cid:229)r medlemsstaterne tr(cid:230)ffer disse foranstaltninger, skal de indeholde en henvisning til dette direktiv, eller de skal ved offentliggłrelsen ledsages af en s(cid:229)dan henvisning. N(cid:230)rmere regler for denne henvisning vedtages af medlemsstaterne. (u(cid:230)ndret) Medlemsstaterne skal fremsende ordlyden af de bestemmelser i national lovgivning, som de vedtager p(cid:229) det omr(cid:229)de, som dette direktiv omfatter. (u(cid:230)ndret) Artikel 17 Artikel 20 (tidligere artikel 17) Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne. (u(cid:230)ndret)