title: Kommissionens förordning (EG) nr 862/1999 av den 26 april 1999 om fastställande av schablonvärden vid import för bestämning av ingångspriset för vissa frukter och grönsaker

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text: L 108/12 SV Europeiska gemenskapernas officiella tidning 27. 4. 1999 KOMMISSIONENS F(cid:153)RORDNING (EG) nr 862/1999 av den 26 april 1999 om fastst(cid:132)llande av schablonv(cid:132)rden vid import f(cid:148)r best(cid:132)mning av ing(cid:134)ngspriset f(cid:148)r vissa frukter och gr(cid:148)nsaker EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DENNA F(cid:153)RORDNING produkter och de perioder som anges i bilagan till den f(cid:148)rordningen. med beaktande av F(cid:148)rdraget om uppr(cid:132)ttandet av Euro- peiska gemenskapen, med beaktande av kommissionens f(cid:148)rordning (EG) nr 3223/94 av den 21 december 1994 om till(cid:132)mpningsf(cid:148)re- skrifter f(cid:148)r importordningen f(cid:148)r frukt och gr(cid:148)nsaker (1), senast (cid:132)ndrad genom f(cid:148)rordning (EG) nr 1498/98 (2), s(cid:132)rskilt artikel 4. 1 i denna, och med beaktande av f(cid:148)ljande: I f(cid:148)rordning (EG) nr 3223/94 anges som till(cid:132)mpning av resultaten av de multilaterala f(cid:148)rhandlingarna i Uruguay- rundan kriterierna f(cid:148)r kommissionens fastst(cid:132)llande av fr(cid:134)n tredje land f(cid:148)r de schablonv(cid:132)rdena vid import Vid till(cid:132)mpningen av dessa kriterier b(cid:148)r schablonv(cid:132)rdena vid import fastst(cid:132)llas till de niv(cid:134)er som anges i bilagan till denna f(cid:148)rordning. H(cid:142)RIGENOM F(cid:153)RESKRIVS F(cid:153)LJANDE. Artikel 1 De schablonv(cid:132)rden vid import som avses i artikel 4 i f(cid:148)rordning (EG) nr 3223/94 skall fastst(cid:132)llas enligt tabellen i bilagan. Artikel 2 Denna f(cid:148)rordning tr(cid:132)der i kraft den 27 april 1999. Denna f(cid:148)rordning (cid:132)r till alla delar bindande och direkt till(cid:132)mplig i alla medlemsstater. Utf(cid:132)rdad i Bryssel den 26 april 1999. P(cid:134) kommissionens v(cid:132)gnar Franz FISCHLER Ledamot av kommissionen (1) EGT L 337, 24. 12. 1994, s. 66. (2) EGT L 198, 15. 7. 1998, s. 4. 27. 4. 1999 SV Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 108/13 till kommissionens f(cid:148)rordning av den 26 april 1999 om fastst(cid:132)llande av schablonv(cid:132)rden vid import f(cid:148)r best(cid:132)mning av ing(cid:134)ngspriset f(cid:148)r vissa frukter och gr(cid:148)nsaker BILAGA KN-nr Kod f(cid:148)r tredje land (1) (EUR/100 kg) Schablonv(cid:132)rde vid import 0702 00 00 0709 10 00 0709 90 70 0805 10 10, 0805 10 30, 0805 10 50 0808 10 20, 0808 10 50, 0808 10 90 0808 20 50 052 999 220 999 052 999 052 204 212 600 624 999 388 400 404 508 512 524 528 720 804 999 388 512 528 999 77,7 77,7 170,9 170,9 68,7 68,7 38,6 39,3 60,0 46,1 46,2 46,0 82,5 84,6 102,4 77,0 74,9 75,1 69,9 91,8 101,9 84,5 62,2 68,4 66,5 65,7 (1) Landsbeteckningar som fastst(cid:132)lls i kommissionens f(cid:148)rordning (EG) nr 2317/97 (EGT L 321, 22. 11. 1997, s. 19). Koden ”999” betecknar ”(cid:148)vriga ursprung”


title: Regolamento (CE) n. 869/1999 della Commissione, del 26 aprile 1999, che stabilisce entro quali limiti possono essere accettate le domande di titoli d'importazione presentate nel mese di aprile 1999 per taluni prodotti del settore delle carni suine nel quadro del regime previsto dal regolamento (CE) n. 774/94 del Consiglio recante apertura e modalità di gestione di alcuni contingenti tariffari comunitari di carni suine e di taluni altri prodotti agricoli

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text: L 108/32 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:133) europee 27. 4. 1999 REGOLAMENTO (CE) N. 869/1999 DELLA COMMISSIONE del 26 aprile 1999 che stabilisce entro quali limiti possono essere accettate le domande di titoli d’importazione presentate nel mese di aprile 1999 per taluni prodotti del settore delle carni suine nel quadro del regime previsto dal regolamento (CE) n. 774/94 del Consiglio recante apertura e modalit(cid:133) di gestione di alcuni contingenti tarif- fari comunitari di carni suine e di taluni altri prodotti agricoli LA COMMISSIONE DELLE COMUNIT(cid:211) EUROPEE, visto il trattato che istituisce la Comunit(cid:133) europea, visto il regolamento (CE) n. 1432/94 della Commissione, del 22 giugno 1994, che stabilisce le modalit(cid:133) d’applica- zione, nel settore delle carni suine, del regime d’importa- zione di cui al regolamento (CE) n. 774/94 del Consiglio recante apertura e modalit(cid:133) di gestione di alcuni contin- genti tariffari comunitari di carni suine e di taluni altri prodotti agricoli (1), modificato da ultimo dal regolamento (CE) n. 2068/96 (2), in particolare l’articolo 4, paragrafo 4, considerando che le domande di titoli di importazione presentate per il secondo trimestre 1999 sono inferiori ai quantitativi disponibili e devono pertanto essere intera- mente soddisfatte; considerando che (cid:138) opportuno stabilire il quantitativo disponibile per il periodo successivo; considerando che (cid:138) opportuno far presente agli operatori che i titoli possono essere utilizzati soltanto per i prodotti conformi a tutte le disposizioni veterinarie attualmente vigenti nella Comunit(cid:133), HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO: Articolo 1 Le domande di titoli d’importazione per il periodo 1. dal 1o aprile al 30 giugno 1999, presentate ai sensi del regolamento (CE) n. 1432/94, sono soddisfatte secondo quanto indicato in allegato I. 2. Nei primi dieci giorni del periodo dal 1o luglio al 30 settembre 1999 possono essere presentate, ai sensi del regolamento (CE) n. 1432/94, domande di titoli d’impor- tazione per il quantitativo globale indicato nell’allegato II. I titoli possono essere utilizzati i 3. prodotti conformi a tutte le disposizioni veterinarie attual- mente vigenti nella Comunit(cid:133). soltanto per Articolo 2 Il presente regolamento entra in vigore il 27 aprile 1999. Il presente regolamento (cid:138) obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri. Fatto a Bruxelles, il 26 aprile 1999. Per la Commissione Franz FISCHLER Membro della Commissione (1) GU L 156 del 23. 6. 1994, pag. 14. (2) GU L 277 del 30. 10. 1996, pag. 12. 27. 4. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:133) europee L 108/33 ALLEGATO I Numero del gruppo Percentuale di accettazione delle domande di titoli d’importazione presentate per il periodo che va dal 1o aprile al 30 giugno 1999 1 100,00 ALLEGATO II (in t) Numero del gruppo 1 Quantitativo globale disponibile per il periodo che va dal 1o luglio al 30 settembre 1999 3 469


title: Règlement (CE) n° 868/1999 de la Commission, du 26 avril 1999, déterminant la mesure dans laquelle les demandes de certificats d'importation introduites en avril 1999 pour certains produits à base de viande de porc dans le cadre du régime prévu par l'accord conclu par la Communauté avec la Slovénie peuvent être acceptées

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text: L 108/30 FR Journal officiel des Communaut(cid:130)s europ(cid:130)ennes 27. 4. 1999 R(cid:221)GLEMENT (CE) No 868/1999 DE LA COMMISSION du 26 avril 1999 d(cid:130)terminant la mesure dans laquelle les demandes de certificats d’importation introduites en avril 1999 pour certains produits (cid:133) base de viande de porc dans le cadre du r(cid:130)gime pr(cid:130)vu par l’accord conclu par la Communaut(cid:130) avec la Slov(cid:130)nie peuvent (cid:136)tre accept(cid:130)es LA COMMISSION DES COMMUNAUT(cid:144)S EUROP(cid:144)ENNES, A ARR(cid:219)T(cid:144) LE PR(cid:144)SENT R(cid:221)GLEMENT: vu le trait(cid:130) instituant la Communaut(cid:130) europ(cid:130)enne, vu le r(cid:138)glement (CE) no 571/97 de la Commission du 26 mars 1997, (cid:130)tablissant les modalit(cid:130)s d’application dans le secteur de la viande de porc du r(cid:130)gime pr(cid:130)vu dans l’ac- cord int(cid:130)rimaire entre la Communaut(cid:130), d’une part, et la Slov(cid:130)nie, d’autre part (1), et notamment son article 4 para- graphe 4, consid(cid:130)rant que les demandes de certificats d’importation introduites pour le deuxi(cid:138)me trimestre de 1999 sont inf(cid:130)- rieures aux quantit(cid:130)s disponibles et peuvent, par cons(cid:130)- quent, (cid:136)tre satisfaites enti(cid:138)rement; consid(cid:130)rant qu’il convient de d(cid:130)terminer l’exc(cid:130)dent qui s’ajoute (cid:133) la quantit(cid:130) disponible pour la p(cid:130)riode suivante; consid(cid:130)rant qu’il est opportun d’attirer l’attention des op(cid:130)rateurs sur le fait que les certificats ne peuvent (cid:136)tre utilis(cid:130)s que pour les produits qui sont en r(cid:138)gle avec toutes les dispositions v(cid:130)t(cid:130)rinaires actuellement en vigueur dans la Communaut(cid:130), Article premier Il est donn(cid:130) suite, dans la mesure vis(cid:130)e (cid:133) l’annexe I, 1. aux demandes de certificats d’importation introduites pour la p(cid:130)riode allant du 1er avril au 30 juin 1999 en vertu du r(cid:138)glement (CE) no 571/97. Au cours des dix premiers jours de la p(cid:130)riode allant 2. juillet au 30 septembre 1999, des demandes de du 1er certificats d’importation peuvent (cid:136)tre introduites pour la quantit(cid:130) totale vis(cid:130)e (cid:133) l’annexe II, conform(cid:130)ment aux dispositions du r(cid:138)glement (CE) no 571/97. 3. Les certificats ne peuvent (cid:136)tre utilis(cid:130)s que pour les produits qui sont en r(cid:138)gle avec toutes les dispositions v(cid:130)t(cid:130)rinaires actuellement en vigueur dans la Commu- naut(cid:130). Article 2 Le pr(cid:130)sent r(cid:138)glement entre en vigueur le 27 avril 1999. Le pr(cid:130)sent r(cid:138)glement est obligatoire dans tous ses (cid:130)l(cid:130)ments et directement applicable dans tout (cid:144)tat membre. Fait (cid:133) Bruxelles, le 26 avril 1999. Par la Commission Franz FISCHLER Membre de la Commission (1) JO L 85 du 27. 3. 1997, p. 56. 27. 4. 1999 FR Journal officiel des Communaut(cid:130)s europ(cid:130)ennes L 108/31 ANNEXE I Pourcentage d’acceptation des demandes de certificats d’importation introduites pour la p(cid:130)riode du 1er avril au 30 juin 1999 100,00 100,00 ANNEXE II (en tonnes) Quantit(cid:130) totale disponible pour la p(cid:130)riode du 1er juillet au 30 septembre 1999 36,7 85,6 Groupe 23 24 Groupe 23 24


title: Proposta modificata di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano

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text: 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/5 II (Atti preparatori) COMMISSIONE Proposta modificata di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio concernente il ravvicina- mento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medi- cinali ad uso umano (1) (1999/C 161/05) (Testo rilevante ai fini del SEE) COM(1999) 193 def. (cid:151) 97/0197(COD) (Presentata dalla Commissione in applicazione dell’articolo 189 A, paragrafo 2, del trattato CE il 27 aprile 1999) (1) GU C 306 dell’8. 10. 1997, pag. 9. TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consi- glio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legi- slative, regolamentari ed amministrative degli Stati mem- bri relative all’applicazione della buona pratica clinica nel- l’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consi- glio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legi- slative, regolamentari ed amministrative degli Stati mem- bri relative all’applicazione della buona pratica clinica nel- l’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL’UNIONE EUROPEA, IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL’UNIONE EUROPEA, visto il trattato che istituisce la Comunit(cid:224) europea, in partico- lare l’articolo 100 A, visto il trattato che istituisce la Comunit(cid:224) europea, in partico- lare l’articolo 100 A, vista la proposta della Commissione, vista la proposta della Commissione (1), visto il parere del Comitato economico e sociale, visto il parere del Comitato economico e sociale (2), deliberando in conformit(cid:224) della procedura di cui all’articolo 189 B del trattato, deliberando in conformit(cid:224) della procedura di cui all’articolo 189 B del trattato, considerando che la direttiva 65/65/CEE (1) del Consiglio stabi- lisce che le domande di autorizzazione all’immissione in com- mercio di un medicinale sono accompagnate da un fascicolo contenente le informazioni e la documentazione relative ai risultati delle prove e della sperimentazione clinica effettuate sul prodotto; che la direttiva 75/318/CEE (2) del Consiglio sta- bilisce norme uniformi sulla compilazione e presentazione dei fascicoli; ___________ (1) GU L 22 del 9. 2. 1965, pag. 1. (2) GU L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1. (1) (invariato) ___________ (1) GU C 306 dell’8. 10. 1997, pag. 9. (2) GU C 95 del 30. 3. 1998, pag. 1. C 161/6 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO considerando che la partica generalmente accettata per l’esecu- zione della sperimentazione clinica umana si fonda sull’attuale testo riveduto della dichiarazione di Helsinki e sul progetto di convenzione del Consiglio d’Europa relativa alla salvaguardia dei diritti dell’uomo e della dignit(cid:224) umana nel quadro delle applicazioni della biologia e della medicina; che la tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione Ł garantita da una valu- tazione dei rischi basata su studi sperimentali di tossicologia precedenti qualsiasi sperimentazione clinica, da un controllo dei comitati etici, dalle autorit(cid:224) degli Stati membri e dalla protezione dei dati personali; (2) considerando che la pratica generalmente accettata per l’esecuzione della sperimentazione clinica su soggetti fonda sull’attuale testo della dichiarazione di umani si Helsinki e sulla convenzione del Consiglio d’Europa rela- tiva alla salvaguardia dei diritti dell’uomo e della dignit(cid:224) umana nel quadro delle applicazioni della biologia e della medicina; che la tutela dei soggetti sottoposti a sperimen- tazione Ł garantita da una valutazione dei rischi basata su studi di tossicologia precedenti qualsiasi sperimentazione clinica, da un controllo dei comitati etici, dalle autorit(cid:224) competenti degli Stati membri e dalla protezione dei dati personali; (3) considerando che spetta agli Stati membri definire dispo- sizioni a garanzia della tutela degli individui che non sono in grado di dare il proprio consenso, ad esempio i minori o gli incapaci; che tali individui non sono in grado di dare volontariamente il loro consenso per partecipare ad una sperimentazione clinica e che pertanto tale consenso deve essere dato per iscritto dai loro genitori, tutori o rappre- sentanti legali; considerando che, per una tutela ottimale della salute, le risorse destinate al finanziamento della ricerca nel campo farmaceutico non devono essere sperperate in sperimentazioni superate o ripetitive, all’interno della Comunit(cid:224) o in paesi terzi; che l’ar- monizzazione dei requisiti tecnici per lo sviluppo dei medici- nali dovrebbe pertanto essere perseguita nelle sedi competenti, tra cui la conferenza internazionale sull’armonizzazione; (4) (invariato) (5) considerando che per ottenere dalla Commissione un’au- torizzazione di immissione in commercio i medicinali disciplinati dalla parte A dell’allegato del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio (1), tra i quali figurano i medicinali destinati alla terapia genica e alla terapia cellu- lare, devono obbligatoriamente essere prima valutati scien- tificamente dall’Agenzia europea di valutazione dei medi- cinali, assistita dal comitato dei medicinali; che a seguito di tale valutazione il comitato pu(cid:242) richiedere informazioni esaustive sui risultati della sperimentazione clinica, in base ai quali Ł stata postulata un’autorizzazione all’immissione in commercio, e sulle modalit(cid:224) di esecuzione di tale spe- rimentazione e persino imporre al richiedente di svolgere prove clinche supplementari; che di conseguenza occorre prevedere disposizioni che consentano all’Agenzia di otte- nere tutte le informazioni concernenti lo svolgimento della sperimentazione clinica prevista per questo tipo di medicinali; (6) (invariato) ___________ (1) GU L 214 del 24. 8. 1993, pag. 1. considerando che potrebbero verificarsi ritardi nell’avvio della sperimentazione multicentro effettuata in piø Stati membri con la partecipazione di diversi laboratori di ricerca a causa delle molteplicit(cid:224) e diversit(cid:224) delle procedure per l’ottenimento dei pareri dei comitati etici; che pertanto la formulazione di un unico parere per ogni Stato membro interessato riduce tali ritardi, senza peraltro mettere a repentaglio il benessere delle persone che partecipano alla sperimentazione, mantenendo la possibilit(cid:224) di rifiutare l’autorizzazione per determinati siti spe- rimentali, qualora le loro strutture siano inadeguate; 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/7 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO considerando che gli Stati membri nei quali si effettua una sperimentazione clinica devono poter disporre di informazioni concernenti l’inizio e la fine di tale sperimentazione e che Ł opportuno che gli Stati membri si scambino le informazioni pertinenti sulle sperimentazioni; il contenuto, (7) considerando che gli Stati membri nei quali si effettua una sperimentazione clinica devono poter disporre di informa- l’inizio e la fine di tale zioni concernenti sperimentazione e che tutti gli altri Stati membri devono disporre delle stesse informazioni peraltro indispensabili per il reciproco riconoscimento delle autorizzazioni di immissione in commercio del o dei medicinali in que- stione; che occorre pertanto istituire una banca dati euro- pea per raccogliere tutte queste informazioni a carattere riservato; (8) considerando che la sperimentazione clinica Ł un’opera- zione complessa che generalmente dura uno o piø anni e implica quasi sempre la partecipazione di numerose per- sone e di svariati siti di studio, spesse ubicati in Stati membri diversi; che le pratiche in vigore attualmente negli Stti membri sono notevolmente diverse in termini di mo- dalit(cid:224) di inizio e di svolgimento della sperimentazione clinica, nonchØ del livello estremamente variabile di obbli- ghi da rispettare per il suo corretto svolgimento e che pertanto possono verificarsi ritardi e complicazioni che ne inficiano l’effettiva esecuzione in territorio comunita- rio; che di conseguenza Ł necessario armonizzare tali pratiche, semplificandole e abbreviandone i tempi, intro- ducendo una procedura chiara e trasparente e creando le premesse ottimali per un efficace coordinamento della sperimentazione tra tutte le persone coinvolte nell’ambito della Comunit(cid:224), allo scopo di agevolare la realizzazione del mercato interno; considerando che Ł opportuno applicare le norme di buona pratica di fabbricazione ai medicinali in fase di sperimentazione e che occorre definire disposizioni speciali per la loro etichet- tatura; considerando che, al fine di giustificare l’impiego di soggetti umani nella sperimentazione clinica, Ł essenziale verificare il rispetto delle norme di buona pratica clinica e sottoporre ad ispezione tutti i dati, le informazioni e i documenti per atte- in maniera stare che siano stati ottenuti, registrati e riferiti corretta; che una persona che prende parte alla sperimenta- zione clinica dovrebbe essere informata e autorizzare che le informazioni riguardanti la sua persona siano sottoposte al vaglio di un’ispezione delle autorit(cid:224) competenti e di persone adeguatamente autorizzate, a condizione che tali informazioni siano considerate strettamente riservate e non siano rese dispo- nibili al pubblico; considerando che la presente direttiva lascia impregiudicata la direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, relativa alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonchØ alla libera circolazione di tali dati (1); considerando che Ł altres(cid:236) necessario adottare disposizioni per il controllo degli effetti indesiderati che si manifestano nel corso di una sperimentazione clinica, utilizzando le procedure di sorveglianza (farmacovigilanza) della Comunit(cid:224) allo scopo di garantire l’immediata cessazione di qualsiasi sperimentazione che presenti un grado inaccettabile di rischio; ___________ (1) GU L 281 del 23. 11. 1995, pag. 31. (9) (invariato) (10) (invariato) (11) (invariato) (12) (invariato) C 161/8 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO considerando che l’attuazione di una sperimentazione clinica deve essere costantemente adattata al progresso scientifico e tecnologico onde garantire la massima protezione ai soggetti che vi partecipano; che, pertanto, Ł necessario introdurre una procedura rapida che permetta di adeguare al progresso tecnico le condizioni di esecuzione della sperimentazione clinica, assi- curando nel contempo una stretta collaborazione tra la Com- missione e gli Stati membri in seno a un «comitato permanente dei medicinali ad uso umano», (13) (invariato) HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA: HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA: CAPITOLO I Campo di applicazione e definizioni Campo di applicazione Articolo 1 Articolo 1 1. La presente direttiva riguarda la sperimentazione clinica su soggetti umani, inclusa la sperimentazione multicentro, che comporta l’impiego di medicinali cos(cid:236) come definiti nell’arti- colo 1 della direttiva 65/65/CEE, ad esclusione tuttavia della sperimentazione clinica non interventistica. 1. La presente direttiva disciplina l’applicazione della buona pratica clinica durante l’esecuzione della sperimentazione cli- nica su soggetti umani, inclusa la sperimentazione multicentro, per la messa a punto di medicinali cos(cid:236) come definiti nell’arti- colo 1 della direttiva 65/65/CEE del Consiglio. La sperimenta- zione clinica non interventistica Ł esclusa dal campo di appli- cazione della presente direttiva. La buona pratica clinica (GCP = Good Clinical Practice) Ł 2. una norma di qualit(cid:224) scientifica e di valore etico riconosciuta a livello internazionale relativa all’ideazione, conduzione, regi- strazione e comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica che prevede la participazione di soggetti umani. Il ri- spetto di tale norma garantisce al pubblico la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti sperimentali, in conformit(cid:224) ai principi enunciati nella dichiarazione di Helsinki (1964), e assicura la credibilit(cid:224) dei dati concernenti la speri- mentazione. La buona pratica clinica Ł un insieme di requisiti in ma- 2. teria di qualit(cid:224) nel settore etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che risultano vincolanti ai fini della pro- gettazione, conduzione, registrazione e comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica che prevede la partecipa- zione di soggetti umani. Il rispetto della buona pratica garanti- sce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti sperimentali, in conformit(cid:224) ai principi enunciati nella dichiarazione di Helsinki (1964) riveduta e assicura la credibi- lit(cid:224) dei dati concernenti la sperimentazione clinica. I principi e le linee di buona pratica clinica sono adottati 3. sotto forma di direttiva di cui sono destinatari gli Stati membri, conformemente alla procedura prevista all’articolo 2 quater della direttiva 75/318/CEE del Consiglio. La Commissione pub- blica dettagliate linee guida conformi a tali principi, proce- dendo alle necessarie revisioni per l’adeguamento al progresso tecnico e scientifico. 3. (invariato) 4. Tutte le fasi della sperimentazione clinica, inclusi gli studi di biodisponibilit(cid:224) e bioequivalenza, vengono concepite e con- dotte e i in conformit(cid:224) alle norme di buona pratica clinica. loro esiti comunicati 4. (invariato) 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/9 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Articolo 2 Definizioni Articolo 2 Ai fini della presente direttiva si intende per: Ai fini della presente direttiva si intende per: Evento negativo: qualsiasi evento clinico indesiderato che si ma- nifesta in un paziente o in un soggetto sottoposto a sperimen- tazione clinica, cui Ł stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trat- tamento. 1. Sperimentazione clinica: qualsiasi indagine effettuata su sog- getti umani volta a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o farmacodinamici di uno o piø medicinali in fase di sperimentazione, e/o a identificare qualsiasi tipo di effetto indesiderato prodotto da uno o piø medicinali in fase di sperimentazione, e/o a studiarne l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione al fine di sta- bilirne il grado di sicurezza e/o efficacia. Tale sperimentazione include la sperimentazione clinica effettuata in un unico centro o in piø centri nel corso del periodo previsto per il suo svolgimento. Effetto indesiderato: tutte le reazioni dannose e indesiderate ad un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dal dosag- gio. 2. Sperimentazione clinica multicentro: sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in piø di un sito e che pertanto viene eseguita da piø di un ricercatore. I luoghi in cui si effettua la sperimentazione possono es- sere ubicati in un unico Stato membro, oppure in piø Stati membri e/o in Stati membri e paesi terzi. 3. Sperimentazione non interventistica: sperimentazione clinica nel corso della quale la selezione dei soggetti sperimentali, l’attribuzione dei medicinali, gli esami effettuati o le fasi successive di controllo medico e biologico dei soggetti rientrano nella normale pratica clinica. Sperimentazione clinica: qualsiasi indagine effettuata su soggetti umani volta a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmaco- logici e/o farmacodinamici di uno o piø medicinali in fase di sperimentazione, e/o a identificare qualsiasi tipo di effetto in- in fase di desiderato nei confronti di uno o piø medicinali sperimentazione, e/o a studiarne l’assorbimento, la distribu- zione, il metabolismo e l’escrezione al fine di stabilirne il grado di sicurezza e/o efficacia. Tale sperimentazione include la sperimentazione clinica effet- tuata in un unico centro o in piø centri, siano essi in un unico Stato membro o in piø Stati membri, ma esclude la sperimen- tazione non interventistica. Comitato etico: un organismo indipendente, composto da perso- nale sanitario medico e paramedico e da persone non operanti in tale settore, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti umani partecipanti ad una sperimentazione clinica e di fornire garanzie al pubblico di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneit(cid:224) del o dei ricercatori, sulle attrez- zature e sui metodi e materiali da impiegare per ottenere e documentare il consenso informato dei soggetti sottoposti a sperimentazione. 4. Medicinale in fase di sperimentazione: la forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo sottoposto ad inda- gine oppure utilizzato come riferimento nel corso di una sperimentazione clinica, compresi i medicinali gi(cid:224) autoriz- zati ma utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in maniera diversa da quella autorizzata, o utilizzati con un’indicazione diversa da quella autorizzata, o utilizzati per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata. C 161/10 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Ispezione: lo svolgimento da parte di un’autorit(cid:224) competente di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle regi- strazioni, dei dispositivi per la garanzia di qualit(cid:224) e di qualsiasi altra risorsa che l’autorit(cid:224) competente ritiene pertinente alla sperimentazione clinica e che pu(cid:242) essere ubicata nel sito di sperimentazione, presso le strutture dello sponsor e/o dell’or- ganismo di ricerca incaricato per contratto, oppure in altri luoghi ritenuti appropriati dall’autorit(cid:224) competente. Medicinale in fase di sperimentazione: la forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo sottoposto ad indagine oppure utilizzato come riferimento nel corso di una sperimentazione clinica, compresi i prodotti ammessi a commercializzazione se utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezio- nati) in maniera diversa da quella autorizzata, o utilizzati con un’indicazione diversa da quella autorizzata, o utilizzati per ottenere ulteriori informazioni in merito ad un uso non auto- rizzato. 5. Sponsor: una persona, una societ(cid:224), un’istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilit(cid:224) di avviare, ge- stire e/o finanziare una sperimentazione clinica. 6. Ricercatore: una persona responsabile dell’esecuzione della sperimentazione clinica in un sito specifico. Se la speri- mentazione Ł svolta da un gruppo di persone nello stesso sito, il ricercatore Ł il capogruppo responsabile e pu(cid:242) es- sere pertanto definito ricercatore principale. Ricercatore: una persona responsabile dell’esecuzione della spe- rimentazione clinica in un sito specifico. Se la sperimentazione Ł svolta da un gruppo di persone nello stesso sito, il ricercatore Ł il capogruppo responsabile e pu(cid:242) essere pertanto definito ricercatore principale. 7. Fascicolo del ricercatore: la raccolta dei dati clinici e non clinici sul/i medicinale/i in fase di sperimentazione che riguardano lo studio del/i medesimo/i su soggetti umani. Fascicolo del ricercatore: la raccolta dei dati clinici e non clinici sul/i medicinale/i in fase di sperimentazione che interessano lo studio del/i medesimo/i se utilizzato/i su soggetti umani. 8. Protocollo: un documento in cui vengono descritti il/gli obiettivo/i, il disegno sperimentale, la metodologia, le con- siderazioni statistiche e l’organizzazione della sperimenta- le zione. versioni successive e le modifiche dello stesso. Il termine protocollo comprende il protocollo, Sperimentazione multicentro: sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in piø di un sito e che pertanto in cui si viene eseguita da piø di un ricercatore. in un effettuano le sperimentazioni possono essere ubicati unico Stato membro, oppure in piø Stati membri e/o in Stati membri e paesi terzi. luoghi I 9. Soggetto: una persona che partecipa ad una sperimenta- zione clinica, sia come destinatario del medicinale in fase di sperimentazione, sia come controllo cui viene sommini- stro un placebo o un altro medicinale. Sperimentazione non interventistica: sperimentazione clinica nel corso della quale la selezione dei soggetti, l’attribuzione dei medicinali, gli esami effettuati o le fasi successive di controllo medico e biologico dei soggetti rientrano nella normale pratica clinica. 10. Consenso informato: decisione, assunta volontariamente da un soggetto maggiorenne e responsabile e confermata per iscritto, di prendere parte ad una sperimentazione clinica, dopo essere stato debitamente informato di tutti i dettagli, oppure, in funzione dei casi, assunta dai genitori, dal tu- tore o dal rappresentante legale al posto di un soggetto minorenne o di un adulto incapace. 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/11 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Protocollo: un documento in cui vengono descritti il/gli obiet- tivo/i, il disegno sperimentale, la metodologia, le considerazioni statistiche e l’organizzazione della sperimentazione. Il termine protocollo comprende il protocollo, le versioni successive e le modifiche dello stesso. 11. Comitato etico: un organismo indipendente, composto da personale sanitario medico e paramedico e da persone non operanti in tale settore, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti umani partecipanti ad una sperimentazione clinica e di fornire garanzie al pubblico di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo sperimentale, sull’idoneit(cid:224) del o dei ricercatori, sulle attrezzature e sui metodi e ma- teriali da impiegare per documentare e ottenere il consenso informato dei soggetti sottoposti a sperimentazione. Grave evento negativo o grave effetto indesiderato: qualsiasi evento clinico avverso che, a prescindere dalla dose, ha esito letale, metta a repentaglio la vita del paziente, impone un ricovero ospedaliero (involontario) oppure prolunga il ricovero in corso, o che comporta un’invalidit(cid:224) o una incapacit(cid:224) grave o prolun- gata, o un’anomalia congenita o un difetto alla nascita. 12. Ispezione: lo svoligmento da parte di un’autorit(cid:224) compe- tente di un controllo ufficiale dei documenti, delle strut- ture, delle registrazioni, dei dispositivi per la garanzia di qualit(cid:224) e di qualsiasi altra risorsa che l’autorit(cid:224) competente ritiene pertinente alla sperimentazione clinica e che pu(cid:242) essere ubicata nel sito di sperimentazione, presso le strut- ture dello sponsor e/o dell’organismo di ricerca incaricato per contratto, oppure in altri luoghi che l’autorit(cid:224) compe- tente reputa utile ispezionare. Sponsor: una persona, una societ(cid:224), un’istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilit(cid:224) di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica. 13. Evento negativo: qualsiasi evento clinico indesiderato che si manifesta in un paziente o in un soggetto sottoposto a sperimentazione clinica, cui Ł stato somministrato un me- dicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento. Soggetto: una persona che partecipa ad una sperimentazione clinica, sia come destinatario del medicinale in fase di speri- mentazione, sia come controllo. 14. Effetto indesiderato: tutte le reazioni dannose e indesiderate ad un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dal dosaggio. Effetto indesiderato non previsto: una reazione indesiderata non menzionata nel fasciolo del ricercatore o nell’eventuale foglietto illustrativo. 15. Grave evento negativo o grave effetto indesiderato: qualsiasi evento negativo o effetto indesiderato che, a prescindere dalla dose, ha esito letale, mette a repentaglio la vita del soggetto, impone un ricovero ospedaliero obbligatorio op- pure prolunga il ricovero in corso, o che comporta un’in- validit(cid:224) o un’incapacit(cid:224) grave o prolungata, un’anomalia o un difetto congeniti. 16. Effetto indesiderato non previsto: una reazione indesiderata non menzionata nel fascicolo del ricercatore o nell’even- tuale foglietto illustrativo. C 161/12 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE CAPITOLO II TESTO MODIFICATO Tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione Tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione Articolo 3 Articolo 3 La presente direttiva lascia impregiudicate le disposizioni 1. degli Stati membri concernenti la tutela dei soggetti sperimen- tali. 2. La sperimentazione clinica pu(cid:242) essere intrapresa esclusi- vamente a condizione che i rischi per i soggetti sperimentali non siano eccessivi rispetto ai potenziali benefici della ricerca medica. Sono rispettati il diritto all’integrit(cid:224) fisica e mentale dei soggetti e il diritto alla riservatezza. La presente direttiva lascia impregiudicate le disposizioni 1. degli Stati membri concernenti la tutela dei soggetti sperimen- tali qualora risultino piø ampie rispetto a quelle della presente direttiva e purchØ siano conformi alle procedure e ai tempi previsti dalla presente direttiva. La sperimentazione clinica pu(cid:242) essere intrapresa esclusi- 2. vamente a condizione che: a) i rischi per i soggetti sperimentali non siano eccessivi ri- spetto ai potenziali vantaggi per la salute umana; b) siano rispettati il diritto all’integrit(cid:224) fisica e mentale dei soggetti sperimentali e il diritto alla riservatezza; c) il soggetto sperimentale abbia dato un consenso informato secondo i criteri stabiliti; d) il soggetto sperimentale possa rinunciare a partecipare alla sperimentazione in qualsiasi momento e senza alcun pregiu- dizio, revocando il proprio consenso informato di cui all’ar- ticolo 2. 3. Le cure mediche prestate ai soggetti e le decisioni di carattere clinico prese in loro vece sono di competenza di un medico adeguatamente qualificato oppure, se del caso, di un dentista qualificato. 3. (invariato) 4. Ai soggetti sperimentali viene assegnata una persona di riferimento, indipendente rispetto al gruppo di ricercatori, che pu(cid:242) dare logo ulteriori informazioni. 4. Sotto la responsabilit(cid:224) dello sponsor, che predispone l’or- ganizzazione necessaria, il soggetto che partecipa ad una spe- rimentazione clinica dispone di un punto di contatto, indipen- dente dal gruppo di ricercatori, presso il quale pu(cid:242) ottenere informazioni piø esaurienti sull’andamento della sperimenta- zione, nella misura in cui tale andamento potrebbe influire personalmente sul soggetto. Parere del comitato etico Parere del comitato etico Articolo 4 Articolo 4 Il comitato etico ha il compito e la responsabilit(cid:224) di i 1. salvaguardare i diritti, soggetti sottoposti a sperimentazione clinica. la sicurezza e il benessere di tutti 1. Ai fini dell’attuazione della sperimentazione clinica disci- plinata dalla presente direttiva, gli Stati membri adottano le misure necessarie per costituire e rendere operativi i comitati etici definiti all’articolo 2. 2. Il comitato etico Ł tenuto a pronunciare il proprio parere prima dell’inizio di qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla quale Ł stato interpellato. 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/13 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO In sede di elaborazione di un parere, il comitato etico prende in considerazione almeno la pertinenza della sperimentazione, il disegno sperimentale, il protocollo, l’idoneit(cid:224) del ricercatore, il l’adegua- personale di supporto e le attrezzature disponibili; tezza e completezza delle informazioni scritte da fornire ai soggetti, ai loro parenti, ai soggetti che ne hanno la custodia ed, eventualmente, ai loro rappresentanti legali allo scopo di ottenerne l’assenso; le disposizioni per il risarcimento dei danni o la terapia da somministrare in caso di lesioni o di decesso del soggetto attribuibili ad una sperimentazione clinica, o per l’as- sicurazione o l’indennit(cid:224) a copertura della responsabilit(cid:224) del ricercatore e dello sponsor; i compensi o corrispettivi spettanti a ricercatori e soggetti per aver partecipato alla sperimenta- zione. Il comitato etico formula un parere tenendo conto in 3. particolare dei seguenti elementi: a) la pertinenza della sperimentazione clinica e della sua pro- gettazione; b) il protocollo sperimentale; c) l’idoneit(cid:224) del ricercatore e dei suoi collaboratori; d) la qualit(cid:224) della attrezzature; e) l’adeguatezza e l’esaustivit(cid:224) delle informazioni scritte da co- municare ai soggetti sperimentali, ai loro parenti, tutori o eventuali rappresentanti legali, allo scopo di ottenere un consenso informato; f) le disposizioni previste in materia di risarcimento o inden- nizzo in caso di danni o di decesso imputabili alla speri- mentazione clinica; g) le assicurazioni o indennit(cid:224) a copertura della responsabilit(cid:224) del ricercatore e dello sponsor; h) le modalit(cid:224) di retribuzione o di indennizzo dei ricercatori o dei soggetti sperimentali che partecipano alla sperimenta- zione clinica. Il parere del comitato etico Ł espresso prima dell’inizio di 2. qualsiasi sperimentazione clinica. (cfr. paragrafo 2) 3. Per richiedere un parere ad un comitato etico occorre inoltrare domanda corredata della documentazione. Il comitato comunica al richiedente il proprio parere per iscritto entro 30 giorni dal ricevimento di una domanda valida. Nell’arco di questo periodo il comitato etico pu(cid:242) inoltrare 4. un’unica richiesta di informazioni a complemento di quelle gi(cid:224) fornite. In questo caso il termine Ł prorogato di altri 30 giorni. 4. Per ottenere il parere di un comitato etico lo sponsor inoltra al comitato in questione una domanda corredata di documentazione dettagliata sulla sperimentazione clinica previ- sta. Entro 30 giorni dal ricevimento della domanda, il comitato etico comunica allo sponsor e all’autorit(cid:224) competente dello Stato membro interessato il proprio parere motivato. Nell’arco del periodo di esame della richiesta di parere il 5. comitato etico pu(cid:242) inoltrare un’unica richiesta di informazioni a complemento di quelle gi(cid:224) fornite dallo sponsor. In questo caso il comitato dispone di ulteriori 30 giorni a decorrere dalla data di ricevimento delle informazioni supplementari per for- mulare un parere definitivo sulla sperimentazione clinica previ- sta. Articolo 5 Articolo 5 1. Gli Stati membri stabiliscono una procedura in base alla quale per un determinato Stato membro pu(cid:242) essere formulato un unico parere del comitato etico. Per sperimentazioni clini- che multicentro condotte in diversi Stati membri, tale proce- dura impone un unico parere per quel determinato Stato mem- bro. 1. Per le sperimentazioni cliniche multicentro limitate al territorio di un unico Stato membro, gli Stati membri stabili- scono una procedura secondo cui per lo Stato membro in questione Ł sufficiente ottenere un unico parere da parte del comitato etico. Per sperimentazioni cliniche multicentro con- dotte contemporaneamente in diversi Stati membri occorrono i pareri unici dei comitati etici di ciascuno degli Stati membri coinvolti nella sperimentazione in questione. C 161/14 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO 2. Gli Stati membri possono inoltre prescrivere un parere del comitato etico per ciascun sito relativamente alle sue strut- ture e capacit(cid:224) in rapporto alla sperimentazione clinica propo- sta. Entro 15 giorni dalla data di ricevimento del parere di cui al parere di cui al pararafo 1 il comitato etico chiamato ad esprimersi sul sito formula un parere favorevole o contrario all’esecuzione della sperimentazione in quel determinato sito. 2. Nel caso di una sperimentazione multicentro gli Stati membri possono prescrivere un parere del comitato etico di un sito in particolare tra tutti quelli che partecipano alla spe- rimentazione multicentro, che riguardi esclusivamente le strut- ture e la capacit(cid:224) del sito in questione. Il comitato etico chia- mato ad esprimersi sul sito dispone di 15 giorni a decorrere dalla data di ricevimento della richiesta di cui al precedente paragrafo 1 per formulare un parere debitamente motivato. In caso di parere negativo la sperimentazione clinica non potr(cid:224) essere condotta in quel sito specifico, tuttavia senza pregiudizio alcuno per gli altri siti coinvolti, nØ per il parere di cui al precedente paragrafo 1. Articolo 6 Articolo 6 La Commissione, di concerto con gli Stati membri e le parti interessate, stabilisce dettagliate linee guida concernenti il mo- dello e la documentazione necessaria per inoltrare una do- manda allo scopo di ottenere il parere di un comitato etico, nonchØ le opportune garanzie per la tutela dei dati personali, in particolare in merito alle informazioni da fornire ai soggetti sottoposti alla sperimentazione. (invariato) CAPITOLO III Inizio di una sperimentazione clinica Inizio di una sperimentazione clinica Articolo 7 Articolo 7 Gli Stati membri adottano le misure necessarie per consentire l’inizio di una sperimentazione clinica in conformit(cid:224) della pro- cedura descritta in appresso. 1. Prima dell’inizio di una sperimentazione clinica, lo spon- sor ne fa domanda agli Stati membri nei quali tale sperimen- tazione avr(cid:224) luogo. 1. Prima dell’inizio di una sperimentazione clinica lo sponsor Ł tenuto a trasmetterne notifica all’autorit(cid:224) competente dello o degli Stati membri nei quali intende svolgere la sperimenta- zione e contemporaneamente a presentare la richiesta di parere di cui all’articolo 4, paragrafo 4. Gli Stati membri autorizzano gli sponsor ad iniziare la 2. sperimentazione clinica dopo che il comitato etico ha emesso parere favorevole, ma possono decidere che per alcune speri- mentazioni cliniche si applicano le disposizioni di cui al para- grafo 3. 2. Lo sponsor pu(cid:242) iniziare una sperimentazione clinica solo dopo aver ottenuto il parere favorevole del comitato etico e se, entro 30 giorni dalla data di ricevimento della notifica di cui al precedente paragrafo 1, le autorit(cid:224) competenti dello Stato membro interessato non gli abbiano comunicato obie- zioni motivate. 3. Per le sperimentazioni cliniche che non rientrano in quanto disposto al paragrafo 2 gli Stati membri autorizzano lo sponsor ad iniziare una determinata sperimentazione clinica al termine di un periodo di 30 giorni dalla data di ricevimento di una domanda valida, a condizione che nel frattempo non siano state comunicate ragioni motivate di rigetto. 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/15 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Entro 30 giorni dal ricevimento della motivazione di rigetto lo sponsor ha un’unica possibilit(cid:224) di modificare la domanda in modo da tenere in debita considerazione le motivazioni noti- ficate dall’autorit(cid:224) competente. Qualora lo sponsor non modi- fichi la domanda come indicato, questa Ł da considerare re- spinta. 4. Le modifiche al protocollo sono notificate agli Stati mem- bri e sono considerate accettate, a condizione che, entro 30 giorni, l’autorit(cid:224) competente non notifichi le sue motivazioni di rigetto. Qualora siano notificate motivazioni di rigetto, si applica la procedura di cui al paragrafo 3. 5. Fatto salvo il paragrafo 4, lo sponsor pu(cid:242) adottare misure di sicurezza urgenti al fine di eliminare un pericolo incombente per i soggetti sperimentali. In caso contrario, entro 30 giorni dal ricevimento della motivazione di rigetto da parte delle autorit(cid:224) competenti dello Stato membro interessato, lo sponsor ha un’unica pos- sibilit(cid:224) di modificare il contenuto della notifica di cui al paragrafo 1 del presente articolo in modo da tenere in debita considerazione le obiezioni sollevate dall’autorit(cid:224) competente. Qualora lo sponsor non modifichi la notifica come indicato, questa Ł da considerare respinta e la speri- mentazione non pu(cid:242) avere inizio. 3. In caso di sperimentazioni cliniche di medicinali in fase di sperimentazione che rientrano nelle categorie dei medicinali definite nella parte A dell’allegato al regolamento (CEE) n. 2309/93 in particolare i medicinali destinati alla terapia genica e quelli destinati alla terapia cellulare, Ł fatto obbligo di inviare all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali copia della notifica di cui al paragrafo 1 del presente arti- colo, ovvero della notifica modificata in applicazione delle disposizioni di cui al paragrafo 2 del presente articolo. In caso di sperimentazioni cliniche di medicinali che rispon- dono alle caratteristiche di cui alla parte B dell’allegato al regolamento (CEE) n. 2309/93 lo sponsor pu(cid:242) trasmettere all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali la notifica di cui al paragrafo 1 del presente articolo, ovvero la notifica modificata in applicazione delle disposizioni di cui al para- grafo 2 del presente articolo. 4. Tuttavia, l’autorizzazione scritta Ł obbligatoria prima del- l’inizio di sperimentazioni cliniche sui medicinali di cui alla parte A dell’allegato al regolamento (CEE) n. 2309/93 e sui medicinali che rispondono a caratteristiche particolari definite e disciplinate da una direttiva adottata conforme- mente alla procedura di cui all’articolo 2 quater della diret- tiva 75/318/CEE. Tale autorizzazione ai fini dell’inizio di una sperimentazione clinica Ł concessa dalle autorit(cid:224) competenti degli Stati mem- bri entro 60 giorni dalla data di ricevimento della notifica di cui al paragrafo 1 del presente articolo e previa formula- zione di un parere favorevole da parte del comitato etico, fatta salva la procedura applicabile in caso di obiezioni descritta al paragrafo 2 del presente articolo. L’autorizzazione per l’inizio della sperimentazione clinica Ł rilasciata allo sponsor. Il comitato etico e l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali ricevono notifica della conces- sione di tale autorizzazione. (cfr. il nuovo articolo 8, paragrafo 1) (cfr. il nuovo articolo 8, paragrafo 2) C 161/16 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO 6. Entro 90 giorni dal termine della sperimentazione clinica lo sponsor notifica agli Stati membri la cessazione della speri- In caso di cessazione anticipata, tale termine Ł mentazione. ridotto a 15 giorni. (cfr. il nuovo articolo 8, paragrafo 3) La Commissione, di concerto con gli Stati membri, stabi- 7. lisce dettagliate linee guida concernenti il modello e il conte- nuto della domanda e la documentazione da presentare circa la qualit(cid:224) e la fabbricazione del medicinale in fase di sperimenta- zione, eventuali prove tossicologiche o farmacologiche, il pro- tocollo e informazioni di carattere clinico sul medicinale stesso, incluso il fascicolo del ricercatore, nonchØ il contenuto della notifica di cessazione della sperimentazione. 5. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, stabilisce dettagliate linee guida concernenti il modello e il contenuto della notifica di cui al paragrafo 1 del presente articolo, nonchØ la documentazione da presentare in allegato alla notifica circa la qualit(cid:224) e la fabbricazione del medicinale in fase di sperimentazione, le prove tossicologiche e farma- cologiche, il protocollo e le informazioni di carattere clinico sul medicinale stesso, incluso il fascicolo del ricercatore e la dichiarazione di cessazione della sperimentazione. Esecuzione di una sperimentazione clinica Articolo 8 (nuovo) L’esecuzione di una sperimentazione clinica pu(cid:242) essere modi- ficata come indicato in appresso. le dosi dei medicinali 1. A sperimentazione iniziata, lo sponsor pu(cid:242) apportare mo- difiche sostanziali al protocollo tali da poter incidere sulla sicurezza dei soggetti sperimentali, modificare i criteri scien- tifici di valutazione, i criteri di reclutamento o esclusione dei soggetti sperimentali, il numero dei soggetti, la durata del trattamento, in fase di sperimenta- zione e le prove cliniche e biologiche effettuate durante il follow-up dei soggetti. In tal caso lo sponsor notifica alle autorit(cid:224) competenti dello o degli Stati membri interessati i motivi e il contenuto delle modifiche e informa il o i co- mitati etici interessati e l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali qualora la sperimentazione clinica in questione risponda alle caratteristiche di cui all’articolo 7, paragrafo 4, primo comma. In base agli elementi di cui all’articolo 4, paragrafo 3 e nel rispetto delle disposizioni di cui all’articolo 5, entro 30 giorni dalla data in cui Ł stato adito il comitato etico emette un parere sulla proposta di modifica del protocollo. In caso di parere negativo lo sponsor non pu(cid:242) procedere alla mo- difica del protocollo. Qualora il comitato si esprima favorevolmente e se entro 30 giorni dalla data di notifica delle modifiche sostanziali pro- poste le autorit(cid:224) competenti degli Stati membri non hanno sollevato obiezioni motivate nei confronti di tali modifiche, lo sponsor pu(cid:242) svolgere la sperimentazione in base al pro- tocollo modificato. In caso contrario lo sponsor tiene conto delle obiezioni sollevate e adatta di conseguenza le modifi- che al protocollo, oppure ritira la sua proposta di modifica. 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/17 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Nel caso di sperimentazioni cliniche per le quali Ł fatto obbligo ottenere in precedenza un’autorizzazione scritta conformemente all’articolo 7, paragrafo 4, lo sponsor pu(cid:242) svolgere la sperimentazione attenendosi al protocollo modi- ficato solo se il comitato etico si Ł espresso favorevolmente e se le autorit(cid:224) competenti degli Stati membri hanno con- cesso una nuova autorizzazione tenendo conto delle modi- fiche. 2. Fatte salve le disposizioni del precedente paragrafo 1, in funzione delle circostanze ed in particolare in caso di ma- nifestazione di eventi negativi o effetti indesiderati imprevi- sti, lo sponsor adotta le opportune misure urgenti di sicu- rezza per proteggere i soggetti sperimentali da un pericolo immediato. Lo sponsor informa le autorit(cid:224) competenti e il comitato etico delle misure adottate. 3. Entro 90 giorni dal termine della sperimentazione clinica lo sponsor notifica alle autorit(cid:224) competenti degli Stati membri interessati e al comitato etico la cessazione della sperimen- tazione. tale termine Ł ridotto a 15 giorni e lo sponsor Ł tenuto a comunicarne chiaramente i motivi. In caso di cessazione anticipata, Scambio di informazioni Scambio di informazioni Articolo 8 Articolo 9 (ex articolo 8) 1. Lo Stato membro nel cui territorio ha luogo la sperimen- tazione clinica inserisce in una base di dati accessibile esclusi- vamente agli Stati membri, all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali e alla Commissione un estratto della domanda iniziale con le eventuali modifiche e, al termine della sperimen- tazione, la notifica di cessazione. 2. Su richiesta di uno Stato membro o della Commissione, l’autorit(cid:224) competente alla quale Ł stata notificata la sperimen- tazione clinica fornisce informazioni supplementari al riguardo. 3. Nel caso di sperimentazioni cliniche multicentro effet- tuate in piø di uno Stato membro e qualora vi siano differenze tra questi Stati, la Commissione pu(cid:242) invitare gli Stati membri interessati a identificare le ragioni di tali differenze, che ven- gono prese in considerazione da tutti gli Stati membri. 1. Gli Stati membri nel cui territorio ha luogo la sperimen- tazione clinica inseriscono in una base dati europea accessibile esclusivamente alle autorit(cid:224) competenti degli Stati membri, al- l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali e alla Commis- sione un estratto della notifica di cui all’articolo 7, paragrafo 1, le eventuali modifiche ad essa apportate conformemente alle disposizioni di cui all’articolo 7, paragrafo 2, eventuali modifi- che apportate al protocollo sperimentale conformemente alle disposizioni di cui all’articolo 8, paragrafo 1, il parere favore- vole del comitato etico e la notifica di cessazione della speri- mentazione. Su richiesta di uno Stato membro, dell’Agenzia europea 2. di valutazione dei medicinali o della Commissione, l’autorit(cid:224) competente alla quale Ł stata inoltrata la notifica di cui all’ar- ticolo 7, paragrafo 1 fornisce qualsiasi informazione supple- mentare sulla sperimentazione in questione, oltre a quelle gi(cid:224) inserite nella base dati europea. 3. Nel caso di sperimentazioni cliniche multicentro effet- tuate in piø di uno Stato membro e qualora vi siano differenze tra gli Stati circa le condizioni di inizio o di esecuzione della sperimentazione clinica, la Commissione pu(cid:242) invitare gli Stati membri interessati a identificare le ragioni di tali differenze, che vengono prese in considerazione da tutti gli Stati membri nel quadro di una concertazione indetta dalla Commissione con la partecipazione dell’Agenzia europea di valutazione dei medici- nali. C 161/18 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO 4. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, stabi- lisce dettagliate linee guida sui dati pertinenti da inserire in questa base di dati nonchØ metodi di trasmissione telematica dei dati. 4. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, stabi- lisce dettagliate linee guida sui dati da inserire in questa base dati europea, il cui funzionamento Ł assicurato dalla Commis- sione stessa con la partecipazione dell’Agenzia europea di va- lutazione dei medicinali, nonchØ metodi di trasmissione tele- matica dei dati. Tali linee guida sono elaborate in modo da salvaguardare la riservatezza dei dati. Articolo 9 Infrazioni Articolo 10 (ex articolo 9) 1. Qualora vengano a mancare le condizioni di cui alla domanda o qualora si rendano disponibili nuove informazioni che possono sollevare dubbi sul piano scientifico o della sicu- rezza, lo Stato membro pu(cid:242) sospendere o vietare la continua- zione della sperimentazione e ne informa immediatamente gli altri Stati membri e la Commissione. 1. Qualora uno Stato membro abbia ragioni obiettive di ritenere che siano venute a mancare le condizioni della notifica di cui all’articolo 7, paragrafo 1 o qualora detenga informazioni che possono sollevare dubbi sul piano scientifico o della sicu- rezza della sperimentazione clinica, esso pu(cid:242) sospendere o vietare la sperimentazione e ne informa lo sponsor. Lo Stato membro informa gli altri Stati membri e la Commis- sione delle decisioni prese e dei relativi motivi. 2. Qualora uno Stato membro ritenga che lo sponsor o il ricercatore non soddisfino piø gli obblighi loro prescritti, ne informa immediatamente gli altri Stati membri e la Commis- sione, indicandone i motivi precisi e i provvedimenti da adot- tare. Lo Stato membro informa immediatamente la Commissione circa l’avvio di un procedimento per infrazione. In tal caso lo Stato membro interessato informa immediata- mente gli altri Stati membri, il comitato etico interessato, l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali e la Commis- sione delle decisioni prese e dei relativi motivi. 2. Qualora uno Stato membro abbia ragioni obiettive di ritenere che lo sponsor o il ricercatore non soddisfino piø gli obblighi loro prescritti, li informa immediatamente esponendo loro il piano d’azione che ritiene necessario per rimediare a tali circostanze. Lo Stato membro informa immediatamente il co- mitato etico, gli altri Stati membri e la Commissione di tale piano d’azione. Qualora a seguito di inosservanza delle disposizioni con- 3. cernenti l’esecuzione di una sperimentazione clinica uno Stato membro debba avviare un procedimento amministrativo o giu- diziario nei confronti dello sponsor o del ricercatore, ne in- forma immediatamente gli altri Stati membri, la Commissione ed eventualmente l’Agenzia europea di valutazione dei medici- nali. CAPITOLO IV Fabbricazione, importazione ed etichettatura di medicinali in fase di sperimentazione Fabbricazione e importazione di medicinali in fase di sperimentazione Articolo 10 Articolo 11 (ex articolo 10) 1. Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per garantire che la fabbricazione e l’importazione di medicinali sottoposti a sperimentazione siano assoggettate all’autorizza- zione di cui all’articolo 16 della direttiva 75/319/CEE del Con- siglio (1). 1. Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per garantire che la fabbricazione di medicinali sottoposti a speri- mentazione nel territorio della Comunit(cid:224) europea, a prescin- dere dal fatto che siano stati fabbricati in uno Stato membro o in un paese terzo, sia conforme alle disposizioni di cui alla direttiva 91/356/CEE della Commissione (1) relativa alla buona pratica di fabbricazione dei medicinali e agli atti da essa deri- vati. ___________ (1) GU L 147 del 9. 6. 1975, pag. 13. ___________ (1) GU L 193 del 17. 7. 1991, pag. 30. 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/19 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO I capitoli IV e V della direttiva 75/319/CEE si applicano ai 2. medicinali in fase di sperimentazione. 3. Una persona che, al momento in cui la presente direttiva Ł posta in attuazione in uno Stato membro, eserciti nel mede- simo le attivit(cid:224) della persona di cui all’articolo 21 della direttiva 75/319/CEE in riferimento a medicinali in fase di sperimenta- zione, ma non abbia i requisiti di cui agli articoli 23 e 24 della stessa, pu(cid:242) essere autorizzata a continuare ad esercitare tali attivit(cid:224) destinate alla fabbricazione dei medicinali da sottoporre a sperimentazione nello Stato membro in questione. Articolo 11 Le indicazioni da riportare almeno nella/e lingua/e nazionale/i sull’imballaggio esterno dei medicinali da sottoporre a speri- mentazione oppure, in mancanza di un imballaggio esterno, sul condizionamento primario sono pubblicate dalla Commissione nella Guida alla buona pratica di fabbricazione dei medicinali da sottoporre a sperimentazione che deve essere adottata in direttiva conformit(cid:224) 75/319/CEE. dell’articolo lettera della 19, a), 2. Gli Stati membri autorizzano l’importazione da paesi terzi e la libera circolazione sul territorio comunitario dei me- dicinali in fase di sperimentazione se la persona qualificata di cui al seguente paragrafo 3 Ł in grado di certificare che il controllo della qualit(cid:224) e l’immissione in commercio del corri- spondente lotto sono avvenuti in conformit(cid:224) delle disposizioni del precedente paragrafo 1. 3. Una persona che, al momento dell’attuazione della pre- sente direttiva nello Stato membro in cui tale persona Ł stabi- lita, trattandosi di medicinali in fase di sperimentazione eserciti le attivit(cid:224) della persona qualificata di cui all’articolo 21 della direttiva 75/319/CEE del Consiglio pur non avendo i requisiti di cui agli articoli 23 e 24 della stessa, Ł autorizzata a continuare ad esercitare tali attivit(cid:224) destinate alla fabbricazione dei medi- cinali da sottoporre a sperimentazione nello Stato membro in questione. Etichettatura Articolo 12 (ex articolo 11) (invariato) CAPITOLO V Osservanza delle disposizioni Osservanza delle norme di buona pratica clinica Articolo 12 Articolo 13 (ex articolo 12) 1. L’osservanza delle norme di buona pratica clinica viene verificata a nome della Comunit(cid:224) tramite accertamenti in sito, fabbricazione, ivi compreso il sito di sperimentazione e di eventuali laboratori utilizzati e/o la sede dello sponsor, effet- tuati da ispettori incaricati dagli Stati membri. 2. Al termine dell’ispezione viene preparata una relazione che Ł messa a disposizione, a richiesta, dello sponsor, di qual- siasi altro Stato membro o dell’Agenzia europea di valutazione dei medicinali. 1. Per verificare l’osservanza delle norme di buona pratica clinica, gli Stati membri designano ispettori incaricati di ispe- luoghi coinvolti nell’esecuzione di una sperimenta- zionare i zione clinica e in particolare il sito o i siti in cui si effettua la sperimentazione, lo stabilimento di fabbricazione del medi- laboratori di cinale da sottoporre a sperimentazione, tutti locali analisi utilizzati nel corso della sperimentazione e/o i dello sponsor, qualora vi si svolgano tali analisi. i Le ispezioni sono effettuate da uno Stato membro che informa l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali; esse sono svolte a nome della Comunit(cid:224) e i risultati vengono riconosciuti da tutti gli altri Stati membri. Il coordinamento di tali ispezioni incombe all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali. 2. Al termine dell’ispezione viene preparata una relazione indirizzata allo sponsor. Copia della relazione Ł trasmessa al- l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali. Su richiesta motivata la relazione pu(cid:242) essere messa a disposizione anche del ricercatore, del comitato etico, di qualsiasi altro Stato mem- bro e della Commissione. C 161/20 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO 3. Qualora esistano differenze tra gli Stati membri circa l’osservanza delle disposizioni della presente direttiva, la Com- missione pu(cid:242) richiedere una nuova ispezione. Il coordinamento di tali ispezioni incombe all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali. 3. Su richiesta dell’Agenzia europea di valutazione dei me- dicinali la Commissione pu(cid:242) richiedere una nuova ispezione, qualora a seguito della verifica dell’osservanza delle disposizioni della presente direttiva risultino differenze tra Stati membri. 4. Salvo quanto previsto da eventuali accordi stipulati tra Comunit(cid:224) e paesi terzi, la Commissione, su richiesta motivata da parte di uno Stato membro o su propria iniziativa, pu(cid:242) richiedere l’ispezione di un sito di sperimentazione e/o della sede dello sponsor e/o del in un paese terzo. Tale ispezione viene effettuata da ispettori adeguatamente qualificati provenienti dalla Comunit(cid:224). fabbricante stabiliti 4. (invariato) 5. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, con l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali e con le parti interessate, stabilisce linee guida dettagliate sulla documenta- zione, l’idoneit(cid:224) degli ispettori e le procedure di ispezione a dimostrazione dell’osservanza della presente di- rettiva. l’archiviazione, 5. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali e le parti inte- ressate, stabilisce linee guida dettagliate sulla documentazione relativa alla sperimentazione clinica, che funge da fascicolo permanente della sperimentazione, all’archiviazione, all’idoneit(cid:224) degli ispettori e alle procedure di ispezione necessarie per ve- rificare la conformit(cid:224) della sperimentazione clinica in questione alle disposizioni della presente direttiva e ai testi giuridici adot- tati ai fini della sua applicazione. CAPITOLO VI Notifica di eventi negativi Notifica di eventi negativi Articolo 13 Articolo 14 (ex articolo 13) 1. Il ricercatore informa immediatamente lo sponsor di qual- siasi grave evento negativo, ad eccezione di quelli identificati nel protocollo o nel fascicolo del ricercatore come non soggetti ad obbligo di immediata segnalazione. All’immediata segnala- zione seguono dettagliate relazioni scritte. Tali dichiarazioni, quella immediata e le successive identificano i soggetti sottopo- sti a sperimentazione esclusivamente tramite i codici loro asse- gnati. 1. (invariato) 2. Gli eventi negativi e/o le anomalie di laboratorio che il protocollo reputa essenziali ai fini della sicurezza vengono ri- feriti al comitato etico e allo sponsor in conformit(cid:224) degli ob- blighi di segnalazione e nei tempi fissati nel protocollo. 2. (invariato) Per gli eventi letali il ricercatore fornisce allo sponsor e al 3. comitato etico ogni informazione aggiuntiva richiesta. 3. (invariato) 8. 6. 1999 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee C 161/21 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Lo sponsor garantisce che tutte le informazioni pertinenti 4. relative ad effetti indesiderati imprevisti che abbiano avuto esito letale o siano potenzialmente letali vengano registrate e segna- late al piø presto allo Stato membro sul cui territorio sono stati osservati tali effetti, e comunque entro 7 giorni da quando lo sponsor ne Ł venuto a conoscenza. Tutti gli altri gravi casi di effetti indesiderati che non siano letali o potenzialmente letali sono segnalati al piø presto e comunque entro 15 giorni. Lo sponsor provvede anche ad informare tutti i ricercatori. 4. Lo sponsor conserva le registrazioni dettagliate di tutte le segnalazioni concernenti sospetti eventi negativi effettuate dal/ dai ricercatore/i. Tali informazioni vengono inoltrate agli Stati membri sul cui territorio si svolge la sperimentazione clinica. Notifica di effetti indesiderati Articolo 15 (ex articolo 13, paragrafo 4, 6 e 7) Lo sponsor garantisce che tutte le informazioni pertinenti 1. relative a gravi effetti indesiderati imprevisti che abbiano avuto esito letale o siano potenzialmente letali per i soggetti speri- mentali siano registrate e segnalate al piø presto allo Stato membro sul cui territorio sono stati osservati tali effetti, e comunque entro e non oltre 7 giorni da quando lo sponsor ne Ł venuto a conoscenza per la prima volta. Tutti gli altri casi di gravi effetti indesiderati imprevisti che non siano letali o potenzialmente letali per i soggetti sperimentali sono comunicati dallo sponsor allo Stato membro sul cui ter- ritorio si sono manifestati e al comitato etico al piø presto e comunque entro e non oltre 15 giorni. Lo sponsor provvede anche ad informare tutti gli altri ricerca- tori circa tali gravi effetti indesiderati imprevisti concernenti il medicinale. 5. Lo sponsor conserva inoltre le registrazioni dettagliate di tutte le segnalazioni concernenti sospetti eventi negativi effet- tuate dal/dai ricercatore/i. Tali informazioni vengono inoltrate allo Stato membro sul cui territorio si svolge la sperimenta- zione clinica. (cfr. il nuovo articolo 14, paragrafo 4) Ad intervalli quantomeno annuali, durante l’esecuzione 6. della sperimentazione clinica, lo sponsor fornisce allo Stato membro sul cui territorio esse si svolgono un elenco di tutti gli effetti indesiderati gravi sospetti osservati nel corso dell’in- tero studio sperimentale ed una sintesi delle condizioni di si- curezza dei soggetti nella sperimentazione. Ogni anno per l’intero periodo di esecuzione della speri- 2. mentazione clinica, lo sponsor fornisce agli Stati membri sul cui territorio essa si svolge un elenco di tutti i sospetti gravi effetti indesiderati imprevisti osservati nel corso dell’intero pe- riodo ed una sintesi delle condizioni di sicurezza dei soggetti sperimentali. 7. Ciascuno Stato membro garantisce la registrazione e l’im- mediata segnalazione all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali di qualsiasi grave effetto indesiderato sospetto non previsto osservato nel proprio territorio e correlato ad un me- dicinale sottoposto a sperimentazione di cui Ł venuto a cono- scenza, e comunque non piø tardi di 15 giorni dalla data di ricevimento di tale informazione. 3. Ciascuno Stato membro garantisce che entro e non oltre 15 giorni dalla data di osservazione nel proprio territorio venga registrato e immediatamente segnalato alle proprie auto- rit(cid:224) qualsiasi sospetto grave effetto indesiderato imprevisto, di cui al precedente paragrafo 2, e quindi comunicato all’Agenzia europea di valutazione dei medicinali che informa immediata- mente le autorit(cid:224) competenti degli altri Stati membri. L’Agenzia europea di valutazione dei medicinali autorit(cid:224) competenti degli altri Stati membri. informa le C 161/22 IT Gazzetta ufficiale delle Comunit(cid:224) europee 8. 6. 1999 TESTO ORIGINALE TESTO MODIFICATO Articolo 16 (ex articolo 13, paragrafo 8) 8. La Commissione, di concerto con l’Agenzia europea di valutazione dei medicinali, con gli Stati membri e con le parti interessate, stabilisce linee guida sulla raccolta, verifica e pre- sentazione delle segnalazioni riguardanti gli eventi negativi e gli effetti indesiderati. (invariato) CAPITOLO VII Disposizioni generali Articolo 14 La presente direttiva lascia immodificata la responsabilit(cid:224) gene- rale, civile e penale, sia dello sponsor, sia del ricercatore. (invariato) SemprechØ gli Stati membri non abbiano stabilito particolari condizioni per circostanze eccezionali, i medicinali utilizzati nella sperimentazione clinica non sono venduti. Gli Stati mem- bri notificano alla Commissione le predette condizioni. Articolo 15 Le modifiche eventualmente necessarie per aggiornare le dispo- sizioni della presente direttiva al fine di tenere conto del pro- gresso scientifico e tecnologico sono adottate in conformit(cid:224) delle disposizioni di cui all’articolo 2 quater della direttiva 75/318/CEE. (invariato) Articolo 16 Disposizioni generali Articolo 17 (ex articolo 14) Articolo 18 (ex articolo 15) Articolo 19 (ex articolo 16) Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per con- formarsi alla presente direttiva entro il 1o gennaio 1999. Essi ne informano immediatamente la Commissione. Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per con- formarsi alla presente direttiva entro il 1o. 2001. Essi ne informano immediatamente la Commissione. Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono cor- redate da un siffatto riferimento all’atto della pubblicazione ufficiale. Le procedure per tale riferimento sono adottate dagli Stati membri. (invariato) Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni di diritto interno che adottano nel settore discipli- nato dalla presente direttiva. (invariato) Articolo 17 Articolo 20 (ex articolo 17) Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva. (invariato)