title: Vorschlag für eine Richtlinie des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel - (kodifizierte Fassung) - (von der kommission vorgelegt)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
customs harmonisation
labelling
market approval
marketing standard
medicinal product
pharmaceutical legislation
public health

text: KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN Brüssel, den 28. 06. 1999 KOM( 1999)315 endg. 99/0134 (COD) Vorschlag ftir eine RICHTLINIE DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes ftlr Humanarmeimittel (kodifizierte Fassung) (von der Kommission vorgelegt) BEGRÜNDUNG I. Im Zusammenhang mit dem "Europa der Bürger" mißt die Kommission der Vereinfachung und Klarheit des Gemeinschaftsrechts große Bedeutung bei, um dieses dem Bürger zugänglich und verständlich zu machen, indem es ihm neue Möglichkeiten bietet und spezifische Rechte zuerkennt, auf die er sich berufen kann. Aber dieses Ziel kann nicht erreicht werden, solange es eine zu große Zahl von Vorschriften gibt, die, da sie mehrere Male und in wesentlichen Punkten geändert wurden, zum Teil auf den ursprUngliehen Rechtsakt und zum Teil auf spätere ändernde Rechtsakte verstreut sind. Um die jeweils geltenden Vorschriften ausfindig zu machen, muß eine große Zahl von Rechtsakten gesichtet und miteinander verglichen werden. Daher hängen Übersichtlichkeit und Transparenz des Gemeinschaftsrechts auch von der Kodifizierung einer häufig geänderten Regelung ab. 2. Die Kommission hat daher mit Beschluß vom I. April 1987 ihre Dienststellen angewiesen, spätestens nach der zehnten Änderung eines Rechtsakts eine konstitutive oder offiziellen Kodifizierung dieses Rechtsaktes vorzunehmen. Die Kommission betont, daß es sich dabei um eine Mindesteegel handelt, denn im Interesse der Klarheit und des guten Verständnisses der Rechtsvorschriften der Gemeinschaft sollten sich die Dienststellen bemühen, die Texte, filr die sie verantwortlich sind, in kürzeren Abständen zu kodifizieren. 3. Die Schlußfolgerungen des Europäischen Rates von Edinburg vom Dezember 1992 bestätigen dies, indem die große Bedeutung der konstitutiven oder offiziellen Kodifizierung unterstrichen wurde, die "hinsichtlich der Frage, welches Recht zu einem bestimmten Zeitpunkt auf einen spezifischen Gegenstand anwendbar ist, Rechtssicherheit bietet". Bei der Kodifizierung ist das übliche Rechtsetzungsverfahren der Gemeinschaft uneingeschränkt einzuhalten. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß im Rahmen einer konstitutiven oder offiziellen Kodifizierung keine materiell-inhaltliche Änderung an den zu kodifizierenden Rechtsakten vorgenommen werden darf, haben sich das Europäische Parlament, der Rat und die Kommission in einer interinstitutionellen Vereinbarung vom 20. Dezember 1994 über ein beschleunigtes Arbeitsverfahren filr die rasche Annahme kodifizierter Rechtsakte geeinigt. 4. Der vorliegende, von der Generaldirektion 111 in Verbindung mit dem Juristischen Dienst ausgearbeitete Kodifizierungs vorschlag( 1) der Richtlinien 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungs vorschriften über Arzneimittel; 75/318/EWG vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten; 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten; 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungs bereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für aus Impfstoffen, Toxinen oder Seren und Allergenen bestehende Arzneimittel; 89/343/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereiches der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften filr radioaktive Arzneimittel; 89/381/EWG des Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten und zur Festlegung besonderer Vorschriften filr Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma; 92/25/EWG des Rates vom 31. März 1992 über den Großhandelsvertrieb von Humanarzneimitteln; 92/26/EWG des Rates vom 31. März 1992 zur Einstufung bei der Abgabe von Humanarzneimitteln; 92/27/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Etikettierung und die Packungsbeilage von Humanarzneimitteln; 92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Werb1,1ng filr Humanarzneimittel und 92/73/EWG des Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften filr homöopathische Arzneimittel nimmt eine derartige Kodifizierung vor: Die neue Richtlinie ersetzt damit die verschiedenen Richtlinien, die Gegenstand der Kodifizierung(2) sind. Der materielle Inhalt der kodifizierten Rechtsakte wird dabei vollständig beibehalten. Der Kodifizierungsvorschlag vereint somit lediglich die bestehenden Rechtsakte und nimmt nur insoweit formelle Änderungen vor, als diese durch den Kodifizierungsvorgang selbst erforderlich werden. 4a Es wird darauf hingewiesen, daß es zweckmäßig erschien, die Gelegenheit der Kodifizierung der zuvor genannten Richtlinien zu ergreifen, um der Tatsache Rechnung zu tragen, daß nach der Verabschiedung der unter Punkt 4 zuletzt genannten Richtlinie die Europäische Agentur filr die Beurteilung von Arzneimitteln geschaffen wurde. Ferner wird darauf hingewiesen, daß der vorliegende Kodifizierungsvorschlag betreffend Humanarzneimittel parallel zu dem Kodifizierungsvorschlag der Rieblinien betreffend Tierarzneimittel erarbeitet wurde. 111 Im Arbeits-Legislativprogramm 1998. 121 Anhang II TeilAdes vorliegenden Vorschlags. 2 5. Der vorliegende Kodifikationsvorschlag wurde auf der Grundlage der Textfassungen von im Amtsblatt in allen Amtssprachen veröffentlichten Rechtsakten ausgearbeitet. Die frühere Numerierung der Artikel wurde beibehalten, um die Lektüre zu erleichtern: sie ist am Rand angegeben, während die neue Nummer Ober den Artikeln steht; beide Numerierungen werden einander in Anhang 111 der kodifizierten Richtlinie in einer Entprechungstabelle gegenübergestellt. 3 Vorschlag ftlr eine RICHTLINIE DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN UNION- gestUtzt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95, auf Vorschlag der Kommission, nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses 1 , gemäß dem Verfahren des Artikels 251 EG-Vertrag2 , in Erwägung nachstehender GrUnde: I) Die Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften Uber Arzneimitte13; die Richt linie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten Uber die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise Uber Versuche mit Arzneispezialitäten4; die zweite Richt linie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts und Verwaltungsvorschriften die Richt linie 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften ftlr aus Impfstoffen, Toxinen oder Seren und Allergenen bestehende Arzneimittel6; die Richtlinie 89/343/EWG über Arzneispezialitäten5; I ABI. C 2 3 ABI. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65. Richtlinie zuletzt gelndert durch die Richtlinie 93139/EWG (ABI. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22). 4 ABI. L 147 vom 9. 6. 1975, S. I. Richtlinie zuletzt gelndert durch die Richtlinie 93/39/EWG. 5 ABI. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13. Richtlinie zuletzt gelndert durch die Richtlinie 93/39/EWG. 6 ABI. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14. 4 von Humanarzneimitteln3; des Rates vom 3~ Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereiches der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG · zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften ft1r radioaktive Arzneimittei1; die Richtlinie 89/381/EWG des Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten und zur Festlegung besonderer Vorschriften für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma2; die Richtlinie 92/25/EWG des Rates vom 31. März 1992 über den Großhandelsvertrieb die Richt linie 92/26/EWG des Rates vom 31. März 1992 zur Einstufung bei der Abgabe von Humanarzneimitteln4; die Richtlinie 92/27/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Etikettierung und die Packungsbeilage von Human armeimitteln5; die Richtlinie 92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Werbung für HumanarzneimittelS und die Richtlinie 92/73/EWG des Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher in Vorschriften wesentlichen Punkten geändert worden. Aus Gründen der Übersicht und der Klarheit empfiehlt es sich daher, die genannten Richtlinien zu kodifizieren und zu einem einzigen Text zusammenzufassen. für homöopathische Arzneimittel7 sind mehrfach 2) Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet der Herstellung, des Vertriebs oder der Verwendung von Arzneimitteln müssen in erster Linie einen wirksamen Schutz der öffentlichen Gesundheit gewährleisten. I. 89/341/EWG 3) Dieses Ziel muß jedoch mit Mitteln erreicht werden, die die Entwicklung der phannazeutischen Industrie und den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmen können. 2. 65/65/EWG (angepaßt) 1 ABI. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 16. 2 ABI. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44. 3 ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. I. 4 ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5. 5 ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8. 6 ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13. 7 ABI. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8. 5 4) Die Unterschiede zwischen einigen einzelstaatlichen Vorschriften, namentlich zwischen den Vorschriften über Arzneimittel - mit Ausnahme solcher Stoffe und Stoffzusammensetzungen, oder Körperpflegemittel sind - , behindern den Handel mit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit unmittelbar auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus. die Lebensmittel, Futtermittel 5) Diese Hindernisse müssen folglich beseitigt werden; zu diesem Zweck ist eine Angleichung der einschlägigen Rechtsvorschriften erforderlich. 6) Um noch bestehende Unterschiede zu verringern, müssen einerseits Regeln fllr die Kontrolle der Arzneimittel aufgestellt und andererseits die Aufgaben bestimmt werden, welche die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten zu ertllllen haben, um sich von der Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zu vergewissern. 7) Die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Geqehmigung fllr das loverkehrbringen beizuftlgen sind, muß hervorgehen, daß die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. 8) Vorschriften und Nachweise fllr die Durchftlhrung von Versuchen mit Arzneimitteln, die ein wirksames Mittel ftlr deren Kontrolle und somit ftlr den Schutz der öffentlichen Gesundheit sind, können den Verkehr mit ftlr die Arzneimitteln erleichtern, sofern darin gemeinsame Regeln Durchftlhrung der Versuche, die Form der Angaben und Unterlagen und die Prüfung der Anträge festgelegt werden. in denen fUr die Genehmigung eines Arzneimittels, das 9) Die Erfahrung hat gezeigt, daß jene Fälle noch genauer bestimmt werden im müssen, wesentlichen einem bereits zugelasseneneo Arzneimittel gleicht, die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche und ärztlichen oder klinischen Prüfungen nicht angegeben werden brauchen, wobei darauf zu achten ist, daß innovative Unternehmen nicht benachteiligt werden. · 3. 65/65/EWG (angepaßt) 4. 2. 7. 65/65/EWG 75/319/EWG (angepaßt) 75/318/EWG (angepaßt) 3. 75/318/EWG (angepaßt) 2. 87121/EWG (angepaßt) 6 4. 4. 4. 87/21/EWG 75/318/EWG 93/39/EWG (angepaßt) 1 0) Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich, Versuche an Menschen oder Tieren ohne zwingende Notwendigkeit durchzuftlhren. 11) Die Einftlhrung gleicher Vorschriften und Nachweise durch alle Mitgliedstaaten wird es den zuständigen ·Behörden ermöglichen, ihre Entscheidungen an Hand einheitlich gestalteter Versuche und nach Maßgabe gemeinsamer Kriterien zu treffen, und somit dazu beitragen, unterschiedliche Beurteilungen zu vermeiden. ft. lr ein Arzneimittel 12) Mit Ausnahme der. Arzneimittel, die dem zentralisierten Gemeinschafts genehmigungsverfahren unterliegen, das durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 ~es Rates vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von tllr die Genehmigung und ÜbeiWachung von Gemeinschaftsverfahren Humanarzneimitteln und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur fllr die Beurteilung von Arzneimitteln 1 festgelegt wurde, sollte eine von der zuständigen Behörde in einem Mitgliedstaat erteilte Genehmigung in einem Mitgliedstaat von den zuständigen Behörden der anderen Mitgliedstaaten anerkannt werden, sofern keine schwelWiegenden Gründe die Annahme rechtfertigen,_ daß die Genehmigung des betreffenden Arzneimittels ein Risiko tllr die öffentliche Gesundheit darstellen könnte. Im Fall von Unstimmigkeiten zwischen Mitgliedstaaten über die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit eines Arzneimittels eine wissenschaftliche Beurteilung der Angelegenheit vorgenommen werden, die zu einer einheitlichen Entscheidung über den strittigen Punkt fUhrt, die ftlr die betreffenden Mitgliedstaaten bindend ist. Diese Entscheidung sollte in einem raschen Verfahren erlassen werden, das eine enge Zusammenarbeit zwischen der Kommission und den Mitgliedstaaten sicherstellt. sollte auf Gemeinschaftsebene 13) Zu diesem Zweck sollte ein Ausschuß flir Arzneispezialitäten eingesetzt werden, der der durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 eingesetzten Europäischen Agentur ftlr die Beurteilung von Arzneimitteln angeschlossen ist. 14) Diese Richtlinie ist ein wichtiger Schritt auf dem Wege zur VeiWirklichung des freien Verkehrs mit Arzneimitteln. Aber auf Grund der insbesondere im Ausschuß für Arzneispezialitäten gesammelten Erfahrungen können sich weitere Maßnahmen als notwendig erweisen, um noch bestehende Hemmnisse ftlr den freien Verkehr zu beseitigen. 15) Zum besseren Schutz der öffentlichen Gesundheit und zur Vermeidung unnötiger Doppelarbeit bei der Prüfung von Anträgen auf Genehmigung von Arzneimitteln sollten die Mitgliedstaaten systematisch Beurteilungsberichte im Hinblick auf jedes Arzneimittel erstellen, das von. ihnen genehmigt wird, und diese Berichte auf Anfrage austauschen. Darüber hinaus sollte es einem Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung eines Antrags auf Genehmigung ftlr das Inverkehrbringen eines Arzneimittels, das derzeit in einem anderen. im Hinblick auf die Anerkennung der Mitgliedstaat geprüft wird, Entscheidung, zu der der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen. 4. 5. 75/319/EWG (angepaßt) 75/319/EWG (angepaßt) 5. 93/39/EWG 1 ABI. L 214 vom 24. 8. 1993, S. l. VerordDung gelndert d~cb die Verordnung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom 24. 3. 1998, S. 7). 7 16) Nach der Schaffung des Binnenmarktes kann auf spezifische Kontrollen zur Gewährleistung der Qualität von aus Drittländern importierten Arzneimitteln nur verzichtet werden, wenn entsprechende Vorkehrungen durch die Gemeinschaft getroffen wurden, um sicherzustellen, daß die erforderlichen Kontrollen im Exportland durchgefllhrt werden. 6. 93/39/EWG 8. 7. 75/319/EWG (angepaßt) 89/343/EWG (angepaßt) 17) Es ist notwendig, besonderee Bestimmungen immunologische, homöopathische und radioaktive Arzneimittel sowie für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder menschlichem Blutplasma zu erlassen. fllr 18) Alle Vorschriften fllr fllr berücksichtigen. und Behandlungen 1 den Strahlenschutz bei radioaktive Arzneimittel müssen die Richt linie 84/466/Euratom des Rates vom 3. September 1984 zur Festlegung der ärztlichen grundlegenden Maßnahmen zu Untersuchungen berücksichtigen sind die Bestimmungen der Richtlinie 80/836/Euratom des Rates vom 15. Juli 1980 zur Änderung der Richtlinien, mit denen die fur den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und der Grundnormen ionisierender Strahlungen festgelegt Arbeitskräfte gegen die Gefahren wurden2, die darauf abzielt zu verhüten, daß Arbeitskräfte oder Patienten übermäßigen oder unnötig hohen ionisierenden Strahlungen ausgesetzt sind, und insbesondere deren Artikel 5 Buchstabe c), demzufolge die vorherige Genehmigung fllr den Zusatz radioaktiver Stoffe bei der Produktion und Herstellung von Arzneimitteln sowie fllr die Einfuhr solcher Arzneimittel erforderlich ist. Ferner 19) Die Gemeinschaft unterstützt uneingeschränkt die Bemühungen des Europarates zur Förderung der freiwilligen, unentgeltlichen Blut- und Blutplasmaspende, um die Selbstversorgung der gesamten Gemeinschaft mit aus Blut bestehenden Erzeugnissen zu verwirklichen und die Einhaltung ehtischer Grundsätze beim Handel mit therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs zu gewährleisten. 20) Die Vorschriften fllr die Gewährleistung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der aus menschlichem Blut oder Blutplasma bestehenden Arzneimittel müssen gleichermaßen auf staatliche und private Einrichtungen sowie auf aus Drittländern eingefUhrtes Blut und Blutplasma Anwendung finden. 21) Angesichts der Besonderheiten der homöopathischen Arzneimittel, wie etwa ihrer sehr geringen Wirkstoftkonzentration, und der Schwierigkeit der Anwendung der herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen Versuchen erscheint es wünschenswert, ein besonderes vereinfachtes Registrierungsverfahren fllr solche homöopathischen Arzneimittel vorzu sehen, die ohne therapeutische Indikation und in einer Zubereitungsform und einer Dosierung, die kein Risiko fur den Patienten darstellen, in Verkehr gebracht werden. 5. 89/381/EWG 6. 89/318/EWG 10. 92173/EWG (angepaßt) 22) Antroposophische Arzneimittel, die in einer offiziellen Phannakopöe beschrieben und nach einem homöopathischen Verfahren zubereitet werden, sind hinsichtlich der Registrierung und der Genehmigung für das lnverkehrbringen homöopathischen Arzneimitteln gleichzustellen. 4. 92172/EWG 1 ABI. L 26S vom S. IO. I984, S. I. Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 97/43/Euratom (ABI. L 180 vom 9. 7. 1997, S. 20). 2 ABI. L 246 vom 17. 9. 1980, S. I. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 84/467/Euratom (ABI. L 265 vom S. IO. I984, S. 4). Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 96/29/Euratom (ABI. L 314 vom 4. 12. 1996, S. 20). 8 23) Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Patienten, die homöopathische auf deren Arzneimittel homöopathischen Charakter und ausreichende Garantien in bezug auf deren Qualität und Unbedenklichkeit zu geben. eindeutigen Hinweis verwenden, einen 8. 92173/EWG 24) Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und Inspektion der homöopathischen Arzneimittel müssen harmonisiert werden, um den Handel mit sicheren und hochwertigen Arzneimitteln in der gesamten Gemeinschaft sicherzustellen. 9. 92173/EWG 11. 92173/EWG 6. 75/319/EWG (angepaßt) 7. 5. + 7. 75/319/EWG (angepaßt) 89/342/EWG (angepaßt) 89/381/EWG (angepaßt) 25) Dagegen sollten bei einem homöopathischen Arzneimittel, das mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit potentiellen Risiken verbundenen Darreichungsform in ·Verkehr gebracht wird - wobei diese Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis zu setzen wären - , die üblichen Regeln für das loverkehrbringen von Arzneimitteln angewendet werden. Vor allem den Mitgliedstaaten mit homöopathischer Tradition muß jedoch die Möglichkeit gelassen werden, besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel anzuwenden, wobei diese der Kommission mitzuteilen sind. 26) Um den Verkehr mit Arzneimitteln zu erleichtern und zu verhindern, daß Kontrollen, die in einem Mitgliedstaat erfolgt sind, in einem anderen Mitgliedstaat nochmals durchgefilhrt werden, müssen Mindestanforderungen in bezug auf die Herstellung und die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern sowie die Gewährung von Herstellungs- und Einfuhrerlaubnissen festgelegt werden. 27) Die Überwachung und Kontrolle der Herstellung von Arzneimitteln in den bestimmte Personen erfolgen, die Mitgliedstaaten muß durch Mindestqualifikationen besitzen. 28) Bevor die Genehmigung fllr das loverkehrbringen eines immunologischen Arzneimittels erteilt werden kann, muß der Hersteller nachweisen, daß er flihig ist, eine dauerhafte Übereinstimmung der Chargen zu erzielen. Was die aus menschlichein Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimittel betriffi, muß er außerdem nachweisen, daß - soweit dies aufgrund des Standes der Technik möglich ist- keine spezifischen Viren vorhanden sind. 9 3. 4. 92126/EWG (angepaßt) 92/26/EWG (angepaßt) 5. 92/26/EWG (angepaßt) 6. 92/26/EWG 7. 2. 92/26/EWG (angepaßt) 92/25/EWG (angepaßt) 3. 92/25/EWG 29) Die Bedingungen fi1r die Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit müssen harmonisiert werden. 30) Jede Person, die sich innerhalb der Gemeinschaft bewegt, darf eine angemessene Menge von Arzneimitteln mit sich führen, die sie rechtmäßig fllr ihren eigenen Bedarf erworben hat. Daher muß es auch fi1r eine Person, die in einem Mitgliedstaat ansässig ist, möglich sein, sich aus einem anderen Mitgliedstaat eine angemessene Menge von Arzneimitteln fllr ihren persönlichen Bedarf zuschicken zu lassen. 31) Im übrigen ist ~ufgrund der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 filr bestimmte Arzneimittel eine Genehmigung der Gemeinschaft filr das loverkehrbringen erforderlich. In diesem Zusammenhang muß daher fllr die Abgabe der Arzneimittel, deren loverkehrbringen einer gemeinschaftlichen Genehmigung unterliegt, eine Ein~tufung festgelegt werden. Dies bedeutet, daß Kriterien erstellt werden müssen, auf deren Grundlage die Gemeinschaft ihre Beschlüsse faßt. 32) Daher müssen zunächst die grundlegenden Prinzipien harmonisiert werden, die filr die Einstufung bei der Abgabe von Arzneimitteln in der Gemeinschaft oder in dem betreffenden Mitgliedstaat anwendbar sind. Man sollte sich dabei von den vom Europarat in diesem Bereich bereits fe~tgelegten Grundsätzen sowie von den durchgefllhrten Harmonisierungsarbeiten im Rahmen der Vereinten Nationen im Bereich der Suchtmittel und der psychotropen Stoffe leiten lassen. 33) Die Bestimmungen hinsichtlich der Einstufung bei der Abgabe von Arzneimitteln berühren nicht die Bestimmungen der einzelstaatlichen Systeme der bzw. Bezahlung verschreibungspflichtiger Arzneimittel. die Erstattung Sicherheit sozialen über 34) Zahlreiche Vorgänge des Großhandelsvertriebs von Humanarzneimitteln können sich gleichzeitig Ober mehrere Mitgliedstaaten erstrecken. im Rahmen 35) Das gesamte Vertriebsnetz im Arzneimittelbereich von der Herstellung bzw. der Einfuhr in die Gemeinschaft bis hin zur Abgabe an die Öffentlichkeit muß einer Kontrolle unterliegen, damit gewährleistet ist, daß Aufbe~ahrung, Transport und Handhabung unter angemessenen Bedingungen erfolgen. Die zur Erreichung dieses Ziels zu treffenden Maßnahmen werden beträchtlich dazu beitragen, daß mangelhafte Erzeugnisse vom Markt zurückgezogen und Fälschungen wirksam bekämpft werden können. 10 36) Jede Person, die sich am Großhandel init Arzneimitteln beteiligt, bedarf einer Sondergenehmigung. Von dieser Genehmigung sind jedoch diejenigen Apotheker und Personen freizustellen, die befugt sind, Arzneimittel an die Öffentlichkeit abzugeben und die nur diese Tätigkeit ausüben. Um die Kontn~lle des gesamten Arzneimittelvertriebs zu gewährleisten, müssen jedoch Apotheker und die zur Abgabe an die Öffentlichkeit befugten Personen Verzeichnisse filhren, aus denen die Eingänge hervorgehen. 4. 92/25/EWG (angepaßt) 3 7) Die Genehmigung ist von bestimmten wesentlichen Voraussetzungen abhängig, deren Einhaltung von dem betreffenden Mitgliedstaat zu überprüfen ist. Jeder Mitgliedstaat muß die von den anderen Mitgliedstaaten gewährten Genehmigungen anerkennen. 5. 92/25/EWG 6. 92/25/EWG 38) Einige Mitgliedstaaten erlegen Großhändlern, die Apotheker und zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugte Personen mit Arzneimitteln beliefern, bestimmte gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen auf. Es muß den Mitgliedstaaten möglich sein, diese Verpflichtungen den in ihrem Gebiet. niedergelassenen Großhändlern aufzuerlegen. Sie müssen. die Möglichkeit haben, diese Verpflichtungen auch den Großhändlern der anderen Mitgliedstaaten strengeren sofern Verpflichtungen als den eigenen Großhändlern vorschreiben und die Verpflichtungen aus Gründen des Schutzes der Volksgesundheit als gerechtfertigt gelten können und in einem angemessenen Verhältnis zu diesem Ziel stehen. aufzuerlegen, diesen keine sie 39) Die Modalitäten der Etikettierung und die Modalitäten, nach denen die Packungsbeilage abzufassen ist, müssen genau festgelegt werden. 40) Die Bestimmungen über die Unterrichtung der Patienten müssen ein hohes Verbraucherschutzniveau gewährleisten, so daß die Arzneimittel auf der Grundlage vollständiger und verständlicher Informationen ordnungsgemäß angewandt werden können. 2. + 3. 5. 92/27/EWG (angepaßt) 92/27/EWG (angepaßt) 41) Das In verkehrbringen von Arzneimitteln, deren Etikettierung und Packungsbeilage dieser Richtlinie entspricht, darf aus Gründen, die mit der Etikettiertlug oder der Packungsbeilage zusammenhängen, weder untersagt noch verhindert werden. 6. 92/27/EV/G 42) Die Anwendung der· aufgrund der Richtlinie 84/450/EWG des Rates vom 1 0. September 1984 über irrefilhrende und vergleichende Werbung 1 getroffenen Maßnahmen darf durch die vorliegende Richtlinie nicht berührt werden. 1. 92/28/EWG (angepaßt) 1 ABI. L 250 vom 19. 9. 1984, S. 17. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 97/55/EG (ABI. L 290 vom 23. 10. 1997, S. 18). 11 43) Ferner haben alle Mitgliedstaaten spezifische Maßnahmen auf dem Gebiet der Arzneimittelwerbung ergriffen. Diese Maßnahmen sind unterschiedlich, und diese Unterschiede wirken sich auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus, da sich eine in einem Mitgliedstaat verbreitete Werbung auch auf die übrigen Mitgliedstaaten auswirken kann. 44) Die Richtlinie 89/552/EWG des Rates vom 3. Oktober 1989 zur Koordinierung. bestimmter Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Ausübung der Fernsehtätigkeit1 verbietet die in dem Mitgliedstaat, dessen Fernsehwerbung Hoheitsgewalt der Fernsehveranstalter unterworfen ist, nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich sind. Dieser Grundsatz ist auch auf die übrigen Medien auszudehnen. filr Arzneimittel, die 45) Öffentlichkeitswerbung filr Arzneimittel, die ohne ärztliche Verschreibung abgegeben werden können, könnte sich auf die öffentliche Gesundheit auswirken, wenn sie übertrieben und unvernünftig ist. Die Werbung muß, wenn sie erlaubt wird, bestimmten Anforderungen genügen, die festgelegt werden müssen. 46) Ferner ist die Abgabe von Gratismustern zum Zwecke der Verkaufsfbrderung zu untersagen. 47) Die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigt sind, trägt zu deren Information bei. Diese Werbung istjedoch strengen Voraussetzungen und einer wirksamen Kontrolle im Rahmen des Buroparats zu unterwerfen, wobei durchgefiihrten Arbeiten Rechnung zu tragen ist. insbesondere den 2. 92/28/EWG (angepaßt) 3. 92/28/EWG 4. 92/28/EWG (angepaßt) 5. 6. 92/28/EWG 92/28/EWG 48) Die Arzneimittelwerbung muß angemessen und wirksam kontrolliert werden. Die entsprechenden Kontrollmechanismen sollten in Anlehnung an die Richtlinie 84/450/EWG ausgewählt werden. 11. 92/28/EWG 49) Die Arzneimittelvertreter Arzneimitteln eine wichtige Rolle. Deshalb müssen Verpflichtungen auferlegt werden, Person eine Zusammenfassung der Produkteigenschaften auszuhändigen. spielen bei der Verkaufsförderung von ihnen bestimmte insbesondere jene, der aufgesuchten 7. 92/28/EWG 50) Die zur Verschreibung von Arzneimitteln berechtigten Personen müssen ihre Aufgabe absolut objektiv erfilllen können, ohne direkten. oder indirekten finanziellen Anreizen ausgesetzt zu sein. 8. 92/28/EWG (angepaßt) 51) Gratismuster von Arzneimitteln sollten unter Einhaltung bestimmter einschränkender Bedingungen. an die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen abgegeben werden können, damit sich diese mit neuen Arzneimitteln vertraut machen und Erfahrungen bei deren Anwendung sammeln können. 9. 92/28/EWG 1 ABI. L 298 vom 17. 10. 1989, S. 23. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 97/36/EG (ABI. L 202 vom 30. 7. 1997, S. 60). 12 52) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen müssen zwar Ober eine neutrale und objektive Informationsquelle Ober die auf dem Markt angebotenen Arzneimittel verfUgen, es obliegt jedoch den Mitgliedstaaten, die dafilr geeigneten Maßnahmen unter Berücksichtigung ihrer jeweiligen besonderen Lage zu treffen. 10. 92/28/EWG 53) Jedes Unternehmen, das Arzneimittel herstellt oder einfilhrt, sollte ein System schaffen, das gewährleistet, daß jede Armeimittelinfonnation den für dieses Mittel genehmigten Anwendungsbedingungen entspricht. 12. 92/28/EWG 54) Eine Regelung und Verbesserung der Zusammenarbeit und des Informationsaustausches zwischen den Mitgliedstaaten im Hinblick auf die Überwachung von Arzneimitteln insbesondere die Überwachung der Nebenwirkungen unter normalen Anwendungsbedingungen im Rahmen der nationalen Arzneimittei-Überwachungssysteme. ist wünschenswert, 55) Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenen Änderungen im Anhang I zu erlassen, um ihn an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen. 56) Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B aufgeftlhrten Richtlinien und deren Umsetzungsfristen dürfen durch diese Richtlinie nicht berührt werden - HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN: 7. 8. + 6. + 6. + 8. 93/39/EWG (angepaßt) · 75/318/EWG (angepaßt) 89/342/EWG (angepaßt) 89/343/EWG (angepaßt) 89/381/EWG (angepaßt) 13 TITEL I BEGRIFFSBESTIMMUNGEN Artikel I Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet: 1. Armeispezialitäten: 65/65/EWG Art. 1 Nr. 1 bis 3 (angepaßt) Alle Armeimittel, die im voraus hergestellt und unter einer besonderen Bezeichnung und in einer besonderen Aufinachung in den Ver~ehr gebracht werden. 2. Armeimittel: Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bezeichnet werden; Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die. dazu bestimmt sind, im oder am · menschlichen Körper zur Erstellung einer ärztlichen Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der menschlichen physiologischen Funktionen angewandt ~ werden, gelten ebenfalls als Arzneimittel. 3. Stoffe: Alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar menschlicher Herkunft, wie z. B. : menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse; tierischer Herkunft, wie z. B. : Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus Blut gewonnene Erzeugnisse; pflanzlicher Herkunft, wie z. B. :. Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzensekrete, durch Extraktion gewonnene Stoffe; chemischer Herkunft, wie z. ß. : chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und durch Verarbeitung oder aufsynthetischem Wege gewonnene chemische Verbindungen. 14 4. Immunologisches Arzneimittel: Jedes Arzneimittel bestehend aus Impfstoffen, Toxinen und Seren sowie Allergenen:. a) Impfstoffe, Toxine und Seren, die insbesondere abdecken i) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine aktive Immunität hervorzurufen, z. B. 89/342/EWG Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) 89/342/EWG. Art. 1 Abs. 2 zweiter Cholera-Impfstoff, Tuberkulose-Impfstoff, Poliomyelitis-Impfstoff und Pocken- Gedankenstrich Impfstoff; ii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um den Immunitätszustand zu diagnostizieren, 75/319/EWG und die insbesondere folgende Stoffe umfassen: Tuberkulin sowie PPD-Tuberkulin, Anhang die filr den Schicktest und den Dicktest verwendeten Toxine sowie BruceHin; + iii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine passive Immunität hervorzurufen, z. B. Diphtherie-Antitoxin, Antipocken-Globulin und Antilymphozyten-Giobulin. 89/342/EWG. Art. 1 Abs. 2 erster Gedankenstrich (angepaßt) 92173/EWG Art. 1 (angepaßt) 89/343/EWG Art. I Abs. 2 (angepaßt) ii) Allergene sind alle Arzneimittel, mit denen eine besondere erworbene Veränderung der Immunreaktion auf eine allergisierende Substanz festgestellt oder hervorgerufen werden soll. 5. Homöopathisches Arzneimittel: Jedes Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung in den derzeitig offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der dessen, nach einem Mitgliedstaaten beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren aus Produkten, Substanzen oder Verbindungen, die homöpathische Ursubstanzen genannt werden, hergestellt worden ist. Ein homöopathisches Arznei~rlittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten. 6. Radioaktives Arzneimittel: Jedes Arzneimittel, das in gebrauchsfertiger Form ein oder mehrere filr medizinische Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive Isotope) enthält. 7. Radionuklidengenerator: Jedes System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen Grundlage ein Tochterradionuklid erzeugt wird, das durch Elution oder ein anderes Verfahren herausgelöst und in einem radioaktiven Arzneimittel verwendet wird, 8. Radionuklidenkit: ·Jede Zubereitung, die- normalerweise vor ihrer Verabreichung- in den endgültigen radioaktiven Arzneimitteln rekonstituiert oder mit Radionukliden verbunden wird. 9. Radionuklidenvorstufe: Jedes andere fllr die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor der Verabreichung hergestellte Radionuklid. 15 10. Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma: Gewerblich von staatlichen oder privaten Einrichtungen zubereitete Arzneimittel, die sich aus Blutbestandteilen zusammensetzen; zu diesen Arzneimitteln gehören insbesondere Albumin, Gerinnungsfaktoren und Immunglobuline menschlichen Ursprungs. 89/381/EWG Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) 11. Nebenwirkung: Eine Reaktion, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie ·von 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) Krankheiten. oder filr die Änderungen einer physiologischen Funktion verwendet werden. 7 5/319/EWG Art. 29b (geändert durch 12. Schwerwiegende Nebenwirkung: Eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist, zu einer körperlichen Behinderung oder Beeinträchtigung bestimmter Fähigkeiten fUhrt oder eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht. 13. Unerwartete Nebenwirkung: Eine Nebenwirkung, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nicht erwähnt wird. 14. Unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung: Eine Nebenwirkung, die sowohl unerwartet als auch schwerwiegend ist. 15. Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln: Jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung oder der Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit; diese Tätigkeiten werden über Hersteller oder deren Kommissionäre, Importeure oder sonstige Großhändler oder aber über Apotheker und Personen abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe_ von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind. 92/25/EWG Art. 1 Abs. 2 (angepaßt) 16. Gemeinwirtschaftliche Verpflichtung: Die Verpflichtung der betreffenden Großhändler, ständig ein Sortiment von Arzneimitteln bestimmten geographischen Gebiets genügt, und die rasche VerfUgbarkeit dieser Arzneimittel innerhalb des genannten Gebiets zu gewährleisten. · den Anforderungen bereitzuhalten, eines das 17. Ärztliche Verschreibung: Jede Verschreibung von Arzneimitteln eines Angehörigen eines Gesundheitsberufes, der dazu befugt ist. 92/26/EWG Art. 1 Abs. 2 zweiter Satz (angepaßt) 16 92/27/EWG Art. l Abs. 2 (angepaßt) 18. Name des Arzneimittels: Die Bezeichnung des Arzneimittels, die entweder eine. Phantasiebezeichnung oder eine gebräuchliche oder eine wissenschaftliche Bezeichnung in Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem Namen des Herstellers sein kann; die Phantasiebezeichnung darf nicht zu Verwechslungen mit der gebräuchlichen Bezeichnung fUhren. 19. Gebräuchliche Bezeichnung: Die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene international gebräuchliche Bezeichnung bzw. - die übliche gebräuchliche Bezeichnung. in Ermangelung dessen - 20. Stärke des Arzneimittels: Je nach Verabreichungsform der Wirkstoffanteil pro Dosierungs-, Volumen- oder Gewichtseinheit. (angepaßt) 21. Primärverpackung: Das Behältnis oder jede andere Form der Arzneimittelverpackung, die unmittelbar mit dem Arzneimittel in Berührung kommt. 22. Äußere Umhüllung: Die Verpackung, in der die Primärverpackung enthalten ist. 23. Etikettierung: Auf der äußeren Umhüllung oder der Primärverpackung angebrachte Hinweise. 24. Packungsbeilage: Der dem Arzneimittel beigefUgte Beipackzettel filr den Verbraucher. 25. Agentur: Europäischen Agentur ftlr die Beurteilung von Arzneimitteln, eingesetzt durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93. 26. Gefahr ftlr die öffentliche Gesundheit: Jed~ Gefahr bezogen auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Armeimittels. 75/319/EWG Art. 8 Abs. 1 (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) (angepaßt) 75/319/EWG Art. 1 0 Abs. 1 (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) (angepaßt) 17 TITEL II ANWENDUNGSGEBIET Artikel2 Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten filr Humanarzneimittel, die Mitgliedstaaten in den Verkehr gebracht werden sollen. in den Diese Richtlinie gilt nicht filr: Artikel3 1. Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung filr einen bestimmten Patienten zubereitet werden (sog. formula magistralis); 2. In der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete Arzneimittel, die filr die unmittelbare Abgabe an die Patienten bestimmt sind, die Kunden dieser Apotheke sind (sog. formula officialis); 3. Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind; 4. Zwischenprodukte,· die für eine weitere Verarbeitung durch einen autorisierten Hersteller bestimmt sind; 65/65/EWG Art. 2 Abs. I (geändert durch 89/341/EWG Art. 1 Nr. 3) (angepaßt) 65/65/EWG Art. I Nr. 4 bis 5 und Art. 2 Abs. 3 erster Gedankenstrich (geändert durch 89/341/EWG Art. 1 Nr. 2 und 3) (angepaßt) 65/65/EWG Art. 2 Abs. 3 zweiter und dritter Gedankenstrich (geändert durch 89/341/EWG Art. 1 Nr. 3) (angepaßt) 5. Radioaktive Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen, mit Ausnahme von 89/343/EWG Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) Radionukliden in Form geschlossener Quellen; 6. Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs. 89/381/EWG Art. 1 Abs. 2 1 Artikel4 ( 1) Mit dieser Richtlinie wird nicht von den Gemeinschaftsbestimmungen filr den 89/343/EWG Strahlenschutz von Personen, die ärztlichen Untersuchungen oder Behandlungen Art. 1 Abs. 3 unterworfen sind, oder von den Gemeinschaftsbestimmungen hinsichtlich der Grundnormen fiir den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und der Arbeitskräfte gegen die Gefahren ionisierender Strahlungen abgewichen. 18 (2) (2) Diese Richtlinie berUhrt nicht den Beschluß 86/346/EWG des Rates. (1) (3) Die Bestimmungen dieser Richtlinie berühren nicht die Zuständigkeiten der Behörden der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Festsetz. ung der Arzneimittelpreise und innerstaatlichen Kranken ihrer Einbeziehung versicherungssysteme sozialer Bedingungen. aufgrund gesundheitlicher, wirtschaftlicher und in den Anwendungsbereich der 89/381/EWG Art. I Abs. 3 (angepaßt) 65/65/EWG Art. 3 Abs. 2 (geändert durch 93/39/EWG Art. I Nr. I) ( 4) Diese Richtlinie läßt die Anwendung nationaler Rechtsvorschriften unberührt, die den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauch von empfängnisverhütenden oder schwangerschaftsunterbrechenden Arzneimitteln verbieten oder einschränken. Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission die betreffenden nationalen Rechtsvorschriften mit. 65/65/EWG Art. 6 (geändert durch 93/39/EWG. Art. I Nr. 5) (angepaßt) ArtikelS Ein Mitgliedstaat kann gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen in besonderen 65/65/EWG Bedarfsfällen Arzneimittel von den Bestiinmungen der vorliegenden Richtlinie Art. 2 Abs. 4 ausnehmen, die auf eine nach Treu und Glauben aufgegebene Bestellung, fi1r die nicht geworben wurde, geliefert werden und die nach den Angaben eines zugelassenen 89/34IIEWG Art. I Nr. 3) praktizierenden Arztes hergestellt werden und zur Verabreichung an dessen eigene Patienten unter seiner unmittelbaren persönlichen Verantwortung bestimmt sind. (geändert durch (angepaßt) (1) ABI. L 207 vom 30. 7. 1986, S. I. I9 TITEL 111 INVERKERKEHRBRINGEN Kapitel I Genehmingung fiir das loverkehrbringen Artikel6 Ein Arzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr gebracht werden, 65/65/EWG wenn von der zuständigen Behörde dieses Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine Art. 3 Abs. 1 Genehmigung ftlr das loverkehrbringen erteilt wurde oder wenn eine Genehmigung ftlr das loverkehrbringen nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteilt wurde. (geändert durch 93/39/EWG Art. I Nr. 1) (angepaßt) Artikel7 Eine Genehmigung ftlr das loverkehrbringen ist ftlr ein radioaktives Arzneimittel dann 89/343/EWG nicht erforderlich, wenn es. zur Zeit des Verbrauchs durch eine Person oder eine Art. 2 zweiter Satz Institution, die in Übereinstimmung mit nationalem Recht zur Verwendung solcher Arzneimittel befugt ist, nach den Anweisungen des Herstellers in einer zugelassenen Einrichtung des Gesundheitswesens ausschließlich auf der Grundlage genehmigter Radionuklidengeneratoren, Radionuklidenkits · oder Vorstufen von Radionukliden zubereitet wird. (angepaßt) ArtikelS ( 1) Für die Erteilung einer Genehmigung ftlr das lnverkehrbringen, die nicht auf einem 65/65/EWG Verfahren basiert, welches durch durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 Art. 4 Abs. 1 eingesetzt wurde, ist ein Antrag bei der zuständigen betroffenen Behörde des Mitgliedstaats zu stellen. (angepaßt) (2) Eine Genehmigung für das loverkehrbringen darf nur einem in der Gemeinschaft niedergelassenen Antragsteller erteilt werden. 65/65/EWG Art. 4 Abs. 2 (geändert durch 93/39/EWG Art. 1 Nr. 2) (angepaßt) 20 (3) Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen nach Maßgabe von Anhang I 65/65/EWG beizufilgen: Art. 4 Abs. 3 Nr. I bis 5 (geändert durch 89/341/EWG, a) Name oder Firma und Anschrift des Antragstellers und gegebenenfalls des Art. I Nr. 1) Herstellers; b) Name des Arzneimittels; (angepaßt) + c) Zusammensetzung nach Art und Menge aller Bestandteile des Arzneimittels in -, gebräuchlichen Bezeichnungen ohne Verwendung chemischer Summenformeln und mit der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen Bezeichnung, falls eine solche besteht; internationalen 75/318/EWG Art. I Unterabs. I (angepaßt) d) Angaben über die Herstellungsweise; e) Heilanzeigen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen; f) Dosierung, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und mutmaßliche 65/65/EWG Dauer der Haltbarkeit; Art. 4 Abs. 3 Nr. 6 (geändert durch 93/39/EWG g) sofern zutreffend, Gründe für etwaige Vorsichts- und Sicherheitsmaßnahmen bei der Art. 1 Nr. 3) Lagerung des Produkts, seiner Verabreichung an Patienten und für die Beseitigung der Abfallprodukte, zusammen mit einer Angabe etwaiger potentieller Risiken, die das Arzneimittel fUr die Umwelt darstellt; h) Beschreibung. der vom Hersteller augewandten Kontrollmethoden (qualitative und quantitative Analyse der Bestandteile und des Fertigerzeugnisses, Sonderproben, z. B. Prüfung auf Keim- und Pyrogenfreiheit, Untersuchungen des Gehalts an Schwermetallen, Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der Toxizität und Kontrolle der Zwischenprodukte; 65/65/EWG Art. 4 Abs. 3 Nr. 7 (geändert durch 75/3I9/EWG Art. 35) (angepaßt) i) Ergebnisse von Versuchen: -:-physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art, 65/65/EWG Art. 4 Abs. 3 Nr. 8. 1 (geändert durch 87/21/EWG Art. I Nr. 1) -toxikologischer und pharmakologischer Art, - klinischer Art; 21 j) Eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nach Artikel 11, ein oder mehrere Muster oder Verkaufsmodelle des Arzneimittels sowie die Packungsbeilage. 65i65/EWG Art. 4 Abs. 3 Nr. 9 (geändert durch 83/570/EWG Art. 1 Nr. 1 Buchstabe c) und 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1) (angepaßt) k) Ein Nachweis darüber, daß der Hersteller in seinem Land die Genehmigung zur 65/65/EWG Herstellung von Arzneimittel besitzt; Art. 4 Abs. 3 Nr. 10 (geändert durch 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1) 1) Eine Kopie jeder Genehmigung filr das betreffende Arzneimittel in einem anderen 65/65/EWG Mitgliedstaat oder in einem Drittland, zusammen mit einer Liste der Mitgliedstaaten, Art. 4 Abs. 3 Nr. 11 in denen ein Antrag auf Genehmigung nach dieser Richtlinie geprüft wird; Kopien der vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen Art. 1 Nr. 3) Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 21 genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels; Kopien der gemäß Artikel 59 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 61 genehmigten· Packungsbeilage; Einzelheiten zur Versagung der Genehmigung, ob in der Gemeinschaft oder in einem Drittland, und die Gründe ftlr diese Entscheidung. aller Entscheidungen (angepaßt) (geändert durch 93/39/EWG Diese Angaben sind in regelmäßigen Abständen auf den neuesten Stand zu bringen. Artikel9 Zusätzlich zu den Anforderungen nach den Artikeln 8 und l 0 Absatz l hat ein Antrag auf 89/343/EWG Genehmigung für das nachstehenden Angaben und Unterlagen zu enthalten: loverkehrbringen eines Radionuklidengenerators auch die Art. 3 (angepaßt) eine allgemeine Beschreibung des Systems sowie eine detaillierte Beschreibung de'r Bestandteile des Systems, die die Zusammensetzung oder Qualität der Tochternuklidzubereitung beeinflussen können, qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Sublimats. 22 ArtikellO (I) Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe Rechtsschutzes des gewerblichen und kommerziellen Eigentums gilt jedoch folgendes: i) und unbeschadet des 65/65/EWG Art. 4 Abs. 3 Nr. 8 (geändert durch 87 /21/EWG Art. 1 Nr. 1 und 89/341/EWG Art. I Nr. I) (angepaßt) a) Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche oder die Ergebnisse der klinischen Versuche vorzulegen, wenn er nachweisen kann: i) daß das Arzneimittel im wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das in dem Land, in dem der Antrag gestellt wird, bereits zugelassen ist und daß der Inhaber der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen des Orginalarzneimittels seine Zustimmung dem Zulassungsantrag des Orginalarzneimittels vorgelegten toxikologischen, phannakologischen sowie klinischen Unterlagen zur Prüfung des gestellten Antrags herangezogen werden; daß die mit erteilt hat, ii) daß der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufweisen, mit detaillierten bibliographischen Unterlagen; iii) daß das Arzneimittel im wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das seit in der Gemeinschaft nach den Gemeinschafts mindestens sechs Jahren vorschriften zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in Verkehr gebracht ist; dieser Zeitraum wird auf zehn Jahre verlängert, wenn es sich um ein technologisch hochwertiges Arzneimittel handelt, das mittels des Verfahrens nach Artikel 2 Absatz 5 der Richtlinie 87/22/EWG des Rates(1) genehmigt wurde; ferner kann ein Mitgliedstaat diese Frist durch eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Arzneimittel erfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn dies seiner Ansicht nach ist. Die Interesse der · öffentlichen Gesundheit erforderlich Mitgliedstaaten können davon absehen, den genannten Zeitraum von sechs Jahren über den Zeitpunkt hinaus zu verlängern, zu dem ein Patent zum Schutz des ursprUngliehen Arzneimittels abläuft. im Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muß es auf anderem Wege oder in anderer Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden, sind die entsprechenden Ergebnisse der toxikologischen und phannakologischen Versuche und/oder der klinischen Prüfungen vorzulegen. so (1) ABI. L IS vom 17. 1. 1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die Richtlinie 93/41/EWG(ABI. L 214 vt>m 24. 8. 1993, S. 40). 23 b) Bei einem neuen Arzneimittel, das aus bekannten Bestandteilen besteht, welche bisher zu therapeutischen Zwecken noch nicht miteinander in Verbindung gebracht worden sind, sind die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche sowie der ärztlichen oder klinischen Prüfungen der Verbindung vorzulegen;. Unterlagen über jeden einzelnen Bestandteil müssen nicht vorgelegt werden. 65/65/EWG Art. 4 Abs. 3 Nr. 8. 2 (geändert durch 87 /21/EWG Art. 1 Nr. 1 und 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1 (angepaßt) (2) Bei der Vorlage detaillierter bibliographischer Unterlagen gemäß Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) gilt Anhang I sinngemäß. 75/318/EWG Art. 1 Unterabs. 2 (angepaßt) Artikel II Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthält folgende Angaben:. 1. Name des Arzneimittels; 65/65/EWG Art. 4a Nr. 1 bis 5. 4 (geändert durch 83/570/EWG Art. I Nr. 2. und 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und Bestandteilen 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1) der Arzneiträgerstoffe, deren Kenntnis filr eine zweckgemäße Verabceichung des Mittels erforderlich ist; die üblichen gebräuchlichen Bezeichnungen oder die chemischen Bezeichn~ngen werden verwendet; (angepaßt) 3. Darreichungsform; 4. Pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben filr die therapeutische Verwendung zweckdienlich sind, Angaben über die Pharmakokinetik; 5. Klinische Angaben: 5. 1. Anwendungsgebiete, 5. 2. Gegenanzeigen, 5. 3. Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere), 5. 4. [Jesondere Vorsichtshinweise ftlr den Gebrauch und bei immunologischen Arzneimitteln alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die von Personen, die mit immunologischen Arzneimitteln zu tun haben, und von Personen, die diese Arzneimittel Patienten verabreichen, zu treffen sind, sowie alle gegebenenfalls von dem Patienten zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen. 89/342/EWG Art. 3 (angepaßt) 5. 5. Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit, 5. 6. Medikamentöse und sonstige Wechselwirkungen, 5. 7. Dosierung und Art der Anwendung bei Erwachsenen und soweit erforderlich - bei Kindern, 5. 8. Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel), 5. 9. Besondere Warnungen, 5. 1 0. Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen; 65/65/EWG Art. 4a Nr. I bis 5. 4 (geändert durch 83/570/EWG Art. I Nr. 2 und 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1) (angepaßt) 24 6. Phannazeutische Angaben: 6. 1. 6. 2. 6. 3. 6. 4. lnkompatibilitäten, Dauer der Haltbarkeit, nötigenfalls nach Rekonstitution des Arzneimittels oder bei erstmaliger Öffnung der Primärverpackung, Besondere Vorsichtsmaßnahmen ftlr die Aufbewahrung, Inhalt der Primärverpackung; · 65/65/EWG Art. 4a Nr. 1 bis 6. 4 (geändert durch 83/570/EWG Art. I Nr. 2 und 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1) (angepaßt) 6. 5. Gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Beseitigung von nicht 65/65/EWG verwendeten Arzneimitteln oder den davon stammenden Abfallmaterialien; 7. Name oder Firma und Anschrift des Inhabers der Genehmigung filr das lnverkehrbringen. Art. 4a Nr. 6. 6 (geändert durch 89/341/EWG Art. 1 Nr. 4) 65/65/EWG Art. 4a Nr. 6. 5 (geändert durch 83/570/EWG Art. 1 Nr. 2 (angepaßt) 8. Für radioaktive. Arzneimittel alle zusätzlichen Einzelheiten der internen 89/343/EWG Strahlungsdosimetrie. Art. 4 (angepaßt) 9. Für radioaktive Arzneimittel ·zusätzliche detaillierte Anweisungen filr die ex temporane ·Zubereitung und die Qualitätskontrolle für diese Zubereitung und gegebenenfalls Höchstlagerzeit, während der eine Zwischenzubereitung wie ein Eluat oder das gebrauchsfertige radioaktive Arzneimittel seinen vorgesehenen · Spezifikationen entspricht. 25 Artikel12 (1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 8 75/319/EWG Absatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel l 0 Absatz l aufgefllhrten Angaben und Art. 1 Unterlagen von Sachverständigen mit der erforderlichen fachlichen oder beruflichen Eignung erstellt werden, bevor sie den zuständigen Behörden vorgelegt werden. Diese Angaben und Unterlagen sind von den Sachverständigen zu unterzeichnen. (angepaßt) (2) Die Aufgabe der Sachverständigen besteht- je nach Qualifikation- darin: a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten durchzufUhren (Analyse, Pharmakologie und ,ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische Untersuchungen) und die erzielten (qualitativen und quantitativen) Ergebnisse objektiv zu beschreiben; b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben, zu beschreiben und folgendes anzugeben: 75/319/EWG Art. 2 (angepaßt) der Analytiker: ob das Arzneimittel· mit der angegebenen Zusammensetzung übere,instimmt, wobei er hierzu alle Nachweise über die vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden vorzulegen hat; der Pharmakologe oder Spezialist auf einem ähnlichen experimentellen und welche Fachgebiet: welche Toxizität pharmakologischen Eigenschaften festgestellt wurden; das Armeimittel hat der Kliniker: ob er an den mit dem Arzneimittel behandelten Personen die Wirksamkeit hat feststellen können, die den Heilanzeigen entspricht, die vom Antragsteller gemäß Artikel 8 und l 0 angegeben wurden, ob das Arzneimittel gut verträglich ist, welche Dosierung er empfiehlt und welche etwaigen Gegenanzeigen und Nebenwirkungen bestehen; c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a). Ziffer ii) genannten bibliographischen Unterlagen nachzuweisen. (3) Die ausführlichen Berichte der Sachverständigen sind Teilder Unterlagen, die der Antragsteller den zuständigen Behörden vorlegt. 26 Kapitel2 Besondere auf homöopathische Arzneimittel anzuwendende Bestimmungen Artikel13 (I) Die Mitgliedstaaten sorgen dafilr, daß die in der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittel entsprechend den Artikeln 14, 15 und 16 registriert oder genehmigt werden. Jeder Mitgliedstaat berUcksichtigt. in angemessener Weise die bereits von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Registrierungen oder Genehmigungen. 92/73/EWG Art. 6 Abs. l und 2 (angepaßt) (2) Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonderes vereinfachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel im Sinne von Artikel 14 zu verzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies der Kommission mit. Dieser Mitgliedstaat ist dann verpflichtet, in seinem Gebiet die Verwendung der von anderen Mitgliedstaaten entsprechend den Artikeln 14 und 15 registrierten Arzneimittel zu gestatten. Artikel14 besonderen ( 1) Einem homöopathische Arzneimittel Bedingungen erftillen: vereinfachten Registrierungsverfahren unterliegen, die alle nachstehend können ·nur 92173/EWG aufgefilhrten Art. 7 Abs. 1 und 4 (angepaßt) orale oder äußerliche Anwendung; Fehlen einer besonderen Heilanzeige auf dem Etikett oder in den Informationen zu dem Arzneimittel; VerdUnnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert. Vor allem darf das Arzneimittel weder mehr als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur enthalten noch mehr als ein Hundertstel der gegebenenfalls in der Allopathie verwendeten kleinsten Dosis derjenigen Wirkstoffe, bei deren Anwesenheit in einem allopathischen Arzneimittel letzteres verschreibungspflichtig wird. Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe fest. (2) Die Kriterien und Verfahrensvorschriften nach Artikel 4 Absatz 4 und den Artikeln 17, 18, 22 bis 26, 112, 116 und 127 sind mit Ausnahme des Nachweises der therapeutischen Wirksamkeit auf das besondere vereinfachte Registrierungsverfahren filr homöopathische Arzneimittel entsprechend anwendbar. 27 (3) Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit ist jedoch für die entsprechend 92173/EWG Absatz 1 dieses Artikels registrierten oder gegebenenfalls gemäß Artikel 13 Absatz 2 Art. 4 Unterabs. 2 zugelassenen homöopathischen Arzneimittel nicht erforderlich. (angepaßt) ArtikellS Der Antrag für das besondere vereinfachte Registrierungsverfahren kann sich auf eine 92173/EWG Serie von Arzneimitteln erstrecken, die aus derselben bzw. denselben homöopathischen Art. 8 Ursubstanz bzw. Ursubstanzen gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem zum Nachweis der pharmazeutischen Qualität und der Einheitlichkeit der Chargen dieser Arzneimittel folgendes beigefilgt: (angepaßt) wissenschaftliche oder sonstige in einer Pharmakopöe enthaltene Bezeichnung der homöopathischen Ursubstanz( en) mit Angabe der verschiedenen zu registrierenden Anwendungsweisen, Darreichungsformen und VerdUnnungen; Unterlagen, in denen die Gewinnung und die Kontrolle der Ursubstanz(en) beschrieben und deren homöopathischer Charakter anband entsprechender bibliographischer Unterlagen belegt wird; Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle filr Beschreibung der Verdünnung- und Dynamisierungsmethode; jede Darreichungsform und Herstellungserlaubnis fl1r die betreffenden Arzneimittel; Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten für dieselben Arzneimittel erhaltenen Registrierungen oder Genehmigungen; eine oder mehrere Proben oder Muster der zu registrierenden handelsUbliehen Arzneimittel; Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels. 28 Artikel16 ( 1) Die nicht unter Artikel 14 Absatz 1 fallenden homöopathischen Arzneimittel werden 92173/EWG entsprechend den Artikeln 8, I 0 Absatz I und Artikel II genehmigt. Art. 9 (angepaßt) (2) Ein Mitgliedstaat kann in seinem Hoheitsgebiet entsprechend den dortigen Grundsätzen und besonderen Merkntalen der homöopathischen Medizin besondere Vorschriften fllr die toxikologischen, pharmakologischen und. klinischen Versuche der homöopathischen Arzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Artikels 14 Absatz 1 unterliegen, einfUhren oder beibehalten. Macht ein Mitgliedstaat von dieser Möglichkeit Gebrauch, so teilt er der Kommission die geltenden besonderen Vorschriften mit. 29 Kapitel3 VERFAHREN ZUR ER TEILUNG DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Artikel17 ( 1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, daß das Verfahren zur Erteilung einer Genehmigung filr ein Arzneimittel innerhalb von 210 Tagen nach dem Ze~tpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen wird. (2) Stellt ein Mitgliedstaat fest, daß ein eingereichter Antrag auf Genehmigung eines Armeirnittels bereits in einem anderen Mitgliedstaat geprüft wird, so kann er beschließen, die den Beurteilungsbericht abzuwarten, der von dem anderen Mitgliedstaat gemäß Artikel 21 Absatz 4 erstellt wird. ausfilhrliche Prüfung des Antrags. auszusetzen, um 65/65/EWG Art. 7 (geändert durch 93/39/EWG Art. 1 Nr. 6) (angepaßt) Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat und den Antragsteller über seinen Beschluß zur Aussetzung der ausfilhrlichen· Prüfung des betreffenden Antrags. Sobald der andere Mitgliedstaat die Prüfung des Antrags abgeschlossen und eine Entscheidung getroffen hat, leitet er dem betreffenden Mitgliedstaat eine Kopie seines Beurteilungsberichts zu. Artikel18 Ein Mitgliedstaat, der gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe I) unterrichtet wird, daß ein in dem ·betreffenden anderer Mitgliedstaat ein Arzneimittel genehmigt hat, das Mitgliedstaat Gegenstand eines Antrags auf Genehmigung ist, ersucht unverzüglich die Behörden des Mitgli~dstaats, die die Genehmigung erteilt haben, ihm den Beurteilungsbericht gemäß Artikel 21 Absatz 4 zuzuleiten. 65/65/EWG Art. 7a (geändert durch 93/39/EWG Art. 1 Nr. 7) (angepaßt) Innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts erkennt der betreffende Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des ersten Mitgliedstaats und die von ihm genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels an, oder aber er wendet sofern er der Auffassung ist, daß Anlaß zur Annahme· besteht, daß die Genehmigung - des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellt - die in den Artikeln 29 bis 34 festgelegten Verfahren an. 30 Artikel19 Bei der Prüfung des gemäß Artikel 8 und 10 Absatz 1 gestellten Antrags verfährt die 75/319/EWG zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wie folgt: Art. 4 Buchstabe a) (angepaßt) 1. 2. 3. sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Angaben und Unterlagen mit den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 iu prüfen und festzustellen, ob die Voraussetzungen fiir die Erteilung der Genehmigung fllr das loverkehrbringen gegeben sind; sie kann das Arzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichenfalls seine Zwischenprodukte oder sonstigen Bestandteile einem staatlichen oder einem zu diesem Zweck bezeichneten Laboratorium vorlegen, und sie vergewissert sich, daß die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) vom Hersteller augewandten und in den Angaben und Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind; 75/319/EWG Art. 4 Buchstabe b) (geändert durch 89/341/EWG Art. 3 Nr. l) (angepaßt) sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, daß er die Angaben und Unterlagen in bezug auf Artikel 8 Absatz 3 und Artikel 10 Absatz 1 ergänzt. Macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in Artikel 17 vorgesehenen Fristen bis zur Übermittlung der benötigten zusätzlichen Angaben gehemmt. Diese Fristen werden außerdem filr die Zeit gehemmt, die dem Antragsteller gegebenenfalls fiir mündliche oder schriftliche Erklärungen eingeräumt wird. 75/319/EWG Art. 4 Buchstabe c) (angepaßt) 31 Artikel20 Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit: a) die zuständigen Behörden nachprtifen, ob die Hersteller und die Einflihrer von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in der Lage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) durchzuführen und/oder die Kontrollen gemäß den in den Angaben und Unterlagen nach Maßgabe des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) beschriebenen Methoden vorzunehmen; b) die zuständigen Behörden die Hersteller und die Einführer von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in begründeten Ausnahmefällen ermächtigen können, einige Phasen der Herstellung und/oder einige der Kontrollen nach Buchstabe a) durch Dritte vornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt auch die Nachprüfung durch die zuständigen Behörden auch in dem bezeichneten Betrieb. 75/319/EWG Art. 5 (angepaßt) Artikel21 (I) Bei der Erteilung der Genehmigung teilt die zuständige Behörde des betroffenen 65/65/EWG Mitgliedstaats dem Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen die von ihr Art. 4b genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses mit. (geändert durch 93/39/EWG Art. I Nr. 4) (angepaßt). (2) Die zuständige Behörde triffi alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in der Zusammenfassung enthaltenen Angaben den bei der Genehmigung oder später ermittelten Angaben entsprechen. (3) Die zuständige Behörde übermittelt der Agentur eine Bekanntmachung der Genehmigung oder eine Kopie der Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. · ( 4) Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht und eine Stellungnahme zu dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse toxikologisch pharmakologischen Tests und klinischen Versuchen mit dem betre. ffenden Arzneimittel. Der Beurteilungsbericht wird aktualisiert, wenn neue Informationen verfiigbar werden, die filr die Beurteilung der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels von Bedeutung sind. analytischen, von 32 Artikel22 In Ausnahmetallen und nach Konsultation mit dem Antragsteller kann eine Genehmigung 65/65/EWG von bestinmtten spezifischen Verpflichtungen abhängig gemacht werden, die folgendes Art. 1 0 Abs. 2 vorsehen: (geändert durch 93/39/EWG Art. 1 Nr. 9) - die Durchfilhrung ergänzender Studien nach Erteilung der Genehmigung; -die Meldung von Nebenwirkungen des Arzneimittels. Entscheidungen in diesen Ausnahmeflillen dürfen nur aus objektiven und nachprüfbaren Gründen getroffen werden und müssen mit den Bestimmungen von Teil 4 Abschnitt G des Anhangs I übereinstimmen. Artikel23 Der Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen hat nach Erteilung einer 65/65/EWG Genehmigung bezüglich der Herstellungs- und Überwachungsmethoden nach Artikel 8 Art. 9a Absatz 3 Buchstaben d) und h) den Stand von Wissenschaft und Technik zu berücksichtigen und die notwendigen Änderungen vorzunehmen, um die Herstellung und 93/39/EWG Art. I Nr. 8) Überwachung des Arzneimittels gemäß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen. (geändert durch (angepaßt) Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung seitens der zuständigen Behörde des betroffenen Mitgliedstaats. Artikel24 Die Genehmigung ist fünf Jahre gültig; sie kann auf mindestens drei Monate vor ihrem 65/65/EWG Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers fllr jeweils filnf Jahre verlängert werden; Art. I 0 Abs. I diese Verlängerung erfolgt nach einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung der Unterlagen, die insbesondere eine Übersicht über den Stand der Angaben zur 93/39/EWG Art. I Nr. 9) Pharmakovigilanz und die übrigen fllr die Arzneimittelüberwachung maßgebenden Informationen enthalten. (geändert durch Artikel25 Die Genehmigung läßt die zivil- und strafrechtliche Haftung des Herstellers und 65/65/EWG gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung unberührt. Art. 9a (angepaßt) 33 Artikel26 Die Genehmigung fllr das lnverkehrbringen wird versagt, wenn sich nach Prüfung der in 65/65/EWG den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 aufgeftlhrten Angaben und Unterlagen ergibt, Art. 5 (geändert durch 89/341/EWG Ar-t. I Nr. 1) (angepaßt) a) daß das Armeimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist oder b) daß seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begrUndet ist, oder c) daß das Armeimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist. Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der Artikel 8 und I 0 Absatz I entsprechen. 34 (3) Kapitel4 GEGENSEITIGE ANERKENNUNG DER GENEHMIGUNGEN Artikel27 (1) Um den Erlaß gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten hinsichtlich der 75/319/EWG Genelunigung von Arzneimitteln auf der Grundlage wissenschaftlicher Kriterien der Art. 8 Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu erleichtern und um dadurch den freien Verkehr von Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft zu erreichen, wird ein Ausschuß für 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) Arzneispezialitäten, nachstehend "Ausschuß" genannt, eingesetzt. Dieser Ausschuß gehört der Agentur an. (geändert durch (angepaßt) (2) Zusätzlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht übertragenen Aufgaben hat der Ausschuß alle Fragen bezüglich der Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des Widerrufs von Genehmigungen für das loverkehrbringen zu prüfen, die ihm nach dieser Richtlinie vorgelegt werden. (3) Der Ausschuß gibt sich eine Geschäftsordnung. Artikel28 (1) Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines Antrags auf Anerkennung 75/319/EWG einer Genehmigung für das Inverkehrbringen dem Mitgliedstaat, der die dem Antrag Art. 9 Abs. 3 zugrunde liegende Genehmigung erteilt hat (Referenzmitgliedstaat) mit, daß ein Antrag gemäß dieser Richtlinie gestellt wird, wobei er den betreffenden Mitgliedstaat über 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) etwaige Ergänzungen zum ursprünglichen Dossier unterrichten muß; dieser Mitgliedstaat kann von dem Antragsteller alle Angaben und Unterlagen anfordern, die es ihm ermöglichen, die Identität der eingereichten Dossiers zu überprüfen. (geändert durch (angepaßt) Darüber hinaus muß der Inhaber der Genehmigung bei dem Referenzmitgliedstaat, beantragen, daß dieser einen Beurteilungsbericht über das betreffende Arzneimittel erstellt oder gegebenenfalls einen bereits vorliegenden Beurteilungsbericht aktualisiert. Der betreffende Mitgliedstaat muß den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags erstellen bzw. aktualisieren. Zur gleichen Zeit, zu der der Antrag gemäß Absatz 2 gestellt wird, muß der Referenzmitgliedstaat, dem von diesem Antrag betroffenen Mitgliedstaat bzw. den davon betroffenen Mitgliedstaaten den Beurteilungsbericht übermitteln. (2) Um gemäß dem Verfahren dieses Kapitels in einem oder mehreren Mitgliedstaaten 75/319/EWG die Anerkennung einer von einem Mitgliedstaat erteilten Genehmigung zu erlangen, muß Art. 9 Abs. 1 der Inhaber der Genehmigung bei den zuständigen Behörden der betreffenden Mitgliedstaaten einen Antrag zusanunen mit den Angaben und Unterlagen nach den 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) Artikeln 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11 einreichen. Er muß bestätigen, daß dieses Dossier mit dem von dem Referenzmitgliedstaat angenonunenen Dossier identisch ist, bzw. er muß etwaige Ergänzungen oder Änderungen daran kenntlich machen. Im letzteren Fall muß er versichern, daß die von ihm gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels identisch mit der Zusanunenfassung ist, die von dem Referenzmitgliedstaat gemäß Artikel 21 akzeptiert worden ist. Darüber hinaus muß er versichern, daß alle im Rahmen dieses Verfahrens eingereichten Dossiers identisch sind. (geändert durch (angepaßt) 35 (3) Der Inhaber de~ Genehmigung setzt die Agentur von dem Antrag in Kenntnis, nennt ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Daten der Eineeichung des Antrags und übermittelt ihr eine Kopie der vom Referenzmitgliedstaat erteilten Genehmigung. Außerdem sendet er der Agentur Kopien aller Genehmigungen,· die von anderen Mitgliedstaaten in bezug auf das betreffende Arzneimittel erteilt worden sind, und gibt an, ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmigung geprüft wird. 75/3I9/EWG Art. 9 Abs. 2 (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) (angepaßt) (4) Abgesehen von dem Ausnahmefall nach Artikel 29 Absatz I erkennt jeder Mitgliedstaat die vom Referenzmitgliedstaat erteilte Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags und des Beurteilungsberichts an. Er unterrichtet hierüber den Referenzmitgliedstaat, die anderen vom Antrag betroffenen Mitgliedstaaten, die Agentur und den Inhaber der Genehmigung filr das Inverkehrbringen. 75/3I9/EWG Art. 9 Abs. 4 (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) (angepaßt) Artikel29 (1) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, daß Anlaß zu der Annahme besteht, daß die 75/319/EWG Genehmigung filr das loverkehrbringen eine Gefahr filr die öffentliche Gesundheit Art. 10 darstellen kann, so unterrichtet er unverzüglich den Antragsteller, den Referenz- mitgliedstaat, alle anderen von dem Antrag betroffenen Mitgliedstaaten und die Agentur. 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) Der Mitgliedstaat muß seine Gründe eingehend darlegen und angeben, durch welche Maßnahmen etwaige Mängel des Antrags behoben werden können. (geändert durch (angepaßt) (2) Alle betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich nach Kräften, eine Einigung über die im Hinblick auf den Antrag zu treffende Maßnahme zu erzielen. Sie geben dem Antragsteller die Möglichkeit, seine Ansicht mündlich oder schriftlich vorzutragen. Können die Mitgliedstaaten jedoch innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist keine Einigung erzielen, so unterrichten sie hiervon unverzüglich die Agentur zwecks Befassung des Ausschusses, um das Verfahren des Artikels 32 zur Anwendung zu bringen. (3) Innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist legen die betroffenen Mitgliedstaaten dem Ausschuß eine ausfilhrliche Aufstellung der Punkte vor, über die sie keine Einigung erzielen konnten, sowie die Gründe für ihre unterschiedliche Auffassung. Eine Kopie dieser Angaben ist dem Antragsteller auszuhändigen. ( 4) Sobald er davon unterrichtet wurde, daß die Angelegenheit dem Ausschuß übergeben worden ist, übermittelt der Antragsteller dem Ausschuß unverzüglich eine Kopie der in Artikel28 Absatz 2 genannten Angaben und Unterlagen. 36 Artikel30 Werden mehrere Anträge auf Genehmigung fiir ein bestimmtes Arzneimittel gemäß 75/319/EWG Artikel 8, 10 Absatz I und Artikel 11 gestellt und haben die Mitgliedstaaten abweichende Art. 11 Entscheidungen bezüglich der Genehmigung des Arzneimittels bzw. der Aussetzung oder des Widerrufs getroffen, so kann jeder Mitgliedstaat, die Kommission oder der Inhaber 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) der Genehmigung fiir das loverkehrbringen die Angelegenheit an den Ausschuß verweisen, um das Verfahren nach Artikel32 zur Anwendung zu bringen. (geändert durch (angepaßt) Der betreffende Mitgliedstaat, der Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen oder die Kommission geben die Frage, mit der der Ausschuß befaßt werden soll, deutlich an und unterrichten gegebenenfalls den Inhaber der Genehmigung. Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen übermitteln dem Ausschuß alle verfiigbaren Angaben in der betreffenden Angelegenheit. Artikel31 Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller bzw. der Inhaber einer 75/319/EWG Genehmigung können in besonderen Fällen von Gemeinschaftsinteresse den Ausschuß Art. 12 mit der Anwendung des Verfahrens nach Artikel 32 befassen, bevor sie über einen Antrag auf Genehmigung, über die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmigung 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung fiir das loverkehrbringen entscheiden, die für erforderlich gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der gemäß Titel IX gesammelten Informationen. (geändert durch (angepaßt) Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die Frage, mit der der Ausschuß befaßt werden soll, deutlich an und unterrichten den Inhaber der Genehmigung filr das Inverkehrbringen. Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen Ubeflllitteln dem Ausschuß alle verfügbaren Infofiliationen im Hinblick auf die betreffende Angelegenheit. 37 Artikel32 (1) Wird auf das in diesem Artikel beschriebene Verfahren Bezug genommen, so berät 75/319/EWG der Ausschuß über die Angelegenheit und gibt innerhalb von 90 Tagen, nachdem er mit Art. 13 der Angelegenheit befaßt wurde, ein begründetes Gutachten ab. (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) (angepaßt) In Fällen, die nach den Artikeln 30 und 31 an den Ausschuß verwiesen werden, kann diese Frist jedoch um weitere 90 Tage verlängert werden. In dringenden Fällen kann der Ausschuß auf Vorschlag seines Vorsitzenden eine kürzere Frist anordnen. (2) Zur Prüfung der Angelegenheit kann der Ausschuß eines seiner Mitglieder als Berichterstatter bestellen. Der Ausschuß kann auch unabhängige Sachverständige zur Beratung über spezielle Fragen bestellen. Werden Sachverständige benannt, legt der Ausschuß deren Aufgaben fest und gibt die Frist filr die Erledigung dieser Aufgaben an. (3) In den in den Artikeln 29 und 30 genannten Fällen muß der Ausschuß vor Abgabe seines Gutachtens dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit einräumen, sich schriftlich oder mündlich zu äußern. In dem in Artikel 31 genannten Fall kann der Inhaber der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen aufgefordert werden, sich mündlich oder schriftlich zu äußern. Sofern der Ausschuß dies für erfQrderlich hält, kann er jede andere Person auffordern, Auskünfte über die zu behandelnde Frage zu erteilen. Der Ausschuß kann die in Absatz 1 genannte Frist aussetzen, um dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit zur Vorbereitung von Erklärungen zu geben. 38 (4) Die Agentur unterrichtet den Inhaber der Genehmigung fUr das lnverkehrbringen 75/319/EWG unverzüglich, wenn der Ausschuß zu der Auffassung kommt, daß Art. 13 (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) (angepaßt) der Antrag die Kriterien fUr eine Genehmigung nicht erfilllt, oder die vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels geändert werden muß, oder die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen erteilt werden kann, die als wesentlich fUr die sichere und wirksame Verwendung der Arzneimittel angesehen werden; einschl~eßlich der Pharmakovigilanz, oder eine Genehmigung zurückgenommen werden muß. für das Inverkehrbringen ausgesetzt, geändert oder Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der Inhaber der Genehmigung der Agentur schriftlich mitteilen, daß er Widerspruch einlegt. In diesem Falle legt er der Agentur innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausfUhrliehe Begründung fUr seinen Widerspruch vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Widerspruchsbegründung prüft der Ausschuß, ob sein Gutachten geändert werden soll; die Schlußfolgerungen aufgrund des Widerspruchs sind dem in Absatz 5 genannten Beurteilungsbericht beizufügen. (5) Die Agentur muß das endgültige Gutachten des Ausschusses innerhalb von 30 Tagen nach seiner Verabschiedung den Mitgliedstaaten, der Kommission und dem Inhaber der Genehmigung filr das lnverkehrbringen zusammen mit einem Bericht übermitteln, der die Beurteilung des Arzneimittels enthält und die Gründe filr seine Schlußfolgerungen angibt. Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder Aufrechterhaltung einer Genehmigung für das loverkehrbringen sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizufilgen: a) ein Entwurf der in Artikel 11 genannten Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses; b) gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen im Sinne des Absatzes 4, unter denen die Genehmigung erteilt wird. 39 Artikel33 Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens erstellt die Kommission unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften einen Entwurf der Entscheidung über den Antrag. 75/319/EWG Art. 14 Abs. 1 · (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) für das Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung lnverkehrbringen vor, so sind die in Artikel 32 Absatz 5 Buchstaben a) und b) genannten Unterlagen beizufllgen. Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehende Begründung der Abweichung beizufügen. Der Entscheidungsentwurfwird den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller übermittelt. Artikel34 (I) Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach dem Verfahren des Artikels 124 erlassen. 75/319/EWG Art. 14 Abs. 2 (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) · (2) Der mit Artikel 120 eingesetzte ständige Ausschuß paßt seine Geschäftsordnung an, 75/319/EWG Art. 14 Abs. 3 um den ihm mit diesem Kapitel zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen. (geände11 durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) Bei der Anpassung wird folgendes vorgesehen: Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 33 Absatz 3 ergeht die Stellungnahme des Ständigen Ausschusses im Wege des schriftlichen Verfahrens; jeder Mitgliedstaat verfügt über eine Mindestfrist von 28 Tagen, um der Kommission schriftliche Bemerkungen zum Entscheidungsentwurf zu übermitteln; jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender Begründung schriftlich beantragen, daß der Entscheidungsentwurfvom Ständigen Ausschuß erörtert wird. Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissenschaftlicher oder technischer Art, die in dem Gutachten der Agentur nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren aus und verweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur. Die Kommission erläßt die erforderlichen Durchführungsbestimmungen zu diesem Absatz nach dem Verfahren des Artikels 122. (3) Die Entscheidung gemäß Absatz I ist an die von der Angelegenheit betroffenen Mitgliedstaaten und an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu richten. Die Mitgliedstaaten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die Genehmigung entweder erteilen oder zurücknehmen oder alle Änderungen an den Bedingungen einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entscheidung zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agentur hiervon in Kenntnis. 75/319/EWG Art. 14 Abs. 4 (geände11 durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) (angepaßt) 40 Artikel35 (I) Ein Antrag des Inhabers der Genehmigung fiir das loverkehrbringen auf Änderung 75/319/EWG einer Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, ist Art. 15 allen Mitgliedstaaten zu übermitteln, die das betreffende Arzneimittel bereits zugelassen haben. (geändert durch. 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) (angepaßt) Die Kommission triffi in Konsultation mit der Agentur entsprechende Vorkehrungen. fl. lr die Beurteilung von Änderungen der Genehmigungsbedingungen. Diese Vorkehrungen müssen auch eine Notifizierungsregelung oder ein Verwaltungs verfahren für den Fall geringfilgiger Änderungen vorsehen und den Begriff "geringfügige Änderung" genau definieren. Diese Vorkehrungen werden von der Kommission in Form einer Durchfilhrungs verordnung nach dem Verfahren des Artikels 122 getroffen. (2) Die in den Artikeln 32, 33 und 34 festgelegten Verfahren gelten entsprechend filr die Änderungen einer Genehmigung ftir das Inverkehrbringen. Artikel36 (I) Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, daß die Änderung der Bedingungen filr eine 75/319/EWG Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, oder Art. 15a deren Aussetzung oder Rücknahme filr den Schutz der öffentlichen Gesundheit erforderlich unverzüglich zur Anwendung der Verfahren. gemäß den Artikeln 32, 33 und 34 an die Agentur. ist, so verweist der betreffende Mitgliedstaat diese Angelegenheit 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) (geändert durch (angepaßt) (2) Ist eine Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit dringend erforderlich, so in kann der Mitgliedstaat unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 3 l Ausnahmefällen bis zu einer endgültigen Entscheidung das loverkehrbringen und die Anwendung des betreffenden Arzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hat die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens am nächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten. 41 Artikel37 Die Artikel 35 und 36 gelten entsprechend flir Arzneimittel, die von den Mitgliedstaaten aufgrundeines Gutachtens des Ausschusses gemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG vor dem I. Januar 1995 genehmigt worden sind. 75/319/EWG Art. 15b (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) Artikel38 ( 1) Die Agentur veröffentlicht einen Jahresbericht über die Anwendung der in diesem Kapitel festgelegten Verfahren und übermittelt ihn dem Europäischen Parlament und dem Rat zu deren Unterrichtung. 75/319/EWG A11. 15c (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. I) (2) Vor dem I. Januar 200 I legt die Kommission einen eingehenden Bericht über die in diesem Kapitel festgelegten Verfahren vor und unterbreitet Anwendung der Vorschläge für etwaige Änderungen, die zur Verbesserung dieser Verfahren erforderlich sein können. Der Rat entscheidet nach Maßgabe des EG-Vertrags über den Vorschlag der Kommission innerhalb eines Jahres nach seiner Übermittlung. Artikel39 Die Bestimmungen der Artikel 27 bis 34 finden keine Anwendung auf homöopathische 75/319/EWG Art. I 4 Abs. 5 Arzneimittel nach Artikel 16 Absatz 2. (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 1) (angepaßt) 42 TITEL IV HERSTELLUNG UND IMPORT Artikel40 75/319/EWG (1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Herstellung Art. 16 Abs. I von Arzneimitteln auf ihrem ·Gebiet von einer Erlaubnis abhängig gemacht wird. Die Herstellungserlaubnis ist auch erforderlich, wenn die hergestellten Arzneimittel für die 89/341/EWG Art. 3 Nr. 3) Ausfuhr bestimmt sind. (geändert durch (angepaßt) (2) Die Erlaubnis nach Absatz 1 ist sowohl für die vollständige oder teilweise 75/319/EWG Herstellung als auch filr die Abfilllung, das Abpacken und die Aufmachung erforderlich. Art. 16 Abs. 2 und 3 (angepaßt) Diese Erlaubnis ist jedoch nicht erforderlich filr die Zubereitung, die Abftillung oder die Änderung der Abpackung oder Aufmachung, sofern diese Vorgänge lediglich im Hinblick auf die Abgabe durch Apotheker in einer Apotheke oder durch andere Personen vorgenommen werden, die in den Mitgliedstaaten zu dieser Tätigkeit gesetzlich ermächtigt sind. (3) Eine Erlaubnis gemäß Absatz I ist auch filr die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieser Titel und Artikel 118 Absatz 1 finden auf diese Einfuhr in entsprechendem Maße Anwendung wie auf die Herstellung. Artikel 41 Um die Herstellungserlaubnis Mindestanforderungen genügen: zu erhalten, muß der Antragsteller folgenden 75/319/EWG Art. 17 (angepaßt) a) Er muß oder Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben; einzufUhrenden Arzneimittel herzustellenden die und b) er muß für die Herstellung oder die Einfuhr der Arzneimittel und Arzneimittelformen über geeignete und ausreichende Betriebsräume, technische Ausrüstungen und Kontrollmöglichkeiten verfUgen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffende Mitgliedstaat sowohl bezüglich der Herstellung und Kontrolle als auch der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungen des Artikels 20 sind einzuhalten; c) er muß mindestens über eine sachkundige Person gemäß Artikel 48 verfUgen. Der Antragsteller muß in seinem Antrag nachweisen, daß er diesen Anforderungen genügt. 43 Artikel42 ( 1) Die zuständige Behörde des · Mitgliedstaats erteilt die Herstellungserlaubnis erst, 7 5/319/EWG wenn sie sich durch eine durch yergewissert hat, daß die Angaben nach Artikel41 zutreffend sind. ihre Beauftragten durchgefilhrte Besichtigung Art. 18 (angepaßt) (2) Um zu gewährleisten, daß die Voraussetzungen nach Artikel 41 gegeben sind, können bei oder nach Erteilung der Erlaubnis bestimmte Auflagen gemacht werden. (3) Die Erlaubnis gilt nur für die im Antrag angegebenen Betriebsräume sowie ftlr die in diesem Antrag genannten Arzneimittel und Arzneimittelfonnen. Artikel43 Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit das Verfahren zur 75/319/EWG Erteilung der Herstellungserlaubnis eine Frist von 90 Tagen - gerechnet vom Tage des Art. 20 Abs. 1 Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde - nic~t überschreitet. Artikel44 Beantragt der Erlaubnisinhaber die Änderung einer der Angaben nach Artikel 41 75/319/EWG. Absatz 1 Buchstaben a) und b), so darf das Verfahren zur Behandlung dieses Antrags Art. 20 Abs. 2 30 Tage nicht überschreiten. Diese Frist kann in Ausnahmetallen bis auf 90 Tage verlängert werden. Artikel45 Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller ergänzende Angaben 75/319/EWG in bezug auf die Mitteilungen gemäß Artikel 41 sowie die in Artikel 48 genannte Art. 20 Abs. 3 sachkundige Person verlangen; macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in den Artikeln 43. und 44 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis die verlangten ergänzenden Angaben vorliegen. (angepaßt) 44 75/319/EWG Art. 19 Buchstaben a) bis e) (angepaßt) Artikel46 Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest: a) über das Personal zu verfügen, das den in dem betreffenden Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen bezüglich der Herstellung und Kontrollen entspricht; b) die Arzneimittel, für die eine Erlaubnis erteilt worden ist, nur nach Maßgabe der Rechtsvorschriften der betreffenden Mitgliedstaaten abzugeben; c) der zuständigen Behörde im voraus alle beabsichtigten Änderungen einer der Angaben nach Artikel 41 mitzuteilen; bei einer unvorhergesehenen Ersetzung der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person werden die zuständigen Behörden jedoch unverzüglich unterrichtet; d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zugänglich zu machen; e) der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen; · f) die im Gemeh1schaftsrecht festgelegten Grundsätze und Leitlinien guter 75/319/EWG Herstellungspraktiken für Arzneimittel einzuhalten. Artikel47 Art. 19 Buchstabe f) (geändert durch 89/341/EWG Art. ~ Nr. 4) in Artikel 46 Buchstabe Die Herstellungspraktiken fiir Arzneimittel werden nach dem Artikel 122 genannten Art. 19a Verfahren in Form einer an die Mitgliedstaaten gerichteten Richtlinie erlassen. f) genannten Grundsätze und Leitlinien guter 75/319/EWG (geändert durch 89/341/EWG Art. 3 Nr. 5) (angepaßt) Die Kommission veröffentlicht ausführliche Leitlinien, die im Einklang mit den genannten Grundsätzen stehen; diese werden überarbeitet, wenn sich dies aufgrund des technischen und wissenschaftlichen Fortschritts als erforderlich erweist. 45. Artikel48 (1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,. damit der Inhaber der 75/319/EWG Herstellungserlaubnis ständig und ununterbrochen über mindestens eine sachkundige Art. 21 Person verftigt, welche die Voraussetzungen nach Artikel49 erftillt und insbesondere flir die in Artikel 51 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist. (2) Erfüllt der Erlaubnisinhaber die in Artikel 49 vorgesehenen Voraussetzungen, so kann er die Verantwortung nach Absatz 1 selbst übernehmen. Artikel49 (1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß die in Artikel 48 genannte sachkundige 75/319/EWG Person die in den Absätzen 2 und 3 genannten Mindestqualiflkationen besitzt: Art. 23 (angepaßt) (2) Die sachkundige Person muß im Besitz eines Diploms, Zeugnisses oder eines sonstigen Nachweises sein über einen akademischen oder einen von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von mindestens vier Jahren Dauer, der theoretischen und praktischen Unterricht in einem der nachstehenden wissenschaftlichen Fachgebiete umfaßt: Pharmazie, Medizin, Veterinärmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie, Biologie. Die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs kann jedoch dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theoretische und praktische Ausbildung von mindestens einem Jahr folgt, die ein Praktikum von mindestens sechs Monaten in einer Apotheke mit Publikumsverkehr umfaßt, und die durch eine Prüfung auf Hochschulniveau abgeschlossen wird. Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte Ausbildungsgänge, von denen sich der eine über vier, der andere über drei Jahre erstreckt, so i~t davon auszugehen, daß das Diplom, das Zeugnis oder der sonstige Nachweis über den akademischen oder als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die Anforderung an die Dauer nach Unterabsatz 2 erfüllt, sofern die Diplome, Zeugnisse oder sonstigen Nachweise über die beiden Ausbildungsgänge von diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden. 46 Der Ausbildungsgang umfaßt theoretischen und praktischen Unterricht in 75/319/EWG wenigstens folgenden Grundfächern: Art. 23 (angepaßt) Experimentelle Physik Allgemeine und anorganische Chemie Organische Chemie Analytische Chemie Pharmazeutische Chemie, einschließlich Arzneimittelanalyse Allgemeine und angewandte (medizinische) Biochemie Physiologie Mikrobiologie Pharmakologie Pharmazeutische Technologie Toxikologie (Lehre von der Zusammensetzung und den Pharmazeutische Biologie Wirkungen von natürlichen Wirkstoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs). Der Unterricht in diesen Fächern muß so ausgewogen sein, daß er dem · Betreffenden die Erfllllung der Verpflichtungen nach Artikel 51 ermöglicht. Falls bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen Nachweisen nach Unterabsatz 1 die in diesem Absatz genannten Kriterien nicht eingehalten werden, müssen die zuständigen Stellen des Mitgliedstaats sich vergewissern, daß der Betreffende in den jeweiligen Fächern ausreichende Kenntnisse nachgewiesen hat; (3) Die sachkundige Person muß eine mindestens zweijährige Tätigkeit in einem oder mehreren Unternehmen ausgeübt haben, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt wurde, auf dem Gebiet der qualitativen Analyse der Arzneimittel sind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten. Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jaiu: herabgesetzt werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens filnf Jahre umfaßt, und um eineinhalb !ahre, wenn der Ausbildungsgang mindestens sechs Jahre umfaßt. 47 Artikel 50 (1) Eine Person, die in einem Mitgliedstaat bei Beginn der Anwendung der Riebt- Iinie 75/319/EWG die Tätigkeit der in Artikel 48 genannten Person ausübt, ohne den Art. 24 Bestimmungen des Artikels 49 zu entsprechen, ist befugt, diese Tätigkeit in diesem Mitgliedstaat weiter auszuüben. (angepaßt) 75/319/EWG (2) Der Inhaber eines Diploms, Zeugnisses oder sonstigen Nachweises über einen akademischen oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang in einem wissenschaftlichen Fachgebiet, das ihn zur Ausübung der Tätigkeiten der in Artikel 48 genannten Person gemäß den Rechtsvorschriften dieses Staates befähigt, kann, wenn er seine Ausbildung vor dem 21. Mai 1975 begonnen hat, die Befähigung erlangen, in diesem Staat die Aufgaben der in Artikel 48 genannten Person wahrzunehmen, sofern er vor dem 21. Mai 1985 bereits mindestens zwei Jahre lang in einem oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt wurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 48 genannten Person eine überwachende Tätigkeit bei der Herstellung ausgeübt hat und/oder auf dem Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyse der Wirkstoffe sowie der Versuche und Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten, tätig gewesen ist. Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz 1 vor dem 21. Mai 1965 erworben, so wird ein weiteres, der Ausübung dieser Tätigkeit unmittelbar vorangehendes Jahr praktischer Erfahrung nach Maßgabe des Unterabsatzes 1 gefordert. 48 Artikel 51 ( 1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in 75/319/EWG Artikel48 genannte sachkundige Person unbeschadet ihrer Beziehung zu dem Inhaber Art. 22 Abs. I der Herstellungserlaubnis. im Rahmen der Verfahren des Artikels 52 dafilr Sorge trägt, Unterabs. 1 und 2 daß: (angepaßt) a) bei. in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln jede Charge von Arzneimitteln gemäß den in diesem Mitgliedstaat geltenden Rechtsvorschriften und entsprechend den der Genehmigung fiir das loverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen hergestellt und kontrolliert worden ist; b) bei aus Drittländern eingefilhrten Erzeugnissen in dem Einfuhrmitgliedstaat jede Charge von Arzneimitteln einer vollständigen qualitativen und quantitativen Analyse, zumindest was alle Wirkstoffe angeht, sowie sämtlichen sonstigen Versuchen oder Prüfungen unterzogen worden ist, die erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel entsprechend den der Genehmigung filr das loverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen zu gewährleisten. In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von Arzneimitteln sind bei der Einfuhr in einen anderen Mitgliedstaat von den genannten Kontrollen befreit, wenn von der sachkundigen Person unterzeichnete Kontrollberichte beigefilgt sind. (2) Wenn im Fall von Arzneimitteln, die aus einem Drittland eingefilhrt werden, 75/319/EWG entsprechende Vereinbarungen zwischen der Gemeinschaft und dem Ausfuhrland Art. 22 Abs. I Unterabs. '3 getroffen worden sind, die gewährleisten, daß der Hersteller des Arzneimittels bei der Herstellung Vorschriften befolgt, die mindestens den von der Gemeinschaft festgelegten 93/39/EWG Art. 3 Nr. 2) Vorschriften entsprechen, und daß die in Absatz 1 Buchstabe b) genannten Kontrollen im Ausfuhrland durchgefilhrt worden sind, so kann die sachkundige Person von der Verpflichtung zur Durchführung dieser Kontrollen befreit werden. (geändert durch in jedem Fall, insbesondere aber sobald die 75/319/EWG (3) Die sachkundige Person muß Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden, in einem Register oder in einem hierfilr Art. 22 Abs. 2 vorgesehenen gleichwertigen Dokument bescheinigen, daß jede Produktionscharge den Bestimmungen dieses Artikels entspricht; in das genannte Register oder gleichwertige Dokument müssen die einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden; diese Register oder Dokumente müssen den Beauftragten der zuständigen Behörde während eines. nach den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats vorgesehenen Zeitraums, mindestens aber fiinf Jahre lang, zur Verfilgung stehen: (angepaßt) Artikel 52 Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß die sachkundige Person nach Artikel 48 ihren 75/319/EWG Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeignete Verwaltungsmaßnahmen treffen Art. 25 oder diese Personen einer berufsständischen Disziplinarordnung unterstellen. Die Mitgliedstaaten können vorsehen, daß diese sachkundige Person bei Einleitung eines Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegen Pflichtverletzung vorläufig ihrer Funktion enthoben wird. Die Bestimmungen dieses Titels finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel. Artikel 53 92173/EWG An. 3 (angepaßt) 49 TITEL V ETIKETIIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE Artikel 54 Die äußere Umhüllung oder - sofern nicht vorhanden - Arzneimittels muß die nachstehenden Angaben aufweisen: die Primärverpackung jedes 92/27 /EWG Art. 2 Abs. 1 Buchstaben a) bis n) (angepaßt) a) Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen Wirkstoff enthält und der Name eine Phantasiebezeichnung ist; gibt es filr ein Arzneimittel mehrere pharmazeutische Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die pharmazeutische Form und/oder die Stärke (gegebenenfalls filr Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) im Namen des Arzneimittels anzugeben; b) qualitative und nach Dosierungseinheit oder je nach Form der Verabceichung filr ein bestimmtes Volumen oder Gewicht unter Verwendung der gebräuchlichen Bezeichnungen; Zusammensetzung an Wirkstoffen quantitative c) pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten; d) ein Verzeic~is der Arzneiträgerstoffe mit bekannter Wirkungsweise, die in den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien vorgesehen. sind. Bei injizierbaren Mitteln, topischen Zubereitungen oder Augentropfen sind jedoch alle Wirkstoffe anzugeben; e) Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung; t) besondere Warnhinweise, wonach Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindem aufzubewahren sind; g) besondere W arnhinweise, wenn diese bei dem betreffenden Arzneimittel geboten sind; h). unverschlüsseltes Verfalldatum (Monat/Jahr); i) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Aufbewahrung; j) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln oder der davon stammenden Abfallmaterialien; k) Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigungen für das Inverkehrbringen; I) Nummer der Genehmigung filr das Inverkehrbringen; m) Nummer der Herstellungscharge; n) Verwendungszweck bei Arzneimitteln zur Selbstmedikation. 50 (4) Artikel 55 (I) Andere als die in den Absätzen 2 und 3 genannten Primärverpackungen müssen die in den Artikeln 54 und 62 genannten Angaben aufweisen. 92/27/EWG Art. 3 (angepaßt) (2) Befinden sich die Primärverpackungen in einer äußeren Umhüllung, die den Vorschriften nach den Artikeln 54 und 62 entspricht, so müssen die Primärverpackungen in Form einer ßlisterverpackung mindestens folgende Angaben aufweisen: Name des Arzneimittels gemäß Artikel 54 Buchstabe a), Name des Inhabers der Genehmigung für das lnverkehrbringen, Verfalldatum, Nummer der Herstellungscharge. (3) Kleine Primärverpackungen, auf denen die in den Artikel 54 und 62 genannten Angaben nicht möglich sind, müssen mindestens folgende Angaben aufweisen: Name des Arzneimittels und erforderlichenfalls Dosierung sowie Verabreichungs weg, Art der Verabreichung, Verfalldatum, Nummer der Herstellungscharge, Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Einheiten. Artikel 56 Die Angaben nach den Artikeln 54, 55 und 62 müssen gut lesbar, klar verständlich und 192/27/EWG Art. 4 Abs. 1 unauslöschlich aufgefiihrt sein. Artikel 57 Abweichend von Artikel 60 können die Mitgliedstaaten fordern, daß auf bestimmte 92/27 /EWG Etikettierungsmodalitäten zurückgegriffen wird, die es ermöglichen, auch Angaben über Art. 5 Abs. 2 folgendes aufzunehmen: Preis des Arzneimittels, Bedingungen für die Erstattung durch die filr die soziale Sicherheit zuständigen. Stellen, Regelung der Abgabe an den Patienten gemäß Titel VI, Identifizierung und Echtheit des Arzneimittels. 51 Artikel 58 Die Verpackung jedes Arzneimittels muß eine Packungsbeilage enthalten, außer wenn 92/27/EWG alle nach den Artikeln 59 und 62 erforderlichen Informationen direkt auf der äußeren Art. 6 Umhüllung oder auf der Primärverpackung angegeben sind. Artikel 59 ( 1) Die Packungsbeilage wird in Übereinstimmung mit der Zusammenfassung der 92/27 /EWG Merkmale des Arzneimittels erstellt; sie muß folgende Angaben in der. nachstehenden Art. 7 Abs. 1 Reihenfolge enthalten: (angepaßt) a) zur Identifizierung des Arzneimittels: Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen Wirkstoff enthält und die Bezeichnung eine Phantasiebezeichnung ist; gibt es für ein Arzneimittel mehrere pharmazeutische Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die phannazeutische Form und/oder die Stärke (gegebenenfalls filr Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) im Namen des Arzneimittels anzugeben, vollständige qualitative Zusammensetzung (Wirkstoffe und Arzneiträgerstoft) sowie quantitative Zusammensetzung der unter Verwendung gebräuchlichen Bezeichnungen filr jede Verabreichungsform des Arzneimittels, an Wirkstoffen phannazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten filr jede Verabreichungsform des Arzneimittels, pharmazeutisch-therapeutische Kategorie oder Wirkungsweise in einer für den Patienten leicht verständlichen Form, Name und Anschrift der zum loverkehrbringen berechtigten Person und des Herstellers; b) die Heilanzeigen; 52 c) eine Aufzählung von Infonnationen, die vor Einnahme des Arzneimittels bekannt 92/27/EWG Art. 7 Abs. I (angepaßt) sein müssen: Gegenanzeigen, en~sprechende Vorsichtsmaßnahmen filr die Verwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen (z. B. mit Alkohol, Tabak, Nahrungsmitteln), die die Wirkungsweise des Arzneimittels beeinträchtigen können, besondere Warnhinweise. · In dieser Aufzählung ist die besondere Situation bestimmter Verbrauchergruppen zu berücksichtigen (Kinder, schwangere oder stillende Frauen, ältere Menschen, Personen mit besonderen Erkrankungen), sind gegebenenfalls die möglichen Auswirkungen der Behandlung auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen anzugeben, sind die Arzneiträgerstoffe anzugeben, deren Kenntnis filr eine wirksame und gefahrlose Verwendung des Arzneimittels entsprechend den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien wichtig ist; d) filr eine ordnungsgemäße Verwendung erforderliche übliche Anweisungen, insbesondere: Dosierung, Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung, Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit Angabe des genauen Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreicht werden kann oder muß, sowie gegebenenfalls je nach Art des Erzeugnisses: Dauer der Behandlung, falls diese begrenzt werden muß, Maßnahmen filr den Fall einer Überdosierung (z. B. Symptome, Erste-Hilfe Maßnahmen), Maßnahmen filr den Fall, daß die Verabreichung einer oder mehrerer Dosen unterlassen wurde, gegebenenfalls Hinweis auf die Gefahr, daß das Absetzen des Arzneimittels Entzugserscheinungen auslösen kann; 53 e) eine Beschreibung der unerwünschten Wirkungen, die bei normaler Anwendung des 92/27/EWG Arzneimittels beobachtet werden können, und der gegebenenfalls zu ergreifenden Art. 7 Abs. 1 Gegenmaßnahmen; der Patient wird ausdrücklich. aufgefordert, seinem Arzt oder Apotheker jede unerwünschte Wirkung mitzuteilen, die in der Packungsb~ilage nicht aufgefilhrt ist; (angepaßt) f) Verweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum sowie Warnung vor Überschreitung dieses Datums, gegebenenfalls Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Aufbewahrung, gegebenenfalls Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen dafilr, daß ein Medikament nicht mehr zu verwenden ist; g) Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage. (2) Abweichend von Absatz 1 Buchstabe b) kann die zuständige Behörde beschließen, 92/27/EWG daß bestimmte Heilanzeigen nicht auf der Packungsbeilage angegeben werden, wenn die Art. 7 Abs. 2 Verbreitung dieser Information schwerwiegende Nachteile filr den Patienten zur Folge haben kann. (angepaßt) Artikel60 Die Mitgliedstaaten dUrfen das loverkehrbringen von Arzneimitteln Hoheitsgebiet nicht aus Gründen, die mit der Etikettierung oder der Packungsbeilage Art. 5 Abs. I. und Art. 9 zusammenhängen, untersagen oder verhindern, sofern diese mit den Vorschriften dieses Titels Obereinstimmt ihrem 92/27 /EWG (angepaßt) in Artikel61 (1) Ein oder mehrere Muster oder Modelle der äußeren Umhüllung und der 92/27/EWG Primärverpackung sowie ein Entwurf der Packungsbeilage sind den filr die Erteilung der Art. 10 Abs. I bis 4 Genehmigung filr das loverkehrbringen zuständigen Behörden bei der Beantragung der Genehmigung filr das loverkehrbringen vorzulegen. (angepaßt) (2) Die zuständigen Behörden v. erweigern die Genehmigung filr das loverkehrbringen des Arzneimittels, wenn die Etikettierung oder die Packungsbeilage nicht mit den Vorschriften dieses Titels und den Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels übereinstimmt. (3) Jede geplante Änderung eines unter diesen Titel fallenden Aspekts der Etikettierung oder der Packungsbeilage, die nicht mit der Aufzählung der Eigenschaften verknüpft ist, ist den filr die Erteilung der Genehmigung filr das loverkehrbringen zuständigen Behörden vorzulegen. Haben die zuständigen Behörden binnen 90 Tagen nach Vorlage des Antrags keine Einwände gegen die geplante Änderung vorgebracht, so kann der Antragsteller die Änderungen vornehmen. loverkehrbringen eines (4) Die Tatsache, daß die zuständigen ~ehörden das Arzneimittels nach Absatz 2 oder eine Anderung der Etikettierung oder der Packungsbeilage nach Absatz 3 nicht abgelehnt haben, hat keinen Einfluß auf die allgemeine Haftung des Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung filr das lnverkehrbringen. · 54 Artikel62 Die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage können zur Veranschaulichung einiger 92/27/EWG der in den Artikeln 54 und 59 Absatz 1 genannten Informationen Zeichen oder Art. 2 Abs. 2 und Piktogramme sowie weitere mit der Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses Art. 7 Abs. 3 zu vereinbarende Informationen enthalten, die filr ·die Gesundheitsautklärung wichtig sind; nicht zulässig sind Angaben, die Werbecharakter haben können. (angepaßt) Artikel63 (1) Die Angaben nach den Artikeln 54, 59 und 62 hinsichtlich der Etikettierung müssen 92/27/EWG in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats abgefaßt sein, in dem das Art. 4 Abs. 2 Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird. (angepaßt) Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 können die Angaben auch in mehreren Sprachen abgefaßt sein, sofern ·in allen verwendeten Sprachen dieselben Angaben gemacht werden. (2) Die Packungsbeilage ist eindeutig und ftlr den Verwender verständlich und gut lesbar 92/27/EWG in der bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats abzufassen, in dem das Arzneimittel in Art. 8 Verkehr gebracht wird. Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 kann die Packungsbeilage auch· in mehreren Sprachen abgefaßt sein, sofern in allen verwendeten Sprachen dieselben Angaben gemacht werden. (3) Die zuständigen Behörden können von der Verpflichtung, daß das Etikett und die 92/27/EWG Packungsbeilage bei spezifischen Arzneimitteln bestimmte Angaben aufweisen und die Art. 10 Abs. 5 Packungsbeilage in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird, abgefaßt ist, entbinden, wenn das Arzneimittel nicht an den Patienten zur Selbstmedikation abgegeben werden soll. Artikel64 Bei Nichteinhaltung der Vorschriften dieses Titels können die zuständigen Behörden der 92/27/EWG Mitgliedstaaten nach einer erfolglosen Ahmahnung des Betroffenen die Genehmigung filr Art. 11 Abs. 1 das lnverkehrbringen aussetzen, bis die Etikettierung und die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels mit den Vorschriften dieses Titels in Einklang gebracht worden sind. (angepaßt) Artikei6S Die Kommission legt, falls erforderlich, Leitlinien fest, die insbesondere folgendes 9'). /27 /EWG betreffen: Art. ·12 (angepaßt) die Formulierung bestimmter besonderer Warnhinweise für bestimmte Kategorien von Arzneimitteln; den besonderen Informationsbedarf bei Selbstmedikation; die Lesbarkeit der Angaben auf der Etikettierung und auf der Packungsbeilage; die Methoden zur Identifizierung und zur Feststellung der Echtheit der Arzneimittel; das Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe, die auf der Etikettierung von Arzneimitteln anzugeben sind, sowie die Art, in der diese Arzneiträgerstoffe aufzufilhren sind. Die Leitlinien werden in Form einer Richtlinie nach dem Verfahren des Artikels 122 erlassen. 55 Artikel66 (1) Die äußere Umhüllung und das Behältnis von Arzneimitteln, die Radionuklide 89/343/EWG 'enthalten, sind gemäß den Bestimmungen der Internationalen Atomenergieorganisation Art. 5 filr den sicheren Transport radioaktiver Stoffe zu kennzeichnen. Die Kennzeichnung muß ferner den Bestimmungen der Absätze 2 und 3 entsprechen. (angepaßt) (2) Das Zeichen auf der Abschirmung muß die Angaben gemäß Artikel 54 enthalten. Außerdem hat die Kennzeichnung auf der Abschirmung die auf den Phiolen verwendete Kodierung im Klartext zu erklären und gegebenenfalls zu einem gegebenen Zeitpunkt und Datum die Radioaktivitätsmenge pro Dosis oder pro Phiole und die Zahl der Kapseln oder bei Flüssigkeiten die Menge in Milliliter in dem Behältnis anzugeben. (3) Auf der Phiole sind die nachstehenden Angaben aufzufiihren: - Name oder Codes des Arzneimittels mit der Bezeichnung oder der chemischen Formel des Radionuklids; - Chargennummer und Verfalldatum; - internationales Zeichen fllr Radioaktivität; - Name des Herstellers; - Menge der Radioaktivität gemäß Absatz 2. Artikel67 Die zuständige Behörde überprüft, daß der Verpackung von radioaktiven Arzneimitteln, Radionukleidengeneratoren, Radionukleidenkits oder Vorstufen von Radionukleiden radioaktiver Arzneimittel eine detaillierte Packungsbeilage zur Information des Verwenders beiliegt. Der Text diese Packungsbeilage ist im Einklang mit Artikel 59 zu erstellen und hat alle darin genannten Angaben zu enthalten. In der Packungsbeilage sind ferner alle Vorsichtsmaßnahmen aufzufiihren, die der Verwender und der Patient während der Zubereitung und Verabceichung des Arzneimittels zu e~greifen haben, sowie besondere Vorsichtsmaßnahmen fiir die Entsorgung des Transportbehälters und seines nicht verwendeten Inhalts. 89/343/EWG Art. 6 Abs. 1 (angepaßt) 56 Artikel68 Homöopathische Arzneimittel sind auf d~m Etikett durch den deutlich lesbaren Hinweis 92173/EWG Art. 2 Abs. 2 auf d~e homöopathische Beschaffenheit zu kennzeichnen. (angepaßt) Artikel69 (I) Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der in Artikel 14 Absatz I 92173/EWG genannten Arzneimittel "Homöopathisches Arzneimittel" ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu versehen: sind außer mit dem deutlich erkennbaren Vermerk Art. 7 Abs. 2 und 3 (angepaßt) und wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz bzw. Ursubstanzen Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der nach Artikel I Nummer 5 zugrunde gelegten Pharmakopöen zu verwenden; Name und Anschrift des Inhabers der Registrierung und gegebenenfalls des Herstellers; Art und gegebenenfalls Weg der Verabreichung; unverschlüsseltes Verfallsdatum (Monat, Jahr); pharmazeutische Form; Fassungsvermögen des Verkaufsmodells; besondere Vorsichtsmaßnahmen filr die Aufbewahrung, falls zutreffend; gegebenenfalls besonderer Wamhinweis; Chargennummer; Registriemummer; "Homöopathisches Arzneimittel ohne genehmigte Heilanzeigen"; Hinweis an den Anwender: "bei während der Anwendung des Arzneimittels fortdauernden Krankheitssymptomen einen Arzt aufzusuchen". (2) Abweichend von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten verlangen, daß bestimmte · Etikettierungsmodalitäten befolgt und mithin folgende Angaben gemacht werden: Preis des Arzneimittels; Voraussetzungen filr die Erstattung durch die Sozialversicherungsträger. 57 TITEL VI EINSTUFUNG DER ARZNEIMITTEL Artikel70 ( 1) Bei der Erteilung der Genehmigung filr · das Inverkehrbringen eines Arzneimittels 92/26/EWG machen die zuständigen Behörden genaue Angaben zur Einstufung des Arzneimittels als Art. 2 Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt, Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht nicht unterliegt. Hierbei gelten die in Artikel 71 Absatz 1 aufgefilhrten Kriterien. (2) Die zuständigen Behörden können filr Arzneimittel, die nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, Unterkategorien festlegen. In diesem Fall beziehen sie sich auf folgende Einstufungen: a) Arzneimittel auf Verschreibung, deren Abgabe wiederholt werden kann oder nicht; b) Arzneimittel auf besondere ärztliche Verschreibung; c) Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, die ausschließlich von bestimmten spezialisierten Kreisen verwendet werden dürfen. Artikel71 (1) Arzneimittel dürfen nur aufärztliche Verschreibung abgegeben werden, wenn sie selbst bei normalem Gebrauch ohne ärztliche Überwachung direkt oder indirekt eine Gefahr darstellen können oder häufig und in sehr starkem Maße unter anormalen Bedingungen. verwendet werden und dies die Gesundheit direkt oder indirekt gefllhrden kann oder Stoffe oder Zubereitungen aus diesen Stoffen enthalten, deren Wirkung und/oder Nebenwirkungen unbedingt noch genauer erforscht werden müssen, oder von Ausnahmen abgesehen zur parenteralen Anwendung von einem Arzt verschrieben werden sollten. 92/26/EWG Art. 3 (angepaßt) 58 (2) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie Arzneimittel, die nur auf besondere 92/26/EWG ärztliche Verordnung abgegeben werden dürfen, vor, so tragen sie folgenden Faktoren Art. 3 Rechnung: (angepaßt) Das Arzneimittel enthält einen Suchtstoff oder psychotropen Stoff im Sinne der internationalen Übereinkommen wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 und 1971 in einer nicht verschreibungsfreien Dosierung, oder das Arzneimittel kann bei anormalem Gebrauch ernsthafte Risiken des Medikamentenmißbrauchs in sich · bergen, zur Sucht fllhren oder der Gefahr mißbräuchlicher Verwendung filr illegale Zwecke ausgesetzt sein, oder das Arzneimittel enthält einen Stoff, der aufgrund seiner Neuartigkeit oder seiner Eigenschaften als Vorsichtsmaßnahme der im ersten Gedankenstrich genannten · Gruppe zugerechnet werden kann. (3) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie der Arzneimittel vor, die nur auf beschränkte ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung: Das Arzneimittel ist aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften oder seiner Neuartigkeit oder aus Gründen der öffentlichen Gesundheit Behandlungen vorbehalten, die nur in Krankenhäusern vorgenommen werden können, das Arzneimittel wird zur Behandlung von Krankheite. n verwendet, die zwar in Krankenhäusern oder in ·Anstalten, die über angemessene diagnostische Mittel verfilgen, diagnostiziert werden müssen, bei denen die Verabreichung. des Arzneimittels und die Weiterbehandlung jedoch außerhalb des Krankenhauses erfolgen können, oder das Arzneimittel ist filr Patienten in ambulanter Behandlung bestimmt, seine Verwendung kann jedoch sehr schwerwiegende Folgen haben, was gegebenenfalls seine Verschreibung durch einen Facharzt und eine besondere Überwachung während der Behandlung erforderlich macht. ( 4) Eine zuständige Behörde kann mit Rücksicht auf. a) die Einzel- bzw. die Tageshöcbstdosis, die Wirkungsstärke, die pharmazeutische Darreichungsform, bestimmte Aufmachungen und/oder b) andere von ihr angegebene Verwendungsb~dingungen Ausnahmen von der Anwendung der Absätze 1, 2 und 3 zulassen. (5) Stuft eine zuständige Behörde ein Arzneimittel nicht in eine der in Artikel 70 Absatz 2 angegebenen Unterkategorien ein, so hat sie gleichwohl die Kriterien der Absätze 2 und 3 des vorliegenden Artikels zu berücksichtigen, um zu bestimmen, ob ein Arzneimittel in die Kategorie der Arzneimittel, die nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, einzustufen ist. 59 Artikel72 Ohne ärztliche Verschreibung dürfen diejenigen Arzneimittel abgegeben werden, die den 192/26/EWG in Artikel 71 aufgefilhrten Kriterien nicht entsprechen. Art. 4 Artike173 Die zuständigen Behörden erstellen das Verzeichnis der Arzneimittel, für deren Abgabe 92/26/EWG. in ihrem Hoheitsgebiet eine ärztliche Verschreibung erforderlich ist, und geben Art. 5 Abs. 1 nötigenfalls die Kategorie der Einstufung an. Dieses Verzeichnis wird von ihnen alljährlich auf den neuesten Stand gebracht. Artikel74 Wenn die zuständigen Behörden die Genehmigung filr das lnverkehrbringen erneuern, 92/26/EWG was alle filnf Jahre erforderlich ist, oder wenn ihnen neue Erkenntnisse mitgeteilt werden, Art. 5 Abs. 2 überprüfen und ändern sie gegebenenfalls die Einstufung eines Arzneimittels unter Anwendung der Kriterien des Artikels 71. Artikel75 Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission und den anderen Mitgliedstaaten jedes Jahr 92/26/EWG die Änderungen mit, die sie an dem in· Artikel 73 genannten Verzeichnis vorgenommen Art. 6 Abs. 2 haben. 60 TITEL VII GROßHANDEL MIT MEDIKAMENTEN Artikel76 Unbeschadet des Artikels 6 treffen die Mitgliedstaaten alle erforderlichen Maßnahmen, 92/25/EWG damit Gemeinschaftsrecht eine Genehmigung zum loverkehrbringen erteilt worden ist. ihrem Gebiet nur Arzneimittel vertrieben werden, filr die nach dem Art. 2 in Artikel77 ( 1) Die Mitgliedstaaten treffen alle erforderlichen Maßnahmen, um zu gewährleisten, 92/25/EWG daß der Großhandel mit Arzneimitteln vom Besitz einer Genehmigung zur Ausübung der Art. 3 Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers abhängig ist, in der angegeben ist, filr welchen Ort sie gültig ist. (angepaßt) (2) Der in Absatz 1 genannten Genehmigung bedarf ferner, wer zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt ist und gleichzeitig aufgrund der einzelstaatlichen Rechtsvorschriften die Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers ausüben darf. (3) Der Besitz einer Herstellungserlaubnis umfaßt auch die Genehmigung zum Großhandelsvertrieb der Arzneimittel, auf die sich die Genehmigung erstreckt. Der Besitz einer Genehmigung zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers entbindet nicht von der Verpflichtung, eine Genehmigung zur Herstellung zu besitzen und die diesbezüglich festgelegten Bedingungen auch dann einzuhalten, wenn die Tätigkeit der Herstellung oder der Einfuhr nur nebenberuflich ausgeübt wird. ( 4) Auf Ersuchen der Kommission oder eines Mitgliedstaats sind die Mitgliedstaaten gehalten, alle zweckdienlichen Auskünfte über die Einzelgenehmigungen, die sie gemäß Absatz I gewährt haben, zu erteilen. (5) Die Kontrolle der zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers ihrer Räumlichkeiten unterliegt?n der befugten Personen und die Kontrolle Verantwortung des Mitgliedstaats, der die Genehmigung erteilt hat. (6) Der Mitgliedstaat, der die Genehmigung gemäß Absatz 1 erteilt hat, setzt diese Genehmigung aus bzw. widerruft sie, wenn die Voraussetzungen ftlr die Erteilung der Genehmigung· nicht mehr erftlllt sind. Er setzt die anderen Mitgliedstaaten und die Kommission davon unverzüglich in Kenntnis. (7) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, daß ein Inhaber einer von einem anderen Mitgliedstaat gemäß Absatz 1 erteilten Genehmigung die Genehmigungsvoraussetzungen nicht bzw. nicht mehr erfüllt, so setzt er die Kommission und den betroffenen anderen triffi alle erforderlichen Mitgliedstaat davon unverzüglich Maßnahmen und teilt der Kommission und dem erstgenannten · Mitgliedstaat die getroffenen Entscheidungen und die Gründe dafilr mit. in Kenntnis. Dieser 61 Artikel78 Die Mitgliedstaaten sorgen dafilr, daß das Verfahren zur Prüfung des Antrags auf 92/25/EWG Erteilung einer Großhandelsgenehmigung nicht länger als 90 Tage dauert, gerechnet vom Art. 4 Abs. 1 Zeitpunkt des Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats. (angepaßt) Gegebenenfalls kann die zuständige Behörde vom Antragsteller alle erforderlichen Angaben betreffend die Genehmigungsvoraussetzungen verlangen. Macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die in Unterabsatz 1 vorgesehene Frist so lange ausgesetzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben vorliegen. Artikel79 Um die Großhandelsgenehmigung zu erlangen, muß der Antragsteller mindestens 92/25/EWG folgenden Anforderungen genügen: Art. 5 a) Er muß über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten, Anlagen und einen Einrichtungen verfUgen, um eine ordnungsgemäße Lagerung und ordnungsgemäßen Vertrieb der Arzneimittel zu gewährleisten; b) er muß über sachkundiges Personal, insbesondere einen eigens benannten Verantwortlichen verfUgen, dessen Qualifikationen den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats genügen; c) er muß sich verpflichten, die ihm gemäß Artikel 80 obliegenden Verpflichtungen einzuhalten. Artikel SO Der Inhaber einer Großhandelsgenehmigung muß mindestens folgenden Anforderungen 92/25/EWG genügen: · Art. 6 (angepaßt) a) Er muß dafilr sorgen, daß die Räumlichkeiten, Anlagen und Einrichtungen gemäß Artikel 79 Buchstabe a) den mit der Kontrolle beauftragten Bediensteten jederzeit zugänglich sind; b) er darf sich seine Vorratsbestände an Ar~eimitteln nur bei Personen beschaffen, die entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die gemäß Artikel 77 Absatz 3 von dieser Genehmigung befreit sind; c) er darf Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind ·oder die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind; d) er muß einen Notstandsplan bereithalten, der die wirksame Durchfilhrung jeder Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt gewährleistet, die von den zuständigen Behörden angeordnet wird bzw. in Zusammenarbeit mit dem Hersteller oder dem Inhaber einer Genehmigung filr das loverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels erfolgt; 62 · e) er muß für alle Ein- und Ausgänge Unterlagen in Form von Einkaufs-/ 92/25/EWG Verkaufsrechnungen, in rechnergestützter Form oder in jeder sonstigen Form mit Art. 6 folgenden Mindestangaben aufbewahren: (angepaßt) Zeitpunkt Bezeichnung des Arzneimittels eingegangene bzw. gelieferte Menge Name und Anschrift des Lieferanten bzw. des Empfiingers; t) er muß die Unterlagen gemäß Buchstabe e) den zuständigen Behörden während eines Zeitraums von fünf Jahren zu Prüfungszwecken zur VerfUgung halten; g) er muß die in Artikel 84 festgelegten Grundsätze und Leitlinien guter Vertriebspraktiken für Arzneimittel einhalten. Artikel SI Bei der Lieferung von Arzneimitteln an Apotheker und Personen, die zur Abgabe von 92/25/EWG Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, legen die Mitgliedstaaten dem Inhaber Art. 7 einer von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Großhandelsgenehmigung keine strengeren Verpflichtungen - auf als den von ihnen selbst zur Ausübung einer entsprechenden Tätigkeit befugten Personen. insbesondere gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen - (angepaßt) Diese Verpflichtungen sollten darüber hinaus im Einklang mit dem EG-Vertrag durch Gründe des Schutzes der öffentlichen Gesundheit gerechtfertigt sein und in einem angemessenen Verhältnis zu diesem Ziel stehen. Artikel82 Bei allen Lieferungen von Arzneimitteln an Personen, die Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, muß der Art. 8 zugelassene Großhändler alle Unterlagen beifilgen, denen sich folgendes entnehmen läßt: in dem betreffenden 92/25/EWG Zeitpunkt Name und pharmazeutische Form des Arzneimittels gelieferte Menge Name und Anschrift des Lieferanten und des Empfiingers. Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen, um sicherzustellen, daß die Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, Angaben machen können, mit denen sich der Vertriebsweg jedes einzelnen Medikaments zurückverfolgen läßt. 63 Artikel83 Die Bestimmungen dieses Titels lassen die strengeren Anforderungen unbertihrt, die die Mitgliedstaaten an den Großhandelsvertrieb folgender Erzeugnisse stellen: 92/25/EWG Art. 9 (angepaßt) -Narkotika oder psychotrope Stoffe in ihrem Gebiet -Arzneimittel aus Blut - - immunologische Arzneimittel radioaktive Arzneimittel. Artikel84 Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für gute Vertriebspraktiken. Sie konsultiert in diesem Zusammenhang den Ausschuß fllr Arzneispezialitäten und den durch die Entscheidung 75/320/EWG des Rates(1) eingesetzten Pharmazeutischen Ausschuß. 92/25/EWG Art. 10 (angepaßt) Artikel85 In Ausnahmefällen können die Mitgliedstaaten die direkte Abgabe von Arzneimitteln an 92/28/EWG die Öffentlichkeit, durch die Verkaufsförderung genehmigen. zu anderen Zwecken als der Art. 3 Abs. 6 zweiter Industrie und Satz (angepaßt) (1) ABI. L 187 vom 9. 6. 1975, S. 23. 64 TITEL VIII WERBUNG Artikel86 (I) Im Sinne dieses Titels gelten als "Werbung filr Arzneimittel" alle Maßnahmen zur 92/28/EWG Information, zur Marktuntersuchung und zur Schaffung von Anreizen mit dem Ziel, die Art. I Abs. 3 und 4 Verschreibung, die Abgabe, den Verkauf oder den Verbrauch von Arzneimitteln zu fördern; sie umfaßt insbesondere: die Öffentlichkeitswerbung filr Arzneimittel, die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind, den Besuch von Arzneimittelvertretern bei. Personen) die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind, die Lieferung von Arzneimittelmustern, Anreize zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln durch das Gewähren, Anbieten oder Versprechen von finanziellen oder materiellen Vorteilen, sofern diese nicht von geringem Wert sind, das Sponsern von Verkaufsllirderungstagungen, an denen Personen teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind, das Sponsern wissenschaftlicher Kongresse, an denen Personen teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind, insbesondere die Übernahme der Reise- und Aufenthaltskosten dieser Personen. (2) Dieser Titel betriffi nicht die Etikettierung und die Packungsbeilage, die den Bestimmungen des Titels V unterliegen; ·den Schriftwechsel und gegebenenfalls alle Unterlagen, die nicht Werbezwecken dienen und die zur Beantwortung einer konkreten Anfrage über ein bestimmtes Arzneimittel erforderlich sind, die konkreten Angaben und die Unterlagen, die beispielsweise Änderungen der Verpackung, Warnungen vor unerwünschten Nebenwirkungen im Rahmen der Arzneimittelüberwachung sowie Verkaufskataloge und Preislisten betreffen, sofern diese keine Angaben über das Arzneimittel enthalten, lnfonnationen über die menschliche Gesundheit oder Krankheiten, sofern darin nicht, auch nicht in indirekter Weise, auf ein Arzneimittel Bezug genommen wird. 65 Artikel87 (1) Die Mitgliedstaaten untersagen die Werbung ftlr ein Arzneimittel, ftlr dessen 92/28/EWG loverkehrbringen keine Genehmigung nach den Rechtsvorschriften der Gemeinschaft Art. 2 erteilt worden ist. (2) Alle Elemente. der · Arzneimittelwerbung müssen mit den Angaben Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vereinbar sein. in der (3) Die Arzneimittelwerbung ·muß einen zweckmäßigen Einsatz des Arzneimittels fördern, indem sie seine Eigenschaften objektiv und ohne Übertreibung darstellt; darf nicht irreruhrend sein. Artikel88 ( l) Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung ftlr Arzneimittel, die gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, 92/28/EWG Art. 3 Abs. 1 bis 6 erster Satz (angepaßt) psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internationalen Überein kommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten, gemäß Abs~tz 2 Unterabsatz 2 nicht Gegenstand von Werbung in der Öffentlichkeit sein dürfen. (2) Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und Zweckbestimmung so beschaffen und konzipiert sind, daß sie ohne Tätigwerden eines Arztes ftlr die Diagnose, Verschreibung oder Behandlung verwendet werden können, erforderlichenfalls nach Beratung durch den Apotheker, kann Öffentlichkeitswerbung erfolgen. Die Mitgliedstaaten untersagen Krankheiten, wie beispielsweise in der Öffentlichkeitswerbung Heilanzeigen ftlr Tuberkulose, durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten, andere schwere Infektionskrankheiten, Krebs und andere· Tumorerkrankungen, chronische Schlaflosigkeit, Diabetes und sonstige Stoffwechselkrankheiten. 66 (5) (3} Die Mitgliedstaaten können erstattungsflihige Arzneimittel untersagen. in ihrem Gebiet die Öffentlichkeitswerbung für 92/28/EWG Art. 3 Abs. 3 bis 6 erster Satz (angepaßt) (4) Das Verbot nach Absatz 1 gilt nicht fiir die von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Impfkampagnen der Industrie. (5) Das Verbot nach Absatz 1 gilt unbeschadet des Artikels 14 der Richt linie 89/552/EWG. ( 6) Die Mitgliedstaaten untersagen die direkte Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit zum Zwecke der Verkaufsforderung. Artikel89 (1) Unbeschadet des Artikels 88 muß jede Öffentlichkeitswerbung filr ein Arzneimittel a) so gestaltet sein, daß der Werbecharakter der Mitteilung deutlich zum Ausdruck kommt und das Produkt klar als Arzneimittel dargestellt wird; 92/28/EWG Art. 4 (angepaßt) b) mindestens folgende Angaben enthalten: den Namen des Arzneimittels sowie die gebräuchliche Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält; die filr eine sinnvolle Verwendung des Arzneimittels unerläßlichen Informationen; eine ausdrückliche und gut erkennbare Aufforderung je nach Fall, die Hinweise auf der Packungsbeilage oder auf der äußeren Verpackung aufmerksam zu lesen. (2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, daß die Öffentlichkeitswerbung filr ein Arzneimittel in Abweichung von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels zu enthalten braucht, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern. 67 92/28/EWG Art. 5 (angepaßt) Artikel90 Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf kein~ Elemente enthalten, die a) eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als überflüssig erscheinen lassen, insbesondere dadurch, daß sie eine Diagnose anbieten oder eine Behandlung auf dem Korrespondenzwege empfehlen; b) nahe legen, daß die Wirkung des Arzneimittels ohne Nebenwirkungen garantiert wird oder einer anderen Behandlung oder einem anderen Arzneimittel entspricht oder überlegen ist; c) nahe legen, daß die normale gute Gesundheit des Patienten durch die Verwendung des Arzneimittels verbessert werden könnte; d) nahelegen, daß die normale gute Gesundheit des Patienten im Falle der Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werden könnte; dieses Verbot gilt nicht filr Impfkampagnen im Sinne von Artikel 88 Absatz 4; e) ausschließlich oder hauptsächlich filr Kinder gelten; t) sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im Gesundheitswesen tätigen im Personen oder von Personen beziehen, die weder Wissenschaftler noch Gesundheitswesen tätige Personen sind, die aber aufgrund ihrer Bekanntheit zum Arzneimittelverbrauch anregen können; g) das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen Mittel oder anderen Gebrauchsgütern gleichsetzen; h) nahelegen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei darauf zurückzuflihren, daß es sich um ein Naturprodukt handle; i) durch eine ausfuhrliehe Beschreibung oder Darstellung der Anamnese zu einer falschen Selbstdiagnose verleiten könnten; j) sich in mißbräuchlicher, Genesungsbescheinigungen beziehen; abstoßender oder irretuhrender Weise auf k) in mißbräuchlicher, abstoßender oder irretuhrender Weise bildliehe Darstellungen der Veränderungen des menschlichen Körpers aufgrund von Krankheiten oder Schädigungen oder der Wirkung eines Arzneimittels im menschlichen Körper oder in Körperteilen verwenden; 1) erwähnen, daß filr das Arzneimittel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteiltworden ist. 68 Artikel91 die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe. Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, daß diese Werbung den Einzelhandelsverkaufspreis oder Riebttarif der verschiedenen Packungen und die Erstattungsbedingungen der Sozialversicherungsträger umfaßt. (2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, daß die Werbung filr ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen in Abweichung von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels zu enthalten braucht, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern. Artikel92 ( 1) Alle Unterlagen über ein Arzneimittel, die im Rahmen der Verkaufsförderung für 92/28/EWG dieses Arzneimittel an die zur Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen Art. 7 abgegeben werden, müssen mindestens die. in Artikel 91 Absatz 1 genannten Informationen einschließen, sowie die Angabe des Zeitpunkts, zu dem die Unterlagen erstellt oder zuletzt geändert worden sind. (2) Alle in den in Absatz 1 erwähnten Unterlagen enthaltenen Informationen müssen genau, aktuell, überprüfbar und vollständig genug sein, um dem Empfänger die Möglichkeit zu geben, sich persönlich ein Bild von dem therapeutischen Wert des Arzneimittels zu machen. (3) Die aus medizinischen Zeitschriften oder wissenschaftlichen Werken entnommenen Zitate, Tabellen und sonstigen Illustrationen, die in den in Absatz 1 genannten Unterlagen verwendet werden, müssen wortgetreu übernommen werden; dabei ist die genaue Quelle anzugeben. 69 Artikel93 (1) Die Arzneimittelvertreter müssen von ihrem jeweiligen Arbeitgeber entsprechend 92/28/EWG ausgebildet werden. und über ausreichende Kenntnisse verfllgen, um genaue und Art. 8 möglichst vollständige Auskünfte über die Arzneimittel zu erteilen, die sie anbieten. (2) Bei jedem Besuch müssen die Arzneimittelvertreter der besuchten Person fllr jedes Arzneimittel, das sie anbieten, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorlegen, den Erstattungsbedingungen im Sinne von Artikel 91 Absatz I ergänzt wurde, wenn dies nach den Rechtsvorschriften des Mitgliedstaats gestattet ist. zum Verkaufspreis Informationen und die die um zu (3) Die Arzneimittelvertreter müssen der I genannten wissenschaftlichen Stelle alle Angaben über die Verwendung der Arzneimittel, für die sie insbesondere mit Bezug auf die unerwünschten Werbung Nebenwirkungen, die ihnen von den besuchten Personen mitgeteilt werden. in Artikel 98 Absatz treiben, vorlegen, Artikel94 (1) Im Rahmen der Verkaufsförderung für Arzneimittel bei den zu ihrer Verschreibung 92/28/EWG oder Abgabe berechtigten Personen ist es verboten, diesen eine Prämie, finanzi~lle oder Art. 9 materielle Vorteile zu gewähren, anzubieten oder zu versprechen, es sei deim, sie sind von geringem Wert und fllr die medizinische oder pharmazeutische Praxis von Belang. (2) Der Repräsentationsaufwand im Zusammenhang mit der Verkaufsförderung muß immer in einem vertretbaren Rahmen bleiben und in bezug auf den Hauptzweck der Veranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als im Gesundheitswesen tätige Personen beziehen. (3) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen dürfen keine der aufgrund von Absatz 1 untersagten oder im Widerspruch zu Absatz 2 stehenden Anreize verlangen oder annehmen. ( 4) Die Absätze I, 2 und 3 lassen die in den Mitgliedstaaten bestehenden Maßnahmen oder Handelspraktiken hinsichtlich der Preise, Gewinnspannen und Rabatte unberührt. Artikel95 Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder indirekten Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissenschaftlichen Veranstaltungen immer in einem nicht entgegen; der entsprechende Repräsentationsaufwand muß vertretbaren Rahmen bleiben und in bezug auf den wissenschaftlichen Hauptzweck der Veranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als im Gesundheitswesen tätige Personen beziehen. 92/28/EWG Art. 10 70 Artikel96 (1) Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden Voraussetzungen an die zur 92/28/EWG Verschreibung berechtigten Personen abgegeben werden: Art. 11 (angepaßt) a) die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr und je Verschreiber muß begrenzt sein; b) jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum und Unterschrift des Verschreibenden geliefert werden; c) bei den Lieferanten der Muster muß ein angemessenes System für die Durchführung der Kontrolle und die Feststellung der Verantwortlichkeit bestehen; d) das Muster muß der kleinsten im Handel erhältlichen Packung entsprechen; e) das Muster muß die Aufschrift "unverkäufliches Gratisärztemuster" oder eine Angabe mit gleicher Bedeutung tragen; t) dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beizufiigen; g) es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die psychotrope. Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internationalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten. (2) Ferner können die Mitgliedstaaten die Abgabe von Mustern bestimmter Arzneimittel weiter einschränken. Artikel97 (I) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, daß geeignete und wirksame Mittel zur 92/28/EWG Überwachung der Arzneimittelwerbung verfügbar sind. Diese Mittel, die auf einem Art. 12 Abs. I und 2 System der Vorabkontrolle beruhen können, müssen auf jeden Fall Rechtsvorschriften umfassen, denen zufolge Personen oder Stellen, die nach einzelstaatlichem Recht ein berechtigtes Interesse am Verbot einer gegen diesen Titel verstoßenden Werbung haben, gegen diese Werbung durch Erhebung einer Klage vor einer zuständigen Verwaltungsstelle vorgehen können, die befugt ist, entweder über Beschwerden zu entscheiden oder geeignete gerichtliche Schritte einzuleiten. 71 in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften übertragen die 92/28/EWG (2) Im Rahmen der Mitgliedstaaten den Gerichten oder Verwaltungsstellen die notwendigen Befugnisse, die Art. 12 Abs. I und 2 es ihnen - Interessen und ermöglichen, falls sie diese Maßnahmen unter Berücksichtigung aller betroffenen insbesondere des Allgemeininteresses filr notwendig halten - (angepaßt) die Einstellung einer. irreführenden Werbung. anzuordnen oder geeignete Schritte einzuleiten, um die Einstellung dieser Werbung anordnen zu lassen oder eine solche Werbung zu verbieten oder geeignete Schritte zu unternehmen, um die irrefUhrende Werbung verbieten zu lassen, wenn sie noch nicht veröffentlicht ist, ihre y eröffentlichung jedoch unmittelbar bevorsteht, und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes oder Schadens oder eines Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit des Werbenden. (3) Die Mitgliedstaaten sehen ferner vor, daß die in Absatz 2 genannten Maßnahmen im Rahmen eines Einzelverfahrens mit vorläufiger Wirkung oder mit endgültiger Wirkung angeordnet werden können Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der beiden in Unterabsatz genannten Optionen zu entscheiden. (4) Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwaltungsstellen Befugnisse übertragen, die es ihnen zur Beseitigung fortdauernder Wirkungen einer irrefUhrenden Werbung, deren Einstellung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet worden ist, ermöglichen, zu verlangen, daß diese Entscheidung ganz oder teilweise in der ihnen als geeignet erscheinenden Form veröffentlicht wird, zu verlangen, daß außerdem eine Berichtigung veröffentlicht wird. (5) Die Absätze 1 bis 4 schließen die freiwillige Kontrolle der Arzneimittelwerbung 92/28/EWG durch Stellen der freiwilligen Selbstkontrolle und die Inanspruchnahme solcher Stellen Art. 12 Abs. 4 nicht aus, sofern- zusätzlich zu den in Absatz 1 genannten gerichtlichen Verfahren oder Verwaltungsverfahren - Verfahren vor derartigen Stellen bestehen. (angepaßt) 72 Artikel98 (I) Der Inhaber der Genehmigung filr das In verkehrbringen errichtet innerhalb seines 92/28/EWG Unternehmens eine wissenschaftliche Stelle, die mit der Information über die von ihm in Art. 13 den Verkehr gebrachten Arzneimittel beauftragt wird. (angepaßt) · (2) Der Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen hält ein Exemplar jedes von seinem Unternehmen verbreiteten Werbetextes sowie ein Datenblatt mit Angabe des Empfängers, der Verbreitungsart und des Datums der ersten Verbreitung zur Verfilgung der fiir die Kontrolle der Arzneimittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen oder übermittelt ihnen diese Unterlagen, vergewissert sich, daß die von seinem Unternehmen durchgefiihrte Arzneimittel werbung diesem Titel entspricht, prüft, ob die von seinem Unternehmen beschäftigten Arzneimittelvertreter sachgem~ ausgebildet sind und die ihnen aufgrund von Artikel 93 Absätze 2 und 3 obliegenden Verpflichtungen einhalten, gibt den mit der Kontrolle der Arzneimittelwerbung beauftragten Behörden oder Stellen die lnfonnationen und die Hilfe, deren sie zur Durchfilhrung ihres Auftrags bedürfen, sorgt dafUr, daß die Anordnungen der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen unverzüglich und vollständig befolgt werden. Artikel99 treffen geeignete Maßnahmen, um die Anwendung der 92/28/EWG Die Mitgliedstaaten Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen, und legen insbesondere die Sanktionen fest, Art. 14 die bei Verstößen gegen die zur Durchfilhrung dieses Titels erlassenen Bestimmungen anzuwenden sind. (angepaßt) ArtikellOO Die Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und Artikel 14 Absatz I unterliegt den Bestimmungen dieses Titels mit Ausnahme des Artikels 87 Absatz I. 92/73/EWG Art. 6 Abs. 3 Jedoch können nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in der Werbung für diese Arzneimittel verwendet werden. Ferner kann jeder Mitgliedstaat in seinem Gebiet jegliche Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und Artikel 14 Absatz 1 untersagen. 73 TITEL IX PHARMAKOVIGILANZ ArtikellOt Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit Ärzte und andere 75/319/EWG Angehörige der Gesundheitsberufe vermutete Nebenwirkungen den zuständigen Art. 29e Behörden melden. (geändert durch 93/39/EWG Die Mitgliedstaaten können bestimmte Anforderungen filr Ärzte in bezug auf die Art. 3 Nr. 3) Meldung vermuteter schwerwiegender oder unerwarteter Nebenwirkungen erlassen, insbesondere wenn die Meldung eine Bedingung der Genehmigung darstellt. Artikell02 Um die Annahme entsprechender Verwaltungsentscheidungen bezüglich der innerhalb 75/319/EWG der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel unter Berücksichtigung der über Art. 29a Nebenwirkungen von Arzneimitteln unter normalen Gebrauchsbedingungen erhaltenen richten die Mitgliedstaaten · ein Arzneimittel- Informationen Überwachungssystem Sammlung von filr die Arzneimittelüberwachung nützlichen Informationen, insbesondere von Informationen über Nebenwirkungen bei Menschen, und der wissenschaftlichen Auswertung dieser Informationen. (geändert durch 93/39/EWG (Pharmakovigilanz-System) ein. Dieses System dient der Art. 3 Nr. 3) sicherzustellen, Diese Informationen sind mit den Angaben über den Verbrauch der Arzneimittel in Beziehung zu setzen. Im Rahmen dieses Systems sind auch die Angaben über häufig beobachteten unsachgemäßen Gebrauch und schwerwiegenden Mißbrauch von· Arzneimitteln zu sammeln. 74 75/319/EWG Art. 29c (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) (angepaßt) Artikel103 Dem Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen muß ständig und kontinuierlich eine filr die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz) verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person zur Verfügung stehen. Diese qualifizierte Person ist dafür verantwortlich: a) ein System einzurichten und zu führen, mit dem sichergestellt wird, daß Informationen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die dem Personal des Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonals und seiner Vertreter mitgeteilt werden, an einer zentralen Stelle gesammelt und zusammengestellt werden; b) die in Artikel I 04 genannten Berichte filr die zuständigen Behörden in der von diesen festgelegten Form und in Einklang mit den einschlägigen gemeinschaftlichen bzw. einzelstaatlichen Leitlinien zu erstellen; c) sicherzustellen, daß alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf Erteilung zusätzlicher Informationen filr die Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Arzneimittels vollständig und rasch beantwortet werden, einschließlich der Erteilung von· Informationen über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen filr das betreffende Arzneimittel. Artikel 104 (I) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverket-. obringen muß alle vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die ihm durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden, erfassen und der zuständigen Behörde unverzüglich, spätestens aber innerhalb von I5 Tagen nach Bekanntwerden, mitteilen. (2) Der Inhaber der Genehmigung fUr das loverkehrbringen muß ausfUhrliehe Unterlagen über alle anderen vermuteten Nebenwirkungen fUhren, die ihm von einem Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden. 75/319/EWG Art. 29d (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) (angepaßt) Ungeachtet anderer Anforderungen als Bedingung filr die Gewährung der Genehmigung müssen diese Unterlagen der zuständigen Behörde unmittelbar nach Aufforderung oder mindestens alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach der Genehmigung und einmal jährlich in den folgenden drei Jahren vorgelegt werden. Danach sind die Unterlagen in Abständen von fünf Jahren zusammen mit dem Antrag auf Verlängerung der Genehmigung bzw. unmittelbar nach Aufforderung vorzulegen. Diesen Unterlagen ist eine wissenschaftliche Beurteilung beizufügen. 75 ArtikellOS Die Mitgliedstaaten stel~en sicher, daß die Berichte über vermutete schwerwiegende 75/319/EWG Nebenwirkungen der Agentur und dem loverkehrbringen unverzüglich, spätestens aber Bekanntwerden, zur Kenntnis gebracht werden. innerhalb von 15 Tagen nach Inhaber der Genehmigung fiir das Art. 29f (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) (angepaßt) Artikell06 Zur Erleichterung des Austauschs von Informationen über die Pharmakavigilanz 75/319/EWG innerhalb der Gemeinschaft erstellt die Kommission nach Konsultation der Agentur, der Art. 29g Mitgliedstaaten und der interessierten Parteien einen Leitfaden fiir die Sammlung, Prüfung und Präsentation von Berichten über Nebenwirkungen. (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) Dieser Leitfaden orientiert sich an den internationalen Harmonisierungsarbeiten in bezug auf Terminologie und Klassifizierung im Bereich der Pharmakovigilanz. Artikell07 (1) Erwägt eine zuständige Behörde Nebenwirkungen die Änderung der Bedingungen ·einer Genehmigung, deren Aussetzung Art. 29h oder Rücknahme, so unterrichtet sie die Agentur und den Inhaber der Genehmigung fiir das loverkehrbringen unverzüglich davon. infolge der Prüfung von Berichten über 75/319/EWG · (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) (angepaßt) 75/319/EWG Art. 29i (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 3) (angepaßt) (2) In dringenden Fällen kann die betreffende zuständige Behörde das loverkehrbringen eines Arzneimittels aussetzen, sofern die Agentur hierüber spätestens am nächsten Arbeitstag unterrichtet wird. ArtikellOS Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen der Artikel 1 0 1 bis 107 an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem Verfahren des Artikels 122 vorgenommen. 76 TITEL X BESONDERE BESTIMMUNGEN FÜR ARZNEIMITTEL AUS MENSCHLICHEM BLUT ODER BLUTPLASMA Artikell09 l. In bezug auf die Verwendung von menschlichem. Blut oder Blutplasma als 89/381/EWG Ausgangsstoff für die Herstellung von Arzneimitteln treffen die Mitgliedstaaten die Art. 3 Abs. 1, 2 und 3 erforderlichen Maßnahmen, um der Übertragung ansteckender Krankheiten in Artikel 121 vorgesehenen Änderungen vorzubeugen. Soweit dies berücksichtigt ist, umfassen diese Maßnahmen außer der Anwendung der Monographien des Europäischen Arzneibuchs zum Blut und Blutplasma die Empfehlungen des Europarates und der Weltgesundheitsorganisation, insbesondere filr die Auswahl und Untersuchung von Spendern von Blut und Blutplasma. (angepaßt) in den 2. Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen,. damit die Spender von menschlichem Blut und Blutplasma und die Spendezentren immer eindeutig festgestellt werden können. 3. Aucb die Importeure von menschlichem Blut und Blutplasma aus Drittländern müssen alle unter den Absätzen 1 und 2 genannten Sicherheitsgarantien geben. ArtikelllO Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die Selbstversorgung 89/381/EWG der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blutplasma gefördert wird. Zu diesem Abs. 4 Zweck ermutigen sie die freiwillige, unentgeltliche Blut- und Blutplasmaspende und treffen die sachdienlichen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung von Erzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwilligen, unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten die Kommission über die ergriffenen Maßnahmen. (angepaßt) 77 TITEL XI ÜBERWACHUNUNG UNO STRAFEN Artikellll · (I) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats überzeugt sich durch 7 5/319/EWG wiederholte Besichtigungen, daß die gesetzlichen Vorschriften über Arzneimittel Art. 26 Unterabs. I eingehalten werden. (geändert durch 89/341/EWG Art. 3 Nr. 6) Diese Besichtigungen werden von Beauftragten der zuständigen Behörden durchgeführt; 75/319/EWG diese Beauftragten müssen befugt sein, Art. 26 Unterabs. 2 a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu besichtigen, die vom Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 20 Absätze 2 und 4 mit der Durchfilhrung der Kontrollen beauftragt worden sind; b) Proben zu entnehmen; c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Besichtigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 21. Mai 1975 in den Mitgliedstaaten geltenden in bezug auf die Angaben über die Bestimmungen, die dieses Recht Zubereitungsweise einschränken. (2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die zur 89/342/EWG Herstellung immunologischer Arzneimittel verwendeten Herstellungsverfahren ordnungs- Art. 4 Abs. 1 gemäß validiert werden und eine dauerhafte Übereinstimmung der Chargen erreicht wird. (angepaßt) (3) Die Beauftragten der zuständigen Behörde erstatten nach jeder der in Absatz I 75/319/EWG genannten Besichtigungen Bericht darüber, ob der Hersteller die Grundsätze und Art. 26 Unterabs. 3 Leitlinien der guten Herstellungspraktiken filr Arzneimittel gemäß Artikel 4 7 einhält. Der Tenor dieser Berichte wird dem Hersteller, bei dem die Besichtigung erfolgte, mitgeteilt. (geändert durch 89/341/EWG Art. 3 Nr. 6) (angepaßt) Artikel112 für das Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Genehmigung Inhaber der Herstellungserlaubnis nachweist, daß die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Methoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) durchgefilhrt worden sind. Inverkehrbringen und gegebenenfalls der 65/65/EWG Art. 8 + 75/319/EWG Art. 27 78 Artikell13 Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten von den Hersteilem immunologischer Arzneimittel und von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma fordern, daß sie einer zuständigen Behörde Abschriften aller von einer sachkundigen Person gemäß Artikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen. Artikel114 (I) Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für erforderlich hält, kann der Mitgliedstaat verlangen, daß der Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen bei lebenden Vakzinen, für die Primärimmunisierung von Kleinkindem oder anderen Risikogruppen verwendeten immunologischen Arzneimitteln, Immunisierungsprogrammen verwendeten immunologischen Arzneimitteln im Rahmen des öffentlichen Gesundheitswesens oder bei immunologischen Arzneimitteln, die neu sind oder mit Hilfe neuartiger oder veränderter Techniken hergestellt werden oder fllr einen bestimmten Hersteller neu sind, während eines in der Regel in der Genehmigung filr das Inverkehrbringen festgelegten Übergangszeitraums · einem staatlichen oder einem zu diesem Zweck bezeichneten Laboratorium Proben von jeder Charge einer Gesamtmenge und/oder eines Arzneimittels zur Prüfung vor der Freigabe für das loverkehrbringen vorlegt, es sei denn, die Charge ist in einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitgliedstaats vorher geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt worden. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind. (2) Wenn dies die Rechtsvorschriften eines Mitgliedstaats im Interesse der öffentlichen Gesundheit vorsehen, können die zuständigen Behörden von dem Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder fertigen Blutplasma, verlangen, daß Produktionscharge zur Prüfung durch ein staatliches oder ein zu diesem Zweck benanntes Laboratorium vor Freigabe des lnverkehrbringens vorlegt, sofern die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats die betreffende Charge nicht zuvor geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt haben. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind. jeder Ausgangs- er Proben und/oder 89/342/EWG Art. 4 Abs. 2 + 89/381/EWG Art. 4 Abs. 2 (angepaßt) 89/382/EWG A11. 4 Abs. 3 (angepaßt) 89/381/EWG Art. 4 Abs. 3 (angepaßt) 79 Artikelll5 Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die bei der 89/381/EWG Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder· Blutplasma verwendeten Art. 4 Abs. 1 Fertigungs- und Reinigungsverfahren ordnungsgemäß validiert werden und permanent soweit dies nach dem Stand gewährleisten, daß die Chargen übereinstimmen und daß - keine spezifischen Viren vorhanden sind. Dazu muß der der Technik möglich ist - Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm angewandte Verfahren zur Yerringerung oder Beseitigung der pathogenen Viren, die durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma übertragen werden können, mitteilen. Die fertigen und/oder zuständigen Behörden fUr diesen Zweck benannten Arzneimittelcharge einem staatlichen oder einem Laboratorium während der Prüfung des Antrags gemäß Artikel 19 oder nach Erteilung der Genehmigung für das loverkehrbringen zur Prüfung vorlegen. der Ausgangs- können Proben Artikelll6 Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung für das 65/65/EWG loverkehrbringen eines Arzneimittels aus oder widerrufen sie, wenn sich herausstellt, Art. 11 Unterabs. 1 entweder daß das Arzneimittel schädlich ist oder daß seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder daß das Arzneimittel nicht die angegebene quantitative und qualitative 89/341/EWG Art. 1 Nr. 1) Zusammensetzung aufweist. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn feststeht, daß sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. (geändert durch Die Genehmigung wird ebenfalls ausgesetzt oder widerrufen, wenn sich herausstellt, daß 65/65/EWG die gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 und Artikel 11 in den Akten enthaltenen Art. 11 Unterabs. 2 Angaben unrichtig sind oder nicht gemäß Artikel 23 geändert wurden. (geändert durch 83/570/EWG Art. 1 Nr. 6) 80 Artikelll7 (1) Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen nach Artikel 116 alle 75/319/EWG zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Abgabe eines Arzneimittels untersagt und dieses Art. 28 aus dem Verkehr gezogen wird, falls: (angepaßt) a) sich herausstellt, daß das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schäd lich ist, oder b) die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt, oder c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist, oder d) die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte nicht durchgefilhrt worden sind oder ein anderes Erfordernis oder eine andere Voraussetzung filr die Gewährung der Herstellungserlaubnis nicht erfüllt worden ist. (2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr auf die beanstandeten Chargen beschränken. Artikelll8 (1) Die zuständige Behörde setzt bei einer Gruppe von Zubreitungen oder allen diesen 75/319/EWG Arzneimitteln die Herstellungserlaubnis aus oder widerruft sie bzw. nimmt sie zurück, Art. 29 wenn eine der Anforderungen nach Artikel 41 nicht mehr erfilllt ist. ( angepaßt) (2) Werden die Bestimmungen der Artikel42, 46, 51 und 112 nicht eingehalten, so kann die :z;uständige Behörde neben den Maßnahmen nach Artikel 117 entweder die Herstellung von Arzneimitteln unterbrechen oder die Einfuhr dieser Arzneimittel mit Herkunft aus Drittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis filr eine Gruppe von Arzneimitteln oder alle diese Arzneimittel aussetzen oder zurücknehmen. Die Bestimmungen dieses Titels finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel. Artikelll9 92/73/EWG Art. 4 Unterabs. 1 (angepaßt) 81 TITEL XII STÄNDIGER AUSSCHUSS Artikel120 (1) Es wird ein Ständiger Ausschuß ftlr Humanarzneimittel ftlr die Anpassung der 75/318/EWG Richtlinien zur Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Art. 2b Arzneimittel an technischen Fortschritt eingesetzt, im folgenden "Ständiger Ausschuß. genannt, der sich aus Vertretern der Mitgliedstaaten zusammensetzt und in dem ein Vertreter der Kommission den Vorsitz ftlhrt. (angepaßt) (2) Der Ständige Ausschuß gibt sich eine Geschäftsordnung. Artikell21 Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den wissenschaftlichen und 75/318/EWG technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem Verfahren des Artikels 122 Art. 2a Unterabs. I vorgenommen. (geändert durch 87 119/EWG Art. 1 N r. I) (angepaßt) 82 (6) 75/319/EWG Art. 37a (geändert durch 93/39/EWG Art. 3 Nr. 4) (angepaßt) Artikell22 Wenn das Verfahren dieses Artikels Anwendung findet, wird die Kommission vom Ständigen Ausschuß unterstützt. Der Vertreter der Kommission unterbreitet dem Ständigen Ausschuß einen Entwurf der zu treffenden Maßnahmen. Der Ständige Ausschuß gibt seine Stellungnahme zu diesem Entwurf innerhalb einer Frist ab, die der Vorsitzende unter Berücksichtigung der Dringlichke~t der betreffenden Frage festsetzen kann. Die Stellungnahme wird mit der Mehrheit abgegeben, die in Artikel 205 Absatz 2 EG-Vertrag flir die Annahme der vom Rat auf Vorschlag der Kommission zu fassenden Beschlüsse vorgesehen ist. Bei der Abstimmung im Ständigen Ausschuß werden die Stimmen der Vertreter der Mitgliedstaaten gemäß dem vorgenannten Artikel gewogen. Der Vorsitzende nimmt an der Abstimmung nicht teil. Die Kommission erläßt die beabsichtigten Maßnahmen, wenn sie mit der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses übereinstimmen. Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen mit der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses nicht überein oder liegt keine Stellungnahme vor, so unterbreitet die Kommission dem Rat unverzüglich einen Vorschlag fur die zu treffenden Maßnahmen. J:?er Rat beschließt mit qualifizierter Mehrheit. Hat der Rat nach Ablauf einer Frist von drei Monaten nach der Befassung des Rates keinen Beschluß gefaßt, so werden die. vorgeschlagenen Maßnahmen von der Kommission erlassen. Artikell23 Wenn das Verfahren dieses Artikels Anwendung findet, wird die Kommission vom 75/319/EWG Ständigen Ausschuß unterstützt. Art. 37b (geändert durch Der Vertreter der Kommission unterbreitet dem Ständigen Ausschuß einen Entwurf der 93/39/EWG Art. 3 Nr. 4) zu treffenden Maßnahmen. Der Ständige Ausschuß gibt seine Stellungnahme zu diesem Entwurf innerhalb einer Frist ab, die der Vorsitzende unter Berücksichtigung der Dringlichkeit der betreffenden Frage festsetzen kann. Die Stellungnahme wird mit der Mehrheit abgegeben, die in Artikel 205 Absatz 2 EG-Vertrag filr die Annahme der vom Rat auf Vorschlag der Kommission zu fassenden Beschlüsse vorgesehen ist. Bei der im Ständigen Ausschuß werden die Stimmen der Vertreter der Abstimmung Mitgliedstaaten gemäß dem vorgenannten Artikel gewogen. Der Vorsitzende nimmt an der Abstimmung nicht teil. (angepaßt) Die Kommission erläßt die beabsichtigten Maßnahmen, wenn sie mit der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses übereinstimmen. Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen mit · der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses nicht überein oder liegt keine Stellungnahme vor, so unterbreitet die Kommission dem Rat unverzüglich einen Vorschlag fur die zu treffenden Maßnahmen. Der Rat beschließt mit qualifizierter Mehrheit. Hat der Rat nach Ablauf einer Frist von drei Monaten nach der Befassung des Rates keinen Beschluß gefaßt, so werden die vorgeschlagenen Maßnahmen von der Kommission erlassen, es sei denn, der Rat hat sich mit eiflfacher Mehrheit gegen die genannten Maßnahmen ausgesprochen. 83 TITEL XIII ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN Artikell24 Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die betreffenden 75/319/EWG zuständigen Behörden einander die Informationen mitteilen, durch die sichergestellt Art. 30 Unterabs. 1 wird, daß die der Erteilung. der Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung für das loverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden. Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 111 Absatz 3 genannten 75/319/EWG Berichte unverzüglich an die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats weiter. Art. 30 Unterabs. 2 Gelangt der genannte Mitgliedstaat nach Einsichtnahme der Berichte zu der Auffassung, daß er die von den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats, in dem der Bericht erstellt 89/341/EWG Art. 3 Nr. 8) wurde, gezogenen Schlußfolgerungen nicht akzeptieren kann, so teilt er den betreffenden zuständigen Behörden die Gründe hierftlr mit und kann zusätzliche Informationen anfordern. Die betroffenen Mitgliedstaaten. bemühen sich, eine einverständliche Regelung zu erzielen. Im Falle schwerwiegender Meinungsverschiedenheiten unterrichtet einer der betroffenen Mitgliedstaaten erforderlichenfalls die Kommission. (geändert durch Artikell25 (1) Jeder Mitgliedstaat triffi alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Entscheidungen 75/319/EWG über die Genehmigung für das Inverkehrbringen, deren Versagung oder Widerruf bzw. Art. 33 Absatz 1 Zurücknahme, über die Aufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den Widerruf bzw. die Zurücknahme von Genehmigungen filr das Inverkehrbringen, über das Verbot der Abgabe sowie über die Zurückziehung aus dem Verkehr der Agentur unter Angabe von Gründen unverzüglich bekanntgegeben werden. (angepaßt) (2) Der Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen ist verpflichtet, den 75/319/EWG betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich alle von ihm getroffenen Maßnahmen zur Art. 33 Absatz 2 bis 4 Aussetzung des Inverkehrbringens eines Arzneimittels oder dessen Rücknahme vom Markt mitzuteilen, wobei er ihnen die Gründe hierfilr angibt, wenn diese Maßnahmen die 89/341/EWG Art. 3 Nr. 9) Wirksamkeit eines Arzneimittels oder den Schutz der öffentlichen Gesundheit betreffen. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß diese Information der Agentur mitgeteilt wird. (geändert dur~h (angepaßt) (3) Die Mitgliedstaaten tragen dafiir Sorge, daß gemäß den Absätzen I und 2 getroffene· Maßnahmen, die den Schutz der öffentlichen Gesundheit in Drittländern beeinträchtigen können, unverzüglich in geeigneter Weise der Weltgesundheitsorganisation mitgeteilt werden, wobei der Agentur eine Kopie zu übermitteln ist. (4) Die Kommission veröffentlicht jedes Jahr ein Verzeichnis der in der Gemeinschaft verbotenen Arzneimittel. 84 Artikel126 tauschen untereinander alle notwendigen Die Mitgliedstaaten Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten Art. 5 und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 124 und i25 genannten Infonnationen. lnfonnationen zur 92/73/EWG Artikel127 Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen Behörden der 65/65/EWG Mitgliedstaaten muß eingehend begründet werden. Art. 12 (angepaßt) Sie wird dem Betreffeneo unter Angabe der nach d~m geltenden Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und der Frist filr die Einlegung dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt. + 75/319/EWG Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen filr das loverkehrbringen und die Art. 31 Entscheidungen über den Widerruf in den einschlägigen amtlichen Publikationsorganen. (angepaBt) + 92/25/EWG Art. 4 Abs. 2 (angepaßt) + 92/27/EWG Art. 11 Abs. 2 (angepaßt) + 92/28/EWG Art. 12 Abs. 3 85 Artikell28 Die Genehmigung ftlr das Inverkehrbringen darf nur aus den in dieser Richtlinie 165/65/EWG aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen werden. Art. 21 Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung und die Aussetzung der 75/319/EWG Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländem, über das Verbot der Abgabe Art. 32 von Arzneimitteln und deren Zurückziehung aus dem Verkehr dürfen nur aus in den Artikel 117 und 118 aufgeführten Gründen getroffen werden. (angepaßt). Artikel 129 (1) Auf Antrag des Herstellers, des Ausfilhrers oder der Behörden eines einfilhrenden 75/319/EWG Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, daß sich der Hersteller eines Arzneimittels Art. 28a im Besitz der Herstellungserlaubnis befindet. Bei ·der Ausgabe solcher Bescheinigungen halten die Mitgliedstaaten folgende Bedingungen ein: (geändert durch 89/341/EWG Art. 3 Nr. 7) a) Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der Weltgesundheits organisation. b) Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem Gebiet bereits zugelassen sind, stellen sie die gemäß Artikel 21 genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bereit. im Besitz einer Genehmigung filr das (2) Befindet sich der Hersteller nicht Inverkehrbringen, so muß er den filr die Ausstellung der in Absatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen Behörden eine Erklärung geben, warum er nicht über die genannte Genehmigung verfilgt. 86 TITELXIV SCHLUSSBESTIMMUNGEN Artikell30 Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 89/342/EWG, 89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/28/EWG und 92173/EWG, in der Fassung der in Anhang li Teil A aufgefilhrten Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B genannten Umsetzungsfristen aufgehoben. Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der Entsprechungstabelle in A~ang 111 zu lesen. Diese Richtlinie tritt am 1. Januar 2000 in Kraft. Artikell31 Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet. Artikel132 Geschehen zu Brüssel, am Im Namen des Europäischen Parlaments Der Präsident Im Namen des Rates Der Präsident 87 ANHANG I RECHTS- UNDVERWALTUNGSVORSCHRIFTEN ÜBER DIE ANALYTISCHEN, TOXIKOLOGISCH -PHARMAKOLOGISCHEN UND ÄRZTLICHEN ODER KLINISCHEN VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN EINLEITUNG Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung loverkehrbringen gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 beizufügen sind, sollen 91/507/EWG Art. 1) entsprechend den in diesem Anhang aufgefiihrten Anforderungen in vier Teilen vorgelegt werden; qabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2 veröffentlichten Hinweise "Mitteilung an die Antragsteller betreffend die Genehmigung filr das loverkehrbringen der filr den Menschen bestimmten Arzneimittel in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft" zu berücksichtigen. (angepaßt) für das 75/318/EWG Anhang (geändert durch Bei der Zusammenstellung der Unterlagen fiir einen Antrag auf Genehmigung fiir das loverkehrbringen müssen die Antragsteller die Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln berücksichtigen, die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 3 und dem Ergänzungsband "Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der fiir den Menschen bestimmten Arzneimittel" veröffentlicht worden sind. Alle filr die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob günstig oder ungünstig fiir das Erzeugnis, sind dem Antrag beizufiigen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jegliche unvollständige oder abgebrochene toxikologische und pharmakologische Versuche bzw. klinische Prüfungen zu dem Arzneimittel vorzulegen. Ferner sind den zuständigen Behörden zwecks regelmäßiger Kontrolle der Nutzen-/Risiko-Bewertung nach Erteilung der Genehmigung filr das loverkehrbringen alle Änderungen zu den Angaben der Unterlagen, alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen neuen Auskünfte, sowie alle Berichte zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit vorzu. legen. Die allgemeinen Abschnitte dieses Anhangs enthalten die fiir alle Gruppen von Arzneimitteln geltenden Anforderungen; sie werden durch Abschnitte ergänzt, die zusätzliche besondere für radioaktive Arzneimittel und biologische Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel sowie aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, geltende Bestimmungen enthalten. Die zusätzlichen besonderen Anforderungen an biologische Arzneimittel gelten ebenfalls filr Arzneimittel, die nach den im ersten Ge. dankenstrich des Teils A und im ersten Gedankenstrich des Teils B des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 aufgeführten Verfahren hergestellt werden. Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, daß alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der fllr Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere(1) durchgefiihrt werden. (1)ABI. L358vom l8. 12. 1986,S. 1. 88 TEIL 1 ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN A. Administrative Daten 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) Für das Arzneimittel, fiir das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die pharmazeutische Form, die Art der Anwendung, die Stärke und die endgültige Aufmachung, einschließlich der Verpackung, anzugeben. Name und Anschrift des Antragstellers sind anzugeben sowie Name und Anschrift der Hersteller und die Orte der verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich des Herstellers des Fertigerzeugnisses und des bzw. der Hersteller des oder der Wirkstoffe) und sofern zweckdienlich der Name und die Anschrift des Importeurs. Der Antragsteller muß die Anzahl der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben. Den administrativen Daten beizufilgen sind Kopien der Herstellungserlaubnis und ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Genehmigung· gewährt wurde, sowie Kopien aller von den Mitgliedstaaten gebilligten Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel gemäß Artikel 11 und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht wurde. B. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 vorschlagen. Zusätzlich muß der Antragsteller Muster oder Modelle der Verpackung, Etiketten und Packungsbeilagen des betreffenden Arzneimittels vorlegen. · 89 C. Sachverständigenberichte Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen Sachverständigenberichte über die chemischen, pharmazeutischen und biologischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen 91/507 /EWG Art. 1) Unterlagen sowie die ~linischen U~terlagen vorgelegt werden. (angepaßt) 75/318/EWG Anhang (geändert durch Der Sachverständigenbericht muß eine kritische Bewertung der Arzneimittelqualität und der am Tier und am Menschen durchgefllhrten Untersuchungen sowie alle fllr eine Bewertung zweckdienlichen Angaben enthalten. Er ist so abzufassen, daß sich der Leser ein klares Bild von den Eigenschaften, der Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen und Kontrollverfahren, der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit sowie den Vorzügen und Nachteilen des Arzneimittels machen kann. Alle wichtigen Daten in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar wenn möglich mit Tabellen oder Graphiken. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue Querverweisungen zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen. sind Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualiftzierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren. Dem Bericht sind knappe Angaben über die Ausbildung sowie beruflichen Tätigkeiten des Sachverständigen beizufilgen. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind anzugeben. 90 TEIL2 CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN Alle Prüfverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und müssen validierte Verfahren sein. Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) Alle Prüfverfahren sind so zu beschreiben, daß sie bei den auf Veranlassung der zuständigen Behörden durchgeführten Kontrollen reproduzierbar sind; die etwa verwendeten besonderen Geräte und Materialien sind - gegebenenfalls unter Beifügung einer Zeichnung - eingehend zu beschreiben; die Zusammensetzung der verwendeten Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibung der Herstellungsweise zu im vervollständigen. Bei Prüfverfahren, die Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgefilhrt sind, kann diese Beschreibung durch einen ausfUhrliehen Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. im Europäischen Arzneibuch oder · A. Zusammensetzung nach Art und Menge der Bestandteile Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) dem Antrag auf Genehmigung beizufilgen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen. 1. Zusammensetzung nach Art 1. 1. Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung: des oder der Wirkstoffe; des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvanzien usw. ; der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äußere pharmazeutische Form geben und mit eingenommen oder allgemein mit verabreicht werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln, Rektalkapseln usw. Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden. • zu vervollständigen. 91 1. 2. Bei Kits von radioaktiven Armeimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird der Wirkstoffe als Teil der Formulierung betrachtet, die das Radionuklid tragen oder binden soll. Einzelheiten über die Quelle des Radionuklids sind anzugeben. Darüber hinaus sind alle filr die radioaktive Markierung -notwendigen Verbindungen anzugeben. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als Wirkstoffe zu betrachten. 2. Bei der Durchführung von Artikel 8 Absatz 3 Buchtstabe c) gilt in bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", die zur Kennzeichnung der Bestandteile des Armeimittels dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben folgendes: Bei den im Europäischen Armeibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Armeibuch; ist die von der Weltgesundheitsorganisation bei den übrigen Erzeugnissen empfohlene int_ernationale Bezeichnung, die durch eine weitere internationale Bezeichnung ergänzt werden kann, oder, falls eine solche nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale Bezeichnung oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufilgen sind; bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Armeimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefUgt werden dürfen(1 ), zu verwenden. 3. Zusammensetzung nach Menge 3. 1. Was die "Zusammensetzung nach Menge" aller Wirkstoffe der Armeimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform filr jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. Einheiten biologischer Aktivität sind filr chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt werden, daß die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht. Wenn möglich ist die biologische Aktivität je Masse-Einheit anzugeben. ( 1 ) ABI. L II vom I 4, I. I 978, S. I 8, zuletzt geändert durch die Akte über den Beitritt Spaniens und Portugals. 92 Diese Angaben sind zu ergänzen: bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffe, und zwar unter 91/507/EWG Art. 1) Berücksichtigung Rekonstituierung; gegebenenfalls verwendbaren (angepaßt) Volumens, nach des 75/318/EWG Anhang (geändert durch bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die in der einer Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die entsprechenden Zahl von Tropfen pro ein Milliliter oder pro ein Gramm der Zubereitung enthalten sind; bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Arzneimitteln durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes Wirkstoffs je Verabreichungseinheit: 3. 2. Die Wirkstoffe in Form von Zusammensetzungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und - durch die Masse der aktiven Moleküleinheit( en) angegeben. sofern erforderlich oder sachdienlich - 3. 3. Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, filr den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung filr das loverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs, der ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven MolekUieinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung filr denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben. 3. 4. Für immunologische Arzneimittel ist die Zusammensetzung nach Menge durch Einheiten biologischer Aktivität anzugeben; für genau festgelegte immunologische Arzneimittel jedoch kann die Konzentration als Masse-Nolumeneinheit angegeben werden. 3. 5. Die Anforderung gemäß Nummer 3. 3, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der aktiven Einheiten anzugeben, gilt nicht fllr radioaktive Arzneimittel. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Zeitpunkt und gegebenenfalls filr eine bestimmte Zeit unter Bezugnahme auf die Zeitzone anzugeben. Außerdem ist die Art der Strahlung anzugeben. 4. Pharmazeutische Entwicklung 4. 1. Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hi1fsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stUtzen. Wirkstoffzuschläge bei der Herstellung sind anzugeben und zu begründen. Für 4. 2. der chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrer Relation zur Bioverteilung einschließen. Arzneimittel radioaktive Prüfung muß eine dies 93 B. Angaben über die Herstellungsweise 1. Die Angaben über die Herstellungsweise, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe d) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen einen 91/507/EWG Art. 1) ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben. (angepaßt) 75/318/EWG Anhang (geändert durch Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben: die einzelnen Herstellungsstufen,. anband deren beurteilt werden kann, ob die zur Herstellung der parreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben; bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien Fertigerzeugnisses; für die Homogenität des die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner flüchtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen; die Herstellungsstufen, bei denen Proben filr die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen; die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das Herstellungsverfahren kritisch filr das Erzeugnis ist; für sterile Arzneimittel detaillierte Angaben über die augewandten Sterilisierungs- und/od~r aseptischen Verfahren. ' 2. Für Kits radioaktiven Arzneimitteln muß die Beschreibung des Herstellungsverfahrens auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels von · enthalten. Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden. C. Kontrolle der Ausgangsstoffe 1. "Ausgangstoffe" im Sinne dieses Abschnitts sind alle. in Abschnitt A Punkt genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses. 94 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. I) (angepaßt) Bei: einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates überschrieben ist, oder einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monographie des Arzneibuchs nicht aufgeftlhrt sind und ftlr die die Monographie ungeeignet ist, und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann letzterer anordnen, daß die detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffs direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung filr das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, daß er gleichbleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen. Zu den Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 1 0 Absatz ·1 dem Antrag auf Genehmigung beizufilgen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der. Chargenanalysen, die sich vor allem bezüglich der Wirkstoffe auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen: 1. 1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind. Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten fUr alle darin aufgeftlhrten Erzeugnisse. Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden. Die Bestimmungen des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) gelten als erfilllt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. 95 im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der 75/318/EWG Wenn jedoch ein Mitgliedstaaten aufgefilhrter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der Anhang möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monographie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muß auf diese Verunreinigungen hingewiesen und 91/507/EWG Art. 1) die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine ge-eignete PrOfmethode ist zu beschreiben. (geändert durch (angepaßt) Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genUgen, die in der Richtlinie 78/25/EWG festgelegt sind. Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzufUhrenden Routineprüfungen sind im Antrag auf Genehmigung fllr das loverkehrbringen anzugeben. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgefilhrt, so ist der Nachweis zu erbringen, daß die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen. Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das loverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten. Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Inhaber der Genehmigung filr das loverkehrbringen des Arzneimittels muß den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezUglieh der angeblichen Unzulänglichkeit urid der zusätzlichen augewandten Spezifikationen vorlegen. Sofern ein Ausgangsmaterial weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muß der Antragsteller eine Kopie der Monographie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren gegebenenfalls mit einer Übersetzung vorlegen. 1. 2. Ausgangsstofle, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind Für die anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht: in keinem Arzneibuch aufgefilhrten Bestandteile ist eine Monographie a) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Nummer 2 ist <iurch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen; b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneibuchs entsprechen muß, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall sind außerdem geeignete Angaben über den Syntheseweg anzufilgen. Bei Stoffen, die nur durch die Herstellungsweise defmiert werden können, ist letztere so genau zu beschreiben, daß ein Stoff mit gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird; c) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren, wie sie anläßlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemäßig durchgefilhrte Prüfung aufgegliedert werden; 96 d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu 75/318/EWG insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Anhang beschreiben, Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen 91/507/EWG Art. 1) nachte'iligen Einfluß auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verflilschen könnten; (geändert durch (angepaßt) e) was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen/menschlichen Ursprungs betriffi, so ist zwischen dem Fall, daß vielfliltige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, filr die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann; f) g) sofern Material tierischen/menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, daß es frei von potentiellen Krankheitserregern ist; filr Radionuklide sind die Art des Radionuklids, die Identität des Isotops, wahrscheinliche Verunreinigungen, der Träger, die Verwendung und die spezifische Aktivität anzugeben; h) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie - erforder lichenfalls - die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere Versuche sind anzugeben. 1. 3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeil beeinflussen können Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgefilhrten oder nicht aufgefilhrten Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfilgbarkeit des Arzneimittels auswirken: - Kristallform und Löslichkeit, - Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung, - Solvationsgrad, - Verteilungskoeffizient filr die Anteile an Öl/Wasser(1). Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht filr nur als Lösung verwendete Stoffe. 2. Für biologische Arzneimittel, wie immunologische und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel gelten die Anforderungen dieses Abschnitts. (1) Die zustandigen Behörden können ebenfalls den pk- und den pH-Wcrt fordern, sofern sie diese Angaben fur wesentlich halten. 97 Ausgangsstoffe im Sinne dieses Abschnitts sind alle Stoffe, die zur Herstellung des 75/318/EWG Armeimittels verwendet werden; dies · umfaßt die Bestandteile des Arzneimittels und Anhang gegebenenfalls sein Behältnis gemäß obigem Abschnitt A Nummer 1 sowie Ursprungsmaterial, wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellkonstruktionen. Ursprung und Entstehung der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren. tierischen 911507 /EWG Art. 1) (angepaßt) (geändert durch ·Die Beschreibung der Ausgangsstoffe muß die Herstellungsstrategie, Reinigungs /Inaktivierungsverfahren sowie ihre Validierung und sämtliche Kontrollen während des sowie Herstellungsverfahrens umfassen, durch gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses gewährleistet werden. ~ie Qualität, Unbedenklichkeit ' 2. 1. Weim Zellbänke verwendet werden, ist aufzuzeigen, daß die Zellmerkmale bei der filr die Herstellung verwendeten Passage und darüber hinaus unverändert geblieben sind. 2. 2. Kulturen, Zellbänke, Bänke von Rohserum oder Plasma sowie andere Materialien biologischen Ursprungs und- sofern möglich- das Ursprungsmaterial, aus dem sie hergestellt wurden, sind auf die Abwesenheit von Fremdstoffen hin zu testen. Sofern das Vorhandensein fremder potentieller Krankheitserreger unvermeidbar ist, darf das entsprechende Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung die Beseitigung und/oder Inaktivierung dieser Krankheitserreger gewährleistet ist; dies ist nachzuweisen. 2. 3. Sofern möglich sollten ftlr die Herstellung von Impfstoffen ein Kultursystem und bekannte Zellbänke verwendet werden; ftlr Seren sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden. Für bakterielle und virale Impfstoffe sind die Merkmale der infektiösen Substanz an der Kultur nachzuweisen. Ferner sind filr lebende Impfstoffe die Abschwächungsmerkmale des bzw. der infektiösen Substanzen im Herstellungsstadium nachzuweisen, wenn der Nachweis der Stabilität der Abschwächungsmerkmale der Kultur nicht ausreicht. 2. 4. Für immunologische Arzneimittel sind die Spezifikationen und Kontrollmethoden filr das bzw. die Ursprungsmaterialien genaustens zu beschreiben. Die Beschreibung muß Angaben über Sammlung, Vorbehandlung und Lagerung enthalten. 2. 5. Für aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel sind Ursprung bezUglieh Transport und Lagerung des und Verfahren sowie Kriterien Ursprungsmaterials zu b~schreiben und zu dokumentieren. Es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden. 3. Für radioaktive Arzneimittel müssen die Ausgangsstoffe Bestrahlungs-Zie1stoffe umfassen. (7) 98 D. Kontrollen der Halbfertigware 1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen 91/507 /EWG Art. 1) insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgetllhrt werden können, un1 die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemäße Herstellung zu gewährleisten. (angepaßt) 75/318/EWG Anhang (geändert durch Diese Kontrollen sind unerläßlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der. Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, filr welche die gleichen Anforderungen gelten wie filr die Wirkstoffe) vorsieht. Das gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgetllhrten Nachprüfungen die Voraussetzungen filr die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, daß das Fertigerzeugnis im wesentlichen durch In-Prozeß Kontrollverfahren bestimmt wird. 2. Für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte ArZneimittel müssen die als Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation Substanzen) veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien filr alle nicht im Europäischen Arzneibuch bzw. im Arzneibuc~ eines Mitgliedstaates aufgefilhrten Zwischenkontrollen herangezogen werden. (Anforderungen Biologische an ist die wirksame Inaktivierung oder Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe Detoxikation bei jedem Produktionslauf zu prüfen, es sei denn, daß diese Kontrolle von einem Test abhängig ist, filr den die Verftigbarkeit empfindlicher Tiere begrenzt ist. In diesem Fall ist der Test durchzuführen, bis die Gleichllinnigkeit der Produktion und die Korrelation mit geeigneten In-Prozeß-Kontrollen festgestellt' wurden, und danach durch geeignete In-Prozeß-Kontrollen zu kompensieren. 3. Für modifizierte oder absorbierte sind die immunologischen Arzneimittel in einem Zwischenstadium, und zwar möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, qualitativ und quantitativ zu charakterisieren. immunologische Arzneimittel E. Kontrolle des Fertigerzeugnisses 1. Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Arzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge und/oder im Falle eines kontinuierlichen Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder - Herstellungsverfahrens - in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten. stammen und derselben Serie von Herstellungs- die Gesamtheit der 99 In dem Antrag auf Genehmigung für das loverkehrbringen sind die Tests anzuge~en, die routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses. durchgefiihrt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgefilhrten Tests ist anmgeben. Außerdem sind Freigabegrenzen anzugeben. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. I) (angepaßt) Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 1 0 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe durchgefilhrt worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen: Die Bestimmungen der Monographien filr pharmazeutische Formen, Immunseren, Impfstoffe und. radiopharmazeutische Zubereitungen des· Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuch~ eines Mitgliedstaates gelten filr alle darin aufgefilhrten Erzeugnisse. Für alle Kontrollen an biologischen Arzneimitteln, ie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgefiUut sind, müssen die als in den Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische Empfehlungen als Leitlinien Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien herangezogeQ werden. Wenn andere als in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgefilhrte Prüfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zu erbringen, daß das Fertigerzeugnis, sofern es im Einklang mit jenen Monographien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde. 1. 1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgefilhrt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werden. Die Prüfbedingungen, die verwendeten Geräte/Einrichtungen und die Vorschriften sind, solange sie nicht im Europäischen Armeibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben; das gleiche gilt filr den Fall, daß die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind. Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die zu verabreichen sind, In-vitro Untersuchungen Uber die Freisetzung, Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffs( e) durchzufilhren. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzufiihren, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies filr erforderlich erachten. · 100 75/318/EWG Anhang (geändert durch 9l/507/EWG Art. 1) (angepaßt) 1. 2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffs(e) Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestirfunung des oder der Wirkstoffs(e) sind bei einer Durchschnittsprobe, die fllr die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzufiihren. Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung± 5 % nicht überschreiten. Der Hersteller muß die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe anband von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen. im Fertigerzeugnis I In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchfilhren lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, daß ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden, jedoch unter der ausdrUckliehen Bedingung, daß diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgefilhrt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung dieser Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird sodann durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht, die Übereinstimmung mit der Zusammensetzung des in den Verkehr gebrachten Arzneimittels nachprüfen zu lassen. Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Tests nicht am Fertigerzeugnis durchgefilhrt werden können, können sie in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfol~en. Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B eine wesentliche Überdosierung Wirkstoffen bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, so muß die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen. 1. 3. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilftstoffs Soweit erforderlich, sind die Bestandteile der Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren. Die fllr den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen, ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25tEWG aufgefilhrt sind. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist fiir Konservierungsmittel und die Bestimmung des oberen Grenzwerts filr alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die organischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist filr den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfilgbarkeit eines Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, daß die Bioverfllgbarkeit durch andere geeignete Versuche gewährleistet wird. 101 1. 4. Unbedenklichkeitsversuche Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem Antrag auf Genehmigung fllr das In verkehrbringen vorzulegen sind, 911507 /EWG Art. 1) ist in den analytischen. Unterlagen die Unbedenklichkeit in bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die· Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgefllhrt werden müssen. (angepaßt) 7 5/318/EWG Anhang (geändert durch 2. Für alle Kontrollen biologischer Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgefllhrt sind, müssen die als Empfehlungen in den Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien herangezogen werden. 3. Für radioaktive Arzneimittel sind die radionuklide Reinheit, die radiochemische Reinheit und die spezifi~che Wirkung zu beschreiben. Was den Gehalt an Radioaktivität betriffi, so soll die Abweichung von dem auf dem Etikett angegebenen Wert ± 10 % nicht überschreiten. und Für Generatoren sind Einzelheiten über die Versuche Tochterradionuklide erforderlich. Für Generator-Eluate sind Testergebnisse filr Mutter Radionuklide und fllr andere Komponenten des tieneratorsystems vorzulegen. fUr Mutter- Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses Tests über die Wirkungsweise von Erzeugnissen nach radioaktiver Markierung enthalten. Angemessene Kontrollen über die radiochemische und radionuklide Reinheit der radioaktiv markierten Verbindung müssen enthalten sein. Jedes fUr die radioaktive Markierung unerläßliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen. F. Haltbarkeitsversuche 1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstaben g) und h) dem Antrag auf Genehmigung beizutllgen sind, müssen folgenden Anforderungen entsprechen: Zu beschreiben ·sind die Prüfungen, die es ennöglicht haben, die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu bestimmen. Besteht die Möglichkeit, daß sich bei· einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muß der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden fllr ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden. Die Schlußfolgerungen. müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer bei den empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer bei diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen. 102 Der annehmbare Höchstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist 75/318/EWG anzugeben. Anhang (geändert durch Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in 91/507/EWG Art. 1) allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zum inneren Gebrauch handelt. (angepaßt) 2. Sofern für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel keine Stabilitätstests am Fertigerzeugnis durchgefilhrt werden können, ist es zulässig, Tests zur Stabilität am Zwischenerzeugnis möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens vorzunehmen. Darüber hinaus sollte eine Bewertung der Stabilität des Fertigerzeugnisses durch andere Sekundärtests erfolgen. 3. Für radioaktive Arzneimittel sind angemessene Angaben zur Haltbarkeit fiir Radionuklidengeneratoren, Radionuklidenkits und radioaktiv markierte Erzeugnisse zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Multidosisampullen während der Anwendung ist zu dokumentieren. 103 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. I) (angepaßt) TEIL3 VERSUCHE TOXIKOLOGISCHER UND PHARMAKOLOGISCHER ART I. Einleitung 1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10. Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufilgen sind, müssen den folgenden Anforderungen entsprechen: Die Mitgliedstaaten müssen dafilr Sorge tragen, daß die Unbedenklichkeitsversuche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über. die gute Laborpraxis durchgefilhrt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG(1) und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates(2) festgelegt sind. Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche muß folgendes hervorgehen: a) die potentielle Toxizität des Erzeugnisses und seine gefährlichen oder unerwünschten toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim im Verhältnis zum Menschen auftreten können. Diese Wirkungen müssen · pathologischen Befund gesehen werden; b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer und quantitativer Hinsicht in Relation zu der vorgeschlagenen Anwendung am Men~chen. Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemein gültig sein. Soweit dies sinnvoll ist, werden sowohl bei der Versuchsplanung als auch bei der Auswertung der Ergebnisse mathematische und s~atistische Verfahren angewandt. Außerdem Anwendungsmöglichkeiten zu unterrichten. notwendig, ist · es die Kliniker über die therapeutischen 2. Sofern ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bestimmt ist, muß seine Resorption untersucht werden, wobei ebenfalls die mögliche Anwendung des Erzeugnisses auf einer Schädigung aufweisenden Haut zu prüfen ist, sowie die Resorption durch sonstige einschlägige Oberflächen. Nur wenn die systematische Resorption nachweislich unter diesen Umständen unerheblich ist, können die Untersuchungen auf systemische Toxizität bei wiederholter Verabreichung; die Untersuchungen auf Toxizität am Fötus sowie die Untersuchung der Fortpflanzungsfahigkeit unterbleiben. Wird die Resorption so sind· Toxizitätsversuche am Tier, sowie gegebenenfalls Toxizitätsversuche am Fötus notwendig. im klinischen Versuch. jedoch nachgewiesen, In jedem Fall müssen die Versuche über die lokale Verträglichkeit bei wiederbalter Applikation besonders sorgfältig durchgeftlhrt werden und , von histologischen Untersuchungen begleitet sein. Zu untersuchen ist die Möglichkeit der Sensibilisierung sowie das kanzerogene Potential in den in Kapitel II Abschnitt E dieses Teils aufgeftlhrten Fällen. (1) ABI. L IS vom 17. 1. 1987, p. 29. (2) ABI. L 145 vom 11. 6. 1988, S. 35, gellndert durch die Richtlinie 90/18/EWG der Kommission (ABI. L 11 vom 13. 1. 1990, S. 37). 104 3. Für biologische Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die Anforderungen dieses Teils möglicherweise den einzelnen Erzeugnissen angepaßt werden; daher ist das durchgefllhrte Versuchsprogramm vom Antragsteller zu begründen. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 911507/EWG Art. 1) (angepaßt) Bei der Festlegung des Versuchsprogramms ist folgendes zu berücksichtigen: bei allen Versuchen mit wiederholter Verabreichung des Erzeugnisses ist die mögliche Induktion und Interferenz von Antikörpern zu berücksichtigen; eine Untersuchung der Fortpflanzungsfunktion, der embryonaVtbtalen und perinatalen Toxizität sowie des mutagenen und des kanzerogenen Potentials ist in Betracht zu ziehen. Sofern eine Wirkung anderen Bestandteilen als dem bzw. den Wirkstoffen angelastet wird, kann statt der Untersuchung eine Bewertung des Fortlassens dieser Bestandteile erfolgen. 4. Bei radioaktiven Arzneimitteln wird Wert darauf gelegt, daß die Toxizität mit einer Strahlendosis verbunden sein kann. In der Diagnose ist dies eine Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; in der Therapie ist es die gewünschte Eigenschaft. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln wird daher Anforderungen an Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie ansprechen. Die Strahlenbelastung ·von Organen/Gewebe ist zu dokumentieren. SchätzWerte der absorbierten Strahlendosis ist nach einem spezifizierten international anerkannten System bei einem besonderen Verabreichungsweg zu berechnen. 5. Die Toxikologie und Pharmakakinetik eines zum ersten Mal im Arzneimittelbereich verwandten Hilfsstoffs sind zu untersuchen. 6. Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus während der Lagerung des Arzneimittels, ist die Toxikologie der Abbauprodukte zu· berücksichtigen. II. Durchfilhrung der Versuche A. Toxizität 1. Toxizität bei einmaliger Verabreichung Eine Prüfung der akuten Toxizität beinhaltet eine qualitative und quantitative Prüfung der toxischen Wirkungen nach einmaliger Verabreichung des oder der wirksamen Bestandteile in dem Mischungsverhältnis und physikalisch-chemischen Zustand, in dem sie in dem Arzneimittel· enthalten sind. Die Prüfung der akuten Toxizität muß an zwei oder mehr Arten von Säugetieren bekannten Stammes durchgefilhrt werden, außer wenn die Verwendung einer einzigen Art begründet werden kann. Normalerweise sollen mindestens zwei Verabreichungswege angewandt werden, wovon einer mit dem bei Menschen vorgesehenen identisch oder ihm ähnlich sein soll, während der andere die systemische Belastung durch den Stoff sicherstellt. 105 Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschließlich der lokalen Wirkungen 75/318/EWG zu beschreiben. Der Versuchsleiter bestimmt die Dauer der Beobachtungszeit am Tier, Anhang die geeignet ist, um Gewebe- oder Organschäden bzw. Besserungen feststellen zu können -diese Zeit beträgt in der Regel 14, jedoch nicht weniger als 7 Tage-, ohne daß die 911507/EWG Art. 1) Tiere des allen Tieren, Beobachtungszeitraums verenden wie auch bei den Tieren, die bis zum Ende der Beobachtungszeit vorgenommen werden. Histopathologische Untersuchungen sollten fllr alle Organe in Betracht gezogen werden, die bei der Autopsie makroskopische Veränderungen aufweisen. Mit den bei der Prüfung verwendeten Tieren sollte ein Höchstmaß an Informationen erzielt werden. leiden müssen. Bei eine Autopsie (geändert durch die während (angepaßt) übermäßig überleben, sollte Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabceichung sollten so durchgefllhrt werden, daß Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart - festgestellt werden kann. Bei geeigneten Tierarten sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis vorgenommen werden, und es sollten Informationen über die Dosis-Wirkungs-Beziehung erzielt werden, doch ist hier hohe Genauigkeit nicht erforderlich. soweit möglich - Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen einer akuten Überdosis beim Menschen erbringen und im Hinblick auf die Gestaltung von Toxizitätsprüfungen, bei denen wiederholte Dosierung bei geeigneten Tierarten erforderlich ist, von Nutzen sein. Bei einer Zusammensetzung aus mehreren Wirkstoffen ist die Prüfung so durchzuftlhren, daß festgestellt werden kann, ob Potentierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen auftreten. 2. Toxizität bei wiederholter Verabceichung ( subakute oder chronische Toxizität) Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabteichung haben zum Ziel, anatomische und/oder pathologische Veränderungen infolge der wiederholten Verabreichung eines Wirkstoffs bzw. einer Wirkstoftkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die fllr das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind. In der Regel empfiehlt es sich, zwei Prüfungen durchzuftlhren, und zwar eine kurze von zwei- bis vierwöchiger Dauer und eine längere, deren Dauer von den Bedingungen der ·klinischen Anwendung abhängt und mit der die Unschädlichkeitsgrenzen des geprüften Arzneimittels im Versuch festgestellt werden sollen. Sie dauert gewöhnlich drei bis sechs Monate. Bei Arzneimitteln, die dem Menschen nur einmal verabreicht werden sollen, wird eine einmalige Prüfung von zwei- bis vierwöchiger Dauer durchgefllhrt. Sollte jedoch der Versuchsleiter im Hinblick auf die voraussichtliche Dauer der Anwendung des Arzneimittels beim Menschen es ftlr vertretbar halten, längere oder kürzere Versuchszeiten als die oben genannten zu wählen, so hat er dies entsprechend zu begründen. · Der Versuchsleiter muß ferner die gewählten Dosierungen begründen. 106 Die Toxizitätsversuche bei wiederholter Verabreichung müssen an zwei Arten von durchgefilhrt werden. Bei der Säugetieren - wovon eines kein Nagetier sein darf -. Wahl des bzw. der Verabreichungswege sind die vorgesehene therapeutische Anwendung und die Möglichkeiten der systemischen Resorption zu berücksichtigen. Art und Häufigkeit der Verabreichung sind deutlich anzugeben. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) Es ist zweckmäßig, die Höchstdosis so zu wählen, daß schädliche Wirkungen auftreten. Die niedrigen Dosen gestatten es dann, die Grenzen der Verträglichkeit des Erzeugnisses am Tier festzulegen. Die Versuchsbedingungen und die Kontrollen müssen unter Berücksichtigung der Bedeutung des Problems gewählt werden und soweit möglich, zumindest aber in bezug auf die kleinen Nagetiere, die Bestimmung der Zuverlässigkeitsgrenzen ennöglichen. Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der Verhaltensweise und des Wachstums, auf'hämatologische und chemische Prüfungen, insbesondere in bezug entsprechende Obduktionsbefunde und die einschlägigen histologischen Befunde. Art und Umfang der einzelnen Prüfungen werden entsprechend der Tierart und entsprechend dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausgewählt. auf die Ausscheidungsmechanismen, auf die sowie Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie in angemessener und vom langfristigen Versuche geprüften Stoffe können die Versuchsleiter zu begründender Weise abgeändert werden, es sei denn, daß die Prüfung der akuten und subakuten Toxizität Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt h~t. B. Generationsversuche. Lassen die Ergebnisse der anderen Versuche Verdachtsmomente erscheinen, die auf nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft oder auf eine Beeinträchtigung. der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit schließen lassen, so müssen angemessene Untersuchungen durchgefilhrt werden. C. Embryonal/fötale und perinatale Toxizität Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der Frucht auf toxische, insbesondere teratogene Wirkungen, wenn das zu prüfende Arzneimittel dem weiblichen Tier während der Trächtigkeit verabreicht wird. Diese Versuche haben zwar hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen bis heute nur einen beschränkten Aussagewert; es wird jedoch angenommen, daß sie wichtige Auskünfte geben, wenn Wirkungen wie Resorptionen und andere Anomalien auftreten. Bei Arzneimitteln, die in der Regel nicht von Frauen eingenommen werden, welche Kinder bekommen können, sowie in anderen Fällen muß das Unterbleiben derartiger Versuche hinreichend begründet werden. 107 Die Untersuchungen der embryonalen und fötalen Toxizität sind normalerweise an zwei 75/318/EWG Arten von Säugetieren durchzufllhren, von denen eines kein Nagetier sein sollte. Peri- Anhang und postnatale Untersuchungen sind zumindest an einer Art durchzuführen. Ist bekannt, daß der Stoffwechsel eines Arzneimittels bei einer bestimmten Art dem des Menschen 911507/EWG Art. I) gleicht, sollte diese Art in die Untersuchungen einbezogen werden. Auch sollte eine der Arten dieselbe sein wie in den Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Verabreichung. (geändert durch (angepaßt) Bei der Festlegung der Versuchsanordnung (Zahl der Tiere, Dosen, Zeitpunkt der Verabreichung und Bewertungskriterien) sind der jeweilige Stand der Wissenschaft bei Antragstellung und die erforderlichen statistische Signifikanz der Ergebnisse zu berücksichtigen. D. Mutagene Wirkung Durch die Untersuchung der mutagenen Wirkung sollen die durch einen Stoff am Genbestand von Individuen oder von Zellen ausgelösten Veränderungen aufgezeigt werden, die dazu fUhren, daß sich die Nachkommen dauerhaft in ihrer Erbmasse von ihren Vorgängern unterscheiden. Diese Untersuchung wird für jeden neuen Stoff verlangt. Häufigkeit, Art und Kriterien der Bewertung der Ergebnisse hängen von dem jeweiligen Stand der Wissenschaft bei Antragstellung ab. E. Kanzerogene Wirkung Untersuchungen aufkanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert: a) bei Stoffen, die eine enge chemische Ähnlichkeit mit Stoffen aufweisen, deren krebserregende oder krebsfördernde Wirkung erwiesen ist; b) bei Stoffen, die während der langfristigen toxikologischen Prüfungen verdächtige Veränderungen gezeigt haben; c) bei Stoffen, die bei Tests über die mutagene Wirkung oder anderen Kurztests über die kanzerogene Wirkung verdächtige Ergebnisse gezeigt haben. Solche Untersuchungen können auch bei Stoffen verlangt werden, die in Arzneimitteln enthalten sind, welche einem Patienten möglicherweise während ein. es umfassenden Lebensabschnittes regelmäßig verabreicht werden. Bei der Festlegung der Untersuchungsanordnungen Wissenschaft bei Antragstellung zu berücksichtigen. ist der jeweilige Stand der 108 75/318/EWG Anhang (geändert durch 911507/EWG Art. I) (angepaßt) · F. Pharmakadynamik Unter Pharmakadynamik versteht man die durch das Arzneimittel verursachten Veränderungen der normalen oder experimentell veränderten Funktionen des Organismus. Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt werden: Einerseits muß diese Untersuchung die Wirkungen hinreichend beschreiben, die die Grundlage für die empfohlene praktische Anwendung bilden. Dabei müssen die Ergebnisse in quantitativer Form (Dosis/Wirkungskurve, Zeit/Wirkungskurve usw. ), · möglichst im Vergleich zu Stoffen mit gut bekannter Wirkung beschrieben werden. Wird eine größere therapeutische Breite angegeben, so ist der Unterschied an sich und ferner seine statistische Signifikanz nachzuweisen. Andererseits muß der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische Bewertung des Stoffes geben, wobei insbesondere die Möglichkeit · von Nebenwirkungen zu berücksichtigen ist. Im allgemeinen empfiehlt sich eine Untersuchung der wichtigsten Funktionen des Organismus; diese Untersuchungen müssen umso gründlicher durchgefilhrt werden, je näher die Dosen, die Nebenwirkungen hervorrufen können, bei den Dosen liegen, die die therapeutischen Wirkungen verursachen, filr die der Stoff vorgeschlagen wird. Soweit es sich nicht um Standardverfahren handelt, müssen die angewandten Verfahren hinlänglich beschrieben · werden, um die Reproduzierbarkeil zu ermöglichen; der Versuchsleiter muß ihre Validität feststellen. Die Untersuchungsergebnisse sind ausfilhrlich zu beschreiben, soweit filr den Test relevant unter Angabe der statistischen Signifikanz. Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederboller Verabceichung sind zu untersuchen. Ausnahmen von diesem Grundsatz müssen eingehend begründet werden. Prüfungen von Wirkstoftkombinationen können das Ergebnis pharmakologischer Überlegungen oder klinischer Hinweise sein. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen Untersuchungen die Wechselwirkungen herausstellen, die die Stoflkombinationen als solche filr die klinische Anwendung empfehlen. Im zweiten Fall, in dem die Stoflkombination durch klinische Versuche wissenschaftlich zu rechtfertigen ist, muß untersucht werden, ob die erwarteten Wirkungen der Stoffkombination 'am Tier nachgewiesen werden können; hierbei muß zumindest das Ausmaß der Nebenwirkungen nachgeprüft werden. Wird in der Stoffkombination ein neuer Wirkstoff verwendet, so ist letzterer vorher sorgfältig zu prüfen. 109 G. Pharmakakinetik Unter Phannakokinetik versteht man das Verhalten des Wirkstoffs im Organismus, nämlich die Resorption, die Verteilung, die Biotransformation und die Exkretion des Stoffes. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) Die Untersuchungen dieser verschiedenen Phasen läßt sich mit Hilfe physikalischer, chemischer der pharmakadynamischen Eigenschaften des Stoffes durchfllhren: biologischer Methoden durch Beobachtung sowie oder Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung (d. h. Biotransformation und Exkretion) sind notwendig bei chemotherapeutischen Stoffen (z. B. Antibiotika), bei Stoffen, deren Anwendung. auf anderen als pharmakodynamischen Wirkungen beruht - dies gilt insbesondere filr zahlreiche diagnostische Mittel usw. - , sowie in allen Fällen, in denen die Angaben ftlr die Anwendung am Menschen unerläßlich sind. Für Stoffe mit pharmakadynamischen Wirkungen ist die pharmakakinetische. Prüfung erforderlich. Bei neuen Stoffkombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die pharmakakinetischen Untersuchungen unterbleiben, wenn die Toxizitätsprüfungen und die klinischen Prüfungen dies rechtfertigen. · H. Lokale Verträglichkeit Mit den Untersuchungen über die lokale Verträglichkeit soll festgestellt werden, ob Armeimittel (sowohl Wirkstoffe als auch Hilfsstoffe) an Stellen des Körpers vertragen werden, die infolge der Verabceichung im klinischen Rahmen mit dem Erzeugnis in Berührung kommen können. Die Untersuchungen sollen so durchgefilhrt werden, daß alle mechanischen Auswirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische Wirkungen des Erzeugnisses von toxikologischen oder pharmakadynamischen unterschieden werden können. 110 TEIL4 KLINISCHE UNTERLAGEN 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. I) (angepaßt) Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 1 0 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Bestimmungen sein. Eine klinische Prüfung ist eine systematische Untersuchung von Arzneimitteln am Menschen, sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Probanden, um die Wirkungen und/oder unerwünschten Reaktionen eines Prüfpräparates festzustellen. oder zu bestätigen sowie Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Exkretion eines Wirkstoffs zu untersuchen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu sichern. Die Beurteilung der Anträge auf Genehmigung für das lnverkehrbringen stützt sich auf die ärztlichen bzw. klinischen Prüfungen, einschließlich klinischer pharmakologischer Prüfungen, zur Feststellung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Erzeugnisses bei bestimmungsgemäßer Anwendung, wobei seine therapeutischen Indikationen filr den Menschen berücksichtigt werden. Die therapeutischen Vorteile müssen die potentiellen Risiken überwiegen. A. Allgemeine Anforderungen Die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 vorzulegenden ärtztlichen oder klinischen Angaben müssen es ermöglichen, sich ein wissenschaftlich ausreichend fundiertes Urteil darüber zu bilden, ob das Arzneimittel den Kriterien für die Erteilung der Genehmigung für das loverkehrbringen genügt. Aus diesem Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden. Den klinischen Prüfungen müssen immer angemessene pharmakologische und toxikologische Versuche am Tier vorangehen, die entsprech~nd den Anforderungen von Teil 3 dieses Anhangs durchgeführt worden sind. Der Prüfer muß sich über das Ergebnis der toxikologischen und pharmakologischen Versuche unterrichten, und der Antragsteller muß dem Prüfer wenigstens die Information filr Prüfer zur Verfilgung stellen, die alle einschlägigen Daten enthält, die vor Beginn der klinischen Prüfung, einschließlich chemischer, toxikologischer, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten vom Tier bekannt sind und die die Ergebnisse vorangegangener. klinischer Prüfungen enthalten. Die Daten sollten ausreichend sein, um Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung zu rechtfertigen; die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte sind auf Anfrage vorzulegen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, daß keine Krankheitserreger Obertragen werden. biologischer Daten, pharmakologischer und 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) B. DurchfUhrung der Prüfungen 1. Gute klinische Praxis 1. 1. Planung, Durchfilhrung und Berichterstattung sämtlicher Phasen der Prüfung, einschließlich Bioverfilgbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, müssen im Einklang mit der guten klinischen Praxis erfolgen. 1. 2. Alle klinischen Studien sind im Einklang mit den in der geltenden revidierten ethischen Grundsätzen Fassung der Erklärung von Helsinki niedergelegten durchzufilhren. Prinzipiell ist von jeder Versuchsperson die freiwillige Einwilligung nach Aufklärung einzuholen und zu belegen. Der Prüfplan, die Beschreibung des Ablaufs der Prüfung (einschließlich · der biometrischen Planung) und die entsprechende Dokumentation sind vom Sponsor und/oder Prüfer der zuständigen Ethikkommission zur Stellungnahme vorzulegen. Mit den Studien kann erst begonnen werden, wenn die Stellungnahme dieser Kommission schriftlich vorliegt. 1. 3. Im voraus erstellte systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen filr die Organisation, Durchftlhrung, Sammlung, Dokumentation und Überprüfung der Daten aus klinischen Prüfungen sind erforderlich. 1. 4. Bei radioaktiven Arzneimitteln sind die klinischen Prüfungen unter der Leitung eines Arztes durchzufilhren, der befugt ·ist, Radionuklide zu medizinischen Zwecken einzusetzen. 2. Aufbewahrung der Daten Der Inhaber der Genehmigung fiir das Inverkehrbringen des Arzneimittels sorgt fiir die Aufbewahrung der Unterlagen. a) Der Prüfer muß dafilr Sorge tragen, daß die Identifizierungscodes filr mindestens 15 Jahre nach Abschluß oder Abbrechen der Prüfung aufbewahrt werden; b) die Krankenblätter und andere Originaldaten müssen über den längstmöglichen Zeitraum, den das Krankenhaus, die Institution oder die private Praxis gestattet, aufbewahrt werden; c) der Sponsor oder spätere Genehmigungsinhaber muß alle Versuchsunterlagen so lange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist. Diese umfassen den Prüfplan mit der Begründung, den Zielen der biometrischen Planung und der Methodik der Prüfung unter Abgabe der Bedingungen, unter denen die Prüfung durchgefilhrt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete Prüfpräparat, die Referenzsubstanz und/oder das Placebo, Standard operating procedures (SOP), alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfi!lan und zu den Verfahren, 112 Infonnation filr Prüfer, Prüfbogen filr jede Versuchsperson, Abschlußbericht, gegebenenfalls Audit-Zertifikat( e ); 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) d) der Abschlußbericht wird vom Sponsor oder dem künftigen Genelunigungsinhaber weitere fünf Jahre aufbewahrt, nachdem das Arzneimittel nicht mehr zugelassen ist. Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren. Alle Angaben und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Anfrage zur VerfUgung zu stellen. C. Vorlage der Ergebnisse 1. Die Angaben über ärztliche oder klinische Versuche müssen so ausführlich sein, daß sie eine objektive Beurteilung gestatten: Protokoll, einschließlich Begründung, Zielen und biometrischer Planung sowie Methodik der Prüfung, zusammen mit den Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete Prüfpräparat; gegebenenfalls Audit-Zertifikat( e ); die Liste des bzw. der Prüfer; jeder Prüfer muß seinen Namen, seine Anschrift, seine Qualifikationen und die Krankenhausstellung sowie den Ort der Prüfung angeben und die Angaben für jeden einzelnen Patienten vorlegen, einschließlich der Prüfbögen jeder Versuchsperson; vom Prüfer unterzeichneter Abschlußbericht Für Multicenterstudien unterzeichnen alle Prüfer oder der koordinierende Prüfer. 2. Die obengenannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind den zuständigen Behörden vorzulegen. Allerdings kann der Antragsteller in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile. dieser Angaben fortlassen. Vollständige Unterlagen sind auf Anfrage unverzüglich vorzulegen. 3. Die klinischen Beobachtungen sind fiir jeden Versuch zusammenzufassen; dabei ist anzugeben: a) Zahl der behandelten Patienten unter Angabe des Geschlechts; b) Auswahl und Zusammensetzung der Untersuchungs- und Vergleichsgruppen nach Alter; 113 c) Zahl der Patienten, bei denen die Versuche vor ihrer Beendigung unterbrochen wurden, sowie Gründe hierfilr; d) bei kontrollierten Versuchen, die unter vorstehenden Bedingungen durchgefllhrt wurden, Angaben darüber, ob die kontrollierte Versuchsgruppe: 75/318/EWG Anhang (geändert durch 911507/EWG Art. 1) (angepaßt) keiner Therapie unterworfen wurde, ein Placebo erhalten hat, ein anderes Armeimittel mit bekannter Wirkung erhalten hat, eine andere Behandlung als medikamentöse Therapie erhalten hat; e) Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen; t) nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (alte Leute, schwangere und menstruierende Frauen), oder Patienten, deren Kinder, physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist; g) Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit und die · entsprechenden Ergebnisse; h) statistische Beurteilung der Ergebnisse, wenn diese in der Planung der Versuche mit einbegriffen ist, sowie der Variabilität. 4. Ferner obliegt es dem Versuchsleiter, seine Schlußfolgerungen zu ziehen und sich im folgendes zu äußern: die Unbedenklichkeit bei Rahmen des Versuchs über bestimmungsgemäßem Gebrauch, die Verträglichkeit sowie die Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdienlichen Einzelheiten über Heilanzeigen und Gegenanzeigen, Dosie111a,g und durchschnittliche Dauer der Behandlung sowie gegebenenfalls über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und über die klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einem Ringversuch muß der Versuchsleiter in seinen Schlußfolgerungen im Namen aller beteiligten Laboratorien zu der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparates Stellung nehmen. 5. Darüber hinaus muß der Versuchsleiter in jedem Fall seine Beobachtungen zu folgenden Punkten mitteilen: a) etwaige Zeichen einer Gewöhnung, Toxikomanie und Entwöhnung; b) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen Armeimitteln; c) Kriterien, anband deren bestimmte Patienten von den Versuchen ausgeschlossen wurden; · d) alle Todesflille, die während des Versuchs oder in der Folgezeit auftraten. 6. Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den ft1r ein neues Armeimittel in bezug auf geforderten Angaben entsprechen, wobei die Stoftkombinationen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind. 114 (8) 7. Sofern Auskünfte ganz oder teilweise fehlen, muß eine BegrUndung gegeben werden. Treten während der Versuche unvorhergesehene Wirkungen auf, so müssen weitere vorklinische toxikologische und ph~akologische Versuche durchgeftlhrt und überprüft werden. Ist das Armeimittel fllr eine langfristige Anwendung bestimmt, so müssen Angaben über etwaige Veränderungen der pharmakologischen Wirkung bei wiederbalter Verabreichung gemacht und die Dosierung über einen längeren Zeitraum festgelegt werden. · 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507 /EWG Art. 1) (angepaßt) D. Klinische Pharmakologie 1. Pharmakadynamik ·Die pharmakadynamische Wirkung, die einen Rückschluß auf die Wirksamkeit erlaubt, ist darzulegen, einschließlich - der Dosis/Wirkungrelation und ihr zeitlicher Verlauf; - BegrUndung der Dosierung und Verabreichungsbedingungen; - Wirkungsweise, sofern möglich. Die nicht mit der Wirksamkeit in Korrelation stehende pharmakadynamische Wirkung ist zu beschreiben. Der Nachweis einer pharmakadynamischen Wirkung an Menschen reicht allein nicht aus, um Schlußfolgerungen bezUglieh einer etwaigen therapeutischen Wirkung zu ziehen. 2. Photmakokinetik Folgende pharmakakinetischen Merkmale sind zu beschreiben: - Resorption (Geschwindigkeit und Ausmaß); - Verteilung; - Stoffwechsel; - Exkretion. Klinisch bedeutsame Faktoren, einschließlich der Bedeutung der kinetischen Daten fllr das ·oosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten sowie die Unterschiede zwischen den Menschen und den bei den vorklinischen Untersuchungen eingesetzten Tierarten sind zu beschreiben. 115 3. Wechselwirkungen Soll das Armeimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Armeimitteln angewendet werden, so sind Angaben bezüglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung 91/507/EWG Art. I) zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgefilhrt werden. (angepaßt) 75/318/EWG Anhang (geändert durch Wenn eine pharmakadynamische und/oder pharmakakinetische Wechselwirkung zwischen der Substanz und häufig gleichzeitig genommenen anderen Armeimitteln oder Substanzen wie Alkohol, Koffein, Tabak oder Nikotin besteht oder wahrscheinlich ist, ist diese zu beschreiben und/oder zu diskutieren, insbesondere im Hinblick auf ihre klinische Relevanz und in bezug auf die Angaben zu medizinischen Wechselwirkungen in der Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel II Nr. 5. 6. E. Bioverfllgbarkeit/Bioäquivalenz Die Feststellung der Bioverfllgbarkeit ist in allen Fällen durchzufllhren, in denen sie erforderlich ist, d. h. wenn z. B. eine geringe therapeutische Breite besteht und wenn die vorangegangenen Tests Anomalien aufgezeigt haben, die zu den pharmakakinetischen Eigenschaften, wie variable Resorption, in Beziehung gesetzt werden können. Ferner ist die Bioverfllgbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um die I 0 Absatz I Buchstabe a) Bioäquivalenz fllr das Armeimittel gemäß Artikel nachzuweisen. F. Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit I. Generell müssen die klinischen Prüfungen als kontrollierte klinische Versuche und möglichst randomisiert durchgefllhrt werden; jede andere Anordnung ist zu rechtfertigen. Die Kontrollbehandlung bei den Prüfungen wird von Fall zu Fall verschieden sein und durch ethische Erwägungen mitbestimmt werden; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Armeimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein. Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv meßbar ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden. 2. Der Prüfplan muß eine ausfllhrliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, die Anzahl und Gründe fllr die Einbeziehung von Patienten (einschließlich Berechnungen des statistischen Werts der Prüfung), die anzuwendende Signifikanz und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen, insbesondere Randomisierungsmethoden, angewandten Maßnahmen sind zu dokumentieren. Eine ordnungsgemäß durchgefllhrte Untersuchung darf nicht durch einen Versuch mit einer großen Patientenzahl ersetzt werden. 116 3. Erklärungen von Klinikern über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines ausreichend Armeimittels wissenschaftlich untennauert sind~ können nicht als stichhaltige Beweise angesehen werden. bestimmungsgemäßem Gebrauch, nicht bei die 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) 4. Der Wert der Angaben über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines Armeimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird stark erhöht, wenn die Angaben von verschiedenen qualifizierten und unabhängigen Wissenschaftlern stammen. 5. Für Impfstoffe und Seren sind der immunologische Status sowie das Alter der Versuchspopulation und die lokale Epidemiologie von entscheidender Bedeutung und müssen während der Prüfung überwacht und vollständig beschrieben werden. Für lebende, abgeschwächte Impfstoffe sind die klinischen Prüfungen so anzulegen, daß eine potentielle Übertragung. der immunisierenden Substanz von geimpften auf nichtgeimpfte Personen aufgezeigt wird. Sofern eine Übertragung möglich ist, sind die genotypische und phenotypische Stabilität der immunisierenden Substanz zu untersuchen. Für Impfstoffe und immunologische Arzneimittel schließen die Folgeuntersuchungen geeignete immunologische Untersuchungen ein, sowie gegebenenfalls die Bestimmung der Antikörper. 6. Die Angemessenheil der verschiedenen · Prüfungen zur Beurteilung der Unbedenklichkeit und die Validierung der Bewertungsmethoden sind in dem Sachverständigengutachten zu erörtern. 7. Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich abnonner Laborwerte, sind einzeln darzulegen und zu erörtern, insbesondere: - - als Übersicht über alle unerwünschten Ereignisse und geordnet nach der Art, Schwere und Kausalität. 8. Eine kritische Beurteilung der Unbedenklichkeit unter Berücksichtigung nachteiliger Reaktionen muß erfolgen in bezug auf: - - - die zu behandelnde Krankheit; andere therapeutische Ansätze; besondere Merkmale in Subgruppen von Patienten; -vorklinische Daten zur Toxikologie und Phannakologie. 9. Für die Anwendungsbedingungen sind Empfehlungen Venninderung des Auftretens von Nebenwirkungen vorzulegen. im Hinblick auf eine 117 G. Dokumentation fllr Anträge in außergewöhnlichen Umständen Sofern ein Antragsteller nachweisen kann, daß er aus folgenden Gründen in bezug auf bestimmte Heilanzeigen keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, weil 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) die Indikation, fllr ·die das Arzneimittel bestimmt ist, so selten vorkommt, daß dem Antragsteller billigerweise nicht zugemutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen, beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, vollständige Auskünfte zu erteilen, oder die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es nicht gestatten, diese Angaben zu beschaffen, kann die Genehmigung filr das Inverkehrbringen mit folgen~en Auflagen erteilt werden: a) Der Antragsteller fllhrt innerhalb eines von der zuständigen Behörde festgelegten Zeitraums ein bestimmtes Versuchsprogramm durch, dessen Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen!Risikoprofils bilden; b) das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden; gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher Kontrolle, möglicherweise in Krankenhäusern, verabreicht werden; radioaktive Arzneimittel werden nur, von dazu befugten Personen verabreicht; c) in der Packungsbeilage und in der ftlr Ärzte bestimmten Information müssen diese darauf aufmerksam gemacht werden, daß ftlr bestimmte namentlich bezeichnete Gebiete noch keine ausreichenden Angaben über das betreffende Arzneimittel vorliegen. H. Erkenntnisse nach dem lnverkehrbringen I. Ist das Arzneimittel bereits in anderen Ländern in den Verkehr gebracht worden, so sind die mitgeteilten Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der denselben oder dieselben Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittel zur Anwendungsrate in Relation zu setzen. Informationen zu Untersuchungen Ober die Unbedenklichkeit des Arzneimittels, die auf internationaler Ebene durchgeftlhrt wurden, sind einzubeziehen. 118 In diesem Sinne ist eine Nebenwirkung eine schädliche und unbeabsichtigte Wirkung, die bei Dosierungen auftritt die nonnalerweise beim Menschen prophylaktisch, zu Diagnosezwecken oder zur Behandlung von Krankheiten bzw. zur Änderung einer physiologischen Funktion angewandt werden. 75/318/EWG Anhang (geändert durch 91/507/EWG Art. 1) (angepaßt) 2. Bei in anderen Ländern. bereits in Verkehr gebrachten Impfstoffen sind, sofern verftlgbar, Angaben über die Kontrolle geimpfter Personen im Vergleich zu nichtgeimpften Personen vorzulegen, um die Verbreitung der Krankheit zu bewerten. 3. Für immunologische Arzneimittel ist die Reaktion erhöhter Antigenbelastung festzustellen. 119 ANHANG II TEILA aufgehobene RJchtlinien (nach Artikel 130) Richtlinie ~5/65/EWG des Rates (ABL 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65) Richtlinie 66/454/EWG des Rates (ABI. 144 vom 5. 8. 1966, S. 2658/66) Richtlinie 75/319/EWG des Rates (ABI. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13) Richtlinie 83/570/EWG des Rates (ABI. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1) Richtlinie 87/21/EWG des Rates (ABI. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 36) Richtlinie 89/341/EWG des Rates (ABI. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11) · Richtlinie 92/27/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8) Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABI. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22) ·Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABI. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1) Richtlinie 83/570/EWG des Rates Richtlinie 87/19/EWG des Rates (ABI. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 31) Richtlinie 89/341/EWG des Rates Richtlinie 911507/EWG der Kommission (ABI. L 270 vom 26. 9. 1991, S. 32) Richtlinie 93/39/EWG des Rates Richtlinie 75/319/EWG des Rates Richtlinie 78/420/EWG des Rates (ABI. L 1~3. vom 11. 5. 1978, S. 26) Richtlinie 83/570/EWG des Rates Richtlinie 89/341/EWG des Rates Richtlinie 92/27 /EWG des Rates Richtlinie 93/39/EWG des Rates Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABI. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14) Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABI. L 142 yom 25. 5. 1989, S. 16) Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABI. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44) Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. I)· Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5) Richtlinie 92/27/EWG des Rates Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABI. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13) Richtlinie 92173/EWG des Rates (ABI. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8) 120 TEILB Liste der Fristen flir die Umsetzun~ in innerstaatliches Recht (nach Artikel130) ' Richtlinie Richtlinie 65/65/EWG Richtlinie 66/454/EWG Richtlinie 75/318/EWG Richtlinie 75/319/EWG Richtlinie 78/420/EWG Richtlinie 83/570/EWG Richtlinie 87/19/EWG Richtlinie 87/21 /EWO Richtlinie 89/341/EWG Richtlinie 89/342/EWG Richtlinie 89/343/EWG ·Richtlinie 89/381/EWG Richtlinie 911507/EWG Richtlinie 92/25/EWG Richtlinie 92/26/EWG Richtlinie 92/27/EWG Richtlinie 92/28/EWG Richtlinie 92173/EWG Richtlinie 93/39/EWG endgültiges Datum der Umsetzung 31. Dezember 1966 --. ---- 21. November 1976 21. November 1976 ------ 31. Oktober 1985 1. Juli 1987 I. Juli 1987 1. Januar 19921 1. Januar 1992 1. Januar 1992 I. Januar 1992 1. Januar 1992 1. Januar 19922 1. Januar 19953 1. Januar 1993 1. Januar 1993 1. Januar 1993 1. Januar 1993 31. Dezember 1993 1. Januar 19944 1. Januar 19985 1 EndgO)tigcs Datum der Umsetzung fl1r Grieehenland, Spanien und Portugal. 2 Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3. 3 des zweiten Teils des Anhangs. 3 Engoltiscs [)atwn der Umsetzuns anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3. 3 des zweiten Teils des Anhangs. 4 Mit Ausnahme von Artikel I Nr. 6. 5 EndßOitiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel I Nr. 7. 121 65/65/EWG Vorliegende Richtlinie Art. ·1 Nr. 1 bis Art. 1 Nr. l bis 3 3 Art. l Nr. 4 Art. l Nr. 5 Art. 1 Nr. 6 bis 9 Art. 1 Nr. 10 Art. 1 Nr. 11 bis 14 Art. 1 Nr. 15 und 16 Art. 1 Nr. 17 Art. 1 Nr. 18 bis 24 Art. 1 Nr. 25 Art. 1 Nr. 26 Art. 2 Art. 3 Nr. 1 Art. 1 Nr. 4 und 5 Art. 2 Abs. 3 erster und2 Gedankenstrich Art 2 Abs. l Art. 3 Nr. 3 Art. 2 Abs. 3 zweiter und4 und dritter Gedankenstrich Art. 3 Nr. 5 Art. 3 Nr. 6 ANNHANGITI ENTSPRECH[]NGSTABELLE 75/318/EWG 751319/EWG 89/342/EWG 891343/EWG 89/381/EWG 92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG 92173/EWG Anhang Art. 1 Abs. 1 und2 Art. 1 Abs. 2 Art. 1 Abs. 1 I Art. l Art. 29b Art. 8 Unterabs. 1 Art. 10 Abs. 1 Art. 1 Abs. 2 Art. l Abs. 2 zweiter Satz Art. I Abs. 2 Art. 1 Abs. l Art. 1 Abs. 2 122 Vorliegende Richtlinie Art. 4 Abs. 1 Art. 4 Abs. 2 Art. 4 Abs. 3 Art. 4Abs. 4 Art. 5 Art. 6 Art. 7 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG 92173/EWG i Art. 3 Unterabs. 2 Art. 6 Art. 2 Abs. 4 Art. 3 Unterabs. 1 Art. 1 Abs. 3 Art. 1 Abs. 3 Art. 2 zweiter Satz und2 Art. 4 Unterabs. 3 Art. 1 Nr. 1 bis 5 Unterabs. 1 Art. 8 Abs. 1 Art. 4 Unterabs. 1 und2 Art. 8 Abs. 3 Buchstaben a) bis e) Art. 8 Abs. 3 Buchstaben f) bis i) Art. 8 Abs. 3 Buchstaben j) bis I) Art. 9 Art. 10 Abs. 1 Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 6 bis 8. 1 Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 9 bis II Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 8. 2 Art I 0 Abs. 2 Art. 1 Unterabs. 2 Art. 4a Nr. 5. 4 Art. II Nr. I Art. 4a Nr. 1 bis 5. 3 bis 5. 3 Art. 11 Nr. 5. 4 Art. 11 Nr. 5. 5 Art. 4a Nr. 5. 5 bis 6. 4 bis 6. 4 Art. 4a Nr. 6. 6 Art. II Nr. 6. 5 Art. 4a Nr. 6. 5 Art. 11 Nr. 7 Art. 11 Nr. 8 und9 Art. 12 Abs. I Art. 12 Abs. 2 und3 Art. 13 L____··----~----- Art. 3 Art. I Art. 2 Art. 3 Art. 4 123 & Art. 6 Abs. 1 und 2 - - Vorliegende Richtlinie Art 14 Abs. 1 und2 Art. 14 Abs. 3 Art 15 Art. 16 Art. 17 Art. 18 Art 19 Art. 20 Art. 21 Art 22 Art. 23 Art. 24 Art2S Art. 26 Art. 27 Art. 28 Abs. 1 Art. 28 Abs. 2 Art. 28 Abs. 3 Art. 28 Abs. 4 Art. 29 Art. 30 Art. 31 Art. 32 Art. 33 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG 92173/EWG Art. 7 Abs. 1 und4 1 1 Art. 4 Unterabs. 2 Art. 8 Art. 9 ·- Art. 7 Art 7a Art4b Art. 10 Abs. 2 Art 9a Art. 10 Abs. 1 Art. 9 Art. 5. Art. 4 Art. s Art. 8 Art. 9 Abs. 3 Art. 9 Abs. 1 Art. 9 Abs. 2 Art. 9 Abs. 4 Art. 10 Art. 11 Art. 12 Art. 13 Art. 14 Abs. 1 124 Vorliegende Rieblinie Art. 34 Art. 35 Art. 36 Art. 37 Art. 38 Art. 39 Art. 40 Art. 41 Art. 42 Art. 43 Art. 44 Art. 45 Art. 46 Art. 47 Art. 48 Art. 49 Art. so Art. SI Abs. I und2 Art. S 1 Abs. 3 Art. 52 Art. 53 Art. 54 Art. ss 65/65/EWG 751318/EWG 751319/EWG 891342/EWG 891343/EWG 89/381/EWG 92125/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG 92173/EWG Art. 14 Abs. 2 bis4 Art. 15 Art. 15a Art. 1Sb Art. 15c Art. 14 Abs. 5 Art. 16 Art. 17 Art. 18 Art. 20 Abs. 1 Art. 20 Abs. 2 Art. 20 Abs. 3 Art. 19 Art. 19a Art. 21 Art. 23 Art. 24 Art. 22 Abs. I Art. 22 Abs. 2 Art. 25 125 Art. 2 Abs. 1 Art. 3 Art. 3 Vorliegende Richtlinie Art. 56 Art. 57 Art. 58 Art. 59 Art. 60 Art. 61 Art. 62 Art. 63 Abs. 1 Art. 63 Abs. 2 Art. 63 Abs. 3 Art. 64 Art. 65 Art. 66 Art. 67 Art. 68 Art. 69 Art. 70 Art. 71 Art. 72 Art. 73 Art. 74 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG Art. 4 Abs. 1 Art. 5 Abs. 2 Art. 6 Art 7 Abs. 1 und2 Art. 5 Abs. 1 und Art. 9 Art. 10 Abs. 1 bis4 Art 2 Abs. 2 und Art. 7 Abs. 3 Art. 4 Abs. 2 Art 8 Art. 10 Abs. 5 Art. 11 Abs. 1 Art. 12 Art. 2 Abs. 2 Art. 7 Abs. 2und3 Art. 2 Art. 3 Art. 4 Art. 5 Abs. 1 Art. 5 Abs. 2 Art. 5 Art. 6 Abs. 1 126 Vorliegende Richtlinie Art. 75 Art. 76 Art. 77 Art. 78 Art. 79 Art. 80 Art. 81 Art. 82 Art. 83 Art. 84 Art. 85 Art. 86 Art. 87 Art. 88 Art. 89 Art. 90 Art. 91 Art. 92 Art. 93 Art. 94 Art. 95 Art. 96 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92126/EWG 92127/EWG 92128/EWG 92173/EWG Art. 6 Abs. 2 Art. 2 Art. 3 Art. 4 Abs. 1 Art. 5 Art. 6 Art. 7 Art. 8 Art. 9 Art. 10 Art. 3 Abs. 6 zweiter Satz Art. I Abs. 3 und4 Art. 2 Art. 3 Abs. I bis 6 erster Satz Art. 4 Art. 5 Art. 6 Art. 7 Art. 8 Art. 9 Art. 10 Art. ll - 127 Vorliegende Richtlinie Art. 97 Abs. 1 bis4 Art. 97 Abs. 5 Art. 98 Art. 99 Art. 100 Art. 101 Art. 102 Art. 103 Art. 104 Art. 105 Art. 106 Art. 107 Art. 108 Art. 109 Art. 110 Art. 111 Abs. 1 Art. 111 Abs. 2 Art. 111 Abs. 3 Art. 112 Art 113 Art. 114 Abs. 1 Art. 114 Abs. 2 Art. 115 Art. 116 Art. 117 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG Art. 12 Abs. 1 und2 Art. 12 Abs. 4 Art. l3 Art. 14 Art. 6 Abs. 3 I I Art. 29e Art. 29a Art. 29c Art. 29d Art. 29f Art. 29g Art. 29h Art. 29i Art. 26 Unterabs. 1 und2 Art. 26 Unterabs. 3 Art. 27 Art. 28 Art. 4 Abs. 1 Art. 4 Abs. 2 Art. 4 Abs. 3 Art. 8 Art. ll Art. 3 Nr. I, 2 und 3 Art. 3 Nr. 4 Art. 4 Abs. 2 Art. 4 Abs. 3 Art. 4 Abs. 1 128 Vorliegende Richtlinie Art. Jl8 Art. ll9 Art. 120 Art. 121 Art. 122 Art. 123 Art. 124 Art. 125 Art. 126 Art. 127 Art. 128 Unterabs. I Art. 128 Unterabs. 2 Art. 129 Art. l30 Art. 131 Art. 132 Vorliegende Richtlinie Anhang_ I Anhang II _Anhang 111 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92126/EWG 92/27/EWG 92128/EWG 92/73/EWG Art. 2b Art. 2a Unterabs. I An. 12 Art. 21 -. - - - - - Art. 29 An. 37a An. 37b An. 30 An. 33 Art. 31 Art. 32 Art. 28a - - - 4 Art. Unterabs. 1 Art. 4 Abs. 2 Art. II Abs. 2 Art. 12 Abs. 3 An. 5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92128/EWG 92/73/EWG - - Anhang - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 129 ISSN 0254-1467 KOM(l999) 315 endg. DOKUMENTE DE 05 15 02 01 Katalognummer : CB-C0-99-320-DE-C Amt für amtliche Veröffentlichungen der Europäischen Gemeinschaften L-2985 Luxemburg