title: Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios - (versión codificada)

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approximation of laws
codification of EU law
marketing
public health
veterinary drug

text: COMISION DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS Bruselas, 08. 09. 1999 COM(1999) 213 final 9910180 (COD). Propuesta de DIRECTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (versión codificada) (presentada por la Comisión) EXPOSICIÓN DE ¡JIOTIVOS. l. En el contexto de "La Europa de los ciudadanos", la Comisión concede gran importancia a la simplificación y claridad del Derecho comunitario, que de esta forma resulta más accesible y comprensible para el ciudadano. abriéndole nuevas posibilidades y reconociéndole derechos específicos que puede invocar. • Pero este objetivo no podrá lograrse mientras siga existiendo una cantidad excesiva de disposiciones que hayan sufrido diversas modificaciones, a menudo esenciales, y que se encuentren dispersas entre el acto originario y los actos de modificación posteriores. Por tanto, es precisa una labor de investigación y comparación de numerosos actos con el fin de determinar las disposiciones en vigor. 2. 3. 4. Así pues, la claridad y transparencia del Derecho comunitario dependen también de la codificación y de la normativa que a menudo se modifica. 1 Por Decisión de 1 de abril de 1987 la Comisión dió instrucciones a sus servicios de que procedieran a la codificación constitutiva de los actos jurídicos, como máximo trás su décima modificación, subrayando que se trata de una medida mínima, ya que en aras de la claridad y de la correcta comprensión de la legislación comunitaria. los servicios deberán esforzarse en efectuar, a la mayor brevedad, una codificación de los textos de su competencia. Las conclusiones de la Presidencia del Consejo Europeo de Edimburgo, en diciembre de 1992, confirmaron estas exigencias, subrayando la importancia de la codificación constitutiva u oficial, que proporciona una segurid. ad jurídica en cuanto al derecho aplicable en un momento determinado a propósito de una cuestión determinada. Dicha codificación debe llevarse a cabo respetando íntegramente el proceso legislativo comunitario normal. En la medida en que, con ocasión de la codificación constitutiva u oficial, ninguna modificación sustantiva puede ser introducida en los actos objeto de dicho procedimiento. el Parlamento Europeo, el Consejo y la Comisión convinieron, mediante un acuerdo interinstitucional de 20 de diciembre de 1994, en un método de trabajo acelerado para la rápida aprobación de los actos codificados. las legislaciones de la aproximacton de los Estados miembros La presente propuesta de codificación 1 de las directivas 8 1 /851/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, sobre medicamentos relativa a veterinarios; 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre las normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos veterinarios; 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que se amplía el ámbito de aplicación de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones adicionales para medicamentos veterinarios inmunológicos; y 92174/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que se amplia el ámbito ·de aplicación de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos veterinarios y por la que se adoptan disposiciones complementarias para los medicamentos homeopáticos veterinarios, elaborada por la DG 111 en colaboración con el Servicio Jurídico, va dirigida a realizar este tipo de codificación: la nueva Directiva reemplazará a los que son objeto de la operación de codificación2, se ajustará en su totalidad a la sustancia de los textos codificados y se limitará, por tanto, a reagruparlos realizando en ellos únicamente las modificaciones formales requeridas por la propia operación de codificación. · 4bis. Se ha de señalar que ha parecido oportuno aprovechar la ocasión de la codificación de las Di-rectivas antes citadas para llamar la atención al hecho de que desde la adopción de la última Directiva citada en el punto 4 la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos ha sido establecida por el Reglamento (CEE) n° 2309/93, de 22 de julio de 1993. Además, hay que señalar que la presente propuesta de codificación sobre medicamentos veterinarios ha sido elaborada en paralelo con la propuesta de codificación de las directivas sobre medicamentos para uso humano. La presente propuesta de codificación se ha elaborado sobre la base de los textos de los actos publicados en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas, en todas las lenguas oficiales. Se ha mantenido la antigua numeración de los artículos para facilitar la lectura. indicándose al margen: la nueva numeración se encuentra sobre el texto de los artículos; estas dos numeraciones vuelven a aparecer en un cuadro de correspondencias que figura en el anexo III, de la Directiva codificada. Consignada en el programa legislativo para 1997. Parte B del Anexo 111 de la presente propuesta. 2 5. 1 2 Proposición de DIRECTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO. por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA. Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad europea, y, en particular, el artículo 95, Vista la propuesta de la Comisión. Visto el dictamen del Comité económico y social 1, De conformidad con el procedimiento contemplado en el artículo 251 del Tratado2, 1) 2 3 5 6 de de sobre pruebas miembros. veterinarios; veterinarios4 ~ medicamentos medicamentos la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de Considerando que septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados la Directiva 811852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 19813, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre las normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia la Directiva 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que se amplía el ámbito de aplicación de la Directiva 8l/851/CEE relativa a la los Estados miemb·ros sobre aproximación de medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones la adicionales Directiva 92174/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que se amplia el ámbito de aplicación de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximación y administrativas sobre medicamentos veterinarios y por la que se adoptan disposiciones complementarias para los medicamentos fiomeopáticos veterinarios6, han sido modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial; que conviene, en aras de una mayor raci6nalidad y claridad, proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupándolas en un texto único; para medicamentos inmunológicos5; legislaciones de reglamentarias disposiciones veterinarios legales: las las de DOC DO L 317, de 6. 11. 1981, p. l. Directiva cuya última modificación la. ' constituye la Directiva 93/40/CEE (DO L 214, de 24. 8. 1993, p. 31 ). DO L 317, de 6. 11. 1981, p. 16. Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 93/40/CEE. DO L 373, de 31. 12. 1990, p. 26. DO L 297, de 13. 10. 1992, p. 12. • 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8} consi~erando que toda la regulación en materia de producción y de distribución de medicamentos veterinarios debe tener como objetivo esencial la sal~aguarda de la salud pública; l. 81/851/CEE considerando, sin embargo, que dicho fin debe ser akanzado por medios que no pueden frenar el desarrollo de la industria y los intercambios de medicamentos en el seno de la Comunidad; · 2. 81/851/CEE considerando que, en la medida en que los Estados miembros poseen ya determinadas disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos veterinarios, éstas divergen en principios esenciales; que dichas disposiciones intercambios de medicamentos en ~~ seno de ta Comunidad y que tienen una incidencia directa en el funcionamiento del mercado interior; tienen por efecto trabar los 3. 81/851/CEE (adaptado) considerando que importa, en consecuencia ,. eliminar dichas trabas y que, para alcanzar dicho objetivo, es necesaria una aproximación de las disposiciones de las que se trata; 4. 81/851/CEE los medicamentos veterinarios es necesario que considerando que, desde el punto de vista de la salud pública y la libre circulación · de las autoridades competentes tengan a su disposición toda la información útil sobre medicamentos veterinarios autorizados, en forma de resúmenes aprobados de las características de los productos; considerando que, con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimiento c·omunitario. centralizado de autorización de la Comunidad (CEE) n° 2309/93 del Consejo, establecido por el Reglamento de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y. veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos•, las autorizaciones de comercialización de un medicamento veterinario concedida por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros·, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento veterinario puede presentar un riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente; que, en caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de la calidad, la seguridad o la eficacia de un medicamento, el Comité de medicamentos veterinarios. · adjunto a la E valuación de Medicamentos deberá llevar a cabo a nivel comunitario una evaluación científtea de la cuestión que conduzca a una decisión única sobre los puntos ·litigiosos, vincut·ante para los Estados miembros interesados; que tal decisión deberá adoptarse siguiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados miembros; la Agencia Europea para tal , conviene establecer un Comité de considerando que, a medicamentos veterinarios dependiente de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) n° 2309/93 anteriormente citado; fin 3. 90/676/CEE 3. 93/40/CEE (adaptado) 10. 811851/CEE (adaptado) DO L 214, de 24. 8. 1993, p. 1, modificado por el Reglamento (CE) n° 649/98 de la Comisión, DO L 88, de 24. 3. 1998, p. 7. 4 9) 1 O) 11) 12) 13) 14) 15) considerando que la presente Directiva no constituye más que una etapa en la realización del objetivo de la libre circulación de medicamentos veterinarios; que a tal efecto resultarán necesarias nuevas medidas, teniendo en cuenta la experiencia adquirida, en particular en el seno del citado Comité de medicamentos veterinarios, con el tin de eliminar los obstáculos a la libre circulación que todavía subsisten; considerando que los alimentos medicamentosos no entran en' el ámbito de aplicación de la presente Directiva, pero que, tanto por razones de salud pública como económicas, es necesario prohibir la utilización. de fabricación de alimentos medicamentos no autorizados para medicamentosos; la relación considerando que las nociones de nocividad y de efecto terapéutico sólo tienen una pueden ser examinadas en significación relativa apreciada en función del estado de avance de la ciencia y teniendo en cuenta el destino del medicamento; que los documentos e informaciones que deban ser adjuntados a la solicitud de autorización de comercialización deben demostrar que el beneficio conexo a la eficacia prevalece sobre los riesgos potenciales; recíproca y sólo 11. 81/851/CEE (adaptado) 6. 81/851/CEE (adaptado) 7. - 81/852/CEE (adaptado) la autorización de comercialización deberá ser considerando que rechazada cuando el efecto terapéutico del medicamento falta· o está insuficientemente justificado y que la noción de efecto terapéutico debe ser entendida como el efecto prometido por el fabricante; 7. 81/851/CEE considerando que·la autorización de comercialización deberá ser asimismo rechazada en el caso en que el tiempo de espera indicado sea insuficiente para eliminar los peligros que presenten los residuos para la salud ; 8. 81/851/CEE considerando que, antes de que se pueda conceder la autorización de comercialización de un determinado medicamento veterinario inmuno lógico, el fabricante debe demostrar su capacidad para· garantizar de manera continua la conformidad de los lotes; considerando que las autoridades competentes deben estar facultadas para prohibir el uso de un medicamento veterinario inmunológico cuando las reacciones inmunológicas de los animales tratados vayan a interferir con las activi{fades de algún programa nacional o comunitario para el diagnóstico, la erradicación o el control de enfermedades de los animales; 5. 90/677/CEE 6. 90/677/CEE 16) considerando que es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medicamentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y su inocuidad; 7. 92/74/CEE. 17) considerando que las normas referentes a la fabricación, al control y a las inspecciones de los medicamentos homeopáticos veterinarios deben ser armonizadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comunidad de meQicamentos seguros y de buena calidad; 8. 92/74/CEE 5 18) 19) 20) considerando que, dadas las especiales características de los medicamentos homeopáticos veterinarios, como son la débil concentración de principios activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística convencional, parece conveniente prever un procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopáticos tradicionales que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y una dosificación que no presenten riesgo alguno para el animal; considerando que, en el caso de los medicamentos homeopáticos veterinarios que se comercialicen con indicaciones terapéuticas o en una presentación que pudiera originar riesgos con respecto al efecto terapéutico esperado, deberán aplicarse las normas habituales para la autorización de comercialización de los medicamentos veterinarios; que, sin embargo, a los Estados miembros se les debe permitir la aplicación de normas específicas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes a demostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos destinados a los animales de compaftía y a las especies exóticas, siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión; · considerando que, para proteger mejor la salud humana o animal y evitar la duplicidad de esfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización de comercialización de los medicamentos veterinarios, los Estados miembros deberán preparar de forma sistemática informes de evaluación respecto de todos los medicamentos veterinarios que hayan autorizado, e intercambiar dichos informes previa solicitud; que, además, cualquier Estado miembro debe poder suspender el estudio de una solicitud de autorización de com~rcialización de un medicamento veterinario que esté tramitán99se en otro Esta9o miembro con vistas al reconocimiento de la decisión que adopte este último Estado miembro; 9. 92174/CEE (adaptado) 11. 92174/CEE (adaptado) 4. 93/40/CEE 21) considerando que, a fin de facilitar la circulación de los medicamentos veterinarios y de evitar que los controles efectuados en un Estado miembro sean nuevamente hechos en otro Estado miembro, existen motivos para hacer aplicables a los medicamentos veterinarios condiciones armonizadas de fabricación y de importación procedentes de terceros países y de concesión de autorizaciones respectivas; 12. 811851/CEE (adaptado) 22) considerando que deben garantizar la calidad de los medicamentos veterinarios producidos en la Comunidad, exigiendo que se cumplan los principios de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos, con independencia de su destino final; 7. 90/676/CEE (adaptado) 23) considerando que deben tomarse medidas para que los distribuidores de medicamentos veterinarios estén autorizados por los Estados miembros y mantengan registros adecuados, 10. 90/676/CEE 6 24) 25) 26) 27) 28) considerando que las normas y protocolos para la ejecución de las pruebas de los medicamentos veterinarios son un medio eficaz para el control de éstos y, por tanto, para la salvaguarda de la salud pública, y están encaminadas a facilitar la circulación de los medicamentos veterinarios si fijan normas c-omunes para la realización de las pruebas y la constitución de pronunciarse basándose en ensayos uniformados y en función de criterios comunes, y contribuyendo en consecuencia a evitar las divergencias de apreciación; los expedientes; permitiendo a las autoridades competentes. Considerando que es conveniente indicar con mayor precJSIOn en qué casos no es necesario, con vistas a la obtención de una autorización de comercialización para un medicamento veterinario similar a un medicamento las pruebas farmacológicas, toxicológicas o clínicas, velando, al mismo tiempo , por que no resulten perjudicadas las empresas innovadoras; que, sin embargo, es de interés público no repetir, si no es absolutamente necesario pruebas efectuadas sobre animales; innovador, suministrar los resultados de considerando que,una vez establecido el mercado interior, sólo podrá renunciarse a efectuar controles específicos que garanticen la calidad de los medicamentos veterinarios la Comunidad ha adoptado las medidas pertinentes para asegurarse de que en el país exportador se han llevado a cabo los controles necesarios; terceros países si importados de considerando que es conveniente regular y mejorar la cooperación y el intercambio de información entre los Estados miembros en relación con la supervisión de los medicamentos veterinarios y, en particular, el control de sus reacciones adversas en condiciones normales de empleo por medio de los sistemas nacionales de farmacovigilancia; considerando que, para mejorar la protección de la salud pública, es necesario especificar que los productos alimenticios de consumo humano no pueden proceder de animales que se hayan utilizado en pruebas clínicas de medicamentos veterinarios, salvo si se hubiere fijado un nivel máximo de residuos con respecto a los residuos del medicamento veterinario de que se trate, y ello según lo dispuesto en el Reglamento (CEE) n° 237'7190 del Consejo, de 26 de junio de 1990, por el que se establece un procedimiento comunitario de fijación de los niveles máximos de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animall, 81/852/CEE (adaptado) 3. + 4. 6. 90/676/CEE 93/40/CEE 6. 93/40/CEE 7: 93/40/CEE 29) considerando que la Comisión debe estar facultada para adoptar las modificaciones necesarias relativas al Anexo l a fin de adaptarlo al progreso científico y téc. nico; 7. 90/677/CEE (adaptado) 30) considerando que la presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de los Estados miembros relativas a los plazos de transposición de las Directivas indicados en la parte B del Anexo ll, HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA: DO L 224, de 18. 8. 1990, p. 1. Reglamento cuya última modificación la constituye el Reglamento (CE) n° 1958/98 de la Comisión (DO L 254, de 6. 9. 1998, p. 7). 7 TÍTULO 1 DEFINICIONES Artículo 1 A los fines de la présente Directiva, se entiende por: l. Especialidad farmacéutica: 65/65/CEE artículo l puntos l y 2 (adaptac;io) Todo medicamento previamente elaborado, comercializado bajo una denominación especial y un determinado acondicionamiento. 2. lv!edicamento veterinario: Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales. 811851/CEE artículo 1 apart. l (adaptado) también medicamentos veterinarios Se considerarán sustancias o composiciones que puedan administrarse al animal con el fin de establecer un diagnóstico médico o de restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas del animal. todas las 3. A!fedicamento veterinario prefabricado: Todo medicamento veterinario preparado de antemano y que no responde a la definición de las especialidades farmacéuticas, comercializado en una forma farmacéutica utilizable sin transformación. 4. Sustancia: Cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste: humano, como: la sangre humana y sus productos ~erivados, animal, como: 81/851/CEE artículo 1 apart. 2 2° guión 65/65/CEE artículo 1 punto 3 81/851/CEE artículo 1 apart. 1 (adaptado) los microorganismos, animales enteros, partes de órganos. secreciones animales, toxinas, sustancias obtenidas por extracción, productos derivados de la sangre, etc, 8 vegetal, como: los microorganismos, plantas, partes de plantas, secreciones vegetales, sustancias obtenidas por extracción, químico, como: los elementos, materias químicas naturales y productos químicos de transformación y de síntesis. 5. Premezcla para alimentos medicamentosos: Todo medicamento veterinario preparado de antemano con vistas a la fabricación ulterior de alimentos medicamentosos. 6. Alimentos medicamentosos: Toda mezcla de medicamento(s) veterinario(s) y de alimento(s) preparada previamente a su comercialización y destinada a ser administrada a los animales sin transformación, en razón de las propiedades curativas o preventivas o de otras propiedades del medicamento mencionadas en el punto 2. 7. 1\1edicamento veterinario inmunológico: Un medicamento veterinario administrado a los animales con objeto de producir una inmunidad activa o pasiva o de diagnosticar el estado de inmunidad. 8. ;\1edicamento veterinario homeopático: Medicamento veterinario obtenido a partir de productos, sustancias o compuestos denominados cepas homeopáticas, con arreglo a un procedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en las farmacopeas. utilizadas en la actualidad de forma oficial en los Estados miembros. Un medicamento homeopático veterinario podrá igualmente contener varios principios. 65/65/CEE artículo 1 punto 3 811851/CEE artículo 1 apart. 1 (adaptado) 85/851/CEE artículo 1 apart. 2 3er. y 4° guiones 90/677/CEE artículo 1 apart. 2 92174/CEE artículo 1 apart. 1 9. Tiempo de espera: Período de tiempo entre la última administración del me~icamento veterinario a un animal en las condiciones nonnaf. es de empleo y la obtención de productos alimenticios que procedan de dicho animal, para garantizar que dichos productos alimenticios no contengan residuos en cantidades que superen los límites máximos fijados en aplicación del Reglamento (CE) n° 2377/90. 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 punto 8 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) (adaptado) 9 81/851/CEE artículo 42 ter (modificación resultante de 93/40/CEE articulo 1 punto 12) 81/851/CEE artículo 50 bis apart. 1 párrafo 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 27) (adaptado) 81/851/CEE artículo 16 apart. 1 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) 81/851/CEE artículo 18 apart. 1 , nota a pie de página (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 0) (adaptado) 1 O. Reacciones adversas: Cualquier reacción que sea nociva e involuntaria y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el animal para la profilaxis,. el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, Q para la modificación de funciones fisiológicas. 11. Reacciones adversas graves: Cualquier reacción adversa que sea mortal, que pueda poner en peligro la vida, que provoque lesiones, invalidez o incapacidad o que cause síntomas permanentes o prolongados en el animal tratado. 12. Reacciones adversas inesperadas: Cualquier reacción adversa que no figure en el resumen de características del producto. 13. Reacciones adversas graves e inesperadas: Cualquier reacción· adversa que sea a la vez grave e inesperada. 14. Venta al por mayor de medicamentos veterinarios: Toda actividad que medicamentos veterinarios o cualquier otra medicamentos, con o sin ánimo de lucro, a excepción de: la compra, venta, incluya importación y exportación de transacción comercial de dichos el suministro por un fabricante de medicamentos veterinarios fabricados ,por él mismo; la venta al por menor de medicamentos veterinarios por personas habilitadas a ejercer dicha actividad con arreglo al artículo 66. 15. Agencia: La Agencia Europea para Reglamento (CEE) n° 2309/93. la Evaluación de Medicamentos creada por el 16. Riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente: Todo riesgo referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario. 10 TÍTULO 11 CAMPO DE APLICACIÓN Artículo 2 Las disposiciones de la presente Directiva se aplicarán a los medicamentos veterinarios. Las disposiciones de la presente Directiva no se aplicarán a: Artículo 3 l. Los alimentos medicamentosos previstos en Consejo 1• la Directiva 90/167/CEE del 81/851/CEE artículo 2 apart. 1 (adaptado) 81/851/CEE artículo 2 apart. 2 1 er. guión (adaptado) Sin, embargo, los alimentos medicamentosos sólo podrán ser preparados a partir de premezclas para alimentos medi<:amentosos que hayan recibido una autorización de conformidad con la presente Directiva. 811851/CEE artículo 2 apart. 3 (adaptado) Los medicamentos veterinarios inmunológicos inactivados elaborados a partir de 90/677/CEE organismos patógenos y antígenos obtenidos de un animal o de animales de una artículo 1 apart. 3 misma ganadería y utilizados. para el tratamiento de dicho animal o de los animales de dicha ganadería en la misma localidad; Los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción destinada a un animar determinado denominados comúnmente fórmula magistral; Los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las indicaciones de una farmacopea, destinado a su entrega directa al usuario final denominados comúnmente fórmula oficinal; 2. 3. 4. 5. Los medicamentos veterinarios a base de isótopos radioactivos; 6. los aditivos mencionados en la Directiva 70/524/CEE del Consejo2, y en sus ulteriores enmiendas, e. incorporados a los alimentos de los animales y los alimentos complementarios de los animales en las condiciones estipuladas por la citada Directiva, no serán considerados como medicamentos veterinarios con arreglo a la presente Directiva. 65/65/CEE artículo 1 puntos 4 y 5 (modificación resultante de 89/341 /CEE artículo 1 punto 2) (adaptado) 81/851/CEE artículo 1 apart. 1 (adaptado) 81/851/CEE artículo 2 apart. 2 3er. guión 81/851/CEE artículo 1 apart. 4 (adaptado) l 2 DO L 92, de 7. 4. 1990, p. 42. DO L 270, de 14. 12. 1970, p. 1, cuya última modificación la contituye la Directiva 98/19/CE de la Cormsi'ón, DO L 96, de 28. 3. 1998, p. 39. 11 Artículo 4 Los Estados miembros podrán disponer, que la presente Directiva no se aplique a los medicamentos inmunológicos veterinarios no inactivados elaborados a partir de organismos patógenos y antígenos obtenidos de un animal o de animales de una misma ganadería y utilizados para el tratamiento de dicho animal o de" los animales de dicha ganadería en la misma localidad. 90/677/CEE artículo 1 apart. 4 (adaptado) l. 2. terrario y pequeños Los Estados miembros podrán admitir en su territorio, en el caso de medicamentos veterinarios que estén destinados exclusivamente a ser utilizados por peces de acuario, pájaros de casas particulares, palomas mensajeras, animales de los artículos 5, 7 y 8, en la medida en que dichos medicamentos no contengan substancias cuya utilización necesite un control veterinario y que se hayan tomado todas las medidas para evitar una utilización no autorizada de dichos medicamentos para otros animales. roedores, excepciones a lo dispuesto en TÍTULO III COMERCIALIZACIÓN Capítulo 1 Autorización de comercialización Artículo 5 Ningún medicamento podrá ser comercializado en un Estado miembro hasta que la autoridad competente de dicho Estado haya emitido una autorización de comercialización confonne a la presente Directiva o hasta que se haya concedido una autorización de comercialización por la Comunidad confonne al Reglamento (CEE) n° 2309/93. Artículo 6 Con el fin de que ningún medicamento veterinario pueda ser objeto de una autorización de comercialización con vistas a su administración a animales productores de alimentos, las sustancias activas en él contenidas deben figurar en los Anexos I, II o III del Reglamento (CEE) n° 2377/90. Artículo 7 lo exija la situación sanitaria, un Estado miembro podrá autorizar la Cuando la administración a animales de medicamentos veterinarios comercialización o autorizados por otro Estado miembro de confonnidad con las disposiciones de la presente Directiva. 12 81/851/CEE artículo 3 Sl/851/CEE artículo 4 apart. l párrafo 1 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1) (adaptado) 81/85l/CEE artículo 4 apart. 2 párrafo l (modificación resultante d~ 90/676/CEE artículo 1 punto 4) (adaptado) 81/851/CEE artículo 4 apart. l párrafo 2- (modificación resultante de 90/676/CEE artículo t punto 4) 81/851/CEE artículo 4 apart. 1 párrafo 3 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo l punto 4) (adaptado) 81/851/CEE artículo 4 apart. 3 párrafo 1 (modificación resultante de 90/676/CÉE artículo 1 punto 4) (adaptado) 81/851/CEE artículo 4 apart. 4 párrafos 1 y 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 4) (adaptado) Artículo 8 En caso de enfermedad epidémica grave, los Estados miembros podrán permtttr provisionalmente inmunológicos veterinarios sin autorización de comercialización, a falta del medicamento adecuado y tras haber informado a la Comisión acerca de las condiciones detalladas de utilización. la utilización de medH:amentos Artículo 9 Ningún medicamento veterinario podrá ser administrado a los animales sin que se haya concedido la autorización de comercialización, salvo que se trate de las pruebas de medicamentos veterinarios mencionados en la tetra j del párrafo tercero del artículo 12; aceptados por las autoridades nacionales competentes después de una notificación o autorización de conformidad con la legislación nacional en vigor. Articulo 10 l. Cuando no existen medicamentos autorizados para una dolencia especialmente para evitar un sufrimiento inaceptable a los animales de que se trate, los Estados miembros podrán autoriza¡, excepcionalmente, que se administre a a un animal o un pequeilo número de animales de una explotación concreta, por el veterinario mismo o bajo su responsabilidad: a) o b) o -e) un medicamento veterinario autorizado en el Estado miembro en cuestión, en virtud de la presente Directiva o del Reglamento (CEE) n° 2309/93, para ser usado en una especie animal distinta o para animales de la misma especie pero para una enfennedad distinta; si el medicamento contemplado en la letra a) no existe, un medicamento autorizado para uso humano en el Estado miembro en cuestión, en virtud de la Directiva {65/65/CEE] o del Reglamento (CEE) no 2309/93; si el medicamento contemplado en la letra b) no existiere y dentro de los límites que se deriven de la legislación del Estado miembro en cuestión, un medicamento veterinario preparado al momento por una persona autorizada para ello por la normativa nacional, con arreglo a una prescripción veterinaria A efectos del primer párrafo la expresión "a un animal o a un pequeño número de animales de una explotación concreta" incluye igualmente a los animales de compañía y debe interpretarse de fonna más flexible para las especies animales menores o exótH:as que no sean productoras de alimentos. 13 2. Lo dispuesto en el apartado 1 se aplicará siempre y cuando el medicamento, si se administrara a animales productores de alimentos, -contenga exclusivamente sustancias contenidas en un medicamento veterinario autorizado para animales destinados a la alimentación humana en el. Estado miembro en cuestión y que el veterinario responsable fije un tiempo de espera adecuado para los animales productores de alimentos con objeto de garantizar que los alimentos procedentes de los animales tratados no contengan residuos peligrosos para los consumidores. 81/851/CEE artículo 4 apart. 4 párrafos 1 y 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 4) (adaptado) A no ser que el medicamento utilizado indique un período de espera para las especies de que se trate, el período de espera especificado no deberá ser inferior a: 7 días: 7 días: 8 días: para los huevos para la leche para la carne de aves de corral y mamíferos, la grasa y los menudillos incluidos 500 grados-día: para la carne de pescado. En el caso de los medicamentos homeopáticos veterinarios en los que el 92174/CEE contenido del principio activo ·esté presente en una concentración igual o inferior artículo 2 apart. 1 a una parte por millón, el tiempo de espera contemplado en el párrafo segundo párrafo 2 quedará reducido a cero. (adaptado) Artículo 11 · administradas, El veterinario deberá llevar un registro de todas las informaciones pertinentes. mencionando la fecha de examen de los animales, la identificación del propietario, el número de animales tratados, el diagnóstico, los medicamentos prescritos, las dosis tiempos de espera recomendados. Tendrá este registro a disposición de las autoridades competentes, a fines de inspección, por un período de al menos tres años. Los Estados miembros pueden extender esta obligación a animales no productores de alimentos. tratamiento, así como la duración del los Artículo 12 Para la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento veterinario no prevista en el procedimiento establecido por el Reglamento (CEE) n° 2309/93, se deberá presentar una solicitud ante la autoridad competente del Estado miembro en cuestión. La autorización de comercialización únicamente puede ser concedida a aquellos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad. l. 2. 14 · 811851/CEE artículo 4 apart. 4 párrafo 3 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 4) (adaptado) 81/851/CEE artículo 5 párrafo 1 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) (adaptado) 81/851/CEE artículo 5 párrafo 2 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 3) (adaptado) 3. A la solicitud deberán adjuntarse los datos y presentados de acuerdo con el Anexo 1: los documentos siguientes, nombre o rázón social y domicilio o sede social del solicitante y, en su caso, del fabricante o de los fabricantes implicados, así como la indicación de las instalaciones donde se lleve a cabo la fabricación; 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 puntos 1 al 9 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) (adaptado) a) b) e) d) e) f) g) h) i) del medicamento denominación denominación común acompañada o no de una marca o del nombre del + fabricante; denominación científica o fórmula, acompañada o no de una marca o del nombre del fabricante); veterinario comercial, (nombre 811852/CEE artículo 1 párrafo 1 composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del medicamento veterinario en términos usuales, con excepción de fórmulas químicas empíricas, y con internacional recomend~da por la Organización Mundial de la Salud, en caso de que tal denominación exista; la denominación común descripción del método de fabricación; indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones adversas; posología para las diferentes especies animales a las que esté destinado el medicam~nto veterinario, y vía de forma administración y fecha de caducidad; farmacéutica, modo si procede, justificación de las medidas de precaución y seguridad que deban tomarse al almacenar el medicamento, al administrarlo a los animales, y al eliminar los desechos, adjuntando una indicación de los riesgos potenciales que el medicamento pueda representar para el medio ambiente, la salud humana y animal así como para las plantas; indicación del tiempo de espera. Cuando sea necesario, el solicitante propondrá y justificará un nivel aceptable de residuos en los productos alimenticios que no presente riesgos para el consumidor, así como unos métodos de. análisis rutinarios que puedan utilizar las autoridades competentes para la detección de residuos; descripción de los métodos de control utilizados por el fabricante (análisis cualitativo y cuantitativo de los componentes y del producto final, pruebas específicas, por ejemplo, pruebas de esterilidad, pruebas para detectar la presencia de sustancias pirógenas y metales pesados, pruebas de estabilidad, pruebas biológicas y de toxicidad, controles de los productos intermedios de la fabricación); 15 j) resultados de las pruebas; fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas, toxicológicas y farmacológicas, clínicas; k) 1) m) un resumen de las características del producto, con arreglo a lo dispuesto en el artículo 14, y una o varias muestras o modelos a escala del medicamento veterinario en su presentación para la venta, junto con el prospecto; un documento que atestigüe que el fabricante está autorizado a elaborar el medicamento veterinario en su país; una copia de cada autorización previa de comercialización del medicamento veterinario de que se trate obtenida en otro Estado miembro o en un país tercero, junto con la'lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando una solicitud de autorización presentada de conformidad con la presente Directiva, una copia del resumen de las características del producto propuesto por el solicitante de conformidad con el artículo 14 o aprobado por la autoridad competente del Estado miembro interesado de conformidad con el artículo 25, y una copia del prospecto propuesto, los pormenores de cualquier decisión de denegación de autorización que se haya adoptado en la Comunidad o en un país tercero y los motivos de tal decisión. Esta información deberá actualizarse periódicamente. n) en el caso de los medicamentos que contengan nuevas sustancias activas que no se mencionan en los Anexos 1, 11 o 111 del Reglamento (CEE) n° 2377/90, una copia de los documentos presentados a la Comisión, de conformidad con el Anexo V del Reglamento. 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 punto 1 O párrafo 1 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 puntos 11 y 12 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 puntos 13 , (modificación resultante de 93/40/CEE artículo l punto. 4) (adaptado) 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 punto 14 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) (adaptado) 16 81/851/CEE artículo 5 párrafo 3 punto 1 O párrafo 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 5) (adaptado) Artículo 13 l. En al artículo 12 apartado 3 letra j y sin perjuicio de la legislación relativa a la protección de la propiedad industrial y comercial: a) el solicitante no precisará presentar los resultados de toxicológicas, farmacológicas y clínicas, si puede demostrar: las pruebas i) ii) iii) que el medicamento veterinario es esencialmente similar a un medicamento autorizado en el Estado miembro en el que se efectúa la solicitud, y que el titular de la autorización de comercialización del medicamento veterinario original ha dado su consentimiento para que se empleen, con vistas al estudio de la solicitud en cuestión, las referencias toxicológicas, farmacológicas y clínicas contenidas en el expediente del medicamento veterinario original; o que el componente o los componentes del medicamento veterinario son sustancias cuyo uso en medicina está firmemente establecido, con una eficacia reconocida así como con un nivel aceptable de seguridad, con una bibliografía científica detallada; la Comunidad, según o que el medicamento veterinario es esencialmente similar a algún otro medicamento autorizado en las disposiciones comunitarias vigentes, desde seis años antes como mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que se curse la solicitud. El citado período se elevará a diez años cuando se trate de medicamentos de alta tecnología autorizados en virtud del procedimiento establecido por apartado S del artículo 2 de la Directiva 87/22/CEE 1 del Consejo. Además, los Estados miembros podrán igualmente ampliar el citado periodo a diez años, mediante productos una decisión comercializados en sus respectivos territorios, cuando estimen que así lo exige la sanidad pública. Los Estados miembros podrán suspender la aplicación del período de seis años antes mencionado una vez agotado el plazo de la patente que ampare el medicamento original; abarque todos umca que los b) en el caso de medicamentos veterinarios nuevos que contengan componentes conocidos pero que todavía no hayan sido asociados entre sí con fines terapéuticos, se deberán presentar los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a esta nueva asociación, pero no será necesario suministrar la documentación relativa a cada uno de los componentes; 2. El Anexo 1 se aplicará por analogía, cuando se presente una bibliografía científica detallada en virtud de la letra a), punto ii) del apartado l. 81/852/CEE artículo 1 párrafo 2 (adaptado) DO L 15, de 17. 1. 1987, p. 38, derogado por la Directiva 93/41/CEE (DO L 214, de 24. 8. 1993, p. 40). 17 81/851/CEE artículo 5 bis (modificación resultante de 90/676/CEE artículo l punto 6) (adaptado) Artículo 14 El resumen de las características del producto contendrá los siguientes datos: l. denominación del medicamento veterinario; 2. 3. 4. composición cualitativa y cuantitativa, en términos de sustancias activas y componentes del excipiente, cuyo conocimiento sea necesario para una correcta administración del medicamento;. siempre que existan, se utilizarán las denominaciones comunes internacionales· recomendadas por la Organización Mundial de la Salud y, a falta de éstas, las denominaciones comunes usuales o las denominaciones químicas; forma farmacéutica; propiedades farmacológicas y, en la medida en que esta información sea útil para fines terapéuticos, datos farmacocinéticos; 5. datos clínicos: 5. l. especies a las que va destinado el medicamento, 5. 2. indicaciones de uso con indicación de las especies a las que va destinado el medicamento, 5. 3. contraindicaciones, 5. 4. reacciones adversas (frecuencia y gravedad), 5. 5. precauciones particulares que deben tomarse durante su uso, 5. 6. uso durante la gestación y lactancia, 5. 7. interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción, 5. 8. posología y métodos de administración, 5. 9. · sobredosis (síntomas, medidas de urgencia, antídotos) (en caso de ser necesario), 5. 10. advertencias particulares según la especie animal, 5. 11. tiempos de espera, 5. 12. precauciones específicas que deberá tomar la persona que administre el medicamento a los animales; 18 81/851/CEE artículo 5 bis (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 6) (adaptado) 6. datos farmacéuticos: 6. 1 incompatibilidades de importancia, 6. 2 período de caducidad, cuando sea necesario, tras la reconstitución del medicamento o cuando se abra por primera vez el envase, 6. 3 precauciones especiales de conservación, 6. 4 naturaleza y contenido del envase, 6. 5 precauciones especiales que deban observarse para eliminar el medicamento no utilizado o en su caso sus residuos; nombre o razón social y domicilio o sede social del titular de la autorización de comercialización. Artículo 15 7. l. informaciones enumerados en Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que los 81/851/CEE i), y j) del documentos e apartado 3 del artículo 12 y en el apartado 1 del artículo 13 sean elaborados y firmados por expertos que posean las cualificaciones técnicas o profesion~les necesarias, antes de ser presentados a las autoridades competentes. letras h), artículo 6 las Dichos documentos e informaciones serán firmados por dichos expertos. 2. Según su cualificación, el papel de los expertos será: a) b) proceder a los trabajos que correspondan a su disciplina (análisis, farmacología y ciencias experimentales análogas, clínica) y describir objetivamente los resultados obtenidos (~uantitativos y cualitativos); describir las comprobaciones que hubieran hecho de conformidad con el Anexo 1, y establecer en particular: i) para el analista, si el medicamento coincide con la composición declarada, proporcionando toda justificación sobre los métodos de control que vayan a ser utilizados por el fabricante; 811851/CEE artículo 7 apartados 1, 2 y 3 párrafo l (adaptado) 19 • ii) para el farmacólogo, así como para el especialista que tenga las competencias adecuadas: cuál es la toxicidad del medicamento y cuáles son las propiedades farmacológicas comprobadas; si, tras la administración del medicamento veterinario en las condiciones normales de empleo y observancia del tiempo indicado, los productos alimenticios procedentes de los animales residuos que puedan tratados no contienen presentar peligros para la salud del consumidor; 81/851/CEE artículo 7 apartados 1, 2 y 3 párrafo 1 (adaptado) iii) para el clínico, si ha podido encontrar en los animales tratados con el medicamento los efectos que correspondan a las informaciones dadas por el fabricante en aplicación del artículo 12 y en el apartadq 1 del artículo 13, si el medicamento es bien tolerado, qué posología aconseja y cuáles son las eventuales contraindicaciones y reacciones adversas; e) justificar el recurso eventual a la documentación bibliográfica mencionada en el punto a), ii) del apartado 1 del artículo 13. 3. Los informes detallados redactados por los expertos formarán parte del expediente que el solicitante presente a las autoridades competentes. Se adjuntará a cada uno de estos informes un breve "currículum vitae" de su autor. 811851/CEE artículo 7 apartado 3 párrafo 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 8) 20 L 2. Capítulo 2 Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopáticos veterinarios Artíc. ulo 16 Los Estados miembros velarán por que los medicamentos homeopáticos veterinarios que se fabriquen y comercialicen en la Comunidad se registren o autoricen con arreglo a lo dispuesto en los apartados l y 2 del artículo 17, en el artículo 18 y el artículo 19. Cada Estado miembro tendrá debidamente en cuenta los registros o las autorizaciones ya expedidos por otro Estado miembro. 92174/CEE artículo 6 (adaptado) Un Estado miembro podrá abstenerse de establecer un procedimiento de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos veterinarios al que se refieren los apartados 1 y 2 del artículo 17. El Estado miembro informará de ello a la Comisión. Dicho Estado miembro deberá permitir en tal caso, la utilización en su territorio de los medicamentos registrados por otros Estados miembros con arreglo a los apartados 1 y 2 del artículo 17 y al artículo 18. Artículo 17 l. Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado especial los medicamentos homeopáticos veterinarios que cumplan todas las condiciones que a continuación se exponen: 92174/CEE artículo 7 apartado 1 (adaptado) estar destinados a ser administrados a animales de compañía o a especies exóticas no productoras de alimentos; vía de administración descrita en la farmacopea europea o, en su defecto, en las farmacopeas actualmente utilizadas oficialmente en los Estados miembros; ausencia de indicación terapéutica especial en la etiqueta o en cualquier información relativa al medicamento veterinario; ,. grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en particular, el medicamento no deberá contener más de una parte por 1 O 000 de tintura madre, ni más de la centésima parte de la dosis más ·baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de aquellos principios activos cuya presencia en un medicamento alopático implique la obligatoriedad de presentar receta médica. Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa al despacho del medicamento en el momento del registro. 2. Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el Capítulo 3 serán de aplicación por analogía al procedimiento de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos veterinarios mencionados en el apartado 1, con excepción de la prueba del efecto terapéutico. 92174/CEE artículo 7 apartado 3 (adaptado) 21 3. La prueba del efecto terapéutico no será necesaria para los medicamentos homeopáticos veterinarios registrados con arreglo al apartado 1 del presente artículo o, en su caso, admitidos según lo dispuesto en el apartado 2 del artículo 16. 92174/CEE artículo 4 párrafo 2 (adaptado) Artículo 18 La solicitud de registro simplificado especial podrá abarcar toda una serie de 92174/CEE medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s) homeopáti·::a(s). A dicha artículo 8 solicitud se adjuntarán los documentos siguientes, a fin de demostrar, principalmente, la lotes de fabricación de dichos calidad fannacéutica y la homogeneidad de medicamentos: (adaptado) los denominación científica, u otra denominación que figure en una farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las distintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados de dilución que vayan a registrarse; informe en el que se describa la obtención y el control de la cepa o cepas y se justifique su carácter homeopático, basándose en una bibliografia apropiada; en el caso de medicamentos homeopáticos veterinarios que contengan sustancias biológicas, una descripdón de la eliminación de cualquier agente patógeno; las medidas adoptadas para garantizar informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos de dilución y de dinamización; autorización para fabricar los medicamentos de que se trate; copia de los registros o autorizaciones obtenidos, en su caso, para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros; una o varias muestras o maquetas del modelo de venta al público de los medicamentos que vayan a registrarse; información sobre la estabilidad del medicamento. 22 l. 2. Artículo 19 Los medicamentos homeopáticos veterinarios distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 17 se autorizarán con arreglo a las disposiciones del artículo 12, del artículo 13, y del Capitulo 3. 92174/CEE artículo 9 (adaptado) Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus respectivos territorios normas específicas para las pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas de los medicamentos homeopáticos veterinarios destinados a animales de compañía y a especies exóticas no productores de alimentos, distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 17, con arreglo a los principios y particularidades de la medicina homeopática de cada Estado miembro. En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comisión las normas específicas vigentes. Artículo 20 El presente capítulo no será aplicable a los medicamentos veterinarios inmunológicos. 92174/CEE artículo 2 apartado 3 (adaptado) 23 Capítulo 3 Procedimiento relativo a la autorización de comercialización Artículo 21 l. 2. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas oportunas a fin de garantizar que el procedimiento de concesión de la autorización previa de comercialización de un medicamento veterinario se complete e. n un plazo de doscientos diez días a partir de la presentación de una solicitud válida. En caso de que un Estado miembro al que se haya presentado una solicitud de autorización de un medicamento veterinario comprobase que se está examinando ya de forma efectiva en otro Estado miembro una solicitud relativa a ese mismo medicamento veterinario, el Estado miembro de que se trate podrá decidir la suspensión del examen detenido de la solicitud con el fin de aguardar el informe de evaluación elaborado por el otro Estado miembro de conformidad con lo dispuesto en el apartado 4 del artículo 25. El Estado miembro interesado informará tanto al otro Estado miembro como al solicitante de su decisión de suspender el examen detenido de la solicitud en cuestión. Tan pronto como el otro Estado miembro haya concluido su examen de la solicitud y tomado una decisión al respecto, enviará al Estado miembro interesado una copia de su informe de evaluación. Artículo 22 81/851/CEE articulo 8 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 6) (adaptado) Siempre que se comunique a un Estado miembro, de conformidad con la letra m) del apartado 3 del artículo 12, que otro Estado miembro ha autorizado un medicamento veterinario respecto del cual se haya presentado una solicitud de autorización en el Estado miembro interesado, dicho Estado miembro requerirá inmediatamente a las autoridades del Estado miembro que haya concedido la autorización que le transmitan el informe de evaluación a que se refiere el apartado 4 del artículo 25. 81/851/CEE artículo 8 bis (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 7) (adaptado) En un plazo de noventa días a partir de la recepción del informe de evaluación, el Estado miembro interesado o bien reconocerá la decisión del otro Estado miembro y el resumen de las características del producto que éste haya aprobado, o bien, si considerare que existen motivos para sospechar que la autorización del medicamento veterinario en cuestión pudiera constituir un riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente, aplicará los artículos 33 a 38. los procedimientos establecidos en el artículo 19 y en 24 Artículo 23 Para instruir la solicitud presentada en virtud del articulo 12 y del apartado 1 del artículo 13, la autoridad competente de un Estado miembro: 81/851/CEE artículo 9 punto 1 (adaptado) l. 2. 3. 4. deberá verificar la conformidad con el artículo 12 y con el apartado 1 del artículo 13 del expediente presentado y examinar, basándose en informes elaborados por expertos, de conformidad con los apartados 2 y 3 del artículo 15, si la autorización de se satisfacen comercialización; las condiciones de concesión de podrá someter el medicamento veterinario, sus materias primas y, si resultase necesario, los productos intermedios u otros componentes, al control de un laboratorio estatal o de un laboratorio designado a tal efecto, y se asegurará de que los métodos de control utilizados por el fabricante y descritos en el expediente de solicitud, de conformidad con la letra i) del apartado 3 del artículo 12 sean satisfactorios; 81/851/CEE artículo 9 punto 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 9) (adaptado) en su caso podrá exigir al solicitante que complete el expediente en lo referente a los elementos mencionados en el artículo 12 y en el apartado 1 del artículo 13. Cuando la autoridad competente alegue dicha facultad, los pl~os previstos en el artículo 21 serán suspendidos hasta que hayan sido facilitados los datos complementarios requeridos. De la misma manera, dichos plazos serán suspendidos durante el tiempo dejado, en su caso, al solicitante para explicarse oralmente o por escrito; 81/851/CEE artículo 9 punto 3 (adaptado) podrá exigir al solicitante que suministre sustancias en cantidades necesarias para controlar el método de detección analítico propuesto por el solicitante con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 12 y para ponerlo en práctica en el marco de los controles rutinarios destinados a detectar la presencia de residuos de los medicamentos veterinarios de que se trate. 811851/CEE artículo 9 punto 4 (modificación resultante de 90/676/CEE articulo 1 punto 1 O) (adaptado) 25 a) b) l. 2. 3. 4. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas a fin de que: Artículo 24 81/851/CEE artículo 10 (adaptado) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes y los importadores de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países estén en condiciones de realizar la fabricación en la observancia de las indicaciones facilitadas en aplicación de la letra d) del apartado 3 del artículo 12 y/o de efectuar los controles según los métodos descritos en el expediente de confonnidad con la letra i) del apartado 3 del artículo 12; las autoridades competentes podrán autorizar a los importadores de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, en casos justificados, a hacer efectuar por terceros detenninadas fases de. la fabricación y/o detenninados controles previstos en la letra a); en dicho caso, las verificaciones ·de las autoridades competentes se efectuarán igualmente en dichos establecimientos. los fabricantes y a Artículo 25 En el momento de la expedición de la autorización de comercialización, la autoridad compe. tente del Estado miembro interesado comunicará al titular el resumen de las características del producto que haya aprobado. La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias para que la infonnación que figure en el resumen concuerde con la aprobada en el momento de la expedición de la autorización o posterionnente. 81/851/CEE artículo 5 ter (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 5) (adaptado) La autoridad competente remitirá a la Agencia una copia de la autorización junto con el resumen de las características del producto. La autoridad competente elaborará un infonne de evaluación y unos comentarios sobre el expediente por lo que se refiere a los resultados de los ensayos analíticos, fannacotoxicológicos y clínicos del medicamento veterinario de que se trate. El infonne de evaluación se actualizará siempre que se disponga de nuevos datos que sean importantes para la evaluación de la calidad, la seguridad o la eficacia del medicamento veterinario de que se trate. 26 l. 2. 3. l. 2. -'· Artículo 26 La autorización de comercialización prevista en el articulo 5, podrá ser unida a la obligación, para el titular, de mencionar en el recipiente y/o en el envase y en el prospecto, cuando sea exigido, otras menciones esenciales para la seguridad o para la protección de la salud, incluidas las precauciones particulares de empleo y otras advertencias que resulten de los ensayos clínicos y fannacológicos previstos en la letra j del apartado 3 del artículo 12 y en el apartado 1 del articulo 13 o que, tras la comercialización, resu1ten de la experiencia adquirida en el empleo del medicamento veterinario. · 81/851/CEE artículo 12 (adaptado) La autorización podrá unirse también a la obligación de introducir una substancia de marcado en el medicamento veterinario. En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, podrá concederse · 81/851/CEE una autorización sometida a una revisión anual y supeditada a detenninadas artículo 15 apartado 2 obligaciones específicas, entre ellas: (modificación resultante de 93/40/CEE 1~ realización de estudios complementarios tras la concesión de la artículo l punto 9) autorización; la comunicación de las reacciones adversas del medicamento veterinario. Estas decisiones excepcionales sólo podrán ser ~doptadas cuando existan razones objetivas y verifiCables parJ eUo. Artículo 27 Tras la expedición de una autorización de comercialización, el titular debe~ tener en cuenta, por lo que respecta a los métodos de fabricación y de control a que se refieren las letras d) e i) del apartado 3 del artículo 12, los avances científicos y técnicos e introducir las modificaciones necesarias para que el medicamento veterinario sea fabricado y controlado según métodos científicos generalmente aceptados. Dichas modificaciones estarán supeditadas a la aprobación de la autoridad competente del Estado miembro interesado. Previa solicitud de la autoridad. competente, el titular de la autorización de comercialización estudiará además los métodos de detección analítica previstos en la letra h) del apartado 3 del artículo 12 y propondrá cualquier modificación que resulte necesaria para tener en cuenta el progreso científico y técnico. titular de la autorización de comercialización deberá comunicar El inmediatamente a la autoridad competente cualquier nuevo elemento que pueda implicar una modificación de los datos y documentos previstos en el artículo 12 y en el apartado 1 del artículo 13 o del resumen aprobado de las características del producto. En particular, el responsable de la comercialización comunicará inmediatamente a la autoridad competente cualquier prohibición o restricción impuesta por la autoridad competente de cualquier país en que se comercialice el medicamento veterinario, y cualquier efecto adverso grave e inesperado que se dé én animales y en seres humanos. 81/851/CEE artículo 14 apartado 1 párrafo 1 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 8) (adaptado) 81/851/CEE artículo 14 apartado 1 pá rrafo 2 y apartado 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 11) (adaptado) 27 4. 5. El titular de autorización de comercialización deberá mantener registros de todos los efectos no deseados en animales o en seres humanos. Estos registros se conservarán durante al menos cinco años y se pondrán a disposición de las autoridades competentes a petición de éstas. El titular de autorización de comercialización deberá transmitir inmediatamente a las autoridades competentes, para su autorización, cualquier modificación que se proponga hacer de los datos y documentos previstos en el artículo 5. 81/851/CEE artículo 14 apartados 3 y4 (modificación resultante dé 90/676/CEE artículo 1 punto 11) (adaptado) Artículo 28 La autorización será válida durante cinco años y podrá renovarse por períodos de cinco años, previa solicitud del titular presentada al menos tres meses antes de la fecha de expiración y previo examen de un informe de actualización de las informaciones presentadas anteriormente. 81/851/CEE artículo 15 apartado 1 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 9) (adaptado), Artículo 29 La autorización no afectará a la responsabilidad de derecho común del fabricante y, en su caso, del titular de la autorización de comercialización. 811851/CEE artículo 13 (adaptado) Artículo 30 La autorización de comercialización será rechazada cuando, tras la verificación de los informaciones enumerados en el artículo 12 y en apartadÓ 1 del documentos e artículo 13. resulte: 81/851/CEE artículo 11 (adaptado) a) b) que el medicamento veterinario es nocivo en las condiciones de empleo o indicadas en la solicitud de autorización; o cuando el efecto falte o sea insuficientemente justificado por el solicitante en la especie animal que deba ser objeto del tratamiento; o terapéutico del medicamento veterinario e) - cuando el medicamento veterinario no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada; o d) e) t) que el tiempo de espera indicado por el solicitante es insuficiente para que los prÓductos alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que puedan presentar peligros para la salud del consumidor o esté insuficientemente justificado; o que el medicamento veterinario se presente para una utilización prohibida en virtud de otras disposiciones comunitarias; o que el medicamento veterinario presente riesgos para la protección de la salud pública, de los consumidores o de la salud de los animales. La autorización será igualmente rechazada si el expediente presentado a las autoridades no cumpliese las disposiciones del articulo 12, del apartado 1 del artículo 13 y del artículo 15. 28 Capítulo 4 Reconocimiento mutuo de autorizaciones Artículo 31 l. 2. Para facilitar la adopción por parte de los Estados miembros de decisiones comunes sobre la autorización de medicamentos veterinarios basándose en criterios científicos de calidad, seguridad y eficacia, y conseguir así la libre circulación de medicamentos veterinarios en la Comunidad, se crea un Comité de medicamentos veterinarios, denominado en lo sucesivo "el Comité". El Comité estará adscrito a la Agencia. 811851/CEE artículo J 6 apartado J (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto lO) (adaptado) Además de las otras funciones que le confiera el Derecho comunitario, el Comité tendrá por misión examinar tos asuntos relativos a la concesión, modificación, suspensión o retirada de la autorización de comercialización que se haya presentado de acuerdo con lo dispuesto en la presente Directiva. Podrá igualmente examinar toda cuestión relativa a las pruebas de los medicamentos veterinarios. 811851/CEE artículo 16 apartado 2 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo l punto lO) 3. El Comité establecerá su propio reglamento interno. + 81/852/CEE artículo 2 (adaptado) 81/851/CEE artículo 16 apartado 3 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 10) Artículo 32 l. El titular de la autorización deberá asimismo, antes de presentar una solicitud de reconocimiento de una autorización de comercialización, informar al Estado miembro que haya concedido la autoriza<:ión en la que se base la solicitud (en lo sucesivo, Estado miembro de referencia) que se presentará una solicitud de ·acuerdo con lo dispuesto en la presente Directiva, y le notificará todas las adiciones efectuadas en el expediente inicial; dicho Estado miembro podrá pedir al solicitante que le proporcione toda la información y todos los documentos necesarios para poder comprobar si los expedientes presentados son idénticos. 81/851/CEE artículo 17 apartado 3 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) Además, el titular de la autorización solicitará al Estado miembro de referencia que elabore un. informe de evalu~ión del medicamento de que se trate, o, si fuere necesario, que actualice el informe de evaluación existente. Dicho Estado miembro preparará el informe de evaluación o lo actualizará en un plazo de 90 días a partir de la recepción de la solicitud. Al presentarse la solicitud con arreglo al apartado 2, el Estado miembro de referencia deberá remitir el informe de evaluación al Estado miembro o Estados miembros afectados por la solicitud. 29 2. 3. 4. l. 2. 3. 4. 81/851/CEE artículo 17 apartados l y2 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo l punto l 0) (adaptado) Para que se pueda aceptar en uno o varios Estados miembros una autorización expedida por un Estado miembro, según los procedimientos establecidos en el presente Capítulo, el titular de dicha autorización de comercialización presentará una solicitud ante las autoridades competentes del Estado miembro o Estados miembros interesados acompañada de la información y datos a que se refiere el apartado l de los artículos 12, 13 y 14. El titular deberá acreditar que el expediente es idéntico al aceptado por el primer Estado miembro de referencia, o señalar las adiciones o modificaciones que pueda contener. En ese caso, deberá certificar que el resumen de las características del producto que él mismo propone de conformidad con el artículo 14 es idéntico al aceptado por el Estado miemb~o de referencia de conformidad con el artículo 25. También deberá certificar que todos los expedientes presentados dentro de este procedimiento son idénticos. El titular de la autorización de comercialización comunicará a la Agencia esta solicitud, le informará de los Estados miembros interesados, así como de las fechas de presentación de las solicitudes, y le enviará una copia de. la autorización concedida por el Estado miembro de referencia. Deberá enviar también a la Agencia copias de cualquier otra autorización de comercialización concedida por los demás Estados miembros para ese mismo medicamento veterinario, y tendrá que indicar si una solicitud de autorización es ya objeto de examen en un Estado miembro. Salvo en el caso excepcional a que se hace referencia en el apartado l del artículo 33, cada Estado miembro aceptará la primera autorización de comercialización concedida por el Estado miembro de referencia dentro de los noventa días siguientes a la recepción de la solicitud y del informe de evaluación. Informará de ello al Estado miembro de referencia, a los demás Estados miembros a los que concierna la solicitud, a la Agencia y al titular de dicha autorización de comercialización. 81/851/CEE artículo 17 apartado 4 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 0) (adaptado) Artículo 33 Si un Estado miembro considera que existen motivos para pensar que la autorización de comercialización de un medicamento veterinario puede presentar un riesgo para la salud humana o animal o para el medio ambiente, informará de ello sin demor~ al solicitante, al Estado miembro de referencia, a los demás · Estados miembros implicados en la solicitud y a la Agencia. El Estado miembro expondrá minuciosamente sus motivos e indicará las medidas que pueden resultar necesarias para corregir las deficiencias de la solicitud. 811851/CEE artículo 18 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 0) (adaptado) Todos los Estados miembros interesados procurarán llegar a un acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la solicitud. Ofrecerán al solicitante la posibilidad de exponer su punto de vista oralmente o por escrito. No obstante, si dentro del plazo mencionado en el apartado 4 del artículo 32, los Estados miembros no hubieren podido llegar a un acuerdo, someterán sin demora el asunto a la Agencia con el fin de someterlo luego al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 36. Dentro del plazo previsto en el apartado 4 del artículo 32, los Estados miembros interesados proporcionarán al Comité una declaración pormenorizada de las cuestiones sobre las que no pudieron alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se facilitará al solicitante una copia de esta información. En cuanto el solicitante tenga conocimiento de que se ha recurrido al Comité, le enviará sin demora una copia de la información y documentos mencionados en el apartado 2 del artículo 32. 30 Artículo 34 Cuando un medicamento veterinario haya sido objeto de varias solicitudes de autorización. de comercialización presentadas de conformidad con el artículo 12 y los apartados 1 y. 14 del artículo 13 y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización del medicamento, o con su suspensión o retirada, cualquier Estado miembro, la Comisión o el titular de la autorización de comercialización podrán recurrir al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 36. 81/851/CEE artículo 19 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) El Estado miembro interesado, el titular de la autorización de comercialización o la Comisión deberán identificar con claridad el asunto que se somete a la consideración del Comité y, si fuere necesario, informarán de ello al titular. Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercialización enviarán al Comité toda la información disponible sobre el asunto. Artículo 35 En ~os específicos en los que estén en juego los intereses de la Comunidad, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización podrán recurr'~; al Comité para"que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 25 antes de que se llegue a una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, Q acerca de la suspensión o revocación de una autorización, o de cualquier otra modificación necesaria de los términos en que esté formulada una autorización de comercialización, especialmente para tener en cuenta la información recogida de acuerdo con lo dispuesto en el Título VII. El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité e informarán de ello al responsable de la comercialización del medicamento veterinario. Los Estados miembros y el titular enviarán al Comité toda la información disponible sobre la cuestión. · 81/851/CEE artículo 20 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) 31 Artículo 36 l. Cuando se recurra al procedimiento descrito en este artículo, el Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado en un plazo de noventa días a partir de la fecha en que le fue sometida la cuestión. No obstante, en artículos 34 y 35, este plazo podrá prorrogarse noventa días. los casos presentados al Comité con arreglo a los En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá decidir un plazo más corto. 81/851/CEE artículo 21 (modificación de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) resultante 2. 3. Para examinar la cuestión, el Comité podrá designar como ponente a uno de sus miembros. Podrá también nombrar expertos independientes para que le asesoren en temas específicos. Al nombrar a los expertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite para la realización de estas funciones. En los casos a que se refieren los artículos 33 y 34, el Comité, antes de emitir su dictamen, ofrecerá al titular de la autorización de comercialización la posibilidad de presentar alegaciones orales o escritas. En el caso a que se reftere el artículo 35, se podrá solicitar al titular de la autorización de comercialización que presente alegaciones orales o escritas. Si lo considera conveniente, el Comité podrá invitár a cualquier otra persona a que le proporcione información sobre la materia. El Comité podrá dejar en suspenso límite mencionada en el apartado 1 para que el titular de la autorización de comercialización pueda preparar sus alegaciones. la fecha 32 4. La Agencia informará de ello sin demora al titular de la autorización de 81/851/CEE comercialización cuando del dictamen dél Comité resulte que: resultante artículo 21 · (modificación de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) la solicitud no cumple los criterios de autorización, o debe modificarse el resumen de las características del producto propuesto por el solicitante con arreglo al artículo 14, o la autorización debe supeditarse a determinadas condiciones, teniéndose presentes las condiciones consideradas fundamentales para el uso seguro y eficaz del medicamento veterinario incluida la farrnacovigilancia, o suspenderse, modificarse o debe comercialización, retirarse una autorización de En un plazo de quince días a partir de la recepción del dictamen, el titular podrá notificar por escrito a la Agencia su intención de recurrir. En este caso, comunicará los motivos detallados de su recurso a la Agencia en el plazo de sesenta días á partir de la recepció~ del dictamen. En el plazo de sesenta días a partir de la recepción de los motivos del recurso, el Comité decidirá si debe revisar su dictamen, y adjuntará al informe de evaluación mencionado en el apartado 5 las conclusiones sobre el recurso. 5. En un plazo de treinta días a partir de su adopción, la Agencia presentará el dictamen definitivo del Comité a los Estados miembros, a la Comisión y al titular de la autorización de comercialización del medicamento veterinario, junto con el informe en el que se explique la evaluación del medicamento veterinario y se expongan las razones en las que se basan sus conclusiones. En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión de una autorización de comercialización del medicamento veterinario se adjuntarán al dictamen los siguientes documentos: a) resumen de las características del medicamento un proyecto de veterinario, tal como se indica en el artículo 14; cuando sea necesario se harán constar en éste las diferentes situaciones veterinarias existentes en los Estados miembros; b) en su caso, las condiciones en las que la autorización debe concederse con arreglo al apartado 4. 33 Artículo 37 En un plazo de treinta días a partir de la recepción del dictamen, la Comisión preparará un proyecto de deciiión respecto de la solicitud, teniendo en cuenta el Derecho comunitario. En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de la autorización de comercialización, se adjuntarán al mismo los documentos mencionados en las letras a) y b) del párrafo segundo del apartado 5 del artículo 36. 81/851/CEE artículo 22 apartado 1 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo l punto l 0) En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del dictamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explicación detallada de las razones de las diferencias. El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solicitante. Artículo 38 l. 2. Una decisión definitiva sobre procedimiento previsto en el artículo 91. la solicitud se adoptará con arreglo al Las normas de procedimiento del Comité permanente establecido en el artículo 88 se modificarán para tener en cuenta las tareas que le corresponden de conformidad con el presente Capítulo. 81/851/CEE artículo 22 apartados 2, 3 y4 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto lO) (adoptado) Tales adaptaciones incluirán las siguientes disposiciones: salvo en los casos contemplados en el párrafo tercero del artículo 37, el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito; cada Estado miembro contará con veintiocho días como mmtmo para enviar a la Comisión observaciones por escrito sobre el proyecto de decisión; cada Estado miembro podrá solicitar por escrito que el proyecto de decisión sea debatido por el Comité permanente, pormenorizando sus motivos. En caso de que, a juicio de la Comisión, las observaciones por escrito de un Estado miembro planteen nuevas cuestiones importantes de índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamen de la Agencia, el presidente interrumpirá el procedimiento y devolverá la solicitud a la Agencia para un nuevo examen. La Comisión adoptará las· medidas necesarias para la aplicación de este apartado, de conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 90. 3. La decisión contemplada en el apartado 1 deberá enviarse a los Estados miembros a quienes concierna el asunto y al titular de la autorización de comercialización. Los Estados miembros autorizarán o retirarán la autorización de comercialización o introducirán en la autorización las modificaciones que sean necesarias para ajustarse a la decisión adoptada dentro de los treinta días siguientes a la notificación de ésta. Informarán de ello a la Comisión y a la Agencia. 34 Artículo 39 l. Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de comercialización para modificar una autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en el presente Capítulo deberá presentarse a todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente el medicamento veterinario de que se trate. 811851/CEE artículo 23 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) (adaptado) La Comisión, en consulta con la Agencia, adoptará las disposiciones adecuadas para el examen de las modificaciones introducidas en los términos de una autorización de comercialización. Estas disposiciones incluirán un sistema de notificación o procedimientos administrativos relativos a las modificac. iones de importancia menor y definirán con precisión el concepto de "modificación de importancia menor". La Comisión adoptará dichas disposiciones por medio de un reglamento de aplicación, con arreglo al procedimiento establecido en el artículo 89. 2. Los procedimientos establecidos en los artículos 36, 37 y 38 se aplicarán por analogía las modificaciones de las autorizaciones de comercialización. Artículo 40 l. 2. Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los términos de una autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en el presente capítulo, o su suspensión o retirada, son necesarias para proteger la salud humana o animal o el medio ambiente, someterá sin demora el asunto a la Agencia para que se apliquen los procedimientos establecidos en los artículos 36, 37 y 38. 81/851/CEE artículo 23 bis (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 0) (adaptado) Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 35, en casos excepcionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger la salud humana o animal o~el medio ambiente y hasta que se adopte una decisión definitiva. un Estado miembro podrá suspender la comercialización y territorio del medicamento veterinario de que. se trate. Informará a la Comisión y a los demás Estados miembros de los motivos de dicha medida, a más tardar, el día hábil siguiente. la utilización en su 35 Artículo 41 Los artículos 39 y 40 se aplicarán por analogía a los medicamentos autorizados por los Estados miembros ptevio dictamen del Comité emitido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEE antes del l de enero de 1995. Artículo 42 l. 2. los La Agencia publicará un procedimientos descritos en el presente Capítulo que remitirá para información al Parlamento Europeo y al Consejo. informe anual sobre el funcionamiento de Antes del 1 de enero de 2001, la Comisión publicará un informe detallado sobre la aplicación de los procedimientos establecidos en el presente Capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesarias para mejorar dichos procedimientos. El Consejo, en las condiciones previstas en el Tratado, decidirá sobre la propuesta de la Comisión en un plazo de un año a partir de su presentación. Artículo 43 Las disposiciones de veterinarios homeopáticos contemplados en el apartado 2 del artículo 19. los artículos 31 a 38 no se aplicarán a los medicamentos 811851/CEE artículo 23 ter (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) 81/851/CEE artículo 22 quater (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 1 O) 81/85iiCEE artículo 22 apartado. 5 (modificación resultante, de 93/40/CEE art. 1 punto 1 0) (adaptado) 36 TÍTULO IV FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN Artículo 44 l. 2. 3. Los Estados miembros tomarán todas las medidas necesarias para que la fabricación de medicamentos veterinarios en su territorio esté subordinada a la posesión de una autorización. Esta autorización de fabricación también se exigirá para los medicamentos veterinarios destinados a la exportación. La autorización mencionada en el apartado 1 será exigida tanto para la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de envasado o de presentación. Sin embargo, dicha autorización no será exigida para las preparaciones, divisiones, cambios en el envasado o en la presentación, en la medida en que dichas operaciones sean ejecutadas, únicamente para la dispensación al pormenor, por farmacéuticos en un despacho o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros para efectuar las citadas operaciones. La autorización mencionada en el apartado 1 será exigida as1m1smo para las importaciones procedentes de terceros países a un Estado miembro; a tal fin, el presente Título y el artículo 83 se aplicarán a tales importaciones de la misma manera que se apliquen a la fabricación. Los Estados miembros tomarán todas las medidas necesarias para que los medicamentos veterinarios introducidos en su territorio y procedentes de un país tercero que se destinen a otro Estado miembro vayan acompariados de una copia de autorización a la que se refiere el apartado l. 81/851/CEE artículo 24 apartado 1 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 14) (adaptado) 81/851/CEE artículo 24 apartado 2 y apartado 3, párrafo 1 (adaptado) 81/851/CEE artículo 24 apartado 3, párrafo 2 (modificación resultante de 90/676/CEE art. 1, punto 15)) Artículo 45 Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satisfacer al menos las 81/851/CEE exigencias siguientes: artículo 25 (adaptado) a) b) especificar los medicamentos veterinarios y las formas farmacéuticas que vaya a fabricar o a importar, así como el lugar de su fabricación y/o de su control; disponer, para su fabricación o su importación, de locales, del equipo técnico y de posibilidades de control apropiados y suficientes que respondan a las exigencias legales que el Estado miembro interesado estipule, tanto desde el punto de vista de la fabricación y del control como de la conservación de los medicamentos, en la observancia de las disposiciones del artículo 24; e) disponer al menos de una persona cualificada con arreglo al artículo 52. El solicitante deberá proporcionar en su solicitud las informaciones justificativas. 37 l. 2. 3. Artículo 46 La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la· autorización de fabricación después de haberse asegurado, mediante una investigación realizada por sus agentes, de que infonnaciones facilitadas en aplicación del artículo 45 sean exactas. las 81/851/CEE artículo 26 (adaptado) Para garantizar la observancia de las condiciones previstas en el artículo 45, la autorización podrá ir unida a detenninadas obligaciones impuestas sea con ocasión de su concesión, sea con posterioridad a su expedición. La autorización sólo se aplicará a los locales indicados en la solicitud, así como a los medicamentos veterinarios y a las fonnas fannacéuticas indicadas en esta misma solicitud. Artículo 47 Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que la duración 811851/CEE. del procedimiento para la concesión de la autorización de fabricación no exceda de un plazo de noventa días a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente. artículo 28 apartado 1 (adaptado) Artículo 48 En caso de solicitud de modif~. eación por el titular de la autorización de fabricación de 81/851/CEE uno de los elementos mencionados en las letras a) y b) del apartado 1 del artículo 45, la duración del procedimiento referente a dicha solicitud no pasará de treinta días. En los casos excepcionales, dicho plazo podrá ser prorrogado hasta noventa días. artículo 28 apartado 2 Articulo 49 La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solicitante infonnación 81/851/CEE complementaria en lo referente a las infonnaciones proporcionadas en aplicación del artículo 45, así como en lo referente a la persona cualificada mencionada en el artículo 52; cuando la autoridad competente alegue dicha facultad, los plazos previstos los datos complementarios en requeridos hayan sido facilitados. los artículos 47 y 48 serán suspendidos hasta que artículo 28 apartado 3 (adaptado) 38 81/851/CEE artículo 27 letras a) a e) (adaptado) El titular de la autorización de fabricación quedará obligado al menos: Artículo 50 a disponer del personal que responda a las exigencias legales estipuladas por el Estado miembro interesado, tanto desde el punto de vista de la fabricación como de los controles; a no disponer de conformidad con la legislación de los Estados miembros interesados; los medicamentos veterinarios autorizados más que en a informar previamente a la autoridad competente de toda modificación que desee incorporar a alguna de las informaciones proporcionadas en aplicación del artículo 45; en todo caso, la autoridad competente será informada sin dilación en caso de sustitución imprevista de la persona cualificada mencionada en el artículo 52; a permitir el acceso a sus locales en todo momento a los agentes de la autoridad competente del Estado miembro interesado; a capacitar a la persona cualificada mencionada en el artículo 52 para cumplir su misión, en particular poniendo a su disposición todos los medios necesarios; a) b) e) d) e) f) g) a cumplir los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos, establecidos en el Derecho comunitario; a llevar registros detallados de todos los medicamentos veterinarios que haya suministrado, incluidas· las muestras, de conformidad con la legislación del país destinatario de los mi. smos. Deberán registrarse al menos los siguientes datos respectos a cada transacción, independientemente <le que sea retribuida o no: 81/851/CEE artículo 27 letras f) y g) (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 17) fecha;, denominación del medicaménto veterinario; cantidad suministrada; nombre y dirección del destinatario; número del lote. Estos registros deberán estar a disposición de las autoridades competentes, con fines de inspección, al menos durante tres años. Artículo 51 Los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios a que se refiere la letra f) del artículo 50 deberán adoptarse por medio de una Directiva de conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 90. La Comisión publicará directrices detalladas de conformidad con dichos principios y las revisará cuando sea necesario, para adecuarlas al progreso técnico y científico. 811851/CEE artículo 27 bis (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 18) (adaptado) 39 l. 2. l. 2. Artículo 52 Los Estados. miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que el titular de la autorización de fabricación disponga de fonna permanente y continua de al menos una persona cualificada que responda las condiciones establecidas en el artículo 53 y que sea responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especificadas en el artículo 55. 81/85 1/CEE artículo 29 (adaptado) Si respondiera personalmente a las condiciones previstas en el artículo 53, el titular de la autorización podrá asumir la responsabilidad mencionada en el apartado l. Artículo 53 Los Estados miembros garantizarán que la persona cualificada mencionada en el artículo 52 responda a las condiciones mínimas de cualificación siguientes: 81/851/CEE artículo 31 (adaptado) La persona cualificada estará en posesión de un diploma, certificado u otro título acreditátivo de un ciclo de formación universitaria - o un ciclo de formación de una reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado - duración mínima de cuatro años de enseñanza teórica y práctica en,una de las disciplinas científicas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, química y tecnología farmacéuticas o biología. Sin embargo, la duración mínima del ciclo de formación universitario podrá ser de tres año~t,Y medio cuando el ciclo de formación sea seguido de un período de formación teórica y práctica de una duración mínima de un año e implique una estancia de al menos seis meses en un laboratorio abierto al público, sancionado por un examen de nivel universitario; Cuando en un Estado miembro coexistan dos ciclos de fonnación universitaria reconocidos como equivalentes por dicho· Estado miembro, de los cuales uno dure cuatro años y el otro tres, el diploma, certificado o cualquier otro título que sancione el ciclo universitario - de tres años será considerado que satisfa~e la condición de duración mencionada en el párrafo en la medida en que los diplomas, c. ertificados u otros títulos que sancionen los dos ciclos de fonnación sean reconocidos como equivalentes por dicho Estado. o reconocido como equivalente - 40 El ciclo de fonnadón implicará una enseñanza teórica y práctica al menos sobre las siguientes materias de base: 81/851/CEE artículo 31 (adaptado) física experimental, química general e inorgánica, química orgánica, química analítica, química farmacéutica, incluido el análisis de los medicamentos, bioquímica general y aplicada (médica), fisiología, microbiología, fannacología, tecnología farmacéutica, toxicología, farmacognosia (estudio de la compostcton y de los efectos de los principios activos de sustancias naturales de origen vegetal o animal). La enseñanza de dichas materias deberá ser dosificada de manera que se pennita al interesado asumir las obligaciones especificadas en el artículo 55. En la medida en que detenninados diplomas, certificados u otros títulos enumerados en el párrafo 1 no cumplan los criterios fijados en el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro se asegurará de que el interesado dé prueba, en las materias de que se trata, de conocimientos adaptados a la fabricación y al control de los medicamentos veterinarios; 3. La persona cualificada deberá haber ejercido al menos durante dos años, en una o varias empresas que hayan obtenido autorización de fabricación, de las actividades de análisis cualitativo de los medicamentos, análisis cuantitativo de las sustancias activas así como ensayos y verificaciones necesarios para garantizar la calidad de los medicamentos. La duración de la experiencia practicada podrá ser disminuida en un año cuando el ciclo de fonnación universitaria dure al menos cinco años y en un año y medio cuando dure al menos seis años. 41 l. 2. Articulo 54 Una persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de la persona mencionada en el ·artículo 52 en el momento de la puesta en aplicación de la Directiva 81/851 /CEE, sin responder a las· disposiciones del artículo 53, estará cualificada para seguir ejerciendo dichas actividades en dicho Estado. 81/851/CEE artículo 32 (adaptado) El titular de un diploma, certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universitaria- o un ciclo de formación reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado- en una ~isciplina científica que le habilite para ejercer las actividades de la persona mencionada en el artículo 52 de conformidad con la legislación de dicho Estado, podrá- cuando haya empezado su formación antes del 9 de octubre de 1981 - ser considerado cualificado para asumir en dicho Estado el cargo de la persona mencionada en el articulo 52 a condición de haber ejercido previamente, antes del 9 de octubre de 1981, durante al menos dos aftos, en una o varias empresas que hayan obtenido una autorización de fabricación, actividades de vigilancia de producción y/o actividades de análisis cualitativo y cuantitativo de las sustancias activas, así ~omo ensayos y verificaciones necesarios para garantizar la calidad de. los medicamentos veterinarios bajo la autoridad directa de una persona mencionada en el artículo 52. Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica mencionada en el primer párrafo antes del 9 de octubre de 1971, se exigirá un afto suplementario de · experiencia práctica que corresponda las condiciones mencionadas en el primer párrafo y sea efectuado inmediatamente antes del ejercicio de dichas actividades; 42 Artículo 55 l. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que la persona cualificada mencionada en el artículo 52, sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabricación, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientos mencionados en el artículo 56, de velar por que: 811851/CEE artículo 30 apartado 1 pá rrafos 1 y 2 (adaptado) a) b) fabricados en el Estado en caso de medicamentos veterinarios miembrointeresado, cada lote de medicamentos veterinarios haya sido fabricado y controlado de conformidad con la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en la observancia de las exigencias que se desprendan de la autorización de comercialización; -en el caso de medicamentos vet~rinarios procedentes de terceros países, cada lote de fabricación importado haya sido sometido, en el Estado miembro importador, a un análisis cualitativo completo, a un análisis cuantitativo al menos de todas las sustancias activas y de todos los otros ensayos y verificaciones necesarios para garantizar la calidad de los medicamentos veterinarios en la observancia de las exigencias que se desprenden de la autorización de comercialización. Los lotes de medicamentos veterinarios así controlados en un Estado miembro estarán dispensados de los controles citados cuando sean comercializados en otro Estado miembro, acompañados de los informes de control firmados por la persona cualificada. 2. 3. • En el caso de medicamentos veterinarios importados de países terceros, si la 81/851/CEE Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones adecuadas que garanticen que el fabricante del medicamento veterinario aplica prácticas párrafo 3 correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las establecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el país exportador los controles de 93/40/CEE mencionados en la letra b) primer párrafo del apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá ser dispensada de realizarlos. artículo 1 punto 11) artículo 30 apartado 1 (modificación resultante En todos los casos, en particular cuando los medicamentos veterinarios sean 81/851/CEE entregados· a la venta, la persona cualificada deberá acreditar que cada lote de fabricación responda a las disposiciones del presente artículo, mediante un registro o documento equivalente previsto a tal efecto; el citado registro o documento equivalente deberá ser mantenido al dfa a- medida que se efectúen las operaciones y puesto a disposición de los agentes de la autoridad competente durante un período que respete las disposiciones del Estado miembro concernido al menos durante un período de cinco años. artículo 30 apartado 2 Arículo 56 Los Estados miembros garantizarán él cumplimiento de las obligaciones de la persona 81/851 /CEE cualificada mencionada en el articulo 52 por medio de medidas administrativas artículo 33 apropiadas, o por la sumisión a una disciplina profesional. Los Estados miembros podrán prever la suspensión temporal de dicha persona a partir de la apertura de un procedimiento administrativo o disciplinario en contra por faltar a sus obligaciones. Articulo 57 Las disposiciones del presente Título serán de aplicación a veterinarios homeopáticos. los medicamentos 92174/CE artículo 3 (adaptado) 43 TÍTULO V ET,IQUET ADO Y PROSPECTO Artículo 58 l. Los recipientes y los envases exteriores de los medicamentos veterinarios deberán 81/851/CEE llevar en caracteres legibles las informaciones siguientes, concordantes con las facilitados en virtud del artículo 12 y el certificaciones y documentos apartado l del artículo 13 y aprobados por las autoridades competentes: artículo 43 párrafo 1 b) e) d) e) f) g) 81/851/CEE artículo 43 párrafo 1 puntos l y 2 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 23) (adaptado) a) la denominación del medicamento veterinario, que podrá ser un nombre comercial o una denominación común acompañada por una marca o por el nombre de un fabricante, o una denominación científica o fórmula acompañada por una marca o por el nombre del fabricante. En caso de que la denominación concreta de un medicamento veterinario que coRtenga una única sustancia activa sea un nombre comercial, dicha denominación irá acompañada en caracteres legibles de la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, cuando exista dicha denominación, o, en $U defecto, de la denominación común usual; la composición cualitativa y cuantitativa en sustanci¡:ts activa~ por dosis o, según la forma de administración; para un determinado volumen o peso, utilizando, cuando exista, internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, y en su defecto, la denominación -común usual; la denominación común el número del lote de fabricación; el número de la autorización de comercialización; 81/851/CEE artículo 43 párrafo 1 puntos 3 a 6 (adaptado) el nombre o la razón social y el domicilio o la sede social del titular de la autorización de comercialización y, en su caso, del fabricante; las especies animales a las que esté destinado el medicamento veterinario, el modo y la· vía de administración; el período de espera, aun cuando fuera nulo, para los medicamentos veterinarios que deban administrarse a los animales productores de alimentos; h) la fecha de caducidad, en lenguaje comprensible; i) las precauciones particulares de conservación, si hubiera lugar; j) las precauciones especiales que hayan de tomarse al eliminar los medicamentos sin usar y los productos de desecho derivados de los medicamentos cuando proceda; 44 81/851/CEE artículo 43 párrafo 1 puntos 7 y 8 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 23) (adaptado) 81/851/CEE artículo 43 párrafo 1 punto 9 81/851/CEE artículo 43 párrafo l punto 9 bis (modificación resultante de 90/676/CEE artículo l punto 23) (adaptado) k) las informaciones impuestas en virtud del apartado l del artículo 26, si hubiera lugar; l) la mención "para uso veterinario". La fonna farmacéutica y el contenido en peso, en volumen o en unidades de toma, podrán ser indicadas sólo en los envases. En la medida en que afecten a la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas de los medicamentos veterinarios, las disposiciones del Anexo 1, sección A de la primera parte de la Directiva 81/852/CEE serán aplicables a las indicaciones previstas en la letra b) del apartado l. 81/851/CEE artículo 43 párrafo 1 puntos 10 y 11 81/851/CEE artículo 43 párrafos 2 y 3 (adaptado) Las informaciones estipuladas en las letras t) a 1) del apartado l deberán ser 811851/CEE redactadas en la caja y en el recipiente de los medicamentos en la o las lenguas artículo 47 (adaptado) del país de comercialización. '2. 3. 4. Artículo 59 l. Cuando se trate de ampollas, las informaciones mencionadas en el apartado 1 del artículo 58 deberán ser mencionadas en las cajas. Por contra, en los recipientes, sólo serán necesarias en las informaciones siguientes: 81/851/CEE artículo 44 (adaptado) la denominación del medicamento veterinario, la cantidad de las s~tancias activas, la vía de administración, el número del lote de fabricación, la fecha de caducidad, la mención "para uso veterinario". 2. 3. En lo referente a los pequeftos recipientes que no sean ampollas y que contengan 8118511CEE una sola dosis de utilización, sobre los ·cuales sea imposible mencionar las artículo 45 infonnaciones (adaptado) prescnpctones apartados 1, 2 y 3 del articulo 58 serán aplicables únicamente a la caja. apartado 1, previstas los tas en de Las informaciones estipuladas en el apartado 1 deberán ser redactadas en la caja y 81/851/CEE en el recipiente de comercialización. lenguas del país de artículo 47 (adaptado) los medicamentos en la o las Artículo 60 A falta de caja, todas las informaciones que, en virtud de los artículos 58 y 59, deban 8118511CEE figurar en dicha caja deberán ser seiialadas en el recipiente. artículo 46 (adaptado) 45 l. 2. Artículo 61 Será obligatorio adjuntar un prospecto al envase de un medicamento veterinario, 81/851/CEE excepto cuando toda la información exigida en virtud del presente artículo figure en el envase o en la caja. Los Estados miembros adoptarán las medidas apropiadas para que la información contenida en el prqspecto de un medicamento de 90/676/CEE veterinario haga referencia solamente a dicho medicamento. El prospecto deberá artículo 1 punto 24) estar redactado en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro en el que dicho medicamento sea comercializado. artículo 48 párrafo 1 (modificación resultante Elprospecto deberá recoger al menos las informaciones siguientes, con arreglo a 81/851/CEE las informaciones y documentos facilitados en virtud del artículo 12 y el artículo 48 párrafo 2 apartado 1 del artículo 13 y aprobados por las autoridades competentes: letras a) a d) (adaptado) nombre y razón social y domicilio o sede social del responsable de la comercialización y, en su caso, del fabricante; denominación y composición cualitativa y cuantitativa del medicamento veterinario en sustancias activas. Se emplearán las denominaciones comunes internacionales recomendadas por la Salud, siempre que dichas denominaciones existan; la Organización Mundial de informaciones terapéuticas; contraindicaciones y reacciones adversas, en la medida en que dichas informaciones sean necesarias para la utilización del medicamento veterinario; especies animales a las que esté destinado el medicamento veterinario, posología en función de dichas especies, modo y vía de administración, indicaciones para una administración correcta, si existiesen motivos; los períodos de espera aun cuando fueren nulos, para los medicamentos 811851/CEE veterinarios que deban administrarse a los animales. productores de artículo 48 párrafo 2 alimentos; letra e) (modificación de 90/676/CEE artículo 1 punto 25 letra a) (adaptado) resultante precauciones particulares de conservación, si existiesen motivos; informaciones impuestas en virtud del apartado 1 del artículo 26, si existiesen motivos; precauciones especiales que deban tomarse al eliminar los medicamentos sin usar y los productos de desecho derivados de los medicamentos, cuando proceda. 81/851/CEE artículo 48 párrafo 2 letras f) y g) (adaptado) 81/851/CEE artículo 48 párrafo 2 letra h) (modificación de 90/676/CEE artículo 1 punto 25 letra b) resultante 3. Las informaciones contempladas en el apartado 2 podrán estar escritas en la o las 8118511CEE lenguas del país de comercialización. Las otras informaciones deberán estar artículo 48 párrafo 3 claramente separadas de dichas informaciones. (adaptado) 46 a) b) e) d) e) f) g) h) i) Artículo 62 En caso de incumplimiento de las disposiciones previstas en el presente capitulo, las 81/851/CEE autoridades competentes de tras un emplazamiento al interesado sin efecto alguno, a la suspensión o a la retirada de la autorización de comercialización. los Estados miembros podrán proceder, articulo 49 párrafo 1 Artículo 63 Las prescripciones de los Estados miembros referentes a las condiciones de expedición 81/851/CEE al público, la indicación del precio de los medicamentos para uso veterinario y la articulo 50 propiedad industrial no serán afectadas por las disposiciones del presente titulo. Artículo 64 l. 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 2, los medicamentos homeopáticos veterinarios deberán identificarse haciendo figurar en su etiquetado la mención «medicamento home~pático para uso veterinario», en caracteres claros y legibles. 92174/CEE artículo 7 apartado 2 (adaptado) En el etiquetado y, en su c~Q, en el prospectO'de los medicamentos contemplados en el apartado 1 del artículo 17, además de indicación «medicamento veterinario homeopático sin indicación terapéutica autorizada», bien visible, constarán única y obligatoriamente los siguientes datos: la 92174/CEE artículo 7 apartado 2 (adaptado) la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de dilución, utilizando fannacopea utilizada de los símbolos de confonnidad con el punto 8 del artículo 1; la el nombre y la dirección del titular de la autorización de comercialización y, en su caso, del fabricante; el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de administración; la fecha de caducidad en fonna clara (mes y año); la forma farmacéutica; el contenido del modelo de venta; las precauciones especiales de conservación, cuando proceda; las especies a las que va destinado el medicamento; advertencias especiales si el medicamento así lo exige; el número de lote de fabricación; el número de registro. 47 TÍTULO VI POSESIÓN, DISTRIBUCIÓN AL POR MAYOR Y EXPEDICIÓN DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS Artículo 65 Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para que la distribución al pÓr mayor de medicamentos veterinarios esté supeditada a la posesión de una autorización y para que la duración del procedimiento de concesión de dicha autorización no exceda de 90 días a partir de la fecha en que la autoridad competente reciba la solicitud. 81/851/CEE artículo 50 bis apartado 1 de 1 párrafo 1 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo l punto 27) (adaptado) Los Estados miembros también podrán excluir los summtstros de pequeñas 81/851/CEE cantidades de medicamentos veterinarios de un minorista a otro. artículo 50 bis apartado 1 párrafos 2, 3 y4 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 27) (adaptado) 1. 2. 3. Para poder obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá tener a su disposición personal técnicamente capacitado, locales y equipos adecuados y suficientes, que cumplan los requisitos legales del Estado miembro de que se trate sobre conservación y manipulación de medicamentos veterinarios. El titular de la autorización de distribución deberá conservar una documentación detallada, que deberá contener, como mínimo, los siguientes datos para cada transacción de entrada o salida: a) b) e) d) fecha; identificación precisa del medicamento veterinario; número de lote de fabricación; cantidad recibida o suministrada; e) , nombre y dirección del proveedor o del destinatario. Al menos una vez al año, se llevará a cabo una inspección detallada; se contrastará la lista de medicamentos entrantes y salientes con las existencias en ese momento, y se registrará en un informe cualquier diferencia comprobada. Estos registros estarán a disposición de las autoridades competentes, con fines de inspección, por un período de tres aiios, como mínimo. 4. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar que los mayoristas suministren medicamentos veterinarios solamente a las personas autorizadas para ejercer la venta al por menor de a~uerdo con lo dispuesto en el artículo 66, o a otras personas debidamente autorizadas para recibir medicamentos veterinarios de los mayoristas. 48 l. 2. 3. 4. Artículo 66 Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para garantizar que· solamente aquellas personas a quienes la legislación del Estado miembro de que se trate les. pennita dedicarse a la venta al por menor de medicamentos veterinarios ejerzan dicha actividad. Todas las personas que, en virtud del apartado anterior, estén autorizadas para vender medicamentos veterinarios deberán disponer de una documentación detallada, que deberá contener los siguientes datos para cada transacción de entrada o salida: 81/851/CEE artículo 50 ter (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 27) (adaptado) a) b) e) d) e) f) fecha; identificación precisa del medicamento veterinario; número del lote de fabricación; cantidad recibida o suministrada; nombre y dirección del proveedor o destinatario; cuando proceda, nombre y dirección del veterinario que recetó el medicamento, y copia de la receta. Al menos una vez al año, se llevará a cabo una inspección detallada; se contrastará la lista de medicamentos entrantes y salientes con las existencias en ese momento, y se registrará en un infonne cualquier diferencia comprobada. Estos registros estarán a disposición de las autorh1ades competentes, con fines de inspección, por un período de tres años. Los Estados miembros podrán limitar el número de requisitos necesarios para llevar la documentación detallada a que se refiere el apartado anterior. Sin embargo, dichos requisitos deberán aplicarse siempre en caso de medicamentos veterinarios destinados a ser utilizados en anim~les _productores de alimentos y que únicamente puedan obtenerse mediante una receta de un veterinario o con respecto a los cuales deba observarse un período de espera. El 1 de enero de 1992 a más tardar, los Estados miembros comunicarán a la Comisión una lista de los medicamentos veterinarios disponibles que puedan obtenerse sin receta. Tras haber tomado conocimiento de la comunicación de los Estados miembros, la Comisión examinará la procedencia de proponer medidas adecuadas para el establecimiento de una lista comunitaria de dichos medicamentos. 49 Artículo 67 Sin perjuicio de normas comunitarias o nacionales más estrictas relativas a la entrega de los medicamentos veterinarios y para proteger la salud tanto humana como animal, se exigirá receta para dispensar al público los siguientes medicamentos veterinarios: a) los medicamentos cuyo suministro o utilización están sujetos a restricciones oficiales, como por ejemplo: 81/851/CEE artículo 4 apartado 3 párrafo 3 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 27) (adaptado) las resJricciones derivadas de la aplicación de los pertinentes convenios de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de substancias estupefacientes y psicotrópicas; las restricciones derivadas de la legislación comunitaria; b) los medicamentos respecto de los cuales precauciones especiales con objeto de evitar riesgos innecesarios para: los veterinarios deban adoptar las especies a que se destinan, ia persona que administre dichos medicamentos a los animales, los consumidores de productos alimenticios procedentes de los animales tratados, el medio ambiente; e). los destinados a tratamientos o procesos patológicos que requieran un diagnóstico preciso previo, o de cuyo uso puedan derivarse consecuencias que dificulten o interfieran las acciones diagnósticas o terapéuticas posterior~s; d) las fórmulas magistrales destinadas a los animales. Asimismo se exigirá receta para todos aquellos medicamentos veterinarios nuevos que contengan una sustancia activa cuya utilización en los medicamentos veterinarios lleve menos de cinco años autorizada, a menos que, según las informaciones y los detalles facilitados por el solicitante, o la experiencia adquirida en la utilización práctica del medicamento las autoridades competentes tengan constancia de que no se aplica ninguno de los criterios de las letra$ a) a d) del párrafo primero. 50 Artículo 68 1. 2. Los Estados miembros tomarán todas las medidas necesarias para que nadie posea o tenga bajo su control medicamentos veterinarios o sustancias que posean propiepades anabolizantes antiinfecciosas, antiparasitarias, antiinflamatorias, hormonales o psicotrópicas que puedan utilizarse como medicamento veterinario, a menos que tenga una autorización expresa, expedida con arreglo a la legislación del Estado miembro de que se trate. Los Estados miembros mantendrán una lista de fabricantes y distribuidores autorizados para poseer sustancias activas que puedan ser utilizadas en la fabricación de medicamentos veterinarios y que posean las propiedades mencionadas en el apartado l. Estas personas deberán mantener registros detallados de todas las transacciones en relación con las sustancias que se puedan utilizar en la fabricación de medicamentos veterinarios y tener estos registros a disposición de las autoridades competentes, a efectos de inspección, durante un período de al menos tres años. 3. Las modificacion~s de la lista de sustancias contempladas en el apartado 1 se adoptarán de conformidad con el procedimiento previsto en el artículo 90. Artículo 69 81/851/CEE artículo 1 apartado 5 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 1) (modificación resultante de 93/40/CEE ·artículo 1 punto 14) Los Estados miembros velarán por que los propietarios o el responsable de animales productores de alimentos puedan justificar la administración de medicamentos veterinarios que contengan las, sustancias enumeradas en el artículo 68 de la presente Directiva; los Estados miembros podrán ampliar esta obligación a otros medicamentos veterinarios. la adquisición,,! la posesión y 811851/CEE artículo 50 quater (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 27) (adaptado) Podrán exigir en particular que se lleve un registro que contenga por lo menos los datos siguientes: a) b) e) d) e) fecha; denominación del medicamento veterinario; cantidad; nombre y direcci~n del proveedor del medicamento; identificación de los animales tratados. 51 Artículo 70 No obstante lo dispuesto en los artículos 9 y 67, los Estados miembros procurarán que los veterinarios que J>resten sus servicios en otro Estado miembro puedan llevar consigo y administrar a los animales pequei'ias cantidades de medicamentos veterinarios, en cantidad no superior a las necesidades diarias, que no sean medicamentos inmunológicos veterinarios, cuando éstos no estén autorizados en el Est. ado miembro donde se preste el servicio (en lo sucesivo, el Estado miembro anfitrión), siempre que se reúnan las condiciones siguientes: 81/851/CEE artículo 4 apartado 5 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 4) (adaptado) a) b) e)· d) e) f). la autorización de comercialización prevista en los artículos 5, 7 y 8 se concederá por las autoridades competentes del Estado miembro donde esté establecido el veterinario; el veterinario transportará los medicamentos veterinarios en el envase original del fabricante; los medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales productores de alimentos tendrán la misma composición cualitativa y cuantitativa, en términos de sustancias activas, que' los medicamentos autorizados con arreglo a los artículos 5, 7 y 8 para su uso en el Estado miembro; el veterinario que preste servicios en otro Estado miembro se informará de las prácticas veterinarias correctas que estén en uso en dicho Estado miembro y velará por la obervancia del período de espera especificado en la etiqueta del medicamento veterinario, a menos que pueda razonablemente suponer que un período de espera más largo sería el indicado para adaptarse a las mencionadas prácticas veterinarias correctas; el veterinario no deberá suministrar ningún medicamento veterinario a los propietarios o a los responsables de los animales tratados en el Estado miembro anfitrión salvo que lo permita la normativa pertinente de dicho Estado; en este caso, sólo suministrará un medicamento veterinario para los animales que vaya a tratar y únicamente suministrará las cantidades mínimas de medicamento necesarias para concluir el tratamiento de dichos animales; el veterinario deberá llevar registros detallados de los animales sometidos a tratamiento, de los diagnósticos, de los medicamentos veterinarios administrados, de las dosis administradas, de la duración del tratamiento y del tiempo de espera aplicado. Estos registros estarán a disposición de las autoridades competentes del Estado miembro anfitrión, a fines de inspección, durante un período de por lo menos 3 ai'ios; g) la gama y la cantidad de medicamentos veterinarios que lleve consigo el. veterinario no deberán exceder el nivel que generalmente se requiere para las necesidades diarias de una práctica veterinaria correcta. 52 Artículo 71 l. legislación comunitaria especifica sobre uti!ización de 90/677/CEE En ausencia, de medicamentos inmuno!ógicos veterinarios para el control y la erradicación de enfermedades de los animales, un Estado miembro podrá prohibir, de conformidad con su legisladón nacional, la fabricación, importación, posesión, venta, suministro y/o utilización de medicamentos inmunológicos veterinarios en la totalidad o en parte de su territorio, si se demostrare que: artículo 4 (adaptado) a) la administración de medicamento a animales interftere la aplicación de un programa nacional para el diagnóstico, el control o la erradicación de enfermedades de los animales, o dificulta la certificación de ausencia de contaminación en animales vivos o en alimentos u otros productos obtenidos de animales tratados; b) el medicamento está destinado a inmunizar contra a una enfermedad ausente desde hace mucho tiempo -en el territorio en cuestión. 2. Las autoridades competentes de los Estados miembros infonnarán a la Comisión de todos los casos en los que se hayan aplicado las disposiciones del apartado 1. 53 TÍTULO VII FARMACOVIGILANCIA Artículo 72 Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para alentar a veterinarios y otros profesionales afectados a que notifiquen a las autoridades competentes cualquier presunto efecto no deseado de los medicamentos veterinarios. 81/851/CEE artículo 42 sexies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo l punto 12) (adaptado) Artículo 73 Para asegurar la adopción de decisiones normativas adecuadas con respecto a los medicamentos veterinarios autorizados en la Comunidad, teniendo en cuenta la información obtenida sobre las presuntas reacciones adversas de los medicamentos en condiciones normales de empleo, los Estados miembros establecerán un sistema de fannaeovigilanda para reunir información útil' para la supervisión de los medicamentos veterinarios, y en particular acerca de sus reaeciones adversas en los animales, y para efectuar la evaluación científica de esa información. 81/851/CEE artículo 42 bis (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 12) Dicha información deberá estar relacionada con los datos relativos al consumo de los medicamentos veterinarios. Este sistema tendrá también en cuenta la información relativa al uso incorrecto y al abuso grave de los medicamentos veterinarios que se hubieren observado frecuentemente. Artículo 74 El titular de la autorización de comercialización tendrá a su disposición, de manera permanente y continua, a una persona adecuadamente cualificada responsable en materia de farmacovigilancia. Esta persona cualificada será responsable de: 81/851/CEE artículo 42 quater (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 12) (adaptado) a) b) e) crear y mantener un sistema para recopilar y tratar en un único lugar la información sobre las presuntas reacciones adversas señaladas al personal de la empresa, incluidos sus representantes; preparar para las autoridades competentes los informes a que se refiere el artículo 75, tal y como estas autoridades lo hayan dispuesto y de conformidad con las orientaciones comunitarias o nacionales pertinentes; garantizar que se dé una respuesta rápida y completa a cualquier solicitud de información adicional de las autoridades competentes necesaria para poder evaluar lás ventajas y riesgos de un medicamento veterinario, incluida la información relativa al volumen de ventas o de prescripciones del medicamento veterinario de que se trate. 54 Artícu·to 75 l. 2. El titular de la autorización de comercialización tendrá la obligación de registrar y comunicar a la autoridad competente inmediatamente, y en cualquier caso dentro de los quince días siguientes a su recepción, las presuntas reacciones adversas graves que le hayan sido señaladas. El titular de la autorización de comercialización de un medicamento veterinario deberá llevar un registro detallado de todas las demás presuntas reacciones adversas que le sean comunicadas. 81/851/CEE artículo 42 quinquies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 12) (adaptado) este registro A menos que se hayan establecido otros requtsttos para la concesión de una autorización, autoridad competente se presentará inmediatamente cuando ésta lo solicite o, al menos, cada seis meses durante los dos primeros años siguientes a la autorización y una vez al año durante los tres años siguientes. A partir de ese momento, el registro se presentará a intervalos de cinco años, junto con la solicitud de renovación de la autorización, o bien inmediatamente si así se solicita. El registro deberá acompañarse con una evaluación científica. la a Artículo 76 Los Estados miembros velarán por que se comuniquen inmediatamente a la Agencia y al titular de la autorización de comercialización los informes sobre las presuntas reacciones adversas graves, y en cualquier caso dentro de los quince días siguientes a su notificación. Artículo 77 Para facilitar el intercambio de información acerca de la farmacovigilancia en la Comunidad, la Comisión elaborará, previa consulta a la Agencia, a los Estados miembros y a las partes interesadas, orientaciones sobre recopilación, comprobación y presentación de informes sobre reacciones adversas. Dichas orientaciones tendrán en cuenta los trabajos de armonizac10n internacional llevados a cabo en materia de terminología y de clasificación en el ámbito de la farmacovigilancia cuando sean utilizables en el sector de los medicamentos veterinarios. 81/851/CEE artículo 42 septies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 12) (adaptado) 81/851/CEE artículo 42 octies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 12) 55 Artículo 78 l. 2. Si, como resultado de la evaluación de un infonne sobre reacciones adversas, la autoridad competente de un Estado miembro estuviere considerando la posibilidad de modificar los ténninos en que esté fonnulada una autorización de comercialización, o de suspenderla o retirarla, infonnará inmediatamente de ello a la Agencia y al titular de la autorización de comercialización. 81/851/CEE artículo 42 nonies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo l punto 12) (adaptado) En casos de urgencia, la autoridad competente de que se trate podrá suspender la comercialización de un medicamento veterinario, siempre que infonne de ello a la Agencia, a más tardar, el primer día hábil siguiente. Artículo 79 Toda modificación que resulte necesaria para actualizar las disposiciones de los artículos 72 a 78 con el fin de tomar en consideración el progreso científico y técnico se adoptará de confonnidad con el procedimiento establecido en el artículo 90. 81/851/CEE artículo 42 decies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 12) (adaptado) 56 1. 2. 3. l. TÍTULO VIII VIGILANCIA Y SANCIONES Artículo 80 La autoridad competente del Estado miembro afectado comprobará por medio de 81/851/CEE inspecciones reiteradas, que se respetan las prescripciones legales referentes a los medicamentos veterinarios. articulo 34 párrafo 1 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 19) b) e) tomar muestras; los documentos que se refieran al objeto de conocer todos las inspecciones, sin perjuicio de las disposiciones en vigor en los Estados miembros a 9 de octubre de 1981, que limiten dicha facultad en lo referente a la descripción del modo de fabricación. Los Estados mienmbros adoptarán cualquier disposición pertinente para que los 90/677/CEE procedimientos de fabricación utilizados en la fabricación de medicamentos artículo 3 apartado 1 inmunológicos veterinarios sean plenamente válidos y permitan garantizar de manera continuada la conformidad de los lotes. (adaptado) Después de cada una de las inspecciones mencionadas en el apartado 1, los 81/851/CEE artículo 34 párrafo 3 agentes que representen a la autoridad competente redactarán un informe sobre el cumpli~iento, por parte del fabric:ante, de los principios y directrices de prácticas (modificación resultante de buena manufactura, contemplados en el artículo. 51. Se pondrá en de 90/676/CEE artículo 1 conocimiento del fabricante sometido a la inspección el contenido de dichos punto 19) informes. - Artículo 81 Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que el 811851/CEE titular de la autorización de comercialización y, en su caso, el titular de la artículo 35 autorización de fabricación, justifiquen la ejecución de los controles practicados (adaptado) en el medicamento veterinario y/o en los componentes y los productos intermedios de ta fabricación, según los métodos que imponga la autorización de comercialización. 57 c_on el fin de aplicar el apartado l, los Estados miembros podrán exigir que los 90/677/CEE titulares de la autorización de comercialización de medicamentos inmunológicos artículo 3 apartado 2 veterinarios envíen a las autoridades competentes copias de todos los informes de control firmados por la persona cualificada según el artículo 55. (adaptado) titular de la autorización de comerdalización de El los medicamentos inmunológicos veterinarios deberá asegurarse de que se almacenen muestras representativas de cada uno de los lotes de los medicamentos veterinarios en cantidad suficiente hasta, al menos, su fecha de caducidad, y deberá suministrarlas rápidamente a las autoridades competentes, cuando lo soliciten. Artículo 82 Cuando k> considere necesario, un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización de comercialización de un medicamento inmunológico veterinario someta al control de un laboratorio estatal o de un laboratorio autorizado por el Estado miembro muestras de los lotes del producto a granel y/o del medicamento veterinario, antes de su comereialización. 90/677/CEE articulo 3 apartado 3 (adaptado) En caso de que un lote haya sido fabricado en otro Estado miémbro, examinado por la aut9ridad competente de otro Estado miembro y declarado conforme con las especificaciones nacionales, sólo podrá realizarse dicho control una vez se haya procedido al examen! de los informes de control del lote en cuestión ·y se hayan notificado a la Comisión, y en la medida en que quede justificado por la discrepancia de condiciones veterinarias entre los dos Estados miembros de que se trate. Salvo en el caso de que se informe a la Comisión de que se requiere un plazÓ más largo para llevar a cabo los análisis, los Estados miembros velarán para que dicho examen concluya en el plazo de sesenta días a partir de la recepción de las muestras. Los resultados de dicho examen se notificarán al titular de la autorización de comercialización en el mismo plazo. Antes del 1 de enero de 1992, Los Estados miembros notificarán a la Comisión los medicamentos veterinarios inmunológicos sometidos a control obligatorio oficial previamente a su comercialización. 2. 3. 58 Artículo 83 Las autoridades competentes de los Estados miembros suspenderán o retirarán la autorización de comercialización cuando resulte: 81/851/CEE artículo 36 (adaptado) a) b) e) d) e) f) g) h) que eJ: medicamento veterinario sea nocivo en propuestas en la solicitud de autorización o ulteriormente, las condiciones de empleo que el efecto terapéutico del medicamento veterinario falte en la especie animal sometida al tratamiento, que el medicamento veterinario no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada; que el tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que puedan· presentar peligros para la salud del consumidor; que el medicamento veterinario sea presentado para una utilización prohibida en virtud de otras disposiciones comunitarias. Sin embargo, en espera de las regulaciones comunitarias, las autoridades competentes podrán rechazar la autorización de un medicamento veterinario, si dicha medida fuera necesaria 'para garantizar la protección de la salud pública, de la salud de los consumidores o de la salud de los animales; que las informaciones qué figuren en el expediente en virtud de las disposiciones del articulo 12, apartado 1 del artículo 13, y del artículo 27 sean erróneas; que los controles contemplados en el apartado 1 del artículo 81 no hayan sido efectuados; que la obligación mencionada en el apartado 2 del artículo 26 no haya sido respetada. La autorización podrá asimismo s~r suspendida o retirada cuando se reconozca: a) b) que las informaciones que figuren en el expediente, en virtud de las disposiciones del artículo 12 y del apartado 1 del artículo 13, no hayan sido modificadas de conformidad con el apartado 1 del articulo 27, que todo elemento nuevo mencionado en el apartado 3 del artículo 27 no haya sido transmitido a las autoridades competentes. 59 Artículo 84 l. Sin perJUICIO de las disposiciones previstas en el artículo 83, los Estados 8li851/CEE miembros tomarán todas las disposiciones apropiadas para que la expedición del artículo 37 medicamento veterinario sea prohibida y que dicho medicamento sea retirado del (adaptado) mercado cuando: a) b) e) d) e) resulte que el medicamento veterinario sea nocivo en las condiciones de empleo indicadas en la solicitud de autorización o ulteriormente, en virtud de lo dispuesto por el apartado 5 del artículo 27; el efecto terapéutico del medicamento veterinario falte en la especie animal sometida al tratamiento; el medicamento veterinario no tenga declarada la composición cualitativa y cuantitativa; el tiempo de espera indicado sea insuficiente para que los productos alimenticios procedentes del animal tratado no contengan residuos que puedan presentar peligros para la salud del consumidor; los controles mencionados en el apartado 1 del artículo 81 no hayaa sido efectuados o cuando otra exigencia u obligación relativa a la concesión de la autorización de fabricación no haya sido cumplida. La autoridad competente podrá limitar la prohibición de expedición y la retirada del mercado sólo a los lotes de fabricación que hayan sido reclamados. Artículo 85 La autoridad competente de un Estado miembro suspenderá o retirará la 81/851/CEE autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto artículo 38 de éstos cuando una de las exigencias estipuladas en el artículo 45 no haya sido (adaptado) cumplida. La autoridad competente de un Estado miembro, además de las medidas previstas en el artículo 84 podrá sea suspender la fabricación o la importación de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, sea suspender o retirar la autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos en caso de incumplimiento de las disposiciones relativas a la fabricación o a la importación procedente de terceros países. Artículo 86 2. l. 2. Las disposiciones del presente título serán de aplicación a homeopáticos veterinarios. los medicamentos 92174/CEE artículo 4 párrafo 1 (adaptado) Artículo 87 Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para alentar a veterinarios y 81/851/CEE otros profesionales afectados a que informen a las autoridades competentes sobre artículo 38 bis cualquier efecto no deseado de los medicamentos veterinarios. 60 TÍTULO IX COMITÉ PERMANENTE Artículo 88 1. Se creará un Comité permanente de medicamentos veterinarios para la adaptación al progreso técnico de las directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos a los intercambios en el sector de los medicamentos veterinarios, denominado en lo sucesivo "Comité permanente", que estará compuesto por representantes de los Estados miembros y presidido por un representante- de la Comisión. 2. El Comité permanente establecerá su reglamento interno. Articulo 89 81/852/CEE artículo 2 ter (modificación resultante de 87/20/CEE artículo l, punto 1) (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 2) ( adaP,tado) Las modificaciones que sean necesarias para adaptar el Anexo 1 al progreso ciéntifico y 81/852/CEE artículo 2 bis técnico se adoptarán con arreglo al procedimiento del artículo 85. (modificación resultante de 87120/CEE articulo 1 punto 1) (adaptado) 61 Artículo 90 Cuando deba aplicarse el procedimiento establecido en el presente artículo, la Comisión 811851/CEE estará asistida por el Comité permanente. artículo 42 undecies (modificación resultante La cuestión será sometida al Comité permanente por su presidente, bien por iniciativa de. de 93/40/CEE éste o bien a instancia del representante de un Estado miembro. artículo 1 punto 13) (adaptado) El representante de la Comisión presentará al Comité permanente un proyecto de las medidas que deban tomarse. El Comité permanente emitirá su dictamen sobre dicho proyecto en un plazo que el presidente podrá determinar en función de la urgencia de la cuestión de que se trate. El dictamen se emitirá según la mayoría prevista en el apartado 2 del artículo 205 del Tratado para adoptar aquellas decisiones que el Consejo deba tomar a propuesta de la Comisión. Con motivo de la votación en el Comité, los votos de los representantes de los Estados miembros se ponderarán de la manera definida en el artículo anteriormente citado. El presidente no tomará parte en la votación. La Comisión adoptará las medidas previstas cuando sean conformes al dictamen del Comité permanente. Cuando las medidas previstas no sean conformes al dictamen del Comité permanente, o en caso de ausencia de dictamen, ia Comisión someterá sin demora al Consejo una propuesta relativa a las medidas que deban tomarse. El Consejo se pronunciará por mayoría cualificada. Si tras un período de tres meses a partir de la fecha en que la propuesta se haya sometido al Consejo, éste no se hubiere pronunciado, la Comisión adoptará las medidas propuestas. Artículo 91 Cuando deba aplicarse el procedimiento establecido en el presente artículo, la Comisión estará asistida por el Comité permanente. La cuestión será sometida al Comité permanente por su presidente, bien por iniciativa de éste o bien a instancia del r-epresentante de un Estado miembro. 811851/CEE artículo 42 duodecies (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 13) El representante de la Comisión presentará al Comité permanente un proyecto de las medidas que deban tomarse. El Comité permanente emitirá su dictamen sobre dicho proyecto en un plazo que el presidente podrá determinar en función de la urgencia de la cuestión de que se trate. El dictamen se emitirá según la mayoría prevista en el apartado 2 del artículo 205 del Tratado para adoptar aquellas decisiones que el Consejo deba tomar a propuesta de la Comisión. Con motivo de la votación en el Comité permanente, los votos de los representantes de los Estados miembros se ponderarán de la manera definida en el artículo anteriormente citado. El presidente_ no tomará parte en la votación. La Comisión adoptará las medidas previstas cuando sean conformes al dictamen del Comité. Cuando las medidas previstas no sean conformes al dictamen del Comité pennanente, o en caso de ausencia de dictamen, la Comisión someterá sin demora al Consejo una propuesta relativa a las medidas que deban tomarse. El Consejo se pronunciará por mayoría cualificada. Si tras un período de tres meses a partir de la fecha en que la propuesta se haya sometido al Consejo, éste no se hubiere pronunciado, la Comisión adoptará las medidas propuestas, excepto en el caso en que el Consejo se haya pronunciado por mayoría simpje contra dichas medidas. 62 TÍTULO X DISPOSICIONES GENERALES Artículo 92 Los Estados miembros, adoptarán las medidas necesarias para que las autoridades competentes afectadas se comuniquen mutuamente las informaciones pertinentes, en particular para garantizar el cumplimiento de requisitos establecidos para la autorización de fabricación, o para la autorización de comercialización. lo se los Estados miembros soliciten motivadamente, Cuando transmitirán inmediatamente a las autoridades competentes de otro Estado miembro los informes a que hace referencia el apartado 3 del artículo 80. Si, después de haberlos estudiado, el Estado miembro que los recibe considera que no puede aceptar las conclusiones de _las autoridades competentes del Estado miembro donde se haya elaborado dicho informe, informará de ello y comunicará sus motivos a la autoridad competente correspondiente y podrá solicitar más información. Los Estados miembros afectados se esforzarán por alcanzar un acuerdo. Si fuere necesario, cuando existan divergencias graves de puntos de vista, uno de los Estados miembros afectados informará al respecto a la Comisión. 811851/CEE artículo 39 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 21) (adaptado) l. 2. 3. Artículo 93 Cada Estado_ miembro adoptará todas las disposiciones pertinentes a fin de que las: decisiones de autorización de comercialización, de anulación de decisión, de denegación o de retirada de autorización de comercializaé~tJn, de prohibición de dispensa, de retirada del mercado y sus motivos sean puestas en conocimiento de la Agencia. 81/851/CEE artículo 42 (modificación resultante de 90/676/CEE artículo 1 punto 22) (adaptado) El titular de la autorización de comercialización estará obligado a informar inmediatamente a los Estados miembros afectados de cualquier medida que haya tomado para suspender la comercialización de un medicamento veterinario o para retirarlo del mercado, así como los motivos de tales medidas si éstas conciernen a la eficacia de éste o a la protección de la salud pública. Los Estados miembros velarán por que esta información se ponga en conocimiento de la Agencia. Los Estados miembros velarán por que una información adecuada relativa a las medidas que se tomen de acuerdo con los apartados 1 y 2 y que pQedan afectar a la protección de la salud en países terceros, se ponga inmediatamente en conocimiento de las organizaciones internacionales competentes, enviándose una copia a la Agencia. Artículo 94 Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la información que resulte 92/74/CEE necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los medicamentos homeopáticos artículo 5 veterinarios fabricados y comercializados en información de que se hace mención en los artículos 92 y 93. la Comunidad, , y, en especial, la 63 Artículo 95 l. A solicitud de un fabricante o de un exportador de medicamentos veterinarios o 81/851/CEE de las autoridades de un país tercero importador, certificarán ,que dicho fabricante se halla en posesión de la autorización de fabricación. · Al expedir estos certificados, deberán respetar las siguientes de 90/676/CEE condiciones:. los Estados miembros artículo 24 bis (modificación resultante artículo 1 punto 16) (adaptado) a) b) los Estados miembros tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la Organización Mundial de la Salud; en el caso de medicamentos veterinarios destinados a la exportación y autorizados ya en su territorio, los Estados miembros adjuntarán el resumen de las características del medicamento, aprobado de conformidad con el artículo 25, o, en su defecto, un documento equivalente. 2. fabricante no esté en. posesión de una autorización de Cuando el comercialización, presentará a las autoridades responsables de la expedición del certificado al que se refier. e el apartado 1 una declaración en la que explique por qué no dispone de la citada autorización. " Articulo 96 Toda decisión de denegación, de comercialización, retirada o de suspensión de una autorización de 81/851/CEE artículo 41 + 40 (adaptado) de prohibición de expedición o de retirada del mercado del medicamento veterinario, de denegación, de retirada o de suspensión de autorización de fabricación o de importación de medicamentos veterinarios p~ocedentes de terceros países, de suspensión de fabricación o de importación de medicamentos veterinarios procedentes de terceros países, sólo podrá ser tomada por las razones enumeradas en la presente Directiva, deberá ser motiyada de forma precisa y será notificada al interesado con la indicación de los medios de recurso previstos por la legislación en vigor y del plazo en el que podrá presentarse el recurso. Cada Estado miembro publicará en su diario oficial comercialización, así como las decisiones de retirada. las autorizaciones de Artículo 97 Los Estados miembros no permitirán que productos alimenticios destinados al consumo humano procedan de animales utilizados en ensayos de medicamentos, salvo que la Comunidad haya fijado límites máximos de residuos de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CEE) n° 2377/90 y que se haya establecido un período de espera adecuado para garantizar el cumplimiento de dichos límites má"<imos en los alimentos. 64 81/85liCEE artículo 4 apartado 2 párrafo 2 (modificación resultante de 93/40/CEE artículo 1 punto 2) (adaptado) ) TÍTULO XI DISPOSICIONES FINALES. Artículo 98 Las Directivas 81/851/CEE, 81/852/CEE, 9Ó/677/CEE y 92174/CEE, tal y como han sido modificadas por las directivas que figuran en la parte A del Anexo 11, sin perjuicio de las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos de aplicación de las directivas que figuran en la parte B del Anexo 11. Las referencias hechas a las directivas derogadas, se entenderán como hechas a la presente Directiva, y se leerán según el cuadro de correspondencias que figura en el Anexo 111. La presente Directiva ~ntrará en vigor el 1 de enero de 2000. Artículo 99 Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembro~. Artículo lOO Hecho en Bruselas, el Por el Parlamento Europeo El Presidente Por el Consejo El Presidente 65 ANEXOI NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, DE INOCUIDAD~ PRECLÍNlCOS Y ·CLfNICQS EN MATERIA DE ENSA VOS DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS INTRODUCCIÓN 81/852/CEE ANlsXO Los datos y documentos que acompai\en a. las solicitudes de autorización de · {modificación resultante comercialización de conformidad con et anfculo 12 y el apartado 1 del artículo 13 se de 92/t 8/C'EE articulo 1) presentarán respetando los requisitos que se exponen en el present-e Anexo y teniendo en cuenta las directrices de. la ''Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos veterinarios en los Estados miembros de la' Comunidad Europea", publicada por ta Comisión en el volumen V (Medicamentos. veterinarios) de las Nonnas sobre medicamentos de la Comunidad Europea. (adaptado) Al confeccionar el expediente para la sol}citud de autorización de comercialización, los : solicitantes deberán tener en cuenta las directrices comunitarias ~obre calidad, inocuidad y eficacia de los medicamentos veterinarios, publicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea. · En la solicitud deberá incluirse toda la infonnac. ión útil para la evaluación del medicamento, tanto si resulta favorable al producto como si no. En parti<:ular, se proporcionarán todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo incompleto o abandonado en relación con el medicamento. Por otra pane, una vez concedida la autorización de comercialización, deberá enviarse inmediatamente a la autoridad competente toda infonnación pertinente para la evaluación de riesgos y beneficios que no figure en la solicitud original. Los Estados miembros velarán por que todos los experimentos con animales se realicen de acuerdo con la Directiva 86/609/CEE ·del Consejo, dt 24 de noviembre de 1986, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros respecto a la protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos l. Las disposiciones recogidas en el Titulo 1 del presente Anexo se aplicarán a los medicamentos veterinarios que no sean inmunológicos. Las disposiciones recogidas en el Título 11 del presente Anexo se apl'icarán a los medicamentos veterinarios inmunológicos. DO L 358, de 18. 12. 1986, p. 1. 66 TÍTULO 1 Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios que no sean medicamentos veterinarios in m uno lógicos 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) PARTE 1 RESUMEN DEL EXPEDIENTE A. DA TOS ADMINISTRATIVOS El medicamento veterinario objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y el ·nombre de la sustancia o las sustancias activas, junto con la actividad, la forma fannacéutica, el método y la vía de administración y la descripción de la presentación final de venta del producto. Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y dirección de los fabricantes y emplazamientos que intervienen en las distintas fases de la producción (incluido el fabricante del producto terminado y el fabricante o fabricantes de la sustancia o las sustancias activas así como, cuando proceda, el nombre y domicilio del importador. El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta. Se adjuntarán a los datos administrativos un documento que acredite que el fabricante está autorizado a fabricar el medicamento veterinario en cuestión según se establece en el artículo 44, la lista de los paises en los que se haya concedido la autorización, ejemplares de todos los resúmenes de las características del producto de acuerdo con el artículo 14 que hayan aprobado los Estados miembros y la lista de los países donde se haya presentado la solicitud. B. RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO El solicitante propondrá un resumen de las características del producto de conformidad con el artículo 14. Además, el solicitante deberá proporcionar una o varias muestras o maquetas de la presentación de venta del medicamento veterinario, junto con un prospecto, cuando éste sea necesario. 67 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) c. INFORMES PERICIALES De conformidad con. los apartados 2 y 3 del artículo 15, la documentación relativa a los ensayos analíticos, las pfl. lebas toxicofarmacológicas, los estudios de los residuos y las pruebas clínicas deberá contener sendos informes periciales. Cada informe pericial consistirá en una evaluación crítica de las distintas pruebas o ensayos realizados de conformidad con la presente Directiva, y deberá poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. El perito deberá indicar si, en su opiniQn, el producto de que se trate ofre<:e garantías suficientes en cuanto a calidad, inocuidad y eficacia. Un resumen objetivo no será suficiente. Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice del informe pericial, siempre que sea posible en forma de cuadros o gráficos. El informe pericial y los resúmenes contendrán referencias precisas a la información que figura en la documentación principal. Cada informe pericial será elaborado por una persona con la debida formación y experiencia. El perito lo firmará y fechará y se adjuntará una breve reseña sobre la titulación, formación y experiencia profesional del perito. Se hará constar la relación profesional que guarda el perito con el solicitante. 68 ,,. PA~lE2. ~. ~. /~ ENSAYOS ANALiTlCOS (FISICOQUÍMlCQS, BIOLÓGICOS O MtCROBIOLóGICOS) DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS QUE NO SEAN· MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS 81/852/CEE ANEXO ( modificac:ión resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) Todos k)s. proc~dimientos. analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más Mi~tle$. y se trata~á de; procedimientos validados:; se proporcionarán tos resultados · de tQ$, e:st. \ldiQs. de: 'talidación. Todos lO$ pr~dimien~os anaJíti~os deberán describirse· de. forma detall• con objeto de: El~ ~ reprockl. e:irse: en las pruebas de control qt;~e se efectúen a solicitud de tas. autor~ competfttes; tkberá asimiamo- ~ribirse con. e'. necesario detalle todo aparato: o eq~ipQ; ~iat que. pueQa. utilizarse, acompañando la. descripción, cuaadQ. sea posible. de es,quernas. La. fórmula: de los reactivos deberá completarse, en su. caso, con el ~tod~· de preparación. En el caso de procedimientos analíticos in<:luidos en la Fa. nnac~a euJ?epea o. en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse· por una ~erencia precisa a la farmacopea en cuestión. A. COMPOSlC,IÓN CUALLTA l'JVA Y CUANTITATIVA tos datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de. e. omereiaiizacion segt:tn lo dispuesto en el letra e del apartado 3 del artículo 12 se prese:~án, con arregJ. o, a las siguientes disposiciones. l. Composición cualitativa ~ ~ntenderá P. Qr "composición cualitativa•t del medicamento •. la designación o descripción- de· todos sus componentes: la sustaacia o. las: sustancias activas; el componente. o los componentes del: excipiente, cualquiera que sea su naturatea. o la cantidad uti. lWlda,. incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes:, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor, agentes aromátic. os, etc. ~ ~· }QS cenlponentes de la cobertura exterior de lós medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma. Estas. indicaciones deberán compl. ementarse con toda infonnación ú:til sobre e. l envase y, en; su caso, el tipo de cierre, y deberán también d. escrib~rse detalladamente los dispesitivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento y q~e se suministren jun~o con él. 69 81/852/CEE ANEXO (moditicación resultante de 92/18/CEE articula 1) (adaptado) 2. Sin perjutcto de lo dispuesto en la letra e del apartado 3 del artículo 12, se entenderá por "terminología usual" para la designación de los componentes de los medicamentos: el. Principal recogida en encabezamiento de la denominación común cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de uno de los Estados miembros, la la denominación correspondiente monografia, con referencia a la farmacopea de que se trate; para los restantes productos, internacional recomendada por la Organización· Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario; para las materias colorantes, la designación por el indicativo "E" que les atribuye la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración •. 3. Composición cuantitativa 3. 1. Para proporcionar la "composición cuantitativa" de todas las sustancias activas del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa. Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sob~e la actividad de la sustancia. internacional, Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen. Se expresará también, como información adicional: en el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución; en el caso de medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida en el número de gotas que corresponda a 1 m l o a l g de preparado; cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa por cantidad medida. DO L 11, de 14. 1. 1978, p. 18, cuya última modificación la constituye el Acta de ahesión de España y Portugal. 70 811852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) 3. 2. 3. 3. Las sustancias activas presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula. Si se trata de medicamentos que contienen una sustancia activa en relación con el cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una solicitud de autorización de comercialización, la composición cuantitativa de una sustancia activa que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones ~ctivas de los casos de medicamentos autorizados posteriormente en los Estados miembros se indicará la composición cuantitativa del ·mismo modo para la misma sustancia activa. la molécula. En todós 4. Desarrollo farmacéutico Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, así como la función prevista de los excipientes en el producto terminado. Esta explicación se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La sobredosificación en la fabricación deberá indicarse y justificarse. B. DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en la letra d del apartado 3 del artículo 12, deberá acompañar a la solicitud de autorización de' comercialización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas. Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo: una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes; en caso de fabricación continua, información compl~ta sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado; la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas pudiéndose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá la fabricación; toda sobredosificación ,en indicarse y justificarse la indicación de aquellas fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso. cuando d~ otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado; estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o de importancia decisiva para el producto; en el caso de medicamentos estériles, los pormenores de los procedimientos asépticos y/o los procesos de esterilización que se empleen. 71 c. l. CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA A los efectos del presente apartado, se entenderá por "materiales de partida" todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el punto l de la sección A. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE articulo 1) (adaptado) En el casQ de: una sustancia activa que no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la farmac,opea de algún Estado miembro, una sustancia activa descrito en la Farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía, que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicha sustancia proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de ·los lotes _y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar a las- autoridades competentes los datos y documentos necesarios en apoyo de una solicitud de modificación de este tipo. En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización, en aplicación ·de las letras i) y j) del apartado 3 del artículo 12 asf como del apartado 1 artículo 13, deberán figurar los resultados de las pruebas, incluidos los análisis de lotes, en particular en el caso de sustancias activas, relacionadas con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes. 1. 1. Materiales de partida inscritos en farmacopeas Las monografías de la Farmacopea europea serári aplicables a todos los productos que figuren en ella. Para los restantes productos, cada Estado miembro podrá exigir la ob,servancia de su farmacopea nacional en relación con ·tos productos que se fabriquen en su territorio. A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 12, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea europea o de la farmacopea de uno de los Estados miembros. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate. 72 Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea europea o en la de algún Estado miembro haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su. límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado. 811852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en la Directiva 78/25/CEE. Las pruebas sistemáticas que 'se realicen en cada lote de materiales de partida deberán llevarse· a cabo tal y como se describan en la solicitud de autorización de comercialización. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que los materiales de partida responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea. En aquellos casos en que la especificación de una monografía de ·la Farmacopea europea o de la farmacopea nacional de un Estado miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, las autoridades competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la autorización de comercialización. Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado. Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografia acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografia y, en su caso, de una traducción. /. 2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de _una monografia que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes: a) b) la denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del punto 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos; la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar; deberá adjuntarse una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan definirse más que por su método de fabricación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composición y a sus efectos; e) Jos medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención del produc~o, y en forma de las pruebas que deben efectuarse sistemáticamente; 73 d) e) f) g) los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos; 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) en lo que ataf\e a los productos complejos de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológic. o de los principales componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de dosificación; · cuando se utilicen materias de origen animal, se describirán las medidas necesarias para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos; la cualquier precaución especial que deba ·tomarse para conservación del material de partida y, de ser n~esario, el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis. 1. 3. Caracteres fisicoquimicos que pueden modifiCar la biodisponibilidad L(}s datos que figuran a continuación, referentes a las sustancias activas inscritas o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de las sustancias activas, ~uando condicionen la biodisponibi1idad del medicamento: forma cristalina y coeficientes de solubilidad, dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización, estado de solvatación, coeficiente de reparto aceite/agua l. Los tres primeros guiones no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución. 2. Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal así como construcciones celulares biotecnológicas, se describirá y documentará el origen y la historia de los materiaies de partida. La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción~ los procedimientos de purificación o inactivación~ junto con su validación, y todos tos pro<:edimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, inocuidad y constancia de los lotes del producto acabado. 2. 1. Cuando se usen bancos de células~ deberá demostrarse que las caracteristicas de laS células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente. Las autoridades competentes podrán solicitar también los valores de pK y pH si estiman que esta información es indispensable. 74 2. 2. Los materiales de inóculo, los bancos de células, el suero y demás materias ·de origen biológico así como, siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido deberán someterse a pruebas para comprobar que estén libres de agentes adventicios. Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patógenos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes, extremo que deberá validarse. 811852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo l) (adaptado) D. PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS EN UNA FASE INTERMEDIA DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Entre ios datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras i) y j) del apartado 3 del artículo 12 así como del apartado l del artículo 13, deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles que hayan podido efectuarse con productos que se hallen en una· fase intermedia del proceso de fabricación con objeto de garantizar la constancia de las características tecnológicas y del proceso de fabricación. Tales pruebas serán indispensables para comprobar b adecuación del medicamento a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el producto final terminado, un método analítico que no incluya la determinación de la totalidad de las sustancias activas (o de aquellos componentes del excipiente sometidos a las mismas exigencias que las sustancias activas. Lo anterior setá ·igualmente aplicable cuando. el control de calidad del producto terminado dependa de las prueba» que se efectúen durante el proceso, especialmente en el caso de que el producto se defina principalmente por su m~todo de fabricación. E. l. PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad iniciai de material y hayan sido sometidas a la misma serie ·de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado. En la solicitud de autorización de comercialización figurará una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemática con cada lote de productos terminados. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemática. Se indicarán los límites de aprobación. Entre los datos y documentos que· se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras i) y j) del apartado 3 del artículo 12 así como del apartado 1 del artículo 13, deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles efectuados en el producto acabado en el momento de la aprobación. Dichos controles se presentarán con arreglo a las siguientes prescripciones. Las disposiciones de las monografías generales de la Fannacopea europea o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, se aplicarán a todos los prodtJctos definidos en ellas. Si s~ emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea europea o, en su defecto, de la farmacopea nacional de un Estado miembro, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los requisitos cualitativos de la farmacopea aplicables a la forma farmacéutica de que · se trate. 75 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92118/CEE artículo 1) (adaptado) 1. 1. Caracteres generales del producto terminado Entre las pruebas de un producto figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determi!Jación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas mecánicas, fisicas o microbiológicas, los caracteres organolépticos, las características fisicas como la densidad, el pH, el índice de refracción·, etc. El solicitante deberá definir, en cada caso particular, las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres. Las condiciones de las pruebas y, en su caso, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán eón precisión cuando no figuren en la Farmacopea europea-o en la farmacopea nacional de los Estados miembros o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por las citadas farmacopeas. Además,' las formas farmacéuticas sólidas que deban administrarse por vía oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de la sustancia o sustancias activas; dichos es~dios se disolución de efectuarán igualmente en caso de otro tipo de administración si las autoridades competentes del Estado miembro en cuestión lo estiman necesario. 1. 2. Identificación y determinación de la sustancia o sustancias activas La identificación y la determinación de la sustancia o sustancias activas se efectuarán bien sobre una muestra representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de dosis analizadas aisladamente. · Salvo debida. justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de sustancia activa en el producto terminado no podrá ser superior a± 5% en el momento de fabricación. Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximos aceptables del contenido de sustancia activa en el producto terminado aplicables durante todo el periodo de validez propuesto para el producto. En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de las sustancias activas, muy numerosas o presentes sólo en muy pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de una o varias sustancias activas en el estás producto terminado, intermedias del proceso de determinaciones se efectúen en fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un las autoridades método de evaluación cuantitativa que permita a competentes la adecuación del medicamento a las especificaciones, después de su comercialización. condición fases. expresa de que con la Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la· calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en esta prueba deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse con el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo más cerca posible ·del fin d~l proceso de fabricación. 76 Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de una sustancia activa, la descripción de los métodos de control del producto terminado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización o determinación, si ha lugar, de los productos de degradación. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo l) (adaptado) 1. 3. Identificación y determinación de los componentes del excipie~te la medida de En excipientes serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación. los componentes del excipiente o lo necesario, La técnica- presentada para la identificación de los colorantes deberá la· permitir la verificación de que figuran en Directiva 78/25/CEE. la relación anexa a Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e. inferior los agentes conservantes y a una prueba límite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba limite superior e inferior si puede actuar sobre la biodisponibilidad de un principio activo, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas. 1. 4. Pruebas de inocuidad - Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de aut. orización de comercialización~ deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de inocuidad como, por ejemplo, las de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia locar en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto. F. PRUEBAS DE ESTABILIDAD Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, de acuerdo con las letras f) e i) del apartado 3 del artículo 12, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes. Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones recomendadas para la conservación y las especificaciones al final del período de validez que propone el-solicitante. Cuando se trate de prernezclas para alimentos medicamentosos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez de los. alimentos medicamentosos fabricados con dichas premezclas, con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas. Si un producto tenninado tiene que ser reconstituido previamente a su administración, se especificarán los ponnenores relativos al período de validez propuesto para el producto reconstituido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad. Cuando se trate de viales multidosis, se presentarán los datos relativos a Ja estabilidad para justificar el período de validez del vial después de la primera utilización. 77 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradación, el solicitante deberá señalarlos, los procedimientos analíticos. los métodos de caracterización y indicando Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando el período de validez propuesto en las condiciones de conservación que se recomiendan, así como las especificaciones de. l producto terminado al final de su ~ríodo de validez en dichas condiciones recomendadas de conservación. Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degradación al final del período de validez. Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno. PARTE3 PRUEBAS DE INOCUIDAD Y ESTUDIO DE LOS RESIDUOS Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud ·de autorización de comercialización conforme a lo dispuesto en la letraj) del apartado 3 del artículo 12 y en el apartado 1 del artículo 13 se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones. Los Estados miembros velarán por que las pruebas se realicen de conformidad con los pnnc1p1os de las las prácticas Directivas 87118/CEE 1 y 88/320/CEE2 del Consejo. laboratorio que correctas de establecen A. Pruebas de inocuidad CAPÍTULO 1 REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS l. Introducción La documentación relativa a la inocuidad deberá poner de manifiesto: l) 2) 3) 4) la toxicidad potencial del medicamento y los efectos peligrosos o negativos que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate; los posibles efectos nocivos para el hombre de los residuos del medicamento veterinario o sustancia presentes en productos alimenticios que procedan de animales tratados y los iru:onvenientes que puedan crear dichos residuos en los productos alimenticios; transformación industrial de la los riesgos potenciales que puedan resultar de la exposición del hombre. al medicamento, por ejemplo durante la administración de éste al a'nimal; los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento. 1 2 DO L 15, de 17. 1. 1987, p. 29. DO L 145, de 11. 6. 1988, p. 35, modificada por la Directiva 90/18/CEE (DO L ll, de 13. 1. 1990, p. 37). 78· Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la varoración de los resultados. Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del producto y los riesgos·anejos a su empleo. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) En algunos casos podrá ser necesario someter a prueba los metabolitos del compuesto original cuando éstos constituyan los residuos en cuestión. Un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico deberá considerarse como una sustancia activa. 2. Farmacología Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento. Por consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies de animales diana y de experimentación se incluirán en la parte 4. Sin embargo, los estudios farmacológicos también pueden ser de utilidad para el análisis de los fenómenos toxicológicos. Además, si un medicamento provoca un efecto farmacológico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis inferiores a las necesidades para producir toxicidad, habrá que tener en cuenta. dicho efecto farmacológico a la hora de evaluar la inocuidad del producto. Por tanto, los pormenores de los estudios farmacológicos practicados con animales de laboratorio, así como la información pertinente relativa a los estudios la clínicos realizados con el animal diana deberán preceder siempre a documentación sobre la inocuidad. 3. Toxicidad 3. 1. Toxicidad por dosis única El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever: los posibles efectos en la especie animal diana tras una sobredosis aguda, los posibles efectos tras una administración accidental en el hombre, las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida. El estudio de la toxicidad por dosis única deberá poner en evidencia los efectos tóxicos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan éstos en aparecer y remitir. 79 En principio, el estudio deberá efectuarse -con dos especies de mamíferos como mínimo. Una de estas especies podrá sustituirse, cuando proceda, por una especie animal a la que se destine el medicamento. Normalmente deberán utilizarse al menos dos vías de administración; una de ellas será idéntica, o similar, a la propuesta para la especie diana. Si se prevé una exposición considerable del usuario al medicamento, por ejemplo por inhalación o contacto dérmico, habrá que estudiar estas vías. 81/852/CEE ANEXO ' (modificación resultante de 92/18/CEE artículo •) (adaptado) Con el fin de reducir el número de animales utilizados y su 4)Ufrimiento, se están poniendo a punto continuamente nuevos protocolos para llevar a cabo la prueba de toxicidad por dosis única. Se aceptarán los estudios realizados de acuerdo con estos nuevos procedimientos s~ están debidamente validados, así como aquellos conformes a directrices establecidas y reconocidas internacionalmente. 3. 2. Toxicidad por administración continuada revelar Las pruebas de toxicidad por apministración continuada tendrán como objeto fisiológicas o anatomopatológicas subsiguientes a la ~dministración repetida de la sustancia activa o de la asociación de sustancias activas que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología. las alteraciones Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse únicamente a animales no productores de alimentos, en principio será suficiente el estudio de la toxicidad por administración contínuada en una especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por un estudio realizado en el animal diana. La frecuencia y la vía de administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso clín~co. El investigador deberá justificar la extensión y la duración de los ensayos, así como las dosis escogidas. Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales productores de alimentos, el estudio deberá realizarse al menos en· dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores. El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en animales y en el hombre. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía oral. La duración del ensayo será, como mínimo, de 90 días. El investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia de la administración, así como la duración de los ensayos. En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico. La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del los análisis hematológicos y comportamiento y crecimiento, en · fisiológicos - y también en particularmente de los órganos excretores - los informes necrópsicos acompañados de los exámenes· histológicos. La elección y extensión de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos. 80 Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones, el investigador podrá, si lo justifica, modificar de forma adecuada las pruebas de ~~ministración continuada, excepto en el caso de que las pruebas de toxicidad hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos. 81/852/CEE ANEXO {modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) 3. 3. Tolerancia en el animal diana Se ·describirá detalladamente cualquier signo de intolerancia que se observe durante el estudio realizado con la especie diana de conformidad con los requisitos de la sección B del capítulo 1 de la parte 4. Se indicará el estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se manifiesta incluirá también cualquier alteración fisiológica imprevista. intolerancia. Se la 3. 4. Efectos tóxicos en lafimción reproductora, incluida la teratogenicidad 3. 4. 1. Estudio de los efectos en la reproducción El estudio tiene como fin detectar posibles alteraciones de la función reproductora en el macho o en la hembra, o la existencia de efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación. Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales productores de alimentos, el estudio de los efectos sobre la función reproductora deberá abarcar dos generaciones al menos en una especie, por lo general un roedor. La sustancia o producto en estudio se administrará a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento. Dicha 'administración se prolongará hasta el destete de la s~gunda generación filial. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas. La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico. La evaluación de los efectos sobre la función reproductora se basará en la fertilidad, la preñez y el comportamiento materno, en la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generación filial desde la concepción hasta la madurez, y en el desarrollo de la segunda generación filial hasta el destete. 3. 4. 2. Estudio de la toxicidad embrionaria y fetal, incluida la teratogenicidad Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se estudiará la toxicidad incluyendo la teratogenecidad. Este estudio se embrionaria y fetal, realizará al menos en dos especies de mamíferos, por lo general un roedor y el conejo. El protocolo de la prueba (número de animales, dosis, momento de la administración y criterios de evaluación de los resultados) dependerá del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que deban alcanzar los resultados; El estudio con roedores podrá combinarse con el estudio de los efectos sobre la función reproductora. Cuando se trate de sustancias o medicamentos que no vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la toxicidad embrionaria y fetal, incluyendo la teratogenicidad, habrá de estudiarse al menos en una especie, que podrá ser la especie diana, si el producto está destinado a animales que puedan emplearse para la cría. 81 3. 5. Mutagenicidad 81/852/CEE ANEXO La prqeba de mutagenicidad tiene por objeto detenninar la capacidad de · (moo4ficación resuhante una sustancia para provocar cambios transmisibles en el material genético de 92/:18/CEE articulo 1) celular. (adaptado) Se ~atorarán las propiedades mutágenas de toda sustancia nueva que se vaya a utilizar en los medicamentos veterinarios. El número y los tipos de ensayos, así como los criterios de evalua<:ión de los resultados, dependerán del estado de tos conocim·ientos científicos en el momento en que se presente la solicitud. 3. 6, Carcinogenicidad Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales serán necesarios cuando se trate de una sustancia con la que el nombre pueda entrar en contacto: si ésta presenta una estrecha analogía química c·on sustancias : cancerígenas conocid~ si~ durante la prueba de mutagenicidad, la sustancia ha producido alguna manifestación que indique una po~ible carcinogenicidad, si, durante la prueba de toxicidad, la sustancia ba provocado signos sospechosos. Deberá tenerse en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar el estudio de carcinogenicidad y valorar sus resultados. 3. 7. Excepciones Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos de uso tópico en la es. pecie animal diana. Si se demuestra que dicha absorción es despreciable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración continuada, el estudio de los efectos tóxicos en la función reproductora y el estudio de carcinogenicidad, a menos que: · se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uso establecidas, el medic'amento puede entrar eri contacto con productos alimenticios (préparados intramamarios ). procedentes tratado animal del 82 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1) (adaptado) 4. Otros requisitos 4. 1. lmmum?toxicidad Cuando en los estudios con administración continuada realizados en animales se observen alteraciones específicas en el peso o la histología de los órganos linfoides y cambios en la celularidad del tejido linfoide, la médula ósea o los linfocitos circulantes, el investigador considerará la necesidad de efectuar exámenes ·suplementarios de los efectos del medicamento sobre el sistema immunológico. Se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud para diseñar dichos exámenes y valorar los resultados. 4. 2. Propiedades microbiológicas de los residuos 4. 2. 1. Efectos potenciales sobre la flora intestinal humana Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, y ello de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud. 4. 2. 2. _Efectos potenciales sobre transformación industrial de productos alimenticios los microorganismos utilizados en la En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos pueden dificultar los procesos técnicos de transformación industrial de productos alimenticios. 4. 3. Observaciones sobre él uso terapéutico en seres humanos Se facilitará la información que demuestre si los componentes del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico en los seres humanos o no. En caso afirmativo, se elaborará un informe sobre la totalidad de los efectos observados en los seres humanos (-incluyendo los reacciones adversas) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes a la hora de valorar el medicamento veterinario, y, cuando proceda, se aportarán en apoyo. los la documentación bibliográfica. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico en los seres humanos, se harán constar los motivos. resultados de pruebas presentadas en 5. Ecotoxicidad 5. 1. 5. 2. El estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario tiene como objeto evaluar los efectos nocivos para el medio ambiente que puede provocar el uso del producto y definir las medidas que puedan ser necesarias para reducir el riesgo. La evaluación de la ecotoxicidad será obligatoria en toda solicitud de autorización de comercialización de un medicamento veterinario distinta de las solicitudes presentadas conforme a la letra j) del artículo 12 y el apartado 1 del artículo 13. 83 5. 3. Por lo general, la evaluación se llevará a cabo en dos fases. En la primera fase, el investigador deberá evaluar las posibilidades de que el proéiucto, las sustancias activas o los metabolitos entren en contacto con el medio ambiente. Tendrá en cuenta para ello: 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) la especie diana y la pauta de uso propuesta (por ejemplo, medicación colectiva o individual), el modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema, la posibilidad de que el producto, las sustancias activas o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente mediante excreción, y la persistencia de las excretas, \ la eliminación de los desechos o del producto que no haya sido utilizado. 5. 4. En la segunda fase, el investigador valorará la necesidad de estudiar más a fondo los efectos del producto en determinadas ecosistemas, teniendo en cuenta el grado de exposición del producto al medio ambiente y la información sobre las proptF:dades fisicoquímicas, fannacológicas y/o toxicológicas del compuesto, obtenida mediante los demás ensayos y pruebas que establece la presente Directiva. 5. 5. Cuando proceda, se requerirá una investigación complementaria sobre: el destino y el comportamiento en el suelo, el destino y el comportamiento en el agua y en el aire, los efectos en los organismos acuáticos, los efectos en los organismos distintos del organismo diana. Estos estudios complementarios deberán realizarse de acuerdo con los tests de protocolos establecidos en el Anexo V de la Directiva 67/548/CEE del Consejo 1, o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto por estos protocolos, de acuerdo con otros internacionalmente reconocidos sobre el medicamento veterinario, los principios activos o los metabolitos excretados, según proceda. El número y el tipo de pruebas, así como Jos criterios de evaluación, dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud. DO L 196, de 16. 8. 1967, p. 1, cuya última modificación la constituye la Directiva 98/73/CE, de 1 8 de septiembre de 1998 (DO L 305, de 16. 11. 1998, p. 1 ). 84 811852/CEE ANEXO (modificadón resultante d~ 92/l&/CE. E artículo 1) (adaptado) CAPÍTtJ:t. O U PRESENTACIÓN DE LOS DA TOS Y DOCUMENTOS ·CoftW' en todo trabajo científico, el expediente de las pruebas de inocuidad deberá inc. ltúr: a) una introducción en la que se defina el objeto, junto c. on los datos bibliográficos apropiados~ b) La identificación detallada de la sustancia objeto de estudio, con inc. ktsión de tos datos siguientes: denominación común internacional (DCI), oombre de la Unión Internacional de Quimica Pura y Aplicada (UIQPA)~ números-CAS (Chemical Abstract Service), clasificación terapéutica y. fannacológic~ sinónimos y abre·v:iaturas, fónnula t:Structural, fórmula molecular, peso molecular, grado de impurezas, composkión cualitativa y cuantitativa d~ las impurezas, descripción de las propiedades· fisicas,_ punto cm fusión, punto qe ebuUici:ón, presión de vapol\ solubilidad en el agua y en los sotventes orgánicos expresada en gil, con imii~aeión de la temperatura, densidad. espe~tro de refracción, rotación, etc; e) justifique un plan experimental detallado que la. eventual ausencia de determinadas pruebas anteriormente citadas, una descripción de: los métodos ~guidos, de los aparatos y materiales utilizados. de la especie, ra,za o linaj~ d~ los animales, de su origen, y, cuando sea posible, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación, precisando, entre otros datos, si están exentos de gérm~nes patógenos especíru:os (SPF); 85 d) e) f) g) h) i) j) k) todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán ai\adir ilustraciones a los resultados, a titulo de explicación; 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo "J) (adaptado) un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos; los una discusión objetiva de resultados conseguidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad de la sustancia, sobre los márgenes de seguridad en el animal de experimentación y en el animal diana y las posibles reacciones adversas, sobre el campo de aplicfición, sobre las dosis eficaces y las posibles incompatibilidades; una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados. del estudio de la inocuidad de los residuos en los productos alimenticios y de su importancia en la evaluación de los riesgos potenciales que implican los residuos para el hombre. Se adjuntará a la discusión una serie de propuestas que garanticen que la aplicación de criterios internacionalmente reconocidos excluye cualquier peligro para el hombre [por ejemplo, dosis de efecto nulo en los animales, propuestas para la elección del factor de seguridad y la ingesta diaria aceptable (IDA)]; una discusión detallada de todos los riesgos para las personas que preparen el medicamento o lo administren a los animales, acompai\ada de las medidas adecuadas para reducir dichos riesgos; una discusión detallada de los posibles riesgos para el medio ambiente debidos al uso del medicamento veterinario en las ·condiciones prácticas propuestas. acompañado de las sugerencias pertinentes para reducir dichos riesgos; toda la información necesaria para que el clínico conozca en la mayor medida posible la utilidad del producto de que se trate. Se ai\adirán las indicaciones referentes a los reacciones adversas y al posible tratamiento de las reacciones tóxicas agudas en el animal al que se ha de administrar el medicamento; un informe pericial que contenga un análisis crítico pormenorizado de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados de las pruebas de inocuidad pertinentes y referencias bibliográficas precisas. 86 B. Estudio de los residuos CAPÍTULO f REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS l. Introducción 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) A efectos de la presente Directiva, se entenderá por "residuos" todas las sustancias activas o sus metabolitos que subsistan en la carne u otros productos alimenticios procedentes del animal al que se haya administrado el medicamento de que se trate. El estudio de los residuos tendrá por objeto determinar si persisten residuos en los productos alimenticios procedentes de animales tratados- y. en caso afirmativo, en qué condiciones y en qué grado - así como los períodos de supresión que habrán de respetarse para excluir cualquier riesgo para la salud humana al igual que ·los inconvenientes para la transformación industrial de los productos alimenticios. La valoración del riesgo debido a los residuos incluirá pruebas para determinar si éstos se encuentran en las condiciones de uso los animales tratados en recomendadas, así como el estudio de sus efectos. 1 Cuando se trate de medicamentos veterinarios para animales destinados a la producción de alimentos, la documentación relativa a los residuos deberá poner de manifiesto: 1) 2) en qué grado y cuánto tiempo persisten los residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos del animal tratado o en los productos alimenticios procedentes de éstl'!; que es posible establecer, con el fin de prevenir cualquier riesgo para la salud del consumidor de productos alimenticios procedentes de animales tratados o los inconvenientes en la transformación industrial de aquéllos, un período de supresión razonable que pueda respetarse en las condiciones prácticas de cría; 3) que existen métodos análiticos prácticos rutinarios que permitan comprobar de forma sistemática el cumplimiento del período de supresión. 1. Metabolismo y cinética de los residuos 2. 1. Farmacocinética eliminación) (absorción, distribución, biotransformación y El estudio farmacocinético de los residuos de medicamentos veterinarios tiene como objeto evaluar la absorción, distribución, biotransformación y eliminación del producto en la especie diana. Se administrará a la especie diana la dosis maxtma recomendada del producto terminado o de una formulación bioequivalente. Se describirá detalladamente el grado de absorción del medicamento en función del modo de administración uti(jzado. Si se demuestra que la absorción sistémica de un producto de uso tópico es despreciable, no será necesario proseguir el estudio. 87 Se describirá la distribución del medicamento en el ·animal diana; se estudiará la posibilidad de que el producto se fije a las proteínas plasmáticas o pase a la leche o a los huevos, así como la acumulación de compuestos lipófilos. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) Se describirán las vías de eliminación del producto en el animal diana y se identificarán y caracterizarán los metabolitos principales. 2. 2. Depleción de los residuos Este estudio, que consiste en medir la velocidad de depleción de los residuos en el animal. diana después de la última administración del medicamento, tiene por objeto permitir la determinación del período de supresión. Se · determinará la cantidad de residuos presentes en el animal de experimentación en distintos momentos después de la última administración del medicamento, utilizando para ello métodos físicos, químicos o biológicos adecuados; se indicará el procedimiento técnico así como la fiabilidad y sensibilidad del método empleado. 3. Método de análisis sistemático de detección de residuos El método de análisis propuesto deberá poder realizarse durante los controles sistemáticos y tener un grado de sensibilidad que permita detectar con certeza la presencia de residuos en cantidades superiores a legalmente permitidos. límites los Dicho método tendrá que estar validado y ser lo suficientemente sencillo para que pueda aplicarse en las condiciones normales de control sistemático de residuos. Se hará una descripción detallada del método, que deberá incluir los siguientes datos: especificidad, exactitud, incluyendo sensibilidad, precisión, límite de detección, límite de cuantificación, practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio, susceptibilidad a las interferencias. ,· La idoneidad del método analítico propuesto se valorará a la luz del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se realice la solicitud. 88 CAPÍTULO 11 PRESENTACIÓN DE LOS DA TOS Y DOCUMENTOS Como en todo trabajo científico, el expediente del estudio de los residuos deberá incluir: a) una introducción en la que se defina el objeto, junto con los datos bibliográficos apropiados; b) la identificación detallada del medicamento, con inclusión de los datos siguientes: 81 /852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) composición, pureza, identificación del lote, relación con el producto terminado, actividad específica y pureza radiológica de las SU$tancias marcadas, posición de los átomos marcados en la molécula; e) d) e) f) g) un plan experimental detallado que la eventual ausencia de determinadas pruebas citadas anteriormente, una descripción de los métodos seguidos, de los aparatos y materiales utilizados, de la especie, raza o linaje de los animales, de su origen, de su número y de las condiciones de alojamiento y alimentación; justifique todos los resultados obtenidos, ya sean favorables o desfavorables. Los datos originales deberán ser lo suficientemente detallados para permitir una evaluación crítica, al margen de la interpretación del autor. Se podrán aiiadir ilustraciones a los resultados; un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de las pruebas, y de la discrepancia entre los datos; una discusión objetiva de los resultados conseguidos. Se incluirán los límites máximos propuestos para el residuo de principios activos contenidos en el producto, especificando el residuo marcador y los tejidos diana. Asimi$mo, se propondrá un período de supresión que garantice ·la ausencia de residuos potencialmente perjudiciales para los consumidores en los productos alimenticios procedentes de los animales tratados; un informe pericial final que contenga un análisis crítico permenoriz~do de la información anteriormente mencionada, realizado de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de todos los resultados del estudio de los residuos y referencias bibliográficas precisas. 89 PARTE4. ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, de confonñidad con la letra j) del apartado 3 del artículo 12 y el apartado 1 del artículo 13, se presentarán con arreglo a lo dispuesto en la presente Directiva. CAPÍTULO 1 REQUISITOS PRECLÍNICOS Los estudios preclínicos tienen por objeto determinar la actividad farmacológica y la tolerancia del producto. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1) (adaptado) A. Farmacología. A. l. F armacodinamia. El estudio farmacodinámico deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos. Por una parte, se describirán de manera adecuada el mecanismo de acción y los efectos farmacológicos en que se basa la aplicación práctica recomendada, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya actividad se conozca. Cuando se diga de una sustancia activa que posee una. eficacia superior, deberá demostrarse la diferencia y que ésta es estadísticamente significativa. Por otra parte, el investigador proporcionará una valoración farmacológica global de la sustancia activa, con especial referencia a la posibilidad de que existan reacciones adversas. Por lo general, deberán examinarse las principales funciones. El investigador estudiará los efectos de la vía de administración, de la formulación, etc. sobre la actividad farmacol(>gica de la sustancia activa. Se hará una investigación más a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la dosis que provoque teac:ciones adversas. Cuando las técnicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describirán de fonna tal que permitan su reproducción, y el investigador deberá demostrar su validez. Los resu:ltados de las pruebas deberán expresarse claramente y, cuando se trate de detef!llinado tipo de pruebas, se hará referencia a su significación estadística. Deberá investigarse igualmente~ salvo justificación apropiada, toda modificación cuantitativa ·de los efectos que resulte de una administración reiterada del producto. Las asociaciones de medicamentos podrán justificarse bien por necesidades fannacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio fannacodinámico o farmacocinético deberá poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la asociación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por objeto justificar científicamente la asociación de medicamentos, el investigador deberá comprobar que los efectos esperados de la asociación pueden demostrarse en animales y estudiar~ como mínimo, la importancia de las reacciones adversas. En caso de que una asociación incluya un nuevo principio activo, este último debe. rá ser objeto de un minucioso estudio previo. 90 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) A. 2. Farmacocinética Por lo general, los datos farmacocinéticos básicos de una. sustancia activa nueva tienen utilidad clínica. La farmacocinética tiene dos áreas principales:. i) ii) la farmacocinética descriptiva que permite determinar los parámetros básicos como el aclaramiento corporal, el volumen o volúmenes de distribución, el tiempo medio de permanencia, etc; la utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología, la concentración plasmática y tisular y los efectos farmacológicos, terapéuticos o tóxicos. -Por lo general, el estudio farmacocinético en la especie diana resulta necesario para emplear medicamentos que presenten el mayor grado posible de eficacia e inocuidad. Este estudio tiene particular utilidad para el clínico a la hora de determinar la posología (vía y lugar de administración, dosis, intervalo entre dosis, número de administraciones, etc. ) y de establecer ésta en función de determinadas variables de la población (edad, enfermedad, etc. ). En muchos animales, este estudio puede ser más eficaz y, por lo general, proporciona mayor información que los estudios clásicos de evaluación de dosis. Cuando se trate de nuevas asoc1ac10nes de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las dispesiciones de la presente Directiva, no será necesario el estudio farmacocinético de la asociación fija si se puede demostrar que la administración forma asociada no modifica sus propiedades de farmacocinéticas. sustancias activas de las A. 2. 1. Biodisponibilidaci!Bioequivalencia Se realizarán los estudios pertinentes sobre la biodisponibilidad para determinar la bioequivalencia en los casos siguientes: para comparar la nueva formulación de un medicamento con la existente, para comparar un nuevo modo o vía de administración con uno ya establecido, en todos los casos mencionados en el apartado 1 del artículo 13. 91 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo l) (adaptado) B. Tolerancia en la especie animal diana El. estudio se llevará a cabo en todas las esp. ecies animales a que esté destinado el medicamento. Se realizarán en todas estas especies animales las pruebas de tolerancia local y general que permitan determinar una dosis tolerada que permita unos márgenes de seguridad adecuados, así como los síntomas clínicos de intolerancia; utilizando la vía o vías recomendadas, en la medida en que ello pueda lograrse aumentando la dosis terapéutica o la duración del tratamiento. En el informe de las pruebas se describirán con el mayor detalle posible los efectos farmacológicos previsibles y los efectos secundarios adversos. La evaluación de éstos se hará teniendo en cuenta que los animales empleados pueden ser muy valiosos. El medicamento se administrará al menos por la vía recomendada. C. Resistencia Cuando se trate de medicamentos empleados en la prevencton o tratamiento de enfermedades infecciosas o infestaciones parasitarias en animales, se informará de la aparición de organismos resistentes. CAPÍTULO 11 REQUISITOS CLÍNICOS l. Principios generales tienen por objeto mostrar o probar el efecto del Los ensayos clínicos J!ledicamento veterinario tras la administración de la dosis recomendada y establecer las indicaciones y contraindicaciones en función de la especie, edad, raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto secundario, ··así como la inocuidad y tolerancia en condiciones normales de uso. Salvo debida justificación, los ensayos clínicos se realizarán con animales testigo (ensayos clínicos controlados). El efecto obtenido se comparará con el efecto de un placebo, con la ausencia de tratamiento o con el. efecto de un medicamento autorizado del que conste el valor terapéutico. Se informará de todos los resultados obtenidos, ya sean positivos o negativos. Se explicarán los métodos empleados para el diagnóstico y se clasificarán los resultados siguiendo criterios clínicos convencionales o cuantitativos. Se utilizarán métodos estadísticos apropiados que deberán justificarse. 92 Cuando se trate de un medicamento veterinario utilizado fundamentalmente como estimulante de la producción, se prestará especial atención: al rendimiento del producto animal, a la calidad del mismo (cualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas y tecnológicas), 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) a la eficacia nutritiva y al crecimiento del animal, al estado general de salud del animal. Los datos experimentales deberán confirmarse con los datos obtenidos en condiciones prácticas de campo. Cuando el solicitante pueda probar que no está en condiciones de proporcionar una terapéutico en relación con determinadas indicaciones terapéuticas: información exhaustiva sobre el efecto a) b) bien porque el medicamento de que se trate esté indicado en casos tan poco_ comunes que razonablemente no quepa esperar del solicitante unos datos exhaustivos, bien porque no se pueda facilitar una información exhaustiva en el estado de los conocimientqs científicos del momento, la concesión de la autorización de comercialización podrá quedar supeditada ( solamente al cumplimiento de las siguientes condiciones: a) b) el medicamento de que se trate se suministrará sólo por prescripción veterinaria y, en determinados casos, se administrará exclusivamente bajo estricto control veterinario, el prospecto y cualquier otra información deberán indicar al veterinario que la información disponible sobre el medicamento en determinados aspectos - que se especificarán - es, por el momento, incompleta. 2. · Realización de los ensayos Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria. Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organización,. datos, documentación y comprobación de los ensayos clínicos. recopilación de realización, 93 Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y, acreditar documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se infonnará por los animales acerca de las consecuencias de la escrito al propietario de participación en el ensayo por. lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) A menos que la prueba se realice según un método ciego, las disposiciones de los artículos 58, 59 y 60 relativos al etiquetado de medicamentos veterinarios serán aplicables por analogía al etiquetado de las fonnulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos clínicos veterinarios. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de fonna visible e indeleble "uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios". CAPÍTULO 111 DA TOS Y DOCUMENTOS Como en todo trabajo científico, el expediente sobre la eficacia deberá incluir una introducción en la que se defina el objeto, junto con la documentación bibliográfica apropiada. Todos los datos preclínicos y clínicos deberán, ser lo suficientemente detallados para pennitir un análisis objetivo. Se incluirán todos los estudios y ensayós, ya sean favorables o desfavorables al solicitante. l. Relación de las observaciones preclínicas Cuando sea posible, se aportarán datos sobre los resultados de: a) b) las pruebas que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas; las pruebas que evidencien los mecanismos fannacológicos responsables del efecto terapéutico; e) las pruebas que demuestren los principales procesos farmacocinéticos. Si, durante la reali'zación de las pruebas, aparecieran resultados inesperados, será necesario describirlos. 94 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) Además, en todos los estudios preclínicos se incluirán los documentos siguientes: a) b) e) d) un resumen; un plan experimental detallado con la descripción de los métodos, aparatos y material utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, número y raza o linaje, la dosificación, vía y pauta de administración; una discusión objetiva de los resultados obtenidos, cuando proceda; una discusión objetiva de los resultados obtenidos que proporcione conclusiones sobre la inocuidad y la eficacia del producto. Deberá explicarse la omisión total o parcial de estos datos. 2. 1. Relación de las observaciones clínicas Todos los investigadores deberán proporcionar la información en fichas individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas cuando el tratamiento sea colectivo. Los datos se facilitarán de la siguiente manera: a) b) · e) d) e) t) g) h) nombre, dirección, responsable; función y cualificación del investigador lugar y fecha en que se realiza el tratamiento; nombre y dirección del propietario de los animales; pormenores del protocolo de prueba que incluyan una descripción del método empleado, con los aspectos que garanticen el carácter aleatorio y ciego, la vía y pauta de administración, la dosificación, la identificación de los animales de experimentación, la especie, raza o linaje, la edad, el peso, el sexo y el estado fisiológico; método de cría y alimentación, con indicación de la composición de los alimentos y de la naturaleza y cantidad de todos los aditivos que contengan los alimentos; historia clínica (con toda la información posible), aparición y evolución de enfermedades intercurrentes; diagnóstico y métodos empleados; síntomas y gravedad de la enfermedad, de acuerdo con criterios convencionales, si ello fuera posible; identificación detallada de la formulación utilizada en el ensayo clínico; 95 i) j) k) 1) m) n) o) p) dosificación del medicamento, modo y vía de administración, posología y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administración (duración de la inyección, etc. ); duración del tratamiento y periodo de observación posterior; 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo i) (adaptado) todos los datos sobre los medicamentos que se hayan administrado durante el período de observación (además del medicamento objeto de estudio), bien previamente, bien simultáneamente al producto en estudio, en cuyo caso se detallarán las interacciones observadas; (análisis de todos los resultados de los ensayos clínicos (incluyendo los resultados desfavorables o negativos) junto con una exposición de las observaciones clínicas y los resultados de las pruebas objetivas funcionales) de actividad necesarios para evaluar la solicitud; se describirán las técnicas que se hayan empleado y se explicarán las variaciones de los resultados (por eJemplo, variantes metodológicas, diferencias individuales o la comprobación del efecto influencia de farmacodinámico en el animal no bastará por sí sola para justificar conclusión ~obre el efecto terapéutico; laboratorio, pruebas la medic;:ación); la información relativa a cualquier efecto toda involuntario observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la relación causa-efecto; efectos en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche y función reproductora); incidencia en la los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producción; la calidad de una conclusión sobre cada caso individual, o colectivo cuando el tratamiento lo haya sido. Cualquier omisión de datos mencionados en las letras a) a p) deberé\ estar debidamente justificada. titular de la autorización de comercialización del medicamento El veterinario velará por que la documentación original, que constituye la base de la información facilitada, se conserve durante cinco años, como mínimo, desde el momento en que se retire la autorización. 96 2. 2. Resumen y conclusiones de las observaciones clínicas Se hará un resumen sinóptico de las pruebas y los resultados de cada ensayo clínico, que incluirá: a) b) el número de testigos, el número de animales tratados, de forma individual o colectiva, y un desglose según la especie, raza o linaje, edad y sexo; el número de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes del final, y los motivos de dicha interrupción; e) para los animales testigo, la información siguiente: 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) si no han sido sometidos a tratamiento, si han recibido un placebo, si han recibido otro medicamento autorizado de efecto conocido, si han recibido la sustancia activa objeto de estudio según otra formulación o por otra vía; d) e) f) la frecuencia de las reacciones adversas observadas; observaciones relativas a la incidencia sobre la producción (por ejemplo, puesta de huevos, producción de función reproductora y calidad del producto alimenticio); leche, los datos sobre los animales de experimentación que presenten susceptibilidades particulares en razón de su edad, modo de cría, alimentación o destino, o cuyo estado fisiológico o patológico requiera una atención especial; g) un análisis estadístico de los resultados, cuando así lo exija la programación de los ensayos. información Por último, el investigador sacará conclusiones generales basándose en los resultados experimentales, y se pronunciará sobre la inocuidad del medicamento en las condiciones de uso propuestas, el efecto terapéutico y y toda contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento y, en su caso, las interacciones observadas con otros medicamentos o aditivos alimentarios, así como las precauciones particulares que deban tomarse durante el tratamiento y los síntomas clínicos de sobredosificación. indicaciones pertinente acerca las de Cuando se trate de asociaciones fijas de medicamentos, el investigador deberá también sacar conclusiones relativas a la inocuidad y eficacia del producto en comparación con la administración de las distintas sustancias activas por separado. · 3. Informe pericial final El informe pericial final incluirá un análisis crítico pormenorizado de todos los datos preclíni~os y clínicos a la luz del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se efectúe la solicitud, junto con un resumen detallado de los resultados de las pruebas y ensáYos presentados y referencias bibliográficas precisas. 97 TÍTULO 11 Requisitos relativos a los medicamentos veterinarios inmunológicos 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1) (adaptado) Sin perjuicio de los requerimientos especiales establecidos por la legislación comunitaria. para el control y la erradicación de los sigu-ientes la enfermedad del animal, requerimientos se aplicarán a los productos veterinarios inmunol~gicos. PARTE 5 RESUMEN DEL EXPEDIENTE A. DA TOS ADMlNISTRA TI VOS El medicamento veterinario inmunológico objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y el nombre de las sustancias activas, junto con la potencia, la forma fannacéutica, el método y la vía de administración y la descripción de la presentación final de venta del producto. Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre·y dirección del fabricante y emplazamientos que intervienen en las distintas fases de la producción (incluido el fabricante del producto tenninado y el fabricante o fabricantes de la sustancia o las sustancias activas así como, cuando proceda, el nombre y domicilio del importador. El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta. Se adjuntará a los datos administrativos un documento que acredite que el fabricante está autorizado a fabricar medicamentos veterinarios inmunológicos, según la definición del artículo 44 (con una breve descripción de las instalaciones de producción y la indicación del personal más importante y sus cualificaciones). Por otra parte, se incluirá la relación de organismos manejados en las instalaciones de producción. El solicitante presentará la relación de los países en los que se haya concedido autorización, copias de todos los resúmenes de características del producto de acuerdo con el artículo 14 de la presente, en la fonna aprobada por los Estados miembr~s. y la lista de países en que se haya presentado la solicitud. B. RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO El solicitante propondrá un resumen de las características del producto, de conformidad con el artículo 14. Además, el solicitante deberá proporcionar una o varias muestras o maquetas de la presentación de venta del medicamento veterinario. inmunológico, junto con un prospecto, cuando éste sea· necesario. 98 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) c. INFORMES PERICIALES De conformidad con los apartados 2 y 3 del artículo 15, todos los aspectos de la documentación deberán ir provistos de informes periciales. Cada informe pericial consistirá en una evaluación crítica de las distintas pruebas o ensayos, realizados de conformidad con la presente Directiva, y deberá poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. El perito deberá indicar si, en su opinión, el producto de que se trate ofrece garantías suficientes en cuanto a calidad, inocuidad y eficacia: Un resumen objetivo no será suficiente. Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice del informe pericial, siempre que sea posible en forma de cuadros o gráficos. El informe pericial y los resúmenes contendrán referencias precisas a la información que figura en la documentación principal. Cada informe pericial será elaborado por una persona con la debida formación y experiencia. El perito lo firmará y fechará y se adjuntará una breve reseña sobre la titulación, formación y experiencia profesional del perito. Se hará constar la relación profesional que guarda el perito con el solicitante. PARTE 6 ENSAYOS ANALÍTICOS (FISICOQUÍMICOS, BIOLÓGICOS O MICROBIOLÓGICOS) DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación. Todos los procedimientos analíticos deberán describir. se de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control ·que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea posible, de esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de fabricación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión. 99 A. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización según lo dispuesto en la letra e) del apartado 3 del artículo 12 se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1) (adaptado) 1. Composición cualitativa Se entenderá por "composición cualitativa" del medicamento veterinario inmunológico la designación o descripción de todos sus componentes: la sustancia o sustancias activas, los componentes de los adyuvantes, el componente o componentes del exctptente, cualquiera que sea su naturaleza o los conservantes, estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes aromáticos, marcadores, etc, la cantidad utilizada, incluyendo los componentes de la fonna farmacéutica administrada a los animales. Esta infonnación deberá complementarse con cualquier dato útil sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán describirse también detalladamente los dispositivos que se vayan a emplear para utilizar o administrar el medicamento veterinario inmunológico y que se suministren junto con él. 2. Sin perjuicio de lo dispuesto en la letra e) del apartado 3 del artículo 12, se entenderá por "tenninología usual" para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos: cuando se trate de productos que figuren en la Fannacopea europea o, en su defecto, en la fannacopea nacional de uno de los Estados miembros, la denominación principal de la monografía correspondiente, que será obligatoria para todas estas sustancias, con referencia a la fannacopea de que se trate, los restantes productos, la denominación común para internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán. mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuera necesario, para las materias colorantes, la designación por el indicativo "E" que les atribuye la Directiva 78/25/CEE. 100 81/8-52/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) 3. Composición cual-itativa Para proporcionar la composición cuantitativa de las sustancias activas de un medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre que sea posible el número de microorganismos, el contenido proteínico específico, la· masa, el número de UI o unidades de actividad biológica, bien por dosis o por unidad de volumen, y, respecto al adyuvante y los componentes del excipiente, la masa o el votumen de cada uno de ellos, teniendo en cuenta aebidamente lo especificado en la sección B. Se utilizarán. las unidades internacionales de actividad bie1tógica que se hayan definido. Las unidades de actividad biológica de las que no existan datos publicados se expresarán de forma que se proporcione información inequívoca sobre la actividad de los ingredientes, por ejemplo exponiendo el efecto inmunológico en que se basa e·l método de determinación de la dosis. 4. Desarrollo farmacéutico Se explicará la elección de la composición, los. componentes y el recipiente, y se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. La eventual sobredosificación deberá indicarse y justificarse. Deberá demostrarse la eficacia del sistema de conservación. B. DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO TERMINADO La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 12, deberá acompañar a la solicitud de autorización de comercialización se redactará de forma que proporcione una descripción adecuada d<: la naturaleza de las operaciones efectuadas. Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo: las diversas fases de la fabricación (incluyendo los procesos de purificación) de fonna que pueda evaluarse la reproducibilidad del proceso de-fabricación y de los riesgos de efectos negativos sobre la contaminación microbiológica, los productos tenninados~ com'O en caso de fabricación continua, infonnación completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote de producto tenninado~ las sustancias que no puedan recuperarse a lo largo de la fabricación, dat'Os sobre la mezcla, con la composición cuantitativa de tudas las sustancias utilizadas, indicación de la fase de fabricación en la que se toman muestras para realizar controles durante el p·roceso. 101 c. PRODUCCIÓN Y CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA A los efectos de la presente sección. se entenderá por "materiales de partida" todos los componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico. Los cultivos medios usados para la producción de la sustancia activa son considerados como un único material de partida. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92118/CEE artículo i) (adaptado) En el caso de: una sustancia activa que no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la fannacopea de algún Estado miembro, o de una sustancia activa descrita en la Fannacopea europea o en la fannacopea de un Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografia de la fannacopea y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía, que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, éste último podrá disponer que el fabricante de dicha sustancia activa proporcione directamente , a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan la responsabilidad del resultar necesarios para que este último pueda asumir medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito ante el solicitante a garantizar la constancia de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle las autoridades competentes los dat~s y documentos necesarios en apoyo de solicitud de modificación de este tipo. infonnado. Se deberán presentar a los datos y. documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de. En comercialización con arreglo a las letras i) y j) del artículo 12 y al apartado l del artículo 13, deberán figurar los resultados de las pruebas relativas al control de calidad de todos los componentes utilizados. Estos datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes. l. Materiales de partida inscritos en las fannacopeas Las monografias de la Fannacopea europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella. Para los restantes productos, cada Estado miembro podrá exigir la observancia de su fannacopea nacional en relación con los productos que se fabriquen en su territorio. A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 12, será suficiente la confonnidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Fannacopea europea o de la fannacopea de uno· de los Estados miembros. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrán sustituirse por una referencia detallada a la fannacopea de que se trate. 102 Cuando una sustancia no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la farmacopea nacional correspondiente, podrá permitirse hacer referencia a farmacopeas de terceros países; en tal caso, deberá presentarse la monografía, acompañada, en caso necesario, por una traducción de la que será responsable el solicitante. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en la Directiva 78/25/CEE. Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida deberán lleYbrse a cabo tal y como estén descritas en la solicitud de autorización de comercialización. Si se utilizan pruebas distintas de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que. las materias primas corresponden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea. En aquellos casos en que la especificación u otras disposiciones incluidas en una monografía de la Farmacopea europea o en la farmacopea nacional de un Estado miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del producto, las autoridades competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la autorización de comercialización del producto. Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización del producto comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado. Cuando un material de partida no está descrito ni en la Farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la mono-grafía de la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción. En el caso de sustancias activas, deberá demostrarse la suficiencia de la monografía para controlar adecuadamente la calidad de dichos principios. 2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea 2. 1. Materiales de partida de origen biológico La descripción se presentará en forma de monografía. Siempre que sea posible, la producción e~ vacunas se basará en un sistema de lote de inóculo y en bancos de células reconocidos. En caso de producción de medicamentos veterinarios inmunológicos consistentes en sueros, se indicará el origen, el estado sanitario general y la situación inmunológica de los animales productores de alimentos; se utilizarán mezclas definidas de materiales de partida. Deberán describirse y documentarse el origen y la historia de los materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de ingeniería genética, esta información incluirá aspectos como la descripción de las células o cepas de partida, la construcción del vector de expresión (denominación, origen, función del replicón, estimulador del promotor y otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN insertada efectivamente, secuencias de oligonucleótidos del vector plasmídico en las células, plásmido utilizado para la contransfección, genes añadidos o suprimidos, propiedades biológicas de la construcción final y los genes expresados, número de copias y estabilidad genética. 103 Se comprobará la identidad y la posible presencia de agentes adventicios en todos los materiales de inóct,Jlo, incluyendo los bancos celulares y el. suero de partida para la producción de antisueros. Se dará información sobre todas las sustancias de origen biológico utilizadas en cualquier fase del proceso de fabricación. Esta información incluirá: 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) 'f datos sobre el origen de los materiales, datos sobre cualquier transformación, purificación o inactivación realizada, así como sobre la validación de estos procesos y los controles durante los mismos, datos sobre pruebas de detección de la contaminación realizadas con cada lote de las sustancias. Si se detecta o sospecha la presencia de agentes adventicios, el material correspondiente se eliminará o se utilizará en casos muy excepcionales sólo si el posterior tratamiento del producto garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes; esta eliminación o inactivación deberá quedar demostrada. Si se utilizan bancos celulares, habrá que demostrar que las características las células se mantienen sin cambios hasta el pase utilizado de directamente en la producción. En el caso de vacunas atenuadas vivas, deberá demostrarse la estabilidad de las características de atenuación del inóculo. En caso necesario, deberán proporcionarse a las autoridades competentes muestras del material biológico de partida o de los reactivos utilizados en los métodos de ensayo, a fin de que dichas autoridades puedan disponer la realización de las pruebas necesarias de comprobación. 2. 2. Materiales de partida de origen no biológico La descripción se presentará en forma de monografía con los siguientes encabezamientos: el nombre del material de partida que cumpla los requisitos del punto 2 de la sección A irá acompañado por sus sinónimos comerciales o científicos, la descripción del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la Fannacopea europea, la función del material de partida, métodos de identificación, la pureza se describirá en relación con la cantidad ·total de impurezas previsibles, especialmente las que puedan tener un efecto nocivo y, cuando sea necesario, las que puedan afectar negativamente a la estabilidad del medi~amento o distorsionar los resultados analíticos, teniendo en cuenta la combinación de sustancias a que se refiere la aplicación. Se indicará una breve descripción de las pruebas realizadas para establecer la pureza de cada lote del material de partida, 104 cualquier precaución que pueda ser necesaria durante el almacenamiento del material de partida y, en su caso, su período de validez. D. PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS DURANTE LA PRODUCCIÓN 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1} (adaptado) l. 2. Los datos y documentos que se adjunten a una solicitud de autorización de comercialización, con arreglo a las letras i) y j) del apartado 3 del artículo 12 y al apartado 1 del artículo 13, incluirán en particular datos relativos a las pruebas de control que se realicen con los productos intermedios, a fin de comprobar la constancia del proceso de producción y del producto final. En caso de vacunas inactivadas o detoxificadas, detoxificación se comprobarán durante cada inmediatamente después de realizar el proceso de detoxificación. la inactivación o tanda de producción inactivación o E. PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras i) y j) del apartado 3 del artículo 12 y el apartado 1 del artículo 13, deberán incluir aquellos que se refieran a los controles efectuados coil el producto terminado. Cuando haya monografías adecuadas, si se utilizan métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea europea o, en su defecto, de la farmacopea nacional de un. Estado miembro, deberá demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a prueba con arreglo a estas monografías, cumpliría los requisitos de calidad establecidos en dicha farmacopea para la forma farmacéutica correspondiente. La solicitud de autorización de comercialización presentará una relación de estas pruebas que se realizarán con muestras representativas de cada lote del producto terminado. Se indicará la frecuencia de las pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicarán también límites para la aprobación. l. Características generales del producto terminado Entre las pruebas del producto terminado se incluirán determinados controles de las características generales del mismo, incluso aunque dichas pruebas se hayan realizado durante el proceso de fabricación. Estas pruebas de control se referirán, síempre que sea procedente,~ a la determinación de 1~ masas medias y las desviaciones máximas, a las pruebas mecánicas, físicas, químicas o microbiológicas y a las características físicas como la densidad, pH, índice de refracción, etc. En cada caso concreto, el solicitante deberá establecer· las especificaciones y límites de confianza adecuados para cada una de estas características. 2. Identificación y determinación del principio o principios activos En todas las pruebas, la descripción de las técnicas de análisis del producto terminado se establecerá con el suficiente- detalle para permitir su fácil reproducción. La determinación de la actividad biológica del principio o principios activos se realizará bien con una muestra representativa del lote de fabricación o bien con un número determinado de dosis analizadas aisladamente. 105 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) En caso necesario, también se realizará una prueba específica de identificación. En ciertos casos excepcionales en que la determinación de las sustancias activas, por ser muy numerosas o estar presentes sólo en pequeñísimas proporciones, requiera investigaciones muy complejas y difíciles de realizar en cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de una o más sustancias activas en el · producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de producción que estén lo más cerca posible del final de dicho proceso. Esta excepción no podrá extenderse a la caraéterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarSe con un método de evaluación cuantitativa que permita a las a~toridades competentes comprobar que el medicamento veterinario inmunológico corresponde a su fórmula después de su comercialización. 3. Identificación y determinación de los adyuvantes En la medida en que se disponga de métodos de ensayo, deberá verificarse en el producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y stis componentes. 4. Identificación y determinación de los componentes del excipiente En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes serán objeto de, como mínimo, pruebas de identificación. La técnica propuesta para la identificación de los colorantes deberá permitir la verificación de que dichos colorantes están autorizados con arreglo a la Directiva 78/25/CEE. Los agentes conservantes serán sometidos obligatoriamente a una prueba de límite superior y de límite inferior; cualquier otro componente del excipiente que pueda producir una reacción adversa se someterá obligatoriamente a una prueba de límite superior. 5. Pruebas de inocuidad Aparte de los resultados presentados con arreglo a la parte 7 del presente Anexo, deberán indicarse datos sobre las pruebas de inocuidad. Estas pruebas ·consistirán preferentemente en ·estudios de sobredosificación realizadaS en, al rrienos, una de. las especies diana más sensibles y siguiendo, al menos, la vía de administración recomendada que plantee el mayor riesgo. 6 Pruebas de esterilidad y pureza realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de Deberán contaminación por agentes adventicios u otras sustancias, según la naturaleza del medicamento veterinario las condiciones de fabricación. inmunológico, el método y 106 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) 7. Inactivación Cuando corresponda, se realizará una prueba con el producto en el recipiente final para verificar la inactivación. 8. Humedad residual Cada lote de producto liofilizado se someterá a una prueba de determinación de la humedad residual. 9. Constancia entre lotes Con el fin de garantizar que la eficacia del producto es reproducible entre lotes y demostrar la conformidad con las especificaciones, se realizarán pruebas de actividad en las sustancias activas basadas en métodos in vitro o in vivo~ incluyendo materiales de referencia adecuados siempre que sea posible, con cada masa final a granel o cada lote de producto terminado, con límites de confianza adecuados; en circunstancias excepcionales, la comprobación de la actividad podrá realizarse en una fase intermedia del proceso de producción, lo más cerca posible del final de dicho proceso. F. PRUEBAS DE ESTABILIDAD Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, de acuerdo con las letras t) e i) del apartado 3 del artículo 12, se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes. Deberán describirse las pruebas realizadas que hayan permitido determinar et período de validez propuesto por el solicitante. Estas pruebas serán siempre estudios de tiempo real, se realizarán con un número suficiente de lotes producidos con arreglo al proceso de producción descrito y con productos almacenados en el envase o envases finales y se incluirán pruebas de estabilidad biológica y fisicoquímica. Las conclusiones incluirán los resultados de los análisis y justificarán el periodo de validez propuesto en todas las condiciones propuestas de almacenamiento. Cuando se trate de premezclas para alimentos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez del producto en las diferentes fases de mezcla, cuando se mezcle con arre~lo a las instrucciones de uso recomendadas. terminado tiene que Si un producto reconstituirse previamente a su administración, deberán indicarse los pormenores· relativos a los períodos de validez propuestos para el producto reconstituido según las instrucciones de uso. Deberán presentarse datos que justifiquen el período de validez propuesto para el producto reconstituido. 107 PARTE 7 ESTUDIO DE LA INOCUIDAD A. INTRODUCCIÓN 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) I. ' Las pruebas de inocuidad mostrarán los riesgos potenciales que pueden derivarse del medicamento veterinario inmunológico en las condiciones propuestas de utilización en los animales: dichos riesgos deberán evaluarse en relación con los posibles efectos beneficiosos del pr:oducto. Cuando los medicamentos veterinarios inmunológicos consistan en organismos vivos, especialmente los que puedan ser diseminados por los anim'ales vacunados, deberá evaluarse el riesgo potencial que supongan para los animales de la misma o de cualquier otra especie que pueda exponerse. Los datos y documentos que acompañen a la solicitud de autorización de comercialización con arreglo a la letra j) del apartado 3 del artículo 12 y al apartado 1 del artículo 13 se presentarán de acuerdo con los requisitos de la siguiente sección B. Los Estados miembros se encargarán de que las pruebas de laboratorio se realicen de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio establecidas en las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE. REQUISITOS GENERALES Las pruebas de inocuidad se realizarán en la especie diana. La dosis utilizada consistirá en la cantidad de producto cuyo uso se recomiende y que contenga la máxima actividad o título considerado en la solicitud. Las muestras utilizadas para las pruebas de inocuidad se tomarán de un lote o lotes producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de comercialización. 2. 3. B. l. 2. 3. 108 811852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) C. PRUEBAS DE LABORA TORIO l. Inocuidad de la administración de una sola dosis El medicamento veterinario inmunológico se administrará a la dosis recomendada y por todas las vías de administración recomendadas a animales de cada especie y categoría en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad míni·ma de administración. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones sistemáticas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluirán exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección realizados tras la muerte del animal. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción. Los animales se observarán y examinarán hasta que ya no se puedan esperar más reacciones, pero en todos los casos el período de observación y examen durará al menos 14 días a partir de la administración. 2. Inocuidad de una sola administración de una sobredosis Se administrará por cada vía recomendada de administración a los animales de las categorías más sensibles de la especie diana una sobredosis del medicamento veterinario inmunológico. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones sistemáticas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción. Los animales se observarán y examinarán durante un período mínimo de 14 días a partir de la administración. 3. Inocuidad de la administración repetida de una sola dosis Podrá ser necesario administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha admini. stración. Estas pruebas se realizarán con las categorías más sensibles de la especie diana, utilizando la vía de administración recomendada. - Los animales se ob. servarán y examinarán durante un período mínimo de 14 días a partir de la última administración para detectar los pósibles signos de reacciones sistémicas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción. 4. Examen de la función reproductora Se tendrá en cuenta un examen de la función reproductora cuando haya datos que sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor de riesgo potencial. La función reproductora de machos y hembras, preftadas y no preftadas, se investigará con la dosis recomendada y utilizando cada una de las vías de administración recomendadas. También se investigarán los posibles efectos nocivos en la progenie, así como los efectos teratogénicos y abortivos. Estos estudios podrán fonnar parte de los estudios de inocuidad descritos en el punto l. 109 5. Examen de las funciones inmunológicas Cu~ndo el medicamento veterinario inmunológico pueda afectar negativamente a la respuesta inmune del animal vacunado o de su progenie, deberán realizarse pruebas adecuadas de las funciones inmunológicas. 81/852/CEE ANEXO (modificación resultánte de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) 6. Requisitos especiales para las vacunas vivas 6. 1. Transmisión de la cepa de la vacuna Se investigará la transmisión de la cepa de la vacuna desde los animales diana vacunados a los no vacunados, utilizando la vía de administración recomendada que pueda dar lugar a la transmisión con mayor probabilidad. Además, podrá ser necesario investigar la transmisión a especies no diana que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna viva. 6. 2. Distribución en el animal vacunado Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa de la vacuna en el cuerpo,. prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación de microorganismo. En caso de vacunas vivas de enfermedades zoonóticas bien conocidas, destinadas a animales productores de alimentos será obligatorio realizar estos estudios. 6. 3. Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas La reversión a la virulencia se investigará con material procedente del pase que esté menos atenuado entre el inóculo original y el producto final. La vacunación inicial se realizará siguiendo la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo al menos cinco pases seriados por animales de la especie diana. Si esto no es posible técnicamente porque el microorganismo no se replique adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie diana. En caso necesario, podrá llevarse _a cabo la propagación in vitro del microorganismo entre pases in vivo. Los pases se realizarán por la vía de administración que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. 6. 4. Propiedades biológicas de la cepa de la vacuna Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa de la vacuna (por ejemplo, neurotropismo ). 6. 5. Recombinación o redistribución genómica de las cepas Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo. 110 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92~18/CEE artículo l) (adaptado) 7. Estudio de los residuos En el caso de medicamentos veterinarios inmunológicos, nonnalmente no será necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen la fabricación de medicamentos veterinarios adyuvantes o conservantes en inmunológicos, habrá que considerar la posibilidad de que quede algún residuo en los alimentos. En caso necesario, habrá que investigar los efectos de tales residuos. Asimismo, en caso de vacunas vivas de enfennedades zoonóticas, podrá ser necesario detenninar los residuos en el lugar de la inyección, además ·de los estudios descritos en el punto 6. 2. Se presentará una propuesta de período de supresión y se discutirá su validez en relación con los estudios de residuos que se hayan realizado. 8. Interacciones Se indicará cualquier interacción conocida con otros productos. D. ESTUDIOS DE CAMPO Salvo casos debidamente justificados, los resultados procedentes de estudios de laboratorio deberán cumplimentarse con datos que los apoyen procedentes de estudios de campo. E. ECOTOXICIDAD El objetivo del estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario inmunológico consiste en evaluar los efectos nocivos que pueda ocasionar al medio ambiente el uso del producto, así como señalar las medidas de precaución que puedan ser necesarias para reducir tales riesgos. Será obligatorio realizar una evaluación de la ecotoxicidad en el caso de cualquier solicitud de autorización de comercialización de un medicamento veterinario inmunológico, salvo cuando se trate de solicitudes presentadas con arreglo al apartado j) del artículo 12 y al apartado 1 del artículo 13. 111 Esta evaluación deberá realizarse normalmente en dos fases. 811852/CEE ANEXO La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos; el investigador (modificación resultante _evaluará la posible amplitud de la exposición del medio ambiente al producto o a de 92/t 8/CEE artículo t) sus sustancias activas o metabolitos importantes, teniendo en cuenta: _(adaptado) la especie diana y el tipo de uso recomendado (por ejemplo, medicación · colectiva o medicación a animales concretos), el método de administración, especialmente la medida en que sea probable que el producto pase directamente al medio ambiente, la posible excreción del producto o de sus sustancias ac;tivas o metabolitos importantes al medio ambiente por los animales tratados; persistencia en dichas excretas, la eliminación de productos residuales o no utilizados. Cuando las conclusiones de la primera fase indiquen la posible exposición del medio ambiente al producto, el solicitante pasará a la segunda fase y evaluárá la posible ecotoxicidad del producto. Con este objetivo, se tendrá en cuenta la amplitud y. duración de la exposición del medio ambiente al producto y la información sobre las propiedades fisicoquímicas,. farmacológicas o toxicológicas del compuesto que se haya obtenido durante la realización de las demás pruebas exigidas en virtud de la presente Directiva. Cuando sea necesario, se realizarán estudios complementarios sobre el impacto del producto (suelo, agua, aire, sistemas acuáticos, organismos no diana). Estos estudios complementarios se realizarán de acuerdo con los tests de protocolos establecidos en el Anexo V de la Directiva 67 /548/CEE o, donde un punto concreto· no esté adecuadamente cubie. rto por estos protocolos, de acuerdo con otros internacionalmente reconocidos sobre el medicamento veterinario inmunológico, los principios activos o los metabolitos excretados, según corresponda. El número y el tipo de las pruebas y los criterios para evaluarlas dependerán del estado de la ciencia en el momen~o en que se presente la solicitud. 112 PARTE 8 PRUEBAS DE LA EFICACIA A. INTRODUCCIÓN 811852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE articulo 1) (adaptado) l. 2. 3. 4. 5. B. l. 2. El objetivo de las pruebas descritas en esta parte consiste en demostrar o confirmar la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Todas las declaraciones realizadas por el solicitante en relación con las propiedades, efectos y utilización del medicamento deberán estar plenamente justificadas por -los resultados de pruebas especificas incluidos en la solicitud de autorización de comercialización. Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización con arreglo a lo dispuesto en la letra j) apartado 3) del artículo 12 y el apartado 1 del artículo 13 deberán ajustarse a las siguientes disposiciones. Todos los ensayos clínicos veterinarios se realizarán con arreglo a un protocolo de prueba pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el ensayo. Durante la elaboración de todo protocolo de prueba y a lo largo de la realización de ésta, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria. Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organización, recopil~ción de datos, documentación y comprobación de los ensayos clínicos. realización, Antes de empezar cualquier ensayo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento con conocimiento de causa del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal. A menos que la prueba se realice según un método ciego, las disposiciones de los artículos 58, 59 y 60 serán aplicables por analogía al etiquetado de l. as formulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos clínicos veterinarios. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble "uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios". REQUISITOS GENERALES • La selección de las cepas de la vacuna deberá basarse en datos epizoóticos. Las pruebas de eficacia realizadas en el controladas, con animales testigo no tratados. laboratorio deberán ser pruebas 113 En general, estas pruebas deberán ir acompai\adas por pruebas realizadas en 811852/CEE condiciones de campo, con animales testigo no tratados. ANEXO (modificación resultante Todas las pruebas deberán describirse con el suficiente detalle para que puedan de 92/18/CEE articulo 1) reproducirse en pruebas de control, realizadas a instancia de lu autoridades competentes. El investigador deberá demostrar la validez de todas las técnicas utilizadas. Todos los resultados se presentarán con la mayor precisión posible. (adaptado) 3. 4. 5. 6. 7. 8. C. l. 2. Se indicarán todos los resultados·obtenidos, tanto si son favorables como si no. La eficacia de un medicamento veterinario inmunológico deberá demostrarse en relación con cada categoría de cada especie diana cuya vacunación se recomiende, utilizando cada una de las vias de administración recomendadas y siguiendo la posología propuesta. Deberá evaluarse adecuadamente la influencia que tengan sobre la eftcacia de una vacuna los anticuerpos adquiridos pasivamente y los procedentes de la madre. Cualquier declaración relativa a la aparición y duraeión de la protección deberá basarse en datos procedentes de estas pruebas. Deberá demostrarse la eficacia de cada uno de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos que -sean multivalentes o asociados. Si se recomienda que el producto se administre en asociación con otro medicamento veterinario o al mismo tiempo que éste, será necesario demostrar su compatibilidad. Siempre 'que un producto forme parte de un esquema de vacunación recomendado por el solicitante, deberá demostrarse el efecto inductor o de amplifteaCión o la aponación del medicamento a la efiCacia del conjunto del esquema. La dosis que deberá utilizarse será aquella cantidad de producto cuya utilización se recomiende y que contenga la actividad o concentración mínima para la que se presente la solicitud. Las muestras utifi~das en las pruebas de la eficacia se tomarán de un lote o lotes producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de comercialización. · Si se trata de medicamentos veterinarios inmunológicos de diagnóstico aplicados a los animales, el solicitante deberá indicar cómo hay que interpretar las ,reacciones causadas por el producto. PRUEBAS DE LABORA TORIO En principio, la demostración de la efic~:cia deberá realizarse en condiciones de laboratorio perfectamente c. ontroladas-mediante una prueba de provocación tras la administración del medicamento veterinario inmunológico a la especie diana en las condiciones de uso recomendadas. En la medida de lo posible, las condiciones en que se realizará la prueba de provocación deben ser similares a las condiciones naturales de la infección, por ejemplo respecto a la cantidad de microorganismos de provocación y la vía de administración. A ser posible, deberá especificarse y documentarse el mecanismo ·inmunológico (humoral/mediado por células, inmunogJóbulinas generaJes/1~) que se desencadene tras la administración del medicamento veterinario inmunólogico a las especies diana siguiendo la via de administración recomendada. -· 114 D. l. 2. PRUEBAS DE CAMPO Salvo casos justificados, los resultados de las pruebas de laboratorio deberán complementarse con datos procedentes de pruebas de campo. Si las pruebas de laboratorio no pueden demostrar la eficacia, podrá aceptarse la realización exclusiva de pruebas de campo. 81/852/CEE. ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1) (adaptado) PARTE9 DATOS Y DOCUMENTOS RELATIVOS A LAS PRUEBAS DE INOCUIDAD Y A LA EFICACIA DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS A. INTRODUCCIÓN Como en cualquier trabajo científtco, el expediente de los estudios de inocuidad y eficacia incluirá una introducción en la que se definirá el objeto y se indicarán las pruebas que se hayan realizado de acuerdo con las partes 7 y 8, así como un resumen con referencias bibliográficas. Deberá indicarse y discutirse la omisión de cualquier prueba o ensayo recogido en las panes 7 y 8. B. ESTUDIOS DE LABORA TORIO Deberán presentarse ·los siguientes datos y documentos de cada estudio: 1) resumen; 2) 3) denominación del organismo que ha realizado los estudios;. protocolo experimental detallado con una descripción de los métodos, equipo y materiales utilizados, datos como la especie, raza o linaje de los animales, categorías de Jos animales, su procedencia, identificación y número, condiciones. de alojamiento y alimentación (especificando aspectos como si estaban exentos ' de patógenos específicos o de anticuerpos específicos, o la naturaleza y cantidad de los eventuales aditivos presentes en la alimentación), dosis, vía, plan y fechas de administración, descripción de los métodos estadísticos utilizados; 4) en el caso de los animales testigo, si han recibido un placebo o si no han recibido ningún tratamiento; 115 ( 5) 6) 7) 8) todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con medias y desviaciones típicas), tanto si son favorables como desfavorables. Los datos deben describirse con el suficiente detalle como para permitir la evaluación crítica de los resultados, independientemente de la interpretación que haya realizado el autor. Los datos primarios se presentarán en forma de cuadros. A guisa de explicación e ilustración, los resultados podrán ir acompañados por reproducciones de registros, fotomicrografias, etc; 81/852/CEE ANEXO (modificación resultan. te de 92/18/CEE artículo 1) (adaptado) la naturaleza, frecuencia y duración de las reacciones adversas observadas; el número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos; causas de dicha retirada; análisis estadístico de los resultados, cuando lo exija el programa de la prueba, y diferencias entre los datos; 9) aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente; 10) 11) todos los detalles relativos a los medicamentos (distintos del producto de ensayo) cuya administración haya sido necesaria durante el estudio; discusión objetiva de conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del producto. los resultados obtenidos, de la que se deduzcan C. ESTUDIOS DE CAMPO Los datos relativos a los estudios de campo deberán ser lo suficientemente detallados como para permitir la formulación de un juicio objetivo. Incluirán los siguientes aspectos: 1) 2) 3) 4) 5) 6) resumen; nombre, dirección, función y calificación del investigador encargado; lugar y fecha de administración, nombre y dirección del propietario del animal o animales; datos del protocolo de ensayo, con una descripción de los métodos, equipos y materiales utilizados, con aspectos como la vía de administración, el programa de administración, la dosis, las categorías de animales, la duración de la observación, la respuesta serológica y otras investigaciones realizadas con los animales tras la administración; en caso de animales testigo, si estos han recibido un placebo o no han recibido ningún tratamiento; identificación de los animales tratados y testigo (colectiva o individual, según convenga) como especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiológico; 116 7) 8) 9) lO) 11) breve descripción del método de cría y alimentación, especificando la naturaleza y cantidad de los eventuales aditivos incluidos en la alimentación; todos los datos relativos a las observaciones, producción de los animales y resultados (con medias y desviación típica); se indicarán los datos individuales cuando se hayan realizado pruebas y medidas con distintos individuos; 81/852/CEE ANEXO (modificación resultante de 92/ 18/CEE artículo 1) (adaptado) todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables como desfavorables, con una declaración completa de las observaciones y resultados de las pruebas objetivas de actividad requeridas para evaluar el producto; habrá que especificar las técnicas utilizadas y explicar la significación de cualquier variación en los resultados; efecto en la producción de los animales (por ejemplo, puesta de huevos, producción de leche, función reproductora); número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de éstos y causa de dicha retirada; 12) naturaleza, frecuencia y duración de las recciones adversas observadas; 13) aparición y curso de cualquier enfennedad intercurrente; 14) 15) todos los datos relativos a los medicamentos (distintos del producto en estudio) que se han administrado antes o a la vez que el producto problema o durante el período de observación; datos de las posibles interacciones observadas; discusión objetiva de conclusiones sobre la inocuidad y eficacia del medicamento. los resultados obtenidos, de la que se deduzcan D. CONCLUSIONES GENERALES Se indicarán las conclusiones generales sobre todos los resultados de las pruebas y ensayos realizados con arreglo a las partes 7 y 8. Dichas conclusiones contendrán una discusión objetiva de todos los resultados obtenidos y llevarán a una conclusión sobre la inocuidad y eficacia del medicamento veterinario inmunológico. E. BIBLIOGRAFÍA Se presentará una relación detallada de las citas bibliográficas incluidas en el resumen mencionado en la sección A. 117 ANEXO 11 PARTE A Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas (contempladas en el artículo 98) Directiva 81/851/CEE del Consejo (DO L 317 de 6. 11. 1981, p. 1) Directiva 90/676/CEE del Consejo (DO L 373 de 31. 12. 1990, p. 15) Directiva 90/677/CEE del Consejo (DO L 3 73 de 31. 12. 1990, p. 26) Directiva 92/74/CEE del Consejo (DO L 297 de 13. 10. 1992, p. 12) Directiva 93/40/CEE del Consejo (DO L 214 de 24. 8. 1993, p. 31) ''\ Directiva 81/852/CEE del Consejo (DO L 317 de 6. l. 1981, p. 16) Directiva. 87/20/CEE de'l Consejo (DO L 15 de 17. l. 1987, p. 34) Directiva 921118/CEE del Consejo (DO L 97 de 1 O. 4. 1992, p. 1) Directiva 93/40/CEE del Consejo 118 PARTE B Lista de plazos de transposición a Derecho nacional (contemplados en el artículo 132) Directiva Fecha límite de trasposición Directiva 81/851/CEE del Consejo Directiva 81/852/CEE del Consejo Directiva 87/20/CEE del Consejo Directiva 90/676/CEE del Consejo Directiva 90/677 /CEE del Consejo Directiva 9~/ 18/CEE del Consejo 9 de octubre de 1983 9 de octubre de 1983 1 de julio de 1987 l de enero de 1992 1 de enero de 1992 1 de abril de 1993 Directiva 92174/CEE del Consejo 31 de diciembre de 1993 Directiva 93/40/CEE del Consejo 1 de enero de 1995 1 de enero de 1998 (art. l. 7) 119 J -. # Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 811852CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92174/CEE ANEXO 11 CUADRO DE CORRESPONDENCIAS art. 1 puntos 1 y 2 art. 1 puntos 1 y 2 art. l apt. 1 art. l punto 3 art. l punto 2 primer segundo guión art. 1 punt~ 4 art. 1 punto 3 art. l apt. 1 y y art. 1 apt. 2 art. 1 \ j. ! ¡ 1 art. 1 puntos 5 y 6 art. 1 punto 7 art. 1 punto 8 art. 1 punto 9 art. 1 puntos lO a 13 art. 1 punto 14 art. 1 punto 15 art. 1 punto 16 art. 2 art. 3 punto 1 pár. 1 art. 3 punto 1 pár. 2 1 art. 3 punto 2 art. 1 apt. 2 tercer cuarto guión art. 5 pár. 3° punto 8 art. 42 ter art. 50 bis apt. l pár 2 art. 16 apt. 1 art. 18 apt. 1 nota a pie de página art. 2 apt. 1 art. 2 apt. 2 primer guión art. 2 apt. 3 -~ -- ------· ------------------~---- -~--------- - - - - art. 1 apt. 3 120 Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 8 J /852CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 3 puntos 3 y 4 art. 1 puntos 4 y 5 art. 1 apt. 1 art. 3 punto 5 art. 3 punto 6 art. 4 apt. 1 art. 4 apt. 2 art. 5 art. 6 art. 7 art. 8 art. 9 art. lO apt. 1 y 2, puntos 1 y2 art. 1 O apt. 2, pár. 3 art. 11 art. 12 apt. 1 art. 12 apt. 2 art. 12 apt. J letras a) a i) art. 12 apt. 3 letra j) art. 1 2 apt. 3 letras k) a n) 1 art. lJ apt. 1 art. 2 apt. 2 tercer guión art. 1 punto 4 art. 3 art. 4 apt. 1 pár. 1 o art. 4 apt. 2 pár. 1 o art. 4 apt. 1 pár. 2° art. 4 apt. 1 pár. J 0 art. 4 apt 3 pár. 1 o art. 4 apt. 4 párs. 1 o y _2° art. 4 apt. 4 pár. J 0 art. 5 apt. 1 art. 5 apt. 2 art. 5 pár. 3° puntos 1 a 9 t art. 1 pár. l art. 5 pár. J 0 punto 10 pár. 1 art. 5 pár. 3° puntos ll a 14 art. 5 pár. J 0 punto 1 O pár. 2 121 art. l apt. 4 ! art. 2 apt. 1 pár. 2 - - - - - - - - - - - - - - - ----~ - - - - - - · - -. Ji' ~ Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art; 13 apt. 2 art. 14 art. 15 apt. 1 art. 15 apts. 2 y 3 art. 16 art. 17 apt. 1 art. 17 apt. 2 art. 17 apt. 3 art. 18 art. 19 art. 20 art. 21 art. 22 art. 23 art. 24 art. 25 art. 26 apt. 1 y 2 art. 26 apt. 3 art. 5 bis art. 6 art. 7 art. 8 art. 8 bis art. 9 art. 10 art. 5 ter art. 12 art. 15 apt. 2 art. 1 pár. 2 122 art. 6 art. 7 apt. 1 art. 7 apt. 3 ' art. 4 pár. 3° art. 8 art. 9 art. 2 apt. 3 1 Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE 1 art. 27 apt. 1 art. 27 apt. 2 art. 27 apt. 3 art. 27 apt. 4 y 5 art. 28 art. 29 art. 30 art. 31 apt. 1 art. 31 apt. 2 art. 31 apt. 3 art. 32 apt. l art. 32 apt. 2 art. 32 apt. 3 art. 3 2 apt. 4 art. 33. art. 34 art. 35 art. 36 art. 37 art. 38 art. 39 ~--- - - - -·-~- art. 14 apt. 1 pár. 1 art. 14 apt. 1 pár. 2 art. 14 apt. 2 art. 14 apt. 3 y 4 art. 15 apt. 1 art. 13 art. ll art. 16 apt. 1 art. 16 apt. 2 art. 16 apt. 3 art. 17 apt. 3 art. 17 apt. l art. 17 apt. 2 art. 17 apt. 4 art. 18 art. 19 art. 20 art. 21 art. 22 apt. l art. 22 apts. 2, 3 y 4 art. 23 art. 2 123 ! "' -. J ~ ~ :-. ~ Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 40 art. 41 art. 42 art. 43 art. 44 art. 45 art. 46 art. 47 art. 48 art. 49 art. 50 art. 51 art. 52 art. 53 art. 54 art. 55 apt. 1 art. 55 apt. 2 art. 55 apt. 3 art. 56 1 art. 57 ' art. 58 apts. 1 a 3 art. 23 bis art. 23 ter art. 23 quater art. 22 apt. 5 art. 24 art. 25 art. 26 art. 28 apt. 1 art. 28 apt. 2 art. 28 apt. 3 art. 27 art. 27 bis art. 29 art. JI art. 32 art. 30 apt. l pár. 1 art. 30 apt. l pár. 3 art. 30 apt. 2 art. JJ art. 43 ' ~ -~- L__ - · - - - - - - - - -·---·--~ - - - - · - 1 art. 3 124 Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 58 apt. 4 art. 59 apt. 1 art. 59 apt. 2 art. 59 apt. 3 art. 60 art. 61 apt. 1 art. 61 apt. 2 art. 61 apt ·3 art. 62 art. 63 art. 64 apt. 1 art. 64 apt. 2 art. 65 apt. 1 art. 65 apt; 2, 3 y 4 art. 66 art. 67 art. 68 art. 69 art. 70 1 art. 71 art. 72 art. 73 art. 47 art. 44 art. 45 art. 47 art. 46 art. 48 pár. 1 art. 48 pár. 2 art. 48 pár. 3 art. 49 pár. 1 art. 50 art. 50 bis apt. 1 pár. 1 y 3 art. 50 bis apt. 2, 3 y 4 art. 50 ter art. 4 apt. 3 pár. 3° art. 1 apt. 5 art. 50 cuarto art. 4 apt. 5 art. 42 sexto art. 42 bis - - - - - - - - - - ~- art. 2 apt. 2 art. 7 apt. 2 1 1 art. 4 - - - 125 • -,¡¡ Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE __ Dir. 92/74/CEE art. 74 art. 75 art. 76 art. 77 art. 78 art. 79 art. 80 apt. 1 art. 80 apt. 2 art. 80 apt. 3 - art. 81 apt. 1 art. 81 apt. 2 art. 82 art. 83 art. 84 art. 85. art. 86 art. 87 ari. 8g art. 89 art. 90 art. 91 - art. 92 - - - - - - · ---- art. 42 quater art. 42 quinquies art. 42 septies art. 42 octies art. 42 nonies art. 42 decies art. 34 párs. 1 o y 2° art. 34 pár. 3° art. 35 art. 36 art. 37. art. 38 art. 38 bis · art. 42 undecies art. 42 duodecies art. 39 art. 2 ter art. 2 bis art. 3 apt. 1 art. 3 apt. 2 art. 3 apt. 3 ~-. ¡ art. 4 pár. 1 -~~ - - - - - - - - - - - - - L ____ - - --~- L_ ____ -~~ - - - - - - - - - - - - - 126 Presente Directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE art. 93 art. 94 art. 95 art. 96 art. 97 art. 98 art. 99 art. 100 Anexo 1 Anexo 11 Anexo 111 - - - - - art. 42 art. 24 bis arts. 40 y 41 art. 4 apt. 2 pár. 2 - - - - -. - - - Anexo - - - - - - -. art. 5 - - - - - 1 1 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --~- - - - - 127