title: Πρόταση οδηγίας του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου για τη θέσπιση κοινοτικού κώδικα σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα - (κωδικοποιημένη έκδοση)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
marketing
public health
veterinary drug

text: ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑϊΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ Βρυξέλλες, 08. 09. 1999 COM( 1999) 213 τελικό 99/0180 (COD) ΟΔΗΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥ ΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥ ΛΙΟΥ Πρόταση για τη θέσπιση κοινοτικού κώδικα σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα (κωδικοποιημένη έκδοση) (υποβληθείσα από την Επιτροπή) ΑΙτΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ 1. Στα πλαίσια της «Ευρώπης των πολιτών», η Επιτροπή αποδίδει ιδιαίτερη σημασία στην απλούστευση και τη σαφήνεια του κοινοτικού δικαίου, ώστε τούτο να καταστεί περισσότερο προσιτό και κατανοητό για τον πολίτη, προσφέροντάς του, με τον τρόπο αυτό, νέες δυνατότητες και αναγνωρίζοντας τα συγκεκριμένα δικαιώματα που κάθε πολίτης είναι δυνατόν να απολαύει. Ο στόχος αυτός, όμως, δεν μπορεί να επιτευχθεί εφόσον εξακολουθούν να υφίστανται πολυάριθμες διατάξεις οι οποίες, έχοντας επανειλημμένα τροποποιηθεί, συχνά δε κατ· ουσιώδη τρόπο, βρίσκονται διασκορπισμένες τόσο στην αρχική όσο και στις μεταγενέστερες τροποποιητικές πράξεις. Απαιτείται λοιπόν η διερεύνηση και σύγκριση μεγάλου αριθμού πράξεων για να προσδιορίζονται οι ισχύουσες διατάξεις. · Ως εκ τούτου, η σαφήνεια και η διαφάνεια του κοινοτικού δικαίου εξαρτώνται επίσης από την κωδικοποίηση των τροποποιημένων πράξεων. 2. Η Επιτροπή, με απόφαση της 1ης Απριλίου 1987, έδωσε εντολή στις υπηρεσίες της να προβαίνουν στη συστατική ή επίσημη κωδικοποίηση των νομικών πράξεων το αργότερο μετά τη δέκατη τροποπο/ησή τους, τονίζοντας συγχρόνως ότι τούτο αποτελεί τον ελάχιστο κανόνα δεδομένου ότι, προς διασφάλιση της σαφούς και ορθής κατανόησης της κοινοτικής νομοθεσίας, οι διάφορες υπηρεσίες πρέπει να κωδικοποιούν με μεγαλύτερη περιοδικότητα τα κείμενα που εμπίπτουν στην αρμοδιότητά τους. 3. Τα συμπεράσματα της Προεδρίας του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου του Εδιμβούργου, το Δεκέμβριο του 1992, επιβεβαίωσαν τις επιτακτικές αυτές ανάγκες, τονίζοντας τη σημασία της 9'υστaτικήSJJ. i. ~Q!JJ!. '1S: κωδικοποίησης «που παρέχει τη ασφάλεια δικαίου ως προς τον εφαρμοστέο νόμο σε ορισμένη χρονική στιγμή όσον αφορά ένα συγκεκριμένο θέμα». Η κωδικοποίηση αυτή πρέπει να πραγματοποιείται με πλήρη τήρηση της κανονικής νομοθετικής διαδικασίας της Κοινότητας. Στο μέτρο που, κατά τη συστατική ή επίσημη κωδικοποίηση, δεν μπορεί να γίνει καμία τροποποίηση επί της ουσίας των πράξεων που αποτελούν αντικείμενο της κωδικοποίησης, το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο, το Συμβούλιο και η Επιτροπή συμφώνησαν, με τη διοργανική συμφωνία της 20ής Δεκεμβρίου 1994, ταχεία μέθοδο εργασίας για την ταχεία έγκριση των κωδικοποιούμενων πράξεων. 4. Η παρούσα πρόταση κωδικοποίησης1των οδηγιών 81/851/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 28ης Σεπτεμβρίου 1981, περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των Κρατών μελών σχετικά με τα κτηνιατρικό φαρμακευτικά προϊόντα· 81/852/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 28ης Σεπτεμβρίου 1981, περl προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα αναλυτικά, φαρμακοτοξικολογικά και κλινικά πρότυπα και πρωτόκολλα στον τομέα του ελέγχου των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων· 90/677/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 13ης Δεκεμβρίου 1990 για την επέκταση του πεδίου εφαρμογής της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κραηiιν μελών σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα και την πρόβλεψη πρόσθετων διατάξεων για τα aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα· και 92Π4/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 22ας Σεπτεμβρίου 1992 για τη διεύρυνση του πεδίου εφαρμογής της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικό με τα κτηνιατρικό φαρμακευτικά προϊόντα και τη θέσπιση συμπληρωματικών διατάξεων για τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα, αποβλέπει στην διενέργεια της κωδικοποίησης αυτού του τύπου: η νέα οδηγία θα αντικαταστήσει τις διάφορες οδηγίες που αποτελούν αντικείμενο της κωδικοποίησης2 · σέβεται πλήρως την ουσία των κωδικοποιούμενων κειμένων και αρκείται απλώς στη συγκέντρωσή τους επιφέροντας μόνο τις τυπικές τροποποιιjσεις που απαιτούνται από την ίδια τη διαδικασία κωδικοποίησης. 4α. Σημειώνεται ότι κρίθηκε σκόπιμο, επ· ευκαιρία της κωδικοποίησης των προαναφερομένων οδηγιιί>ν, να ληφθεί υπ· όψιν ότι από της επικυρώσεως της τελευταίας οδηγlας, πqυ αναφέρεται στο σημείο 4, η ευρωπαϊκή αντιπροσωπεία για την εκτίμηση των φαρμάκων έχει συσταθεί από τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συμβουλίου της 22ος Ιουλίου 1993. 5. 1 2 • Επίσης, σημειώνεται ότι η παρούσα πρόταση κωδικοποίησης σχετικά με τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα, έχει καταρτισθεί εκ παραλλήλου με την πρόταση κωδικοποίησης των οδηγιών σχετικά με τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση. Η παρούσα πρόταση κωδικοπο. !!J. 2!1s καταρτίσθηκε με βάση τα κείμενα των πράξεων που δημοqιεύτηκαν στην Επίσημη Εφημερίδα, σε όλες τις επίσημες γλώσσες. Έχει διατηρηθεi η παλαιά αρίθμηση των άρθρων, ώστε να διευκολύνεται η ανάγνωση και αναγράφεται στο περιθώριο κάθε σελίδας, ενώ η νέα αρίθμηση αναγράφεται πάνω από τα άρθρα. Και οι δύο αυτές αριθμήσεις περιλαμβάνονται στον πίνακα αντιστοιχίας που εμφαίνεται στο παράρτημα 111, της οδηγίας που έχει κωδικοποιηθεί. Είναι εγγεγραμμένη στο νομοθετικό πρόγραμμα για το 1998. Παρόρτημα 11, τμήμα Α, της παρούσας πρότασης. 2 •, Πρόταση ΟΔΗΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑIΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥ ΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥ ΛΙΟΥ της························ για τη θέσπιση κοινοτικού κώδικα σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα ΤΟ ΕΥΡΩΠΑϊΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥ ΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥ Λ\0 ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ Έχοντας υπόψη: τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπα"ίκής Κοινότητας, και ιδίως το άρθρο 95, την πρόταση της Επιτροπής, τη γνώμη της Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπής 1, Ενεργώντας σύμφωνα με την διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 251 της συνθήκης2 , Εκτιμώντας: 1) ότι η οδηγία 81/851/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 28ης Σεπτεμβρίου 1981, περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προ'ίόντa3. η οδηγία 81/852/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 28ης Σεπτεμβρίου 1981, περf προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα αναλυτικά, φαρμακοτcξικολογικά και κλινικά πρότυπα και πρωτόκολλα στον τομέα του ελέγχου των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προ·ίόντων4· η οδηγία 90/677/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 13ης Δεκεμβρίου 1990 για την επέκταση του πεδίου εφαρμογής της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα και την πρόβλεψη πρόσθετων διατάξεων για τα aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα5. η οδηγία 92/74/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 22ας Σεπτεμβρίου 1992 για τη διεύρυνση του πεδίου εφαρμογής της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προ"ίόντα και τη θέσπιση συμπληρωματικών διατάξεων για τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα6, έχουν τροποποιηθεί επανειλημμένα και κατά τρόπο ουσιαστικό· ότι είναι, ως εκ τούτου, σκόπιμο, για λόγους σαφήνειας και εξορθολογισμού, η κωδικοποίηση των εν λόγω οδηγιών σε ένα ενιαίο κείμενο· 1 2 3 4 5 6 EEC ΕΕ ι 317, 6. 11. 1981, σ. 1. Οδηγία τελευταίως τροποποιηθείσα από την οδηγία 93/40/ΕΟΚ (ΕΕ ι 214, 24. 8. 1993, σ. 31). ΕΕ ι 317, 6. 11. 1981, σ. 16. Οδηγία τελευταίως τροποποιηθείσα από την οδηγία 93/40/ΕΟΚ. ΕΕ ι 373, 31. 12. 1990, σ. 26. ΕΕ ι 297, 13. 10. 1992, σ. 12. 3 2) ότι κάθε ρύθμιση στον τομέα της παραγωγής και της διαθέσεως των κτηνιατριακών φαρμάκων πρέπει να έχει ως κύριο στόχο τη διαφύλαξη της 1. 81/851/ΕΟΚ δημόσιας υγείας- 3) 4) ότι, πάντως, ο σκοπός αυτός πρέπει να επιτευχθεί με μέσα που να μην μπορούν να παρεμποδίσουν την ανάπτυξη της βιομηχανίας και την εμπορία των φαρμάκων μέσα στην Κοινότητα· ότι, στο μέτρο που τα κράτη μέλη διαθέτουν ήδη ορισμένες νομοθετικές, 2. 3. 81/851/ΕΟΚ 81/851/ΕΟΚ κανονιστικές και διοικητικές διατάξεις σχετικές με τα κτηνιατρικά φάρμακα, (προσαρμοσμένο) οι διατάξεις αυτές παρουσιάζουν αποκλίσεις ως προς ουσιώδεις αρχές, έχοντας ως αποτέλεσμα την παρακώλυση των συναλλαγών των φαρμάκων στην Κοινότητα και, κατά συνέπεια, άμεση επίπτωση στη δημιουργία και λειτουργία της εσωτερικής αγοράς 5) ότι, κατά συνέπεια, πρέπει να εξαλειφθούν τα εμπόδια αυτά και ότι γιά να επιτευχθεί αυτός ο στόχος είναι αναγκαία η προσέγγιση των σχετικών διατάξεων· 6) ότι είναι αναγκαίο, από άποψη δημόσιας υγείας και ελεύθερης διακίνησης των κτηνιατρικών φαρμάκων, οι αρμόδιες αρχές να διαθέτουν όλα τα χρήσιμα πληροφοριακά στοιχεία για τα επιτρεπόμενα κτηνιατρικά φάρμακα, υπό μορφή εγκεκριμένης συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών των προϊόντων· 4. 3. 81/851/ΕΟΚ 90/676/ΕΟΚ 7) ότι, με εξαίρεση τα φάρμακα που υπόκεινται στην κεντρική κοινοτική 3. 93/40/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) διαδικασία εγκρίσεως που προβλέπεται από τον κανονισμό· (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συμβουλίου της 22ας Ιουλίου 1993 για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών έγκρισης και εποπτείας των φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και για τη σύσταση ευρωπαϊκού οργανισμού για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων 1, η άδεια για την κυκλοφορία κτηνιατρικού φαρμάκου στην αγορά που εκδίδεται από την αρμόδια αρχή κράτους μέλους πρέπει κατ' αρχήν να αναγνωρίζεται από τις αρμόδιες αρχές των άλλων κρατών μελών εκτός αν υπάρχουν σοβαροί λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάκου μπορεί να δημιουργήσει κινδύνους για την υγεία των ανθρώπων ή των ζώων ή και για το περιβάλλον· ότι, σε περίπτωση διαφωνίας μεταξύ των κρατών μελών ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα κτηνιατρικού φαρμάκου, πρέπει να πραγματοποιείται από την Επιτροπή Κτηνιατρικών Φαρμακευτικών Προϊόντων, που λειτουργεί στα πλαίσια του ευρωπαϊκού οργανισμού για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων, επιστημονική αξιολόγηση του · θέματος σε κοινοτικό επίπεδο προκειμένου να εκδοθεί ενιαία απόφαση σχετικά με τα σημεία της διαφωνίας, η οποία είναι δεσμευτική για τα οικεία κράτη μέλη· ότι η απόφαση αυτή πρέπει να λαμβάνεται. με ταχεία διαδικασία που διασφαλίζει τη στενή συνεργασία μεταξύ της Επιτροπής και των κρατών μελών· 8) ότι, για το σκοπό αυτό, πρέπει να συσταθεί μία Επιτροπή Κτηνιατρικών 10. 81/851/ΕΟΚ Φαρμάκων υπαγόμενη στον ευρωπαϊκό οργανισμό για την αξιολόγηση (προσαρμοσμένο) των φαρμακευτικών προϊόντων που συνεστήθη από τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93· ΕΕ ι 214, 24. 8. 1993, σ. 1, όπως τροποποιήθηκε από τον κανονισμό ΕΚ αριθ. 649/98 της Επιτροπής (ΕΕ ι 84, 24. 3. 1998, σ. 7). 4 •. 9) ότι η παρούσα οδηγία αποτελεί μια μόνο φάση στην πραγματοποίηση του 11. 81/851/ΕΟΚ στόχου της ελεύθερης κυκλοφορίας των κτηνιατρικών φαρμάκων· ότι, (προσαρμοσμένο) προς το σκοπό αυτό, νέα μέτρα θα αποδειχθούν αναγκαία, λαμβάνοντας υπόψη την εμπειρία που θα αποκτηθεί, ιδίως στα πλαίσια της ανωτέρω επιτροπής κτηνιατρικών φαρμάκων, με σκοπό την εξάλειψη των εμποδίων στην ελεύθερη κυκλοφορία τα οποία υπάρχουν ακόμη· 1 Ο) ότι οι φαρμακούχες ζωοτροφές δεν εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής της παρούσας οδηγίας, αλλά ότι είναι αναγκαίο, για λόγους τόσο δημόσιας 6. 81/851/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) υγείας όσο και οικονομικούς, να απαγορευθεί η χρησιμοποίηση μη επιτρεπομένων φαρμάκων για την παρασκευή φαρμακούχων ζωοτροφών· 11) ότι οι έννοιες της «βλαβερότητας» και «θεραπευτικής δράσεως», μπορούν 7. 81/852/ΕΟΚ να εξετασθούν μόνο σε αμοιβαία σχέση και έχουν σχετική μόνο σημασία (προσαρμοσμένο) που εκτιμάται σε συνάρτηση με την πρόοδο _της επιστήμης και λαμβανομένου υπόψη του προορισμού του φαρμάκου· ότι τα δικαιολογητικό και τα πληροφοριακό στοιχεία που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση άδειας κυκλοφορίας πρέπει να καθιστούν έκδηλο ότι η θετική επίδραση της αποτελεσματικότητας υπερισχύει των πιθανών κινδύνων· 12) ότι η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά δεν πρέπει να χορηγείται όταν το φάρμακο υστερεί σε θεραπευτική δράση ή δεν είναι επαρκώς 7. 81/851/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) δικαιολογημένη και ότι ως θεραπευτική δράση πρέπει να νοείται η δράση την οποία υπόσχεται ο παρασκευαστής- 13) ότι η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά δεν πρέπει να χορηγείται ούτε στην περίπτωση που ο υποδεικνυόμενος χρόνος αναμονής δεν επαρκεί για να 8. 81/851/ΕΟ~ (προσαρμοσμένο) εκλείψουν οι κίνδυνοι τους οποίους παρουσιάζουν τα κατάλοιπα για την υγεία· 14) ότι, πριν χορηγηθεί άδεια για τη διάθεση ανοσολογικού κτηνιατpικού φαρμάκου στην αγορά, ο παρασκευαστής πρέπει να αποδείξει ότι μπορεί 5. 90/677/ΕΟΚ να επιτύχει σταθερό επίπεδο ποιότητας σε όλες τις παρτίδες παραγωγής- 15) ότι οι αρμόδιες αρχές πρέπει επίσης να είναι σε θέση να απqγορεύουν τη 6. 90/677/ΕΟΚ χρήση ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου όταν οι aνοσολογικές αντιδράσεις των ζώων που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία παρεμποδίζουν τη λειτουργία εθνικού ή κοινοτικού προγράμματος για τη διάγνωση, την εξάλειψη, ή τον έλεγχο των ζωικών ασθενειών· 16) ότι θα πρέπει κατά προτεραιότητα να παρασχεθεί στους χρήστες των 7. 92Π4/ΕΟΚ ομοιοπαθητικών φαρμάκων μια ένδειξη που να τονίζει σαφώς τον (προσαρμοσμένο) ομοιοπαθητικό τους χαρακτήρα και να τους δίδονται επαρκείς εγγυήσεις ως προς το αβλαβές και την ποιότητά τους- 17) ότι πρέπει να εναρμονιστούν οι κανόνες σχετικό με την παρασκευή, τον έλεγχο και τις επιθεωρήσεις των ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων 8. 92Π4/ΕΟΚ ώστε να είναι δυνατή η κυκλοφορία σε όλη την Κοινότητα ασφαλών και καλής ποιότητας φαρμάκων· 5 18) ότι, λόγω των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των ομοιοπαθητικών φαρμάκων, όπως η πολύ χαμηλή περιεκτικοτητά τους σε δραστικές ουσίες 9. 92Π4/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) και η δυσκολία εφαρμογής σ· αυτά της συμβατικής στατιστικής μεθοδολογίας σχετικά με τις κλινικές δοκιμές, φαίνεται προτιμότερο να προβλεφθεί μια ειδική απλοποιημένη διαδικασία καταχώρησης για τα παραδοσιακά ομοιοπαθητικά φάρμακα, που κυκλοφορούν στην αγορά χωρίς θεραπευτική ένδειξη, με φαρμακευτική μορφή και σε δοσολογία που δεν παρουσιάζει κίνδυνο για τα ζώα· · 19) ότι, για τα' ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα που κυκλοφορούν στην αγορά με θεραπευτικές ενδείξεις ή υπό μορφή πού ενδέχεται να παρουσιάζει κινδύνους σε σχέση με το αναμενόμενο θεραπευτικό 11. 92Π4/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) αποτέλεσμα, πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις κανόνες αδείας κυκλοφορίας των κτηνιατρικών φαρμάκων· ότι, εντούτοις, τa κράτη μέλη πρέπει να μπορούν να εφαρμόζουν ιδιαίτερους κανόνες για την αξιολόγηση των aποτελεσμάτων των δοκιμών που αποβλέπουν στην εξακρίβωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων αυτών που προορίζονται για τα κατοικίδια ζώα και τα εξωτικά είδη ζώων, υπό την προϋπόθεση ότι θα τους κοινοποιούν στην Επιτροπή· 20) ότι, για την καλύτερη προστασία της υγείας του ανθρώπου και των ζώων, και προς αποφυγή της άσκοπης επανάληψης εργασιών κατά την εξέταση 4. 93/40/ΕΟΚ αιτήσεως για άδεια κυκλοφορίας κτηνιατρικού φαρμάκου, τα κράτη μέλη πρέπει να καταρτίζουν συστηματικά εκθέσεις αξιολόγησης για κάθε κτηνiατρικό φάρμακο που εγκρίνουν και να τις ανταλλάσσουν εφόσον αυτό ζητείται· ότι, περαιτέρω, ένα κράτος μέλος πρέπει να μπορεf να αναστέλλει την εξέταση αιτήσεως για άδεια κυκλοφορfας κτηνιατρικού φαρμάκου που βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε άλλο κράτος μέλος με προοπτική να αναγνωρίσει την απόφαση στην οποία πρόκειται να καταλήξει το τελευταίο αυτό κράτος μέλος 21) ότι, για να διευκολυνθεί η κυκλοφορία των κτηνιατρικών φαρμάκων και για να αποφευχθεί η επανάληψη σε ένα κράτος μέλος των ελέγχων πο. υ 12. 81/851/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) έγιναν ήδη σε ένα άλλο κράτος μέλος, πρέπει να εφαρμόζονται στα κτηνιατρικά φάρμακα εναρμονισμένοι όροι παρασκευής και εισαγωγής προελεύσεως τρίτων χωρών και χορήγησης των αντιστοίχων αδειών· 22) ότι πρέπει να διασφαλιστούν οι εγγυήσεις ποιότητας των κτηνιατρικών φαρμάκων που παρασκευάζονται στην Κοινότητα, και ότι προς το σκοπό 7. 90/676/ΕΟΚ αυτόν, πρέπει να απαιτείται από τους παρασκευαστές να τηρούν τις αρχές της ορθής πρακτικής παρασκευής των φαρμάκων αυτών ανεξάρτητα από τον τελικό προορισμό των φαρμάκων αυτών· 23) ότι πρέπει να ληφθούν επίσης μέτρα για να διασφαλιστεί ότι οι διανομείς κτηνιατρικών φαρμάκων έχουν λάβει άδεια από τα κράτη μέλη και τηρούν 10. 90/676/ΕΟΚ κατάλληλα μητρώα· 6 •. 25) ότι τα πρότυπα και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση των δοκιμασιών επί των κτηνιατρικών φαρμάκων, τα οποία συνιστούν αποτελεσματικό μέσο για τον έλεγχο των φαρμάκων αυτών και, κατά συνέπεια, για την προστασία της δημόσιας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν την κυκλοφορία των κτηνιατρικών φαρμάκων με τη θέσπιση κοινών κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιμών και τη σύνταξη των φακέλωv και επιτρέπουν στις αρμόδιες αρχές να αποφαίνονται με βάση ομοιόμορφες δοκιμασίες και σύμφωνα με κοινά κριτήρια· 3. + 4. 81/852/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) 26) ότι κρίνεται σκόπιμο να προσδιοριστούν σαφέστερα οι περιΠτώσεις στις αποτελέσματα υποβάλλονται χρειάζεται οποίες δεν να τα 6. 90/676/ΕΟΚ φαρμακολογικών και τοξικολογικών κλινικών δοκιμών προκειμένου να δοθεί άδεια εμπορίας ενός κτηνιατρικού φαρμάκου το οποίο είναι κατ' ουσία παρεμφερές με ,ένα νέο φάρμακο, και παράλληλα να εξασφαλίζεται ότι οι εταιρείες που παράγουν το νέο αυτό φάρμακο δεν τίθενται σε μειονεκτική θέση· ότι, ωστόσο, πρέπει, για λόγους δημοσίου συμφέροντος, να μην επαναλαμβάνονται, χωρίς να υπάρχει απόλυτη ανάγκη, δοκιμές που έχουν ήδη πραγματοποιηθεί σε ζώα· 27) ότι, μετά την εγκαθίδρυση της εσωτερικής αγοράς, οι ειδικοί έλεγχ9ι για τη διασφάλιση της ποιότητας των κτηνιατρικών φαρμάκων που εισάγονται 5. 93/40/ΕΟΚ από τρίτες χώρες είναι δυνατόν να καταργηθούν μόνο εφόσον η Κοινότητα προβεί στις κατάλληλες ρυθμίσεις προκειμένου να διασφαλίζεται ότι οι αναγκαίοι έλεγχοι διενεργούνται στη χώρα εξαγωγής 28) ότι είναι επιθυμητό να θεσμοποιηθούν και να βελτιωθούν η συνεργασία και η ανταλλαγή πληροφοριών μεταξύ των κρατών μελών ως προς την 6. 93/40/ΕΟΚ εποπτεία των κτηνιατρικών φαρμάκων, και ιδίως ως προς την παρακολούθηση των παρενεργειών στις πρακτικές συνθήκες χρήσης τους μέσω εθνικών συστημάτων φαρμακοεπαγρύπνησης- 29) ότι, προς βελτίωση της προστασίας της δημόσιας υγείας, είναι αναγκαίο να προσδιορίζεται ότι τα τρόφιμα για ανθρώπινη κατανάλωση δεν είναι 7. 93/40/ΕΟΚ δυνατόν να λαμβάνονται από ζώα που έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές κτηνιατρικών φαρμάκων, εκτός αν έχει θεσπιστεί μέγιστο όριο καταλοίπων για το συγκεκριμένο κτηνιατρικό φάρμακο σύμφωνα με τις διατάξεις του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2377/90 του Συμβουλίου της 26ης Ιουνίου 1990 για τη θέσπιση κοινοτικής διαδικασίας για τον καθορισμό ανώτατων ορίων καταλοίπων κτηνιατρικών φαρμάκων στα τρόφιμα ζωικής προέλευσης 1. 30) ότι η Επιτροπή πρέπει να εξουσιοδοτηθεί να θεσπίζει τις αναγκαίες για να το προσαρμόζει στην τροποποιήσεις στο παράρτημα Ι 7. 90/677/ΕΟΚ (προσαρμοσμένο) επιστημονική και την τεχνική πρόοδο· 31) ότι η παρούσα οδηγία δεν επηρεάζει τις υποχρεώσεις των κρaτών μελώγ σχετικά με τις προθεσμίες μεταφοράς στο εθνικό δίκαιο των οδηγιών που αναφέρονται στο παράρτημα 11, μέρος Β, ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ: ΕΕ ι 224, 18. 8. 1990, σ. 1, όπως τροποποιήθηκε από τον κανονισμό ΕΚ αριθ. 1958/98 της Επιτροπής {ΕΕ ι 254, 16. 9. 1998, σ. 7). 7 τΙΤΛΟΣ I ΟΡΙΣΜΟΙ Άρθρο 1 Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας νοείται ως: 1. Φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα: 65/65/ΕΟΚ όρθ. 1 σημεία 1 και 2 κόθε φόρμακο παρασκευασμένο εκ των προτέρων, που τίθεται στην κυκλοφορία (προσαρμοσμένο) υπό ειδική ονομασία και σε ιδιαίτερη συσκευσία. 2. Κτηνιατρικό φάρμακο: 81/851/ΕΟΚ όρθ. 1 παρ. 1 κάθε ουσία ή σύνθεση ουσιών που χαρακτηρίζετqι ως έχουσα θεραπευτικές ή (προσαρμοσμένο) προληπτικές ιδιότητες έναντι ασθενειών ζώων. Θεωρείται, ομοίως,. ως κτηνιατρικό φάρμακο, κάθε ουσία ή σύνθεση ουσιών που δύναται να χορηγηθεί σε ζώο, προς το σ. κοπό να γίνει ιατρική διάγνωση ή να αποκατασταθούν, να βελτιωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες στο ζώο. 3. Ετοιμόχρηστο κτηνιατρικό φάρμακο: 81/851/ΕΟΚ όρθ. 1 παρ. 2 νοείται κόθε κτηνιατρικό φόρμακο εκ των προτέρων παρασκευασμένο, το οποίο 2η περίπτωση δεν ανταποκρίνεται στον ορισμό των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, και το οποίο διατίθεται στην αγορά υπό φαρμακευτική μορφή που μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς όλλη επεξεργασία, · 4. Ουσία: κόθε ουσία ανεξαρτήτως προελεύσεως, που μπορεί να είναι : ανθρώπινη,. όπως: το ανθρώπινο αίμα και τα παρόγωγα του ανθρωπίνο'υ αίματος, 65/65/ΕΟΚ όρθ. 1 σημείο 3 ζω'ίκή, όπως: 81/851/ΕΟΚ οι μικροοργανισμοί, ολόκληρα ζώα, τμήματα οργάνων, ζω'ίκές εκκρίσεις, όρθ. 1 παρ. 1 τοξίνες, ουσίες λαμβανόμενες δι'εκχυλίσματος, παράγωγα του αίματος, (πρ. οσαρμοσμένο) 8 φυτική, όπως: μικροοργανισμοί, φυτά, τμήματα φυτών, φυτικές εκκρίσεις, ουσίες άρθ. 1 σημείο 3 λαμβανόμενες δι'εκχυλίσεως, 65/65/ΕΟΚ χημική, όπως: 8. 1/851/ΕΟΚ χημικά στοιχεία, φυσικά, χημικές ύλες και χημικά προϊόντα λαμβανόμενα εκ άρθ. 1 παρ. 1 μετατροπής και συνθέσεως (προσαρμοσμένο) 5. Πρόμειγμα για φαρμακούχες ζωοτροφές: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 1 παρ. 2 κάθε κτηνιατρικό φάρμακο εκ των προτέρων παρασκευασμένο με σκοπό τη 3η και 4η περίπτωση μεταγενέσ1ερη παρασκευή φαρμακούχων ζωοτροφών, (προσαρμοσμένο) 6. Φαρμακούχες ζωοτροφές: κάθε μείγμα κτηνιατρικού φαρμάκου και ζωοτροφής που διατίθεται στην αγορά έτοιμο. προς χρήση και προορίζεται να χορηγηθεί στα ζώα χωρίς άλλη επεξεργασία, λόγω των θεραπευτικών ή προληπτικών ιδιοτήτων του ή των άλλων ιδιοτήτων του φαρμάκου όπως αυτές αναφέρονται στο σημείο 2. 7. Α νοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο το κτηνιατρικό φάρμακο που χορηγείται στα ζώα με σκοπό την πρόκληση ενεργητικής ή παθητικής aνοσίας, ή τη διάγνωση του επιπέδου aνοσίας. 8. Ομοιοπαθητικό κτηνιατρικό φάρμακο κάθε κτηνιατρικό φάρμακο που λαμβάνεται από προϊόντα, ουσίες ή συνθέσεις που καλούνται ομοιοπαθητικές πηγές, με μέθοδο ομοιοπαθητικής παρασκευής που περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, ελλείψει αυτής, στις φαρμακοποιίες που χρησιμοποιούνται σήμερα επισήμως στα κράτη μέλη. 9. Χρόνος αναμονής. · η περίοδος μεταξύ της τελευταίας χορήγησης του κτηνιατρικού φαρμάκου σε ζώα υπό συνηθείς συνθήκες χρήσης και της παραγωγής τροφίμων από τα εν λόγω ζώα, ώστε να εξασφαλίζεται ότι τα τρόφιμα αυτά δεν περιέχουν κατάλοιπα. σε ποσότητες που υπερβαίνουν τα καθορισμένα ανώτατα όρια σε εφαρμογή του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2377/90· 90/677/ΕΟΚ άρθρο 1 παρ. 2 92/74/ΕΟΚ άρθ. 1 παρ. 1 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5 3ο εδάφ. · σημείο 8 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) (προσαρμοσμένο) 9 1 Ο. Παρενtργεια: η βλαβερή μη ηθελημένη επενέpγεια που εμφανiζεται σε δόσεις που χρησιμοποιούνται κανονικά στο ζώο για λόγους προφύλαξης, διάγνωσης ή θεραπεiας ασθένειας ή για την τροποποiηση φυσιολογικής λειτουργίας, 11. Σοβαρή παρενtργεια: η παρενέργεια που επιφέρει το θάνατο, θέτει σε κίνδυνο τη ζωή, οδηγεi σε αναπηρία ή ανικανότητα ή προκαλεi μόνιμα ή παρατεταμένα συμπτώματα στο ζώο στο οποfο έχει δοθεί το φάρμακο, 12. Απροσδόκητη παρενtργεια: η παρενέργεια του προϊόντος που δεν αναφέρεται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, 13. Σοβαρή και απροσδόκητη παρενtργεια: η παρενέργεια που εiναι σοβαρή και απροσδόκητη ταυτόχρονα. 14. Χονδρεμπόριο κτηνιατρικών φαρμάκων: 81/851/ΕΟΚ άρθρο 42β (τροποποiηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 12) 81/851/ΕΟΚ άρ~. 50α παρ. 1 εδάφιο κάθε δραστηριότητα που περιλαμβάνει την αγορά, την πώληση, την εισαγωγή, ή 2 εξαγωγή ή οποιαδήποτε ·άλλη εμπορική πράξη με αντικείμενο κτηνιατρικά (τροποποίηση που φάρμακα, επί κέρδει ή μη, εξαιρουμένων: προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 της προμήθειας, από παρασκευαστή, κτηνιατρικών φαρμάκων τα οποία έχει σημείο 27) παρασκευάσει ο ίδιος, (προciαρμοσμένο) της λιανικής πώλησης κτηνιατρικών φαρμάκων από πρόσωπα στα οποία επιτρέπεται η άσκηση της δραστηριότητας αυτής σύμφωνα με το άρθρο 66. 15. Οργανισμός ο ευρωπαϊκός οργανισμός για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων · που συνεστήθη με τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 16 παρ. 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 ση μ. 1 Ο) (προσαρμοσμένο) 16. Κfνδυνος για την υγεfα των ανθρώπων ή των ζώων ή για το περιβάλλον: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 18 παρ. 1, την ασφάλεια και την υποσημείωση (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημείο 10) (προσαρμοσμένο) κάθε κiνδυνος που αφορά στην ποιότητα, aποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου. 10 ΤΠΛΟΣ 11 ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ. 'Αρθρο 2· Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας εφαρμόζονται στα κτηνιατρικά φάρμακα Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας δεν εφαρμόζονται: 'Αρθρο 3 1. στις φαρμακούχες ζωοτροφές που αναφέρονται στην οδηγία 90/167/ΕΟΚ του Συμβουλίου 1. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 2 παρ. 1 (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 2 παρ. 2 1 η περίπτωση (προσαρμοσμένο) Πάντως, οι φαρμακούχες ζωοτροφές πρέπει να παρασκευάζονται μόνο από 81/851/ΕΟΚ προμείγματα για φαρμακούχες ζωοτροφές στα οποία έχει χορηγηθεί άδεια άρθ. 2 παρ. 3 σύμφωνα με την παρούσα οδηγία. (προσαρμοσμένο) 2. στα αδρανοποιημένο aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα τα οποία 90/677/ΕΟΚ παρασκευάζονται από παθογόνους οργανισμούς και αντιγόνα που λαμβάνονται άρθ. 1 παρ. 3 από ζώο ή ζώα της ίδιας κτηνοτροφικής μονάδας και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του εν λόγω ζώου ή των ζwων της εν λόγω κτηνοτροφικής μονάδας στον ίδιο τόπο. 3. στα φάρμακα που παρασκευάζονται στο φαρμακείο σύμφωνα με συνταγή 65/65/ΕΟΚ προορισμένη για συγκεκριμένο ζώο (κοινώς αποκαλούμενο γαληνικ6 σκεύασμα άρθ. 1 σημεία 4 και 5 εκτός φαρμακοποιίας)~ (τροποποίηση που 4. στα φάρμακα που παρασκευάζονται στο φαρμακείο σύμφωνα με τις ενδείξεις (ραρμακοποιίας και προορίζονται να χορηγηθούν απευθείας στον τελικό καταναλωτή (κοινώς αποκαλούμενο γαληνικό σκεύασμα της (ισχύουσας) φαρμακοποιίας). 5. στα κτηνιατρικά φάρμακα με βάση ραδιενεργά ισότοπα προκύπτει από την 89/341/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 2) (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 1 παρ. 1 (προσαρμοσμένο) · 1 81/851/ΕΟΚ άρθ. 2 παρ. 2 3η περ. 6. στα προσθετικά τα οποία αναφέρονται στην οδηγία 70/524/ΕΟΚ του 81/851/ΕΟΚ Συμβουλίου2, και τα οποία ενσωματώνονται στις ζωοτροφές και τις άρθ. 1 παρ. 4 'συμπληρωματικές ζωοτροφές υπό τις συνθήκες που προβλέπει η εν λόγω (προσαρμοσμένο) οδηγία. 1 ΕΕ L92, 7. 4. 1990, σ. 42. 2 ΕΕ ι 270, 14. 12. 1970, σ. 1, όπως τροποποίηθηκε τελευταία'από την οδηγία 98/19/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 96, 28. 3. 1998, σ. 39). "'· 11. 'Αρθρο 4 • 1. Τα κράτη μέλη μπορούν να προβλέψουν ότι η παρούσα οδηγία δεν εφαρμόζεται 90/677/ΕΟΚ τα οποία άρθ. 1 παρ. 4 στα μη αδρανοποιημένο. aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα παρασκευάζονται από παθογόνους οργανισμούς και αντιγόνα που λαμβάνονται (προσαρμοσμένο) από ζώο ή ζώα της. ίδιας κτηνοτροφικής μονάδας και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του εν λόγω ζώου ή των ζώων της εν λόγω κτηνοτροφικής μονάδας στον ίδιο τόπο. 2. Σε περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που προορίζονται αποκλειστικά για ιχθεiς 81/851/ΕΟΚ ενυδρείων, ωδικά Πτηνά, ταξιδιωτικά περιστέρια, ζώα _που διατηρούνται σε άρθρο 3 terrarium και μικρά τρωκτικά, τα κράτη μέλη μπορούν να επιτρέψουν, στο έδαφός τους, παρεκκλίσεις από τα άρθρα 5, 7, και 8, εφ'όσον τα φάρμακα αυτά δεν περιέχουν ουσίες η χρησιμοποίηση των οποίων απαιτεί κτηνιατρικό έλεγχο και εφ' όσον έχουν ληφθεί όλα τα μέτρο για να αποφευχθεί καταχρηστική χρήση των φαρμάκων αυτών για άλλα ζώα. τΙΤΛΟΣ 111 ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ Κεφάλαιο 1 • Αδεια κυκλοφορίας 'Αρθρο 5 Κανένα κτηνιατρικό φάρμακο δεν μπορεί να διατεθεί στην αγορά σε κράτος μέλος αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας από τις αρμόδιες αρχές του κράτους μέλους αυτού σύμφωνα με την παρούσα οδηγία ή αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93. 'Αρθρο 6 Προκειμένου να επιτραπεί η εμπορία ενός κτηνιατρικού φαρμάκου προορισμένου να χορηγηθεί σε ζώα παραγωγής τροφfμων οι ενεργές ουσlες που περιέχει πρέπει να αναφέρονται στα παραρτήματα I, 11 και 111 του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2377/90. Άρθρο 7 ~Οταν, η υγειονομική κατάσταση το απαιτεί, ένα κράτος μέλος δύναται να επιτρέπει την κυκλοφορία στην αγορά ή τη χορήγηση στα ζώα κτηνιατρικών φαρμάκων εγκεκριμένων από άλλο κράτος μέλος βάσει των διατάξεων της παρούσας οδηγίας. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 1 εδάφιο 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 1) (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 2 εδάφιο 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 4) (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 1 εδάφιο 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 4) (προσαρμοσμέvο) 12 'Αρθρο 8 Σε περίπτωση σοβαρών επιδημιών τα κράτη μέλη μπορούν να επιτρέπουν προσωρινά την χρήση aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων _που δεν διαθέτουν άδεια κυκλοφορίας στην αγορά, εφόσον δεν υφίσταται άλλο κατάλληλο φάρμακο και 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 1 εδάφιο 3 (τροποποίηση που υπό· τον όρο ότι θα έχουν προηγουμένως ενημερώσει την Επιτροπή για τις προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 4) (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 3 ~δάφιο 1 (τροποποίηση που Προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 · σημ. 4) (προσαρμοσμέν9) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 4 εδ. 1 και 2 (τροΠοποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 4) (προσαρμοσμένο) λεπτομερείς συνθήκες χρήσης. 'Αρθρο 9_ Κανένα κτηνιατρικό φαρμάκο δεν μπορεί να χορηγείται σε ένα ζώο χωρίς τηv άδεια κυκλοφορίας, εκτός των περιπτώσεων δοκιμασιών των κτηνιατρικών φαρμάκων κατά την έννοια του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημείο ι), τις οποίες αποδέχονται οι αρμόδιες εθνικές αρχές, ύστερα από κοινοποίηση ή άδεια, σύμφωνα με την ισχύουσα εθνική νομοθεσία. 'Αρθρο 10 1. Κατ' εξαίρεση, τα κράτη μέλη μπορούν να επιτρέπουν τη χορήγηση, από κτηνίατρο ή υπό των προσωπική του ευθύνη, σε ένα μεμονωμένο ή σε μικρό αριθμό ζώων μιας δεδομένης εκμετάλλευσης, ιδίως για να αποφευχθεί απαράδεκτη ταλαιπωρία των ζώων, όταν δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα για μια ασθένεια: ενός κτηνιατρικού φαρμάκου εγκεκριμένου στο οικείο κράτος μέλος βάσει της παρούσας οδηγίας ή του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 για ζώα άλλου είδους, ή και για ζώα του ιδίου είδους αλλά για διαφορετική ασθένεια, ~) ή β) αν τέτοιο φάρμακο δεν υπάρχει, ενός φαρμάκου εγκεκριμένου στο οικείο κράτος μέλος για ανθρώπινη χρήση βάσει της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ ή του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93, ή γ) αν δεν υπάρχει τέτοιο φάρμακο και εντός των ορίων που προβλέπει η νομοθεσία του οικείου κράτους μέλους, ενός κτηνιατρικού φαρμάκου που παρασκευάζεται επιτόπου από πρόσωπο εξουσιοδοτημένο από την εθνική νομοθεσία και βάσει συνταγής κτηνιάτρου, Για τους σκοπούς του πρώτου εδαφίου η έκφραση «σε ένα μεμονωμένο ή σε μικρό αpιθμό ζώων μΙας δεδομένης εκμετάλλευσης» καλύπτει εξίσου τα οικόσιτα ζώα και πρέπει να ερμηνεύεται πιό ελέυθερα για τα είδη μικρών ή εξωτικών ζώων που δε. ν προορίζονται για παραγωγή τροφής. 13 2. Οι διατάξεις της παραγράφου 1 εφαρμόζονται υπό τον όρο ότι το οικείο φάρμακο εφόσον χορηγείται στα ζώα παραγωγής τροφίμων, περιέχει μόνον ουσίες που περιέχονται σε κτηνιατρικό φάρμακο ήδη εγκεκριμένο για προσοδοφόρα ζώα στο οικείο κράτος μέλος και υπό τον όρο ότι ο υπεύθυνος κτηνίατρος ορίζει τον 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 4 εδ. 1 και 2 (τροποποίηση π~υ κατάλληλο για τα προσοδοφόρα ζώα χρόνο αναμονής για να διασφαλιστεί ότι τα προκύπτει από την τρόφιμα που θα παραχθούν από τα ζώα αυτά δεν θα περιέχουν κατάλοιπα 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 επικίνδυνα για τους καταναλωτές. σημ. 4) (προσαρμοσμένο) Αν το χρησιμοποιούμενο φάρμακο δεν αναφέρει χρόνο αναμονής για τα οικεία είδη, ο καθοριζόμενος χρόνος αναμονής δεν μπορεί να είναι κατώτερος των: 7 ημερών: για τα αυγό, 7 ημερών: για το γάλα, 28 ημερών: για το κρέας πουλερικών και θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων των λιπών και των εντοσθίων, των 500 βαθμοημερών: για το κρέας ψαριών Στην περίπτωση ενός ομοιοπαθητικού κτηνιατρικού φαρμάκου που περιέχει ενεργά συστατικά σε συγκέντρωση ίση ή κατώτερη του ενός στο εκατομμύριο, ο χρόνος αυτός αναμονής μειώνεται στο μηδέν. 92/74/ΕΟΚ άρθ. 2 παρ. 1 εδάφιο 2 (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 11 Ο κτηνίατρος καταγράφει όλα τα κατάλληλα στοιχεία, και συγκεκριμένα ημερομηνία 81/851/ΕΟΚ εξέτασης των ζώων, την ταυτότητα του ιδιοκτήτη, τον αριθμό των ζώων που όρθ. 4 παρ. 4 εδάφιο 3 υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή, τη διάγνωση, τα φάρμακα για τα οποία (τροποποίηση που χορηγήθηκε συνταγή, τις δόσεις που χορηγήθηκαν, την προτεινόμενη διάρκεια της προκύπτει από την θεραπευτικής αγωγής και του χρόνου αναμονής, τηρεί δε τα στοιχεία αυτό στη 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 διάθεση των αρμόδιων αρχών, για τη διεξαγωγή των σχετικών ελέγχων, επί τρία σημ. 4) τουλάχιστον έτη. Τα κράτη μέλη μπορούν να επεκτείνουν την υποχρέωση αυτή και (προσαρμοσμένο) προκειμένου περί μη προσοδοφόρων ζώων. 'Αρθρο 12 1. Για να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας κτηνιατρικού φαρμάκου που δεν εκδίδεται σύμφωνα με τη διαδικασία του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93, υποβάλλεται αίτηση στην αρμόδια αρχή του οικείου κράτους μέλους. 2. Άδεια κυκλοφορίας δεν μπορεi να χορηγηθεί παρά μόνο αν ο αιτών είναι εγκατεστημένος στην Κοινότητα. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5 εδάφιο 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) {προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5 εδάφιο 2 (τροποποiηση που προκύπτει από την 93/40JEOK όρθ. 1 σημ. 3) (προσαρμοσμένο) 14 3. Στην αίτηση αυτή επισυνάπτονται τα ακόλουθα πληροφοριακά στοιχεία και δικαιολογητικά που υποβάλλονται σύμφωνα με το παράρτημα 1: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5 εδ. 3 σημ. 1 έως 9 α) όνομα ή εταιρική επωνυμία και διεύθυνση κατοικίας ή έδρα του κατόχου της (τροποποίηση που άδειας κυκλοφορίας και, κατά περίπτωση, του αντίστοιχου παρασκευαστή προκύπτει από την ή παρασκευαστών και του εργοστασίου· 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) β) ονομασία του κτηνιατρικού φαρμάκου (εμπορική ονομασία, κοινή (προσαρμοσμένο) ονομασία, με ή χωρίς εμπορικό σήμα ή το όνομα του παρασκευαστή ή επιστημονική ονομασία ή χημικός τύπος, με ή χωρίς εμποριιςό σήμα ή + όνομα του παρασκευαστή)· γ) ποιοτική και ποσοτική σύνθεση όλων των συστατικών του κτηνιατρικού άρθ. 1 εδάφιο 1 φαρμάκου, με τη συνήθη ορολογία, αλλά όχι τον εμπειρικό χημικό τύπο, και 81/852/ΕΟΚ με τη διεθνή κοινή ονομασία που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, στην περίπτωση που υπάρχει τέτοια ονομασία· δ) περιγραφή της μεθόδου παρασκευής- ε) θεραπευτικές ενδείξεις, aντενδείξεις και παρενέργειες- στ) δοσολογία για τα διάφορα είδη ζώων για τα οποία προορίζονται τα κτηνιατρικά φάρμακα, φαρμακευτική μορφή, τρόπος και οδός χορήγησης · και διάρκεια ισχύος- ζ) εάν χρειάζονται, διευκρινίσεις για τα μέτρα προφύλαξης και ασφάλειας που πρέπει να λαμβάνονται για την αποθήκευση του προϊόντος, τη χορήγησή του στα ζώα, και τη διάθεση των απορριμμάτων, με ένδειξη των πιθανών κινδύνων που παρουσιάζει το φάρμακο για το περιβάλλον και την υγεία του ανθρώπου, των ζώων ή των φυτών· η) ένδειξη του αναγκαίου χρόνου αναμονής: Εφόσον κρίνεται αναγκαίο, ο αιτών προτείνει και αιτιολογεί ένα αποδεκτό επίπεδο καταλοίπων, μη επικίνδυνο για τον καταναλωτή, καθώς και τις συνήθεις μεθόδους εργαστηριακής ανάλυσης που δύνανται να χρησιμοποιούνται από τις αρμόδιες αρχές προς ανίχνευση καταλοίπων· θ) περιγραφή των μεθόδων ελέγχου που χρησιμοποιούνται από τον παρασκευαστή· (ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των συστατικών και του τελικού προϊόντος, ειδικές δοκιμασίες, π. χ. έλεγχοι για τη στειρότητα, την παρουσία iτυρετογόνων. ουσιών και βαρέων μετάλλων, έλεγχοι σταθερότητας, βιολογικοί έλεγχοι και έλεγχοι τοξικότητας, έλεγχοι σε ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής)· 15 ι) αποτελέσματα: φυσικοχημικών, βιολογικών ή μικροβιολογικών δοκιμασιών, τοξικολογικών και φαρμακολογικών δοκιμασιών,. κλινικών δοκιμασιών· 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5 εδ. 3 ση μ. 1 ο εδ. 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) ια) περίληψη, των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σύμφωνα με το άρθρο 14 81/851/ΕΟΚ ένα ή περισσότερα δείγματα ή μακέτες του κτηνιατρικού φαρμάκου, στη άρθ. 5 εδ. 3 σημ. 11 ως μορφή με την οποiα πρόκειται. να κυκλοφορήσει, καθώς και το εσώκλειστο · 12 έντυπο οδηγιών που αναφέρεται στην παράγραφο 1 του άρθρου 61· (τροποποίηση που ι β) έγγραφο από το οποίο προκύπτει ότι επιτρέπεται στον παρασκευαστή να 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) παρασκευάζει το κτηνιατρικό φάρμακο στην οικεία χώρα· προκύπτει από την ι γ) Αντίγραφα κάθε άδειας κυκλοφορίας του σχετικού κτηνιατρικού φαρμάκου 81/851/ΕΟΚ που έχει χορηγηθεί σε άλλο κράτος μέλος ή σε τρίτη χώρα, μαζί με άρθ. 5 εδ. 3 σημ. 13 κατάλογο των κρατών μελών στα οποία βρίσκεται υπό εξέταση αίτηση για (τροποποίηση που άδεια υποβληθείσα σύμφωyα με την παρούσα οδηγiα. Αντiγραφα της προκύπτει από την περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τον 93/40/ΕΟΚ αιτούντα σύμφωνα με το άρθρο 14 ή που εγκρίθηκε από τις αρμόδιες όρθ. 1 σημ. 4) αρχές του κράτους μέλους σύμφωνα με το άρθρο 25, καθώς και αντίγραφα (προσαρμοσμένο) του προτεινόμενου φύλλου οδηγιών, λεπτομέρειες για κάθε αρνητική απόφαση όσον αφορά την έγκριση του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος είτε από την Κοινότητα είτε από τρίτη χώρα, και τους λόγους που οδήγησαν στην απόφαση αυτή. Οι π ληροφορίες αυτές πρέπει να ενημερώνονται τακτικά· ι δ) στην περίπτωση φαρμάκων που περιέχουν νέες ενεργές ουσίες οι οποίες 81/851/ΕΟΚ δεν αναφέρονται στα παραρτήματα Ι, /1 ή 111 του κανοv,σμού (ΕΟΚ) αριθ. άρθ. 5 εδ. 3 σημ. 14 2377/90, αντίγραφο των εγγράφων που υποβάλλονται στην Επιτροπή (τροποποίηση που σύμφωνα με το παράρτημα ν του εν λόγω κανονισμού. προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) (προσαρμοσμένο) ι 16 'Αρθρο 13 1. Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημείο ι), και με την 81/851/ΕΟΚ επιφύλαξη της νομοθεσίας σχετικά με την προστα. σία της βιομηχανικής και άρθ. 5 εδ. 3 ση μ. 1 Ο εδ. εμπορικής ιδιοκτησίας: 2 (τροποποίηση που α) ο αιτών δεν οφείλει να προσκομίζει τα αποτελέσματα των τοξικολογικών ι προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) · (προσαρμοσμένο) φαρμακολογικών και κλινικών δοκιμασιών, εφόσον μπορεί να αποδείξει: ι) είτε ότι το κτηνιατρικό φάρμακο είναι ουσιαστικά παρεμφερές με φάρμακο που ήδη επιτρέπεται στο συγκεκριμένο κράτος μέλος και ότι ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του αρχικού κτηνιατρικού φαρμάκου συμφωνεί για τη χρησιμοποίηση των τοξικολογικών, φαρμακολογικών και κλινικών αναφορών που περιέχονται στο φάκελο του αρχικού κτηνιατρικού φαρμάκου για την εξέταση τη. ς εν λόγω αίτησης, ιι) είτε, με λεπτομερείς παραπομπές στην επιστημονική βιβλιογραφία σύμφωνα με την παράγραφο 2, ότι το ή τα συστατικά του κτηνιατρικού φαρμάκου έχουν καθιερωμένη ιατρική χρήση, με αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα και αποδεκτό επίπεδο ασφαλείας, ιιι) είτε ότι το κτηνιατρικό φάρμακο είναι ουσιαστικά παρεμφερές με φάρμακο το οποίο έχει εγκριθεί, σύμφωνα με τις ισχύουσες κοινοτικές διατάξεις, από έξι τουλάχιστον χρόνια στην Κοινότητα και κυκλοφορεί στο Κράτος μέλος που αφορά η αίτηση. Η περίοδος αυτή επεκτείνεται σε δέκα χρόνια όταν πρόκειται για φάρμακο υψηλής τεχνολογίας που έχει λάβει άδεια βάσει της διαδικασfας που ορίζεται από το άρθρο 2 παράγραφος 5 της οδηγίας 87/22/ΕΟΚ του Συμβουλίου1. Επιπλέον, ένα κράτος μέλος μπορεί να επεκτείνει την περίοδο αυτή σε δέκα χρόνια με μία μόνη απόφαση που θα καλύπτει όλα Τα φάρμακα ΠΟυ κυκλοφορούν στο εδαφός ΤΟυ, αν κρίνει ότι το απαιτούν ανάγκες της δημόσιας υγείας. Τα κράτη μέλη μπορούν να μην εφαρμόζουν την προαναφερόμενη εξαετή περίοδο πέρα από την ημερομηνία λήξης της ισχύος διπλώματος ευρεσιτεχνίας που προστατεύει το αρχικό φάρμακο. β) στην περίπτωση νέων κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν γνωστά συστατικά, τα οποία όμως δεν έχουν χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό για θεραπευτικούς σκοπούς, πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσματα των τοξικολογικών, φαρμακολογικών και κλινικών δοκιμασιών σχετικά με το συνδυασμό αυτό, χωρίς όμως να απαιτείται η παροχή αποδεικτικών εγγράφων για κάθε μεμονωμένο συστατικό· 2. Το παράρτημα Ι εφαρμόζεται κατ'αναλογία κατά την υποβολή δυνάμει της 81/852/ΕΟΚ παραγράφου 1, στοιχίο α), περίπτωση ίί), λεπτομερούς επιστημονικής άρθ. 1 εδάφιο 2 βιβλιογραφίας. (προσαρμοσμένο) 1 ΕΕ ι 15, 17. 1. 1987; σ. 38, που καταργήθηκε από την οδηγία 93/41/ΕΟΚ (ΕΕ ι 214, 24. 8. 1993, σ. 40). 17 Η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος περιλαμβάνει τα ακόλουθα 81/851/ΕΟΚ 'Αρθρο 14 πληροφοριακά στοιχεία: 1. ονομασία του κτηνιατρικού φαρμάκου· 2. την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε ενεργές ουσίες και. σε συστατικά του εκδόχου, η γνώση της οποίας είναι αναγκαία για την. ορθή χορήγηση του φαρμάκου. Προς το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται οι διεθνείς κοινές ονομασίες που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, εφόσον υπάρχουν,· ή, διαφορετικά, οι συνήθεις κοινές ή χημικές ονομασίες- · 3. φαρμακευτική μορφή· 4. φαρμακολογικές ιδιότητες και, εφόσον χρειάζεται για θεραπευτικούς σκοπούς, τα φαρμαi<οκινητικά χαρακτηριστικά· 5. κλινικά χαρακτηριστικά: άρθ. 5α (τροποποίηση που ·Προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 6) (προσαρμοσμένο) 5. 1. 5. 2. 5. 3. 5. 4. 5. 5. 5. 6. είδη-στόχοι, ενδείξεις χρήσης με προσδιορισμό των ειδών-στόχων, aντενδείξεις, ανεπιθύμητες παρενέργειες (συχνότητα και σοβαρότητα), ειδικές προφυλάξεις κατά την χρήση, χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία, 5. 7. αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης, 5. 8. 5. 9. δοσολογία και τρόπος χορήγησης, υπερβολική δόση (συμπτώματα, πρώτες βοήθειες, αντίδοτα) (εάν. χρειάζεται), 5. 1 Ο. ειδικές προειδοποιήσεις γιά κάθε είδος-στόχο, 5. 11. χρόνος αναμονής, 5. 12. ειδικές προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται από το άτομο που χορηγεί το φάρμακο στα ζώα· • 18 •. 6. φαρμακευτικές πληροφορίες: 6. 1. 6. 2. 6. 3. 6. 4. 6. 5. aσυμβατότητες σοβαρές, προθεσμία χρήσεως, αν απαιτείται μετά την ανασύσταση του φαρμάκου ή μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη, ιδιαίτερες συνθήκες διατήρησης, φύση και περιεχόμενο του περιέκτη, ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την διάθεση την εξάλειψη φαρμάκου ή των τυχόν aπορριμάτων. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5α (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 6) (προσαρμοσμένο) 7. όνομα ή εταιρική επωνυμία και διεύθυνση κατοικίας ή έδρα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. 'Αρθρο 15 1. Τα Κράτη μέλη λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα ώστε τα. δικαιολογητικά και 81/851/ΕΟΚ πληροφοριακά στοιχεία που αναφέρονται στa άρθρα 12 παράγραφος 3 σημεία άρθ. 6 η), θ), ι) και 13 παράγραφος 1, πριν υποβληθούν στις αρμόδιες αρχές, να συντάσσονται από εμπειρογνώμονες με τα απαραίτητα τεχνικά ή επαγγελματικά προσόντα. Τα δικαιολογητικά και τα πληροφοριακά στοιχεία υπογράφονται από τους εμπειρογνώμονες αυτούς. 2. Ανάλογα με τα ειδικά προσόντα τους, ο ρόλοςτων εμπειρογνωμόνων είναι:· 81/851/ΕΟΚ άρθ. 7 παρ. 1, 2 και 3 α) να κάνουν εργασίες σχετικές με τον ειδικό επιστημονικό τομέα ειδικεύσεώς εδ. 1 τους (αναλυτική χημεία, φαρμακολογία και ανάλογες πειραματικές (προσαρμοσμένο) επιστήμες, κλινική) και να περιγράφουν αντικειμενικά τα ποσοτικά και ποιοτικά αποτελέσματα των δοκιμασιών· β) να περιγράφουν τις διαπιστώσεις που έγιναν σύμφωνα με το παράρτημα I, και ιδίως να αποφαίνονται: ι) ο αναλυτής χημικός, αν το φάρμακο είναι σύμφωνο με τη δηλωμένη σύνθεση, παρέχοντας κάθε αιτιολόγηση για τις μεθόδους ελέγχου που 9α χρησιμοποιηθούν από τον παρασκευαστή· 19 ιι) ο φαρμακολόγος, καθώς και ο ειδικός με την κατάλληλη ειδικότητα: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 7 παρ. 1, 2 και 3 ποιά εiναι η τοξικότητα του φαρμάκου. και ποΙες εlναι οι εδ. 1 φαρμακολογικές ιδιότητες που διαπιστώθηκαν, · · (προσαρμοσμένο) αν, μετά τη χορήγηση του κτηνιατρικού φαρμάκου με τις κανονικές συνθήκες χρήσεως και με τήρη()'η του συνιστώμενου χρόνου αναμονής, τα τρόφιμα που προέρχονται από τα ζώα( που υποβλήθηκαν σε θεραπεiα, περιέχουν κατάλοιπα που να μπορούν να· προκαλέσουν κiνδυνο για την υγεiα του καταναλωτή· ιιι) ο κλινικός, αν μπόρεσε να διαπιστώσει στα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεiα με το φάρμακο , τα αποτελέσματα που αντιστοιχούν στις πληροφορiες που παρέχει· ο παρασκευαστής σύμφωνα με τα άρθρα 12 και 13 παρqγραφος 1, αν είναι καλά ανεκτό το φάρμακο, ποιά δοσολογiα προτεiνει και ποιές εiναι οι ενδεχόμενες αντενδεiξεις και παρενέργειες. γ) να δικαιολογεi την ενδεχόμενη προσφυγή στην επιστημονική βιβλιογραφlα που αναφέρεται στο άρθρο 13 παράγραφος 1, στοιχεiο α), περfmωση ίί). 3. Οι λεmομερεiς εκθέσεις των εμπειρογνωμόνων περιλαμβάνονται στον φάκελο. που υποβάλλει ο αιτών στις αρμόδιες αρχές. Σε κάθε έκθεση επισυνάmεται σύντομο βιογραφικό σημεiωμα του εμπειρογνώμονα. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 7 παρ. 3 εδάφιο. 2 (τροποποiηση που προκύmει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 8) '20 •. Κεφάλαιο 2 Ειδικές διατάξεις που εφαρμόζονται στα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα Άρθρο 16 • 1. Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα που παρασκευάζονται και κυκλοφορούν στην αγορά στrjν Κοινότητα να καταχωρούνται ή να εγκρίνονται σύμφωνα με τα άρθρα 17 παράγραφοι 1 και 2, 18 και 19. Κάθε κράτος μέλος λαμβάνει δεόντως υπόψη τις καtαχωρήσεις ή άδειες που έχουν ήδη δοθεί από ένα άλλο κράτος μέλος. 92Π4/ΕΟΚ άρθ. 6 (προσαρμοσμένο) 2. Ένα κράτος μέλος μπορεί να μην εφαρμόζει μια ειδική απλοποιημένη διαδικασία καταχώρησης των ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων που αναφέρονται στο άρθρο 17 παράγραφοι 1 και 2. Το κράτος μέλος πληροφορεf γι' αυτό την Επιτροπή. Στην περίπτωση αυτή, αυτό το κράτος μέλος πρέπει, να επιτρέπει τη χρησιμοποίηση, στο έδαφός του, των κτηνιατρικών. φαρμάκων που καταχωρούνται από άλλα κράτη μέλη σύμφωνα με το άρθρο 17 παράγραφοι 1 και 2 καθώς και με το άρθρο 18. Άρθρο 17 1. Στη διαδικασία ειδικής aπλοποιημένης διαδικασίας καταχώρησης μπορούν να 92Π4/ΕΟΚ υπάγονται μόνον τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα που αν1άποκρiνονται άρθ. 7 παρ. 1 σε όλους τους ακόλουθους όρους: (προσαρμοσμένο) προορίζονται να χορηγηθούν σε· κατοικίδια ζώα ή εξωτικά εlδη. ζώων που δεν χρησιμεύουν για παραγωγή·τροφίμων, η οδός χορήγησης περιγράφεται από την ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, εάν όχι, από τις φαρμακοποιίες που χρησιμοποιούνται σήμερα επισήμως στα κράτη μέλη, απουσία ειδικής θεραπευτικής ένδειξης στην ετικέτα ή σε οποιαδήπότ~ πληροφόρηση σχετικά με το κτηνιατρικό φάρμακο, βαθμός aραίωσης που εγγυάται το αβλαβές του φαρμάκου· ειδικότερα, το φάρμακο πρέπει να περιέχει λιγότερο από ένα μέρος ανά 1 Ο 000 του μητρικού βάμματος και λιγότερο από το 1/100 της μικρότερης δόσης που χρησιμοποιείται, ενδεχομένως, στην αλλοπαθητική των εyεργών συστατικών των οποίων η παρουσία σε ένα αλλοπαθητικό φάρμακο συνεπάγεται την υποχρέωση προσκόμισης ιατρικής aυvταγής. ι Κατά την καταχώρηση, τα κράτη μέλη καθορίζουν την ταξινόμηση του φαρμάκου όσον αφορά τον τρόπο χορήγησής του. 2. Τα κριτήρια και οι κανόνες διαδικασίας που προβλέπονται από το κεφάλαιο 3 92Π4/ΕΟΚ εφαρμόζονται κατ· αναλογία και στην ειδική απλοποιημένη διαδικασία άρθ. 7 παρ. 3 καταχώρησης των ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων, που αναφέρεται (προσαρμοσμένο) στην παράγραφο 1 , εκτός από την απόδειξη του θεραπευτικού αποτελέσματος. · I ι ! 21 3. Για τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα που καταχωρούνται σύμφωνα με την 92Π 4/ΕΟΚ παράγραφο 1 του παρόντος άρθρου ή, ενδεχομένως, γίνονται δεκτά σύμφωνα άρθ. 4 2ο εδάφιο με το άρθρο 16 παράγραφος 2 δεν απαιτείται η απόδειξη του θεραπευτικού (προσαρμοσμένο) αποτελέσματος. 'Αρθρο 18 Η ειδική απλοποιημένη αlτηση κατα)(ώρησης μπορεl να καλύπτει μια σειρά 92Π4/ΕΟΚ φαρμάκων που λαμβάνονται από την ή τις Ιδιες ομοιοπαθητικές πηγές. Στην αίτηση άρθ. β αυτή επισυνάmονται τα ακόλουθα στοιχεfα, με σκοπό να αποδεικνύεται, ιδιαlτερα, η (προσαρμοάμένο) φαρμακευτική ποιό:rητα και η ομοιογένεια των παρτίδων παρασκευής των φαρμάκων αυτών: επιστημονική · ονομασlα, ή οποιαδήποτε άλλη· ονομασlα τους περιέχεται σε μια φαρμακοποιία, της ή των ομοιοπαθητικών πηγών με ένδειξη των διαφόρων οδών χορήγησης, των φαρμακευτικών μορφών και βαθμών aραίωσης προς. καταχώρηση, φάκελος που περιγράφει τη λήψη και τον έλεγχο της ή των πηγών και αιτιολογεl τον ομοιοπαθητικό τους χαρακτήρα με βάση τη δέουσα βιβλιογραφfα- στην περfmωση ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν βιολογικές ουσίες, περιγραφή των μέτρων που έχουν ληφθεf για την εξασφάλιση της απουσfας παθογόνων παραγόντων, · φάκελος παρασκευής και ελέγχου για κάθε φαρμακευτική μορφή και περιγραφή των μεθόδων αραiωσης και ενδυνάμωσης, άδεια παρασκευής των συγκεκριμένων φαρμάκων, αντlγραφο των καταχωρήσεων ή αδειών που έχουν ληφθέΙ ένδεχομtνως γι~ τα. Ιδια φάρμακα σε άλλα κράτη μέλη, ένα ή περισσότερα δεlγματα ή μακέτες της μορφής με την οποlα πωλούνται τα προς καταχώρηση φάρμακα, στοιχεiα σταθερότητας του φαρμάκου. 22 •. 'Αρθρο 19 1. Η έγκριση των ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων, εκτός εκεiνων που 92Π 4/ΕΟΚ αναφέρονται στο άρθρο 17 παράγραφος 1, πραγματοποιεfται σύμφωνα με τις άρθ, 9 διατάξεις των άρθρων 12, 13 και του κεφαλαlο!J 3. (προσαρμοσμένο) ·• 2. Ένα κράτος μέλος μπορεί να εισάγει ή διατηρεf στο έδαφός του ειδικούς κανόνες για τις φαρμακολογικές, τοξικολογικές και κλινικές δοκιμές των ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων που προορfζονται να χορηγηθούν στα κατοικίδια ζwα ή τα εξωτικά εfδη. ζώων που δεν χρησιμεύουν για παραγωγή τροφίμων, εκτός από εκείνα που αναφέρονται στο άρθρο 17 παράγραφος 1, σύμφωνα με τις αρχές και τις ιδιαιτερότητες της ομοιοπαθητικής ιατρικής που ασκεfται σ· αυτό το κράτος μέλος. Στην περfπτωση αυτή, το κράτος μέλος κοινοποιεf στην Επιτροπή τους ισχύοντες ειδικούς κανόνες. Το παρόν κεφάλαιο δεν εφαρμόζεται στα aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα. 'Αρθρο 20 92Π4/ΕΟΚ άρθ. 2 παρ. 3 (προσαρμοσμένο) 23 Κεφάλαιο 3 Διαδικασiα για την έκδοση άδειας κυκλοφορlας στην αγορά ·Άρθρο21 1. Τα κράτη μέλή λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε η διαδικασiα για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορlας κτηνιατρικού φαρμάκου να ολοκληρώνεται εντός 81/851/ΕΟΚ άρθ. 8 διακοσlων δέκα ημερών από την υποβολή εγκύρου αιτήσεως. 2: Όταν ένα κράτος μέλος διαπιστώνει ότι μια αfτηση για χορήγηση άδειας που υποβλήθηκε βρfσκεται ήδη υπό ενεργό εξέταση σε άλλο κράτος μέλος, όσον αφορά το κτηνιατρικό φάρμακο, το εν λόγω κράτος μέλος μπορεί να αποφασlσει να αναστεfλει τη λεπτομερή εξέταση· της αιτήσεως και να αναμεfνει την έκθεση αξιολόγησης του άλλου κράτους μέλους σύμφωνα με το άρθρο 25, παράγραφος 4. · (τροποποlηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 6) (προσαρμοσμένο) Το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος ενημερώνει το άλλο κράτος μέλος και τον αιτούντα ως προς την απόφασή του να αναστεiλει τη λεmομερή εξέταση της εν λόγω · αιτήσεως. Μόλις ολοκληρωθεi η εξέταση της αιτήσεως και ληφθεi απόφαση, το άλλο κράτος μέλος αποστέλλει , αντiγραφο της έκθεσης αξιολογήσεως στο ενδιαφερόμενο κράτος μέλος. I 'Αρθρο 22 Όταν ένα κράτος μέλος πληροφορεlται, σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 στοι)<εlο ιδ), ότι ένα άλλο κράτος μέλος έχει εγκρiνει κτηνιατρικό φάρμακο για το οποlο έχει επlσης υποβληθεl αίτηση για άδεια στο ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, το κράτος μέλος αυτό ζητά αμέσως από τις αρχές του κράτους μέλους που χορήγησε την άδεια να του διαβιβάσει την έκθεση αξιολόγησης που αναφέρεται στο όρθρο 25, παράγραφος 4. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 8α (τροποποlηση που · προκ~πτει από την 93/40/ΕΟΚ όρθ. 1 σημ. 7) (προσαρμοσμένο) Εντός ενενήντα ημερών από την παραλαβή της έκθεσης αξιολόγησης, το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος εiτε αναγνωρiζει την απόφαση του πρώτου κράτους μέλους και την περfληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος όπως έχει εγκριθεl εlτε, αν κρίνει ότι υπάρχουν λόγοι που στηρiζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάκου μπορεί να εγκλείει κινδύνους για την υγεία των ανθρώπων ή των ζώων ή για το περιβάλλον, εφαρμόζει τις διαδικασlες που θεσπfζονται στα άρθρα 19 και 33 έως 38. 24 •. 'Αρθρο 23 Για την εξέταση της αιτήσεως που υποβάλλεται βάσει των άρθρων 12 και 13 81/851/ΕΟΚ παράγραφος 1, η αρμόδια αρχή του κράτους μέλους: άρθ. 9 σημείο 1 (προσαρμοσμένο). 1. πρέπει. να ελέγχει κατά πόσο ο υποβληθεiς φάκελος εlναι άύμφωνος με τα άρθρα 12 και 13 παράγραφος 1, και να εξετάζουν, με βάση τις εκθέσεις που συντάσσουν οι εμπειρογνώμονες σύμφωνα με το άρθρο 15 παράγραφοι 2'και 3, αν πληρούνται οι προϋποθέσεις για την έκδοση άδειας κυκλοφορίας- ~. μπορεί να υποβάλλει το κτηνιατρικό φάρμακο, τις. ενεργές ουσίες του και, αν απαιτείται, τα ενδιάμεσα προϊόντα του ή τα λοιπά συστατικά του σε έλεγχο από κρατικό εργαστήριο ή από εργαστήριο που ορίζεται για το σκοπό αυτό, και βεβαιώνονται · ότι οι μέθοδοι ελέγχου που χρησιμοποιούνται από τον παρασκευαστή · και περιγράφονται στο φάκελο της αίτησης, σύμφωνα- με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημείο θ), είναι ικανοποιητικές· 3. μπορεί, ενδεχόμενα, να ζητήσει από το αιτούντα να συμπληρώσει το φάκελο όσον αφορά τα στοιχεία που αναφέρονται στα άρθρα 12 και 13 παράγραφος 1. Όταν η αρμόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας αυτής, οι προθεσμίες που προβλέπονται στο άρθρο 21 αναστέλλονται έως ότου υποβληθούν τα απαιτούμενα συμπληρωματικά στοιχεία. Οι προθεσμίες αι. πές αναστέλλονται, επίσης, για το χρονικό διάστημα που παρέχεται ενδεχόμενα στον αιτούντα για να δώσει προφορικές ή γραπτές εξηγήσεις- 4. μπορεί να αΠαιτεί από τον αιτούντα να υποβάλλει ουσίες σε επαρκείς ποσότητες για να ελέγχετάι η μέθοδος αναλυτικής ανfχνευσης που προτείνει σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημείο η) και για να χρησιμοποιούνται στα πλαίσια των συνήθων ελέγχων προς ανίχνευση καταλοίπων του συγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάκου. 81/851/ΕΟΚ · άρθ. 9 σημείο 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 9) (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 9 σημείο 3 (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 9 σημείο 4 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 ση μ. 1 Ο) (προσαρμοσμένο). 25. , Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε: 'Αρθρο 24 81/851LEOK άρθ. 10 α) οι αρμόδιες αρχές να επαληθεύουν ότι οι παρασκευαστές και οι εισαγωγείς (προσαρμοσμένο) κτηνιατρικών φαρμάκων, τα οποία προέρχονται από τρίτες Χώρες, είναι σε θέση να παρασκευάσουν τα φάρμακα τηρώντας τις υποδείξεις που παρέχονται κατ' εφαρμογή του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημείο δ), και να πραγματοποιούν τους ελέγχους σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται άτο φάκελο βάσει του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημείο θ)·· β) η αρμόδια αρχή να έχει τη δυνατότητα να επιτρέπει, σε δικαιολογημένες περιπτώσεις, στους παρασκευαστές και στους εισαγωγείς κτηνιατpικών φαρμάκων, τα οποία προέρχονται από τρίτες χώρες να αναθέτουν σε τρίτους ορισμένα στάδια της παρασκευής, ή/και ορισμένους από τους ελέγχους που προβλέπονται στο σημεiο α)· στην περiπτωση αυτή, ο έλεγχος των αρμοδίων αρχών ενεργείται, επίσης, και στις εγκαταστάσεις αυτών των τρίτων. 'Αρθρο 25. 1. Κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας, οι αρμόδιες αρχές του ενδιαφερόμενου κράτους μέλους γνωστοποιούν στον δικαιούχο ότι εγκρίνουν την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. · 2. Η αρμόδια αρχή πρέπει να λαμβάνει όλα τα αναγκαία μέτρα προκειμένου οι πληροφορiες που περιλαμβάνονται στην περίληψη να εfναι σύμφωνες με εκείνες 81/851/ΕΟΚ άρθ. 5β' (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 5) · iτου εγκρfνονται κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας ή μεταγενέστερα. (προσαρμοσμένο) 3. Η αρμόδια αρχή διαβιβάζει αvτfγραφο της άδειας στον Οργανισμό συνοδευόμενη από την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. 4. Η αρμόδια αρχή συντάσσει έκθεση αξιολόγησης και διατυπώνει σχόλια ως προς αποτελέσματα· των αναλυτικών, όσον αφορά τα φάκελο, τον φαρμακοτοξικολογικών και κλινικών δοκιμασιών του εν λόγω κτηνιατρικού φαρμάκου. Η έκθεση αξιολόγησης ενημερώνεται μόλις καταστούν διαθέσιμες νέες πληροφορίες που έχουν σημασία για την αξιολόγηση της ποιότητας, της ασφάλειας ή της αποτελεσματικότητας του εν λόγω κτηνιατρικού φαρμάκου. 26 •. "Αρθρο 26 1. Η άδεια κυκλοφορiας, μπορεf να συνοδεύεται με την υποχρέωση για τον κάτοχο 81/851/ΕΟΚ να αναγράφει πάνω στον περιέκτη ή/και στην εξωτερική συσκευασfα και στο άρθ. 12. φύλλο οδηγιών, αν αυτό· απαιτεiται, άλλα στοιχεiα ειδικής σημασίας για την (προσαρμοσμένο) ασφάλεια ή για την προστασiα της υγεiας, συμπεριλαμβανομένων και των ειδικών προφυλάξεων χρήσεως και άλλων προειδοποιήσεων που προκύπτουν από τις κλινικές και φαρμακολογικές δοκιμασiες που προβλέπονται στα άρθρα 12 παράγραφοι 3 σημεiο ια) και 13 παράγραφος 1 ή που, μετά την κυκλοφορία, προκύπτουν από την πείρα που αποκτήθηκε κατά τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου. 2. Η άδεια κυκλοφορίας μπορεi, επίσης, να συνοδεύεται με την υποχρέωση εισαγωγής στο κτηνιατρικό φάρμακο μιάς ουσίας μαρκαρiσματος. 3. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις και κατόπιν συνεννοήσεως με τον αιτούντα, η χορήγηση άδειας μπορεί να εξαρτάται από την εκπλήρωση ορισμένων ειδικών υποχρεώσεων που υπόκεινται σε ετήσια αξιολόγηση, και συμπεριλαμβάνουν: τη διεξαγωγή συμπληρωματικών μελετών μετά τη χορήγηση της άδειας, την κοινοποiηση των παρενεργειών του κτηνιατρικού φαρμάκου. Οι έκτακτες αυτές αποφάσεις μπορούν να λαμβάνονται μόνο για αντίκειμενικούς και επαληθεύσιμους λόγους "Αρθρο 27 81/851/ΕΟΚ άρθ. 15 παρ. 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 9) 1. Μετά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας, ο κάτοχος πρέπει, όσον αφορά τις μεθόδους παρασκευής κα• ελέγχου ·που προβλέπονται στο άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεία δ) και θ), να λαμβάνει υπόψη την τεχνική και επιστημονική πρόοδο και να εισάγει κάθε απαραiτητη τροποποίηση ώστε το κτηνιατρικό · φάρμακο να παρασκευάζεται κάι να ελέγχεται σύμφωνα με τις γενικά αποδεκτές επιστημονικές μεθόδους. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 14 παρ. 1 εδάφιο 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 8) (προσαρμοσμένο) Οι τροποποιήσεις αυτές εξαρτώνται από την έγκριση των αρμόδιων αρχών του · ενδιαφερόμενου κράτους μέλους · 2. Εφόσον το ζητήσει η αρμόδια αρχή, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορfας επανεξετάζει και τις μεθόδους αναλυτικής ανfχνευσης που αναφέρονται στο άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεiο η) και προτείνει τις τυχόν τροποποιήσεις τrου απαιτούνται λόγω της τεχνικής και επιστημονικής προόδου. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 14 παρ. 1 εδ. 2 και παρ. 2 (τροποποiηση που 3. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας πρέπει να διαβιβάζει αμέσως στην αρμόδια αρχή κάθε νέο στοιχείο που ενδέχεται να συνεπάγεται · τροποποfηση των πληροφοριών και εγγράφων που αναφέρονται στο άρθρο 12 και στο άρθρο 13, παράγραφος 1 ή της εγκεκριμένης περiληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Αυτός ενημερώνει αμέσως την αρμόδια αρχή για κάθε απαγόρευση ή · περιορισμό που επιβάλλει η αρμόδια αρχή των χωρών όπου διατίθεται το κτηνιατρικό φάρμακο και για οποιαδήποτε σοβαρή και απροσδόκητη παρενέργεια στον άνθρωπο ή στα συγκεκριμένα ζώα. προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 11) (προσαρμοσμένο). • 27 4. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει κάθε παρενέργεια που παρατηρείται στα ζώα ή στον άνθρωπο. Τα σχετικά μητρώα διατηρούνται επί πέντε τουλάχιστον έτη και τίθενται στη διάθεση των αρμόδιων αρχών όταν τα ζητούν. 5. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας ενημερώνει αμέσως τις αρμόδιες αρχές, προκειμένου να λάβει τη σχετική άδεια, για οποιαδήποτε τροποποίηση προτίθεται να επιφέρει στις πληροφορίες και τα έγγραφα που αναφέρονται στο άρθρο 12 και στο άρθρο 13, παράγραφος 1. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 14 παρ. 1 εδ. 2 και παρ. 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 11) (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 28 Η άδεια ισχύει για πέντε χρόνια και ανανεώνεται ανά πενταετία, κατόπιν αιτήσεως του κατόχου που υποβάλλεται τρεις τουλάχιστον μήνες πριν από την ημερομηνία λήξης της άδειας και αφού προηγηθεί εξέταση φακέλου για την ενημέρωση των στοιχεfων που έχουν υποβληθεί προγε~έστερα. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 15 παρ. 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 9) 'Αρθρο 29 Η άδεια κυκλοφορίας δεν απαλλάσσει τον παρασκευαστή ή, ενδεχομένως, τον 81/851/ΕΟΚ κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας από την ευθύνη ή οποία απορρέει από το κοινό άρθ. 13 δίκαιο. (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 30 Η άδεια κυκλοφορίας δεν χορηγείται σε περίπτωση που, μέτα από έλεγχο των 81/851/ΕΟΚ δικαιολογητικών και των πληροφοριακών στοιχείων που απαριθμούνται στο άρθ. 11 άρθρο 12 και στο άρθρο 13, παράγραφος 1, αποδειχθεί ότι: (προσαρμοσμένο) α) το κτηνιατρικό φάρμακο είναι βλαβερό υπό τις συνθήκες χρησιμοποιήσεως που αναφέρονται στην αίτηση για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας ή β) δεν έχει θεραπευτική ενέργεια ή ότι δεν αιτιολογείται επαρκώς από τον αιτούντα, αναφορικά με το είδος των ζώων που πρόκειται να υποβληθούν σε θεραπευτική αγωγή, ή γ) το κτηνιατρικό φάρμακο δεν έχει τη δηλωμένη ποσοτική και ποιοτική σύνθεση, ή δ) ο συνιστώμενος χρόνος αναμονής από τον αιτούντα δεν είναι όσο πρέπει επαρκής για να διασφαλισθεi ότι τα τρόφιμα που προέρχονται από το ζώο το οποίο υποβλήθηκε σε θεραπεία δεν περιέχουν κατάλοιπα που θα μπορούσαν να είναι επικίνδυνα για την υγεία του καταναλωτή, ή ότι δεν είναι αυτός ο χρόνος επαρκώς αιτιολογημένος, ή ε) το κτηνιατρικό φάρμακο προορίζεται για χρήση που απαγορεύεται βάσει άλλων κοινοτικών διατάξεων, ή στ) το κτηνιατρικό φάρμακο αποτελεί κίνδυνο για την προστασία της δημόσιας υγείας, της υγείας των καταναλωτών ή της υγείας των ζώων. Δεν χορηγείται, επίσης, άδεια σε περίπτωση που ο φάκελος ο οποίος υποβάλλεται στις αρμόδιες αρχές δεν είναι σύμφωνος με τις διατάξεις των άρθρων 12, 13 παράγραφος 1 και 15. 28 '· Κεφάλαιο 4 Αμοιβαία αναγνώριση των αδειών ·Αρθρο 31 ·1. Προκειμένου να διευκολυνθεf η λήψη κοινών αποφάσεων από τα κράτη μέλη σχετικά με την έγκριση των κτηνιατρικών φαρμάκων με βάση τα επιστημονικά κριτήρια ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, και να επιτευχθεί έτσι η 81/851/ΕΟΚ άρθ. 16 παρ. 1 (τροποποίηση που ελεύθερη κυκλοφορία των κτηνιατρικών φαρμάκων στην Κοινότητα, συστήνεται επιτροπή κτηνιατρικών φαρμάκων, η οποία καλείται στο εξής "επιτροπή". Η επιτροπή αποτελεί μέρος του οργανισμού. προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) 2. Εκτός από τα άλλα καθήκοντα που της ανατίθενται από το κοινοτικό δίκαιο, η επιτροπή εξετάζει κάθε ζήτημα σχετικό με τη χορήγηση, τροποποίηση, αναστολή ή αφαίρεση άδειας κτηνιατρικού φαρμάκου το οποίο υποβάλλεται σ' αυτήν (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 16 παρ. 2 (τροποποίηση που σύμφωνα με τη παρούσα οδηγία. Μπορεί επίσης να εξετάζει κάθε ζήτημα σχετικό προκύπτει από την με τις δοκιμές κτηνιατρικών φαρμάκων. 3. Η επιτροπή εγκρίνει τον εσωτερικό της κανονισμό. 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) + 81/852/ΕΟΚ άρθ. 2 (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 16 παρ. 3 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) ·Αρθρο 32 1. Πριν από την υποβολή μιάς αίτησης αναγνώρισης μιάς άδειας κυκλοφορίας, ο κάτοχος της άδειας ενημερώνει το κράτος μέλος που χορήγησε την άδεια στην οποία βασίζεται η αίτηση (εφεξής: κράτος μέλος αναφοράς) ότι πρόκειται να υποβληθΕί αίτηση σύμφωνα με την παρούσα οδηγία και του κοινοποιεί τις τυχόν προσθήκες στον αρχικό φάκελο· το εν λόγω κράτος μέλος μπορεί να απαιτήσει 81/851/ΕΟΚ άρθ. 17 παρ. 3 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 από τον αιτούντα να του παράσχει όλα τα έγγραφα και στοιχεία που απαιτούνται προκειμένου να ελέγξει ότι οι υπόβληθέντες φάκελοι είναι ταυτόσημοι. σημ. 10) (προσαρμοσμένο) Επιπλέον, ο κάτοχος της άδειας ζητά από το. κράτος μέλος αναφοράς να καταρτίσει έκθεση αξιολόγησης για το σχετικό φάρμακο, ή, εφόσον χρειάζεται, να ενημερώσει την υπάρχουσα έκθεση αξιολόγησης. Το εν λόγω κράτος μέλος · καταρτίζει την έκθεση αξιολόγησης ή την ενημερώνει εντός ενενήντα ημερών από την παραλαβή της αίτησης. Ταυτόχρονα με την υποβολή της αίτησης σύμφωνα με την παράγραφο 2, το κράτος. μέλος αναφοράς διαβιβάζει την έκθεση αξιολόγησης στο κράτος μέλος ή στα κράτη μέλη τα οποία ενδιαφέρει η αίτηση. 29 2. Προκειμένου να επιτύχει την αναγνώριση σύμφωνα με τη διαδικασfα που ορfζεται 81/851/ΕΟΚ στο παρόν κεφάλαιο, σε ένα ή περισσότερα κράτη μέλη, άδειας κυκλοφορfας άρθ. 17 παρ. 1 κgι 2 · που έχει εκδοθεl από κράτος μέλος, ο κάτοχος της άδειας υποβάλλει αίτηση στις (τροποποlηση που αρμόδιες αρχές του ή των σχετικών κρατών μελών, μαζl με τις πληροφορίες και προκύπτει από την τα στοιχεlα που αναφέρονται στα άρθρα 12, 13 παράγραφος 1 και 14. Βεβαιώνει 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 δε ότι ο σχετικός φάκελος ταυτίζεται με τον φάκελο που έγινε απωδεκτός από το σημ:1 Ο) κράτος μέλος αναφοράς ή προσδιορiζει κάθε τροποποiηση ή προσθήκη που (προσαρμοσμένο) μπορεi να περιέχει. Στην τελευταία περίπτωση, πιστοποιεi ότι η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από αυτόν σύμφωνα με το άρθρο 14 εiναι ταυτόσημη με την περίληψη που έγινε αποδεκτή από το κράτος αναφοράς μέλος σύμφωνα με το άρθρο 25. Περαιτέρω,. πιστοποιεί ότι όλοι οι φάκελοι που υποβάλλονται στα πλαiσια της διαδικασίας αύτής είναι ταυτόσημοι. 3. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας κοινοποιεί την αίτηση αυτή στον Οργανισμό, τον ενημερώνει σχετικά με τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη και τις ημερομηνίες υποβολής της αίτησης και της αποστέλλει αντίγραφο της άδειας που χορηγήθηκε από το κράτος μέλος αναφοράς. Αποciτέλλει επίσης στον Οργανισμό αντίγραφα όλων των αδειών κυκλοφορfας που ενδέχεται να έχουν χορηγηθεί από τα άλλα κράτη μέλη για το σχετικό κτηνιατρικό φάρμακο και αναφέρει αν βρfσκεται ήδη υπό εξέταση σε κράτος μέλος αίτηση για άδεια. 4. Εκτός της εξαιρετικής περιπτώσεως που ορίζεται στο άρθρο 33 παράγραφος 1, · κάθε ενδιαφερόμενο κράτος μέλος αναγνωρίζει την άδεια κυκλοφορίας που χορηγήθηκε από το κράτος μέλος αναφοράς εντός ενενήντα ημερών από την παραλαβή της αίτησης και της έκθεσης αξιολόγησης. Ενημερώνει το κράτος μέλος αναφοράς, τα υπόλοιπα κράτη μέλη τα οποία ενδιαφέρει η αίτηση, τον Οργανισμό και τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 17 παρ. 4 · (τροποποiηση που Προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) (προσαρμοσμένο) Άρθρο33 1. Αν ένα κράτος μέλος θεωρεί ότι υπάρχουν λόγοι που στηρfζουν την άποψη ότι η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά του συγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάκου μπορεί να περικλεiει κινδύνους για την υγεiα των ανθρώπων ή των ζώων ή για το 81/851/ΕΟΚ άρθ. 18 (τροποποiηση που περιβάλλον, ενημερώνει αμέσως τον αιτούντα, το κράτος μέλος αναφοράς, κάθε προκύπτει από την άλλο κράτος μέλος το οποiο ενδιαφέρει η αiτηση και τον Οργανισμό. Το κράτος 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 μέλος δηλώνει λεmομερώς τους λόγους και υποδεικνύει τα μέτρα που σημ. 10) ενδεχομένως απαιτούνται για τη διόρθωση των ατελειών της αιτήσεως. (προσαρμοσμένο) 2. Όλα τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη ·καταβάλλουν κάθε προσπάθεια προκειμένου να επιτευχθεf συμφωνiα ως προς τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σχετικά με την αfτηση. Παρέχουν τη δυνατότητα στον αιτούντα να γνωστοποιήσει την άποψή του γραπτώς ή προφορικώς. Εντούτοις, αν τα κράτη μέλη δεν κατορθώσουν να συμφωνήσουν εντός της προθεσμiας που αναφέρεται στο άρθρο 32 παράγραφος 4, παραπέμπουν αμέσως το θέμa στον Οργανισμό. προκειμένου επιληφθεf η επιτροπή για την εφαρμογή της διαδικασίας που θεσπίζεται στο άρθρο 36. 3. Εντός της προθεσμίας που αναφέρεται στο άρθρο 32, παράγραφος 4, τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη παρέχουν στην επιτροπή λεπτομερή έκθεση σχετικά με τα θέματα ως προς τα οποία δεν έχει καταστεί δυνατόν να καταλήξουν σε συμφωνία και τους λόγους της διαφωνίας τους. Αντfγραφο του εγγράφου αυτού χορηγείται στον αιτούντα. 4. Μόλις πληροφορηθεί ότι το θέμα έχει παραπεμφθεί στην επιτροπή,. ο αιτών της αποστέλλει αμέσως αντίγραφο των πληροφοριών και στοιχεfων που αναφέρονται στο άρθρο 32 παράγραφος 2. 30 i~ t ' •. 'Αρθρο 34 Αν για ένα συγκεκριμένο κτηνιατρικό φάρμακο έχουν υποβληθεf, σύμφωνα με τα άρθρα 12, 13 παράγραφος 1 και 14, δύο ή περισσότερες αιτήσεις για άδεια κυκλοφορfας και τα κράτη μέλη λάβουν διαφορετικές αποφάσεις ως προς την 81/851/ΕΟΚ άρθ. 19 (τροποποfηση που έγκριση, την αναστολή ή την απόσυρση αυτού του κτηνιατρικού φαρμάκου από την προκύπτει από την αγορά, κάθε κράτος μέλος ή η Επιτροπή ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορfας μπορεf 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 να παραΠέμψει το θέμα στην επιτροπή προκειμένου να εφαρμοσθεί η διαδικασία που. θεσπίζεται στο άρθρο 36. σημ. 10) (προσαρμοσμένο) Το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορfας ή η ΕΠιτροπή προσδιορiζουν με σαφήνεια το θέμα που παραπέμπε~αι στην επιτροπή για εξέταση και, αν χρειάζεται, ενημερώνουν τον κάτοχο της άδειας. Τα κράτη μέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχουν στην επιτροπή κάθε διαθέσιμη πληροφορfα σχετική με το υπό εξέταση θέμα. 'Αρθρο 35 Σε ειδικές περιπτώσεις που παρουσιάζουν κοινοτικό ενδιαφέρον, τα κράτη μέλη ή η 81/851/ΕΟΚ Επιτροπή ή ο αιτών ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας μπορούν να παραπέμψουν άρθ. 20 το θέμα στην επιτροπή για την εφαρμογή της διαδικασίας που θεσπίζεται στο άρθρο 36 προτού ληφθεi απόφαση σχετικά με αίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας ή αναστολή ή αφαfρεση άδειας ή για οποιαδήποτε άλλη τροποποfηση των όρων άδειας (τροποποίηση που προκύπτει από τηv 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 κυκλοφορfας που φαίνεται αναγκαfα, προκειμένου ιδίως να ληφθούν υπόψη τυχόν πληροφορίες που έχουν συλλεχθεf σύμφωνα με τον τίτλο Vll. σημ. 10) (προ'!αρμοσμένο) Το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος ή ·η Επιτροπή προσδιορίζουν με σαφήνεια το θέμα που παραπέμπεται στην επιτροπή για εξέταση και ενημερώνουν τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Τα κράτη μέλη και ο κάτοχος της άδειας διαβιβάζουν στην επιτρόπή κάθε διαθέσιμη πληροφορία σχετική με το υπό εξέταση θέμα. 31 'Αρθρο. 36 1. Όταν γfνεται προσφυγή στη διαδικασfα που περιγράφεται στο παρόν άρθρο, η επιτροπή εξετάζει το σχετικό θέμα και διατυπώνει αιτιολογημένη γνώμη εντός 81/851/ΕΟΚ άρθ. 21 ενενήντα ημερών από την ημερομηνfα παραπομπής του θέματqς σ' qυτήν. (τροποποfηση που προκύmει από την Πάντως; στις περιπτώσεις που φέρονται ενώπιον της επιτροπής σύμφωνα με τα άρθρα 34 και 35, η προθεσμfα αυτή μπορεf να παραταθεf για άλλες ενενήντα ημέρες. 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) (προσαρμοσμένο) Σε επεfγουσες περιπτώσεις, κατόπιν προτάσεως του προέδρου της, η επιτροπή μπορεl να ορlσει μικρότερη προθεσμlα. 2. Για την εξέταση του θέματος, η επιτροπή μπορεl να ορlσει ένα από τα μέλη της ως εισηγητή. Η Επιτροπή μπορεf επfσης να ορfσει ανεξάρτητους εμπειρογνώμονες για να εκφέρουν την γνώμη τους σε συγκεκριμένα ζητήματα. Όταν ορfζει εμπειρογνώμονες, η επιτροπή. καθορίζει τα καθήκοντά τους και προσδιορfζει προθεσμία για την εκπλήρωση των καθηκόντων. αυτών: 3. · Στις περιmώσεις που αναφέρονται στα άρθρα 33 και 34, προτού διατυπώσει τη γνώμη της, η επιτροπή παρέχει στον κάτοχο της άδειας τη δυνατότητα να δlνει γραπτές ή προφορικές εξηγήσεις. Στην περfmωση που αναφέρεται στο άρθρο 35, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορfας μπορεf να κληθεf να δώσει ο fδιος γραπτές ή προφορικές εξηγήσεις. Εφόσον το θεωρεf αναγκαίο, η επιτροπή μπορεi να καλέσει κάθε άλλο πρόσωπο να δώσει πληροφοplες σχετικά με το θέμα. Η επιτροπή μπορεl να αναστεfλει την προθεσμlα που αναφέρεται στην παράγραφο 1 προκειμένου να μπορέσει ο. κάτοχος της όδειας κυκλοφορίας να προετοιμάσει τις εξηγήσεις του. 32 •. 4. Ο οργανισμός ενημερώνει αμέσως τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας όταν κατά 81/851/ΕΟΚ άρθ. 21 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) (προσαρμοσμένο) τη γνώμη της επιτροπής: η αίτηση δεν πληροί τα κριτήρια για άδεια ή ή ή η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τον αιτούντα σύμφωνα με το άρθρο 14 πρέπει να τροποποιηθεί η άδεια πρέπει να χορηγηθεί υπό όρους σχετικούς με τις προΟποθέσεις που θεωρούνται ουάιώδους σημασίας για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της φαρμακοεπαγρύπνησης η άδεια κυκλοφορίας πρέπει να ανασταλεί, να τροποποιηθεί ή να αφαιρεθεί, Εντός 15 ημερών από την παραλαβή της γνώμης, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας μπορεί να ειδοποιήσει γραπτώς τον οργανισμό ότι επιθυμεί να ασκήσει προσφυγή. Στην περίπτωση αυτή, γνωστοποιεί λεπτομερώς τους λόγους της προσφυγής του εντός προθεσμίας · εξήντα ημερών από την παραλαβή της-γνώμης. Εντός εξήντα ημερών από την παραλαβή των λόγωγ της προσφυγής, η επιτροπή εξετάζει αν η γνώμη της πρέπει νς. ι ς. ιναθεωρηθεί και τα πορίσματα στα οποία καταλήγει σχετικά με την προσφυγή επισυνάmονται στην · έκθεση αξιολόγησης που αναφέρεται στην παράγραφο 5. 5. Εντός τριάντα ημερών από την έκδοση της, ο οργανισμός διαβιβάζει την τελική γνώμη της επιτροπής στα κράτη μέλη, στην Επιτροπή, και στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας, μαζί με έκθεση στην οποία περιγράφεται η αξιολόγηση του κτηνιατρικού φαρμάκου και οι λόγοι που αιτιολογούν τα πορίσματά της. Στην περίπτωση γνώμης υπέρ της χορήγησης ή της διατήρησης άδειας κυκλοφορίας του συγκεκριμένου κΊηνιατρικού φαρμάκου, στη γνώμη επισυνάπτονται τα ακόλουθα έγγραφα: α) σχέδιο περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως αναφέρεται στο άρθρο 14· όποτε χρειάζεται, το σχέδιο αυτό θα απηχεί τις διαφορετικές κτηνιατρικές συνθήκες των διαφόρων κρατών μελών· β) ενδεχομένως, οι όροι στους οποίους υπόκειται η άδεια κατά την έννοια της παραγράφου 4. 33 Άρθρο37 Εντός τριάντα ημερών από την παραλαβή της γνώμης, η Επιrροπή καταρτίζει σχέδιο απόφασης σχετικά με την αiτηση, λαμβάνοντας υπόψη το κοινοτικό δiκαιο. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 22 παρ. 1 (τροποποίηση που Στην περiπτωση που το σχέδιο απόφασης προβλέπει τη χορήγηση άδειας κυκλοφορiας, επισυνάπτονται τα έγγραφα που αναφέρονται στο άρθρο 36 παράγραφος 5 δεύτερο εδάφιο στοιχεία α) και β). προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) Όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, το σχέδιο απόφασης δεν εfναι σύμφωνο με τη γνώμη. του οργανισμού, η Επιτροπή επισυνάπτει επiσης λεπτομερή επεξήγηση των λόγων της διάφοράς. · Το σχέδιο απόφασης διαβιβάζεται στα κράτη μέλη και τον αιτούντα. Άρθρο 38 1. · Η τελική απόφαση για την αίτηση λαμβάνεται σύμφωνα με τη διαδικασία που ορfζεται στο άρθρο 91. 2. Ο εσωτΕρικός κανονισμός της μόνιμης επιτροπής-που συνιστάται με το άρθρο 88 προσαρμόζεται ώστε να λαμβάνονται υπόψη τα καθήκοντα που της ανατίζενται σύμφωνα από το παρόν κεφάλαιο. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 22 παρ. 2, 3 και 4 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) (προσαρμοσμένο) Οι προσαρμογ~ς αυτές περιλαμβάνουν τα εξής: εκτός από τις περιπτώσεις που ορίζονται στο άρθρο 37 τρfτο εδάφιο, η γνώμη της μόνιμης επιτροπής λαμβάνεται γραπτώς. κάθε κράτος μέλος διαθέτει προθεσμία τουλάχιστον 28 ημερών για να υποβάλει στην Επιτροπή γραπτές παρατηρήσεις σχετικά με το σχέδιο απόφασης, κάθε κράτος μέλος μπορεf να ζητήσει γραπτώς τη συζήτηση του σχεδiου απόφασης από τη μόνιμη επιτροπή, αιτιολογώντας λεπτομερώς το αίτημά του αυτό. Εφόσον, κατά. τη γνώμη της Επιτροπής, από τις γραπτές παρατηρήσεις κράτους μέλους ανακόπτουν σημαντικά νέα θέματα επιστημονικής ή τεχνικής φύσεως που δεν εξετάζονται στη γνώμη του οργανισμού, ο πρόεδρος αναστέλλει τη διαδικασfα και αναπαραπέμπει την αίτηση στον οργανισμό προς περαιτέρω εξέταση. Η Επιτροπή θεσπίζει τις αναγκαίες διατάξεις εφαρμογής της παραγράφου αυτής με τη διαδικασiα που καθορίζεται στο άρθρο 90. 3. Η απόφαση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απευθύνεται στα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη και κοινοποιείται στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Τα κράτη μέλη χορηγούν ή αφαιρούν την άδεια κυκλοφορίας ή επιφέρουν τις ανaγκαfες τροποποιήσεις ως προς τους όρους της, προκειμένου να συμμορφωθούν με την απόφαση εντός προθεσμίας τριάντα ημερών από την κοινοποίησή της. ~νημερώνουν αμέσως την Επιτροπή και τον Οργανισμό σχετικά. • 34 •. 'Αρθρο 39 1. Κάθε αίτηση του κατόχου της αδείας κυκλοφορίας σχετικά με την τροποποίηση · aδειας κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις του παρόντος κεφαλαίου υποβάλλεται σε όλα τα κράτη μέλη που έχουν ήδη εγκρίνει το φάρμακο. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 23 (τροποποίηση που προκύΠτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 Η Επιτροπή, σε συνεννόηση με τον οργανισμό, θεσπίζει τις κατάλληλες σημ. 10) ρυθμίσεις για την εξέταση των τροποποιήσεων των. όρων μιας άδειας (προσαρμοσμένο) κυκλοφορίας. Οι ρυθμίσεις αυτές περιλαμβάνουν σύστημα κοινοποίησης ή διοικητικές διαδικασίες σχετικά με τις ήσσονος σημασίας μεταβολές και ορίζουν με ακρίβεια την έννοια της "ήσσονος σημασίας μεταβολής". Οι ρυθμίσεις αυτές θεσπίζονται από την Επιτροπή με τη μορφή εκτελεστικού κανονισμού σύμφωνα με τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 89. 2. Η διαδικασία που θεσπίζεται στα άρθρα 36, 37 και 38 εφαρμόζεται κατ' αναλογία και στις τροποποιήσεις των αδειών κυκλοφορίας. 'Αρθρο 40 1. Εάν ένα κράτος μέλος κρίνει ότι είναι αναγκαία για την προστασία της υγείας του ανθρώπου ή των ζώων ή για την προστασία του περιβάλλοντος η τροποποίηση των όρων άδειας ΚL!κλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύμφωνα με' το παρόν κεφάλαιο ή η αναστολή ή η αφαίρεσή της, το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος παραπέμπει το θέμα αυτό αμέσως στον Οργανισμό προκειμένου να εφαρμοσθούν οι διαδικασίες που θεσπίζονται στα άρθρα 36, 37 και 38. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 23α (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) (προσαρμοσμένο) 2. Με την επιφύλαξη του άρθρου 35, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν είναι αναγκαία η ανάληψη επείγουσας δράσης για την προστασ!α της υγείας του ανθρώπου ή των ζώων ή για την προστασία του περιβάλλοντος, και μέχρις ότου ληφθεί οριστική απόφαση, ένα κράτος μέλος μπορεί να αναστείλει την κυκλοφορία και τη χρήση του σχετικού κτηνιατρικού φαρμάκου στο ε~αφός του. Ενημερώνει την Επιτροπή και τα άλλα κράτη μέλη, το αργότερο την επόμενη εργάσιμη ημέρα, ως προς τους λόγους που επέβαλαν τη δράση αυτή. 35 Άρθρο41 Τα άρθρα 39 και 40 εφαρμόζονται κατ' αναλογfα σε κτηνιατρικά φάρμακα τα οποfα tχουν εγκρiνει τα κράτη μέλη κατόπιν γνωμοδότησης της επιτροπής η οποiα δiδεται σύμφωνα με το άρθρο 4 της οδηγfας 87/22/ΕΟΚ, πριν από την 1η Ιανουαρfου 1995. Άρθρο42 1. Ο οργανισμός δημοσιεύει ετήσια έκθεση για την εφαρμογή. Τ4Jν διαδικασιών που θεσπiζονται στο παρόν κεφάλαιο και τη διαβιβάζει, προς ενημέρωση, στο ΕυρωπαΤκό Κοινοβούλιο και το Συμβούλιο. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 23β· (τροποποfηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 23γ (τροποποlηση που προκύmει από την 2. Πριν από την 1 η Ιανουαρiου 2001, η Επιτροπή δημοσιεύει λεmομερή έκθεση για την εφαρμογή των διαδικασιών που θεσπiζονται στο παρόν κεφάλαιο και 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 ση μ. 1 Ο) προτεfνει τροποποιήσεις που μπορεf να εfναι αναγκαfες για τη βελ τfωση των διαδικασιών αυτών. Το Συμβούλιο, υπό τους όρους που προβλέπονται στη συνθήκη, αποφασlζει σχετικά με την πρόταση της Επιτροπής εντός του έτους από την υποβολή της. Άρθρο43 Οι διατάξεις των άρθρων 31 έως 38 δtν εφαρμόζονται στα κτηνιατρικά ομοιοπαθητικά φάρμακα που αναφέρονται στο άρθρο 19 παράγραφος 2. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 22 παρ. 5 - (τροποποfηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 10) (προσαpμοσμένο). 36 •. τΙΤΛΟΣ IV ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ · 'Αρθρο 44 1. Τα Κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε για την παρασκευή κτηνιατρικών φαρμάκων στο έδαφός τους να απαιτείται η κατοχή της σχετικής άδειας. Η άδεια παρασκευής απαιτείται και για τα κτηνιατρικά φάρμακα που προορίζονται προς εξαγωγή. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 24 παρ. 1 {τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 14) {προσαρμοσμένο) 2. Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται τόσο για την ολική ή 81/851/ΕΟΚ μερική παρασκευή, όσο και για τις εργασίες κατανομής, συσκευασίας και άρθ. 24 παρ. 2 και 3 παρουσιάσεως των φαρμάκων. εδάφιο 1 {προσαρμοσμένο) Εν τούτοις, η άδεια αυτή δεν απαιτείται για την παρασκευή, κατανομή, αλλαγή συσκευασίας ή παρουσιάσεως, όταν, στο μέτρο που οι εργασίες αυτές εκτελούνται με μοναδικό σκοπό τη διάθεση στο λιανικό εμπόριο, από φαρμακοποιούς σε φαρμακεία, ή από άλλα άτομα στα οποία η εκτέλεση των εργασιών αυτών έχει νόμιμα επιτραπεί στα Κράτη μέλη. · 3. Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται, επίσης, για τις εισαγωγές από τρίτες χώρες σε κράτος μέλος. Προς το σκοπό αυτόν, ο παρών τίτλος και το άρθρο 83 ισχύουν για rέτοιες εισαγωγές κατά τον ίδιο τρόπο όπως και για την παρασκευή. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε, τα κτηνιατρικά φάρμακα που εισάγονται στο έδαφός τους από τρίτη χώρα και προορίζονται για άλλο κράτος μέλος, να συνοδεύονται από αντίγραφο της άδεJας κυκλοφορίας που αναφέρεται στην παράγραφο 1. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 24 παρ. 3 εδ. 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 15) Άρθρο45 Ο αιτών πρέπει να πληροί τουλάχιστ9ν τις ακόλουθες προΟποθέσεις, προκειμένου 81/851/ΕΟΚ να του χορηγηθεί η άδεια παρασκευής: άρθ. 25 {προσαρμοσμένο) α) να καθορiζει τα κτηνιατρικά φάρμακα και τις φαρμακευτικές μορφές που θα παρασκευάζονται ή θα ειάάγονται καθώς και τον τόπο παρασκευής ή και ελέγχου τους- β) να διαθέτει για την παρασκευή ή εισαγωγή τους, τους κατάλληλους και επαρκείς χώρους, τεχνικό εξοπλισμό και δυνατότητες ελέγχου, που να ανταποκρίνονται στις νόμιμες προΟποθέσεις οι οποίες προβλέπονται από το εν λόγω κράτος μέλος, τόσο από την άποψη της παρασκευής και του ελέγχου, όσο και από την άποψη της διατηρήσεως των φαρμάκων, σύμφωνα πάντοτε με τις διατάξεις του άρθρου 24· γ) να διαθέτει τουλάχιστον ένα άτομο με την ειδίκευση που αναφέρεται στο άρθρο 52. Ο αιτών πρέπει να παρέχε. ι στην αίτησή του τα δικαιολογητικά στοιχεία. 37 'Αρθρο 46 1. Η αρμόδια αρχή του κρότους μέλους εκδiδει την ό~εια παρασκευής μόνο αφού 81/851/ΕΟΚ βεβαιωθεi, με έρευνα που θα διεξόγουν έξουσιοδοτημένα από αυτήν όργανα, ότι όρθ. 26 οι πληροφορiες που παρέχονται κατ' εφαρμογή του όρθρου 45 εiναι ακριβεiς. · (προσαρμοσμένο) 2. Η όδεια μπορεi να συνοδεύεται με ορισμένες υποχρεώσεις, οι οποiες θα ισχύουν είτε από της χορηγήσεως της όδειας εiτε μεταγενέστερα της εκδόσεώς της, ώστε να εξασφαλισθεi η τήρηση των όρων που προβλέπονται στο όρθρο 45. 3. Η όδεια ισχύει μόνο για τους χώρους, τα κτηνιατρικό· φόρμακα και τις φαρμακευτικές μορφές που αναφέρονται στην αiτηση. Άρθρο47 Τα κρότη μέλη λαμβόνουν τα κατόλληλα μέτρά ώστε η διαδικασiα χορηγήσεως της 81/851/ΕΟΚ όδειας παρασκευής να μη διαρκεi πόνω από ενενήντα ημέρες από την ημερομηνiα όρθ. 28 παρ. 1 λ(ιψεως της αιτήσεως από την αρμόδια αρχή. (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 48 ·Σε περiπτωση που ο 'δικαιούχος της άδειας παρασκευής υποβάλει αiτηση 81/851/ΕΟΚ τροποποιήσεως ενός από τα στοιχεία που αναφέρονται στο όρθρο 45 παράγραφος 1 όρθ. 28 παρ. 2 στοιχε~α α) και β), η διαδικασiα σχετικά με την αiτηση αυτή δεν διαρκεi πάνω από (προσαρμοσμένο) τριόντα ημέρες. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, η προθεσμiα αυτή μπορεi να παρατεiνεται έως ενενήντα ημέρες: · 'Αρθρο 49. Η αρμόδια αρχή του κράτους μέλους μπορεi να ζητήσει από τον αιτούντα 81/851/ΕΟΚ συμπληρωματικά πληροφοριακά στοιχεrα σε σχέση με τις πληροφορiες που έδωσε άρθ. 28 παρ. 3 κατ' εφαρμογή του άρθρου 45, καθώς και σχετικά με το ειδικευμένο πρόσωπο που (προσαρμοσμένο) αναφέρεται στο όρθρο 52. Όταν η αρμόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας αυτής, αναστέλλονται οι προθεσμiες που προβλέπονται στα άρθρα 47. και 48 μέχρις ότου δοθούν τα απαιτούμενα συμπληρωματικό στοιχεrα. ·· · 38 ,. ! i ι I •. 'Αρθρο 50 Ο δικαιούχος της αδείας παρασκευής οφείλει τουλάχιστον: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 27 σημεία α) έως α) να διαθέτει το προσωπικό το οποίο να ανταποκρίνεται στις νόμιμες ε) προΟποθέσεις που προβλέπονται από το εν λόγω κράτος μέλος, από την άποψη (προσαρμοσμένο) τόσο της παρασκευής, όσο και των ελέγχων· β) να διαθέτει τα εγκεκριμένα κτηνιατρικά φάρμακα σύμφωνα με τη νομοθεσία των εν λόγω κρατών μελών· γ) να πληροφορεί εκ των προτέρων την αρμόδια αρχή για κάθε τροποποίηση που θα ήθελε να επιφέρει σε μια από τις πληροφορίες που έδωσε κατ' εφαρμογή του άρθρου 45. Εν τούτοις, η αρμόδια αρχή πρέπει να πληροφορείται αμέσως την απρόοπτη αντικατάσταση του ειδικευμένου προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 52· δ) να επιτρέπει, οποτεδήποτε, στα εξουσιοδοτημέ~α όργανα της αρμόδιας αρχής του εν λόγω Κράτους μέλους την πρόσβαση στις εγκαταστάσεις του· ε) να φροντίζει ώστε το ειδικευμένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 52 να μπορεί να εκπληροί την αποστολή του, θέτοντας ειδικότερα στη διάθεσή του όλα τα αναγκαία μέσα. στ) να τηρεί τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές που αφορούν την ορθή πρακτική παρασκευής των φαρμάκων, οι οποίες προβλέπονται από το κοινοτικό δίκαιο· 81/851/ΕΟΚ άρθ. 27 σημεία στ) και ζ) (τροποποίηση που ζ) να τηρεί αναλυτικό μητρώο όλων των κτηνιατρικών φάρμακων που έχει προκύπτει από την χορηγήσει, συμπεριλαμβανομένων των δειγμάτων τους, σύμφωνα με τη 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 νομοθεσία της χώρας προορισμού τους. Στο μητρώο αυτό πρέπει να σημ. 17) καταχωρούνται τουλάχιστον τα ακόλουθα στοιχεία κάθε πράξης, είτε αυτή γίνεται επί πληρωμή είτε όχι: · ημερομηνία, ονομασία του κτηνιατρικού φαρμάκου, χορηγηθείσα ποσότητα, όνομα και διεύθυνση του παραλήπτη, αριθμός παρτίδας. Το μητρώο αυτό ·πρέπει να τηρείται στη διάθεση της αρμόδιας αρχής, προς έλεγχο, επί τρία τουλάχιστον χρόνια. · Άρθρο 51 Οι αρχές και οι κατευθυντήριες γραμμές ορθής πρακτικής παρασκευής κτηνιατρικών φαρμάκων που αναφέρονται στο στοιχείο στ) του άρθρου 50 θεσπίζονται με οδηγία σύμφωνα με τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 90. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 27α (τροποποίηση που προκύπτει αΠό την Λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές, οι οποίες είναι σύμφωνες με τις αρχές αυτές, 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 δημοσιεύονται από την Επιτροπή και αναθεωρούνται, εφόσον χρειάζεται, για να σημ. 18) ληφθεί υπόψη η επιστημονική και τεχνική πρόοδος. (προσαρμοσμένο) ι I 39 'Αρθρο 52 1. Τα Κράτη μέλη λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα ώστε ο δικαιούχος της άδειας 81/851/ΕΟΚ παρασκευής να διαθέτει μονίμως και συνεχώς ένα τουλάχιστον ειδικευμένο άρθ. 29 πρόσωπο, το οποίο να ανταποκρίνεται στους όρους που προβλέπονται στο (προσαρμοσμένο) άρθρο 53, υπεύθυνο, ιδίως, για την εκπλήρωση των υποχρεώσεων που ορίζονται στο άρθρο 55. 2. Αν ο δικαιούχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στους όρους που αναφέρονται στο άρθρο 53, μπορεί να αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1. 'Αρθρο 53 1. Τα κράτη μέλη εξασφαλίζουν ότι το ειδικευμένο πρόσωπο που αναφέρεται στο 81/851/ΕΟΚ άρθρο 52 πληρεί τουλάχιστον τις παρακάτω προϋποθέσεις όσον αφορά τα άρθ. 31 προσόντα που προβλέπονται στις παραγράφους 2 και 3: (προσαρμοσμένο) 2. Το ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να διαθέτει δίπλωμα, πιστοποιητικό ή άλλον τίτλο σπουδών που χορηγείται μετά από κύκλο πανεπιστημιακών. σπουδών,- ή άλλο ισοδύναμο κύκλο σπουδών, αναγνωρισμένο από το ενδιαφερόμενο κράτος με · ελάχιστη διάρκεια τέσσερα έτη θεωρητικής και πρακτικής μέλος - διδασκαλίας σε ένα από τους ακόλουθους επιστημονικούς κλάδους: φαρμακευτική, ιατρική, κτηνιατρική, χημεία, φαρμακευτική χημεία και τεχνολογία, βιολογία. Ωστόσο η ελάχιστη διάρκεια του κύκλου πανεπιστημιακών σπουδών μπορεί να είναι τρισήμισι έτη, όταν ακολουθείται από περίοδο θεώρητικής και πρακτικής εκπαιδεύσεως διάρκειας ενός τουλάχιστον έτους, και περιλαμβάνει περίοδο πρακτικής ασκήσεως τουλάχιστον έξι μηνών. σε φαρμακείο ανοιχτό για το κοινό, ο δε κύκλος αυτός περατώνεται με εξετάσεις πανεπιστημιακού επιπέδου. Όταν σε ένα Κράτος μέλος συνυπάρχουν δύο κύκλοι πανεπιστημιακών σπουδών ή ισότιμοι κύκλοι σπουδών, αναγνωρισμένοι από το Κράτος μέλος αυτό, από τους οποίους ο ένας διαρκεί τέσσερα χρόνια και ο άλλος τρία χρόνια, θεωρείται ότι το δίπλωμα, το πιστοποιητικό ή άλλος τίτλος σπουδών, με τα οποία περατούται ο τριετής κύκλος πανεπιστημιακών σπουδών ή αναγνωρισμένος ισότιμος κύκλος σπουδών, πληρούν τον· όρο ως προς τη διάρκεια που αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο, εφ' όσον τα διπλώματα, τα πιστοποιητικά ή άλλοι τίτλοι περατώσεως σπουδών των δύο κύκλων σπουδών αναγνωρίζονται ως ισότιμα από το κρότος μέλος αυτό. 40 Ο κύκλος σπουδών περιλαμβόνει θεωρητική και πρακτική διδασκαλία σχετικό με 81/851/ΕΟΚ τα ακόλουθα τουλόχιστον βασικό θέματα: όρθ. 31 (προσαρμοσμένο) οργανική χημεία, αναλυτική χημεία, γενική και ανόργανη χημεία, γενική και εφαρμοσμένη (ιατρική) βιοχημεία, -πειραματική φυσική, - - - - φαρμακευτική χημεία, περιλαμβανομένης της αναλύσεως των φαρμόκων, - - - - - φαρμακευτική τεχνολογία, - - φυσικών ουσιών, φυτικής ή ζωϊκής προελεύσεως). φαρμακολογία, μικροβιολογία, τοξικολογία, φυσιολογία, φαρμακογνωσία (μελέτη της συνθέσεως των ενεργειών των δραστικών Η διδασκαλία των θεμότων αυτών πρέπει να κατανέμεται κατό τέτοιον τρόπο πpυ να εππρέπει σΤΟV ενδιαφερόμενο να αναλόβει τις υποχρεώσεις ΟΙ ΟΠΟίες καθορίζονται στο όρθρο 55. Εφ' όσον ορισμένα διπλώματα, -:πιστοποιητικό ή όλλοι τίτλοι, που αναφέρονται στο πρώτο εδόφιο δεν πληρούν τα κριτήρια που καθορίζονται στην παρούσα παρόγραφο, η αρμόδια αρχή του κρότους μέλους βεβαιώνεται ότι ο ενδιαφερόμενος κατέχει, για τα εν λόγω θέματα, τις αναγκαίες γνώσεις για την παρασκευή και τον έλεγχο κτηνιατρικών φαρμόκων· 3. Το ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να έχει πρακτική όσκηση επί δύο τουλόχιστον χρόνια, σε μια ή περισσότερες επιχειρήσεις που έχουν όδεια. παρασκευής, σε δραστηριότητες ποιοτικής αναλύσεως των φαρμόκων, ποσοτικής αναλύσεως των δραστικών ουσιών, καθώς και σε δοκιμασίες και επαληθεύσεις που είναι απαραίτητες για την εξασφόλιση της ποιότητας των φαρμόκων. Η διόρκεια της πρακτικής ασκήσεως μπορεί να μειωθεί κατό ένα χρόνο, εφ' όσον ο πανεπιστημιακός εκπαιδευτικός κύκλος διαρκεί πέντε τουλόχιστον χρόνια, και κατό ενόμισι χρόνο, εφ' όσον ο εκπαιδευτικός αυτός κύκλος διαρκεί έξι τουλόχιστον χρόνια. 41 'Αρθρο 54 • 1. Πρόσωπο που, ασκεί σε κράτος μέλος τις δραστηριότητες του προσώπου που 81/851/ΕΟΚ αναφέρεται στο άρθρο 52, τη στιγμή της θέσης σε ισχύ της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ άρθ. 32. χωρίς να ανταποκρίνεται στις διατάξεις του άρθρου 53, θεωρείται ότι έχει τα (προσαρμοσμένο) προσόντα να εξακολουθήσει να ασκεί τις δραστηριότητες aυτές στο εν λόγω κράτος μέλος. 2. Ο κάτοχος διπλώματος, πιστοποιητικού ή άλλου τίτλου περατώσεως 'κύκλου ή κύκλου σπουδών που αναγνωρίζεται ως πανεπιστημιακών σπουδών - ισότιμος από το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος - του παρέχει τη δυνατότητα να ασκεί τις δραστηριότητες του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 52 σύμφωνα με τη νομοθεσία του κράτους αυτού, μπορεί, εφ' όσον άρχισε την εκπαίδευσή του πριν από την 9η Οκτωβρίου 1981, να θεωρηθεί ότι έχει τα κατάλληλα προσόντα για να αναλάβει στο κράτος μέλος αυτό τα καθήκοντα του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 52, με την προϋπόθεση ότι θα έχει προηγουμένως ασκήσει, πριν από την 9η Οκτωβρίο~ 1981 και επί δύο τουλάχιστον χρόνια, σε μία ή περισσότερες επιχειρήσεις οι οποίες να έχουν πάρει την άδεια παρασκευής, δραστηριότητες επιβλέψεως σε επιστημονικό τομέα. ο οποίος παραγωγής ή και δραστηριότητες ποιοτικής και ποσοτικής αναλύσεως δραστικών ουσιών, καθώς και δοκιμασίες και επαληθεύσεις οι οποίες είναι απαραίτητες για την εξασφάλιση της ποιότητας των κτηνιατρικών φαρμάκων υπό την άμεση επίβλεψη ενός προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 52. Αν ο ενδιαφερόμενος έχει αποκτήσει την πρακτική εμπειρία που αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο πριν από την 9η Οκτωβρίου 1981, συμπληρωματικός χρόνος πρακτικής εμπειρίας που να ανταποκρίνεται στους απαιτείται ένας όρους που αναφέρονται στο πρώτο εδάφιο και που να έχει πραγματοποιηθεί αμέσως πριν από την άσκηση των δραστηριοτήτων αυτών. 42 'Αρθρο 55 1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα ώστε το ειδικευμένο πρόσωπο το 81/851/ΕΟΚ οποίο αναφέρεται στο. άρθρο 52, με την επιφύλαξη των σχέσεών του με τον άρθ. 3Q παρ. 1 έδάφιο δικαιούχο της άδειας παρασκευής, να φροντίζει με προσωπική του ευθύνη και 1 +2 στα πλαίσια των διαδικασιών που αναφέρονται στο άρθρο 56: (προσαρμοσμένο) α) στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που έχουν παρασκευασθεί στο εν λόγω κράτος μέλος, ώστε η κάθε παρτίδα των φαρμάκων αυτών να έχει παρασκευασθεί και ελεγχθεί σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία τού κράτους μέλους και με τήρηση των προϋποθέσεων που απαιτούνται για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας- β) στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων προερχομένωy από τρίτες χώρες, ώστε η κάθε εισαγόμενη παρτίδα να έχει υποβληθεί, στο κράτος μέλος εισαγωγής, σε πλήρη ποιοτική και ποσοτική άνάλυση όλων των δραστικών τουλάχιστον ουσιών και σε κάθε άλλη δοκιμασία ή έλεγχο που είναι αναγκαίος για να εξασφαλισθεί η ποιότητα των κτηνιατρικών φαρμάκων, με τήρηση των προϋποθέσεων που απαιτούνται για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας. Οι παρτίδες των κτηνιατρικών φαρμάκων, που έχουν ελεγχεί κατ' αυτόν τον τρόπο σε ένα κράτος μέλος, απαλλάσσονται από τους Παραπάνω ελέγχους όταν τίθενται σε κυκλοφορία σε άλλο Κράτος μέλος, εφ' όσον συνοδεύονται από εκθέσεις ελέγχου με υπογραφή του ειδικευμένου προσώπου. 2. Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που εισάγονται από τρίτη χώρα, 81/851/ΕΟΚ εφόσον μεταξύ της Κοινότητας και της χώρας εξαγωγής έχουν συναφθεί άρθ. 30 παρ. 1 εδάφιο 3 κατάλληλες συμφωνίες που διασφαλίζουν ότι ο παρασκευαστής του κτηνιατρικού (τροποποίηση που φαρμάκου εφαρμόζει πρότυπα ορθής παρασκευαστικής πρακτικής τουλάχιστον προκύπτει από την ισοδύναμα με τα πρότυπα της Κοινότητας και ότι οι έλεγχοι που αναφέρονται · 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 στην παράγραφο 1, πρώτο εδάφιο, στοιχείο β) έχουν διενεργηθεί στη χώρα ση μ. 11) εξαγωγής, το ειδικευμένο πρόσωπο μπορεί να απαλλαγεί από την ευθύνη για τη διεξαγωγή των ελέγχων αυτών. 3. Σε κάθε περίπτωση, και ειδικότερα όταν τα κτηνιατρικά φάρμακα προσφέρονται 81/851/ΕΟΚ προς πώληση, το ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να βεβαιώνει σε ένα μητρώο ή άρθ. 30 παρ. 2 σε ισοδύναμο έγγραφο που προβλέπεται για το σκοπό αυτό ότι κάθε παρτίδα· παραγωγής ανταποκρίνεται στις διατάξεις του άρθρου αυτού. Το μητρώο αυτό ή το αντίστοιχο έγγραφο πρέπει να ενημερώνονται τακτικά, ανάλογα με τις πράξεις που εκτελούνται και να είναι στη διάθεση των εξουσιοδοτημένων οργάνων της αρμόδιας αρχής για μια περίοδο σύμφωνα με τις διατάξεις του εν λόγω κράτους μέλους, και τουλάχιστον για διάστημα πέντε ετών. 'Αρθρο 56 Τα κράτη μέλη εξασφαλίζουν την τήρηση των υποχρεώσεων του ειδικευμένου 81/851/ΕΟΚ προσώπου, που αναφέρεται στο άρθρο 52, με κατάλληλα διοικητικά μέτρα ή με την άρθ. 33 υπαγωγή του στους κανόνες επαγγελματικής δεοντολογίας. Τα κράτη μέλη μπορούν να προβλέπουν την προσωρινή ανάκληση του προσώπου αυτού μόλις κινηθεί διοικητική ή πειθαρχική διαδικασία εναντίον του για παράλειψη · υποχρεώσεών του. 'Αρθρο 57 Οι διατάξεις του παρόντο~ τίτλου εφαρμόζονται στα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά 92/7 4/ΕΟΚ φάρμακα. άρθ. 3 (προσαρμοσμένο) 43 ΤΠΛΟΣV ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΜΟ ΟΔΗΓΙΩΝ 'Αρθρο 58 1. Οι περιέκτες και η εξωτερική συσκευασία των κτηνιατρικών φαρμάκων πρέπει να 81/851/ΕΟΚ φέρουν με ευανάγνωστους χαρακτήρες τις ακόλουθες πληροφορίες οι οποίες άρθ. 43 εδάφιο 1 πρέπει να είναι σύμφωνες με τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που υποβάλλονται δύναμει των άρθρων 12 και 13 παράγραφος 1 και που έχουν εγκριθεί από τις αρμόδιες αρχές: α) την ονομασία του φαρμάκου, η οποία μπορεί να ~ίναι η εμπορική του 81/851/ΕΟΚ ονομασία, ή μια κοινή ονομασία συνοδευόμενη από σήμα ή την επωνυμία άρθ. 43 εδ. 1· σημ. 1 και του κατασκευαστή, ή μια επιστημονική ονομασία ή τύπο συνοδευόμενη 2 από σήμα ή την επωνυμία του κατασκευαστή. (τροποποίηση που προκύπτει από την Οσάκις η ειδική ονομασία ενός φαρμάκου που περιέχει μία μόνο ενεργό 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 ουσία είναι εμπορική ονομασία, η ονομασία αυτή πρέπει να συνοδεύεται σημ. 23) από την ευανάγνωστα αναγραφόμενη διεθνή κοινή ονομασία που συνιστά (προσαρμοσμένο) · η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, εφόσον υπάρχει, ειδάλλως από τη συνήθη κοινή ονομασία· β) την ποιοτική και ποσοτική τους σύνθεση σε ενεργές ουσίες ανά μονάδα δόσης ή σύμφωνα με τη μορφή χορήγησης ενός συγκεκριμένου όγκου ή βάρους, · με τη χρήση των διεθνών κοινών ονομασιών που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, εφόσον υπάρχουν, ειδάλλως της συνήθους κοινής ονομασίας γ) τον αριθμό της παρτίδας παρασκευής- δ) τον αριθμό άδειας κυκλοφορίας- 81/851/ΕΟΚ · άρθ. 43 εδ. 1 σημ. 3 έως 6 (προσαρμοσμένο) ε) το όνομα ή την εταιρική επωνυμία και τη διεύθυνση κατοικίας ή την έδρα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και, αν χρειάζεται, του παρασκευαστή· στ) τα είδη ζώων για τα οποία προορίζεται το κτηνιατρικό φάρμακο, τον τρόπο και την οδό χορηγησέως- ζ) το χρόνο αναμονής, έστω και αν είναι μηδενικός, για τα κτηνιατρικά 81/851/ΕΟΚ φάρμακα που χορηγούνται στα ζώα παραγωγής τροφίμων η) την ημερομηνία λήξεως, ολογράφως θ) τα ιδιαίτερq μέτρα ασφάλειας για τη διατήρηση, αν χρει~ζεται· άρθ. 43 εδ. 1 σημ. 7 και 8 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 23) (προσαρμοσμένο) 1 81/851/ΕΟΚ άρθ. 43 εδάφιο 1 σημ. 9 ι) τις ειδικές προφυλάξεις για την εξάλειψη τυχόν αχρησιμοποίητων φαρμάκων ή υπολειμμάτων που προέρχονται από φάρμακα. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 30 εδάφιο 9β σημ. (τροποποίηση που προκύπτει από την 1 90/676/ΕΟΚ άρθ. σημ. 23) (προσαρμοσμένο) 44 ι α) τις πληροφορίες που επιβάλλονται δυνάμει του άρθρου 26 παράγραφος 1, αν χρειάζεται· 81/851/ΕΟΚ άρθ. 43 εδ. 1 σημ. 10 και 11 ιβ) την ένδειξη «για κτηνιατρική χρήση» 2. Η φαρμακευτική μορφή και το περιεχόμενο σε βάρος, σε όγκο ή σε μονάδες 81/851/ΕΟΚ δόσεως, μπορούν να εμφαίνονται μόνο στην εξωτερική συσκευασία. άρθ. 43 εδ. 2 και 3 (προσαρμοσμένο) ·3. Οι διατάξεις του παραρτήματος Ι μέρος 1 τμήμα Α ισχύουν γιατις πληροφορίες που αναφέρονται στην παράγραφο 1 σημείο β) εφ'όσον αναφέρονται στην ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων. 4). Τα στοιχεία, που προβλέπονται από την παράγραφο 1 σημεία ζ) έως μ) πρέπει 81/851/ΕΟΚ να αναγράφονται στην εξωτερική συσκευασία και στον περιέκτη του κτηνιατρικού άρθ. 47 φαρμάκου στην ή στις γλώσσες της χώρας που κυκλοφορεi. · (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 59 1. Όταν πρόκειται για αμπούλες, οι πληροφορίες που αναφέρονται στο άρ~ρο 58 παράγραφος 1, πρέπει να αναγράφονται στην εξωτερική συσκευασία. Αντίθετα, μόνο οι ακόλουθες πληροφορίες είναι απαραίτητες πάνω στους περιέκτες: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 44 (προσαρμοσμένο) η ονομασία του κτηνιατρικού φαρμάκου, η ποσότητα των δραστικών ουσιών,· η οδός χορηγήσεως, ο αριθμός της παρτίδaς παρασκευής, η ημερομηνία λήξεως, η ένδείξη «για κτηνιατρική χρήση». 2. Όσον αφορά τους μικρούς περιέκτες, εκτός από τις αμπούλες, οι οποίοι 81/851/ΕΟΚ περιέχουν μόνο μία δόση χρήσεως και πάνω στους οποίους είναι αδύνατον να άρθ. 45 αναγραφούν όλες τις πληροφορίες της παραγράφου 1, οι διατάξεις του (προσαρμοσμένο) άρθρου 58 παράγραφοι 1, 2 και 3 εφαρμόζονται μόνο για την εξωτερική συσκευασία. 3. Οι πληροφορίες, που προβλέπονται από την παράγραφο 1, τρίτη και έκτη 81/851/ΕΟΚ περίπτωση, πρέπει να αναγράφονται στην εξωτερική συσκευασία και στον άρθ. 47 περιέκτη του κτηνιατρικού φαρμάκου στην ή στις γλώσσες της χώρας που (προσαρμοσμένο) κυκλοφορεί. 'Αρθρο 60 Αν δεν υπάρχει εξωτερική συσκευασία, όλες οι πληροφορίες που πρέπει να 81/851/ΕΟΚ αναγράφονται στη συσκευασία αυτή, βάσει των άρθρων 58 και 59, πρέπει να άρθ. 46 αναγράφονται στον περιέκτη. (προσαρμοσμένο) i !, ,. i 45 'Αρθρο 61 1. Στη συσκευασία του κτηνιατρικού φαρμάκου πρέπει υποχρεωτικά να εσωκλείεται 81/851/ΕΟΚ φύλλο οδηγιών, εκτός εάν όλες οι πληροφορίες που απαιτούνται δυνάμει του άρθ. 48 εδ. 1 παρόντος άρθρου αναγράφονται στον περιέκτη και την εξωτερική συσκευασία. (τροποποίηση που Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε το φύλλο οδηγιών να προκύπτει από την αφορά μόνο το κτηνιατρικό φάρμακο το οποίο συνοδεύει. Το· έντυπο οδηγιών 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 συντάσσεται στην ή τις επίσημες γλώσσες του κράτους μέλους στο οποίο σημ. 24) κυκλοφορεί το φάρμακο. 2. Το φύλλο οδηγιών πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον τις ακόλουθες 81/851/ΕΟΚ πληροφορίες, οι οποίες είναι σύμφωνες με τα στοιχεία και τα δικαιολογητικά που άρθ. 48 εδ. 2 προβλέπονται από τα άρθρα 12 και 13 παράγραφος 1 και που έχουν εγκριθεί σημ. α) έως δ) από τις αρμόδιες αρχές: (προσαρμοσμένο) α) όνομα ή εταιρική επωνυμία και διεύθυνση κατοικίας ή έδρα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και, κατά περίπτωση του παρασκευαστή· β) ονομασία και ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες\, του κτηνιατρικού φαρμάκου· Πρέπει να χρησιμοποιούνται οι διεθνείς κοινές ονομασίες που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, όταν υπάρχουν· γ) θεραπευτικές ενδείξεις- δ) aντενδείξεις και παρενέργειες, εφ'όσον οι πληροφορίες αυτές είναι αναγκαίες για τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου· ε) ένδειξη των διαφόρων ειδών ζώων για τα οποία προορίζεται το κτηνιατρικό φάρμακο, δοσολογία για το κάθε είδος, τρόπος και οδός χορηγήσεως, οδηγίες για μια σωστή χορήγηση, όταν χρειάζεται· στ) ο χρόνος αναμονής έστω και αν είναι μηδενικός, για τα κτηνιατρικά φάρμακα που χορηγούνται στα ζώα παραγωγής τροφίμων· 81/851/ΕΟΚ άρθ. 48 εδ. 2 σημ. ε) (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 25 α} (προσαρμοσμένο) ζ) η) θ) ειδtκά προφυλακτικά μέτρα για τη διατήρηση, όταν χρειάζεται· 81/851/ΕΟΚ άρθ. 48 εδ. 2 πληροφορίες , που επιβάλλονται δυνάμει του άρθρου 26 πρώτη σημ. στ) και ζ) παράγραφος, όταν χρειάζεται. (προσαρμοσμένο) οι ειδικές προφυλάξεις για την εξάλειψη των τυχόv αχρησιμοποίητων 81/851/ΕΟΚ προϊόντων ή των υπολειμμάτων που προέρχονται από τα φάρμακα. άρθ. 48 εδ. 2 σημ. ι) (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 25 β) (προσαρμοσμένο) 3. Οι πληροφορίες που αναφέρονται στην παράγραφο 2, πρέπει να συντάσσονται. 81/851/ΕΟΚ στη γλώσσα ή στις γλώσσες της χώρας κυκλοφορίας του φαρμάκου. Οι άρθ. 48·εδ. 3 υπόλοιπες πληροφορίες πρέπει να ξεχωρίζονται σαφώς από τις πληροφορίες (προσαρμοσμένο) αυτές. 46 ·Αρθρο 62 Σε περίπτωση μη τηρήσεως των διατάξεων που προβλέπονται στον παρόντα τίτλο, 81/851/ΕΟΚ οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών μπορούν να προβούν, αφού κληθεί προς άρθ. 49 εδ. 1 συμμόρφωση ο ενδιαφερόμενος χωρίς αποτέλεσμα, στην αναστολή ή ανάκληση της άδειας κυκλοφορίας. ·Αρθρο 63, Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου δεν θίγουν τι·ς διατάξεις των Κρατών μελών σχετικά 81/851/ΕΟΚ με τους όρους διαθέσεως στο κοινό, τον καθορισμό της τιμής των φαρμάκων άρθ. 50 κτηνιατρικής χρήσεως και τα δικαιώματα της βιομηχανικής ιδιοκτησίας. (προσαρμοσμένο) ·Αρθρο 64 1. Με την επιφύλαξη της παραγράφου 2, τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα 92/7 4/ΕΟΚ πρέπει να αναγνωρίζονται, στην επισήμανσή τους, με τη μνεία ''ομοιοπαθητικό άρθ. 2 παρ. 2 φάρμακο για κτηνιατρική χρήση", με ευδιάκριτους και ευανάγνωστους (προσαρμοσμένο) χαρακτήρες. 2. Η ετικέτα και, ενδεχομένως, το φύλλο οδηγιών των φαρμάκων που αναφέρονται 92/7 4/ΕΟΚ στο άρθρο 17 παράγραφος 1 περιλαμβάνουν υποχρεωτικά και αποκλειστικά, άρθ. 7 παρ. 2 εκτός από την εμφανέστατη ένδειξη ''ομοιοπαθητικό κτηνιατρικό φάρμακο χωρίς (προσαρμοσμένο) εγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη" ι τις ακόλουθες ενδείξεις: την επιστημονική ονομασία της ή των πηγών, συνοδευόμενη από το βαθμό aραίωσης, χρησιμοποιώντας τα σύμβολα της χρησιμοποιούμενης φαρμακοποιίας σύμφωνα με το άρθρο 1 σημείο 8, το ονοματεπώνυμο και τη διεύθυνση του κατόχου της άδειας για την κυκλοφορία στην αγορά και, ενδεχομένως, του παρασκευαστή, τον τρόπο χορήγησης και, εφόσον απαιτείται, την οδό χορήγησης, την ημερομηνία λήξεως, με τρόπο σαφή (μήνας, έτος), τη φαρμακευτική μορφή, την περιεκτικότητα του υποδείγματος πώλησης, τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση, εφόσον απαιτείται, τα είδη για τα οποία προορίζεται το φάρμακο, ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρμακο αυτό, τον αριθμό της παρτίδας παρασκευής, τον αριθμό καταχώρησης. ι. ιι· 47 81/851/ΕΟΚ άρθ. 50α παρ. 1 εδ. 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 27) (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 50α παρ. 1 εδ. 3 και παρ. 2, 3 και 4 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 · σημ. 27) (προσαρμοσμένο) τιτΛΟΣ νι ΚΑΤΟΧΗ, ΧΟΝΔΡΙΚΗ ΠΩΛΗΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΔΟΣΗ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 'Αρθρο 65 1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε η χονδρική πώληση των κτηνιατρικών φαρμάκων να διενεργείται μόνο με σχετική άδεια και η διάρκεια της διαδικασίας για τη χορήγηση της άδειας αυτής μα μην υπερβαίνει τις ενενήντα ημέρες από την ημερομηνία παραλαβής της σχετικής αίτησης εκ μέρους της αρμόδιας αρχής. Τα κράτη μέλη μπορούν να εξαιρούν από τον ορισμό της χονδρικής πώλησης την προμήθεια μικρών ποσοτήτων κτηνιατρικών φαρμάκων από έναν έμπορο λιανικής πώλησης σε άλλον. 2. Για να λάβει. την άδεια χονδρικής πώλησης, ο αιτών πρέπει να διαθέτει προσωπικό με τεχνική κατάρτιση, κατάλληλους και επqρκείς χώρους και εξοπλισμό που ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις για τη διατήρηση και το χειρισμό των κτηνιατρικών φαρμάκων, τις οποίες προβλέπει το οικείο κράτος μέλος. 3. Ο κάτοχος της άδειας, χονδρικής πώλησης οφείλει να τηρεί λεπτομερή μητρώα στα οποία καταγράφονται, για κάθε πράξη εισόδου ή εξόδου, τουλάχιστον οι ακόλουθες πληροφορίες: α) ημερομηνία· β) ακριβής περιγραφή του κτηνιατρικού φαρμάκου· γ) αριθμός παρτίδας παρασκευής δ) ποσότητα που παραλήφθηκε ή παραδόθηκε· ε) όνομα και διεύθuνση του προμηθευτή ή του παραλήπτη. Τουλάχιστον μία φορά κάθε χρόνο, διενεργείται λεπτομερής έλεγχος για την αντιπαραβολή του καταλόγου εισόδου και εξόδου φαρμάκων με το υπάρχον απόθεμα φαρμάκων για οποιαδήποτε τυχόν διαφορά συντάσσεται σχετική έκθεση. Τα λογιστικά αυτά στοιχεία παραμένουν στην διάθεση των αρμόδιων αρχών προς διεξαγωγή του σχετικού ελέγχου, επί τρία τουλάχιστον έτη. 4. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε οι χονδρέμποροι να προμηθεύουν κτηνιατρικά φάρμακα μόνον στα. πρόσωπα στα οποία επιτρέπεται η άσκηση δραστηριοτήτων λιανικής πώλησης σύμφωνα με τις διατάξεις του άρθρου 66 ή στα πρόσωπα στα οποία επιτρέπεται δεόντως να προμηθεύονται κτηνιατρικά φάρμακα από τους χονδρεμπόρους. 48 'Αρθρο 66 1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε η λιανική πώληση 81/851/ΕΟΚ κτηνιατρικών φαρμάκων να γίνεται αποκλειστικά από πρόσωπα που έχουν λάβει άρθ. 50β σχετική άδεια δυνάμει της νομοθεσίας του οικείου κράτους μέλους. (τροποποίηση που προκύπτει από την 2. Κάθε πρόσωπο στο οποίο επιτρέπεται, δυνάμει της παραγράφου 1, η πώληση 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 27) κτηνιατρικών φαρμάκων, οφείλει να τηρεί επακριβή μητρώα στα οποία πρέπει να σημ. ·καταγράφονται οι ακόλουθες πληροφορίες όσον αφορά κάθε πράξη εισόδου ή (προσαρμοσμένο) εξόδου: α) ημερομηνία· β) ακριβής περιγραφή του κτηνιατρικού φαρμάκου· γ) αριθμός παρτίδας παρασκευής- δ) ποσότητα που παραλήφθηκε ή παραδόθηκε· ε) όνομα και διεύθυνση του προμηθευτή ή του παραλήπτη· στ) ενδεχομένως όνομα και διεύθυνση του κτηνιάτρου που συνέταξε τη συνταγή και αντίγραφο της συνταγής. Τουλάχιστον μία φορά το χρόνο διενεργείται λεπτομερής έλεγχος για την αντιπαραβολή των φαρμάκων που εισήλθαν και εξήλθαν με τα φάρμακα που βρίσκονται ακόμη στην αποθήκη. Για οποιαδήποτε τυχόν διαφορά συντάσσεται σχετική έκθεση. Τα λογιστικά αυτά στοιχεία παραμένουν στη διάθεση των αρμόδιων αρχών προς διεξαγωγή του σχετικού ελέγχου, επί τρία τουλάχιστον έτη. 3. Τα κράτη μέλη μπορούν να περιορίζουν την έκταση της υποχρέωσης προς τήρηση μητρώων που αναφέρεται στην προηγούμενη παράγραφο. Ωστοσο, οι προϋποθέσεις αυτές εφαρμόζονται πάντοτε σε περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων τα οποία προορίζονται για προσοδοφόρα ζώα και τα οποία διατίθενται μόνο με συνταγή κτηνιάτρου ή σε σχέση με τα οποία πρέπει να τηρείται περίοδος αναμονής. 4. Το αργότερο την 1 η Ιανουαρίου 1992, τα κράτη μέλη κοινοποιούν στην Επιτροπή κατάλογο των υπαρχόντων κτηνιατρικών φαρμάκων, τα οποία διατίθενται χωρίς συνταγή. Αφού λάβει υπό σημείωση την ανακοίνωση των κρατών μελών, η Επιτροπή εξετάζει κατά πόσον πρέπει να προτείνει κατάλληλα μέτρα για την σύνταξη κοινοτικού καταλόγου αυτών των φαρμάκων. 49 'Αρθρο 67 Με την επιφύλαξη αυστηρότερων κοινοτικών ή εθνικών κανόνων όσον αφορά τη χορήγηση των εν λόγω κτηνιατρικών φαρμάκων και την προστασία την υγείας των ανθρώπων και των ζώων,. απαιτείται συνταγή προκειμένου να χορηγούνται στο κοινό τα ακόλουθα κτηνιατρικά φάρμακα: α) εκείνα των οποίων η χορήγηση ή η χρήση υπόκειται σε επίσημους περιορισμούς όπως: 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 3 εδ. 3 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 4) (προσαρμοσμένο) τους περιορισμούς που απορρέουν από την εφαρμογή των σχετικών συμβάσεων των Ηνωμένων Εθνών για το λαθρεμπόριο ναρκωτικών και ψυχοτρόπων ουσιών, τους περιορισμούς οι οποίοι απορρέουν από την κοινοτική νομοθεσία· β) εκείνα για τα οποία πρέπει να ληφθούν ειδικές προφυλάξεις από τον κτηνίατρο ούτως ώστε να αποφευχθεί κάθε περιττός κίνδυνος για: τα είδη τα οποία υποβάλλονται στη σχετική αγωγή, τα πρόσωπα που χορηγούν στα ζώα τα φάρμακα αυτά, τους καταναλωτές των τροφίμων που προέρχονται από τα υποβαλλόμενα σε αγωγή ζώα και το περιβάλλον· γ) τα φάρμακα που προορίζονται για θεραπευτική αγωγή ή για παθολογικές διεργασίες που απαιτούν ακριβή προηγούμενη διάγνωση, καθώς και εκείνα των οποίων η χρήση θα μπορούσε να δυσχεράνει ή να παρεμποδίσει τη μετέπειτα διάγνωση ή θεραπευτική αγωγή· δ) τα κτηνιατρικά φάρμακα που παρασκευάζονται από το φαρμακοποιό βάσει συνταγής. Εξάλλου, απαιτείται συνταγή για τα νέα κτηνιατρικά φάρμακα που περιέχουν δραστική ουσία η χρήση της οποίας στα κτηνιατρικά φάρμακα έχει επιτραπεί πριν από λιγότερο από πέντε χρόνια, εκτός, εάν, λαμβανομένων υπόψη των πληροφοριών και των λεπτομερειών που χορηγούνται από τον· αιτούντα ή της εμπειρίας που έχει, αποκτηθεί από τη χρήση του φαρμάκου, οι αρμόδιες αρχές διαβεβαιώθηκαν ότι δεν ισχύει κανένα από τα κριτήρια που καθορίζονται στο πρώτο εδάφιο. 50 'Αρθρο 68 I 1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε κανείς να μην κατέχει, ή έχει υπό τον ελεγχό του _κτηνιατρικό φάρμακο ή ουσία με αναβολικές, aντιμολυσματικές, aντιπαρασιτικές, αντιφλεγμονικές, ορμονικές ή ψυχοτρόπους ιδιότητες και η οποία να μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως κτήνιατρικό φάρμακο, εκτός αν του το επιτρέπει ρητά η νομοθεσία του οικείου Κράτους μέλους. · 2. Τα Κράτη μέλη καταρτίζουν κατάλογο των παρασκευαστών και των υπευθύνων διανομής στους οποίους επιτρέπεται. να κατέχουν δραστικές ουσίες οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παραγωγή κτηνιατρικών φαρμάκων με τις ιδιότητες που αναφέρονται στην παράγραφο 1. Τα πρόσωπα αυτά πρέπει να τηρούν λεπτομερή μητρώα όλων των δοσοληψιών που αφορούν τις ουσίες που είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν για την παρασκευή κτηνιατρικών φαρμάκων και να τηρούν τα μητρώα αυτά στη διάθεση των αρμόδιων αρχών προς διεξαγωγή των σχετικών ελέγχων επί τρία τουλάχιστον έτη. 3. Οι τροποποιήσεις που πρέπει να επέλθουν στον κατάλογο ουσιών της παραγράφου 1 εγκρίνονται με τη διαδικασία του άρθρου 90. Άρθρο 69 81/851/ΕΟΚ άρθ. 1 παρ. 5 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1. ση μ. 1) (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 14) Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε οι ιδιοκτήτες ή ο υπευθυνος ζώων παραγωγής τρόφίμων να μπορούν να δικαιολογούν την κτήση, την κατοχή και τη χορήγηση των κτηνιατρικών φαρμάκων που απαριθμούνται στο άρθρο 68. Τα κράτη μέλη δικαιούνται να επεκτείνουν την υποχρέωση αυτή και σε σχέση προς άλλα κτηνιατρικά φάρμακα. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 50γ (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 27) Τα κράτη μέλη μπορούν ιδίως να απαιτούν την τήρηση μητρώων που θα περιέχουν (προσαρμοσμένο) τουλάχιστον τα ακόλουθα στοιχεία: α) ημερομηνία· β) ονομασία του κτηνιατρικού φαρμάκου· γ) ποσότητα· δ) όνομα και διεύθυνση του προμηθευτή του φαρμάκου· ε) προσδιορισμός των ζώων που υποβάλλονται στη θεραπευτική αγωγή. ~ ! 51 'Αρθρο 70 Κατά παρέκκλιση από τις διατάξεις των άρθρων 9 και 67, τα κράτη μέλη διασφαλίζουν ότι οι κτηνίατροι που παρέχουν τις υπηρεσίες τους σε άλλο κράτος μέλος μπορούν να μεταφέρουν και να χορηγούν στα ζώα μικρές ποσότητες, που δεν υπερβαίνουν τις καθημερινές ανάγκες, προπαρασκευασμένων κτηνιατρικών φαρμάκων, εκτός των aνοσολογικών των οποίων η χρήση δεν επιτρέπεται στο κράτος μέλος όπου παρέχονται οι υπηρεσίες (εφεξής: κράτος μέλος υποδοχής), εφόσον πληρούνται οι ακόλουθοι όροι: 81/851/ΕΟΚ όρθ. 4 παρ. 5 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 4) (προσαρμοσμένο) α) η άδεια κυκλοφορίας που προβλέπεται στα άρθρα 5, 7 και 8 έχει χορηγηθεί από τις αρμόδιες ·aρχές του κράτους μέλους στο οποίο είναι εγκατεστημένος ο κτηνίατρος β) τα κτηνιατρικά φάρμακα μεταφέρονται από τον κτηνίατρο στην αρχική συσκευασία του παρασκευαστή· γ) τα κτηνιατρικά φάρμακα που πρόκειται να χορηγηθούν σε ζώα παραγωγής τροφίμων έχουν την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση, ως προς τις δραστικές ουσίες, με τα φάρμακα των οποίων η χρήση επιτρέπεται στο κράτος μέλος υποδοχής σύμφωνα με τα άρθρα 5, 7 και 8· δ) ο κτηνίατρος που παρέχει υπηρεσίες σε άλλο κράτος μέλος ενημερώνεται για την ορθή κτηνιατρική πρακτική που ισχύει στο συγκεκριμένο κράτος μέλος, φροντίζει δε να τηρείται ο χρόνος αναμονής που ορίζεται στην ετικέτα του συγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάκου, εκτός αν μπορεί εύλογα να θεωρηθεί ότι γνωρίζει ότι απαιτείται μακρύτερος χρόνος αναμονής προκειμένου να τηρηθούν οι ·κανόνες της ορθής κτηνιατρικής πρακτικής ε) ο κτην. ίατρος δεν προμηθεύει κανένα κτηνιατρικό φάρμακο στον ιδιοκτήτη ή στον εκτροφέα ζώων που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία στο κράτος μέλος υποδοχής, εκτός εάν αυτό επιτρέπεται βάσει της νομοθεσίας του συγκεκριμένου κράτους μέλους υποδοχής, οπότε προμηθεύει φάρμακα μόνον για τα ζώα τα οποία έχει αναλάβει και μόνο τις ποσότητες που είναι απολύτως απαραίτητες για την ολοκλήρωση της θεραπείας των συγκεκριμένων ζώων· στ) ο κτηνίατρος πρέπει να τηρεί λεπτομερή μητρώα με τα ζώα που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, τη διάγνωση, τα χορηγηθέντα κτηνιατρικό φάρμακα και τη δοσολογία, τη διάρκεια της αγωγής και τον τηρηθέντα χρόνο αναμονής. Τα εν λόγω μηρώα πρέπει να τηρούνται στη διάθεση των αρμόδιων αρχών του κρότους μέλους υποδοχής, για έλεγχο, επί τρία έτη τουλάχιστον· ζ) τα είδη και η ποσότητα των κτηνιατρικών φαρμάκων που μεταφέρει ο κτηνίατρος δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα γενικώς απαιτούμενα από τις καθημερινές ανάγκες της ορθής κτηνιατρικής πρακτικής. 52 'Αρθρο 71 1. Ελλείψει ειδικής κοινοτικής νομοθεσίας σχετικά με τη χρησιμοποίηση 90/677/ΕΟΚ aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων, για τον έλεγχο ή την εξάλειψη μίας άρθ. 4 ασθένειας των ζώων, ένα κράτος μέλος μπορεί να απαγορεύει, σύμφωνα με την εθνική του νομοθεσία, την παρασκευή, την εισαγωγή, την κατοχή, την πώληση, την παροχή ή/και τη χρήση aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων στο έδαφός του, αν έχει αποδειχθεί ότι: α) η χορήγηση του φαρμάκου σε ζώα παρεμποδίζει την εφαρμογή εθνικού προγράμματος για τη διάγνωση, τον έλεγχο ή την καταπολέμηση ασθενειών ζώων, ή θα δυσχέραινε την πιστοποίηση της απουσίας μόλυνσης ϊων ζώντων ζώων ή των τροφίμων ή άλλων προ·ίόντων που λαμβάνονται από τα ζώα στα οποία έχει χορηγηθεί το φάρμακο αυτό· β) η ασθένεια tναντι της οποίας το προϊόν προορίζεται να προκαλέσει ανοσία, κατ· οιισία δεν υπάρχει στο εν λόγω έδαφος. 2. Οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών ενημερώνουν την Επιτροπή για όλες τις περιπτώσεις στις οποίες εφαρμόζονται οι διατάξεις της παραγράφου 1. 53 τtΤΛΟΣ Vll ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ 'Αρθρο 72 Τα κρότη μέλη λαμβόνουν όλα τα κατόλληλα μέτρα προκειμένου να ενθαρρυνθεί η 81/851/ΕΟΚ γνωστοποίηση των πιθανολογούμενων παρενεργειών των κτηνιατρικών φαρμόκων όρθ. 42ε στις αρμόδιες αρχές. (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ όρθ. 1 σημ. 12) (προσαρμοσμένο) Άρθρο 73 Προκειμένου να εξασφαλισθεί η λήψη των κατόλληλων κανονιστικών αποφόσεων 81/851/ΕΟΚ σχετικό με τα κτηνιατρικό φόρμακα που έχουν εγκριθεί στην Κοινότητα, έχοντας όρθ. 42α υπόψη τις πληροφοp:zς που λαμβόνονται για τις παρενέργειες των φαρμόκων υπό (τροποποίηση που κανονικές συνθήκcς χρήσης, τα κρότη μέλη καθιερώνουν σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης. Σκοπός του συστήματος αυτού είναι η συλλογή πληροφοριών ποι: fi·;αι χρήσιμες για την εποπτεία των κτηνιατρικών φαρμόκων, και προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ όρθ. 1 σημ. 12) ιδίως σχετικό με τις 'Υ";(. Jρ~νέργειες τους στα ζώα και η επιστημονική αξιολόγηση των πληροφοριwν αυτών. Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να αντιπαραβόλλονται με τα στοιχεία τα σχετικό με την κατανόλωση κ-:-ηνιατpικιi. "'' φαρμόκων. Το εν λόγω σύστημα ι-. ~!ίΊπαραβόλλει επίσης πληροφορίες για οποιαδήποτε συχνό παρατηρο(;ϊ ιενη ~<. ακή χ~ήση ή σοβαρή κατόχρηση κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων. 'Αρθρο 74 Ο κότοχος της όδειας κυκλοφορίας πρέπει να έχει μονίμως και συνεχώς στη διόθεσή του ένα κατόλληλα ειδικευμένο ότομο, το οποίο θα είναι υπεύθυνο για τη 81/851/ΕΟΚ όρθ. 42γ (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 12) (προσαρμοσμένο) φαρμακοεπαγρύπνηση. Αυτό το ειδικευμένο άr1)μο είναι υπεuUυνο για: α) τη δημιουργία και διαχείριση συστήματος που διασφαλίζει ότι κόθε πληροφορία σχετική με τις ι':. ί i' :η ~·ς παρενέργειες που γνωστοποιούνται στο προσωπικό -της εταιρείας,. συμπεριλαμβανομένων των αντιπροσώπων της, συλλέγεται και αντιπαραβόλλετc:~ crε ένα μόνο σημείο· β) την προετοιμασία προς υποβολή στις αρμόδιες αρχές των εκθέσεων που αναφέροντι::-ι C'7\' ι. 'φθρο 75, με τη μορφή που απαιτείται από τις αρχές αυτές, σύμφωνα με τις σ ,χ. :τ. •. ές κοινοτικές ή εθνικές κατευθυντήριες γραμμές- γ) τη διασφόλιση ότι κόθε αίτηση προερχόμενη από τις αρμόδιες αρχές σχετικό με την παροχή πρόσθετων πληροφοριών αναγκαίων για την αξιολόγηση των πλεονεκτη·. :ιiτων και ~,ινδύνων ενός κτηνιατρικού φαρμόκου λαμβόνει πλήρη και ταχεία απc:\ι ι;Ίσ';. a. ηιπεριλαμβdνομένης της παροχής πληροφοριών ως προς τον όγκο των 1 ί \ Λήσεων ή συνταγών του συγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάι,1)υ. 54 Άρθρο 75 1. Ο κάτοχος της άδειας για την κυκλοφορία υποχρεούται να καταγράφει κάθε 81/851/ΕΟΚ ύποπτη σοβαρή τrαρενέργεια που φέρεται σε γνώση του και να τη γνωστοποιεί άρθ. 42δ πάραυτα στις αρμόδιες αρχές, και οπωσδήποτε εντός 15 ημερών από την (τροποποίηση που προκύπτει από την παραλαβή της, το αργότερο. 2. Ο κάτοχος της άδειας για την κυκλοφορία υποχρεούται να διατηρεί λεπτομερή σημ. 12) αρχεία για κάθε άλλη ύποπτη παρενέργεια που του γνωστοποιείται. (προσαρμοσμένο) 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 Εκτός αν έχουν επιβληθεί άλλες απαιτήσεις ως προϋπόθεση για τη χορήγηση άδειας, τα αρχεία αυτά υποβάλλονται στις αρμόδιες αρχές αμέσως μόλις ζητηθούν ή τουλάχιστον κάθε έξι μήνες κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων ετών από την έγκριση και μια φορά το χρόνο κατά τα επόμενα τρία έτη. Στη συνέχεια, τα αρχεία αυτά υποβάλλονται ανά πενταετία μαζί με την αίτηση ανανέωσης της άδειας ή αμέσως μόλις ζητηθούν. Τα αρχεία αυτά συνοδεύονται από επιστημονική αξιολόγηση. 'Αρθρο 76 Τα κράτη μέλη διασφαλίζουν ότι οι γνωστοποιήσεις υπόπτων σοβαρών 81/851/ΕΟΚ παρενεργειών φέρονται c:μέσως σε γνώση του οργανισμού και του κατόχου της άρθ. 42στ άδειας κuκλοφορία:;, και οπωσδήποτε εντός 15 ημερών από την ημερομηνία (τροποποίηση που προκύπτει από την γνωστοποίησης, το αργότερο. 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 12) (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 77 Προκειμένου να διευκολυνθεί η ανταλλαγή πληροφοριών σχετικά με τη 81/851/ΕΟΚ φαρμακοεπαγρύπνηση στην Κοινότητα, η Επιτροπή, σε συνεννόηση με τον άρθ. 42ζ οργανισμό, τα κράτη ι-:~λη και τα ενδιαφερόμενα μέρη, συντάσσέι λεπτομερείς (τροποποίηση που οδηγίες για τη ι;, •λλογή, -:παλήθευση και υποβολή εκθέσεων για παρενέργειες. προκύπτει από την Αυτές οι λεπτομερείς οδηγίες λαμβάνουν υπόψη τις εργασίες διεθνούς εναρμόνισης άρθ. 1 σημ. 12) της ορολuyιiο. ~ κι:;ί 1~ι:: ίi1f,iνόμησης στον τομέα της φαρμακοεπαγρύπνησης εφόσον μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον τομέα του κτηνιατρικού φαρμάκου. 93/40/ΕΟΚ 55 'Αρθρο 78 1. Εφόσον η αρμόδια αρχή ενός κράτους μέλους, μετά την αξιολόγηση εκθέσεων για παρενέργειες, θεωρεί ότι η άδεια κυκλοφορίας πρέπει να τροποποιηθεί ή να 81/851/ΕΟΚ άρθ. 42η ανασταλεί ή να αψαιρεθεί, ενημερwνει αμέσως τον οργανισμό και τον κάτοχο της (τροποποίηση που άδειας κυκλοφορίας. προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 2. Σε επείγουσες πc:ριπτwσεις, η εν λόγω αρμόδια αρχή μπορεί να αναστείλει την κυκλοφορία του κτηνιατρικού φαρμάκου, με την προΟπόθεση ότι ο οργανισμός σημ. 12) (προσαρμοσμένο) θα ενημερωθεί T'J αργότερο την επόμενη εργάσιμη ημέρα. 'Αρθρο 79 Οποιαδήποτε τροποποίηση κρίνεται αναγκαία για την ενημέρωση των άρθρων 72 έως 78 προκε:~. ·ένου να ληφθούν υπόψη οι επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις, θεσπίζεται σύι-. q,ωνα με τη διαδικασία του άρθρου 90. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 42θ (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 12) (Προσαρμοσμένο) 56 ΤΠΛΟΣ Vlll ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΩΣΕΙΣ 'Αρθρο 80 1. Η αρμόδια αρχή του οικείου κράτους μέλους βεβαιώνεται, με επανειλημένες 81/851/ΕΟΚ • άρθ. 34 εδάφιο 1 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 19) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 34 εδάφιο 2 (προσαρμοσμένο) επιθεωρήσεις ότι τηρείται η νομοθεσία περί κτηνιατρικών φαρμάκων. Οι επιθεωρήσεις αυτές πραγματοποιούνται από όργανα υπαγόμενα στις αρμόδιες αρχές και εντεταλμένα: α) να προβαίνουν σε επιθεωρήσεις των εγκαταστάσεων παρασκευής και εμπορίας, καθώς και των εργαστηρίων που είναι επιφορτισμένα από τον δικαιούχο της άδειας παρασκευής νd πραγματοποιούν ελέγχους βάσει του άρθρου 24· β) νrι. παίρνουν δείγματα· γ) να λαμβάνουν γνώση όλων των εγγράφων που σχετίζονται με το αντικείμενο των επιθεωρήσεων, με την επιφύλαξη των διατάξεων που ίσχυαν στα κράτη μέλη μέχρι την 9η Οκτωβρίου 1981 και που περιορίζουν τη δυνατότητα αυτή όσον αφορά την περιγραφή του τρόπου παρασκευής. 2. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν κάθε κατάλληλο μέτρο ώστε οι διαδικασίες παρασι~ι:υής aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων να είναι πλήρως εγκεκριμένες και νι:1 διασφαλίζουν τη συνεχή ποιοτική πιστότητα των παρτίδων. 3. Μετά από κάθε επιθει. ί ρηση που αναφέρεται στην παράγραφο 1, οι υπάλληλοι της αρμόδιας α;χr)ς ι}ποβάλλουν έκθεση όσον αφορά την τήρηση, εκ μέρους του παρασκευαστή, των αρχών και των κατευθυντήριων γραμμών ορθής παρασκευαστικήr:; πρακτικής όπως αυτές καθορίζονται στο άρθρο 51. Το περιεχόμενο των εκθέσεων αυτών κοινοποιείται στον επιθεωρηθέντα παρασκευαστή. 90/677/ΕΟΚ άρθ. 3 παρ. 1 (προσαρμοσμένο) 81/851/ΕΟΚ άρθ. 34 εδάφιο 3 (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 19) Άρθρο 81 1. Τα Κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά και, ενδεχόμενα, ο δικαιούχος της άδειας παρασκευής, 81/851/ΕΟΚ άρθ. 35 να αποδειι<νύουν π:·. ' εκτέλεση των διενεργηθέντων ελέγχων στο κτηνιατρικό φάρμακο ι'1. 'r. :;r:ιι c·1o 'Jυστατικά ή στα ενδιάμεσα προϊόντα της παρασκευής, σύμφωνα με τις με(. 1Clους που ισχύουν για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. (προσαρμοσμένο) 57. 2. Για την εφαρμογή rr 1 ς παραγράφου 1, τα κράτη μέλη μπορούν να απαιτούν από τους κατόχους της άδειας για τη διάθεση aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων στην· αγορά να uποβάλλουν στις αρμόδιες αρχές αντίγραφα όλων των εκθέσεων ελέγχου πfJυ έχει υπογράψει το αρμόδιο πρόσωπο, σύμφωνα με το άρθρο 55. 90/677/ΕΟΚ άρθ. 3 παρ. 2 (προσαρμοσμένο) Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων στην αγορά πρέπει να μεριμνά για τη διατήρηση αντιπροσωπευτικών δειγμάτων από κάθε παρτίδα κτηνιατρικών φαρμάκων, σε επαρκή ποσότητα, τουλάχιστον μέχρι την ημερομηνία λήξης, και οφείλει να τα χορηγεί γρήγορα στις αρμόδιες αρχές αν του ζητηθούν. ·Αρθρο 82 1. Όταν ένα κράτος μέλος το θεωρεί α;Jαγκαίο, μπορεί να απαιτεί από τον κάτοχο της άδειας κυκl οφορl;:ις ενός ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου στην αγορά να υποβόλλει προς έλεγχο, σε κρατικό εργαστήριο ή σε εγκεκριμένο από το κράτος μέλος εργuστήριο, δείγματα κάθε παρτίδας του προϊόντος χύμα ή/και του 90/677/ΕΟΚ άρθ. 3 παρ. 3 (προσαρμοσμένο) φαρμάκου, πριν u-:τό την κυκλοφορία του. Στην περίπτω )Γ, παρτίδας παρασκευασμένης σε άλλο κράτος μέλος, η οποία έχει ελεγχθεί από την αρμόδια αρχή άλλου κράτους μέλους και έχει κηρυχθεί σύμφωνη προς τις εθνικές προδιαγραφές, ένας τέτοιος έλεγχος μπορεί να γίνεται μόνο μετά από εξέταση των εκθέσεων ελέγχου της εν λόγω παρτίδας και αφού ειδοποιηθεί η Επιτροπή, εφόσον βέβαια ο έλεγχος αυτός δικαιολογείται από διαφορές τ':. Jν κτηνιc·rρικών συνθηκών που επικρατούν στα δύο ενδιαφερόμενα κράτη μέλr;. 2. Εκτός ;. ::πό τη': περ:πτωση που η Επιτροπή θα ειδοποιηθεί ότι απαιτείται μεγαλύτερ'"1 προΘεσ}!ία για την ολοκλήρωση των αναλύσεων, τα κράτη μέλη φροντιζουv ώστε η εξέταση αυτή να έχει ολοκληρωθεί μέσα σε εξήντα ημέρες από την πcραλαβή των δειγμάτων. Τα αποτελέσματα της εξέτασης αυτής γνωστοποιούνται στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας μέσα στην ίδια προθεσμία. 3. Πριν την 1 η Ιανουαρίου 1992, τα κράτη μέλη θα γνωστοποιήσουν στην Επιτροπή τα aνοσολογικά κτηνιατρικών φαρμάκων που υποβάλλονται στον επίσημο υποχρεωτικό έλεyχο πριν την κυ"λοφορία τους στην αγορά. 58 'Αρθρο 83 Οι αρμόδιες αρχές των. Κρατών μελών αναστέλλουν ή ανακαλούν την άδεια 81/851/ΕΟΚ κυκλοφορίας όταν προκύπτει: άρθ. 36 (προσαρμοσμένο) α) ότι το κτηνιατρικό φάρμακο είναι βλαβερό στις συνθήκες χρήσεως που προτείνονται κατά την υποβολή της αιτήσεως χορηγήσ~ως άδειας κυκλοφορίας ή αργότερα, β) ότι αυτό δεν έχει θεραπευτική δράση στο είδος των ζώων που αποτελεί αντικείμενο θεραπείας, γ) ότι το κτηνιατρικό φ1ρμακο δεν έχει τη δηλωμένη ποιοτική ή ποσοτική σύνθεση· δ) ότι ο συνιστώμενος χρόνος αναμονής είναι ανεπαρκής ώστε να εξασφαλίζεται ότι τα τρόφιμα, τα οποία προέρχονται από το ζώο που υποβλήθηκε σε θεραπεία, δεν περιέχουν κατάλοιπα που να είναι δυνατόν να παρουσιάζουν κινδύνους για την υγεία των καταναλωτών· ε) ότι το κτηνιατρικό φάρμακο προσφέρεται προς πώληση γιςι χρήση η οποία απαγορεύεται βάσει άλλων κοινοτικών διατάξεων. Εν τούτοις, μέχρις ό1συ υπάρξει κοινοτική ρύθμιση, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να μη χορηγούν άδεια κυκλοφορίας για κτηνιατρικό φάρμακό, εάν το μέτρο αυτό είναι αναγκαίο για να εξασφαλισθεί η προστασία της δημόσιας υγείας, των καταναλωτών ή η υγεία των ζώων· στ) ότι οι πληροφοpit. :ς που περιέχονται στο φάκελο, σύμφωνα με τις διατάξεις των άρθρων 12; 13 πcφάγραφος 1 και27, είναι εσφαλμένες ζ) ότι δεν ενεργήθηr'lν οι έλεγχοι που αναφέρονται στο άρθρο 81 παράγραφος 1· η) ότι δεν τηρήθηκε η υποχρέωση που αναφέρε:rαι στο άρθρο 26 παράγραφος 2. Η άδεια κυκι\οφορ!ας μπορεί, επίσης, να ανασταλεί ή να ανακληθεί όταν διαπιστώνεται: α) ότι οι r~ληρc'ρορίες που περιέχονται στο φάκελο, βάσει των διατάξεων των άρθρων 1 ~: και 1 3 τ. τ ράγραφος 1 ι δεν τροποποιήθηκαν σύμφωνα με το άρθρο 27 παι)άγραφος 1, β) ότι δεν διαβιβάσθηκαν στις αρμόδιες αρχές όλα τα νέα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 27 παράγραφος 3. 59 'Αρθρο 84 1. Με την επιφύλαξη των διατάξεων που προβλέπονται στο άρθρο 83, τα κράτη 81/851/ΕΟΚ μέλη λαμβάνουν ό. λα τα κατάλληλα μέτpα ώστε να απαγορεύεται η χορήγηση του άρθ. 37 κτηνιατρικού φαρμάκου και το φάρμακο αυτό να αποσύρεται από την αγορά (προσαρμοσμένο) όταν: α) προκύπτει ότι το κτηνιατρικό φάρμακο είναι βλαβερό στις συνθήκες χρήσεως που προτείνονται κατά την υποβολή της αιτήσεως χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας ή μεταγενέστερεα, βάσει του άρθρου 17 παράγραφος 5· β) το κτηνιατρικό φάρμακο δεν έχει θεραπευτική δράση στα ζώα που αποτελούν αντικείμενο θεραπείας του· γ) το κτηνιατρικό φάρμακο δεν έχει τη δηλωμένη ποιοτική και ποσοτική σύνθεση· δ) ο συνιστώμεν~ς χρόνος αναμονής είναι ανεπαρκής ώστε να εξασφαλίζεται ότι τα τρόφιμα, τα οποία προέρχονται από το ζώο που έχει υποβληθεί σε θεραπεία δεν περιέχουν κατάλοιπα που είναι δυνατόν να ενέχουν κινδύνους για την υγεία των καταναλωτών· ε) δεν διενεργήθηκαν οι έλεγχοι που αναφέρονται στο άρθρο 81 παράγραφος 1 ή δεν τηρήθηκαν άλλοι όροι ή υποχρεώσεις σχετικά με τη χορήγηση της άδειας παρασκευής. 2. Η αρμc•δια αpχή ·μπορεί να περιορίσει. την απαγόρευση της διαθέσεως και την απόσυρση ···aπό ·1ην ·αγορά μόνcι για· τις παρτίδες παρασκευής που αποτελούν αντικείμενο αμφισβητήσεως. 'Αρθρο 85 1. Η αρμόδιά· αp)(~ ενός κράτους μέλους αναστέλλει ή αvακαλεί "την άδεια 81/851/ΕΟΚ παρασκευής γία μία κατηγορία παρασκευασμάτων ή για το σύνολό τους όταν άρθ. 38 δεν πληρούται πλέον ένας από τους όρους που προβλέπεται στο άρθρο 45 (προσαρμοσμένο) 2. Η αρμόδια αρχή υός κράτους μέλους, εκτός από τα μέτρα που προβλέπονται στο άρθρο 84, μπορεί είτε να αναστείλει την παρασκευή ή την εισαγωγή κτηνιατρικών φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, είτε να αναστείλει ή να ανακαλέσει την. άδεια παρασκευής για κατηγορία παρασκευασμάτων ή για το σύνολό τους:. σε πzρίπτωση μη τηρήσεως των διατάξεων σχετικά με την παρασκευή "j την ειc. αγωγή φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών. 'Αρθρο 86 Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρμόζονται στα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά 92Π4/ΕΟΚ φάρμακα. άρθ. 4 εδάφ. 1 (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 87 Τα κράτη μέλη λαμβά ι,)υν·τα ενδεδει'tμένα μέτρα προκειμένου να παροτρύνουν τους 81/851/ΕΟΚ κτηνίατρούς και άλλους ~νδιαφερόμενους επαγγελματίες να αναφέρουν στις αρμόδιες άρθ. 38α αρχές κάθε ανεπιθύμητη παρενέργεια των κτηνιατρικών φαρμάκων. (τροποποίηση που προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 20) 60 τΙΤΛΟΣ IX MONIMH ΕΠΠΡΟΠΗ 'Αρθρο 88 1. Συστήνεται επιτροπή για την προσαρμογή στην τεχνική πρόοδο των οδηγιών που αΠοβλέπουν· στην εξάλειψη των τεχνικών εμποδίων κατά τις συναλλαγές στον τομέα των κτηνιατρικών φαρμάκων, η οποία στο εξής καλείται " Μόνιμη επιτροπή " και η οποία αποτελείται από αντιπροσώπους των κρατών μελών και προεδρεύεται από αντιπρόσωπο της Επιτροπής. 2. Η Μόνιμη επιτροπή καταρτίζει τον εσωτερικό κανονισμό της. 81/852/ΕΟΚ άρθ. 2β (τροποποίηση που προκύπτει από την 87/20/ΕΟΚ όρθ. 1 σημ. 1) (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 2) (προσαρμοσμένο) Οι τροποποιήσεις οι οποίες είναι αναγκαίες για την προσαρμογή του παραρτήματος Ι 81/852/ΕΟΚ 'Αρθρο 89 στην τεχνική και επιστημονική πρόοδο θεσπίζονται σύμφωνα με τη διαδικασία του άρθρου 90. άρθ. 2α (τροποποίηση που προκύπτει από την 87/20/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 1) (προσαρμοσμένο) 61 Άρθρο 90 Όταν εφαρμόζεται η διαδικασiα που ορiζεται στο παρόν άρθρο, η Επιτροπή επικουρεfται από τη μόνιμη επιτροπή. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 42ι {τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 13) {προσαρμοσμένο) Ο αντιπρόσωπος της Επιτροπής υποβάλλει στην μόνιμη επιτροπή σχέδιο των μέτρων που πρέπει να ληφθούν. Η μόνιμη επιτροπή διατυπώνει τη γνώμη της για το σχέδιο αυτό μέσα σε προθεσμία που μπορεi να ορfσει ο. πρόεδρος ανάλογα με τον επείγοντα. χαρακτήρα τοί. ι θέματος. Η γνώμη διατυπώνεται με την πλειοψηφiα που προβλέπεται στο άρθρο· 205 παράγραφος 2 της συνθήκης στην περίπτωση αποφάσεων που καλείται να λάβει το Συμβούλιο βάσει πρότασης της Επιτροπής. Στα πλαίσια της επιτροπής, οι ψήφοι των αντιπροσώπων των κρατών μελών σταθμiζονται σύμφωνα με το ίδιο άρθρο. Ο πρόεδρος δεν λαμβάνει μέρος στη ψηφοφορία. Η Επιτροπή θεσπίζεί τα σχεδιαζόμενα μέτρα εφόσον εiναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής. Εφόσον τα σχεδιαζόμενα μέτρα δεν είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής ή ελλείψ'ι ννώμης, η Επιτροπή ύποβάλλει αμελλητf στο Συμβούλιο πρόταση σχετικά με τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν. Το Συμβούλιο αποφασfζέι με ειδική πλειοψηφία. Εάν κατά τη λήξη της τρiμηνης περιόδου από την ημερομηνία παραπομπής του θέματος στο Συμβούλιο, το Συμβούλιο δεν έχει αποφανθεί, τα προτεινόμενα μέτρα λαμβάνονται από την Επιτροπή. :. ;. 'Αρθρο 91 Όταν εφαρμόζεται η διαδικασία που ορiζεται στο παρόν άρθρο, η Επιτροπή επικουρεiται ~'!I~ ·j~ ·μόνi~η επιτροπή κτηviaτρικών φαρμάκων. 81/851/ΕΟΚ άρθ. 42κ {τροποποfηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 13) {προσαρμοσμένο) Ο αντιπρόσωπος ·της Επιτροπής υποβάλλε~ στην μόνιμη επιτροπή σχέδιο των μέτρων πΌu πρέΠει να ληφθούν. Η μόνιμιi επιτροπή ·διατυπώνει τη γνώμη της για το σχέδιο αυτό μέσα σΕ. προθεσμία που μπορεί να ορίσει ο πρόεδρος ανάλογα με τον επείγοντα χαρακτήρα τοu θέματος. Η γνώμη διατυπώνεται με την πλειοψηφfα που προβλέπεται στο άρθρο '205 παράγραφος 2 της συvθήκης στην περίπτωση αποφάσεων που καλεfται να λάβει το Συμβούλιο βάσει πρότασης της Επιτροπής. Στα πλαfσια της επηροπής, οι ψήφοι των αντίπροσώπων των κρατών μελών σταθμίζονται σύμφωνα με το προαναφερόμενο άρθρο. Ο πρόεδρος δεν λαμβάνει μέρος στην ψηφοq)ορfα. Η Επιτροπή θεσπίζει τα σχεδιαζόμενα μέτρα εφόσον είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπ~·ς~ Εφόσον τα ·σχεδιαζόμενο μέτρα δεν είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής ή ελλεί~ν γνώμης, η Επιτροπή υποβάλλει αμελλητί στο Συμβούλιο πρόταση σχετικά με ΊΌ μέτρα που πρέπει να ληφθούν. Το Συμβούλιο αποφασiζει με ειδική πλειοψηφία. ·. Εάν κατά τη λήξη της ·τρίμηνης περιόδου από την ημερομηνία παραπομπής του θέματος στο Συμβούλιο, το Συμβούλιο δεν έχει αποφανθεί, τα προτεινόμενα μέτρα λαμβάνονται απ :ι τr. v Ε:τιτροπή, εκτός εάν το Συμβούλιο καταψηφiσει τα εν λόγω μέτρα με απλή πλειοψrιφία. ·. :. ·· 62 ΤΠΛΟΣΧ ΓΕΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ 'Αρθρο. 92 Τα κράτη μέλη λαμβάνουν τα αναγκαία μέτρα ώστε οι οικείες αρμόδιες αρχές να αλληλοενημερώνονται κατάλληλα, ιδίως για να εξασφαλισθεί η τήρηση των 81/851/ΕΟΚ άρθ. 39 προϋποθέσεων που απαιτούνται για τη χορήγηση της άδειας παρασκευής ή της (τροποποίηση που όδειας κυκλοφορίας. Ύστερα από cιτιολογr 1 μένη αίτηση, τα κράτη μέλη κοινοποιούν αμέσως στις αρμόδιες αρχές άλλου κράτους μέλους τις εκθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 80 παράγραφος 3. Αν, με βάση τις εκθέσεις αυτές, το κράτος. μέλος στο οποίο διαβιβάζεται έr. θεση κρίνει ότι δεν μπορεί να δεχθεί τα συμπεράσματα των αρμόδιων αρχιi>ν του κράτους μέλους στο οποίο συνετάγη η έκθεση, ενημερ. ώνει σχετικά τις ενδιαφερόμενες αρμόδιες αρχές εκθέτοντας τους σχετικούς λόγους και μπορεί να ζητήσει συμπληρωματικές πληροφορίες. Τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη προσπαθούν να καταλήξουν σε συμφωνία. Αν είναι αναγκαίο, σε περίπτωση σοβαρής διάστασης απόψεων, ένα από τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη ενημερώνει την Επιτροπή. προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 21) (προσαρμοσμένο) 'Αρθρο 93 1. Κάθε κράτος μέλος λαμβάνει τα κατάλληλα μέτρα ώστε ο οργανισμός να πληροφορείται αμέσως κάθε απόφαση χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας, όπως, 81/851/ΕΟΚ άρθ. 42 επίσης, και κάθ;-: οΊτός:>αση, μαζί με τό αιτιολογιτικό της αρνήσεως ή ανακλήσεως (τροποποίηση που άδειας κυκλοφορίας, ακυρώσεως αποφάσεως, αρνήσεως ή ανακλήσεως άδειας κυκλοφορίας, απcγορεύσεως διαθέCτεως ·ή αποσύρσεως ενός προϊόντος από την αγορά. προκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 22) (προσαρμοσμένο) 2. Ο κάτοχος τr;ς όδειας κυκλοφορίας αγορά υποχρεούται να κοινοποιεί αμέσως στα εvδιαφεpόμεvα κράτη μέλη, κάθε ενέργειά του που αποσκοπεί στην Qναστολη της κυκλοφορίας ή την άΠόσυρση του κτηνιατρικού φαρμάκου από την αγορά, άναφέροντας τους σχετικούς λόγους, εφόσον η ενέργεια αυτή αφορά την αποτελεσμάτίκότητα του φαρμάκου ή την προστασία της δημόσιας υγείας. Τα κράτη μέλη μεριμνοι·ιv για τη σχετική ενημέρωση του οργανι~μού. 3. Τα κράτη "μέλη μεt-ίiμνούν ώστε οι κατάλληλες πληροφορίες σχετικά με τις ενέργrι~~ Ποιι · άνάλαμβάνονται σύμφωνα με τις παραγράφους 1 και 2 και 'ενδέχεται να επη~εάσουν την προστασία της υγείας σε τρίτες χώρες, να φέρονται αμέσως εις γνώσιν ·των αρμόδιων διεθνών οργανισμών, με παράλληλη κοινοποίησή τούς στον οργανισμό. 'Αρθρο 94 Τα κράτη μέλη κοινοποιούν αμοιβαίως όλες τις πληροφορίες που απαιτούνται για τη 92Π4/ΕΟΚ. διασφάλιση της ποrΩτητας και του αβλαβούς των ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών άρθ. 5 φαρμάκων που παρα\. :κευάζονται και κυκλοφορούν στην Κοινότητα, ιδίως δε εκείνες • που αναφέρονται. στα ~ρθρα 92 και 93. 63 'Αρθρ,ο 95 1. · Εφόσον το ζητήσει ένας παρασκευαστής κτηνιατρικών φαρμάκων ή ένας εξαγωγέας ή οι αρχές μιας τρίτης χώρας εισαγωγής, τα κράτη μέλη πιστοποιούν ότι ο παρασκευαστής αυτός διαθέτει άδεια παρασκευής. Κατά την έκδοση των πιστοποιητικών αυτών, τα κράτη μέλη τηρούν τις ακόλουθες προϋποθέσεις: α) λαμβάνουν υπόψη τις ·ισχύουσες διοικητικές διατάξεις της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας· β) χορηγοuν, γιο τα κτηνιατρικά φάρμακα που προορίζονται για εξαγωγή και τα οποία έχουν ήδη εγκριθεί στο έδαφος τους, την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως έχει εγκριθεί σύμφωνα με το άρθρο 25 ή, ελλεiψει αυτής, ένα ισοδύναμο έγγραφο. · 2. Όταν ο παp~σκευαστής δεν διαθέτει άδεια κυκλοφορίας, υποβάλλει στις αρμόδιες αρχές, για να μπορέσουν να εκδόσουν το πιστοποιητικό που αναφέρεται στην παράγραφο 1, μια δήλωση με την οποία εξηγεί τους λόγους για τους οποίους δεν διαθέτει την άδεια αυτή. 'Αρθρο 96 81/851/ΕΟΚ άρθ. 24α (τροποποίηση που πρόκύπτει από την 90/676/ΕΟΚ άρθ. 1 σημ. 16) (προσαρμοσι ιένο) Κάθε απόφαση των αρμόδιων αρχών των κρατών μελών που αναφέρεται στην 81/851/ΕΟΚ παρούσα οδηγία πρέπει νά αιτιολογείται επακριβώς. άρθ. 41 και 40 (προσαρμοσ;. _vo) Κοινοποιείται στον. ενδιαφερόμενο, με την αναφορά των ενδίκων μέσων που προβλέπονται από την ισχύουσα νομοθεσία και της προθεσμίας μέσα στην οποία μπορούν να ασκηθούv_. Κάθε κρά~ος μέλος δήμοσιεύει στην Επίσημη Εφημερίδα του τις άδειες κυκλοφορίας και τις αποφάσεις Cι ~~·άκλησής τους. 'Αρθρο 97 Τα κράτη μέλη δεν επιτρέπουν την παρασκευή τροφfμων προοριζόμενων για ανθρώπους από ζ~~'α που έχουν υποστεί φαρμακευτικές δοκιμές, εκτός αν έχουν οριστεί από την κ,ινότητα ανώτατα όρια καταλοίπων σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2377/90 και έχει θεσπιστεί κατάλληλο χρονικό διάστημα αναμονής προκειμένου να ~~')σφαλίζεται ή τήρηση αυτών των ανώτατων ορίων καταλοίπων στα τρόφιμα. ' · 81/851/ΕΟΚ άρθ. 4 παρ. 2 εδ. 2 (τροποποίηση που προκύπτει από την 93/40/ΕΟΚ άιJθ. 1 σημ. 2) (προσαρμοσμένο) 64 τJΤΛΟΣΧΙ ΤΕΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ 'Αρθρο 98 • Οι οδηγiες 81/851/ΕΟΚ, 81/852/ΕΟΚ, 90/677/ΕΟΚ και 92Π4/ΕΟΚ καταργούνται, υπό την επιφύλαξη των υποχρεώσεων των κρατών μελών σχετικά με τις προθεσμfες μεταφοράς τους στο εθνικό δίκαιο που εμφανiζονται στο παράρτημα 11, μέρος Β. Οι παραπομπές στις καταργηθεiσες οδηγlες θεωρούνται ότι γiνονται στην παρούσα οδηγία αντιστοιχiας που εμφανlζονται στο παράρτημα 111. και πρέπει να διαβάζονται σύμφωνα με τους πίνακες 'Αρθρο 99 Η παρούσα οδηγiα αρχίζει να ισχύει την 1 η Ιανουαρίου 2000. Η παρούσα οδηγiα απευθύνεται στα κράτη μέλη. 'Αρθρο 100 Βρυξέλλες, Για το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο Ο πρόεδρος Για το Συμβούλιο Ο πρόεδρος 65 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΑΝΑΛvτΙΚΑ ΠΡΟτΥΠΑ ΚΑΙ ΠΡΩΤΟΚΟΛΜ, ΦΑΡΜΑΚΟΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΆ, ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΆ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση (τροποποίηση που άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με τα άρθρα 12 και 13 παράγραφος 1 υποβάλλονται προκύπτει από την σύμφωνα με τις απαιτήσεις του παρόντος παραρτήματος και αφού ληφθούν υπόψη 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) οι οδηγίες που αναφέρονται ως «Οδηγίες στους υποβάλλοντες αίτηση για τη (προσαρμοσμένο} χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για κτηνιατρικά φάρμακα στα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Κοινότητας» και δημοσιεύθηκαν από την Επιτροπή στους Κανόνες που διέπουν τα φάρμακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόμος V: Κτηνιατρικά φάρμακα. Κατά τη σύνταξη του φακέλου της αιτήσεως για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, οι αιτούντες λαμβάνουν υπόψη τις κοινοτικές κατευθυντήριες γραμμές που αφορούν την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των κτηνιατρικών φαρμάκων και που δημοσιεύθηκαν από την Επιτροπή στους Κανόνες που διέπουν τα, φάρμακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα. Στην αfτηση περιλαμβάνεται κάθε πληροφορία που έχει σχέση με την αξιολόγηση του εξεταζόμενου φαρμάκου, εfτε αυτή είναι ευνοϊκή, είτε εfναι δυσμενής για το προϊόν. Ιδιαίτερα, παρέχεται κάθε λεπτομέρεια σχετική με οποιοδήποτε έλεγχο ή δοκιμασία του κτηνιατρικού φαρμάκου που δεν έχει ολοκληρωθεί ή που εγκαταλείφθηκε. Επιπλέον, μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, κάθε πληροφορία που σχετίζεται με την εκτίμηση της σχέσεως ωφέλειας προς κίνδυνο και που δεν περιλαμβάνεται στην αρχική αίτηση, κοινοποιείται αμέσως στην αρμόδια αρχή. Τα κράτη μέλη διασφαλίζουν ώστε οποιοδήποτε πείραμα σε ζώα να διεξάγεται σύμφωνα με την οδηγία 86/609/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 24ης Νοεμβρίου 1986 για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών σχετικά με την προστασία των ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς 1. Οι διατάξεις του τμήματος I του παρόντος παραρτήματος εφαρμόζονται σε κτηνιατρικά φάρμακα εκτός από aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα. Οι διατάξεις του τμήματος 11 του παρόντος παραρτήματος εφαρμόζονται σε aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα. I 1 ΕΕ ι 358, 18. 12. 1986, σ. 1. 66 Τfτλος I Απαιτήσεις για κτηνιατρικά φάρμακα εκτός από aνοσολογικά κτηνιατρικά 81/852/ΕΟΚ παράρτημα φάρμακα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ΜΕΡΟΣ1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΟΥ ΦΑΚΕΛΟΥ Α. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΔΙΟΙΚΗτΙΚΗΣ ΦΥΣΕΩΣ Η ταυτότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου που αποτελεί αντικείμενο της αιτήσεως δίνεται με την ονομασία του και τηv ονομασία της ή των δραστικών ουσιών του μαζί με την δοσολογία και φαρμακευτική μορφή, τη μέθοδο και οδό χορήγησης και με περιγραφή της τελικής παρουσίασης για πώληση του φαρμάκου. Δίνεται επίσης το όνομα και η διεύθυνση του αιτοuντος, το όνομα και η διεύθυνση των παρασκευαστών και των τόπων όπου λαμβάνουν χώρα τα διάφορα στάδια κατασκευής (συμπεριλαμβανομένου του παρασκευαστή του τελικού προϊόντος και του ή των παρασκευαστών της ή των δραστικών ουσιών) και, κατά περίπτωση, το όνομα και η διεύθυνση του εισαγωγέα. Ο αιτών αναφέρει τον αριθμό και τους τίτλους των τόμων τεκμηριώσεως που υποβάλλει μαζί με την αίτηση και, κατά περίπτωση, τα υποβαλλόμενα δείγματα. Μαζί με τα στοιχεία διοικητικής φύσεως συνυποβάλλεται και έγγραφο που αποδεικνύει ότι ο κατασκευαστής έχει την άδεια να παράγει τα σχετικά κτηνιατρικά φάρμακα, όπως ορίζεται στο άρθρο 44, μαζί με κατάλογο των χωρών όπου έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας, αντίγραφα όλων των περιλήψεων χαρακτηριστικών του προϊόντος σύμφωνα με το άρθρο 14, όπως εγκρίθηκαν από τα κράτη μέλη, και κατάλογο των χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση. Β. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣτΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΊΌΝΤΟΣ Ο αιτών προτείνει μία περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος σύμφωνα με το άρθρο14. Επιπλέον, ο αιτών υποβάλλει δείγματα ή μακέτες της συσκευασίας πωλήσεως και επισήμανσης του κτηνιατρικού φαρμάκου μαζί με φύλλο οδηγιών χρήσεως όπου απαιτείται. 67 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποfηση που προκύπτει από τήν 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Γ. ΕΚeΕΣΕΙΣ ΕΜΠΕΙΡΟΓΝΩΜΟΝΩΝ Σύμφωνα με το άρθρο 15 παράγραφοι 2 και 3, πρέπει να υποβάλλονται εκθέσεις εμπειρογνωμόνων για την τεκμηρίωση από πλευράς αναλύσεως, την φαρμακοτοξικολογική τεκμηρίωση, την τεκμηρfωση σχετικά με τα κατάλοιπα και την κλινική τεκμηρiω:Jη. Η έκθεση συνίσταται σε κριτική αξιολόγηση των διαφόρων ελέγχων ή/και δοκιμασιών που έγιναν σύμφωνα με την παρούσα οδηγία και προβάλλει όλα τα στοιχεία που σχετίζονται με την αξιολόγηση. Ο εμπειρογνώμονας πρέπει να εκφέρει γνώμη ως προς το εάν υπάρχουν επαρκείς εγγυήσεις στο θέμα της ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότηrας του εξεταζόμενου προϊόντος. Η απλή πραγματολογική περίληψη δεν είναι επαρκής. Όλα τα σημαντικά στοιχεία συνοψίζονται με τη μορφή, εφόσον είναι δυνατόν, πινάκων ή διαγραμμάτων σε προσάρτημα που επισυνάπτεται στην έκθεση. του εμπειρογνώμονα. Η έκθεση και οι περιλήψεις περιέχουν επακριβείς παραπομπές στις πληροφορίες ποιi περιέχονται στη βασική τεκμηρίωση. Κάθε έκθεση συντάσσεται από πρόσωπο με τα κατάλληλα προσόντα και εμπειρfα. Φέρει ημερομηνία και την υπογραφή του εμπειρογνώμονα και συνοδεύεται από σύντομα ενημερωτικά στοιχεία σχετικά με τις σπουδές, την εκπαίδευση και την επαγγελματική εμπειρία του εμπειρογνώμονα. Δηλώνεται επίσης και η επαγγελματική σχέση του εμπειρογνώμονα με τ~ν αιτούντα. I. 68 ΜΕΡΟΣ2 ΆΝΑΛΥτΙΚΟΙ (ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΟΙ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ Ή ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ) ΕΛΕΓΧΟΙ ΤΩΝ KTHNIATPIKQN ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡ~ΑΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΚΤΟΣ ΤΩΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΩΝ Όλες οι αναλυτικές μέθοδοι ελέγχου που προτείνονται - πρέπει να είναι προσαρμοσμένες στα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα και να είναι αποδεδειγμένης εγκυρότητας. Πρέπει επίσης να καταδίδονται τα αποτελέσματα των μελετών αξιολόγησης των μεθόδων αυτών. 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποiηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Οι μέθοδοι αναλύ_σεψς πρέπει να περιγράφονται όσο λεπτομερώς απαιτεiται ώστε να είναι αναΠαραyώγιμες κατά τους ελέγχους που διενεργούνται μετά από αίτηση των αρμόδιων· αρχών· κάθε τυχόν χρησιμοποιούμενη ειδική συσκευή και εξοπλισμός πρέπει να περιγράφεται επαρκώς και η περιγραφή να συνοδεύεται, αν εiναι δυνατόν, και από κάποιο σχήμα. Η σύνθεση των αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται κατά τους ελέγχους πρέπει να συνοδεύεται, αν είναι αναγκαίο, και από τη μέθοδο παρασκευής τους. Σε περίπτωση που οι μέθοδοι ελέγχου περιλαμβάνονται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους, η περιγραφή αυτή μπορεί να αντικαθίσταται με επακριβή παραπομπή στη σχετική φαρμακοποιία. Α. ΠΟΙΟτιΚΑ ΚΑΙ ΠΟΣΟτιΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑτΙΚΩΝ Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που πρέπει να συνοδεύουν αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, βάσει του άρθρου 12 παράγραφος 3 υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλl)ιιθες απαιτήσεις. _ 1. Ποιοτική σύνθεση Ως «ποιοτική σύνθεση» όλων των συστατικών του φαρμάκου νοούνται η ονομασία ή η περιγραφή: της ή·των δραστικών ουσιών, του ή των συστc. τικών των εκδόχων, άσχετα με τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των χρωστικών, συντηρητικών,. -τεχνuλογικών ·βοηθημάτων, σταθεροποιητών, πυκνωτικών μέσων, γαλακτωματοποιητών, βελτιωτικών γεύσεως, αρωματικών ουσιών, κ. λπ. των στοιχείων του εξωτερικού περιβλήματος των φαρμάκων όπω~ κάψουλες, κάψουλες- ζελατίνης, κ. λ π. , που προορίζονται για κατάποση ή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο yια χορήγηση στα ζώα. Τα στοιχεία αυτά συμπληρώνονται με κάθε χρήσιμη πληροφορία για τον περιέκτη και, ενδεχομένώς, για τον τρόπο κλεισίματός του, όπως επίσης και με λεπτομέρειες για τα εξαρτήματα με τα οποία χρησιμοποιείται ή χορηγείται το φάρμακο και τα οποiα παραδίδονται μαζί με aυτό. : \ 69 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ; 2. Ως «συνήθεις όροι» χαρακτηρισμού των συστατικών των κτηνιατρικών φαρμάκων νοούνται, υπό την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημείο γ): γiα τις ουσίες που πΕριλαμβάνονται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, αν δεν περιλαμβάνονται σ· αυτήν; στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο βασικός τίτλος που υπάρχει ως επικεφαλίδα στη σχετική μονογραφία με ταυτόχρονη παρα"•rομπή στην οικεία φαρμακοποιία, για τις άλλες Ω•Jι:;ες, η κοινή διεθνής ονομασία που υποδεικνύεται από την Παγκόσμια tiμ~uνωση Υγείας, η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονι:μασία ή, εφόσον δεν υπάρχει, η επακριβής επιστημονική ονομασία· οι ουC'"1ι-ς που δεν έχουν κοινή διεθνή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με μία δήλωση του πως και από τι παρασκευάσθηκαν συνοδευόι. ;c ιη, c. v χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια, για τις χρωστικές, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό Ε που τους έχει δοθεί με την οδηγία. 78/25/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 12ης Δεκεμβρίου 1977 περί προσεγγίσεως των ι1ομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τις ουσίες που· μπορούν ν. ι πρc::πι~ιι. 'ύν στα φάρμακα για το χρωματισμό τους 1. 3. Ποσοτικr, σύστr:cση 3. 1. Γιc: η ;ν παροχή «ποσοτικών στοιχείων» για τις δραστικές ουσίες των φαρμάκων πρέπει, ανάλογα με τη φαρμακ~υτική μορφή, να προσδιορίζεται για κάθε δραστική ουσία , η μόζα ri ο αριθμός των μονάδων βιολογικής δραστικότητας είτε ανά μονάδα δόσεως είτε ανά μονάδα βάρους ή όγκου. Οι μΩνάδες βιολογικής δραστικότητας χρησιμοποιούνται για ουσίες που δεν μπορούν να καθορισ!3ούν χημικ,Jς. Όταν από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας έχει καθορισθεί διεθνής i ,'1νάδα βιολογικής δραστικότητας, αυτή και χρησιμοποιείται. Όταν δεν έχει κα~Jρ!σθεί διεθνής μονάδα, οι μονάδες βιολογικής δραστικότητας εκφράζονται έτσι ιι. t• 'ε ··. -·. 1 μην μπορεί να υπάρξει αμφισβήτηση ως προς τη δραστικότητα της Q; r;. ;_;Ι. ;Ις. ·'Οποτε είναι δυ,. -uτ,:·'. ', uηλώνεται η βιολογική δραστικότητα ανά μονάδα μάζας ή όγκου. · Οι πληροφοpίες αυτίc ι;;-υμπληρώνονται: I •. για ενέσιμα παi~·Jσκευάσματα, από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά περιέκτη μιας δόσεως, λαμβανομένου υπόι!ιη του χρησιμοποιήσιμου όγκου του προϊόντος, μετά από ανασύσταcτη, κατά 1 :','1ίπτωση, για τα ς·άι:μακα :~. "-" χορηγούνται σε σταγόνες, από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογι;. ,·iς F. i·'αf':rικόrητας κάθε δραστικής ουσίας που περιέχεται σε αριθμό σταγό. -. ,,. Ί του. -τιι "'' ;ιχούν σε 1 ml ή 1 g του παρασκευάσματος,· "Ι για τα σφόπια, τa γαλακτώματα, τα κοκκώδη παρασκευάσματα και άλλες φαρμακευτικές ι-;σρφές που πρέπει να χορηγούνται σε μετρούμενες ποσότητες, από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά μετρούμενη ποσότητα. _____ _. ;. _ ~------ 1 ΕΕ L 11, 14. 1. 1 ~- i :-~ · r,. 18, όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την πράξη προσχώρησης της Ισπανίας και της Πορτογαλίας. 70 3. 2. Οι δραστικές οu'Jίες που είναι με τη μορφή ενώσεων ή παραγώγων προσδιορίζονται ποσοηκώς με την ολική τους μάζα και, αν χρειάζεται ή είναι σκόπιμο, με τη μάζα τοιι ή των δραστικών τμημάτων του μορίου. 3. · 3. Για τα φάρμα:. :α που περιέχουν δραστική ουσία που αποτελεί αντικεiμενο αιτήσεως για χορήγηση άδειας. κυκλοφορίας για πρώτη φορά σε κάποιο από τα κράτη μέλη, η δήλωση της ποσότητας μίας δραστικής ουσίας που είναι άλας ή ένυδρη ουσία εκφράζεται συστηματικά με τη μάζα του δραστικού τμήματος ή τμημάτων του μορίου. Κατόπιν η ποσοτική σύνθεση όλων των εγκρινόμενων φαρμάκων στα κράτη μέλη εκφράζεται με τον ίδιο τρόπο για την fδια δραστική ουσία. 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσ~ρμοσμένο) 4. Φαρμακειιτική ανάπτυξη Η επιλογή της συνetσεως, των συστατικών και του περιέκτη όπως και ο επιδιωκόμενος ρόλος των εκδόχων στο τελικό προϊόν πρέπει να επεξηγούνται και αιτιολογούνται με επ "τr,:. ιονικά δεδομένα σχετικά με τη φαρμακευτική ανάπτυξη. Τυχόν δοσολογιrές ι• περβάσεις κατά την παραγωγή πρέπει να επισημαίνονται και να δικαιολογούνται. Β. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΤΡΟΠΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ Η περιγραφή της μ~θόδου παρασκευής που επισυνάπτεται στην αίτηση. για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημείο δ), διατυπώνεται έτσι. ώστε να παρέχεται μία ικανοποιητική εικόνei της φύσεως των πραγματοποιοΩμενων ειj yΌσιών. Για το λόγο αuιό, αυτη ι -~;:>ιλαμβάνει τουλάχιστον: αναφομ. :ϊ rων δi~:ιφο,J:. ύν σταδίων παρασκευής, έτσι ώστε να μπορεί να γίνει μία εκτίμηοη του ι:ν οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή της φαρμακευτικής μορφής μπορεί να έχουν προκαλέσει κάποια δυσμενή αλλαγή στα συστατικά, στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, πλήρεις λεπτομέρειες ως προς τα μέτρα τ. ου λαμβάνονται γιc: να εξασφαλισθεί η ομοιογένεια του τελικού προϊόντος, τη σύνθεση μιας :r ;>αγματικής πcφτίδας παραγωγής, με ποσοτικά στοιχεία όλων των χρησιμοποι!' Ίμενων ουσιών, αν και οι ποσότητες των εκδόχων μπορούν να δηλώνονται κrι. α πρuσέγγιση στο βαθμό που αυτό επιβάλλεται από τη φαρμακευτικr) ~. c ρ· ;ρ ι; πρέπει επίσης να αναφέρεται οποιαδήποτε ουσία που εξαφανίζετα: ~ c η :ι την πορεία της παρασκευής όπως επίσης να επισημαίνεται και να αιτιολογείται ·• ~ωc τυχόν υπέρβαση δοσολογίας, αναφορά των c ωδίων παραγωγής κατά τη διάρκεια των οποίων διενεργείται δειγματολr. :ιία i'. ·~ τη διενέργεια ελέγχων κατά τη διάρκεια της παραγωγής, εφόσον αυτό. ατ;Ίι rι. υπόλοιπα στοιχεία του φακέλου, φαίνεται να είναι αναγκαία για τον έλεγχο ποιοτητας του τελικού προϊόντος, πειραμc~τικές μι:λέτ~~ ως προς την εγκυρότητα της παραγωγικής μεθόδου, εφόσον πr}nκειτ~ι γι') μέθοδο παραγωγής που δεν είναι τυποποιημένη ή εφόσον αυτό κρίνει·(. ι. ιJc; ιu:ι:<ό λόγω του προϊόντος, στην πιρίπ·,ωcη c;:. Ι::>ων προϊόντων, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόr. ο. ι ;. (. (ΠΟΟ. ~ιρwσεως ή/και aντισηπτικές διαδικασίες. 71 ιf ': 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την. 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ("' ί Γ. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΥΛΩΝ 1. Για τους σκοπούς της παρούσας παραγράφου, ως «πρώτες ύλες» νοούνται όλα τα συστατικά ;ου ψJρμάκου και, εφόσον χρειάζεται, του περιέκτη του, όπως αναφέρεται στο τμήμα. \. σημείο 1 ανωτέρω. Στην περίπτωση: _:__ δραστικής ο:. ,σίας που δεν περιλαμβάνεται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη "φαρμακοποιία ενός κρότcυς μέλους · ή - δραστi;. ;ής ουσίας που περιλαμβάνεται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους αλλά παρασκευάζεται με μέθοδο που ενδέχεται να καταλείπει προσμείξεις που δεν αναφέρονται στη μονογραφία της φαρμακοποιίας και επομένως η · μονογραφία δεν παρέχει τη δυνατότητα επαρκούς ποιοτικού του ελέγχου, και το οποίο παραc κευάζεται από πρόσωπο διαφορετικό από τον αιτούντα, ο τελευταίος μπορεί να κανονίζει ώστε η λεπτομερής περιγραφή της μεθόδου παραγωγής, τα στοιχεία TC-'J ποιοτικού ελέγχου κατά τη διάρ. κεια της παραγωγής και η μέθοδος διαπίσπ. ·c ι) ς -:-ης εγκυρότητας της μεθόδου να παρέχονται στις αρμόδιες αρχές από τον -;τc;ι,ασκευαστή της δραστικής ουσίας. Στην περίπτωση αυτή, ο παραγωγός πρέπει ε·/τούτοις να παρέχει στον αιτούντα όλα εκείνα τα στοιχεία που είναι αναγκαία ώστε n αιτών να αναλάβει την ευθύνη για το φάρμακο. Ο παραγωγός πρέπει να δεσμεύεηι γραπτώς απέναντι στον αιτούντα ότι θα εξασφαλίσει την ομοιογένεια των ·παρ~·fδων και δεν θα τροποποιήσει τη μέθοδο παραγωγής ή τις προδιαγραφές χώρίι_; ·~. -α ι:νημερώσει τον αιτούντα. Για μια τέτοια αλλαγή, πρέπει να παρέχονται στις αρμc,'. "ιιες αρχές τα έγγραφα και στοιχεία που στηρίζουν την αίτηση αυτή. Τα στοιχεία και τα έγyr. αφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας OιJ':'pu:!f::-. ο άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεία η) και κ) και με το άρθρο 13 αποτελέσματα των ελέγχων, συμπεριλαι. :!Jαν~~ιένων ιων αναλύσεων παρτίδων ιδίως για τις δραστικές ουσίες, ως περιλαμβάνουν τα παράγραφος προς τον Ίι. ·-:-=ιηκu ί·":. γχ:') όλων των χρησιμοποιούμενων συστατικών. Υποβάλλονται σύμφωνσ 1;:: τις ακ~λουθες διατάξεις. 1. 1. Πρώτες ύλες εγγεγραμμένες στις φαρμακοποιίες Οι μονογραφίες της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας έχουν εφαρμογή σε όλες τις ουσίες που :rεριλαμβάνονται σε αυτή. Όσον αφορά τις άλJυ··:· ουσίες, κάθε !φάτος μέλος μπορεί να απαιτεί την τήρηση της εθνικής του φαρμακοi"' οιίας για τα προϊόντα που παρασκευάζονται στην επικράτειά του. ·' Τα συστατικά Π;>'J ,-ληρούν τις απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή της φαρμακοποιίας ενόr Κ:1άτουςμέλους θεωρούνται ότι πληρούν επαρκώς τις διατάξεις του άρθρου 12 παρ(. ·;ραφος 3 σημείο η). Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των αναλυτικών μεθόδt'-·'J μπορεί να αντικατασταθεί με λεπτομερή παραπομπή στην υπόψη φαρμακοπCΙιίn • 72 Εντούτοις, όταν μία πρώιη ύλη εγγεγραμμένη στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους έχει παραχθεί με μέθοδο που μπορεί να αφήνει προσμείξεις που δεν ελέγχονται στη μονογραφία της φαρμακοποιίας, τότε οι προσμείξεις αυτές πρtπει vα επισημαίνονται και να δηλώνεται το μέγιστο ανεκτό όριό τους ενώ θα πρέπει νσ περιγράφεται και κατάλληλη μέθοδος αναλύσεως. 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που πpοκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Οι χρωστικές ουσίες πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να πληρούν τις απαιτήσεις της οδηγίας 78/25/ΕΟΚ. Στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, πρέπει να δηλώνονται οι έλεγχοι ρουτίνας που ειαελο:Ίνται σε κάθε παρτίδα πρώτων υλών. Εάν χρησιμοποιούνται έλεγχοι διαφορετικοί cπό εκείνους που αναφέρονται στη φαρμακοποιία, τότε πρέπει να παρέχονται αποδεικτικά στοιχεία ότι οι πρώτες ύλες πληρούν τις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής. Στις περιπτώσ•:,ις ότrοι; κάποια προδιαγραφή που περιέχεται σε μονογραφία της Ευρωπαϊκής φαρμακωτ. ,ιίας ή στην εθνική φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής για τη διασφάλιση της ποιότητας της ουσίας, οι αρμόδιες αο. "'χtς μτωρc •)ν να ζητήσουν καταλληλότερες προδιαγραφές από τον κάτοχο της ·:ι'5ειος κυκλοφορίας. Οι αρμόδιες αρχές ενημερώνουν γι· αυτό τις αρχές που είναι υπεύθυνες για την υπόψη φαρμακοποιία. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του προ'ίόντος παρέχει στις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω φαρμακοποι-ία κάθε σχεηκή πληροφορία για την υποτιθέμενη ανεπάρκεια και τις πρόσθετες εφαρμοσθείσες προδιαγρα<r-~ς. Σε περίπτωση πcι. ; μία πρώτη ύλη δεν περιλαμβάνεται ούτε στην Ευρωπα'ίκή φαρμακοποιία ούτε σ τη 'ραρμακοποιία ενός κράτους μέλους, μπορεί να γίνει αποδεκτή· η παριιπ~uπrΊ σε μονογραφία φαρμακοποιίας τρίτης χώρας στην περίπτωση αυτ~, ,·. ωτών υποβάλλει αντίγραφο της μονογραφίας συνοδευόμενο, εφόσον απαιτείΗ!ι, από κείμενο για την εγκυρότητα των μεθόδων ελέγχου που περιέχονται στη μοvu',ιοαφία και, κατά περίπτωση, από σχετική μετάφραση. 1. 2. Πρώτες ύλες πο:. 'δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία Συστατικά που δεν τι~. ριλαμβάνονται σε καμία φαρμακοποιία περιγράφονται με τη μορφή μονογραφίας που ανταποκρίνεται στους ακόλουθους τίτλους: α) η ονομασία της ουιri 1ς, σύμφωνη με τις απαιτήσεις του τμήματος Α σημείου 2 ανωτέρω,. -,. ·ι!JΠJ. rιrι,·J:εται από τυχόν εμπορικά ή επιστημονικά συνwνυμα· β) ο ορισ~ ιός της οu~·,ας, διατυπωμένος κατά τρόπο ανάλογο με εκείνο που χρησ;;_::. -1 ~~·εi:α: · σ~· ''- αναγt·,ιlι·:; επεξηγηματικές πληροφορίες, ιδιαίτερα όσον αφορά τη μοριακή δομή, Ευρωπα'ίκή φαρμακοποιία, συνοδεύεται από τυχόν εφόσu-ι χρειάζεται, ενώ πρέπει να συνοδεύεται με κατάλληλη περιγραφή της μεθόδου συνθέσεως. Προκειμένου για ουσίες που μπορούν να Περιγραφούν μόνο με τη μέθοδο παρασκευής τους, η περιγραφή πρέΠει να είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να χαρακτηρίζει μία ουσία η οποία να είναι σταθεpή τόσο ως r:ρος τη σύστασή της όσο και ως προς τις δράσεις της- · γ) οι μεθόδοι καθο1 :. •σμού της τα·;τοποίησης μπορούν να περιγράφονται με τη μορφή· πλήρω~ι· πχνικwν όπως αυτές χρησιμοποιούνται για την παραγωγή της. ουσία~ και με τη ;. ορφ. : ελέγχων που πρέπει να διενεργούνται εν είδει ρουτίνας- 73 , \ • 1 • t ~ ' J. ) ' I • ' δ} οι έλεγχοι καθσρό1ητας περιγράφονται σε συνάρτηση με το σύνολο των προ~λ~nόμενων προσμείξεων: ιδίως εκείνων που μπορεί να έχουν κάποιο επιβλαβές αποτέλεσμα και, εφόσον είναι αναγκαίο, εκείνων που, λαμβανομένου υπόψη του φαρμακευτικοu συνδυασμού των ουσιών που αποτελούν αντικείμενο της αιτήσεως, θα μπορούσαν να επηρεάσουν δυσμενώς τη σταθερότητα του φαρμάκου ή να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων· 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) 'ε) ως προς τις σύνθετες ουσίες φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, πρέπει να γίνεται διάκριση μεταξύ της περιπτ(;σεως εκείνης στην οποία οι πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις καθιστούν αναγκαίο το χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κύριων u υστατικών και της περιπτώσεως εκείνης ουσιών που περιέχουν μία r': πt·ρισσότερες δραστικές ομάδες με παρόμοια δραστικότητα, για τις οποίες μπορ. ί να γίνει αποδεκτή μία γενική μέθοδος δοσολογίας στ) όταν χρησιμοπο~cύνται ύλες ζωικής προελεύσεως, πρέπει να περιγράφονται μέτρα προοριζόμενα να διασφαλίζουν την απουσία παθογόνων ενδεχομένως παραγόντων· ζ) παρέχονται οι τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να απαιτούνται κατά την αποθήκευση της πρώτης ύλης και, αν είναι αναγκαίο, η μέγιστη περίοδος αποθήκ:υσης πριν r. ,;πό τον επανέλεγχο. 3. 1. βιοδιαθεσιμότητα Φυσιι,. r. ~·ημ κj ,(αpακτηρισπκά που μπορούν να επηρρεάσουν τη Οι παρακά ;ιι. 1 πλrι ισ<;>v;:>ίες για δραστικές ουσίες περιλαμβανόμενα ή μη στις φαρμακσιτοϊίες παρ±χονται ως μέρος της γενικής περιγραφής των δραστικών ουσιών αν η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου εξαρτάται από αυτές: κρυσταλλική μορφή και συντελεστές διαλυτότητας, ~έγεθος σωματιδίων κατά περίπτωση μετά από κονιοποίηση, κατάσταση από ηλευράς ενυδατώσεως, συντελεστής κc 1 Jνομής ελαίου/νερού 1. Οι πρώτες τρεις 1 ;εpιπτώσεις δεν έχουν εφαρμογή σε ουσίες που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά σε διc. ίλuμα. 2. Όπου,. yιu την τιαρασκευή κτηνιατρικών φαρμάκων, χρησιμοποιούνται υλικά όπως μικροο~·'. α\ι :. :- ~ '1ί, ιστοί φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, κύτταρα ή υγρά (συμπεριλαμβανομέν,ι:J και του αίματος) ανθρώπινης ή ζωικής προελεύσεως ή βιοτεχνολογικά κυτταρικά σκευάσματα, πρέπει να περιγράφεται και τεκμηριώνεται η προέλευση και το ιστορικό των πρώτων υλών. Η περιγραφή ;. _,,ν πι ι<i:ϊ· ; ι υλών περιλαμβάνει τα στάδια παραγωγής, τις διαδικασίες καθαρισμού/αcφι. vGιϊ::·,:-'i,ιεως με στοιχεία για· την εγκυρότητά τους και όλες τις διαδικασίες ελένχου "'~~ τά τη διάρκεια της παραγωγής που προορίζονται να εξασφαλί(:~ ιιν l. JJ ιcο,~ ι~ιτα, ασφάλεια και ομογένεια μεταξύ των παρτίδων του τελικού π;. ;c·Ί)ντος. 2. 1. Όταν χρησιμοποιούνται τράπεζες κυττάρων, πρέπει να καταδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυττάρων παραμένουν αναλλοίωτα κατά την παραγωγή όσο και μετέπειτα. 1 Οι αρμόδιες αρχές μι •·;:vύν ·. α ζητήσουν ε11ίσης και τις τιμές ρΚ/ρΗ αν κρίνουν ότι η πληροφορία αυτή είναι ουσιώδης. 74 2. 2. Σπόροι,··· τράπεζες κυττάρων, αίμα ή ορός και άλλα υλικά βιολογικής προελεύσεως και, όπου είναι δυνατόν, τα αρχικά υλικά από τα οποία προέρχονται 81/852/ΕΟΚ παράρτημα εξετάζονται για τυχόν επείσακτους παράγοντες. Αν η παροιJσία ενδεχομένως παθογόνων επείσακτων παραγόντων είναι αναπόφευκτη, ro υλικο χρησιμοποιείται μόνο αν με την περαιτέρω κατεργασία εξασφαλίζεται η απcι;. :άκρυνση ή/και αδρανοποίησή τους και αυτό είναι επιβεβαιωμένο μΓ έγκυρο τρόπο. · (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Δ. ΕΛΕΓΧΟΙ ΚΑΤΑ ΤΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΣΤΑΔΙΑ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεία η) και κ) και με το άρθρο 13 παράγραφοι; 1, περιλαμβάνουν στοιχεία σχετικά με τους ελέγχους που μπορεί να όιενεργοίΝται σε ενδιάμεσα στάδια της παραγωγικής διαδικασίας, με σκοπό να διασφαλισΘεί η ομοιομορφία των τεχνικών χαρακτηριστικών και της Παραγωγικής διαδικ~;,·iας. Οι έλεγχοι αυτοί είναι β. :ισικοί για να ελέγχεται η συμφωνία του φαρμάκου με τη δεδομένη σύνθεοη ::. ιταν, κατ' εξαίρεση, ο αιτών προτείνει αναλυτική μέθοδο για τον έλεγχο του τελικού προϊόντος η οποία δεν περιλαμβάνει ποσοτικό προσδιορισμό για όλες τις δραστικές ο~·'Jίε-; (ή για όλα τα έκδοχα που υπόκεινται στις ίδιες απαιτήσεις με εκείνες των δρασ1ιι<:ών ουσιών). Το ίδιο ισχύει και ότa. t ο ποιοτικός έλεγχος του τελικού προϊόντος εξαρτάται άμεσα από τις δοκιμές που όιενεργούνται κατά τη. διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας, ιδιαίτερα αν η ουσία καθορίζεται από τη μέθοδο παρασκευής της. Ε. ΕΛΕΓΧΟΙ ΣΤΟ ΤΕ=ΛΙΚι. "J ΠΡΟϊΟΝ 1. Για τον έλεγχο του τε/" ;:. ού προϊόντος, ως παρτίδα του τελικού προϊόντος νοείται το σύνολο τω -ι μ ο\ ( δ',~'ν ~·:~:ς φαρμακευτικής μορφής που προέρχονται από την ίδια αρχική πσcι'ΙΊ:-Ίτα υη~ι<ού και έχουν υποβληθεί στην ίδια σειρά παρασκευαστικών ή/και απιc τειρωτικων διεργασιών ή, στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, όλες οι μονάδες που έχουν παρασκευασθεί σε μία δεδομένη χρονική περίοδο. Στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας παρατίθενται όλοι οι έλεγχοι που διενεργούνται σε συνήθη βάση σε κάθε παρτίδα τελικού προϊόντος. Για τους ελέγχους που δεν α1•οτ~. ί. ούν ελέγχους ρουτίνας δηλώνεται η συχνότητα διενέργειάς. τους. Δηλώνονται επ:=Jης τα χρονικά όρια απελευθέρωσης της παρτίδας. Τα πληροφοριακά Gϊ •. :-. χείη και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορία; σιΊμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεία θ) και ι) και με το άρθρο 13 παρά·. " )~. ρο ς 1, περιλαμβάνουν στοιχεία σχετικά με τους ελέγχους στο τελικό προϊόν ~·. η~ την απελευθέρωσή του. Τα στοιχεία αυτά υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακολ~Jθες απαιτήσεις. Για όλα τα προϊόντα που ορίζονται σε αυτές, έχουν εφαρμογή οι διατάξεις των γενικών μονογ,. ηφ!•i. της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή, εφόσον δεν υπάρχουν, της φαρμακοποιίας t:νός ί::Ίά ϊοuς μέλους. Αν χρησιμdποιούνται διαδικασίες ελέγχων και όρια διάφορα από εκείνα που αναφέροντc. :; στις γενικ:Ό·':: μονογραφίες της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή, εφόσον δεν υπάρχου,' στrι·ι ,:~)νική φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους, πρέπει να παρέχονται αnc5. :ικ::. -:Lι. ·:rοιχεία ότι, αν το τελικό προϊόν εξεταζόταν σύμφωνα με τις μονογραφίες αυτές, Οα ', \η ρούσε τις ποιοτικές απαιτήσεις της υπόψη φαρμακοποιίας για τη συyκ•·. ·ριμt::Jr :pcr-;. ο:Ίκευτική μορφή. 75 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) 1. 1. Γενικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος Μεταξύ των ελέγχων για το τελικό προϊόν περιλαμβάνονται πάντοτε και ορισμένοι έλεγχοι των γενικών χαρακτηριστικών ενός προϊόντος. Οι έλεγχοι αυτοί, όποτε εφαρμόζονται, πρέπιι να συνδέουν τον έλεγχο των μέσων μαζών και των μέγιστων αποκλίσεων, τους μικροβιολογικούς μηχανικούς ή φυσικούς ελέγχους, τα οργανοληπτικό χαρακτηριστικά, τα φυσικά χαρακτηριστικό όπως η πυκνότητα, το pH, το δείκτη διαθλάσεως, κ. λπ. Σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση και για καθένα από. τα χαρακτηριστικά αυτά, πρέπει να καθορίζονται από τον αιτούντα πρότυπα και όρια ανοχής. Οι πειραματικέ. ι; συνθήκ. ::ς, κατά περίπτωση, οι χρησιμοποιούμενες συσκευές και τα πρότυπα περιγράφονταΙ λεπτομερώς εφόσον δεν αναφέρονται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στην εt)-ιική φαρμακοποιία των κρατών μελών· το ίδιο ισχύει και στις περιπτώσει~. ; όπου δεν έχουν εφαρμογή οι μέθοδοι που καθορίζονται από τις φαρμακοπc Ιi ::ς αυτές. Περαιτέρω, οι στερεές φαρμακευτικές μορφές που χορηγούνται από το στόμα υποβάλλονται σε μελέτες in νitro ως προς την απελευθέρωση και το ρυθμό διαλυτοποιήσεως της ή των δραστικών ουσιών · οι μελέτες αυτές γίνονται επίσης και σε περιπτώσεις όπου η χορήγηση γίνεται με διαφορετικό τρόπο εφόσον κριθεί αναγκαίο από τις αρμόδ;c;ς αρχές του ενδιαφερόμενου κράτους μέλους. 1. 2. Ποιοτικός και ποσοτικός προσδιορισμός του ή των δραστικών ουσιών Η ταυτοποίηση κα: ο ποσοτικός προσδιορισμός της ή των δραστικών ουσιών διενεργούνται, εί~ι:: ι:;ε αντιπροσωπευτικό δείγμα από την παρτίδα παραγωγής, είτε σε ένα αριθμό μc. ιvάδων δόσεως που αναλύονται ξεχωριστά. Εκτός κι αν υφίστατι. ι επαρκής αιτιολόγηση, η μέγιστη ανεκτή απόκλιση ως προς την περιεκτικότητα του τελικού προϊόντος σε δραστική ουσία είναι ± _5 % κατά τη στιγμή της παραγωγή;. Ο παραγwγός; με βάση τους ελέγχους σταθερότητας, πρέπει να προτείνει και να δικαιολογεί τα μέγιστα ανεκτά όρια ως πρός την περιεκτικότητα του τελικού προϊόντος σε δραστική r 1 υσία μέχρι το τέλος της περιόδου του χρόνου ζωής που προτείνεται. Σε ορισμένfς εξαιpετικέc; περιπτώσεις, ιδιαίτερα πολύπλοκων μειγμάτων, στις οποίες ο ποσοτι;~j·; προσi:11p:. J:Jός των δραστικών ουσιών , λόγω του μεγάλου αριθμού τους και τι:<. : uπαρξής τους σε πολύ μικρές ποσότητες, θα απαιτούσε λεπτές έρευνες που δύc. ικολα εφαρμόζονται σε κάθε παρτίδα παραγωγής, ο ποσοτικός προσδιορισμός μίας η περισσότερων δραστικών ουσιών στο τελικό προϊόν μπορεί να παραληφθεί, με τη ρητή προϋπόθεση ότι διενεργούνται τέτοιοι προσδιορισμοί σε ενδιάμεσα στάδια Ύης παραγωγικής διαδικασίας. Η παρέκκλιση αυτή δεν μπορεί να επεκ-:-αθεί στο χαρακτηρισμό των συγκεκριμένων ουσιών. Η απλοποιημένη αυτή τεχνική συ~ ,τληρώνααι στην περίπτωση αυτή με μία μέθοδο ποσοτικής εκτιμήσεως που δίνει τη δυνατότη;α στην αρμόδΙα αρχή να ελέγχει τη συμφωνία του φαρμάκου προς τις προδιαγρυφt. \, αφού αυτό έχει διατεθεί στην αγορά. Όταν οι φυσικοχ,-. μι:έt;. μέθοδοι είναι ανεπαρκείς για την παροχή επαρκών πληροφοριών γι~• τ ο ποιότητα του προϊόντος, τότε ειναι αναγκαία η διενέργεια μιας in νίνο ή in vitω ~·:Jλογικής δοκιμασίας. Όταν είναι δυνατόν, η δοκιμασία αυτή περιλαμβάνει υλικά σΊ"Jψοράς και στατιστική ανάλυση που επιτρέπει τον υπολογισμό των ορίων εμπιστοι,·. 'Νης. Όταν οι δοκιμασίες αυτές δεν μπορούν να εκτελεσθούν στο τελικό προϊόν. r. •Jτές μπορούν να γίνουν σε ένα ενδιάμεσο στάδιο, όσο το δυνατόν προς ·~v τεΛ:. :, τrις παραγωγικής διαδικασίας. 76 Όταν, σύμφωνα με τα στοιχεία που παρέχονται στο τμήμα Β, διαφαίνεται ότι κατά 81/852/ΕΟΚ την παρασκευή του φαρμάκου εφαρμόζεται δασολογική υπέρβαση σε μία δραστική παράρτημα ουσία, η περιγραφή των μεθόδων ελέγχου του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει, αν (τροποποίηση που είναι δυνατόν, μία χημική ·και, αν απαιτείται, μία τοξικοφαρμακολογική μελέτη των αλλαγών που υπέστη η ουσία αυτή και, ενδεχομένως, ταυτοποίηση ή/και ποσοτικό προσδιορισμό των προϊόντων aποσυνθέσεως. προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) 1. 3. Ποιοτικός και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών των εκδόχων Εφόσον αυτό είναι αναγκαίο, το ή τα συστατικά του εκδόχου υποβάλλονται, τουλάχιστον, σε ποιοϊικό έλεγχο. Η διαδικασία του ε. \έγχου που προτείνεται για τη ταυτοποίηση των χρωστικών πρέπει να παρέχει tη δυνατότητα επιβεβαίωσης ότι αυτές περιλαμβάνονται στο :rτ:αράρτημα της οδηγίας 78/25/ΕΟΚ. ·Ο σον αφορά τα συντηρητικά είναι υποχρεωτική η διενέργεια ελέγχου ως προς το ανώτατο και κιπώτα'!'ο cριό τους ενώ για τα ·υπόλοιπα συστατικά των συστατικών των εκδόχων. του μπ~ρούν να επιδράσουν δυσμενώς στις λειτουργίες του οργανισμού είναι υποχρ;;. ωτική η διενέργεια ελέγχου ως προς το ανώτατο όριό τους επίσης είνα: υπuχρ. c:ωηκ(Ι η διενέργεια ελέγχου ως προς το ανώτατο και κατώτατο όριο για κ(ιθι: i. κδοχο που μπορεί να επηρρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα μιας δραστικής ουσίας, ιr. τός κι αν η βιοδιαθεσιμότητα διασφαλίζεται από άλλους ενδεδειγμένους ελέγχους. 1. 4. Έλεγχος ασφαλείας Εκτός από τους τοξικοq. uρμακολογικούς ελέγχους που υποβάλλονται με την αίτηση για χορήγηση άδειάς κυκλοφορίας, στο φάκελο αναλύσεων περιλαμβάνονται και έλεγχοι ασφαλείας, όπως έλεγχος στειρότητας, βακτηριακής ενδοτοξίνης, πυρογεννητικότητας t,aι τοπικής ανοχής σε ζώα, εφόσον οι έλεγχοι αυτοί πρέπει να εκτελούνται ως έλεγ)(ΟΙ ρουτίνας για τον έλεγχο της ποιότητας του προϊόντος. Ζ. ΕΛΕΓΧΟΙ ΣΤΑΘLΞΓ'ΟΤΗΤΑΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοq:r. ρfί:; ·τύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεία στ) και θ), υποβάλλονται σύμφω·~α με τις ακόλουθες άπαιτήσεις. Πρέπει να. δίνεται περιγραφή των μελετών με τις οποίες προσδιορίσθηκαν ο χρόνος ζωής, οι προτεινόμενες ,Jυνθήκες διατηρήσεως και οι προδιαγραφές στο τέλος του χρόνου ζωής ί~":1υ πrι-1π!•. ονται από τον αιτούντα. Στην περίπτωση φαρι. ~~. :. ~ούχων μειγμάτων ζωοτροφών, πρέπει να δίνονται επίσης πληροφο;:ίυ~ '{Ι. :::. 11: χ,-,ι:νο ζωής των ζωοτροφών που παρασκευάζονται με τα προμείγμωrι uυτά, uυμφωνα με τις παρεχόμενες οδηγίες χρήσεως. Όταν ένα τελικό προϊόν πρέπει να ανασυσταθεί πριν να χορηγηθεί, πρέπει να παρέχονται στοιχεία για τον προτεινόμενο χρόνο ζωής του ανασυστημένου προϊόντος, υποστηριζόμενα και από σχετικά δεδομένα σταθερότητας. Στην περίπτωση φιαλιδ:ων πολλών δόσεων, πρέπει να υποβάλλονται στοιχεία ως προς τη σταθερότη iet που να δικαιολογούν το χρόνο ζωής του φαρμάκου που παραμένει στο φια:. :διο μετά το άνοιγμα. 77 Όταν ένα τελικό πρ~ϊόν ενδέχεται να δημιουργήσει προϊόντα aποσυνθέσεως, ο αιτών πρέπει να τα δηλώνει και να υποδεικνύει μεθόδους χαρακτηρισμού και 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) {προσαρμοσμένο) μεθόδους ελέγχου. • Τα συμπεράσματα πρέπει να περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων που. δικαιολογούν τον προτεινόμενο χρόνο ζωής στις συνιστώμενες συνθήκες διατηρήσεως και τις προδιαγραφές του τελικού προϊόντος στο τέλος του χρόνου ζωής του τελικού προϊόντος κάτω από τις συνιστώμενες αυτές συνθήκες διατηρήσεως. Πρέπει να υποδεικνύεται το μέγιστο ανεκτό επίπεδο προϊόντων aποσυνθέσεως στο τέλος του χρόνου ζωής. Οποτεδήποτε θεωρείται ως υπαρκτός ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεως μεταξύ. προϊόντος και πεrιέκτη, υποβάλλεται μελέτη σχετική με την αλληλεπίδραση προϊόντος και περιέ:αη, ιδιαίτερα δε αν πρόκειται για ενέσιμα προϊόντα ή αερολύματα εσωτερικής χρήc:r. ως. ΜΕΡΟΣ 3 ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ THi-J ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΤΑ ΚΑΤΜΟΙΠΑ Τα πληροφοριακό στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με τα άρθρα 12 παράγραφος 3 σημείο κ) και 13 παράγραφος 1, υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθες απαιτήσεις, Τα κράτη μέλη μtριμνοιh; ώστε οι δοκιμές να διενεργούνται σύμφωνα με τις διατάξεις περί ορθής εργαστηριακής πρακτικής που θεσπίζονται από τις οδηγίες 87/18/ΕΟΚ1 και 88/320/lX:'KL του Συμβουλίου. Α. Δοκιμασίες γΊα rην ασφάλεια ΚΕΦΑΜΙΟΙ. ΕΚΤΕΛΕΣΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ 1. Εισαγωγή Η τεκμηρίωση ως Πf:. Ος τη'i ασφάλεια πρέπει να εμφαίνει: 1) την πιθανή. το~ικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου και κάθε επικίνδυνο ή ανεπιθύμητο · ατrοτέλεσμα που μπορεί να επέλθει υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσεως στα ζώα· τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να εκτιμώνται σε συνδυασμό με τι: βaμύτητα της προκύπτουσας παθολογικής καταστάσεως· 2) τα πιθανά επι,3 ':ιβι) αποτελέσματα στον άνθρωπο από κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος ή ουσίας σε τρόφιμα που λαμβάνονται από ζώα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή και τις δυσκολίες που μπορεί να. δημιουργήσουν τα κατάλοιπα αυτά στη βιομηχανική επεξεργασία των τροφίμων· 3) τους πιθαιc(ις ~ιv!SίΊνους που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο φά,). ;:. 1κο, π. χ. κατά τη χορήγησή του στα ζώα· 4) τους πιι)a\'Jύς κ:,·δύ':ιους για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του φαρι. :nκ. ;υ. 1 ΕΕ L 15, 17. 1. 1987, σ. 29. 2 ΕΕ ι 145, 1 Ι. 6. 1988, σ. 35, όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 90/18/ΕΟΚ (ΕΕ ι 11, 13. 1. 1990, σ. 37). 78 Όλα τα αποτελέσ:Jιηα πρέπει να είναι αξιόπιστα και γενικεύσιμα. Εφόσον 81/852/ΕΟΚ ενδείκνυται, κατά τη\; ικπόνηση των πειραματικών μεθόδων και την εκτίμηση των παράρτημα αποτελεσμάτων χρησιμοποιούνται μαθηματικές και στατιστικές διαδικασίες. (τροποποίηση που Επιπλέον, στους κλινικούς πρέπει να παρέχονται πληροφορίες ως προς τις θεραπευτικές δυνατότητες του φαρμάκου και τους κινδύνους που είναι συνυφασμένοι με τη χρήση TO'J. · προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να απαιτείται ο έλεγχος των μεταβολιτών της μητρικής ενcJσεως εφόσον αυτοί παρουσιάζουν σημασία ως κατάλοιπα. Όταν κάηοιο έκδοχο χρησιμοποιείται για πρώτη φορά στο ,φαρμακευτικό τομέα, αυτό πρέπει να θεωρείται ως δραστική ουσία. 2. Φαρμακολογία Οι φαρμακολογικές μελέτες είναι πρωταρχικής σημασίας γιατί επιτρέπουν την ενημέρωση των μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου. Γι' αυτό το λόγο οι μελέτες που πραγματοποιούνται στα πειραματικά ζωικά είδη και στα ζωικά είδη προορισμού πρέπει να περιλαμβάνονται στο τέταρτο μέρος. Επίσης οι φαμμακολογικές μελέτες μπορούν εξίσου να συμμετάσχουν στη διαλεύκανση τοξικοι\vγικών φαινομένων. Εξάλλου, οι φαρμακολογικές επιδράσεις που εμφανίζονται εν ,~-. τουσία τοξικής αντίδρασης, ή σε μια δόση μικρότερη από την τοξική δόση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον υπολογισμό της ασφάλειας ενός φαρμάκου. Συνεπώς, της τεκμηριώσεως ασφαλείας, θα προηγούνται πάντοτε στοιχεία λεπτομερή για φαρμακολογικές έρευνες που διεξήχθησαν σε πειραματόζωα και κάθε σχετική πληροφορία προc:ρχόμενη από κλινικές μελέτες στο ζώο προορισμού. 3. τοξικολογία 3. 1. Τοξικ6)ητα oz. :. ·οά<r. j{χορήγηση Οι μελέτις τοξικότηϊdς σε. εφάπαξ χορήγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προβλεφθούν: τα πιθανά αποτελέσματα από οξεία υπέρβαση δοσολογίας στο ζώο προορισμού, 1α πιθανά αποτελέσ,. ;ατα από τυχαία χορήγηση στον άνθρωπο, οι δόσεις που· μ ;τοοούν να χρησιμοποιηθούν επωφελώς στις μελέτες τοξικότητας δι' επανειλημμέ\ιriς χο:~ηγήσεως. · Οι μελέτες τοξιtt:όl ·:τας σε εφάπαξ χορήγηση θα πρέπει να καταδεικνύουν τα αποτελέσματα όξc:ίας τοξικότητας της ουσίας και τη χρονική πορεία εμφάνισης και υποχώρησης. · · 79 • • Οι μελέτες αυτές πρέπει να πραγματοποιούνται κανονικά σε δύο τουλάχιστον είδη. 81/852/ΕΟΚ θηλαστικών. Το ένα είδος θηλαστικού μπορεf να αντικαθίσταται, αν χρειάζεται, από παράρτημα ένα ζώο για το οποί"J και προορiζεται το φάρμακο. Κανονικά, πpέπει να μελετώνται (τροποποfηση που δύο τουλάχιστον. διαφορετικές οδοf χορηγήσεως. Η μία από αυτές μπορεί να είναι η προκύπτει από την ίδια ή παρόμοια με εκείνη που προτείνεται για το ζώο προορισμού. Εάν ο χρήστης 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) του φαρμάκου υπάρχει ενδεχόμενο να εκτεθεί σε σημαντικό βάθμό σε αυτό, π. χ. με (προσαρμοσμένο) εισπνοή ή δερματική ε'!l'αφή, θα πρέπει να μελετώνται και αυτές οι οδοf. Για να μειωθεί ο αριθμός και η δοκιμασία που υφίστανται τα χρησιμοποιούμενα ζώα, αναπτύσσονται συνεχώς νέα πρωτόκολλα για τον έλεγχο της τοξικότητας σε εφάπαξ χορήγηση. Οι μελέτες που πραγματοποιούνται με βάση τις νέες αυτές διαδικασίες εφόσον αυτές θεωρούνται έγκυρες είναι αποδεκτές, όπως επίσης και οι μελέτες που πραγματοποιούνται με διεθνώς καθιεpωμένες αναγνωρισμένες κατευθυντήριες οδηγίες. · 3. 2. Τοξικ6ιητrι σε εJ;αν(~ιλημένη χορήγηση Οι δοκιμές τοξικότητας σε επανειλημμένη χορήγηση προορίζονται να καταδείξουν τυχόν φυσιολογικές ή/και παθολογικές μεταβολές που προκαλούνται από επανειλημμένη χορήγηση της δραστικής ουσίας ή συνδυασμού δραστικών ουσιών υπό εξέταση και να προσδιορίσουν τον τρόπο με τον οποίο οι αλλαγές αυτές σχετίζονται με τη δοσολογία. Στην περίπτωση ουσι·. i. 'V Γt φαρμάκων που προορίζονται αποκλειστικά για χρήση σε ·μη προσοδοφόρα l,,:;a·, κανονικά είναι αρκετή μία. μελέτη τοξικόΊητας σε επανειλημμένη χορ~γηση σε άνα είδος. πειραματοζώου. Η μελέτη αυτή μπορεί να· αντικαθίσταται με μ:. :λt:rη πραγματοποιpύμενη στο ζώο για το οποίο προορίζεται η ουσία. Η συχνότητcι και η οδός χορηγήσεως όπως και η διάρκεια της μελέτης θα πρέπει νq. επιλέγο. ·ϊαι σε συνάρτηση με τις προτεινόμενες συνθήκες κλινικής χρήσεως. Ο ερευνιτ··:Ίς · πρέπει να δικαιολογεί την έκταση και τη διάρκεια των δοκιμασιών και· των ε:πιλεγόμενων δοσολογιών. Στην περίπτωση ou. τ. ι. i. i\" ή φαρμάκων που προορίζονται για χρήση σε ζώα παραγωγικά,η μελέτη Jα πρέπει να διεξάγεται σε δύο τουλάχιστον είδη, ένα από τα οποία θα πρέπει να μην είναι τρωκτικό. Ο ερευνητής δικαιολογεί την επιλογή των ειδών σε συνάρtησημε ης διαθέσιμες γνώσεις για το μεταβολισμό του προϊόντος στα ζώα και στον άνθρωπο. ri εξεταζόμενη ουσία χορηγείται από το στόμα. Η διάρκεια της δοκιμής είν Όt τοι λ 1~·. -~Ηον 90 ημέρες. Ο ερευνητής δηλώνει σαφώς και αιτιολογεί τη μέθοδο και τη σιι) vότητα χορηγήσεως όπως επίσης και τη διάρκεια των δοκιμασιών. Η μέγιστη ό~ση πpέπει κανονικά να επιλέγεται με τρόπο ώστε να επιφέρει την εμφάνιση νοσηρών αποτελεσμάτων. Η κατώτερη δόση δεν θα πρέπει να προκαλεί οποιαδήποτε ένδειξη τοξικότητας. Η αξιολόγηση των τοξικών αποτελεσμάτων βασίζεται στην παρατήρηση της συμτ;:ριφοράς, της ·αναπτύξεως, των αιματολογικών χαρακτηριστικών και των λειτουργικών δοκιμασιών, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με τα aπεκκριτικά όργανα, όπως επίσης J<αι σε εκθέσε;ς νεκροψίας που συνοδεύονται από ιστολογικά δεδομένα. Η επιλογή ι~ι1ι το εύρος κάθε ομάδας δοκιμών εξαρτάται από το είδος του χρησιμοποιούμενου ςώου · και από · το επίπεδο της τρέχουσας επιστημονικής γνώσεως. 80 Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ουσιών που έχουν διερευνηθεί με 81/852/ΕΟΚ βάση τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, οι δοκιμασίες επανειλημμένης χορηγήσεως μπορούν. εκτός αν οι δοκιμασίες τοξικότητας. έχουν καταδεlξει ενίσχυση τοξικότητας ή νέα τοξiι<ά φαινόμενα, να τροποποιηθούν κατάλληλα από τον ερευνητή ο οποίος και αιτιολογεί τις τροποποιήσεις αυτές. παράρτημα · (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) 3. 3. Ανοχή στο ζώο προορισμού Πρέπει να παρέχοΙΙται λεπτομερή στοιχεία για κάθε ένδειξη δυσανεξίας που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια μελετών στο ζώο προορισμού σε συμφωνία με τις απαιτήσεις του μέροι;ς 4 κεφάλαιο Ι τμήμα Β. Οι εν λόγω μελέτες, οι δόσεις στις οποίες παρατηρήθηκε δυσανεξία και τα είδη και οι ράτσες των ζώων θα πρέπει να ταυτοποιούνται. Πρέπει επίσης να περιγράφεται λεπrομερώς και κάθε μη αναμενόμενη φυσιολογική μεταβολή. · 3. 4. Τοξικ6τηref στο ι:ι. rπεδο της αναπαραγωγής συμπεριλαμβανομένης και της τερατογένεσης 3. 4. 1. Μελέτr: των c. 7τον:λεσμάτων στην αναπαραγωγή Σκοπός της μελέτης αυτής είναι να ταυτοποιήσει πιθανές μεταβολές στην αναπαραγωγική λειτουργία αρρένων ή θηλέων ή επιβλαβείς επιδράσεις στους aπογόνους οι οιποίες προκαλούνται από τη χορήγηση του υπό μελέτη φαρμάκου ή ουσίας. Στην περίπι:. uση ουσιών ή φαρμάκων που προορίζονται για προσοδοφόρ~ ζώα, η μελέτη των αποτελεσ~~άτων στην αναπαραγωγή πρέπει να πραγματοποιείται σε ένα τουλάχιστον είδος και σε δύο γενεές, συνήθως ενός τρωκτικού. Η ουσία ή το προϊόν, που είναι υπό. μελέτη, χορ:jγείται σε άρρενα και θήλεα σε κατάλληλο χρόνο πριν από τη συνεύρεση. Η }. )(:. Ίγηση συνεχίζεται μέχρι τον aπογαλακτισμό της γενεάς F2. Χρησιμοποιούντ'λ' 1 1 :ία τουλάχιστον επίπεδα δόσεως. Η μέγιστη δόση επιλέγεται έτσι ώστε να επιφέρει εμ'~::tνή επιβλαβή αποτελέσματα. Η κατώτερη δόση δεν θα πρέπει να παράγει οποιαδήπ·~τε ένδειξη τοξικότητας. Η εκτίμηση των αποπλεσμάτων στην αναπαραγωγή βασίζεται στη γονιμότητα, στην κύηση και σπι μητ~. ιΙΆή συμπεριφορά· στα ζώα της γενεάς F1 παρατηρείται ο aπογαλακτισμός, η. α~ξηση και η ανάπτυξη από τη σύλληψη μέχρι την ωριμότητα· στα ζώα της γενεάς F2 παρατηρείται η ανάπτυξη μέχρι τον aπογαλακτισμό. 3. 4. 2. Μελέτn των εμβρυοτοξικών αποτελεσμάτων συμπεριλαμβανομένης και της τερατογένεσης Σε περίπτι. iση σ~. •σιι\Jν r'; φαρμάκων που προορίζονται για χρήση σε ζώα από τα οποία λαμβιΊνυαι iίιvφι1 για τον άνθρωπο, θα πρέπει να εκτελούνται μελέτες των εμβρυοτc F;κών δρr:';σεων, συμπεριλαμβανομένης και της τερατογεννητικότητας. Οι μελέτες αυτές εκτελούνται σε δύο τουλάχιστον είδη θηλαqτικών, συνήθως ένα τρωκτικό και ένα κουνέλι. Οι λεπτομέρειες της δοκιμασίας (αριθμός ζώων, δόσεις, χρόνος χορήγησης και κριτήρια αξιολόγησης των αποτελεσμάτων) εξαρτώνται από την κατάσταση των επιστημονικών γνώσεων κατά το χρόνο στον· οποίο πραγματοποιήθηκε η χορήγηση και από το επίπεδο στατιστικής αξιοπιστίας την οποία επΓ. ~;γχάνουν τα. αποτελέσματα. Η μελέτη του τρωκτικού πρέπει να συνδυάζεται με· τη· μεJ-. ~τη των δράσεων επί της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Σε περίπτωση οι!uιών •l φαρμάκων που δεν προορίζονται για χρήση σε προσοδοφόρα. ζ<i, 1 ~παιτείται μια μελέτη των εμβρυοτοξικών δράσεων, συμπεριλαμβανcιΙ tέΊης και της τερατογεννητικότητας, σε τουλάχιστον ένα εlδος, το οποίο μπορεί να εί\ ,_. : το ζώο προορισμού, αν το προϊόν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε ζώα τα οποία μπcr. ::ί να χρησιμοποιηθούν για εκτροφή. 81 3. 5. Μεταλλαξιογένεση •· 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Οι δοκιμές μεταλλαξιογtνεσης αποσκοπούν στην εκτίμηση της δυνατότητας των (τροποποίηση που ουσιών να προκαλέσουν μεταβιβάσιμες μεταβολές στο γενετικό υλικό των κυπάρων. Κάθε νέα ουσία που προορίζεται να χρησιμοποιηθεί σε κτηνιατρικά φάρμακα πρέπει να αξιολογείται ως προς τις μεταλλαξιογόνες ιδιότητες. Ο αριθμός και ο τύπος των δοκιμών όπως και τα κριτήρια αξιολογήσεως των αποτελεσμάτων εξαρτώνται από το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων κατά την προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) υποβολή της αιτήσεως. 3. β. Καρκινογένεση Μακροπρόθεσμες μελέτες. καρκινογένεσης σε ζώα απαιτούνται συνήθως για ουσίες στις οποίες εκτίθενται άνθρωποι και οι οποίες: έχουν σ~ενή χημική συγγένεια με γνωστά καρκινογόνα, κατά τη διάρκεια δοκιμών μεταλλαξιογένεσης έδωσαν αποτελέσματα που αφήνου·ι υπόΊιcιι·ς για ενδεχόμενα καρκινογόνα αποτελέσματα, εμφάν:σαν ύποπτες εκδηλώσεις κατά τις ~οκιμές τοξικότητας. Κατά το σχεδιασμό των μελετών καρκινογένεσης και τηv · αξιολόγηση. των αποτελεσμάτων τοuς λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων κατά το χρόνο της. κατάθεσης της αιτήσεως. 3. 7. Εξαιρέσεις ·οταν ένα φάρμακό -ηροο;. ίζεται για τοπική χρήση, στο είδος προορισμού ερευνάται και η απο~:>ρόφηcrη r. :πό τον οργανισμό. Αν αποδειχθεί ότι η απορρόφηση είναι αμελητέα, οι δοκ•!Jές τοξικότητας σε επανειλημμένη χορήγηση, οι δοκιμές τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή και οι ·δοκιμές καρκινογένεσης μπορούν να Παραλειφθούν, εκτός και αν: με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσεως, πρέπει να. αναμένεται κατάποση του φαρμάκου Ι. ί:~:) το ζώο · ή το φάρμακο μπορει να περάσει σε βρώσιμο προϊόν προερχόμενο από το υπό θεραπείά ι,·. ;,t1 (ε-,·~:> ;\1στικά προϊόντα). 82 4. Άλλες απαιτήσεις 4. 1. Ανοσοτοξικ6τητσ 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την Εφόσον τα αποτελέσματα που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια των μελετών 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) επανειλημμένης χορήγησης σε ζώα περιλαμβάνουν συγκεκριμένες μεταβολές στα (προσαρμοσμένο) βάρη ή/και ιστολογικές μεταβολές λεμφοειδών οργάνων και αλλαγές στην κυτταρική κατάσταση λεμφοειδών ιστών, του μυελού των οστών ή των περιφερειακών λευκοκυττάρων, ο ερευνητής πρέπει να εξετάσει την ανάγκη για πρόσθετες μελέτες των αποτελεσμάτων του προϊόντος στο ανοσοποιητικό σύστημα. Κατά το σχεδιασμό των μελετών αυτών και κατά την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων λαμβάνεται υπcι~η το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων κατά το χρόνο κατάθεσης της αιτήσιως. 4. 2. Μικροβιολογικtς ιδιότητες των καταλοίπων 4. 2. 1. Πιθανά αποτεi. tσματα στην εντερική χλωρίδα του ανθρώπου Οι μικροβιολογικοί κίνδυνοι που παρουσιάζουν κατάλοιπα αντικροβιακών ενώσεων για την εντερική χλωρίδα των ανθρώπων ερευνώνται σύμφωνα με το επίπεδο επιστημονικών γνώσεων ιωτά το χρόνο υποβολής της αιτήσεως. 4. 2. 2. Πιθανά αποτελ ·. uματα στους μικροοργανισμούς που χρησιμοποιούνται για βιομηχανικέ·; επιzεργασί(ι; τροφίμων Σε ορισμέ\ ες περιπτώσεις, μπορεί να είναι αναγκαίο να πραγματοποιηθούν δοκιμές για να διαπιστωθεί αν τα κατάλοιπα προκαλούν δυσκολίες που επηρεάζουν τεχνολογικές διαδικασίες στη βιομηχανική επεξεργασία τροφίμων. 4. 3. Πσρστηρήaεις. σε ανθρώπους Πρέπει να Τίαρέχονται·πληροφορίες ως προς το εάν τα συστατικά του κτηνιατρικού φαρμάκου χρησιμσπeι:ούνται ως φάρμακα στη θεραπεία ανθρώ:rτων· εάν πράγματι συμβαίνει κάτι τέτοιc, Gα πρέπει να γίνεται μία έκθεση για όλα τα παρατηρηθέντα αποτελέσματα (συ,. ιπr. ριλαμβανομένων και των ανεπιθύμητων ενεργειών) στους ανθρώπους και για τ1·" ω rία τους, στο βαθμό που μπορεί να είναί σημαντικά για την αξιολόγηση του· ~:τιινιατρικού φαρμάκου, υπό το φως ενδεχομένως πειραματικών αποτελεσμάτων β;μλιογραφικών κειμένων. Αν συστατικά των κτηνιατρικών φαρμάκων αυτά τα •)ισ δεν χρησιμοποιούνται. ή δεν 'χρησιμοποιούνται πλέον ως φάρμακα για θεραπεία των ανθρώπων, πρέπει να αναφέρονται οι λόγοι. 5. Οικοτοξικότητα 5. 1. Σκοπός της μελέτης της οικοτοξικότητας ενός· κτηνιατρικού φαρμάκου εfναι να εκτιμηθούν όι πιθcίνές '3λαβερές επιδράσεις που μπορεί να έχει η χρήση του προϊόντος. στι~ περι~όλι ον και να ερευνηθούν τυχόν μέτρα προφυλάξεως που μπορεί να χρειu~ονταr γι:. ~ την ελάττωση των κινδύνων αυτών. 5. 2. Η εJ(τi;~ηση ϊη~ οι~ί. ·τοξικότητας είναι υποχρεωτική για κάθε αίτηση χορήγησης άδειας κυκ~ι:qιuρίας για κτηνιατρικό φάρμακο εκτός από αιτήσεις που υποβάλλονται σύμφωνα με τα άρ&ρα 12 παράγραφος 3 σημείο κ) και 13 παράγραφος 1. 83 • 5. 3. Η εκτίμηση αυτή διινεργείται κανονικό σε δύο φάσεις. Στην πρώτη φάση, ο ερευνητής εκτιμά τον πιθανό βαθμό έκθεσης του προϊόντος, των δραστικών του ουσιών ή των μεταβολιτών τους στο περιβάλλον, λαμβάνοντας υπόψη: 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύmει από την 92/18/ΕΟΚ όρθ. 1. ) (προσαρμοσμένο) το είδος προορισμού και το προτεινόμενο υπόδειγμα χρήσεως (π. χ. , μαζική θεραπευτική αγωγή ή εξατομικευμένη χορήγηση), τη μέθοδο χορηγήσεως, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στο οικοσύστημα, την πιθανή ατr. tκκριση του προϊόντος, των δραστικών του ουσιών ή των μεταβολιτών τους στο περιβάλλον από τα υποστώντα θεραπευτική αγωγή ζώα, όπως και την παρατεινόμενη παραμονή των aπεκκρίσεων αυτών, την καταστροφή τ:. ιΝ μη χρησιμοποιούμενων προϊόντων ή των υπολειμμάτων. 5. 4. Σε μία 6εύτεt>!1 φάση, λαμβάνοντας υπόψη την έκταση της έκθεσης του προϊόντος στο περιβάλλον και τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις φυσικές/χημικές, φαρμακολογικές ή/και τοξικολογικές ιδιότητες της ενώόεως που έχουν συλλεγεί κατά τη διεξαγωγή άλλων ελέγχων και δοκιμασιών που απαιτούνται από την οδηγία, ο ερευνητής εξετάζει αν α ιrαιτείται η περαιτέρω ειδική διερεύνηση των αποτελεσμάτων του προϊόντος ~~ε συγ~<ι:::φιμένα οικοσυστήματα. 5. 5. Κατά· περίπτωση, τrεραιτέρω έρευνες μπορεί να απαιτούνται για: την τίJχη και τη συμπεριφορά στο έδαφος, την τύχη και τη συμπεριφορά στο νερό και στον αέρα, τα αποτελέσματα στους υδρόβιους οργανισμούς, τα απο-:ϊ:λέσματα σε άλλους ζωικούς οργανισμούς εκτός των ειδών για τα οποία προορίζονται. Οι περαιτέρω έρf;uνες fίρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τα πρωτόκολλα δοκιμασιών που τ:α,. 1:ιτ!Θενται στο παράρτημα V της οδηγίας 67/548/ΕΟΚ του Συμβουλίου1, ή'ΙJ~ΠΗJ το τελικό σημείο δεν καλύπτεται επαρκώς από αυτό, σύμφωνα με άλλα διεθνώς αν\: γνωρισμένα πρωτόκολλα για το κτηνιατρικό φάρμακο ή/και. το ή 'τα δραστικό του r: Jστατικό ή/και τους απεκκρινόμενους μεταβολfτες, κατά περίπτωση. Ο αριθμ~ς και οι τύποι των δοκιμών και τα κριτήρια για την αξιολόγησή τους εξαρτώντ~ι ι::'πrι το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων κατά το χρόνο υποβολής της αιτήσι~. \ ;. 1 ΕΕ ι 196, Ό. 3. 8. 1967. σ. 1, όπως τροποΠοιήθηκε τελευταία με την οδηγία 98/73/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ ι 305, 16. 11. 1998, σ. 1). · , I. 84 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ΚΕΦΑΜΙΟΙΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΛΗΡCΦΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΩΝ Όπως σε κάθε επ;στημονική εργασία, ο φάκελος των δοκιμων ασφάλειας Περιλαμβάνει τα ακόΛ,:;uθα: α) μία εισαγωγή με την οποία να τίθεται το θέμα, συνοδευόμενη από κάθε χρήσιμη βιβλιογραφική παραπομπή· β) λεπτομερή 1~r. ριγr. αψή της υπό μελέτη ουσίας που να περιλαμβάνει: την κοινή διε~νfι ονομασία, τις δι"~fJνείς μο'Ιίάδες (ονοματολογία κατά IUPAC (lnternational union ·of pure and applied chemistry)) ι την ονομασία κατά CAS (Chemical Abstract Service), τη θεραπευτική και φαρμακολογική ταξινόμηση, συνώνυμα και cυντμήσεις, το συντακτικό τ·:ιπο, το μοριακό τ:τ. τu, το μοριακό βάρcς, το βαθμό κc;θc:ψ. ") ητας, ποιοτική και ποσοτική σύσταση των προσμείξεων, περιγραφή των φυσι~ ων ιδιοτήτων, το σημείό τή~Εως,· το σημεΙu ?:έσεU:. ''. :, την τάση ατμων, τη διαλυτότητα σε νερό και σε οργανικούς διαλύτες εκφρασμένη σε g/1, με ένδειξη της θερμοκρασίας, την πυ11. νότητα, τα φάσματα διαθΧι:·σεως, περιστροφής, κ. λ π. · γ) λεπτομερές πειρ:. μ. τι:~ό πρωτόκολλο στο οποίο να αιτιολογείται τυχόν παράλειψη ορισμένων απ5. τις προβλεπόμενες ανωτέρω δοκιμές, περιγραφή των χρησιμοποιούμενω-. · μεθόδών, συσκευών και υλικών, λεπτομέρειες για το είδος, τη φυλή ή το γένος τωv ζώων, και αν είναι δ_υνατόν, το αριθμό τους και τις συνθήκες διαβιώσεως και · διcιτροφής τους, αναφέροντας μεταξύ άλλων και αν είναι απηλλαγμένα από ~ιi",:<ά παθογόνα (SPF)·. 85 • δ) όλα τα ληφθέντα αποτελέσματα, ευνοϊκά ή μη. Τα αρχικά δεδομένα πρέπει να 81/852/ΕΟΚ περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να μπορούν τα αποτελέσματα να παράρτημα αξιολογηθούν επ~σταμένως ανεξάρτητα από την ερμηνεiα τους από τον (τροποποίηση που συγγραφέα. ι::Ξν ~ίδει επεξηγήσεως, τα αποτελέσματα μπορούν να συνοδεύονται και από απεικονiσtις- προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ε) στατιστική ανάλι. ιση των αποτελεσμάτων, όπου αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις λαμβανόμενες αποκλίσεις- στ) αντικειμενική εξέταση των λαμβανομένων αποτελεσμάτων για την εξαγωγή συμπερασμάτων ως προς την ασφάλεια της ουσίaς, το περιθώριο ασφαλείας στο εξεταζόμενο ζώο και στο ζώο προορισμού και τις πιθανές παρενέργειες, το πεδίο εφαρμογής iης, τα επίπεδα της δραστικής δόσεως και τυχόν ασυμβατότι17fς, ζ) λεπτομεpή περιγραφή και επισταμένη εξέταση των αποτελεσμάτων της μελέτης για την ασφάλεια των καταλοίπων στα τρόφιμα και των επιπτώσεών της στην εκτίμηση των πιθανών κινδύνων που παρουσιάζουν τα κατάλοιπα για τον. άνθρωπο. Η εξέταση αυτή πρέπει να συνοδεύεται από προτάσεις ώστε να διασφαλισθεί ότι κάθε κίνδυνος για τον άνθρωπο εξαλείφεται με την εφαρμογή διεθνώς ανεγνωρισμένων κριτηρίων αξιολογήσεως, π. χ. : δόση χωρίς επίδραση στο ζώο, προτάσεις για επιλογή συντελεστή ασφαλείας και ανεκτή ημερήσια cόση (ADI)· η) επισταμένη εξέταvη τυχόν κινδύνων για πρόσωπα που παρασκευάζουν το προΙόν ή το χοριτ. ·ούν στα ζώα, συνοδευόμεvη από προτάσεις για ενδεικνυόμενα μέτρα για την ελόπωση των κινδύνων αυτών· θ) επισταμένη ι ~. έ1 α ση· των κινδύνων που μπορεί να παρουσιάζει για το περιβάλλον η χρήση του κτ;ινίατρικού φαρμάκου υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσεως, συνόδευόμενη ω ΙQ :. -:ατάλληλες προτάσεις για την ελάπωση του κινδύνου αυτού· ι) κάθε αναγ·<. :ιίc: ιι. \ηροφορία για να καταστεί όσο το δυνατόν σαφέστερη στους κλινικούς η χμ: ~ryιμότητα του προτεινόμενου προΙόντος. Η εξέταση θα συμπληρώνεται από προτάσεις για τις παρενέργειες και την πιθανή θεραπεία οξέων τοξικών κα~αστάσεων σε ζώα στα οποία χορηγείται το προϊόν· ια) μία συνοτrϊική · t'<θc:Ωη εμπειρογνώμονα που να περιέχει λεπτομερή κριτική ανάλυση τιv. t π/. γ>·:~~~οριών, που αναφέρονται παραπάνω, με βάση το επίπεδο των επιστημονικώ v' γνώσεων κατά το χρόνο υποβολής της αιτήσεως μαζί με λεπτομ:Έi>ή ούνcψη ισυ συνόλου των αποτελεσμάτων των σχετικών δοκιμών ασφαλεi\1«; και·αl\:~ιβι:ίς βιβλιογραφικές παραπομπές. 86 Β. Τεκμηρίωση για κατάλοιπα ΚΕΦΑΛΑΙΟ I ΕΚΤΕΛΕΣΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ 1. Εισαγωγή 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας, ως «κατάλοιπα» νοούνται όλες οι δραστικές ουσίες ή οι μεταβολίτες τους που παραμένουν στο κρέας ή σε άλλα τρόφιμα που παράγονται από ζώα στα οποία έχει χορηγηθεί το υπόψη φάρμακο. Σκοπός των μελετών για τα κατάλοιπα είναι να προσδιορισθεf αν, και αν συμβαίνει αυτό υπό ποιες συνθήκες και σε ποιο βαθμό, στα τρόφιμα που παράγονται από ζώα που έχουν υτ~Όβλι'. Ε'εl σε θεραπευτική αγωγή παραμένουν κατάλοιπα και να καθορισθεί η περίοδοι~ αναμονής που πρέπει να τηρείται ώστε να αποφεύγεται κάθε κίνδυνος για την ανθρώπινη υγεία ή/και δυσκολίες στη βιομηχανική επεξεργασία των τροφίμων. Για να εκτιμηθε. : ο κίν~υ\ιcς που παρουσιάζουν τα κατάλοιπα, πρέπει να ερευνάται αν στα υπό θερατιεία ::ι:ι. Σ παραμένουν κατάλοιπα στις συνιστώμενες συνθήκες χρήσεως κι:χι να ερευνών rαι τα αποτελέσματα των καταλοίπων αυτών. Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που προορίζονται για χρήση σε παραγωγικά ζώα, η τεκμηρίωση ως προς τα κατάλοιπα πρέπει να εμφαίνει: ·1) σε ποιο βαθμό και για πόσο χρονικό διάστημα, κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του παραμένουν στους ιστούς του ζώου που υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή ή στα τρόφιμα που λαμβάνονται από αυτό· 2) 3) ότι για την εξάλυψη κάθε κινδύνου για την υγεία του κατάναλωτή τροφίμων, προερχομένων από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή ή δυσκολιών στη βιομηχανικ;·1 επr. -ξεργασία τροφίμων, είναι δυνατόν να καθορισθοQν ρεαλιστικοί χρCι·νο; αναμονής που να μπορούν να τηρούνται στα πλαίσια των εφαρμοζομένω·. ' στην πράξη συνθηκών εκτροφής των ζώων· ότι υπάρχουν διαΑέσιμες πρακτικές αναλυτικές μέθοδοι κατάλληλες για χρήση ρουτίνας με σκο. "!ό τvν έλεγχο της τήρησης του χρόνου αναμονής. 2. Μεταβολισμι)ς και :. iνη;ική των καταλοίπων 2. 1. Φαρμακόκινητική (απορρόφηση, κατανομή, βιομετασχηματισμ6ς, απέκκριση) Σκοπός των φαρμακc. ~ ινητικών μελετών για τα κατάλοιπα των κτηνιατρικών φαρμάκων είνcίi να r. ; Τι!'· ·1 θεί η απορρόφηση, η κατανομή, ο βιομετασχηματισμός και η απέκκριση του φαρμ'>~·)υ στο ζώο προορισμού. Το τελικό π;::. r·;)ν ή jΌΡ,. 1JΚεύασμα ισοδύναμο από βιολογικής απόψεως, χορηγείται στο ζώο 11 c. r. ορισμού στη μέγιστη συνιστώμενη δόση, ·Πρέπει να περιγράφεται πλήρως ο βαθμός απορροφήσεως του φαρμάκου, σε συνάρτηση με τον τρόπο χορηγήσεως. Εάν καταδέιχθεί ότι η απορρόφησή από τον οργανισμό ενός. φαρμάκου που προορίζεται για τοπική χρήση είναι αμελητέα, τότε δεν nτ~αιτούνται περαιτέρω μελέτες για κατάλοιπα. 87 • Περιγράφεται επίσης η κατανομή του φαρμάκου στο ζώο προορισμού ενώ πρέπει να 81/852/ΕΟΚ εξετάζεται και η πιθανότητα δέσμευσης ·με πρωτείνη πλάσματος ή η μεταφορά του παράρτημα στο γάλα ή στα αυγά όπως επίσης και η πιθανότητα συσσώρευσης λιπόφιλων (τροποποίηση που ενώσεων. προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) Πρέπει να περιγράφονται οι οδοί aπεκκρίσεως του φαρμάκου από το ζώο (προσαρμοσμένο) προορισμού ενώ πρέπει να ταυτοποιούνται και να χαρακτηρίζονται οι κύριοι μεταβολίτες. 2. 2. Απομάκρυνση των καταλοlπων Σκοπός της μελέτης αυτής, η οποία μετράει την ταχύτητα με την οποία τα κατάλοιπα aπομακρύνονται από το ζώο μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου, ·είναι να καταστήσει δυνατό τον καθορισμό χρόνου αναμονής. Η συγκέντρωση τι. ιιν καταλοίπων πρέπει να προσδιορίζεται σε διάφορες χρονικές στιγμές μετά από την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου στο Εξεταζόμενο ζώο με κατάλληλες φυσικές, χημικές ή βιολογικές μεθόδους, πρέπει δε να προσδιορίζεται ο τρόπος εργασίας όπv. ·ς κ~ι η αξιοπιστία και ευαισθησία της μεθόδου. 3. Συνήθης αναλυτικ; ~ μέθοδος για την ανίχνευση των καταλοίπων Πρέπει να προτείνονται αναλυτικές μέθοδοι οι οποίες να μπορούν ν~ εφαρμοσθούν κατά τη διάρκεια μιας εξετάσεως ρουτίνας και οι οποίες να έχουν ένα επίπεδο ευαισθησίας που να δiνει τη δυνατότητα να · ανιχνεύονται με βεβαιότητα τυχόν παραβιάσειςτιι. ι·ί νόι. ;:μ~ιΥi μέγιστων επιτρεπόμενων ορίων καταλοίπων. Η προτεινόμενη αναλυτική. μέθοδος πρέπει να περιγράφεται με λεπτομέρειες. Πρέπει να είναι έγκuρι; και (·ρκετά απλή ώστε να μπορεί να χρησιμοποιείται υπό κανονικές συνθήκες [J. -i. γχου ρουτίνας των καταλοίπων. Πρέπει να καταγράφονται τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: η εξειδίκευση, η ορθότητα, περιλαμβανομένης της ευαισθησίας, η ακρίβεια, το όριο ανιχνεύοε'. ~'ς. το όριο ποσοτικc•j προσδιορισμού, πρακτικότητα καJ Ίκανότητα εφαρμογής στις συνήθεις εργαστηριακές συνθήκες, ευαισθησία σε π~). :Ίε~βαίνουσες ουσίες. Η καταλληλότητα της προτεινόμενης αναλυτικής μεθόδου εκτιμάται βάσει του επιπέδου των επιστημογικών και τεχνικών γνώσεων κατά το χρόνο υποβολής της αιτήσεως. • 88 Κεφάλαιο 11 Παρουσfαση. πληροφοριακών στοιχεfων και εγγράφων Όπως και σε καθε επιστημονική εργασία, ο φάκελος των δοκιμασιών για τα 81/852/ΕΟΚ κατάλοιπα πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα: α) μία εισαγωγή που να θέτει το θέμα, συνοδευόμενη από κάθε χρήσιμη βιβλιογραφική πσραπομπή· β) λεπτομερή ταυτοποίηση του φαρμάκου στην οποία να συμπεριλαμβάνεται: παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) η σύνθεση, η καθαρότητα, η ταυτοποίηση παρτίδας, σχέση με το τελικό προϊόν, η ειδική δρασ-. ΊΙΙ. ότητα και η ραδιοκαθαρότητα των επισημασμένων ουσιών, η θέση των επισr,:Jασμένων ατόμων στο μόριο· γ) λεπτομερές π η:,αματικό πρωτόκολλο στο οποίο να αιτιολογείται τυχόν παράλειψη ορισμ. ::νων από τις προβλεπόμενες ανωτέρω δοκιμές, περιγραφή των χρησιμοποιούμενων μεθόδων, συσκευών και υλικών, λεπτομέρειες για το είδος, τη ράτσα και το γένος των ζώων, και αν είναι δυνατόν, τον 'αριθμό τους και τις συνθήκες διαβιώσει. i-; και διατροφής τους· δ) όλα τα ληφt;ιvτu rι·. ::. ιτελέσματα, ευνοϊκά ή μη. Τα αρχικά δεδομένα πρέπει να περιγράφονται με εΊ~αρκείς λεπτομέρειες ώστε να μπορούν τα αποτελέσματα να αξιολογιθούv r:πισταμένως ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συγγρα;·;·έu. Τα απο1c::λέσματα μπορούν να συνοδεύονται από απεικονίσεις- ε) στατιστική ανάλί. ιση των αποτελεσμάτων, όπου αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις λαμβανόμενες αποκλίσεις- στ) αντικειμενική εξέταση των λαμβανόμενων αποτελεσμάτων, συνοδευόμενη από προτάσεις σχετικά μι: τα μέγιστα όρια καταλοίπων για τις δραστικές ουσίες που περιέχονται στο προϊόν, προσδιορίζοντας το κατάλοιπο-ιχνηθέτη και τους. αντίστοιχους ιστούς-στόχους, όπως επίσης και προτάσεις για τους χρόνους αναμονής που ::ιπαιτούνται ώστε να διασφαλισθεί ότι στα τρόφιμα που λαμβάνονται αι: ό ζώα που έχουν υποβληθεί σε θεραπευτική αγωγή δεν έχουν κατάλοιπα ~~υ J)a μηορούσαν να αποτελέσουν κίνδυνο για τους καταναλωτές- ζ) μία συνοπτική έκθεση εμπειρογνώμονα που να περιέχει λεπτομερή κριτική ανάλυση των πλ ιρ. Jφοριών που αναφέρονται παραπάνω με βάση το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων κατά το χρόνο υποβολής της αιτήσεως μαζί με λεπτομερή σίι·;,ι•~ιη των αποτελεσμάτων των δοκιμών των καταλοίπων και ακριβείς βιβλιογρι, ;,ρικές παραπομπές. 89 • ΜΕΡΟΣ4 ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ KAINIKH ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που Τα. πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που πρέπει να συνοδεύουν τις αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας βάσει των άρθρων 12 παράγραφος 3 σημείο κ) και 13 παράγραφος 1 υπcβάλλονται σύμφωνα με τις διατάξεις του παρόντος μέρους. προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ΚΕΦΑΜΙΟΙ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ. Απαιτούνται προκλινικές μελέτες για να προσδιορισθεί· η φαρμακολογική δραστικότητα και η ανοχή του φαρμάκου. Α. Φαρμακολογία Α. 1. Φαρμακοδυνσμική Η μελέτη της φαρμακοδυναμικής ακολουθεί δύο διάκριτες πορείες προσεγγίσεως. Κατά πρώτον, περιγράφονται επαρκώς ο μηχανισμός δράσεως και οι φαρμακολογiκές ενέργειες στις οποίες βασίζεται στην πράξη η συνιστώμενη αίτηqη. Τα αποτελέσματα εr. φράζονται σc. ποσοτική μορφή (χρησιμοποιώντας, π. χ. , καμπύλες δόσεως-απJτελέσματος, καμπύλες χρόνου-αποτελέσματος, κ. λπ. ) και, αν είναι δυνατόν, σε σ::•γκριση με κάποια ουσία της οποίας η δραστικότητα είναι πολύ γνωστή. Εάν μι:t <; ραστική ουσία παρουσιάζεται ότι έχει υψηλότερη αποτελεσματικό1ι1 τc. η διαφορά πρέπει να είναι αποδεδειγμένη και στατιστικώς σημανηκή. Κατά δεύτερο,. ο ερευνητής παρέχει μία γενική φαρμακολογική εκτίμηση της δραστικής ουσ:~ς. · ~:·~ έιδική αναφορά στην πιθανότητα παρενεργειών. Γενικώς, ερευνώνται οι κύριες λt::ιτουργίες. Ο ερευνητής πρέπει να προσδιορίζει το αποτέλεσμα της οδού χορηγήσεως, της σύνθεσης, κ. λπ. , στη φσpμακολογική δραστικότητα της δραστικής ουσίας. Οι έρευνες πρtπ;:ι νο ε~, !~τικοποιούνται, όταν η συνιστώμενη δόση προσεγγίζει τη δόση η οποfα ·ενδέχεται·. · J προκαλέσει παρενέργειες. - Οι πειραμα1ικtς τεχ. ι:κές, εκτός κι αν είναι τυποποιημένες διαδικασίες, πρέπει να περιγράφανϊαι με αρκετές λεπτομέρειες ώστε να μπορούν να αναπαράγονται και ο ερευνητής πρέπει να προσδιορίζει την εγκυρότητά τους. Τα πειραματικά αποτελέσματα παρουσιάζονται με σαφή τρόπο και, για ορισμένες δοκιμές, πρέπει να δίδεται η στςιτιστική σημαντικότητά τους. Εκτός αν υπάρχει επαριrής αιτιολόγηση, κάθε ποσοτική τροποποίηση αποκρίσεων που προκύ ;πουν από. επανειλημμένη χορήγηση της ουσίας πρέπει να διερευνάται και αυτή. Είναι δυνατόν να πpqωθηθούν φαρμακευτικοί συνδυασμοί είτε για φαρμακολογικούς λόγους είτε λόγω κ!. ιv:. cι;. ιι. ενδείξεων. Στην πρώτη περίπτωση, η φαρμακοδυναμική ή/και φαρμακοκιιητ. ι. ή μελέτη πρέπει να καταδεικνύουν τις αλληλεπίδράσεις εκείνες που καθιστούν αυϊ J τούτο το συνδυασμό κάποιας αξίας για κλινική χρήση. Στη δεύτερη περίπτωση, ι. που ζητείται επιστημονική αιτιολόγηση για το φαρμακευτικό συνδυασμό μέσω κλινικού πειραματισμού, η έρευνα πρέπει να προσδιορίζει αν τα αποτελέσματα που -;-iΊοσδοκώνται από το συνδυασμό μπορούν να καταδειχθούν σε ,ζώα και να ελέγχει ·:ιJυι\άχιστον τη σπουδαιότητα των παρενεργειών. Εάν ένας συνδυασμός περιλαμβάνει κάποια νέα δραστική ουσία, η τελευταία πρέπει πρσηγουμένwς να μελετάται σε βάθος. 90 • Α. 2. Φαρμακοκινητική 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Ορισμένες βασικές φαρμακοκινητικές πληροφορίες σχετικές με κάποια νέα δραστική (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ουσία είναι εν γένει χρήσιμες σε κλινικό πλαίσιο. Οι στόχοι της φαρμακι;:>κινητικής μπορούν να χωρισθούν σε δύο βασικές ομάδες: ι} περιγραφική φαρμακοκινητική με σκοπό την αξιολόγηση βασικών παραμέτρων όπως η απcμάιφυνση από το σώμα, ο ή οι όγκοι κατανομής, ο μέσος χρόνος παραμονής, κ. λπ. , ' ιι} χρήση των παραμέτρων αυτών για να διερευνηθούν οι σχέσεις μεταξύ δοσολογίας, συγκεντρώσεως στο πλάσμα και στους ιστούς και φαρμακολογικά, · θεραπευτικά ή τοξ1κά αποτελέσματα. ·Σε ζώα στόχους, οι φαρμακοκινητικές μελέτες είναι κατά κανόνα αναγκαίες προκειμένου τα φάρμακα να χρησιμοποιούνται με τη μεγαλύτερη δυνατή αποτελεσματικότητα ~αι ασφάλεια. Οι μελέτες αυτές είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την υποβοήθηση του κλινικο(ι να π'ροσδιορίσει το δοσολογικό καθεστώς (οδό και τόπο χορήγησης, δόση, ενδιάμεσα δόσεων, αριθμό χορηγήσεων, κ. λπ. ) και να υιοθετήσει ·καθεστώτα δοσολοvίας :ινάλογα με ορισμένες μεταβλητές του πληθυσμού (π. χ. ηλικία, ασθέ-. ·εια). Οι μελέτες αυτές μπορεί να είναι aποτελεσματικότερες σε ορισμένα ζώα και ·παρέχουν εν γένει περισσότερες πληροφορίες από τις κλασικές μελέτες τι τ λοδοτήσεως δόσεως. Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, δεν απαιτούνται μελέτες φαρμακοκινητικής για το σταθεοό συνδυασμό αν μπορεί να αιτιολογηθεί ότι η χορήγηση των δραστικών ουσιών ως σταθερός συνδυασμός δεν· αλλάζει τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες. Α. 2. 1. Βιοδιαθεσιμό-·. 1τα/Βιοϊσοδυναμία Στις ακόλουθες π. ::pιπτώσεις πρέπει να αναλαμβάνονται οι κατάλληλες μελέτες βιοδιαθεσιμότηπ:ς γ;α τον προσδιορισμό της βιοϊσοδυναμίας: όταν συγκρίνετα ~να ανασυντεθέν προΙόν με το ήδη υπάρχον, όταν συγiφiνεru - ιία vέα μέθοδος ή οδός χορηγήσεως με μια ήδη καθιερωμένη, - σε όλες τις περιπτώσεις που αναφέρονται στο άρθρο 13 παράγραφος 1. 91 Β. Ανοχή στο ζώο προορισμού. 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Σκοπός της μελ±της αυτής, η οποία εκτελείται σε όλα τα ζωικά είδη για τα οποία (τροποποίηση που προορίζεται τc. φάρμακο, είναι να διενεργηθούν σε όλα αυτά τα ζωικά είδη τοπικές προκύπτει από την και γενικές όοκιμασiες ανοχής, με σκοπό να προσδιορισθεi μΙα αρκετά ευρεία ανεκτή 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) δοσολογία που να επιτρέπει τον καθορισμό ικανού περιθωρίου ασφαλείας καθώς και {προσαρμοσμένο). των κλινικών συμπτωμάτων δυσανεξίας χρησιμοποιώντας την ή τις συνιστώμενες οδούς, στο μέτρο που αυτό μπορεί να επιτευχθεi αυξάνοντας τη θεραπευτική δόση ή/και τη διάρκεια της θεραπείας. Η έκθεση για τις δοκιμές πρέπει να περιέχει όσο το δυνατόν περισσότερες λεπτομέρειες για τα αναμενόμενα φαρμακολογικά αποτελέσματα και τις δυσμενείς ανεπενέργειες- οι τελευταίες εκτιμούνται, λαμβάνοντας υπόψη 10 γεγονός ότι ϊα χρησιμοποιούμενα ζώα μπορεί να είναι πολύ μεγάλης αξίας. Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον μέσω της συνιστώμενης οδού χορηγήσεως. Γ. Ανθεκτικότητα· Στην περίπτωση φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ή θεραπεία μολυσματικών ασθενειών ή παρασιτικών προσβολών σε ζώα, είναι αναγκαία η παροχή στοιχείων σχετικών με την εμφάνιση ανθεκτικών οργανισμών. ΚΕΦΑΜ/011 J<. ΛΙΝΙΚΕΣ ΑΠΑJτΗΣΕΙΣ 1. Γενικές αρχές ·Σκοπός τω'ν κλινικών δοκιμών είναι να καταδείξουν ή επαληθεύσουν το αποτέλεσμα του κτηνιατρικού φαρμόκου μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσεως, να προσδιορίσουν τις ενδείξεις και aντενδείξεις του ανάλογα με το είδος, ηλικία, ράτσα και φύλο, τις κατευθύνσεις, όσον αφορά τις χρήσεις του, κάθε τυχόν παρενέργειά του και την ασφάλεια και· ανοχή του σε κανονικές συνθήκες χρήσεως. · Στο μέτρο του δυνατο1j,. οι κλινικές δοκιμές πρέπει να εκτελούνται σε ζώα μάρτυρες {ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές). Το λαμβανόμενο αποτέλεσμα πρέπει να συγκρίνεται με ένα placebo ή με το αποτέλεσμα απουσίας θεραπευτικής αγωγής ή με το αποτέλεσμα ενός ι;yκεϊφιμένου φαρμακευτικού προϊόντος γνωστού για την θεραπευτική το·J ι:~ία. Όλα τα αποτελέσματα, θετικά ή αρνητικά, πρέπει να αναφέρονται. Πρέπει να διευκρινίζονται οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση. Τα αποτελέσματα ΠG;:'ατίθεvται χρησιμοποιώντας ποσοτικά ή συμβατικά κλινικά κριτήρια. Πρέπει. νJ. χρησιμοποιούνται κατάλληλες στατιστικές μέθοδοι και να αιτιολογούνται. 92 Στην περίπτωση κτηνιατρικού φαρμάκου που προορίζεται πρωταρχικώς να 81/852/ΕΟΚ χρησιμοποιείται για βc::λτιωτικό αποδόσεως, πρέπει να δlνεταιιδιαfτετη προσοχή: παράρτημα στην απόδοση τη; ζωικής παραγωγής, στην ποιότητα της ζωικής παραγωγής (οργανοληπτικές, διατροφικές, ~γειονολογικές και τεχνολογικές ιδιότητες) , (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) στη διατροφΙκή αποπλεσματικότητα και στην αύξηση του ζώου, στη γενική κατάσταση της υγείας του ζώου. Τα πειραματικά δεδομένα πρέπει να επαληθεύονται με δεδομένα που λαμβάνονται κάτω από πρακτικές συνθήκες. Όταν, όσον αφορά συγκεκριμένες θεραπευτικές ενδείξεις, ο αιτών μπορεί να. αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να παράσχει ολοκληρωμένα στοιχεία ως προς το θεραπευτικό αποτέλεσμα διότι: α) οι ενδείξεις για τ;ς οποίες προορίζεται το υπόψη προϊόν συναντώνται τόσο "σπάνια ώστε λογι{:j να μη μπορεί να αναμένεται από τον αιτούντα να παρέξει ολοκληρωμένες αποδείξεις- β) με βάση το π~ρόν επίπεδο επιστημονικών γνώσεων, δεν μπορούν να παρασχεθούν ολ. Jκληρωμένες π ληροφορίες, η άδεια εμπορίας χορηγείται μόνο υπό τις ακόλουθες προϋποθέσεις: α) το υπόψη φάρμu. :σ Ίrρέπει να χορηγείται μόνο με κτηνιατρική συνταγή και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να χορηγείται μόνο κάτω από αυστηρή κτηνιατρική επίβλεψη·. β) το ένθετο ι. ;ε τις οδηγίες χρήσεως και οποιαδήποτε άλλη πληροφορία πρέπει να επισύρει τηο. ι πμ Οi. ιχή του κτηνιάτρου στο γεγονός ότι, κάτω από ορισμένες συγκεκριμένες απι. :. ~εις, τα διαθέσιμα πληροφοριακά στοιχεία σχετικά με το υπόψη ·;ιάρι. ,:r. ικr; είνο: ακόμη ανεπαρκή. 2. ΕκτέλεL'. l των δοκιμασιών Όλες οι κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές πρέπει να εκτελούνται με βάση ένα πλήρως ελεγμένο λεπτομερές πρωτόκολλο δοκιμών το οποίο και θα αναφέρεται γραπτώς πριν από την έναρξη της δοκιμής. Τα πειραματόζωα πρέπει να είναι κάτω από κτηνωτρική επίβλεψη από πλευράς ευζωίας, πλευρά η οποία και θα λαμβάνεται πλήρως υπuψη κατά την εκπόνηση οποιουδήποτε πρωτοκόλλου δοκιμών καθόλη τη διάρκεια των δοκιμιi)ν. · Απαιτούνται προκα~οοισμένες συστηματικές γραπτές διαδικασίες για την οργάνωση, διεξαγωγή, συλλογ. ~ c;~οιλεfων, τεκμηρίωση και επαλήθευση των κλινικών δοκιμών. 93 • Πριν να αρχίσει οποιαδήποτε δοκιμή, πρέπει να λαμβάνεται και να τεκμηριώνεται η 81/852/ΕΟΚ κατόπιν ενημερώσεως συναίνεση του κατόχου των ζώων που θα χρησ~μοποιηθούν παράρτημα στη δοκιμή. Ειδικότερα, ο κάτοχος των ζώων πρέπει να ενημερώνεται γραπτιi>ς (τροποποίηση που σχετικά με τις συνέπειες που μπορεί να έχει η συμμετοχή στη δοκιμή όσον αφορά τη προκύmει από την ·μετέπειτα διάθεση rf. l:ν υποβληθέντων σε θεραπευτική αγωγή ζώων ή τη· λήψη 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) τροφίμων από τα ζ~α αυτά. Αντίγραφο της ανακοίνωσης αυτής, υπογεγραμμένη και (προσαρμοσμένο) χρονολογημένη από rον κάτοχο των ζώων, περιλαμβάνεται στην τεκμηρίωση της δοκιμής. Άν η δοκιμή δεν πρn. γματοποιείται με τυφλό, οι διατάξεις των άρθρων 58, 59 και 60 για την επισήμανση των κτηνιατρικών φαρμάκων εφαρμόζονται, κατ· αναλογία, και στην επισήμανση των παρασκευασμάτων που προορίζονται να χρησιμοποιηθούν σε κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές. Σε κάθε περίπτωση, στην επισήμανση πρέπει να αναγράφεται ευκρινώς και ανεξίτηλα η φράση «κτηνιατρική κλινική δοκιμή μόνο». ΚΕΦΑΜΙΟΙΙΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚ/:, f. TOIΧEIA ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΑ Όπως σι. <άθε επιστημονική εργασία, ο φάκελος για την αποτελεσματικότητα πρέπει να περιλαμβάνει μία εισαγωγή η οποία να θέτει το θέμα και να συνοδεύεται. από οποιαδήποτε χρήσιμη βιβλιογραφική τεκμηρίωση. Η προκλινική και κλινική τεκμηρίωση πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να παρέχει τη δυνατότητα για κρίση στο θέμα. Πρέπει να αναφέρονται όλες οι μελέτες και δοκιμές, άσχετα αν είναι ευνοϊκές ή όχι για τον αιτούντα. 1. Στοιχεία προκλινικιiΝ παρατηρήσεων Εφόσον είναι δυναl{ν, π~έπει να δίνονται στοιχεία για τα αποτελέσματα: α) δοκιμασιών ποι; καταδεικνύουν φαρμακολογικές δράσεις· β) δοκιμασιών που καταδεικνύουν τους φαρμακολογικούς μηχανισμούς στους οποίους οςr;:ίλι. :-. ·· ti το θεραπευτικό αποτέλεσμα· γ) δοκιμασιών που καταδεικνύουν τις κύριες φαρμακοκινητικές διεργασίες. Εάν κατά την ποριί::χ των δοκιμασιών παρατηρούνται μη αναμενόμενα αποτελέσματα, τα αr. οτελέσματα αυτά πρέπει να αναφέρονται λεπτομερώς. 94 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει qπό την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Επιπλέον, σε όλες τις προκλινικές μελέτες, πρέπει να παρέχονται τα ακόλουθα πληροφοριακά στοιχ~iα: α) μία περίληψη· β) λεπτομερές πειραματικό πρωτόκολλο στο οποίο να δίδεται περιγραφή. των χρησιμοποιούμενων μεθόδων, συσκευών και υλικών, λεπτομέρειες για το είδος, την ηλικία, το βάρος, το φύλο, τον αριθμό, τη ράτσα ή το γένος των ζώων, ταυτοποίηση των ζώων, δόση, οδός και χρονοδιάγραμμα χορήγησης- γ) σταστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όπου απαιτείται· δ) αντικειμεJική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων για την εξαγωγή συμπερασμάτων ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος. Πρέπει να παρέχονται εξηγήσεις για οποιαδήποτε ολική ή μερική παράλειψη αυτών των στοιχειών. 2. 1. Στοιχεία κλινικών παρατηρήσεων Όλα τα στοιχεία πρέπει να παρέχονται από καθένα από τους ερευνητές σε ξεχωριστά φύλλα εκθf. σεως, στην περίπτωση ατομικής θεραπευτικής αγωγής και σε συλλογικά φύλλα εκ:,~έσεως, στην περίπτωση συλλογικής θεραπευτικής αγωγής. Τα στοιχεία πρέπει. να παρέχονται με την ακόλουθη μορφή: α) όνομα, διεύθυνση, ειδικότητα και τίτλοι του ερευνητή· β) τόπος και χρονοΛογία της θεραπευτικής αγωγής- όνομα και διεύθυνση του κατόχου των ,ζώων· γ) στοιχεία για το η ί;ι. ι. ιτόκολλο δοκιμών με περιγραφή των μεθόδων που χρησιμοποιή9ηκην συμπεριλαμβανομένων και μεθόδων χρησιμοποίησης τυχαίων και τυφλ,;;; δειγμάτων, λεπτομέρειες ως προς την οδό χορήγησης, χρονοδ;άγρσ~ψα χc;1ήγησης, δόση, ταυτοποίηση των πειραματοζώων, είδος, ράτσα ή γtνος,. ). ικί~-. , βάρος, φύλο, φυσιολογική κατάσταση· δ) μέθοδος εκτροφής και διατροφής, με δήλωση της σύνθεσης της τροφής και της φύσεως και ποσότητας τυχόν προσθέτ~ν που περιέχονταν στις κτηνοτροφές- ε) ιστορικό της περιπτώσεως (κατά το δυνατόν), εμφάνιση · και πορεία τυχόν 1. -αρεμπιΠτουσών αcθενειών· στ) διάγνωση και χρr1. ::. ιμοποιηθέντα προς τούτο μέσα· ζ) συμπτώματα ι:άι σοβαρότητα της ασθένειας, αν είναι δυνατόν, με βάση συμβατικά κριτιΊ. ),J· η) επακριβής τα. J rοποίηση του χρησιμοποιηθέντος κατά τη δοκιμή παρασκευάσματ~-. -. r. λ. ινικής δοκιμής- 95 θ) δόση του φαρμάκου, μέθοδος, οδός και συχνότητα χορηγήσεως και προφυλάξεις, καtά περίπτωση, που ελήφθησαν κατά τη χορήγηση (διάρκεια εγχύσεως, κ. λπ. )· , ι) διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής και περίοδος μετέπειτα παρατηρήσεως· 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποiηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ια) κάθε στοιχείο σχετικό με φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη) που χορηγήθηκαν κατά την περίοδο της εξετάσεως, είτε πριν είτε ταυτόχρονα με το εξεταζόμενο φάρμακο · και, σϊπν τελευταία περίπτωση, στοιχεία για τυχόν παρατηρηθείσες αλληλεπιδράσεις- ιβ) όλα τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών (συμπεριλαμβανομένων και των μη ευνοϊκών και των αρνητικών) με πλήρη αναφορά των κλινικών παρατηρήσεων και των αποτελεσμάτων των αντικειμενικών δοκιμών δραστικότητας (εργαστηριακές ανr3λύσεις, φυσιολογικές δοκιμασίες), που απαιτούνται για την αξιολόγηση της αιτήσεως· πρέπει να προσδιορίζονται οι χρησιμοποιηθείσες τεχνικές κ:. η να :::;ηγ::ίrαι η σημ'ασία τυχόν διακυμάνσεων στα αποτελέσματα (π. χ. διC1<~οροποίηση μεθόδου, διαφοροποίηση μεταξύ ατόμων ή αποτελεσμάτων της θεραπείας)· η κατάδειξη του φαρμακοδυναμικού αποτελέσματος σε ζώα δεν αποτελεί επαρκές στοιχείο για την αιτιολόγηση εξαγωγής συμπερασμάτων για οποιοδήποτε θεραπευτικό αποτέλεσμα· μ) t~άθε στοιχείο για τις μη σκοπούμενες δράσεις που παρατηρούνται, επιζήμιες ή όχι και για κάθε τυχόν μέτρο που ελήφθη σχετικά· αν είναι δυνατόν, πρέπει να ερευνάται η σχέσ. ) αιτίου-αποτελέσματος. ν) επίδραση στη /Ιrιτουργία του ζώου (π. χ. παραγωγή αυγών, παραγωγή γάλακτος και αναπαραγω'fικ~. \~ιτουργία)· ξ) επιδράσεις στη ι ποιότητα των τροφίμων που λαμβάνονται από τα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή ζώα, ειδικότερα στην περfπτωση φαρμακευτικών προϊόντων που· χρησιμοποιούνται ως βελτιωτικά επιδόσεων· ο) συμπέρασμα για κάθε ανεξάρτητη περίπτωση ή, σε περίπτωση συλλογικής θεραπευτικής αγωγής, για κάθε συλλογική περίπτωση. Τυχόν παράλειψη μιας ή περισσοτέρων από τα στοιχεfα α) έως π) πρέπει να αιτιολογείται. · Ο κάτοχος της άδειας για την κυκλοφορία του κτηνιατρικού φαρμάκου λαμβάνει όλα τα αναγκαω μέ'ψα ώσι: τα πρωτότυπα έγγραφα, που απετέλεσαν τη βάση των παρασχεθέ•ιηλ~ν στιJ;χεiω\f, να διατηρούνται για πέντε χρόνια τουλάχιστον, αφότου το φάρμακο ?jέν είναι πλέον εγκεκριμένο. • 96 2. 2. Σύνοψη και συμπεράσματα των κλινικών παρατηρήσεων Γιa κάθε κλινική δοκιμή, οι κλινικές παρατηρήσεις θα συνοψίζονται σε μία σύνοψη των δοκιμών και των αποτελεσμάτων τους, με την παράθεση ειδικότερα: α) του αριθμού των ελέyχων, του αριθμού των υποβληθέντων σε θεραπευτική αγωγή ζώων είτε ατομικώς, με μία ταξινόμηση κατά είδος, ράτσα ή γένος, ηλικία και φύλο· β) του αριθμού των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις δοκιμές και τους λόγους για την αη όσuρση αυτή· 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Ύ) στην περίπrωσrι ίώων μαρτύρων, αν: δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία, τους δόθηκε placebo. τους δόθηκε κ~πι. ιΙ() αλλο εγκεκριμένο φάρμακο γνωστού αποτελέσματος, τους δc. Οη~ε ή ενε;;γή ουσία που ευρίσκεται υπό μελέτη σε διαφορετικές αναλογίες ή με διαφορετική οδό χορήγησης- δ) της συχvότητας των παρατηρηθεισών παρενεργειών· ε) παρατηρήσεων ως προς το αποτέλεσμα στην απόδοση (π. χ. , ωοτοκία, παραγωγή γάλακτος, αναπαραγωγική λειτουργία και ποιότητα τροφίμου) · στ) στοιχείων σχετικι:~v με εξετασθέν!α ζώα που μπορεί να είναι αυξημένου κινδύνου λόγω της ηλικίας τ!Jυς, του τρόπου εκτροφής ή διατροφής τους, ή του σκοπού για τον οποίο προορίζονται ή ζώα των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση απαιπ: ειδική θεώρηση· ζ) μιας στατιστική-;; αξιολογήσεως των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτείται από τον προγραμματιr:r:Jό της δοκιμής. Τελικά, ο ερευνητής πρέπει να εξάγει γενικά συμπεράσματα από τις πειραματικές αποδείξεις, εκφράζο r ας rη γνώμη του ως προς το αβλαβές του φαρμάκου, υπό τις προτεινόμενες συνθήκcς χρήσεως, το θεραπευτικό του αποτέλεσμα και κάθε χρήσιμη πληροφορία σχετική με ενδείξεις και aντενδείξεις, δοσολογία ·και μέση διάρκεια θεραπείας και, κατά περίπτωση, τυχόν αλληλεπιδράσεις που παρατηρήθηκαν με άλλα φάρμακο ή πρό<;Jετα ζωοτροφών,. όπως επίσης τυχόν προφυλάξεις που πρέπει να λΙ. ~ιβόνοv~ι::ι κατά τη θεραπεία και τα κλινικά συμπτώματα υπερδοσολογίας. · Στην περίπ1ίι. ;οη σ1;:. 'Ji~ί:. >ν προϊόντων συνδυασμού, ο ερευνητής πρέπει επίσης να εξάγει σι•ι. ηrεράσματα. όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος σε σύγκριση με τη χωριστή χορήγηση των εμπεριεχομένων δραστικών ουσιών. 3. Έκθεση συμπερασμάτων εμπειρογνώμονα Η έκθεση uuμπερασμάτων εμπειρογνώμονα πρέπει να περιέχει λεπτομερή κριτική ανάλυση όλων της τ· ~οκλινικής και κλινικής τεκμηριώσεως με βάση το επίπεδο των επιστημονικών γνώσrων κατά το χρόνο υποβολής της αιτήσεως, μαζί με λεπτομερή περίληψη των. αποτελεσμάτων των ελέγχων και δοκιμών και επακριβείς βιβλιογραφικές παpα· ·ι :>μπές. 97 I. τίτλος 11 Απαιτήσεις για aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα Χωρίς προκατάληψη, ως προς τα ειδικά αποιτούμενα που τtθriκαν από τη νομική 81/852/ΕΟΚ επιτροπή για την καταπολέμηση και εκρίτωση των νοσημάτων των ζώων, τα παράρτημα ακόλουθα απαιτούμενα θα εφαρμόζονται για τα aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα. (τροποποίηση που ΜΕΡΟΣ 5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΟΥ ΦΑΚΕΛΟΥ Α. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΔΙΟΙΚΗτJΚΗΣ ΦΥΣΕΩΣ προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Η ταυτότητα του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου που αποτελεί αντικείμενο της αιτήσεως δίνεται με την ονομασία του και την ονομασία του ή των δραστικών ουσιών του μαζί με την ισχύ και τη φαρμακευτική- μορφή, τη μέθοδο και οδό χορήγησης και με περιγραφή της τελικής παρουσίασης για πώληση του φαρμάκου. Δίνεται επίσης το όνομα και η διεύθυνση του αιτούντος, το όνομα και η διεύθυνση · των κατασκευαστών και των τόπων όπου λαμβάνουν χώρα τα διάφορα στάδια κατασκευής (συμπερ•λαμβανομένου του παρασκευαστή του τελικού προϊόντος και του ή των παρασκευαστών του ή των δραστικών ουσιών ) και, κατά περίπτωση, το όνομα και η διείιθυ•πτη του· εισαγωγέα. Ο αιτών αναφέρει τον αριθμό και τους τίτλους των τόμων τεκμηριώσεως που υποβάλλει μαζί με την αίτηση και, κατά περίmωση, τα υποβαλλόμενα δείγματα. Μαζi με τα στοιχεία διοί. :ητικής φύσεως συνυποβάλλονται και. αντίγραφα εγγράφου που αποδεικνύ. :. ι ότι ο παρασκευαστής έχει την άδεια να παράγει aνοσολογικά κτηνιατρικά προϊόντα, ο; ι ως ορίζεται στο άρθρο 44 (με βραχεία περιγραφή του τόπου παραγωγής). Πcρα!Τέρu. :, δίνεται ο κατάλογος οργανισμών που χρησιμοποιούνται στον τόπο πι:tραγωγι1ς. Ο αιτών υποβάλλει κατάλογο χωρών όπου έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας, αντίγραφα όλων των περιλήψεων χαρακτηριστικών του προϊόντος σύμφωνα με το άρθρο 14, όπως εγκρίθηκαν από κράτη μέλη και κατάλογο χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση. Β. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣτJΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ Ο αιτών προτείνει μία περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος σύμφωνα με το άρθρο 14. Επιπλέον, ο αιτι;;ν ·υποβάλλει δείγματα ή μακέτες της συσκευασίας πψλήσεως και επισήμανσης του a,·οσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου μαζί με φύλλο οδηγιών χρήσεως, όποΙJ απα:~·ιiται. 98 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Γ. ΕΚΘΕΣΕΙΣ ΕΜΠ~!ΡΟΓΝΩΜΟΝΩΝ Σύμφωνα με το άρθρο 15 παράγραφοι 2 και 3, πρέπει να υποβάλλονται εκθέσεις εμπειρογνωμόνων για όλες τις πλευρές της τεκμηρίωσης. Η έκθεση συνίσταται σε κριτική αξιολόγηση των διαφόρων ελέγχων ή/και δοκιμών που έγιναν σύμφωνα με την παρούσα οδηγία και προβάλλει όλα τα στοιχεία που σχετίζονται με την αξιολόγηση. Ο εμπειρογνώμονας πρέπει να εκφέρει γνώμη ως προς το εάν υπάρχουν επαρκείς εγγυήσεις στο θέμα της ποιότητας, της ασφάλειας και αποτελεσματικQτητας του εξεταζόμενου προϊόντος. Η απλή πραγματολογική περίληψη δεν είναι επαρκής. Όλα τα σημαντικά στοιχεία συνοψίζονται με τη μορφή, εφόσον εiναι δυνατόν, πινάκων ή διαγραμμάτων σε προσάρτημα που επισυνάπτεται στην έκθεση του εμπειρογνώμονα. Η έκθεση και οι περιλήψεις περιέχουν επακριβείς παραπομπές στις πληροφορίες που πι::ριέχονται στη βασική τεκμηρίωση. Κάθε έκθεση συντάοvεται από επιστήμονα/τεχνικό με τα κατάλληλα προσόντα. και εμπειρία. Φέρει ημερομηνία και την υπογραφή του εμπειρογνώμονα και συνοδεύεται από σύντόμα ενημrρωτικά στοιχεία σχετικά με τη μόρφωση, την εκπαίδευση και την επαγγελματική ε~~πc:φία του εμπειρογνώμονα. Δηλώνεται επίσης και η επαγγελματική cχέι:η του εμπειρογνώμονα με τον αιτούντα. ΜΕΡΟΣ6 ΑΝΑΛ ΥτΙΚΕΣ (ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΕΣ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ Ή ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ) ΔΟΚΙΜΕΣ ΤΩΝ ΑΝΟ~ΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΡΟϊΟΝΤΩΝ Όλες οι pναλυτικές μέθοδοι πρέπει να ανταποκρlνονται στο τρέχον επίπεδο επιστημονικής προόδου και να είναι έγκυρες, να παρέχονται δε τα αποτελέσματα των μελετών ως προς την εγ;-υρότητα των μεθόδων. Όλες οι μέθοδσ; ανσ\ύc-ιως πρέπει να περιγράφονται, όσο λεπτομερώς απαιτείται, ώστε να είναι αναπαρuγώγιμες κατά τους ελέγχους που διενεργούνται μετά από αίτηση των αρι. 6δι:. vν ι:: pχών· κάθε τυχόν χρησιμοποιούμενη ειδική συσκευή και εξοπλισμός πρέπει να περιγράφεται επαρκώς και η περιγραφή να συνοδεύεται, αν είναι δυ\'(Ηόν καΙ από κάποιο σχήμα. Οι χημικοί τύποι των εργαστηριακών αντιδραστηρίων πρέπει να συμπληρώνονται, αν είναι αναγκαίο, και από τη μέθοδο παρασκευής. Σε περίπτωση που οι δοκιμές παριλαμβάνοντάι στην ευρωπαϊκή ·φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποία ενός κράτους μέλους, η περιγραφή αυτή μπορεί να αντικαθίσταται με συγκεκριμένη παραπομπή στη σχετική φαρμακοποιία. 99 Α. ΠΟΙΟτtΚΑ ΚΑΙ ΠΟΣΟτtΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑτtΚΩΝ τα· πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που πρέπει να σιινοδεύουν αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, βάσει του άρθρου 12 παράyραφος 3 σημεfο γ) υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθες απαιτήσεις: 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) 1. Ποιοτικά στοιχείο Ως «ποιοτικά στοιχεία» όλων των συστατικών του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου νοούνται η ονομασία ή η περιγραφή: της ή των δραστικών ουσιών I των συστατικών των ανοσοενισχυτικών, του ή των συστατικών των εκδόχων, άσχετα με τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των συντηρητικών, σταθεροποιητών I γαλακτωματοποιητών, χρωστικών I βελτιωτικών γεύσεως, αρωματικών ουσι. ων, ιχνηθετών, κ. λπ. , των συστατικών της φαρμακευτικής μορφής που χορηγεfται στα ζώα. Τα στοιχεία αυτά συμπληρώνονται με κάθε χρήσιμη πληροφορία για τον περιέκτη και, ενδεχόμενως, για τον τρόπο σφραγίσεως του, όπως επfσης και με λεπτομέρειες για τα τεχνικά μέσα με τα οποία χρησιμοποιείται ή χορηγεfται το ανοσολογικό κτηνιατρικό σκεύασμα· και τα οποία παραδίδονται μαζί με αυτό. · 2. Ως «συνήθης ορολογία» των συστατικών των aνοσολογικών κτηνιατρικών. φαρμάκων νοε. ίϊαι, L·,τό την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημείο γ): για τις ουσίες που περιλαμβάνονται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, αν όχι σε αυτή; στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο βασικός τίτλος της σχετικής μcνογρcφrα~. ο οποίος είναι υποχρεωτικός για όλες αυτές τις ουσίες, με ταυτόχρονη παρί. οη-·μπή στην οικεία φαρμακοποιία, για τις άλλες c. ιισίες. η διεθνής κοινή ονομασία που υποδεικνύεται αΠό τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας και η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εφόσον δεν υπάρχει, η επακριβής επιστημονική ονομασία· οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με μία δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια, για τις χρωστικές, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό «Ε» που τους έ)(ει δοθεί με την οδηγία 78/25/ΕΟΚ. 100 3. Ποσοτικά στοιχεία 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Για την «Παροχή ποσοτικών στοιχείων», για τις δραστικές ουσίες των aνοσολογικών (τροποποίηση που κτηνιατρικών φαρμάκων, είναι αναγκαίο να προσδιορίζεται, όταν είναι δυνατόν, ο προκύπτει από την αριθμός των μικρο-cργανισμών, η περιεκτικότητα ειδικά σε πρωτέίνη, η μάζα, ο 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) αριθμός των διεθνών μονάδων (ΔΜ) ή των μονάδων βιολογικής δραστικότητας εfτε (προσαρμοσμένο). ανά μονάδα δόσεως εfτε κατο όγκο και όσον αφορά τα ανοσοενισχυτικά και τις ουσίες των εκδόχων, η μάζα ή ο όγκος για καθένα από αυτά, λαμβανομένων υπόψη των λεπτομερειών που αναφέρονται στο τμήμα Β. Όπου έχει ορισθεί διεθνής μονάδα βιολογικής δραστικότητας, αυτή χρησιμοποιείται. Οι μονάδες βιολογικής δραστικότητας για τις οποίες δεν υπάρχουν δημοσιευμένα δεδομένα, εκφράζονται έτσι ώστε να μη μπορεί να υπάρξει αμφισβήτηση ως προς τη δραστικότηγα των συστατικών, π. χ. δηλώνοντας την ανοσολογική επίδραση στην οποία βασίζεται η μέθοδος προσδιορισμού της δόσεως. 4. Ανάπτυξη του βιολογικού προϊόντος Πρέπει να παρέχονται εξηγήσεις ως προς τη σύνθεση, τα συστατικά και τους περιέκτες, στηριζόμενες σε επιστημονικά στοιχεiα σχετικά με την ανάπτυξη του βιολογικού προϊόντος. Θα δηλώνεται επίσης και τυχόν δοσολογική υπέρβαση κατά την παρασκευή με πλήρη δικαιολόγηση του γεγονότος. Σε περίπτωση ύπαρξης συντηρητικών, πρέπει να αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητά τους. Β. ΠΕΡ/ΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΤΟΥ ΤΕΛΙΚΟΥ ΠΡΟίΌΝΤΟΣ Η περιγραφή 1 r. ς · μεθόδου παρασκευής που επισυνάπτεται στην αίτηση για χορήγηση άδειας κι;κλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημείο δ), διατυπώνεται έτσι ώ:>τε να παρέχεται μία ικανοποιητική εικόνα της φύσεως. των πραγματοποιουμένων εργασιών. Για το λόγο αυτό, η Πiριyραφή περιλαμβάνει τουλάχιστον: τα διάφορα στάδια παρασκευής (συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών κάθαρσης) έτσι ώσΊ;: να μπορεί να γίνει εκτίμηση για την αναπαραγωγιμόrητα της διαδικuσίας παρc~σκευής και για τους κινδύνους ανεπιθυμήτων ενεργειών στα τελικά προϊόντα, ,::π. Jς π. χ. κάποια μικροβιακή μόλυνση, στην τιrρiπιωση σ·. ι·ιεχούς παραγωγής, πλήρη στοιχεiα για τα μέτρα που λαμβάνeινται ώστε να εξασφαλίζεται η ομοιογένεια και η σταθερότητα των διαφ6μων παρτίδων του τελικού προϊόντος, κατονομασία των ουσιών που δεν μπορούν να απομονωθούν και να λειφθούν κατά την πορεία της παραγωγής, στοιχεία για την ανάμειξη, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των χρησιμοποιουμένων ουσιών, αναφορά του σταόίου rης παρασκευής στο οποίο διενεργείται δειγματοληψία για την εκτέλεση ελt vχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής. ·~ 101 Γ. ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΕΝΑΡκτΗΡΙΩΝ ΥΛΩΝ. Για τους σκοπούς της παρούσας' παραγράφου, ως «εναρκτήριες ύλες» νοούνται όλα τα συστατικό που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου. Τα θρεπτικά υλικό καλλιεργειών που χρησιμοποιούνται για τη παραγωγή των δραστικών ουσιών θεωρούνται ως μία και μ~νη πρώτη ύλη. 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύmει από. την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Στην περίπτωση: δραστικής ουσίας που δεν περιλαμβάνεται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία ενις κράτους μέλους, ή δραστικής οuσίας Π:)υ περιλαμβάνεται στην ε'υρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποϊ!a ενός κρότους μέλους, όταν παρασκευάζεται με μέθοδο που ενδέχεται να καταλείπει προσμείξεις που δεν αναφέρονται στη μονογραφία της φαρμακοποιfας και επομένως η μονογραφία δεν παρέχει τη δυνατότητα επαρκούς ποιοτικού του ελέγχου, και το οποίο παρασκευάζεται από πρόσωπο διαφορετικό από τον αιτούντα, ο τελευταίος μπορεί να κανονίζει ώστε η λεπτομερής περιγραφή της μεθόδου παρaσκευής, τα στοιχεία του ποιοτικού ελέγχου, κατά τη διάρκεια της παρασκευής, και η διαπίστωση της εγκυρότητας της μεθόδου να παρέχονται στις αρμόδιες αρχές από ·τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας. Στην περίπτωση αυτή, ο παρασκευαστής πρέπει εντούτοις να παρέχει στον αιτούντα όλα εκείνα τα· στοιχεία που είναι αναγκαία για να μπορεί ο αιτών να αναλάβει την ευθύνη για το προϊόν. Ο παρασκευαστής πρέηει να δεσμεύεται γραπτώς απέναντι στον αιτούντα ότι θα εξασφαλίσει την ομοιογένεια των παρτίδων και δεν θα τροποποιήσει τη μέθοδο παραγωγής ή τις πpcδιυγραφές χωρίς να ενημερώσει· τον αιτούντα. Για μία τέτοια αλλαγή, πρέπει να· παρέχονται στις αρμόδιες αρχές τα έγγραφα και στοιχεία που στηρίζουν την αίτηοrι αυτή. Τα πληροφοριακό σϊοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 3 σημεία ι) και κ) και το άρθρο 13 παρόγρC. :\'>0ς 1 , περιλαμβάνουν Τα αΠΟΤελέσματα • Των δοκιμών ΠΟυ αφορούν τον ποιοτικό έλεγχο όλων των χρησιμοποιούμενων συστατικών και υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθες διατάξεις: 1. Εναρκτήριες ύλες που περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιίες ·,\. ·Για όλες τις ουσίες ποιι lιΈριλαμβόνονται στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία, εφαρμογή έχουν οι μο•,ογραφiες της φαρμακοποιίας αυτής. Όσον αφορά τις άλλες ουσίες, κάθε κρότος μέλος μπορεί να απαιτεί την τήρηση της εθνικής του φαρμc:χκοποιίας για τα προϊόντα που παρασκευάζονται στην επικράτειά του. Τα σιιστατικά που πληρούν τα απαιτούμενα της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή της φαρμακοποιίας ενός κρcιτους μέλους θεωρούνται ότι πληρούν επαρκώς τις διατάξεις του όρθρου 12 παράγραφος 3 σημείο ι). Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των αναλυτικών μεθόδων μπορεί να αντικατασταθεί με λεπτομερή αναφορά στην υπόψη φαρμακοποιία. 102 Στην περfπτωση που μfα ουσία δεν περιλαμβάνεται ούτε στην Ευρωπαϊκή 81/852/ΕΟΚ φαρμακοποιία ούτε στη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους, μπορεf να γiνει παράρτημα αποδεκτή η παραπομπή σε φαρμακοποιία τρiτης χώρας· στην περίπτωση αυτή (τροποποίηση που πρέπει να υποβάλλεται η σχετική μονογραφία, συνοδευόμενη, όπου χρειάζεται, από μετάφραση για την πιστότητα της οποίας υπεύθυνος είναι ο αιτών. προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Οι χρωστικές πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να πληρούν τις απαιτήσεις της οδηγfας 78/25/ΕΟΚ. Στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, πρέπει να δηλώνονται οι δοκιμές ρουτίνας που εκτελούνται σε κάθε παρτίδα εναρκτήριων υλών. Εάν χρησιμοποιούνται δοκιμές διαφορετικές από εκείνες που αναφέρονται στη φαρμακοποιία, τότε πρέπει να παρέχονται αποδεικτικά στοιχεία ότι οι εναρκτήριες ύλες πληρούν τις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής. Στις περιπτώσεις όπου κάποια ειδική προδιαγραφή ή άλλες διατάξείς που περιέχονται σε μονογραφία της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιfας ή στην εθνική φαρμακοποιία ενός κοάτους μέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής για τη διασφάλιση της ποιότητας της ουσίας, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να ζητήσουν καταλληλότερες από τον κάτοχο της άδειας για την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι αρμόδιες υπηρεσίες ενημερώνουν γιο αυτό τις αρχές που είναι υπεύθυνες για την υπόψη φαρμακοποιία. Ο κάτοχος της άδειας για την κυκλοφορία του προϊόντος παρέχει στις αρχές που ~:JΊιαι υπεύθυνες για την εν λόγω φαρμακοποιία κάθε σχετική πληροφορία για την ιrpοβαλλόμενη ανεπάρκεια και τις πρόσθετες αιτηθείσες προδιαγραφές. ·Σε περίπτ:. uση που μία πρώτη ύλη δεν περιλαμβάνεται ούτε στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ούτε στη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους, μπορεί να γίνει ctποδεκτή η παραπομπή σε, μονογραφία φαρμακοποιίας τρίτης χώρας- στην περίπτωση αυτή, ο αιτών υποβάλλει αντίγραφο της μονογραφίας συνοδευόμενο, εφόσον απαιτείται, από κείμενο για την εγκυρότητα των μεθόδων δοκιμής που περιέχονται στη μονογραφία και, κατά περίπτωση, από σχετική μετάφραση. Για δραστικές ουσίες αικJ-ταιικά, πρέπει να υποβάλλονται αποδείξεις για την δυνατότητα ελέγχου της ποιότητας τους μέσω της μονογραφίας. 2. Πρώτες ύλες ποι• δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία 2. 1. Πρώτες ύλες β:ολογικής προελεύσεως Η περιγραφή θα ci :ι::ται με τη μορφή μονογραφίας. Εφόσον είναι δυνατόν, η παραγωγή εμβολίων θα βασίζεται σε σύστημα ενοφθαλμισμού μικροοργανισμών παρτίδας και σc: κc:G·::ρωμένες τράπεζες κυττάρων. Για την παραγωγή aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων ποu συνίστανται από ορούς, θα αναφέρεται η προέλευση, η γενική κατάσταση της υγείας και η ανοσολογική κατάσταση των προσοδοφόρων ζώων στα οποία παράγονται· πρέπει να χρησιμοποιούνται καθορισμένα μείγματα πρώτων υλών (pool). Η προέλευση και το ισ·ορικό των πρώτων υλών πρέπει να περιγράφεται και να τεκμηριώνεται. Στην πιμiπτωση πρώτων υλών του πεδίου της γενετικής μηχανικής οι πληροφορίcς αυτές πρέ;·τει να περιλαμβάνουν λεπτομέρειες όπως περιγραφή των αρχικών βαχ:τηριακών κυττάρων ή στελεχών, κατασκευή του φορέα εκφράσεως (ονομασί\1; προέλευση, λειτουργία του αντιτύπου, ενισχυτή προαγωγέα και άλλα ρυΟμιστικά στοιχεία), έλεγχο της ακολουθίας DNA ή aποτελεσματικώς εισαχθέντος RNA, ολιγονουκλεοτιδικές ακολουθίες πλασμιδιi<ού φορέα σε κύτταρα; πλασμίδιο χρησιμοποΊούμενο για αντιμόλυνση, προστιθέμενα ή αφαιρούμενα γονίδια, βιολογικές ιδιότητες του τελικού προϊόντος και τα εκφραζόμενα γονίδια, αριθμός αντπuπων και γενετική σταθερότητα. 103 συμπεριλαμβανομένων τραπεζών κυπάρων και Υλικά ακατεργάστου ορού για παραγωγή αντιορού, ελέγχονται από πλευράς ταυτότητας ενοφθαλμισμού, 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) και συνοδών παραγόντων. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για κάθε ουσία βιολογικής προέλευσης που χρησιμοποιείται σε οποιοδήποτε στάδιο της παραγωγικής διαδικασίας. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαμβάνουν: λεπτομέρειες για την πηγή των υλικών ι λεπτομέρειες για οποιαδήποτε εφαρμοζόμενη επεξεργασία, καθαρισμό και αδρανοποίηση, με στοιχεία για την εγκυρότητα των ελέγχων αυτών διαδικασίας και ελέγχων κατά τη διαδικασία, λεπτομέρειες για τους ελέγχους επιμολύνσεως που λαμβάνουν χώρα σε κάθε παρτίδα της ουσίας. Εάν ανιχνευθεί ή υπάρχει υπόνοια για παρουσία συνοδών παραγόντων, το αντίστοιχο υλικό απορρίπτεται ή χρησιμοποιείται σε πολύ εξαιρετικές περιπτώσεις μόνον όταν η πεpσ. τέρω επεξεργασία του προϊόντος διασφαλίζει την εξάλειψή του ή/και την αδρανο. -rο!ηση τους- Όταν χρησιμοποιού Jται τράπεζες κυπάρων, πρέπει να καταδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυπάρων παραμένουν αναλλοίωτα μέχρι το ανώτατο όριο που χρησιμοποιείται για 1;-,ν παραγωγή. Για ζώντα εξασθενημένα εμβόλια πρέπει να παρέχονται αποδείξεις ως προς τη σταθερότητα των χαρακτηριστικών εξασθενήσεως του ενοφθαλμίσματος (seed). · Εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να παρέχονται δείγματα της βιολογικής πρώτης ύλης ή των αντιδραστηρίων πuυ χρησιμοποιούνται άτις διαδικασίες ελέγχου ώστε να μπορούν οι αρμόf5ιες αρχές να εκτελούν ελέγχους δοκιμών. 2. 2. Πριi. ιτες ύλες μη βιολογικής προελεύσεως Η περιγραφή πρέπει να δίνεται με τη μορφή μονογραφίας που να ανταποκρίνεται στους ακόλουθους τίτλους: η ονομασία της πρώτης ύλης, σύμφωνα με τα απαιτούμενα του τμήματος Α σημείο 2 ανωτέρω, συμπληρώνεται από τυχόν εμπορικά ή επιστημονικά συνώνυμα, · η περιγραφή της πρώ·ίης ύλης, διατυπούμενη με μορφή παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείταΙ σε Πfριγραφικό λήμα της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας, η λειτουργία της· πρώτης ύλης, μέθοδοι ταυτοποιήcrεως, η καθαρότητα fιτΙ πtριγράφεται σε συνάρτηση με το συνολικό άθροισμα των προβλεπόμενων προσμείξεων, ιδιαίτερα εκείνων που μπορεί να έχουν επιβλαβές αποτέλεσμα και, εφόσον είναι αναγκαίο, εκείνων οι οποίες, λαμβανομένου υπόψη του συνδυαι:τ'μού ουσιών στις οποίες αναφέρεται η αίτηση, μπορούν να επηρεάσοuν δυσμεvώς τη σταθερότητα του φαρμάκου ή να στρεβλώσουν τα αποτελέομt. Ία G\. άΛ;ίσης. Πρέπει επίσης να δίνεται μία βραχεία περιγραφή των δοκιμών που διενεργούνται για τον προσδιορισμό της καθαρότητας κάθε παρτίδας τηι:; πρώτη·; uλης, 104 πρέπει επίσης να αναφέρονται τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να 81/852/ΕΟΚ απαιτούνται κατά τη φύλαξη της πρώτης ύλης και, αν απαιτείται, ο χρόνος παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ όρθ. 1) (προσαρμοσμένο) φύλαξης. Δ. ΔΟΚΙΜΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ 1. Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν μία αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, βάσει του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημεία ι) και κ) και το άρθρο 13 παράγραφος 1 , περιλαμβάνουν στοιχεία σχετικά με τις δοκιμές ελέγχου που διενεργούνται σε ενδιάμεσα προϊόντα με σκοπό τον έλεγχο της σταθερότητας της διαδικασίας παραγωγής και του τελικού προϊόντος. 2. Για αδρανοποιημένο εμβόλια ή εμβόλια αντιτοξινών, η αδρανοποίηση ή η παραγωγή αντιτοξινών ελέγχονται κατά τη διάρκεια κάθε γύρου παραγωγής αμέσως μετά τη διαδικασία αδρανοποίησης ή αποτοξινοποίησης. Ε. ΔΟΚΙΜΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΕΛΙΚΟΥ ΠΡΟϊΟΝΤΟΣ Ή ΚΑτJΩΝ Τα πληροφοριακό στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας βάσει του όρθρου 12 παράγραφος 3 σημεία ι) και κ) και το άρθpο 13 παράγραφος 1, πρέπει να περιλαμβάνουν στοιχεία σχετικά με τις δοκιμές ελέγχου στο τελικό προιόν. Όταν υπάρχουν οι κατάλληλες μονογραφίες, αν χρησιμοποιούνται διαδικασίες ελέγχου και όρια διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στις μονογραφίες της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας, ή ελλείψει αυτών, στην εθνική φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους, πρέπει να παρέχονται αποδεικτικά στοιχεία ότι αν το τελικό προϊόν εξεταζόταν με βάση τις μονογραφίες αυτές, θα πληρούσε τις ποιοrικά απαιτούμενα της φαρμακοποιίας αυτής για την υπόψη φαρμακευτική μσρφή. Η αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας πρέπει να περιλαμβάνει τις δοκιμές εκείνες που εκτελούνται σε αντιπροσωπευτικό δείγματα κάθε παρτίδας του :·ελ~κού προ·ίόντος. Πρέπει να αναφέρεται η συχνότητα των δοκιμών που δεν πραγματοποιόύνται σε κάθε παρτίδα του τελικού προϊόντος. Πρέπει επίσης να UJ:iφέρονται και όρια αποδέσμευσης. 1. Γενικό χαρακτηριστικό του τελικού προϊόντος Μεταξύ των ελέγχων του τελικού προϊόντος, ακόμη κι αν έχουν γίνει κατά τη διάρκεια της παραγωγικής διαδικ. uσίας, περιλαμβάνονται και ορισμένοι έλεγχοι των γενικών χαρακτηριστικών του ~-τr·--'ίόντος. Οι έλεγχοι αυτοί, οποτε ε. vαρμόζονται, αφορούν στον έλεγχο των μέσων όρων μαζών και μεγίστωΙΙ αποκλίσεων, σε μηχανικές, φυσικές, χημικές ή μικροβιολογικές δοκιμές, φυσικό χαρακτηριστικό όπως η πυκνότητα, το pH, ο δείκτης διαθλάσεως, κ. λπ. Σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση και για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτό, καθορίζονται από τον αιτούντα προδιαγραφές, με κατάλληλα όρια εμπιστοσύνης. 2. Ταυτοποίηση και δοκιμές προσδιορισμού δραστικών συστατικών Για όλες τις δοκιμές, η περιγραφή των τεχνικών αναλύσεως του τελικού προϊόντος πρέπει να παρατίθεται με μεγάλες λεπτομέρειες ώστε να μπορούν να αναπαραχθούν εύκολα. Ο προσδιορισμός ·rης βιολογικής δραστικότητας του ή των δραστικών ουσιών πραγματοποιείταΙ είτε. σε αντιπροσωπευτικό δείγμα από την παρτίδα παραγωγής είτε σε έναν αpιθμό δασολογικών μονόδwν, που αναλύονται ανεξαρτήτως. 105 • Όταν χρειάζεται, διενεργείται επίσης και ειδική δοκιμή για ταυτοποίηση. 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Σε ορισμένες εξαιρετικές περιmώσεις όπου ο προσδιορισμός των δραστικών ουσιών (τροποποίηση που , λόγω του μεγάλου αριθμού τους ή της παρουσίας τους σε πολύ μικpές ποσότητες, προκύmει από την θα απαιτούσε επίπονη εργασία δύσκολη να γίνει σε κάθε παρτίδα παραγωγής, ο 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) ποσοτικός προσδιορισμός μίας ή περισσότερων δραστικών ουσιών στο τελικό (προσαρμοσμένο) προϊόν μπορεί να παραλείπεται, με τη ρητή προΟπόθεση ότι τέτοιοι προσδιορισμοί διεξάγονται σε ενδιάμεσα στάδια και όσο. το δυνατόν προς το τέλος της διαδικασίας παραγωγής. Η ελάφρυνση αυτή δεν μπορεί να εφαρμοσθεί και στο χαρακτηρισμό των υπόψη ουσιών. Η απλοποιημένη αυτή τεχνική θα πρέπει συμπληρώνεται με μία μέθοδο ποσοτικής εκτιμήσεως, η οποία δίνει τη δυνατότητα στις αρμόδιες αρχές να ελέγχουν αν το ανοσολογικό κτηνιατρικό προϊόν είναι σύμφωνο με τις προδιαγραφές συνθέσεως αφού αυτό έχει διατεθεί στην αγορά. 3. Ταυτοποίηση και δοκιμή προσδιορισμού ανοσοενισχυτικών Στο μέτρο που υπάρχουν διαθέσιμες μέθοδοι ελέγχου, ελέγχονται και η ποσότητα και η φύση του ανοσοενισχυτικού και των συστατικών του στο τελικό προϊόν. 4. Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου Εφόσον είναι αναγκαίο, το ή τα έκδοχα υποβάλλονται τουλάχιστον σε ελέγχους ταυτοποιήσιως. Η προτtινόμενη δοκιμή ελέγχου για την ταυτοποίηση των χρωστικών πρέπει να παρέχει τη δυνατότητα επαλήθευσης ότι οι χρωστικές αυτές επιτρέπονται βάσει της οδηγίας 78/25/ΕΟΚ. Για τα συντηρητικά είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή ως προς το ανώτερο και κατώτερο ό~ιο· για κάθε άλλο συστατικό εκδόχου που μπορεί να προκαλέσει κάποια ανεπιθύμητη αντίδραση είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή για το ανώτερο όριο. 5. Δοκιμές ασφαλΕίας Εκτός από τα αποτ:::λέσματα των δοκιμών που υποβάλλονται σύμφωνα με το μέρος 7 του παραρτήματος αυτού, πρέπει να υποβάλλονται και στοιχεία δοκιμών ασφαλείας. Οι δοκιμές αυτές είναι κατά προτίμηση μελέτες υπέρβασης δοσολογίας που εκτελούνται σ. ε ένα τουλάχιστον από· τα πιο ευαίσθητα ζωικά είδη προορισμού και τουλάχιστον στη συνιστώμενη οδό χορήγησης που θέτει το μεγαλύτερο κίνδυνο. 6. Δοκιμή στειρότητας και καθαρότητας Ανάλογα με τη φύση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, τη μέθοδο και τις συνθήκες παρασκευής, rφέπει να εκτελούνται κατάλληλες δοκιμές για να ελέγχεται η απουσία μολύηrεως α-:τ(; συνοδούς δευτερογενείς παράγοντες ή άλλες ουσίες. 106 7. Αδρανοποίηση · Οπου είναι δυνατόν, πρέπει να διενεργείται ο έλεγχος αδρανοποίησης · του προϊόντος στον τελικό περιέκτη. 8. Υπολειμματική υγρασία Κάθε παρτίδα λυόφιλου προϊόντος πρέπει να ελέγχεται για υπολειμματική υγρασία. 9. Σταθερότητα από παρτίδα σε παρτίδα Για να διασφαλίζεται ότι η αποτελεσματικότητα του προϊόντος είναι αναπαραγώγιμη από παρτίδα σε παρτίδα και να καταδεικνύεται η συμφωνία με τις προδιαγραφές, σε κάθε τελική (συνολική) παραγωγη ή κάθε παρτίδα τελικού προϊόντος πρέπει να διενεργούνται δοκιμές αποτελεσματικότητας βασιζόμενες σε μεθόδους in νίνο ή in νitro, συμπεριλαμβανομένων και κατάλληλων υλικών αναφοράς όπου υπάρχουν, με 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. ·1) (προσαρμοσμένο) όρια δοκιμή ενδεδειγμένα αποτελεσματικότητας μπορεί να διενεργείται σε ένα ενδιάμεσο στάδιο, όσο το δυνατόν προς το τέλος της διαδικασίας παραγωγής. σε εξαιρετικές περιπτώσεις, πιστότητας- η Ζ. ΔΟΚΙΜΕΣ ΣϊΆΘΕ:. ~'ΟΤΗΤΑΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας βάσει του άρθρου 12 παράγραφος 3 σημεία ζ) και ι), υποβάλλονται σύμφωνο με τα ακόλουθα απαιτούμενα. Πρέπει να δίνεται μία τ~~ριγραφή των δοκιμών που έγιναν για την υποστήριξη του χρόνου ζωής που προπίνεται από τον αιτούντα. Οι δοκιμές αυτές πρέπει να είναι μελέτες του r. pαγμ~τικc ~; χρόνου και να εκτελούνται σε επαρκή αριθμό παρτίδων παραγομένών σύμφωνα μέ την περιγραφείσα παραγωγική διαδικασία και σε προϊόντα περιεχόμενα στον τελικό περιέκτη. Στις δοκιμές αυτές περιλαμβάνονται βιολογικές και φυσικοχημικές δοκιμές σταθερότητας. Τα συμπεράσματα πρέπει να περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα αναλύσεων που δικαιολογούν τον προτεινόμενο χρόνο ζωής κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες αποθηκεύσzως. Στην περίπτωση προϊΌντων που χορηγούνται στη τροφή, πρέπει επίσης να δίνονται πληροφορίες σχετικd με το χρόνο ζωής που προϊόντος, σε διάφορα στάδια αναμείξεως, όταν ανο~:ειγνύεται σύμφωνα με τις συνιστwμενες οδηγίες. Όταν ένα τελικό η-ροϊόν χρειάζεται να αποκατασταθεί πριν να χορηγηθεί, απαιτούνται στοιχείc· για τον προτεινόμενο χρόνο ζωής του αποκαθιστώμενου προϊόντος. Πρέπει 11α υποβάλλονται μαζί και στοιχεία προς υποστήριξη του :προτεινόμενου χρόνου ζωής για το αποκαταστημένο προϊόν. •'. I. 107 ΜΕΡΟΣ7 ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την · 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) 1. Οι δοκιμασίες ασφαλείας δείχνουν τους πιθανούς κινδύνους από το ανοσολοyικό κτηνιατρικό φάρμακο που μπορούν να παρουσιασθούν υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσεως στα ζώα. Οι κίνδυνοι αυτοί αξιολογούνται σε σχέση με τα πιθανά ·ωφέλη από τα σκευάσματα. ·Ο ταν τα aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα αποτελούνται από ζώντες μικροοργανισμούς, ιδιαίτερα μικροοργανισμούς που θα μπορούσαν να αποβληθούν από εμβολιασμένα ζώα, αξιολογείται ο πιθανός κίνδυνος για μη· εμβολιασμένα ζώα του ίδιου ή άλλου ενδεχομένως εκτιθέμενου ζωικού είδους. 2. Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλο(ρορίας σύμφωνα με τα άρθρα 12 παράγραφος 3 σημείο κ) και 13 παράγραφος 1, υποβάλλονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις του τμήματος Β. · 3. Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε οι εργαστηριακές δοκιμές να διεξάγονται σύμφωνα με τις αρχές της ορθής εργαστηριακής πρακτικής που θεσπίσθηκαν με τις οδηγίες 87/18/ΕΟΚ και 88/320/ΕΟΚ. Β. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ 1. Οι δοκιμές ασφαλείας διενεργούνται στο ζωικό είδος προορισμού. 2. Η χρησιμοτrοιούμι_·νη δόση αντιστοιχεί στην συνιστώμενη για χρήση ποσότητα προϊόντος που περιέχει το μέγιστο τlτλο ή ισχύ για την οποlα υποβάλλεται η αfτηση. 3. Τα δείγματα που χρησιμοποιούνται δοκιμασία ασφαλείας λαμβάνονται από :παρτίδα ή πapτίδες πο~• παράγονται σύμφωνα με την παραγωγική διαδικασία που περιγράφεται στην αί~ηcτη για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. 108 Γ. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΟΚΙΜΕΣ 1. Ασφάλεια χορήγησης μιας δόσεως 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποfηση που προκύπτει από την Το ανοσολογικό κτηνιατρικό φαρμάκου χορηγεiται στη συνιστώμενη δόση και από 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) κάθε συνιστώμενη οδό χορηγήσεως σε ζώα κάθε είδους και κατηγορiας για τις (προσαρμοσμένο) οποίες προορίζεται να χρησιμοποιηθεf, συμπεριλαμβανομένων ζώων στην ελάχιστη ηλικία χορηγήσεως. Τα ζώα παρατηρούνται και εξετάζονται για διαπίστωση συμπτωμάτων συστημικών και τοπικών αντιδράσεων. Όταν χρειάζεται, οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν λεπτομερείς μεταθανάτιες μακροσκοπικές και μικροσκοπικές εξετάσεις του σημείοΙJ εγχύσεως. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως η θερμοκρασία του ορθού και μετρήσεις αποδόσεων. Τα ζώα παρατηρούνται ·και εξετάζονται μέχρις ότου δεν αναμένονται πλέον αντιδράσεις, σε όλες όμως τις περιπτώσεις, η Παρατήρηση και εξέτ<χση διαρκεί τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη χορήγηση. 2. Ασφάλεια χορήγησης μιας υπερδόσεως Σε ζώα των πλέον ευαίσθητων κατηγοριών του στοχευόμενου είδους , χορηγείται aπό κάθε συνιστώμενη οδό χορηγήσεως μιας υπέρδοσης του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου. Τα ζώα παρατηρούνται και εξετάζονται ως προς την παρουσία συμπτωμάτων από οργανικών και τοπικές αντιδράσεις. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια όπως η θερμοκρασία του C?ρθού και μετρήσεις αποδόσων. Τα ζώα παρατηρούνται και εξετάζονται για 14 τουλάχιστον ημέρες μετά τη χορήγηση. 3. Ασφάλεια από επανειλημμένη χορήγηση μιας δόσεως Μπορεί να απαιτηθεί η επανειλημμένη χορήγηση μιας δόσεως για να αποκαλυφθούν τυχόν ανεπιθύμητες επιδράσεις από τη χορήγηση αυτή. Οι δοκιμές αυτές εκτελούνται στις πιο ευαίσθητες κ. ατηγορίες του στοχευόμενου ζωικού εfδους, χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη οδό χορηγήσεως. Τα ζώα παρατηρούνται και εξετάζονται για 14 τουλάχιστον ημέρε<; ; ·ηά από την τελευταία χορήγηση για τυχόν σημεία οργανικής ή τοπικής αντιδράσεως. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία ορθού και μετρήσεις αποδόσεων. 4. Εξέταση αναπαραγωγής αποδόσεως Η εξέταση της αναπc:p::ι γωγικής αποδόσεως γίνεται όταν υπάρχουν στοιχεfα που αφήνουν υποψίες ότι η πρώτη ύλη από την οποiα προέρχεται το προϊόν μπορεf να αποτελεί εν οι;νάμε. παρ,)γοντα κινδύνου. Η απόδοση στην αναπαραγωγή αρρένων. και θηλέι. ι. Ιν, εγκύων και μη εγκύων, διερευνάται με τη συνιστώμενη δόση και χρησιμοποιώντας όλες τις προτεινόμενες οδούς χορηγήσεως. Επιπλέον διερευνώνται τυχόν επιβλαβείς επιδράσεις στους aπογόνους, όπως επίσης και τυχόν τερατογονικές επιδράσεις και αποβολή εμβρύου. Οι μελέτες αποτελούν μέρος ενδεχομένως των μελετών ασφαλείας που περιyράφον;αι στο σημείο 1 ανωτέρω. 109 , 5. Εξέταση aνοσολογικών λειτουργιών 81/852/ΕΟΚ παράρτημα · Οπου το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο μπορεi να επηρεάσει δυσμένως την ανοσολογική ανταπόκριση του εμβολιασμένου ζώου ή των απογόνων του, πρέπει να διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για τις aνοσολογικές λειτουργiες. (τροποποιημένο την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο). από 6. Ειδικά απαιτούμενα για ζώντα εμβόλια 6. 1. Διάδοση του ~μβολιακού στελέχους Ερευνάται η διάδοση του εμβολιακού στελέχους από εμβολιασμένα σε μη εμβολιασμένα ζώα προορισμού, χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη οδό χορηγήσεως, η οποία παροuσϊ,]ζει και τις περισσότερες πιθανότητες να συμβεi κάτι τέτοιο. Ακόμη, μπορεί να είναι αναγκαίο να ερευνηθεί η διάδοση σε είδη εκτός των ειδών προορισμού που παρουσιάζουν μεγάλη ευαισθησία σε ζωντανό εμβολιακό στέλεχος. 6. 2. Διασπορά στο rμβολιασμένο ζώο Ελέγχονται ως προς την παρουσiα του μικροοργανισμού τα κόπρανα, τα ούρα, το γάλα, τα aυγά, οι στοματικές, ρινικές και άλλες εκκρiσεις. Ακόμη, μπορεi να απαιτηθούν μελέτες για τη διασπορά του στελέχους του εμβολiου στο σώμα, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή στα σημεiα που παρατηρεiται έντονος πολλαπλασιασμός του μικροοργανισμού Σ1ην περίπτωση ζώντων εμβολίων για ιδιαiτερα διαδεδομένες νόσους ζώων που προeιρfζονται για παραγωγή τροφίμων, πρέπει οι μελέτες αυτές να γίνονται οπωσδφτοτε. 6. 3. Επαν. Jφορά λοιμογόνου δράσεως των εξασθενημένων εμβολίων Ερευνάται η. επαναφορά της λοιμογόνου δράσεως σε υλικό οριακής διόδου, που εiναι ελάχιστα _εξασθενημένο, μεταξύ του κυρίου ενοφθαλμίσματος και του τελικού Προϊόντος. Ο αρχικός εμβολιασμός διενεργείται χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη οδό :χορηγήσεως, που είναι η πιθανώτερη να οδηγήσει σε επαναφορά της λοιμογόνου δράσεως. Γίνονται τουλάχιστον πέντε στη σειρά δίοδοι σε ζώα του εfδους προορισμού. Όταν αυτό δεν είναι τεχνικά δυνατό λόγω αδυναμiας επαρκούς πολλαπλασιασμού του μικροοργανισμού, διενεργούνται · όσο το δυνατόν περισσότερες δίοδοι στο στοχευόμενο είδος. Αν χρειάζεται, μπορεί να γfνει in vitro πολλαπλασιασμός τ(ίυ μικροοργανισμού μεταξύ διόδων in vino. Οι δiοδοι πραγματοποιού\ι1 cιι uπό την οδό χορήγησης που είναι η πιθανώτερη να οδηγήσει σε επαναφορά της λοιμJγόνου δράσεως. 6. 4. Βιολογικές ιδιότητες του εμβολιακού στελέχους Μπορεί να εiναι αναγ. :αίες και άλλες δοκιμές για να προσδιορισθούν, όσο το δυνατόν ακριβέστερα, οι ενδογενεiς βιολογικές ιδιότητες του στελέχους του εμβολiου (π. χ. νευροτροπισμός). 6. 5. Ανασυνδuασμός ή γtνομική ανακατάταξη στελεχών Εξετάζεται η πιθανότητα ανασυvδυασμού ή γενομικής ανακατάταξης με το φυσικό ή άλλα στελέχη. 110 7. Μελέτη καταλοίπων 81/852/ΕΟΚ παράρτημα Για τα aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα, δεν είναι κανονικά αναγκαίο. να γίνεται (τροποποίηση που μελέτη καταλοίπων. Εντούτοις, όταν στην παρασκευή των aνοσολογικών προκύπτει από την κτηνιατρικών φαρμάκων χρησιμοποιούνται ανοσοενισχυτικά ή/και συντηρητικά, 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) πρέπει νσ λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα παραμονής καταλοlπων στα τρόφιμα. {προσαρμοσμένο) Εφόσον απαιτείται, πρέπει να ερευνώνται οι επιδράσεις των καταλοίπων αυτών. Ακόμη, στην περίπτωση ζώντων εμβολίων για ασθένειες ζώων που μεταδίδονται στον άνθρωπο, πέραν από τις μελέτες που περιγράφονται στο σημεiο 6. 2, μπορεί να απαιτείται και ο προσδιορισμός των καταλοίπων στο σημείο εγχύσεως. Πρέπει να υποβάλλεται πρόταση για περίοδο αναμονής και να εξετάζεται η επάρκεια της σε σχέση και με τυχόν διενεργηθείσες μελέτες καταλοίπων. 8. Αλληλεπιδράσεις. Οποιεσδήποτε γ·ιωστές αλληλεπιδράσεις με άλλα προϊόντα πρέπει να αναφέρονται. Δ. ΜΕΛΕΤΕΣ ΥΠΟ ΦΥΣΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ Εκτός των περιπηiJσεων που δεν δικαιολογούνται, τα αποτελέσματα από τις εργαστηριακές μελέτc:-; πρέπει να συμπληρώνονται και με στοιχεία από μελέτες κάτω από φυσικές συνθήκες. Ε. ΟΙΚΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Σκοπός της μελέτης 1 ης eιικοτοξικότητας ενός ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου είναι να εκτιμηθούν οι1ιιuανές βλαβερές επιδράσεις που μπορεί να έχει η χρήση του φαρμάκου στο περιβάλλον και να ερευνηθούν τυχόν μέτρα προφυλάξεως, που μπορεί να χρειίiζοντaι για τη μείωση των κινδύνων αυτών. Η εκτίμηση της οικοτοξικότητας είναι υποχρεωτική για κάθε aίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο, εκτός από αιτήσεις που υποβάλλονται σύμφωνα με τα άρθρα 12 παράγραφος 3 σημείο κ) και 13 παράγραφος 1. 111 Η εκτίμηση γίνεται κανονικά σε δύο φάσεις: Η πρώτη φάση της εκτίμησης γfνεται πάντοτε. Οι ερευνητής εκτιμά τον πιθανό βαθμό έκθεσης του περιβάλλοντος στο προϊόν, στις δραστικές του ουσίες ή στους μεταβολfτες τους, λαμβάνοντας υπόψη: 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροΠοποfηση που προκύmει από την 92118/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) το στοχευόμεvο είδος και το προτεινόμενο υπόδειγμα χρήσεως (π. χ. , μαζική θεραπευτική αγωγή ή εξατομικευμένη χορήγηση), τη μέθοδο χορηγήσεως, ιδιαfτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποfο το προϊόν εισέρχεται aπευθείας στο οικοσύστημα, την πιθανή απέκκριση του προϊόντος, των δραστικών του ουσιών ή των μεταβολιτών τους στο περιβάλλον από τα υποστάντα θεραπευτική αγωγή ζώα, όπως και την παρατεινόμενη παραμονή των. απεκκρfσεων αυτών, την καταστροφή των μη χρησιμοποιουμένων προϊόντων ή των υπολειμμάτων. Εάν τα συμπεράσματα της πρώτης φάσεως φανερώνουν πιθανή έκθεση του περιβάλλοντος στο προϊόν, ο αιτών προχωρεί στη δεύτερη φάση και αξιολογεί την πιθανή οικοτοξικότητα του προϊόντος. Για το σκοπό αυτό, εξετάζει την έκταση και διάρκεια της έκθεσης του περιβάλλοντος στο προϊόν, και τα στοιχεία ·για τις φυσικές/χημικές, φαρμακολογικές ή/και τοξικολογικές ιδιότητες της λαμβανόμενης ενώσεως κατά τη διεξαγωγή των άλλων ελέγχων και δοκιμασιών που απαιτούνται από την οδηγία αυτrι. Αν είναι αναγκαίο, διενεργούνται και περαιτέρω έρευνες για τις επιπτώσεις του προϊόντος (έδαφος, νερό, αέρος, υδάτινα συστήματα, οργανισμοί για _τους οποίους δεν πρ~·cφίζεται το προϊόν). Οι περαιτέρω έρευνες πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τα πρωτόκολλα δοκιμασιών που παρατίθενται στο παράρτημα V της οδηγίας 67/548/ΕΟΚ, ή όπου το τελικό σημείο δεν καλίιπτεται επαρκώς από αυτά, σύμφωνα. με άλλα διεθνώς. αναγνωρισμένα π ρω τόr. ολλα για το κτηνιατρικό φάρμακο ή/και το ή τα δραστικά του συστατικά ή/και τους σ:ϊ~κκρινόμενους μεταβολίτες, κατά περfmωση. Ο αριθμός και οι τύποι των δοΙ<ιμών και τα κριτήρια για την αξιολόγησή τους εξαρτώνται από το επfπεδο των cπιστημονιi<:ών γνώσεων κατά το χρόνο υποβολής της αιτήσεως. 112 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) ΜΕΡΟΣ 8 ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ 1ΙΚΟΤΗΤΑΣ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. Σκοπός των δοκιμασιών που περιγράφονται στο μέρος αυτό είναι να καταδείξουν ή επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου. Κάθε αξίωση που γίνεται από τον αιτούντα για τις ιδιότητες, αποτελέσματα και χρήση του προϊόντος πρέπει να υποστηρίζονται πλήρως από τα αποτελέσματα ειδικών δοκιμασιών που περιλαμβάνονται. στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. 2. Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με τα άρθρα 12 παράγραφος 3 σημείο κ) και 13 παράγραφος 1 πρέπει να υποβάλλονται σύμφωνα με τα κατωτέρω απαιτούμενα. 3. Όλες οι κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές πρέπει να εκτελούνται με βάση ένα πλήρως ελεγμένο λεπτομερές πρωτόκολλο δοκιμών το οποίο και θα αναφέρεται γραπτώς πριν από την έναρξη της δοκιμής. Τα πειραματόζωα πρέπει να είναι κάτω από κτηνιατρική επίβλεψη από πλευράς ευζωίας, πλευρά οποία και θα λαμβάνεται πλήρως υπόψη κατά την εκπόνηση οποιουδήποτε πρωτόκολλου δοκιμών. Απαιτούνται προκαθορισμένες συστηματικές γραπτές διαδικασίες για την οργάνωση, διεξαγωγή, συλλογή στοιχείων, τεκμηρίωση και επαλήθευση των κλινικών δοκιμών. 4. Πριν αρχίσει οποιαδήποτε δοκιμή, πρέπει να λαμβάνεται και να τεκμηριώνεται η κατόπιν ενημερώσεως συναίνεση του κατόχου των ζώων που θα χρησιμοποιηθούν στη δοκιμή. Ειδικό-ιεpα, ο κάτοχος των ζώων πρέπει να ενημερώνεται γραπτώς σχετικά με τις συνέπειες που μπορεί να έχει η συμμετοχή στη δοκιμή όσον αφορά τη μετέπειτα διάθεση των υποβληθέντων σε θεραπευτική αγωγή ζώων ή τη λήψη τροφίμων από τα ζώα αυτά. Αντίγραφο της ανακοίνωσης αυτής, υπογεγραμμένη και χρονολογημένη από Ίον κάτοχο των ζώων, περιλαμβάνεται στην τεκμηρίωση της δοκιμής. 5. Αν η δοκιμή δεν πρ:χγματοποιείται με τυφλό, οι διατάξεις. των άρθρων 58, 59 και 60 εφαρμόζονται κατ'αναλογία στην επισήμανση των παρασκευασμάτων που προορίζονται να χρησιμοποιηθούν σε κτηνιατριι<ές κλινικές δοκιμές. Σε κάθε Περίπτωση, στην επισι;μανση πρέπει να αναγράφεται ευκρινώς και ανεξίτηλα ·η φράση «κτηνιατρική •~λιvι1·~ή δοκιμή μόνο». Β. ΓΕΝΙΚΑ ΑΠΑΠΟΥΜΕΝΑ 1. Η επιλuγή των στελεχών των εμβολίων πρέπει να δικαιολογείται βάσει επιζωοτιολογικών δεδομένων. 2. Οι δοκιμασίες αποτελεσματικότητας που εκτελούνται στο εργαστήριο πρέπει να είναι ελεγχόμενες δοκιμασίες, συμπεριλαμβανομένων και των μη υποβαλλόμενων σε αγωγιi ζώων-μαρτύρων. 113 Γενικά, οι δοκιμασίες · αυτές πρέπει να υποστηρίζονται από δοκιμασίες που εκτελούνται υπό φυσικές συνθήκες, συμπεριλαμβανομένων και μη υποβαλλομένων 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) σε αγωγή ζώων μαρτύρων. Όλες οι δοκιμασίες πρέπει να περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες έτσι ώστε να είναι αναπαραγώγιμες σε δοκιμασίες ελέγχου, διενεργούμενες μετά από αίτηση των αρμόδιων αρχών. Ο ερευνητής πρέπει να καταδεικνύει την εγκυρότητα όλων των χρησιμοποιουμένων τεχνικών. 'Ολα τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται όσο το δυνατόν ακριβέστερα. Όλα τα αποτελέσματα, ευνοϊκά ή μη, πρέπει να αναφέρονται. 3. Η αποτελεσματικότητα ενός ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου καταδεικνύεται για κάθε κατηγορία κάθε είδους ζώου προορισμού που συνιστάται για εμβολιασμό, από κάθε συνιστώμενη οδό χορηγήσεως και χρησιμοποιώντας το προτεινόμενο χρονοδιάγραμμα χορηγήσεως. Πρέπει να αξιολογείται επαρκώς η επίδραση των παθητικών αποκτούμενων και μέσω της μητέρας αντισωμάτων στην αποτελεσματικότητα ~νος εμβολίου. Κάθε αξίωση σχετική με την έναρξη και τη διάρκεια της προστασίας πρέπει να υποστηρίζεται με στοιχεία από δοκιμασίες. 4. · Η αποτελεσματΙΙ~ότητα καθενός από τα συστατικά πολυδυνάμων και συνδυασμένων aνοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων πρέπει να καταδεικνύεται. Εάν το φάρμακο συνιστάται για χορήγηση σε συνδυασμό ή ταυτόχρονα με κάποιο. άλλο κτηνιατρικό φάρμαr. ο, πρέπει να αποδεικνύεται ότι αυτά είναι συμβατά. 5. Όταν ένα προϊόν απ·~τελεί μέρος εμβολιακού σχήματος που συνιστάται από τον αιτούντα, πρέπει να καταδεικνύεται η επίδραση από τον αρχικό εμβολιασμό ή τον αναμνηστικό εμβολιuσμό ή η συμβολή του προϊόντος στην αποτ. ελεσματικότητα του εμβολιακού σχήματος ως συνόλου. 6. Η χρησιμοποιούμενη δόση πρέπει να αντιστοιχεί με την ποσότητα του προϊόντος που συνιστάται να χρησιμοποιείται και να περιέχει τον ελάχιστο τίτλο ή ισχύ για το· οποίο υποβάλλεται η αίτηση. 7. Τιr δεiγματα που χρησιμοποιούνται για δοκιμασίες αποτελεσματικότητας πρέπει να λαμβάνονται από παρτίδα ή παρτίδες που παράγονται σύμφωνα με την παραγωγική διαδικασία που περιγράφεται στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. 8. Για διαγνωστικά aνοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που χορηγούνται σε ζώα, ο αιτών πρέπει να υποδεικνύει πως πρέπει να ερμηνεύονται οι αντιδράσεις στο προϊόν. Γ. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ 1. Βασικά, οι δοκιμασίες που αποσκοπούν να καταδειχθεί η αποτελεσματικότητα πρέπει να πμαγμαrοποιούνται κάτω από σωστά ελεγχόμενες εργαστηριακές συνθήκες με την τεχνητή μόλυνση που γίνεται, μετά από τη χορήγηση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού, κάτω από τις συνιστώμενες συνθήκες χpήσεως. Κατά το δυνατόν, οι συνθήκες υπό. τις οποίες πραγματοποιείται η τεχνητή μόλυνση πρέπει να προσομοιάζουν προς τις φυσικές. συνθήκες μολύνσεως, π. χ. από πλευράς ποσότητας του μικρο-οργανισμού τεχνητής μόλυνσης και οδού χοριι ιήσεως αυτής. 2. εΞφόσον- rίναι δυν~τόν, ο aνοσολογικός μηχανισμός (κυτταρικός/χυμικός, τοπικός/γrνrκός, τάξη ανοσοσφαιρίνης) ο οποίος ενεργοποιείται μετά τη χορήγηση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού διαμέσου της συνιστώμενης οδού χορηγήσεως, πρέπει να προσδιορίζεται και να τεκμηριώνεται. 114 81/852/ΕΟΚ παρcφτημα (τροποποίηση που προκύπτει από την 92/1 ~/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο) Δ. ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΥΠΟ ΦΥΣΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ 1. Εκτός εάν υπάρχει αιτιολόγηση για το αντίθετο, τα αποτελέσματα από τις εργαστηριακές δοκιμασίες πρέπει να συμπληρώνονται με στοιχεία από δοκιμασίες κάτω από φυσικές συνθήκες. 2. Αν οι εργαστηριακές δοκιμές δεν μΠορούν να στηρίξουν τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα, μπορεί να γίνουν δεκτές και οι δοκιμασίες υπό φυσικές συνθήκες μόνο. ΜΕΡΟΣ 9 ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΑ ΣΧΕτιΚΑ ΜΕ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ ΑΣΦΑ/\ΕΙΑΣ ΚΑΙ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ τιΚΟΤΗΤΑΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Όπως σε κάθε επιστημονική εργασία, ο φάκελος των μελετών ασφαλείας και αποτελεσματικότητας. περιλαμβάνει μία εισαγωγή που εισαγάγει στο θέμα και υποδεικνύει τις δοκιμές που διενεργήθηκαν σύμφωνα με τα μέρη 7 και 8, όπως επίσης και μία περίληψη, με παραπομπές στην υπάρχουσα βιβλιογραφία. Οποιαδήποτε παράλειψη ελέγχων ή δοκιμασιών που περιλαμβάνονται στα μέρη 7 και 8 πρέπει να επισημαίνεται και να τίθεται υπό συζήτηση. Β. ΕΡΓ ΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Σε όλες τις μελέτες πρl. πει να παρέχονταί τα ακόλουθα: 1. μία περίληψη~ 2. η ονομασία του φuρέα που διενήργησε τις μελέτες- 3. λεπτομερές πειραματικό πρωτόκολλο το οποίο να περιλαμβάνει. περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών ιπθόδωv, συσκευών και υλικών, στοιχεία ως προς τα είδη, φυλή ή γένος των ζώων ι κατηγορίες ζώων ι από όπου αυτές ελήφθησαν I ταυτοποίηση και uρι(ιμό ζώων, τις συνθήκες κάτω από τις οποίες εκτράφηκαν και διετράφησαν (αναφερομένων μεταξύ άλλων και αν ήταν aπηλλαγμένο από προσδιvpισμίνcιιJς π~θογόνους παράγοντες ή/και προσδιορισμένα αντισώματα, τη φύσrr και την ποσότητα τυχόν προσθέτων που περιείχοντο στις ζωοτροφές), τη δuση, την οδό, το χρονοδιάγραμμα και ημερομηνίες χορηγήσεως και περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών στατιστικών μεθόδων· 4. στην περίπτωση ζώων μαρτύρων, αν σε αυτά δόθηκε placebo ή δεν υποβλήθηκαν καθόλου σε αγωγή·. ι, 115 5. κάθε γενική ή εξατομικευμένη παρατήρηση και τα επιτευχθέντα αποτελέσματα 81/852/ΕΟΚ (με μέσους όρους και τυπικές αποκλiσεις), ευνοϊκά ή μη. Τα στοιχεiα πρέπει να παράρτημα · περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε τα αποτελέσματα να μπορούν να (τροποποίηση που αξιολογηθούν επισταμένως, ανεξάρτητα από την ερμηνεfα τους από τον προκύπτει από την συγγραφέα. Τα ανεπεξέργαστα στοιχεlα πρέπει να παρουσιάζονται σε πlνακες. 92118/ΕΟΚ άρθ. 1) Τα αποτελέσματα, εν είδει επεξηγήσεως και απεικονlσεως, μπορούν να (προσαρμοσμένο) συνοδεύονται από αναπαραγωγές στοιχείων καταγραφής, μικροφωτογραφίες, κ. λ π. 6. τη φύση, τη συχνότητα και τη διάρκεια. των παρατηρηθεισών παρενεργειών· 7. · τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από· τις μελέτες και τους λόγους της απόσυρσης· 8. μfα στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτεfται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις διακυμάνσεις των στοιχεfων· 9. την εμφάνιση και πορεfα συνδράμουσας νόσου· 10. κάθε λεmομέρεια σχετικά με φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη προϊόν) , η · χορήγηση των οποίων ήταν αναγκαlα κατά την πορεία της μελέτης· 11. μΙα αντικειμενική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων, με συμπεράσματα ως η ρος την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του προ'iόνrος. Γ. ΜΕΛΕΤΕΣ ΥΠΟ ΦΥΣΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ Τα πληροφοριακά σ-τοιχεία που αφορούν τις μελέτες υπό φυσικές συνθήκες πρέπει να εlναι αρκετά λεπτομερή για να μπορεl να γlνει αντικειμενική κρlση επο αυτών. Πρέπει να περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: 1. μΙα περίληψη· 2. το όνομα, τη δι~ύθυνση, το λειτούργημα και τους τlτλους του ασχοληθέντος ερευνητή· 3. τον τόπο και την ημερομηνία χορηγήσεως, το όνομα και τη διεύθυνση του κατόχου των ζώων· · 4. λεπτομέρειες του πρωτοκόλλου δοκιμασfας με μiα περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών μεθόδων, συσκευών και υλικών, στοιχεfα για την οδό χορήγησης, το χρονοδιάγραμμα χορήγησης, τη δόση, τις κατηγορiες των ζώων, τη διr. Jρκεια της παρατηρήσεως, την ορολογική ανταπόκριση και άλλες έρευνες που έγιναν στα ζώα μετά τη χορήγηση· · 5. στην περfπτωση ζώων μαρτύρων, αν σε αυτά χορηγήθηκε ψευδοφάρμακο ή δεν υποβλήθηκαν καθόλου σε θεραπεlα· 6. ταυτοπvίηση τών υποβληθέντων σε αγωγή ζώων και των ζώων μαρτύρων (συλλογική ή ατομΙκή, κατά περίπτωση), όπως είδος, φυλή, γένος, ηλικfα, βάρος, φύλο; φυσιολοyική κατάσταση· ι. 116 7. σύντομη περιγραφή της μεθόδου εκτροφής και διατροφής, αναφέροντας τη φύση 81/852/ΕΟΚ παράρτημα (τροποποίηση που και την ποσότητα τυχόν προσθέτων που περιείχοντο σrις ζωοτροφές- 8. όλα τα στοιχεία για παρατηρήσεις, αποδόσεις και αποτελέσματα (με μέσους όρους και τυπική απόκλιση)· όταν οι δοκιμές και οι μετρήσεις διεξήχθησαν σε άτομα, πρέπει να παρέχονται ατομικά στοιχεία· προκύπτει από την 92/18/ΕΟΚ άρθ. 1) (προσαρμοσμένο). ι 9. όλες τις παρατηρήσεις και αποτελέσματα των μελετών, ευνοϊκά ή μη, με πλήρη αναφορά των παρατηρήσεων και των αποτελεσμάτων των αντικειμενικών δοκιμών δραστικότητας που απαιτούνται για την αξιολόγηση του προϊόντος- οι χρησιμοποιηθείσες τεχνικές πρέπει να προσδιορίζονται και να επεξηγείται η σημαντικότητα τυχόν διακυμάνσεων στα αποτελέσματα· 10. επίδραση στην απόδοση των ζώων (π. χ. ωοτοκία, παραγωγή γάλακτος, αναπαραγωγική ικανότητα)· 11. ο αριθμός των ζώων που αποσύρθηκαν πρώιμα αrrό τις μελέτες και οι λόγοι για την απόσυρση αυτή· 12. τη φύση, τη συχνότητα και τη διάρκεια παρατηρηθεισών παρενεργειών·. 13. την εμφάνιση και πορεία τυχόν τrαρεμπίπτουσας ασθένειας- 14. κάθε λεπτομέρεια σχετική με φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη προϊόν) που χορήγηθηκαν είτε πριν είτε ταυτόχρονα με το _εξεταζόμενο προϊόν ή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατηρήσεως- λεπτομέρειες για τυχόν παρατηρηθεfσες αλληλεπιδράσεις- 15. μία αν-rικειμενική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων, παρατιθεμένων συμπερασμάτων \fΙα την ασφάλεΙα και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Δ. ΓΕΝ/ΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Πρέπει να εξάγονται γενικά συμπεράσματα για όλα τα αποτελέσματα των ελέγχων και δοκιμασιών που πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τα μέρή 7 και 8. Σε αυτά πρέπει να πεpιέχεται μία αντικειμενική εξέταση όλων των ληφθέντων αποτελεσμάτων και να εκφέρεται σuj. Jπέρασμα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του ανοσολογικού κτηνιατριιφύ φαρμάκου. Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ Οι βιβλιογραφικές παραπομπές που αναφέρονται στην περίληψη που μνημονεύεται στο τμήμα Α πρέπει να :ταρατίθενται λεπτομερώς. 117 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 11 ΜΕΡΟΣΑ Καταργούμενες οδηγlες (που αναφέρονται στο άρθρο 98) Οδηγiα 81/851/ΕΟΚ του Συμβουλfου Οδηγlα 81/852/ΕΟΚ του Συμβουλiου Οδηγiα 87/20/ΕΟΚ του Συμβουλfου Οδηγiα 90/676/ΕΟΚ του Συμβουλiου Οδηγfα 90/677/ΕΟΚ του Συμβουλlου Όδηγlα 92/18/ΕΟΚ του Συμβουλίου Οδηγία 9217 4/ΕΟΚ του Συμβουλlου Οδηγiα 93/40/ΕΟΚ του Συμβουλlου 118 ΜΕΡΟΣ Β Κατάλογος των προθεσμιών μεταφοράς στο εθνικό δfκαιο (που αναφέρονται στο άρθρο 98) Οδηγία 81/851/ΕΟΚ (ΕΕ ι 317 της 6. 11. 1981, σ. 1) Οδ ία Οδηγία 81/852/ΕΟΚ (ΕΕ ι 317 της6. 11. 1981, σ. 16) 9η Οκτωβρiου 1983 Οδηγία 87/20/ΕΟΚ (ΕΕ ι 15 της 17. 1. 1987, σ. 34) 1 η Ιουλiου 1987 Οδηγία 90/676/ΕΟΚ (ΕΕ ι 373 της 31. 12. 1990, σ. 15) 1 η Ιανουαρίου 1992 Οδηγία 90/677/ΕΟΚ (ΕΕ ι 373 της 31. 12. 1990, σ. 26) 1 η Ιανουαρίου 1992 Οδηγία 92/18/ΕΟΚ (ΕΕ ι 97 της 1 0. 4. 1992, σ. 1) 1 η Απριλίου 1993 Οδηγία 92Π 4/ΕΟΚ {ΕΕ ι 297 της 13. 1 0. 1992, σ. 12) 31 η Δεκεμβρίου 1993. Οδηγία 93/40/ΕΟΚ (ΕΕ ι 214 της 24. 8. 1993, σ. 31) 1 η Ιανουαρίου 1995 1η Ιανουαρίου 1998 (άρθ. 1. 7) 119. ~- - ~ Παοούσα οδQyία ό~'Α. 1 C!ημεία 1 και 2 όρθ. '1 σημείο 3 όρθ. 1 σ_!)_μείο 4 όρθ. 1 σημεία 5 και 6 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 111 ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΝτΙΣΤΟΙΧΙΑΣ _L Οδ. 65/65/ΕΟ!_< άρθ. 1 σημεία 1 και 2 όρθρο 1 σημείο 3 Οδ. 81/851!ΕΟΚ όρθ. 1 παρ. 1 όρθ. 1 παρ. 2ι 2η περίπτωση όρθ. 1 παρ. 1 όρθ. 1 παρ. 2ι 3η και 4η περίmωση Ο δ. ε 1/252/ΕΟΚ Οδ. 90/677/ΕΟΚ Οδ. 92Π 4/ΕΟΚ ~. I άρθ. 1 σημείο 7 όρθ. 1 σημείο 8 άρθ. 1 σημείο 9 όρθ. 1 σημεία 1 ο tωs_ 13 όρθ. 1 σημείο 14 άρθ. 1 σημείο 15 άρθ. 1 σημείο 16 όρθ. 2 άρθ. 3 ο-_ημείο 1 ι εδάφ. 1 ___QQ_θ. 3 σημείο 1 ι εδάφ. 2 όρθ. 5 εδάφιο 3ι σημείο 8 άρθ. 42β άρθ. 50α παρ. 1 ι εδάφιο 2 άρθ. 16 παρ. 1 άρθ. 18 παρ. 1 ι υποσημείωση άρθ. 2 παρ. 1 άρθ. 2 παρ. 2ι 1 η περίπτωσrι άρθ. 2 παρ. 3 · όρθ. 1 παρ. 2 όρθ. 1 άρθ. 1 παρ. 3 - - - - - - 120 Παρούσα οδ_ηγία άρθ. 3 σημείο 2 άρθ. 3 σημεία 3 και 4 άρθ. 3 σημείο 5 άρθ. 3 σημείο 6 άρθ. 4 παρ. 1 άρθ. 4 παρ. 2 άρθ. _5_ - · - - άμiJ. 6 όpΘ. 7 άρθ. 8 όρθ. 9 άρθ. 1 Ο παρ. 1 και 2 εδάφ. 1 και 2 άρθ. 1 Ο παρ. 2 εδάφ. 3 άρθ. "11 άρθ. 12 παρ. 1 άρθ. 12 παρ. 2 άρθ. 12 παρ. 3 σημεία α) έως_ θ) ά_ρθ. 12 παρ. 3 σημείο ι) άρθ. 12 παρ. 3 σημεία ια) έως ν) άρθ. 13 παρ. 1 Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 81/851/ΕΟΚ Οδ. 81/852/ΕΟΚ Οδ. 90/677 /ΕΟΚ 92Π4/ΕΟΚ άρθ. 1 παρ. 3 άρθ. 1 σημεία 4 και 5 άρθ. 1 παρ. 1 άρθ. 2, παρ. 2, 3η περίπτωση ·άρθ. 1 σημείο 4 ~ - - όρθ. 3 ·- άρθ. 4 ΠC;). 1 εδάφ. 1 άpθ. 4 TtOp. 2 εδάφ. 1 : όρθ. 4 r. αρ. 1 εδάφ. 2 άρθ. 4 παρ. 1 εδάφ. 3 όρθ. 4 παρ. 3 εδάφ. 1 άρθ. 4 παρ. 4 εδάφ. 1 και 2 άρθ. 4 παρ. 4 εδάφ. 3 όρθ. 5 εδάφιο 1 άρθ. 5 εδάφιο 2 όρθ. 5 εδάφιο 3 σημ. 1 έως 9 5 εδάφιο 3 σημ. 10 εδάφιο 1 όρθ. 5 εδάφ. 3 σημ. 11 έως 14 άρθ. 5 εδάφ. 3 ση μ. 1 Ο εδ. 2 άρθ. 1 εδάφιο1 άρθ. 1 παρ. 4 I άρθ. 2 παρ. 1 εδάφιο ! 2 I I 121 , :,Ι ~ ,. Παρούσα οδηγία άρθ. 13 παρ. 2 άρθ. 14 άρθ. 15 παρ. 1 άρθ. 15 παρ. 2 και 3 άρθ. 16 άρθ. 17 παρ. 1 , όpθ. 17 παρ. 2 άρ6. 17 παρ. 3 άρθ. 18 άρθ. 19 όρθ. 20 άρθ. 21 άρθ. 22 άρθ. 23 άρθ. 24 άρθ. 25 άρθ. 26 παρ. 1 και 2 Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 81/851/ΕΟΚ Οδ. 81/852/ΕΟΚ άρθ. 1 εδάφιο 2 Οδ. 90/677/ΕΟΚ Οδ. 92Π 4/ΕΟΚ 1:. άρθ. 5α άρθ. 6 άρθ. 7 I I --- - άρθ. 8 άρθ. 8α άρθ. 9 άρθ. 10 άρθ. 5β άρθ. 12 άρθ. 6 άρθ. 7 παρ. 1 άρθ. 7 παρ. 3 όρθ. 4 εδάφιο 2 άρθ. 8 άρθ. 9 άρθ. 2 παρ. 3 άρθ. _26παρ. =!__ ___ '·~--- ~---------- - - - ~. __ 15 1'!QP_. _~ - - - - - - - - - - - - - - - 122 Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 81/851/ΕΟΚ όρθ. 14 παρ. 1 εδάφ. 1 άρθ. 14 πα"(). 1 εδάφ. 2 Οδ. 81/852/ΕΟΚ Οδ. 90/677/ΕΟΚ Οδ. 92Π 4/ΕΟΚ -- ' ' -· --- άρ:-). 2 - · άρθ. 14 παρ. 2 ---~- άρθ. 14 παρ. 3 και 4 άρθ. 15 παρ. 1 άρθ. 13 ___ ,_ ; όpθ. 11 άρ6. 1 ε παρ. 1 άρθ. 16 παρ. 2 άρθ. 16 παρ. 3 άρθ. 17 παρ. 3 άρθ. 17 παρ. 1 άρθ. 17 παρ. 2 άρθ. 17 παρ. 4 άρθ. 18 I άρθ. 19 άρθ. 20 άρθ. 21 άρθ. 22 παρ. 1 άρθ. 22 παρ. 2, 3 και 4 - - - 123 Παρούσα Οδηγία άρθ. 27 παρ. 1 άρθ. 27 παρ. 2 άρθ. 27 παρ. 3 άρθ. 27 ιταp. 4 και 5 ~ άρθ. 28 άρθ. 29 - - - άρθ. 30 ·- άρθ. 31 παρ. 1_ άρθ. 31 Π·~p. 2 άρθ. 31 παρ. 3 άρθ. 32 παρ. 1 άρθ. 32 παρ. 2 άρθ. 32 παρ. 3 άρθ. 32 παρ. 4 άρθ. 33 άρθ. 34 άρθ. 35 άρθ. 36 άρθ. 37 άρθ. 38 -~ Παρούσα Οδηγία 'άρθ. 39 όρθ. 40 όρθ. 41. όρθ. 42 άρθ. 43 άρθ. 44 άρθ. 45 upθ. 46 C. :nC. 47 άρθ. 48 άρθ. 49. άρθ. 50 άρθ. 51 άpθ. 52 άρθ. 53 άρθ. 54 άρθ. 55 παρ. 1 ά_Qθ. 55 παρ. 2 άρθ. 55 παρ. 3 άρθ. 56 άρθ. 57 _άρθ. 58 παρ. 1 έως 3 f - Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 81/851/ΕΟΚ Οδ. 81/852/ΕΟΚ Οδ. 90/677/ΕΟΚ Ο δ. 92Π 4/ΕΟΚ ___ _. _. I άpθ. 23 όρθ. 23α όρθ. 23β άρθ. 23γ άρθ. 22 παρ. 5 άρθ. 24 άρθ. 25. άρθ. 2β άρθ. 28 παρ 1 άρθ. 28 παρ. 2 άρθ. 28 παρ. 3 άρθ. 27 άρθ. 27α άρθ. 29 άρθ. 31 άρθ. 32 άρθ. 30 παρ. 1 εδάφ. 1 και2 άρθ. 30 παρ. 1 εδάφ. 3 άρθ. 30 παρ. 2 άρθ. 33 άρθ. 43 άρθ. 3 124 Παρούσα Οδηγία άρθ. 58 παρ: 4 άρθ. 59 παρ. 1 άρθ. 59 παρ. 2 άρθ. 59 παρ. 3 άρθ. 60 άρθ. _61 παρ. 1 ~~. :. ?1 παρ. 2 ~_;::θ. 61 παρ. 3 άρθ. 62 άρθ. 63 άρθ. 64 παρ. 1 άρθ. 64 παρ. 2 άρθ. 65 παρ. 1 άρθ. 65 παρ. 2, 3 και 4 άρθ. 66 άρθ. 67 άρθ. 68 άρθ. 69 άρθ. 70 άρθ. 71 άpθ. 72 άρθ. 73 Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 81/851/ΕΟΚ Ο δ. 81 /852/ΕΟΚ Οδ. 90/677/ΕΟΚ Οδ. 92/74/ΕΟΚ -- άρθ. 4 άρθ. 2 παρ. 2 άρθ. 7 παρ. 2 '----~----. -~ - - άρθ. 47 άρθ. 44 άρθ. 45 --, άρθ. 47. ·---- - άρθ. 46 - άρθ. 48 εδάy. 1 άρθ. 48 εδά<?. 2 άρθ. 48 rδ~φ. 3 :φθ. 49 εδnφιο 1 άρθ. 50 -- ·~-. -~-r. άρθ. 50α παρ. 1 εδάφ. 1 και3 άρθ. 50α παρ. 2, 3 και 4 άρθ. 50β άρθ. 4 παρ. 3 εδάφιο 3 άρθ. 1 παρ. 5 άρθ. 50γ άρθ. 4 παρ. 5 άρθ. 42ε άρθ. 42α --- - 125. I I • • I ' """' "\'--. ,. Παρούσα Οδηγrα όρθ. 74 όρθ. 75 όρθ. 76 όρθ. 77 άρθ. 78 όρθ. 79 άρθ. 80 παρ. 1 · άρθ. 80 παρ. 2 άρθ. 80 παρ. 3 όρθ. 81 παρ. 1 όρθ. 81 παρ. 2 άρθ. 82 άρθ. 83 άρθ. 84 άρθ. 85 άρθ. 86 άρθ. 87 άρθ. 88 άρθ. 89 άρθ. 90 άρθ. 91 άρθ. 92 Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 811851/ΕΟΚ Οδ. 81/852/ΕΟΚ Οδ. 90/677/ΕΟΚ Οδ. 92Π 4/ΕΟΚ όρθ. 42γ άρθ. 42δ άρθ. 42στ όρθ. 42ζ άρθ. 42η άρθ. 42θ άρθ. 34 εδάφια 1 και 2 ' w - όρθ. 34 εδάφιο 3 άρθ. 35. άρθ. ~ παρ. 1 ό_ρ_θ. 3 παρ. 2 άρθ. 3 παρ. 3 όρθ. 4 εδάφιο 1 άρθ. 36 άρθ. 37 άρθ. 38 όρθ. 38α άρθ. 42ι άρθ. 42κ άρθ. 39 άρθ. 2β άρθ. 2α 126 ίlαρούσα Οδηγία άρθ. 93 άρθ. 94 άρθ. 95 άρθ. 96 άρθ. 97 άρθ. S3 άρθ. 99 άρθ. ίΟΟ Παράρτημα Ι Παράρτημα 11 Παράρτημα 111 - ' - - - - - Οδ. 65/65/ΕΟΚ Οδ. 81/851/ΕΟΚ Οδ. 81/852/ΕΟΚ Οδ. 90/677/ΕΟΚ Οδ. 92Π 4/ΕΟΚ άρθ. 42 άρθ. 24α -- :]ρθ. 40 και 41 - - -C - - cρ~. 4 παρ. 2 εδάφιο _2 - - - ·- - ' - - Ι- /___;. - Παράρτημα - - - - - - - - - - - - - · · - - άρθ. 5 - - - ί - 1- I I 127 -