title: Proposta de Directiva do Parlamento Europeu e do Conselho que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários - (versão codificada)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
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public health
veterinary drug

text: ~* I * I : ** ___ _j j I [ COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS Bruxelas. 08. 09. 1999 COM( 1999) 213 final 99/0180 (COD) Proposta de DIRECTIVA DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO que estabelece um código conumitário relativo aos medican1entos veterinários (versão codificada) (apresentada pela Comissão) EXPOSIÇÃO DE MOTIVOS 1. No contexto da "Europa dos Cidadãos", a Comissão dá grande importância à simplificação e à clareza do direito comunitário, a fim de o tomar mais acessível e compreensível ao cidadão, oferecendo-lhe novas possibilidades e reconhecendo-lhe direitos específicos que pode invocar a seu favor. No entanto, este objectivo não poderá ser atingido enquanto ~ubsistir um elevado número de disposições que, tendo sido alteradas. várias vezes e grande parte delas de forma substancial, se encon~am dispersas pelo acto original e pelos actos posteriores que o alteraram. Toma-se assim necessário uin trabalho de investigação e de comparação de grande número de actos para identificar as normas vigentes. Por tal facto~ a clareza e a transparência do direito comunitário dependem também da codificação da legislação alterada muitas vezes. 2. Pela sua decisão de 1 de Abril de 1987, a Comissão de1:1 instruções aos seus serviços no sentido de procederem à codificação constitutiva ou oficial dos actos jurídicos o mais tardar após a sua décima alteração, salientando que se trata de uma regra mínima, uma vez que os serviços deverão esforçar-se por codificar os textos por que são responsáveis a intervalos mais curtos, no interesse da clareza e de uma boa compreensão da legislação comunitária. 3. As conclusões da Presidência do Conselho Europeu de Edimburgo, em Dezembro de 1992, confirmaram estes imperativos, ao sublinharem a importância da codificação constitutiva ou oficial, "porque proporciona segurança jurídica à legislação aplicável num determinado momento relativamente a uma questão específica". Esta codificação deve ser efectuada respeitando integralmente o processo legislativo comunitário normal. Posto que da codificação constitutiva ou oficial não pode resultar qualquer modificação substancial nos actos que dela são objecto, o Parlamento ·Europeu, o Conselho e a Comissão ajustaram; por acordo interinstitucional de 20 de Dezembro de 1994, um método de trabalho acelerado tendo em vista a adopção rápida dos actos codificados. 4. A presente proposta de codificação1 das Directivas 81/851/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes aos medicamentos veterinários; 811852/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos c cJínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários; 90/677/CEE do Conselho, de 13 de Dezembro de 1990, aue alarga o âmbito de aplicação da Directiva 81/851/CEE, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes aos medicamentos veterinários e que estabelece normas adicionais para medicamentos imunológicos veterinários; 92174/CEE do Conselho, de 22 de Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação da Directiva 81/851/CEE, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medicamentos veterinários e que estabelece disposjções complementares para os medicamentos homeopáticos veterinários, elaborada pela DG III em conjunto com o Serviço Jurídico, visa realizar este tipo de codificação: a nova directiva substituirá as várias directivas que são objecto da operação de. codificação2 , respeitando totalmente a substância dos textos codificados e limitando-se a agrupá-los, sem quaisquer modificações que não sejam de ordem formal, exigidas pela própria operação de codificação. 4. a) É de salientar que parece oportuno aproveitar a ocasião de codificação das directivas mencionadas para ter. em conta o. facto de que posteriom1ente à adopção da última directiva mencionada no ponto 4 a Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos foi instituída pelo Regulamento (CEE) n° 2309/93 do Conselho, de 22 de Julho de 1993. De igual modo, é de salientar que a presente proposta de codificação relativa aos medicamentos veterinários foi elaborada em paralelo com a proposta de codificação relativa aos medicamentos para uso humano. 5. A presente proposta de codificação foi elaborada a partir dos textos de actos publicados no Jornal Oficial das Comunidades Europe,ias, cm todas as línguas oficiais. Foi mantida a anterior numeração dos artigos para facilitar a leitura, numeração que é indicada 'à margem. A nova numeração encontra-se sobre os artigos. Estas duas numerações são retomadas num quadro de cotTespondência que consta do Anexo III da directiva codificada. Inscrita no programa legislativo para 1998. I 2 Parle A do anexo 11 da presente proposta. 2 Proposta de DIRECTIVA DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA, Tendo em conta o Tratado que nomeadamente, o seu artigo 95°, institui a Çomunidade Europeia e, Tendo em conta a proposta da Comissão, Tend~ em conta o parecer do Comité Económico e Social 1 , Deliberando em conformidade com o procedimento estabelecido no artigo 251° do Tratado2 ,. 1) Considerando que a Directiva 81/851/CEE do Conselho de 28 de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes aos medicamentos· veterinários3 ; que a Directiva 811852/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legislações dos ·Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários4 ; que a Oirectiva 90/677 /CEE do Conselho, de 13 de Dezembro de 1990, que alarga o âmbito de aplicação da Directiva 811851/CEE, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes aos medicamentos veterinários e que. estabelece nom1as adicionais para medicamentos imunológicos veterinários5 ; e que a Directiva 92/74/CEE do Conselho, de 22 de Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação da Directiva 81/851/CEE, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medicamentos veterinários e que estabelece disposições complementares para os medicamentos homeopáticos veterinários6 , foram. por diversas vezes alteradas de modo substancial; que é conveniente, por uma questão de lógica e clareza, proceder à codificação das referidas directivas num único texto;. 2 3 4 5 6 JO L 317 de 6. 1 1. 1981, p. I. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 93/40/CEE (JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 31). JO L 317 de 6. 11. 1981, p. '16. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 93/40/CEE. ' JO L 373 de 31. 12. 1990, p. 26. JO L 297 de 13. 10. 1992, p. 12. 3 · · 2) Considerando que qualquer regulamentação em matéria de produção e de distribuição dos medica. t:nentos veterinários deve ter como objectivo principa~ a protecção da saúde pública; 1. 81/851/CEE 3) Considerandq, porém, que este. objectivo deve ser conseguido através de meios que não prejudiquem o desenvolvimento da indústria e o comércio de medicamentos na Comunidade; 2. 81/851/CEE 81/851/CEE (adaptado) 4. 811851/CEE 3. 90/676/CEE 3. 93/40/CEE (adaptado) 4) Considerando que, tendo já os Estados-membros determinadas disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medicamentos veterinários, estas divergem em princípios essenciais, criando assim obstáculos ao comércio de me4icamentos na Comunidade e prejudicando, portanto, o funcionamento do mercado interno; 5) Considerando que é importante, por consequência, eliminar estes obstáculos e que, para atingir este objectivo, é necessária uma aproximação das disposições em questão; 6) Considerando que, do ponto de vista da saúde publica e da livre circulação dos medicamentos veterinários, é necessário que as autoridades competentes infom1ações úteis relativas a medicamentos disponham de veterinários autorizados sob forma de resumos aprovados das características dos produtos; todas as 7) Considerando que, excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao processo comunitário. centralizado de autorização previsto no Regulamento (CEE) n° 2309/93 do Conselho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização dos medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos 1 , a autorização de colocação de um medicamento veterinário no mercado dada pela autoridade competente de um Estado-membro deve ser reconhecida pelas autoridades competentes dos restantes Estados-membros, a menos que haja fortes indícios para pressupor que a autorização do medicament<;> veterinário cm questão pode constituir um risco para a saúde humana ou animal, ou para o ambiente; que, em caso de divergência entre os Estados-membros relativamente à eficácia, qualidade ou segurança de um medicamento, deve ser realizada a nível comunitário, uma análise científica da questão que resulte numa decisão inequívoca nessa matéria c vinculativa dos Estados-membros em questão; que a referida decisão deve ser adoptada na sequência de um procedimento rápido que assegure a cooperação estreita entre a Comissão e os Estados-membros; 8) Considerando que, para este fim, é conveniente criar o Comité dos Medicamentos Veterinários no âmbito da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos instituída pelp referido Regulamento (CEE) n° 2309/93; 10 81/851/CEE (adaptado) ' JO L 214 de 24. 8. 1993, p. I. Regulamento alterado pelo Regulamento (CE) 11° 649/98 da Comissão (JO L 88 Jc 24. 3. 1998, p. 7). 4 9) Considerando que a presente directiva apenas constitui' uma fase na realização do objectivo da livre circulação dos medicamentos veterinários; que para este efeito serão necessárias novas medidas, tendo em conta a experiência adquirida, nomeadamente no seio do Comité dos Medicamentos Veterinários, a fim de eliminar os· obstáculos à livre circulação que ainda subsistem; 10) Considerando que os alimentos medicamentosos não estão abrangidos pela presente directiva, mas que é necessário, tanto por razões de saúde pública como económicas, proibir a utilização de medicamentos não autorizados para o fabrico de alimentos medicamentosos; 11) Considerando que as noções de nocividade e de efeito terapêutico só podem ser examinadas em relação recíproca e apenas têm um significado relativo, que varia de acordo com o progresso do conhecimento científico e com o fm1 a que se destina o medicamento; que os documentos e informações que devem ser juntos ao pedido de autorização de colocação no mercado devem demonstrar que o beneficio conjuntamente com a eficácia do medicamento se sobrepõem aos riscos potenciais; 11. 811851/CEE (adaptado) 6. 7. 811851/CEE (adaptado) 81/852/CEE (adaptado)_ 12) Considerando que a autorização de colocação no mercado deve ser recusada quando o efeito terapêutico não existe ou não está suficientemente provado; que a noção de efeito terapêutico deve entender-se como o efeito prometido pelos fabricantes; 7. 81/851/CEE 13) Considerando que a autorização de colocação no mercado deve ser também recusada quando o período de espera indicado é insuficiente para eliminar os perigos que os resíduos apresentam para a saúde; 8. 81/851/CEE 14) Considerando que, antes da concessão de uma autorização de colocação no h1~rcado de um medicamento imunológico veterinário, o fabricante deve comprovar a sua capacidade de garantir de modo contínuo a conformidade dos lotes; 15) Considerando que as autoridades competentes devem também poder proibir a utilização de um medicamento imunológico veterinário caso a resposta inlUnológica dos animais tratados interfira com o funcionamento de um programa nacional ou comw1itário de diagnóstico, erradicação ou controlo de uma dada doença veterinária; · 5. 90/677/CEE 6. 90/677/CEE 16) Considerando que, relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indicações muito claras quanto ao seu carácter homeopático. e garantias bastantes quanto à sua qualidade e inocuidade; 7. 92/74/CEE 17) Considerando que as regras relativas ao fabrico, controlo c inspecções dos medicamentos homeopáticos veterinários devem ser harmonizadas, por forma a pernutir a circulação de medicamentos seguros e de boa qualidade em toda a Comunidade; 8. 92174/CEE 5 18). Considerando que, dadas as características especificas dos medicamentos homeopáticos veterinários, como o seu reduzidíssimo teor de princípios lhes aplicar a metodologia · estatística activos e a dificuldade de se convencional dos · ensaios clínicos, se afigura aconselhável prever um processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopáticos veterinários tradicionais colocados no mercado sem indicações terapêuticas e sob uma forma terapêutica e uma dosagem que não apresentem riscos para o animal; 19) Considerando que, no que respeita aos medicamentos homeopáticos veterinários comercializados com indicações terapêuticas ou com uma apresentação susceptível de acarretar riscos, a ponderar em função do efeito 1 terapê~tico pretendido, devem ser aplicadas as regras habituais de antorização de colocação dos medicamentos veterinários no mercado; que, no entanto, os Estados-membros devem poder aplicar regras específicas na avaliação dos resultados dos ensaios destinados a determinar a segurança e a eficácia destes medicamentos destinados a animais de companhia e às espécies exóticas, desde que as notifiquem à Comissão; 20) Considerando que, por forma a proteger melhor a saúde humana e animal e a evitar duplicações desnecessárias de esforços ao analisar os pedidos de autorização de colocação de medican1entos veterinários no mercado, os Estados-membros devem elaborar sistematicamente relatórios de avaliação para cada medicamento veterinário que autorizem, bem como proceder ao rc;:latórios, mediante pedido; que, além disso, os intercâmbio de Estados-membros devem poder suspender a análise de um pedido de autorização de colocação de medicamentos veterinários no mercado que já ·esteja cm estudo noutro Estado-membro, com vista a reconhecerem a decisão tomada por este último; 21) Considerando que, a flm de facilitar · a circulação dos medicamentos veterinários e de evitar que os controlos realizados num Estado-membro sejam feitos de novo noutro Estado-membro, é necessário aplicar aos medicamentos veterinários as condições ham1onizadas de fabrico c de importação cm proveniência de países terceiros e a respectiva concessão de autorizações correspondentes; 22) C(. nsiderando que· se deve garantir a qualidade dos medicamentos veterinários fabricados na Comunidade, mediante a exigência de observância dos de medicamentos, de independentemente do seu destino final; boa prática prmc1p1os fabrico de 9. 92n4/CEE (adaptado) 11. 92n4/CEE (adaptado) 4. 93/40/CEE 12 811851/CEE (adaptado) ·1. 90/676/CEE 23) ·Considerando que· devem igualmente ser tomadas medidas para que os distribuidores de medicamentos veterinários sejam autorizados pelos Estados-membros e conservem registos adequados; 10. 90/676/CEE f 6 24) Considerando que as normas e protocolos para a execução dos ensaios dos medicamentos veterinários são um meio eficaz para o controlo desses medicamentos e, por conseguinte, para a protecção· da saúde pública, podendo igualmente facilitar a circulação dos medicamentos veterinários ao fixarem nonnas comuns para a condução dos ensaios e a constituição dos processos e permitem que as autoridades competentes se pronunciem com base em ensaios uniformizados e em função de crit~rios comuns, contribuindo assim para evitar as divergências de apreciação; 3 + 4 81/852/CEE (adaptado) fornecer os 25) Considerando que é desejável definir de modo mais preciso os casos em que não é necessário farmacológicos, toxicológicos, ou dos ensaios clínicos para obter autorização para a colocação no mercado de um medicamento veterinário análogo a um produto inovador, garantido simultaneamente que as firmas inovadoras não sejam prejudicadas; que convém, contudo, por razões de interesse público, não repetir, sem que haja absoluta necessidade, os testes efectuados com animais; resultados dos testes 26) Considerando que, após a realização do mercado interno, os controlos específicos tendentes a garantir a qualidade dos medicamentos veterinários de Estados terceiros apenas poderão cessar se a Comunidade tiver adoptado medidas adequadas para garantir a realização dos controlos necessários no pa~s exportador; 27) Considerando que importa codificar e melhorar a cooperação e o intercâmbio de informação entre os Estados-membros no que respeita à fiscalização dos medicamentos veterinários e, nomeadamente, à vigilância ·dos efeitos indesejáveis em condições praticas de utilização, por intermédio de sistemas nacionais de farmacovigilância; · 28) Considerando que, afunde aumentar a protecção da saúde pública, importa especificar que os alimentos para consumo humano não podem provir de animais utilizados em ensaios êlínicos de medicamentos veterinários, a menos que tenha sido fixado um limite máximo de resíduos do medicamento veterinário em questão, com o disposto no Regulamento (CEE) no 2377/90 do Conselho, de 26 de Junho de 1990, que prevê um processo comunitário para o estabelecimento de limites máximos de resíduos de medicamentos veterinários nos alimentos de origem animal 1 ; em confonnidade 6. 90/676/CEE 5. 93/40/CEE 6. 93/40/CEE (adaptado) 7. 93/40/CEE 29) Considerando que a Comissão deve poder adoptar as alterações ao Anexo I necessárias a fim de o adaptar ao progresso científico e técnico; 7. 90/677/CEE (adaptado) 30) Considerando que a presente directiva não deve prejudicar as obrigações dos Estados-membros relativas aos prazos de transposição' das directivas que constam da pa11e B do Anexo II, ' ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA: JO L 224 de 18. 8. 1990, p. l. Regulamento com a última redacção que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n° 1958/98 da Comissão (JO L 254 de 16. 9. 1998, p. 7). 7 TÍTULO 'I DEFINIÇÕES Artigo 1° 1. Especialidade farmacêutica: Para efeitos da presente direc~iva, entende-se por: 65/65/CEE Art. 1° pontos 1 e 2 (adaptado) 811851/CEE Todo o medicamento preparado antecipadamente, colocado no mercado com Art. 1° n° 1 (adaptado) denominação e acondicionamento especiais. 2. Medicamento veterinário: Toda a substância ou composição apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas relativas a doenças em animais. · A substância ou composição que possa ser administrada ao animal com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou a restaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas no animal é igualmente considerada como medicamento veterinário. 3. Medicamento veterinário pré-fabricad. o: 81/851/CEE Art. 1° n° 2, segundo trav. Qualquer medicamento veterinário, preparado ·antecipadamente e que não coaesponda à definição das especialidades farmacêuticas, colocado no mercado sob uma forma farmacêutica utilizâvel sem transformação. 4. Substância: Toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser: - humana, tal como o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano; - animal, tal como · 65/65/CEE Art. 1° ponto 3 81/851/CEE Art. 1° n° 1 (adaptado). os microrganismos, airimais inteiros, partes de órgãos, secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por extracção, produtos derivados do sangue; - vegetal, tal como os microorganismos, plantas, partes de plant~s, secreções vegetais, substâncias obtidas por extracção, - química, tal como os elementos, matérias químicas naturais e os produtos químicos de transformação e de síntese. 65/65/CEE Art. 1 o ponto 3 81/851/CEE Art. 1° n° 1 (adaptado) 5. Mistura prévia para alimentos medicamentosos: Qualquer medicamento veterinário preparado antecipadamente, tendo em vista o fabrico posterior de alimentos medicamentosos; 811851/CEE Art. 1° n° 2,' terceiro e quarto travs. (adaptado) 6. Alimentos medicamentosos: Qualquer mistura de medicamento(s) veterinário(s) e de alimento(s) preparada antes da sua colocação no mercado e destinada a ser administrada aos animais sem transformação, devido às propriedades curativas ou preventivas ou outras propriedades do medicamento referidas no ponto 2. 7. Medicamento imunológico veterinário: Um medicamento veterinário, administrado aos animais a flm de provocar uma imunidade activa ou p·assivá ou diagnosticar o estado imunológico. 8. Medicamento homeopático veterinário: Qualquer medicamento veterinário, obtido a partir de produtos, supstâncias ou composições denominadas matérias-primas homeopáticas, de acordo com um processo de fabrico homeopático descrito na Farmacopcia Europeia ou, quando dela não conste, nas farmacopcias actualmente utilizadas de modo oficial nos Estados-membros. Um medicamento homeopático veterinário também pode conter vários princípios. 90/677/CEE Art. 1° n° 2 94174/CEE Art. 1° 9. Pt?ríodo de espera: ··' Período entre a última administração do· medicamento veterinário nas condições habituais do seu emprego e a produção de géneros alimentícios provenientes desses ·animais a fim de garantir que tais géneros alimentícios não contenham quaisquer resíduos em quantidades superiores aos limites máximos estabelecidos nos termos do Regulamento ·(CEE) n° 2377/90. · 81/851/CEE Art. 5°, terceiro parg. , ponto 8 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 5) (adaptado) 9 1 O. Efeito indesejável: Qualquer reacção nociva e involuntária que ocorra com doses geralmente utilizadas em animais na profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou na modificação de funções fisiológicas, 11. Efeito indesejável grave: Qualquer efeito indesejável letal ou susceptível de pôr a vida em risco, provocar lesões, invalidez ou incapacidade, ou de provocar sintomas permanentes ou prolongados no animal tratado, 12. Efeito indesejável inesperado: Qualquer efeito indesejável não indicado no resumo das características do produto, 13. Efeito indesejável grave inesperado: Qualquer efeito indesejável simultaneamente grave e inesperado. 14. Comércio por grosso de meclicamentos veterinários: Qualquer actividade que compreenda a compra, venda, importação, exportação ou qualquer outra transacção comercial de medicamentos veterinários, para fins lucrativos ou não, com excepção de: - - fornecimento, por um fabricante, de medicamentos veterinários fabricados por si próprio, comércio a retalho de medicamentos veterinários por parte de pessoas autorizadas a realizar essa actividade nos termos do artigo 66°. 15. Agência: A Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos Regulamento (CEE) n° 2309/93. estabelecida pelo 16. Risco para a saúde humana ou animal ou para o ambiente Qualquer risco relacionado com a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento veterinário. 8118511CEE Art. 42°B (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 12) (adaptado) 81/851/CEE Art. 50° A, no 1 segundo parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 27) (adaptado) 8118511CEE. Art. 16° n° 1 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) 811851/CEE Art. 18° n° 1, nota de rodapé (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) 10 TÍTuLO II ÂMBITO DE. APLICAÇÃO Artigo 2~ A disposições da presente directiva são aplicáveis aos medicamentos veterinários. A presente directiva não é aplicável: Artigo 3° 1. Aos alimentos medicamentosos previstos na Directiva 90/167 /CEE do Conselho 1 , 81/851/CEE Art. 2° n° 1 (adaptado) 81/851/CEE Art. 2° n° 2, primeiro trav. (adaptado) Contudo, os alimentos medicamentosos só podem ser preparados a partir de misturas prévias para alimentos. medicamentosos que tenham sido autorizados em conformidade com a presente directiva. 81/851/CEE Art. 2° n° 3 (adaptado) 2. Aos medicamentos imunológic~s veterinários inactivados fabricados a partir de organismos patogénicos e antigene~ provenientes de um animal ou de uma exploração e empregues no tratamento desse animal ou dessa exploração na mesma localidade. 90/677/CEE Art. 1° no 3 3. Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo uma receita destinada a um animal específico (fórmula magistral). 4. Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a ser directamente entregues ao utilizador fmal (fórmula oficinal). 5. Aos medicamentos veterinários à base de isótopos radioactivos, 65/65/CEE Art. 1 pontos 4 e 5 (modificação resultante de 89/3411CEE Art. 1 o ponto 2) (adaptado) 8118511CEE Art. 1° n° 1 (adaptado) 81/851/CEE Art. 2° no 2, terceiro trav. 6. Aos aditivos referidos na Directiva 70/524/CEE do Conselho2 , e incorporados nos alimentos para animais e aos alimentos suplementares para animais nas· condições previstas na referida directiva. 811851/CEE Art. 1° n° 4 (adaptado) i. I JO L 92 de 7. 4. 1990, p. 42. 2 JO L 270 de 14. 12. 1970, p. I. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 98/19/CE da Comissão (JO L 96 de 28. 3. 1998, p. 39). 11 Artigo 4° 1. Os Estados-membros podem prever não aplicar a presente directiva aos 90/677/CEE inactivados fabricados a pa~ir de Art. 1 o n° 4 (adaptado)· medicamentos organismos patogénicos e antigenes provenientes de um animal ou de uma exploração e empregues no tratamento desse animal ou dessa exploração na mesma localidade. imunológicos veterinários · 2. Os Estados-membros podem consentir, nos territórios respectivos, no caso de 81/851/CEE r. tedicamcntos veterinários que se destinem exclusivamente a ser utilizados para os Art. 3° peixes de aquário, as aves de gaiola, os pombos-correio, os animais de viveiro e os pequenos roedores, derrogações dos artigos ·5°, 7° e '8°, desde que estes medicamentos não contenham substâncias cuja utilização necessite um controlo veterinário e que tenham sido tomadas as medidas para evitar uma utilização abusiva destes medicamentos para outros animais. TÍTULO III. COLOCAÇÃO NO MERCADO Capítulo 1 Autorização de colocação no mercado Artigo 5° Nenhum medicamento veterinário pode ser colocado no mercado num Estado-membro a menos que tenha sido emitida uma autorização de colocação no mercado pela autoridade competente desse Estado-membro nos tenrios da presente directiva ou concedida uma autorização de colocação no mercado nos termos do Regulamento CEE n° 2309/93. 81/851/CEE Art. 4° 11° 1, primeiro parg. (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1) (adaptado) Artigo 6° A fim de que um medicamento veterinário possa ser objecto de uma autorização de colocação no mercado para a administração a animais produtores de alimentos, as substâncias activas que contém devem constar dos Anexos I, II ou III do Regulamento (CEE) n° 2377/90. 81/851/CEE Art. 4 o n° 2, primeiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 4) (adaptado) Artigo 7° Sempre que a situação sanitária o exija, os Estados-membros podem autorizar a colocação no mercado ou a administração a animais de medicamentos veterinários autorizados por outro Estado-membro em conformidade com a presente directiva. 811851/CEE Art. 4°11° 1, segundo parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 4) 12 Artigo 8° Em caso de doenças epidemiológicas graves, os Estados-membros podem permitir provisoriamente a utilização de medicamentos imunológicos veterinários na falta de medicamentos adequados sem autorização de colocação no mercado, depois de informarem a Comissão das condições circunstanciadas de utilização. 811851/CEE Art. 4° n° 1, terceiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 4) Artigo 9° Nenhum ,medicamento veterinário pode ser ministrado a animais sem que tenha sido emitida a autorização de colocação no mercado, excepto quando se trate dos ensaios de medicamentos veterinários mencionados no n° 3, alínea j), do artigo 12° que tenham sido aceites p~las autoridades nacionais competentes, após comunicação ou autorização, em conformidade com a legislação nacional em vigor. 8118511CEE Art. 4° n° 3, primeiro parg. (modific~ção resultante de 90/676/CEE Art. 1 o pc;mto 4) Artigo 10° 1. Caso não exista nenhum medicamento permitido para uma doença e para evitar um sofrimento inaceitável aos animais, os Estados-membros podem excepcionalmente permitir que seja ministrado por um veterinário, ou sob a. sua resp~nsabilidade pessoal directa, a um· ou a um pequeno número de animais de uma determinada exploração agrícola: 81/851/CEE Art. 4° n° 4, primeiro e segundo pargs. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 4) (adaptado) a) Um medicamento veterinário autorizado no Estado-membro em causa, por força da presente directiva ou do Regulamento (CEE) n° 2309/93, para utilização noutras espécies animais, ou para outras doenças na mesma espécie; ou b) Se não existir o medicamento referido na alínea a), um medicamento autorizado · para utilização em seres humanos no Estado-membro em causa, por força da Directiva [65/65/CEE] ou do Regulamento (CEE) n° 2309/93; ou c J Se não existir o medicamento referido na alínea b ), e dentro dos limites resultantes da legislação do Estado. :membt:o interessado, um medicamento veterinário preparado extemporaneamente segundo receita veterinária por uma pessoa para tal autorizada pela legislação nacional. Para efeitos do 1° parágrafo, a expressão "a um ou a um pequeno número de animais de uma determinada exploração agrícola", abrange igualmente os animais de companhia e deve ser objecto de interpretação lata no que respeita à espécie de animais menores ou exóticas não produtoras de alimentos. 13 2. O disposto no n° 1 aplica-se no caso de animais produtores de alimentos, desde que ~1 medicamento apenas contenha substâncias existentes num medicamento veterinário autorizado no Estado-membro em causa para tais animais, e que o veterinário responsável estabeleça um período de· espera adequado para os animais produtores de ·alimentos, de modo a ·garantir que os alimentos obtidos a partir dos animais tratados não contêm resíduos nocivos para os consumidores. 81/851/CEE A:fÍ. 4° n° 4, primeiro e segundo pargs. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 4) (adaptado) A menos que o medicamento utilizado indique um período de espera para as espécies em causa, o período de espera especificado não pode ser inferior a: 7 dias: 7 dias: 28 dias: 500 graus-dias: para os ovos, para o leite, para a. carne de aves de capoeira e de mamíferos, incluindo gorduras e miudezas, para o peixe. 2. No caso de um medicamento homeopático o veterinário cujo conteúdo em substância activa se encontre presente numa concentração igual ou menor a uma parte por milhão, o período de espera referido no primeiro ou no segundo parágrafo será nulo. 92/74/CEE o Art. 2° n°. 1, segundo parg. (adaptado) Artigo 11° O veterinário deve manter registos de todas as informações adequadas, mencionando a 81/851/CEE data de exame dos animais, a identificação do proprietário, o número d~ animais Art. 4° n° 4, terceiro parg. (modificação resultante de ·tratados, o diagnóstico, os medicamentos prescritos, as doses ministradas; a duração do tratamento e os períodos de espera recomendados. Deve manter estes registos 90/676/CEE Art. 1° ponto 4) disponíveis para fms de inspecção pelas autoridades competentes durante um período de, pelo menos, três anos. Os Estados-membros podem alargar esta obrigação a animais não produtores de alimentos. (adaptado) ' Artigo 12° 1. Para efeitos de obtenção de uma autorização de colocação no mercado, que não 81/851/CEE derive do processo estabelecido pelo Regulamento (CEE) 11° 2309/93, deve ser Art. 5°, primeiro parg. apresentado um pedido à autoridade competente do Estado-membro em causa. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 5) (adaptado~ 2. Uma autorização de colocação no mercado só pode ser concedida a um requerente que esteja estabelecido na Comunidade. 81/851/CEE. Art. 5°, segundo parg. (modificação. resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 3) (adaptado) 14 3. O pedido deve ser acompanhado das seguintes informações e documentos, apresentados em conformidade com o Anexo I:. a) Nome ou fmna e domicílio ou sede social do requerente e, se for o caso, do fabricante ou fabricantes envolvidos e dos locais em quese processa o fabrico; 81/851/CEE. Art. 5°, terceiro parg. , pontos 1 a 9 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 5) (adaptado) b) Denominação do medicamento veterinário (nome comercial, denominação comum, acompanhada ou não de uma marca ou do nome do fabricante, denominação científica ou fórmula, acompanhada ou não de uma marca ou do nome do fabricante); + c) Composições qualitativas e quantitativas relativamente a todos os componentes do medicamento veterinário, utilizando a terminologia habitual e não a fórmula química molecular, e com a denominação comum internacional recomendada pela Organização M~ndial de Saúde, caso essa denominação exista; 81/852/CEE Art. 1 °, primeiro parg. d) Descrição do método de fabrico; e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e efeitos indesejáveis; t) Posologia para as diferentes espécies animais a que o medicamento veterinário se destina, forma farmacêutica, modo e via de administração e prazo de validade proposto; g) Se for caso disso, motivos de quaisquer medidas de precaução e de segurança a adoptar aquando da armazenagem do medicamento, da sua administração a animais e da elinlinação de resíduos, bem como indicações sobre quaisquer riscos potenciais que o produto apresente para o ambiente e para a saúde dos seres humanos, animais ou plantas; h) Indicação do período de espera. Se necessano, o requerente proporá e fundamentará um nível de resíduos aceitável nos géneros alimentícios que não apresente riscos para o consumidor, bem como métodos de análise de rotina que as autoridades competentes possam utilizar para a detecção de resíduos; i) Descrição dos métodos de controlo empregues pelo fabricante (análise qualitativa e quantitativa dos componentes e do produto acabado, testes específicos, por exemplo testes de esterilidade, testes da presença de pirogéneos, da presença de metais pesados, testes de estabilidade, testes biológicos e de toxicidade c testes sobre os produtos intermédios do fablico ); I 15 j) Resultados de: - - testes tisico-químicos, biológicos ou microbiológicos, testes toxicológicos e· farmacológicos, ensaios. clínic9s; k) Um resumo das características do produto, em conformidade com o artigo 14°, e uma ou mais amostras ou reproduções do modelo para :venda do medicamento veterinário e da literatura; 81/851/CEE Art. 5°, terceiro parg. , ponto 1 O, primeiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 5) 81/851/CEE Art. 5°, terceiro parg. , pontos 11 e 12 (modificação resultant~ de 1) Um documento que comprove que o fabricante está autorizado a produzir 90/676/CEE Art. 1 o ponto 5) medicamentos veterinários no seu próprio país; m) Uma cópia de toda e qualquer autorização de colQCação no mercado do 81/851/CEE medicamento veterinário em questão emitida noutro Estado-membro ou num Art. 5°, terceiro parg. , país terceiro, bem como uma lista dos Estados-membros em qu~ estiver a ponto 13 proceder-se à análise dos pedidos de autorização apresentados nos termos da presente directiva, um cópia do resumo das características do produto, 93/40/CEE Art. 1 o ponto 4) apresentado pelo requerente, em conformidade com o artigo 14°, ou aprovado · pela autoridade competente do Estado-membro, em conformidade com o artigo 25°, bem como uma cópia do folheto informativo, · as informações pormenorizadas sobre toda e qua. lquer decisão de recusa de autorização, quer na Comunidade quer num país terceiro, e a respectiva fundamentação. (modificação resultante de (adaptado) · Esta informação deve ser actualizada sempre que necessário. n) No caso dos medicamentos que contenham substâncias activas novas não referidas nos Anexos I, II ou III do Regulamento (CEE) n° 2377/90, uma cópia dos documentos apresentados à Comissão nos termos do Anexo V do referido regulamento. 81/851/CEE Art. 5°, terceiro parg. , ponto 14 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 5) (adaptado) 16 Artigo 13° 1. Em derrogação do n° 3, alínea j), do artigo 12° e sem prejuízo da legislação relativa à protecção da propriedade industrial e comercial: a) Não será exigido ao requerente que forneça os resultados dos testes toxicológicos e farmacológicos ou dos ensaios clínicos, caso possa comprovar: ·81/851/CEE Art. 5°, terceiro parg. , ponto 10, segundo parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 5) (adaptado) i) Ou que o medicamento veterinário é basicamente análogo a um medicamento autorizado no Estado-membro em que o pedido foi apresentado e que ·o titular da autorização de colocação no mercado do medicamento veterinário original consentiu em que os dados toxicológicos, farmacológicos e clínicos contidos no processo do medicamento veterinário original fossem utilizados para efeitos da análise do pedido em questão; ii) Ou, através do recurso a referências pormenorizadas à bibliografia científica, que o cpmponente ou componentes do medicamento veterinário terapêutica bem determinada, com eficácia tem ou comprovada e um nível de segurança aceitável; indicação têm iii) Ou ,que o medicamento veterinário é basicamente análogo a um medicamento autorizado na Comunidade há, pelo menos, seis anos segundo as disposições comunitárias em vigor c comercializado no Estado-membro a que o pedido se refere; esse período é aumentado para dez anos no caso de medicamentos de alta tecnologia autorizados por força. do processo estabelecido no n° 5 do artigo 2° da Directiva 87/22/CEE do Conselho'. Qualquer Estado-membro pode · igualmente alargar esse período para dez anos, através de decisão única que abranja todos os medicamentos comercializad~s no seu território, se considerar que as exigência~ da saúde pública assim o exigem. Os Estados-membros podem não aplicar o período de seis anos acima mencionado para além da data-limite da vigência de uma licença que proteja o medicamento original; b) No caso de novos medicamentos veterinários com componentes conhecidos, · mas cuja associação não tenha ainda sido empregue com fins terapêuticos, devem ser fornecidos os resultados dos testes toxicológicos e farmacológicos e dos ensaios clínicos relativos à associação, embora não seja necessário fornecer a documentação relativa a cada um dos componentes específicos. 2. Aplica-se por analogia o Anexo I quando se apresente uma documentação bibliográfica pormenorizada nos tem1os do n° 1, alínea e), ii). 81/852/CEE Art. 1°, segundo parg. (adaptado) 1 JO L 15 de l7. 1. 19S7, p. 38. Directiva revogada pela Directiva 93/41/CEE (JO L 214dc 24. 8. 1993, p. 40). 17 8118Sl/CEE Art. S0A (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 6) (adaptado) Artigo 14° o resUmo das características 'do produto deve incluir as seguintes infonnações: 1. Denominação do medicamento veterinário. 2. Composição qualitativa e quantitativa das substâncias activas e dos componentes do excipiente cujo conhecimento seja essencial à administração adequada do medicamento. Devem ser empregues as denominações comuns internacionais recomendadas pela Organização Mundial de Saúde, quando existam, ou, caso contrário, a denominação vulgar ou a denominação química. 3. Forma farmacêutica. 4. Propriedades farmacológicas c, se tal informação for útil para fms terapêuticos, características farmacocinéticas. S. Características clínicas: ~. 1 Espécies a que se dirige. S. 2 Indicações de utilização, especificando as espécies a que se dirige. 5. 3 Contra-indicações. S. 4 Efeitos indesejáveis (frequência e gravidade). S. 5 Medidas de precaução especiais aquando da utilização. S. 6 Emprego durante a gravidez e a lactação. 5. 7 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção. 5. 8 Posologia e modo de administração. 5. 9 Dose exc~ssiva (sintomas, medidas urgentes, antídotos) (se necessário). 5. 1 O. Advertências especiais para cada uma das espécies a que se dirige. 5. 11. Períodos de espera. 5. f2 Precauções especiais de segurança. a adoptar pela pessoa que ministra o medicamento a a. nimais. 18 811851/CEE Art. 5°A (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 ponto 6) (adaptado) 6. c~racterísticas farmacêuticas:. 6. 1 Incompatibilidades principais. 6. 2 Prazo de validade, se for caso disso, após reconstituição do medicamento ou após o recipiente ter sido aberto pela primeira vez. 6. 3 Precauções especiais de conservação. 6. 4 Natureza e conteúdo do recipiente. 6. 5 Precauções especiais relativas à eliminação de um medicamento não utilizado ou dos seus resíduos, caso existam. 7. Nome ou denonlinação sociai e domicílio ou sede social do titular da autorização de colocação no mercado. Artigo 15° 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que os documentos 81/851/CEE e informações enumerados no n° 3, alíneas h), i) e j), do artigo 12° e no n° 1 do Árt. 6° artigo 13° sejam estabelecidos por perito~ que possuam as qualificações técnicas ou fJ. -1fissionais necessárias, antes de. serem apresentados às autoridades compete~tes. Estes documentos e informações serão assinados pelos referidos peritos. 2. De acordo com a sua qualificação, a função dos peritos é: a) Efectuar trabalhos relacionados com a sua especialidade (análises, farmacologia e ciências experimentais análogas, clínica) e descrever objectivamente os resultados obtidos (quantitativos e qualitativos); b) Descrever as verificações que fizeram em confomlidade com o anexo I, e dizer nomeadamente: i) No caso do analista, se o medicamento está de acordo com a composição declarada, justificando os métodos de controlo. que serão utilizados pelo fabricante; · 8118511CEE Art. 7° n°s 1, 2 e 3, primeiro parg. (adaptado) 19 811851/CEE Art. 7° nos 1, 2 e 3, primeiro parg. (adaptado) ii) No caso do farmacologista, bem como do especialista com as competências adequadas: qual a farmacológicas observadas, toxicidade do medicamento e quais as propriedades se, após a administração do medicamento veterinário, nas condições normais de utilização, e tendo sido respeitado o período de espera indicado, os géneros alimentícios provenientes ~os animais tratados não contêm resíduos que possam apresentar perigos para a saúde do consumidor, iii) No caso do clínico, se pôde verificar nos animais tratados com o medicamento os efeitos que correspondem às informações dadas pelo fabricante, nos tem1os do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, se o medicamento é bem tolerado, qual a posologia que aconselha e as eventuais contra-indicações e efeitos indesejáveis; c) Justificar o eventual recurso à documentação bibliográfica referida no n° 1 do artigo 13°, alínea a), ii). 3. Os relatórios ponnenorizados dos peritos formam parte integrante da documentação que o requerente deve apresentar às autoridades competentes. A cada um desses relatórios será apenso um breve curriculum vitae do perito. 81/851/CEE Art. 7° n° 3, segundo parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 8) 20 Capítul~ 2 Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos homeopáticos veterinários Artigo 16° J. Os Estados-membros devem velar por que os medicamentos homeopáticos veterinários fabricados e colocados no mercado comunitário sejam registados ou autorizados em conformidade com o disposto nos n°s 1 e 2 do artigo 17°, no artigo 18° e no artigo 19°. Cada tomar em devida já concedidos por outros consideração os Estados-membros. Estado-membro deve registos ou autorizações 92174/CEE Art. 6° (adaptado) 2. Os Estados-membros podem abster-se de criar um processo de registo simplificado · especial dos medicamentos homeopáticos veterinários referidos nos n°S 1 e 2 do artigo 17°, devendo informar a Comissão em conformidade. Neste caso, os referidos Estados-membros devem permitir a utilização, no seu território, dos medicamentos registados por outros Estados-membros, em conformidade com os n°s 1 e 2 do artigo 17° e com o artigo 18°. Artigo 17° 1. Só podem ser submetidos ao processo de registo simplificado especial os medicamentos homeopáticos veter~nários que preencham todas as condições a seguir enumeradas: 92/74/CEE Art. 7° 11° 1 (adaptado) quando se destinem a ser administrados a animais de companhia ou a espécies exóticas não produtoras de alimentos, quando a via de administração se encontre descrita na fannacopcia europeia ou, na falta desta, nas fam1acopeias actualmente utilizadas oficialmente nos Estados-membros, quando se verifique a ausência de indicações terapêuticas específicas no rótulo ou em qualquer infonnação relativa ao medicamento veterinário, quando apresentem um grau de diluição que garanta a inocuidade do medicamento; em especial, o medicamento não pode conter nem mais de uma parte por 10 000 da tintura-mãe nem mais de 1/100 da mais pequena dose eventualmente utilizada em alopatia para as substâncias activas cuja presença num medicamento alopático acarrete a obrigação de apresentar uma receita médica. Os Estados-membros estabelecerão a classificação cm matéria de distribuição do medicamento, quando for feito o seu registo. 2. Com excepção da prova de cfcit9 terapêutico, ao processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopáticos veterinários mencionados np n° 1 são aplicáveis por analogia os critérios c as normas de processo previstos no capítulo III. 92/74/CEE Art. 7° n° 3 (adaptado) 21 3. No entanto, não é requerida a prova do efeito terapÇutico, no que respeita aos medicamentos homeopáticos veterinários registados em conformidade com o n° do presente artigo ou, eventualmente, admitidos no~ termos. do 11° 2 do artigo 16°. 92174/CEE Art. 4 °, segundo parg. (adaptado) Artigo 18° O pedido de registo simplificado especial pode abranger uma série de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s). Este pedido deve ser acompanhado dos seguintes documentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade fam1acêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico destes medicamentos: 92/74/CEE Art. 8° (adaptado) denominação científica ou outra denominação constante de uma farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), com menção das várias vias de administração, apresentações e graus de diluição que se pretendem registar, pro~esso que descreva o modo de obtenção e o controlo da(s) matéria(s)-prima(s) e que fundamente o seu carácter homeopático, com base cm bibliografia adequada; no La. ;o dos medicamentos homeopáticos veterinários que contenham substâncias biológicas, uma descrição ·das medidas tomadas para assegurar a inexistência de. quaisquer agentes patogénicos, processo de fabrico e controlo ·de todas as apresentações e descrição dos métodos de diluição e de dinamização, autorização de fabrico dos medicamentos em questão, copia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos para os mesmos medicamentos noutros Estados-membros, uma ou mais amostras ou reproduções do modelo para venda dos medicamentos a registar, dados relativos à estabilidade do medicamento. 22 Artigo 19° 1. Os medicamentos homeopáticos veterinários não previstos no n° do artigo 17° devem ser autorizados em conformidade com o disposto no artigo 12°, e no capítulo III. 92/74/CEE Art. 9° (adaptado) 2. Qualquer Estado-membro pode introduzir ou manter no seu território normas especiais para os ensaios farmacológicos, toxicológicos e clínicos dos medicamentos homeopáticos veterinários destinados aos animais de companhia e às espécies exóticas não produtoras de alimentos, para além das referidas no n° 1 do artigo 17°, em conformidade com os princípios e as particularidades da medicina homeopática praticada nesse Estado-membro. Nesse caso, o Estado-membro notificará a Comissão das normas especiais em vigor. O presente capítulo não abrange os medicamentos veterinários imunológicos Artigo 20° 92/74/CEE Art. 2° no 3 (adaptado) 23 CAPÍTULO III PROCEDIMENTO RELATIVO À AUTORIZAÇÃO DE COLOCAÇÃO NO MERCADO Artigo 21° 1. Os Estados-membros tomarão as medidas adequadas para que o processo de concessão das autorizações de colocação de medicamentos veterinários no mercado esteja concluído no prazo de 21 O dias a contar da apresentação de um pedido válido. 2. Caso um Estado-membro tenha conhecimento de que um pedido de autorização de colocação de um medicamento veterinário no mercado se encontra já em análise noutro Estado-membro, o primeiro destes Estados-membros pode decidir suspender a análise pormenorizada do ped~do, a fim de aguardar o relatório de avaliação elaborado pelo Estado-membro da primeira apresentação, em confonnidade com o n° 4 do artigo 25°. · O Estado-membro em questão comunicará ao outro Estado-membro e ao requerente a decisão de suspender a análise pom1cnorizada do pedido em questão. Logo que concluir a análise do pedido e adoptar uma decisão, este Estado-membro enviará uma cópia do seu relatório de avaliação ao Estado-membro interessado. 81/851/CEE Art. 8° (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 6) (adaptado) Artigo 22° Caso um Estado-membro seja notificado, em conformidade· com o n° 3, alínea m), do artig0 12°, de que outro Estado-membro autorizou um medicamento objecto de um pedido. de autorização no Estado:-membro em questão, o primeiro Estado-membro deve imediatamente solicitar às autoridades do Estado-membro que concedeu a autorização o envio do relatório de avaliação referido no segundo parágrafo do n° 4 do artigo 25°. 81/851/CEE Art. 8°A (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 7) (adaptado) No prazo de 90 dias a contar da recepção do relatório de avaliação, o Estado-membro em questão reconhecerá a decisão do primeiro Estado-membro e o resumo das características do produto por ele aprovado ou, se considerar que existem fortes indícios para pressupor que a autorização· do medicamento veterinário pode constituir wn risco para a saúde humana ou animal ou para o ambiente, dar aplicação ao processo previsto no artigo 19° e nos artigos 33° a 38°. • 24 Artigo 23° Para instruir o pedido apresentado em execução do disposto no artigo 12° e no n° 1 do artigo 13° a autoridade competente de um Estado-membro: 81/851/CEE Art. 9° ponto 1 (adaptado) 1. De. ~ verificar se o processo apresentado está em conformidade com o artigo 12° e com o n° 1 do artigo 13° e examinar, com base nos relatórios estabelecidos pelos I•~;,ritos, em conf01midade com os n°s 2 e 3 do artigo 15°, se estão preenchidas as condições de emissão da autorização de colocação no mercado. 2. Pode submeter o medicamento veterinário, as suas matérias-primas e se necessário os seus produtos intermédios, ou quaisquer outros dos seus componentes, ao controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado para o efeito, e garantir que os métodos de controlo empregues pelo fabricante e descritos no processo, em conformidade com o 11° 3, alínea i), do artigo 12°, são satisfatórios. 81/851/CEE Art. 9° ponto 2 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 9) (adaptado) 3. Pode, se for caso disso, exigir ao requerente que complete o processo no que respeita aos elementos referidos r~o artigo 12° e no n° 1 do artigo 13°. Quando a autoridade competente fizer uso desta faculdade, os prazos previstos no artigo 2. I o ficam suspensos, até que tenham sido fornecidos os dados complementares pedidos. Da mesma forma, os prazos referidos ficam suspensos, se for caso disso, para conceder ao requerente o tempo necessário para se explicar oralmente ou por escrito. 811851/CEE Art. 9° ponto 3 (adaptado) 4. Pode exigir que o requerente apresente substâncias cm quantidades suficientes para o controlo do método de detecção analítica proposto pelo requerente, em conf01midade com o n° 3, alínea h), do artigo 12°, e para proceder à sua aplicação nos processos de controlo de rotina destinados à detecção da presença de resíduos do · medicamento vc. terinário em causa. 81/851/CEE Art. 9° ponto 4 (modificação resultante de 90/676/CEE A1i. 1 o ponto 10) (adaptado) 25 Artigo 24° Os Estados-membros tomarão as medidas adequadas a fun de que: 811851/CEE Art. 10° a) As autoridades competentes verifiquem se os fabricantes e os importador~s de medicamentos veterinários provenientes de países terceiros estão em condições de os fabricar, respeitando as indicações fomccidas nos termos do n° 3, alú1ea d), do artigo 12°, e de efectuar os controlos de acordo com os métodos descritos no processo, cm confom1idade com o 11° 3, alínea i), do artigo 12°; b) As autoridades competentes possam autorizar os fabricantes, nos casos em que tal se justifique, a mandar realizar por terceiros certas fases do fabrico e alguns controlos pr. • istos na alínea a); neste caso, as verificações das autoridades competentes são iguahnente efectuadas nestes estabelecimentos. Artigo 25°. 1. Ao emitir a autorização de colocação no mercado, a autoridade competente do Estado-membro em questão deve comunicar ao titular da autorização o resumo das características-do produto na forma por ela aprovado. 2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessárias para garantir que as informações constantes do resumo. estejam em conformidade com as aceites, ao ser emitida a autorização de coloc~ção no mercado ou posteriormente. 3. A autoridade competente deve enviar de imediato uma cópia da autorização à Agência juntamente com o resumo das características do produto. 4. A autoridade competente deve elaborar um relatório de avaliação e tecer observações sobre o processo no tocante aos resultados dos ensaios analíticos, fármaco-toxicológicos e clínicos do medicamento veterinário em questão. O relatório. de avaliação será ach1alizado sempre que smjam novas informações importantes para a avaliação da eficácia, qualidade ou segurança do medicamento em questão. 81/851/CEE Art. 5°B (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 5) (adaptado) • 26 Artigo 26° 1. A autorização de colocação no mercado, pode ser acompanhada da obrigação, para o titular da autorização de colocação no mercado, de mencionar no recipiente e/ou na embalagem exterior e na literatura, quando esta é ·exigida, outras referências essenciais para a segurança ou para a protecção da saúde, incluindo as precauções especiais de utilização e outras advertências que resultem dos ensaios clínicos e farmacológicos previstos no n° 3~alíncaj), do artigo 12° c no n° 1 do artigo 13°, ou que, após a colocação no mercado, resultem da experiência adquirida através da utilização do medicamento veterinário. 8118511CEE A11. 12° (adaptado) 2. A autorização pode também exigir a introdução de uma substância marcadora no medicamento veterinário. 3. Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao requerente, pode ser concedida uma autorização, sob reserva de determinadas obrigações específicas, e sujeita a revisão anual, incluindo: :. 1 realização de estudos complementares após a concessão da autorização, a comunicação de efeitos indesejáveis do medicamento veterinário. Estas decisões excepcionais só podem ser tomadas por razões objectivas e verificá veis. 811851/CEE Art. 15° no 2 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 9) (adaptado) Artigo 27° 1. Após a em1ssao de uma autorização, o titular da autorização de colocação no mercado deve atender aos progressos científicos e técnicos, no que respeita aos métodos de fabrico e controlo co·nstantes do n° 3, alíneas d) e i), do artigo 12°, bem como introduzir quaisquer alterações necessárias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado através de métodos científicos geralmente aceites. Estas alterações devem ser submetidas à aprovação das autoridades competentes dos Estados-membros interessados. 2. A pedido da autoridade competente, o titular da autorização de colocação no mercado estudará igualmente os métodos de detecção analítica previstos no n° 3, alínea h), do artigo 12°, e proporá quaisquer alterações necessárias para ter em conta o progresso científico e técnico. 3. O titular da autorização de colocação no mercado comunicará imediatamente à <. utoridadc competente todos os novos elementos que possam implicar a alteração das informações c documentos a que o artigo 12° c o 11° 1 do artigo 13° se referem ou do resumo aprovado das características do produto. Em especial, o titular da autorização de colocação no mercado deve comunicar de imediato à autoridade competente quaisquer proibições ou restrições impostas pela autoridade competente dos países em que o medicamento é comercializado c qualquer efeito indesejável grave c inesperado que ocorra nos seres humanos ou nos animais em questão. 811851/CEE Art. 14° 11° 1, primeiro parg. (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 8) (adaptado) 81/851/CEE Art. 14° 11° I, segundo parg. e n° 2 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 11) (adaptado) 27 4. Exigir-se-à ao titular da autorização de colocação no mercado que conserve registos de todos os efeitos indesejáveis observados em animais ou cm seres humanos. Esses registos devem ser conservados durante, pelo menos, cinco anos e ser colocados à disposição das autoridades competentes a seu pedido. 81/851/CEE A1t. 14° n°s 3 e 4 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 11) (adaptado) 5. O titular da autorização de colocação no mercado comunicará de imediato às autoridades competentes quaisquer propostas de alterações que pretenda introduzir nas infom1ações e documentos referidos no artigo 12° e no n° 1 do artigo 13°, a fim de que possam ser autorizadas. Artigo 28° 1. A autorização é válida por cinco anos, renovável por iguais períodos, a pedido do titular, apresentado pelo menos três meses antes do tenno da autorização e após análise de um processo de actualização das infonnações anteriormente apresentadas 811851/CEE Att. 15° no 1 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 9) Artigo 29° A concessão de uma autorização não diminui a responsabilidade legal do fabricante e, se for caso disso, do titular da autorização de colocação no mercado. 81/851/CEE. Art. l3° (adaptado) Artigo 30° A autorização de colocação no mercado é recusada quando, após verificação dos documentos e informações enumeradas no artigo 12° e no n° 1 do artigo 13 o se comprove: 81/851/CEE Art. 11° (adaptado) · a) Que o medicamento veterinário é nocivo nas condições de utilização indicadas aquando do pedido de autorização; ou b) que o efeito terapêutico do medicamento veterinário não existe ou não é suficientemente justificado pelo requerente, para a espécie animal que deve ser objecto do tratamento; ou · c) que o medicamento veterinário não tem a composição qualitativa e quantitativa declarada; ou d)' Que o período de espera indicado pelo requerente não é suficiente para que os géneros alimentícios provenientes do animal tratado não contenham resíduos que possam apresentar perigos para a saúde do consumidor, ou não está suficientemente justificado; ou c) Que o medicamento veterinário é apresentado para uma utilização proibida por força de outras disposições comunitárias; ou f) 0uc o medicamento veterinário apresenta um risco para a protecção da saúde pública, dos consumidores ou da saúde dos animais. A autorização será igualmente recusada se o processo apresentado às autoridades competentes não estiver conforme com o disposto 110 artigo 12°, no 11° 1 do artigo 13° c no artigo 15°. 28 CAPÍTULO IV RECONHECIMENTO MÚTUO DAS AUTORIZAÇÕES Artigo 31° 1. É criado um Comité dos Medicamentos Veterinários, a seguir denominado "Comité", por forma a facilitar a adopção de uma posição comum dos Estados-membros relativas à autorização de medicamentos veterinários assente em critérios científicos de eficácia, qualidade e segurança c a favorecer assim a livre circulação de medicamentos veterinários na Comunidade. O Comité está integrado à Agência. 81/851/CEE Art. 16° n° 1 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) 2. Para além das outras incumbências conferidas pela legislação comunitária, o Comité deve analisar qualquer questão relativa à concessão, alteração, suspensão ou revogação da autorização de colocação no mercado que lhe seja submetida em conformidade com o disposto na presente directiva. O Comité pode, igualmente, analisar qualquer questão relativa aos ensaios de medicamentos veterinários. 81/851/CEE Art. 16° no 2 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) + 81/852/CEE 3. O Comité adoptará o seu próprio regulamento interno. \ Art. 2° (adaptado) 81/851/CEE Art. 16°n°3 (mo~ificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) Artigo 32° 1. O titular da autorização deve, antes de apresentar um pedido de reconhecimento de uma autorização de colocação no mercado, informar o Estado-membro que tiver concedido a autorização que serve de base ao pedido (Estado-membro de referência) de que irá ser apresentado um pedido em conformidade com a presente directiva, bem como comunicar-lhe quaisquer aditamentos ao processo original; o referido Estado-membro pode exigir que o requerente lhe faculte todos os elementos e documentos que lhe permitam verificar que os processos registados são idênticos ao processo que se pretende apresentar. 81/851/CEE A11. 17° n° 3 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) O titular da autorização deve solicitar ao Estado-membro que tiver concedido a autorização inicial de referência que elabore um relatório de avaliaçã~ sobre o medicamento em causa ou, se necessário, que actualize um relatório de avaliação já existente. O referido Estado-membro elaborará ou actualizará· o relatório de avaliação no prazo de 90 dias á contar da recepção do requerimento. Em simultâneo com a apresentação do requerimento efectuada cm conforn1idade c. om o 11° 2, o Estado-membro de referência deve enviar o relatório de avaliação ao ou aos Estados-membros a que o pedido diga respeito. 29 81/851/CEE Art. 17° n°s 1 e 2 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 10) (adaptado) 2. Segundo o processo estabelecido no presente capítulo, para obter o reconhecimento da autorização de colocação no mercado emitida por um Estado-membro, em um ou mais Estados-membros, o titular da autorização deve apresentar um pedido nesse sentido à autoridade competente do ou dos Estados-membros em questão, acompanhado da informação e dos elementos constantes no artigo 12°, no n° 1 do artigo 13° e nos artigos 14°. O titular deve certificar que se trata de um processo em tudo idêntico ao admitido pelo Estado-membro de referência ou indicar quaisquer aditamentos ou alterações que possa conter. Neste último caso, deve certificar que o · resumo das características do produto que propôs em conformidade com o artigo 14 ° é idêntico ao aceite pelo Estado-membro de referência nos termos do artigo 25°. Deve também certificar que todos os processos registados no âmbito deste processo são idênticos. 3. O titular da autorização de colocação no mercado deve comunicar à Agência o referido pedido, bem como quais os Estados-membros envolvidos e as datas de apresentação do pedido, e enviar à Agência uma cópia da autorização concedida pelo Estado-membro de referência. Deve igualmente enviar à Agência cópias de quaisquer autorizações de colocação no mercado concedidas por outros Estados-membros relativamente a,a. medicamento veterinário em questão e mencionar se há ou não um pedido de autorização em estudo noutro Estado-membro. 4. Salvo no caso excepcional previsto no n° 1 do artigo 33°, todos os Estados-membros devem reconhecer a autorização de colocação no mercado concedida pelo Estado-membro de referência no prazo de 90 dias após a recepção do pedido e do relatório de avaliação. Desse facto devem informar o Estado-membro de referência, os restantes Estados-membros a que o pedido diga respeito, a Agência e o titular da autorização de colocação no mercado. 81/851/CEE Art. 17° n° 4 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) Artigo 33° 1. Caso um Estado-membro considere que existem razões para supor que a autorização de colocação no mercado do medicamento em questão pode constituir um risco para 't saúde humana ou animal ou para o ambiente, deve de imediato informar desse facto o requerente, o Estado-membro de referência, os demais Estados-membros a que o pedido diz respeito, bem como a Agência. O Estado-membro deve expor pormenorizadamente os seus motivos e indicar quais as medidas eventualmente necessárias para suprir as deficiências do pedido. 811851/CEE Art. 18° (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) 2. Todos os Estados-membros. interessados devem envidar esforços no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a adoptar relativamente ao pedido. Devem facultar ao requerente a possibilidade de expor a sua opinião, oralmente ou por escrito. Todavia, caso os Estados-membros não cheguem a acordo no prazo previsto no n° 4 do artigo 32°, devem informar de imediato a Agência no sentido de submeter a questão ao Comité, por forma a que seja aplicado o processo previsto no artigo 36°. 3. No prazo referido no n° 4 do artigo 32°, os Estados-membros a que o pedido diga respeito devem apresentar ao Comité uma exposição pom1enorizada das questões em que não tenham podido chegar a acordo e dos motivos de divergência. Deve ser enviada ao requerente uma cópia desta informação. 4. Logo que tenha sido infomtado da apresentação da questão ao Comité, o requerente deve enviar de imediato ao Comité uma cópia da informação e dos elementos referidos no n° 2 do artigo 32°. 30 Artigo 34° Caso tenham sido apresentados vários pedidos de autorizaç~o de colocação no mercado de um dado medicamento veterinário, em conformidade com o artigo 12°, com o n° 1 do artigo 13 o e com o artigo 14 o, e os Estados-membros tenham adoptado decisões divergentes relativamente à sua autorização ou à sua suspensão ou revogação, os Estados-membros, a Comissão ou o titular da autorização de colocação no mercado podem submeter a questão ao Comité, a fim de que se aplique o processo constante do artigo 36°. 81/851/CEE Art. 19° (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) O Estado-membro interessado, o titular da autorização de colocação no mercado ou a Comissão devem definir claramente a questão submetida à consideração do Comité e, se necessário, devem informar o titular da autorização de colocação no mercado. Os Estados-membros e titular da autorização de colocação no mercado enviarão ao Comité todas as informações disponíveis sobre o assunto em questão. Artigo 35° Em casos específicos em que estejam envolvidos ·comunitários, os Estados-membros, a Comissão, o requerente ou o titular da autorização podem submeter a questão ao Comité, com vista à aplicação do processo previsto no artigo 36°, antes da adopção de uma decisão sobre o pedido, da suspensão ou revogação de uma autorização de colocação no mercado ou sobre qualquer outra alteração. eventualmente necessária dos termos da referida autorização, nomeadamente para atender à informação obtida em conformidade com o título VII. interesses · 81/851/CEE Art. 20° (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) O Estado-membro interessado ou a Comissão devem definir claramente a questão submetida à consideração do Comité e informar o titular da autorização de colocação no mercado. Os Estados-membros e titular da autorização de colocação no mercado enviarão ao Comité toda a ipformação disponível relativa ao assunto em questão. 31. 81/851/CEE Art. 21° (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) Artigo 36° 1. Em caso de remissão para. o procedimento descrito no presente artigo, o Conúté analisará o assunto em questão e emitirá parecer fundamentado no prazo de 90 dias a contar da data em que o assunto lhe foi submetido. Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformidade com os artigos 34° e 35°, o prazo pode ser prorrogado por um período de 90 dias. Em casos urgentes, e sob proposta do seu presidente, o Comité pode acordar num prazo mais curto. 2. Por forma a analisar a questão, o Comité pode nomear relator um dos seus membros. O Comité pode igualmente nomear peritos independentes para consultas relativas a questões específicas. Ao nomear os peritos, o Comité deve defmir as suas tarefas e o prazo para a respectiva conclusão. 3. Nos casos previstos nos artigos 33° e 34°, o Comité, antes de emitir parecer, facultará ao titular da autorização de colocação no mercado a possibilidade de apresentar explicações orais ou escritas. No caso previsto no artigo 35°, o titular da autorização de colocação do medicamento no mercado pode ser convidado a apresentar explicações, oralmente ou por escrito. Sempre que o Comité o considerar oportuno, pode convidar qualquer outra pessoa a prestar-lhe informações relativamente à questão que lhe foi submetida, O Comité pode suspender o prazo previsto no n° 1 por forma a permitir que o titular da autorização de colocação no mercado prepare explicações. 32 4. A Agência deve informar de imediato o titular da autorização ·de colocação no 811851/CEE mercado, caso o parecer do Comité seja que: o pedido não satisfaz os critérios de autorização, ou Art. 21 o (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) o resumo das características do produto proposto pelo requerente, em conformidade com o artigo 14 °, deve ser alterado, ou a autorização deva ser concedida com restrições, atendçndo a condições consideradas essenciais para a utilização racional do medicamento veterinário, incluindo a farmacovigilância, ou a autorização de colocação no mercado deva ser suspensa, alterada ou revogada, No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o titular da autorização pode comunicar por escrito à Agência de que pretende interpor recurso. Neste caso, deve apresentar à Agência a fundamentação pormenorizada do recurso no prazo de 60 dias a contar da data de recepção do parecer. No prazo de 60 dias a contar da recepção da fundamentação do recurso, o Comité deve determinar se o seu parecer deve ou não ser revisto, sendo as conclusões adoptadas sobre o recurso a pensas. ao relatório de avaliação referido no n° 5. 5. No prazo de 30 dias após a sua adopção, a Agência enviará aos Estados-meinbros, à C: Jmissão e ao titular da autorização de colocação no mercado o parecer definitivo do Comité, acompanhado de um relatório descrevendo a avaliação do medicamento veterinário c fundamentando as suas conclusões. Caso o parecer seja favorável à concessão ou manutenção da autorização de colocação no mercado do medicamento veterinário em questão, serão anexados ao parecer os seguintes documentos: a) Um projecto de resumo das características do produto, nos tem1os do artigo 14°; sempre que necessário, este deve reflectir as especificidades veterinárias existentes nos diferentes Estados-membros; b) Se necessário, as condições a que a autorização estiver sujeita nos termos do n° 4. 33 Artigo 37° No prazo de 30 dias após a 'recepção do parecer, a Comissão deve elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido, que tenh~ em conta o direito comunitário. Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a concessão de uma autorização de colocação no mercado, devem ser anexos os documentos constantes do n° 5, alíneas a) e b) do segundo parágrafo, do artigo 36°. 81/851/CEE Art. 22° n° 1 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) 811851/CEE Art. 22° n°s 2, 3 e 4 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) CasC', excepcionalmente, o projecto de decisão não corresponda ao parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizadamente em anexo os motivos de quaisquer divergências. A Comissão enviará o projecto de decisão aos Estados. ;membros e ao requerente. Artigo 38° 1. A decisão final sobre o pedido será adoptada em conformidade com o processo previsto no artigo 91 °. 2. O regulamento interno do Comité Permanente, criado no artigo 88°, será adaptado para ter em conta as atribuições que lhe incumbem nos termos do presente capítulo. Essas adaptações consistem no seguinte:. excepto nos casos previstos no artigo 3 7°, o parecer do Comité Permanente será dado por escrito, os Estados-membros disporão de pelo menos 28 dias para enviar à Comissão observações por escrito sobre o projecto de decisão, os Estados-membros podem solicitar por escrito que o projecto de decisão seja debatido no Comité Permanente, fundamentando pormenorizadamente a sua pretensão. Se a Comissão considerar que as observações escritas de um Estado-membro levantam novas questões importantes de carácter científico ou téc. nico que não tenham sido abordadas no parecer da Agência, o presidente interromperá o processo, remetendo de novo o pedido para a Agência, para uma análise mais ~profundada. A Comissão tomará as disposições necessárias à execução do presente número em conformidade com o processo previsto no artigo 90°. 3. A decisão referida no 11° 1 será enviada aos Estados-membros interessados e comunicada ao titular da autorização de colocação do medicamento veterinário no mercado. Os Estados-membros devem conceder ou revogar a autorização de. colocação no mercado ou alterar os termos dessa autorização, por· forma a darem cumprimento ao disposto na decisão, no prazo de 30 dias a contar da sua notificação. Devem informar desse facto a Comissão e a Agência. 34 Artigo 39° I. Qualquer pedido do titular da autorização de colocação no mercado com vista à alteração dos termos da autorização de colocação no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente título deve ser apresentado a todos os Estados-membros que tenham já autorizado o medicamento veterinário em questão. 81/851/CEE Art. 23° (modificação resultante de 93/40/CEE Art. I o ponto I O) (adaptado) Depois de consultar a Agência, a Comissão adoptará as disposições necessárias para a análise de modificações aos termos da autorização de colocação no mercado. Essas disposiçõe~ devem incluir um sistema de notificação ou processos administrativos para modificações menores e definir claramente o conceito de "modificação menor". As mesmas medidas serão adoptadas pela Comissão sob a forma de regulamento de execução, em conformidade com o processo referido no artigo 89°. 2. As medidas previstas nos artigos 36°, 37° e 38° aplicam-se mutatis mutandis às alterações introduzidas na autorização de colocação no mercado. Artigo 40° 1. Caso um Estado-membro considere que a alteração dos termos de uma autorização de colocação no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente capítulo, ou a sua suspensão ou revogação, são necessárias para a protecção da saúde humana e animal ou do ambiente, submeterá de imediato a questão à Agência, com vista à aplicação dos processos previstos nos artigos 36°, 37° e 38°. 811851/CEE Art. 23°A (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 1 O) (adaptado) 2. Sem prejuízo do disposto no artigo 35°, nos casos excepcionais em que seja necessária uma acção urgente para proteger a saúde humana ou animal ou o ambiente, os Estados-membros podem suspender a colocação no mercado e a utilização do medicamento veterinário cm questão no seu território, devendo notificar a Comissão e os outros Estados-membros, o mais tardar no dia útil · seguinte, dos motivos dessa medida. 35 Artigo 41° Os artigos 39° e 40° são apliéáveis por analogia aos medicamentos veterinários autorizados pelos Estados-membros na sequência de um parecer do Comité emitido antes de 1 de Janeiro de 1995, em conformidade com o artigo 4° da Directiva 87/22/CEE. 81/851/CEE Art. 23°8 (modificação resultante. de 93/40/CEE Art. 1° ponto 10) Artigo 42° 1. A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação dos processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação, ao Parlamento Europeu e ao Conselho. 81/851/CEE Art. 23°C (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 10) 2. Antes de 1 de Janeiro de 2001, a Comissão publicará um relatório pormenorizado r,. ;bre a aplicação dos processos previstos no presente capítulo e proporá quaisquer alterações que se afigurem necessárias para melhorar a sua aplicação. O Conselho deliberará, nas condições previstas no Tratado, sobre a proposta da Comissão, no ano seguinte à sua transmissão. Artigo 43° As disposições dos artigos 31 o a 38° não são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos 81/851/CEE Art. 22° n° 5 veterinários referidos no n° 2 do artigo 19°. (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 10) (adaptado). 36 TÍTULO IV FABRICO E IMPORTAÇÃO Artigo 44° 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para garantir que o fabrico de medicamentos veterinários no seu território seja condicionado à posse de uma autorização. Essa autorização de fabrico será exigida também para os medicamentos veterinários destinados à exportação. 2. A autorização referida no n o 1 é exigida tanto para o fabrico total como parcial, e ainda para as operações de divisão, acondicionamento ou apresentação. Contudo, esta autorização não é exigida para as preparações, divisões, alterações do acondicionamento ou de apresentação, na medida em que estas operações sejam efectuadas tendo cm vista unicamente a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente autorizadas, nos Estados-membros, a efectuar as referidas operações. 3. ~ autorização referida no no 1 é importações provenientes de países terceiros com destino a um Estado-membro; para este efeito, aplicar-se-ão às importações o presente título e o artigo 83°, do mesmo modo que se aplicam ao fabrico. igualmente exigida para as Os Estados-membros devem certificar-se de que os medicamentos veterinários introduzidos no seu território provenientes de um país terceiro e destinados a outro Estado-membro são acompanhados da autorização a que se refere o n° 1. 81/851/CEE Art. 24° n° 1 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 14) (adaptado) 81/851/CEE Art. 24° n°s 2 e 3, pr:imeiro parg. (adaptado) 81/851/CEE Art. 24° 11° 3, segundo parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 15) Artigo 45° Para obter a autorização de fabrico, o requerente deve preencher, no mínimo, as seguintes condições: 81/851/CEE Art. 25° (adaptado) a) Especificar os medicamentos veterinários c as fom1as fam1acêuticas que tenciona fabricar ou importar, bem como o local do seu fabrico e/ou do seu controlo; b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, dos locais, do equipamento técnico e das possibilidades de controlo adequadas e suficientes que correspondam às exigências legais que o Estado-membro interessado prevê, tanto do ponto de vista do fabrico e elo controlo como da· conservação dos medicamentos, conforme o disposto no artigo 24°; c) Dispor pelo menos de uma pessoa qualificada, nos tcm1os do artigo 52°. O requerente deve fomecer, no seu pedido, as informações comprovativas. 37. 1. A autoridade competente do Estado-membro só emitirá a autorização de fabrico após ter verificado, através de uma investigação efectuada pelos seus agentes, que são exactas as informações fornecida~ nos termos do artigo 45°. 811851/CEE A1t. 26° (adaptado) Artigo 46° 2. Para garantir o cumprimento das condições previstas no artigo 45°, a autorização pode ser acompanhada de determinadas obrigações impostas, quer no momento da sua concessão, quer após a sua emissão. 3. A autorização só se aplica aos locais indicados no pedido, bem como aos medicamentos veteri~ários e às formas farmacêuticas referidas neste mesmo pedido. Artigo 47° Os Estados. ,membros tomarão todas as medidas adequadas para que a duração ·do 8118511CEE processo de concessão da autorização de fabrico não exceda o prazo de 90 dias a contar Art. 28° no 1 da data da recepção do pedido pela autoridade competente. Artigo 48° Caso o titular da autorização de fabrico faça um pedido de alteração de um dos 81/851/CEE elementos referidos no n° 1, alíneas a) e b), do artigo 45°, a duração do processo relativo Art. 28° n° 2 a este pedido não pode exceder trinta dias. Nos casos excepcionais, este prazo pode ser prorrogado até noventa dias. A autoridade competente dos Estados-membros pode exigir do requerente informações con1plementares no que respeita às informações fornecidas nos termos do artigo 45°, bem como no que respeita à pessoa qualifi<(ada referida no artigo 52°; quando a autoridade competente fizer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 4 7° e 48° são suspensos até que tenham sido fornecidos os dados complementares requeridos. 81/851/CEE Art. 28° n° 3 (adaptado) 38 O titular da autorização de fabrico deve pelo menos: Artigo 50°. a) Dispor de pessoal que corresponda às exigências legais previstas pelo Estado-membro interessado, tanto do ponto de vista do fabrico como dos controlos; · b) Só ceder os medicamentos veterinários autorizados em conformidade com a legislação dos Estados-membros em causa; c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modificação que deseje fazer numa das informações fornecidas nos termos do artigo 45°; a autoridade competente será informada sem demora, em caso de substituição imprevista da pessoa qualificada referida no artigo 52°; d) Permitir, em qualquer altura, o acesso aos seus locais dos agentes da autoridade competente do Estado-membro interessado; e) Pôr à disposição da pessoa qualificada referida no artigo 52° todos os meios necessários ao desempenho das suas funções; f) Respeitar os princípios e linhas de orientação da boa prática de fabrico de medicamentos estabelecidos pela legislação comunitária; g) ·Manter registos pormenorizados de todos os medicamentos veterinários que tiver fornecido, incluindo amostras, de acordo com a legislação dos países a que se destinam. Para cada transacção, independentemente de dar ou não lugar a pagamento, registar-se-ão pelo menos as seguintes informações: data, denominação do medicamento veterinário, quantidade fornecida, nome e endereço do destinatário, número do lote. 1. 81/851/CEE Art. 27° a) a e) (adaptado) • 81/851/CEE Art. 27° f) e g) (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 17) Esses registos devem estar disponíveis para fms de inspecção pelas autoridades competentes por um período mínimo de 3 anos. Artigo 51° Os ~>• inctptos e linhas de orientação relativas às boas práticas de fabrico de medicamentos veterinários, referidos na alínea f) do artigo 50°, devem ser adoptados sob a forma de uma directiva, nos termos do processo previsto no artigo 90°. · A Comissão publicará linhas de orientação pormenorizadas, conformes com tais princípios, que actualizará em função do progresso científico e técnico. 811851/CEE Art. 27°A (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 18) (adaptado) ,. • 39 Artigo 52°. 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que o titular da autorização de fabrico disponha, de modo permanente e contínuo, de, pelo menos, uma pessoa qualificada que satisfaça as condições previstas no artigo 53°, e que seja nomeadamente responsável pela execução das obrigações referidas no artigo 55°. 811851/CEE Art. 29° (adaptado). 2. O próprio titular da autorização pode assumir a responsabilidade referida no n° 1 se preencher, pessoalmente, as condições previstas no artigo 53°. Artigo 53° 1. Os Estados-membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada referida no artigo 52° preenche as ~ondições de qualificação previstas nos n°s 2 e 3. 81/851/CEE Art. 31 o (adaptado) 2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado ou outro título sancionando um ciclo de formação universitária ou um ciclo de fom1ação reconhecido como equivalente pelo Estado-membro em causa com uma duração mínima de quatro anos de ensino teórico e prático numa das seguintes disciplinas científicas: farmácia, medicina, medicina veterinária, química, química e tecnologia farmacêuticas, biologia. Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária pode ser de três anos c ,neio quando o ciclo de formação for seguido de um período de formação teórica e prática, com uma duração mínima de um ano e incluindo um estagio de pelo menos seis meses num laboratório de farmácia aberto ao público, sancionado por um exame de nível universitário. Sempre que, num Estado-membro, coexistam dois ciclos de formação universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, dos quais um tenha uma duração de quatro anos e outro uma duração de três anos, o diploma, certificado ou outro título que sancione o ciclo de formação universitária ou considerado equivalente de três anos é considerado como preenchendo a condição de duração referida no primeiro parágrafo, desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que sancionam os dois ciclos de formação sejam considerados equivalentes por esse EstadÓ. 40 O ciclo de formação incluirá um ensino teórico e prático no que respeita, pelo menos,. às seguintes matérias de base: 81/851/CEE Art. 31° (adaptado) fisica experimental, química geral e inorgânica, química orgânica, química analítica, química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamentos, bioquímica geral e aplicada (médica), fisiologia, microbiologia, fam1acologia, tecnologia farmacêutica, toxicologia, farmacognosia (estudo da compostçao e dos efeitos das substâncias activas naturais de origem vegetal ou animal). O ensino destas matérias deve ser organizado de. um modo equilibrado que permita ao interessado assumir as obrigações referidas no artigo 55°. Se certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados no primeiro parágrafo não respeitarem os critérios aí fixados, a autoridade. competente do Estado-membro assegurar-se-á de que o interessado faz prova, nas matérias em causa, dos conhecimentos exigidos para o fabrico e o controlo dos medicamentos veterinários. 3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois anos, numa ou várias empresas que tenham obtido autorização de fabrico, as actividades de análise qualitativa dos medicamentos, de análise quantitativa das substâncias activas, bem como dos ensaios e ·verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos. ' A duração da experiência prática pode ser reduzida de um ano quando o ciclo de formação universitária durar pelo menos cinco anos, e de um ano e meio quando este ciclo de formação durar pelo menos seis anos. 41 1. Uma pessoa que exerça, num Estado-membro, as actividades da pessoa referida no artigo 52°, no momento da entrada em vigor da Directiva 81/851/CEE, sem obedecer ao disposto no artigo 53°, está qualificada para continuar a exercer estas actividades neste Estado. 811851/CEE Art. 32° (adaptado) 2. O titular de um diploma, certificado ou outro título, sancionando um ciclo de formação universitária - ou um ciclo de formação considerado equivalente pelo Estado-membro em causa - num curso científico que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida no artigo 52°, em conformidade com a legislação deste Estado, pode -quando tiver iniciado a sua formação antes de 9 de Outubro de 1981- ser considerado qualificado· para assumir, neste Estado, as funções da pessoa referida no artigo 52°, na condição de ter previamente exercido, antes de 9 de Gutubro de 1991, durante pelo menos dois anos, numa ou várias empresas que tenham obtido a autorização de fabrico, actividades de fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa e quantitativa das substâncias activas, bem como de ensaios e verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos veterinários, sob a autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 52°. Quando o interessado tiver adquirido a experiência prática referida no primeiro parágrafo antes de 9 de Outubro de 1971, exigir-se-á un1 ano suplementar de experiência prática que corresponda às condições referidas no primeiro parágrafo e seja efectuado imediatamente antes do exercício destas actividades. 42 Artigo 55° 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que a pessoa qualificada referida no artigo 52°, sem prejuízo das suas relações com o titular da autorização de fabrico, tenha a. responsabilidade, no âmbito dos procedimentos referidos· no artigo 56°, de assegurar que: 8118511CEE Art. 30° n° 1, primeiro e segundo pargs. (adaptado) a) No caso de medjcamentos veterinários fabricados no Estado-membro em questão, cada lote de med~camentos veterinários tenha sido fabricado e controlado em conformidade com a legislação em vigor neste Estado-membro e obedeça às condições previstas para a autorização de colocação no mercado; b) No caso de medicamentos veterinários provenientes de países terceiros, cada lote de fabrico importado tenha sido objecto, no Estado-membro importador, de uma análise qualitativa completa, de uma análise quantitativa de, pelo menos, todas as substâncias activas e de quaisquer outros ensaios ou verificações necessárias para assegurar a qualidade dos medicamentos veterinários, no respeito das condições previstas para a autorização de colocação no mercado. Os lotes de medicamentos veterinários assim controlados num Estado-membro serão dispensados dos controlos acima referidos, quando forem colocados no mercado num outro Estado-membro, acompanhados dos relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada. 2. No caso de medicamentos veterinários importados de um país terceiro, quando existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportador que garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boa prática de fabrico, no mínimo equivalentes às fixadas pela Comunidade, e que os controlos referidos na alínea b ), primeiro parágrafo do n° 1 foram efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensada da responsabilidade de efectuar tais controlos. 81/851/CEE Art. 30° n° 1, terceiro parg. (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 11) 3. Em todos os casos, e nomeadamente quando os medicamentos veterinários são 811851/CEE postos à venda, a pessoa qualificada deve certificar num registo ou documento Art. 30° 11° 2 equivalente previsto para o efeito que cada lote de fabrico corresponde ao disposto no presente artigo; o referido registo ou documento equivalente deve ser mantido em dia, à medida que vão sendo efectuadas as operações e deve permanecer à disposição dos agentes da autoridade competente durante o período especificado nas di~posições do Estado-membro em causa e, pelo menos, durante um período de cinco anos. Artigo 56° Os Estados-membros assegurarão que as obrigações da pessoa qualificada referida no 811851/CEE artigo 52° são cumpridas; através de medidas administrativas adequadas ou sujeitando Art. 33° essas pessoas a um código de disciplina profissional. Os Estados-membros podem prever a suspensão temporária desta pessoa desde o início do processo administrativo ou disciplinar contra ela instaurado por não cumprimento das suas obrigações. · Artigo 57° As disposições do presente título são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos veterinários. 92/74/CEE Art. 3° (adaptado) 43 TÍTULO V ROTULAGEM E LITERATURA 1. Os recipientes e as embalagens exteriores dos medicamentos veterinários devem indicar em caracteres legíveis, as s. eguintes informaç~es, em conformidade com as informações e documentos fornecidos por força do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13° e aprovados pelas autoridades competentes: 81/851/CEE Art. ·43°, primeiro parg. (adaptado) 81/851/CEE Art. 43°, primeiro parg. pontos·1 e 2 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 23) (adaptado) a) Nome do medicamento, que pode ser uma denominação comercial ou uma denominação vulgar acompanhada de uma 'marca ou do nome do fabricante, ou uma denominação científica ou fórmula acompanhada de uma marca ou do nome do fabricante. Quando o nome específico de um medicamento que contenha apenas uma substância activa for uma denominação comercial, essa denominação deve fazer-se acompanhar, em caracteres legíveis, da denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde, quando exista, ou, na sua falta, pela denominação comum usual; b) A composição das substâncias activas, expressa qualitativa e quantitativamente por dose unitária ou de acordo com a forma de administração para um dado internacionais volume ou peso, que utilize as denominações comuns recomendadas pela· Organização Mundial de Saúde, quando as haja, ou, caso contrário, as denominações comuns usuais; c) O número do lote de fabrico; d) O número da autorização de colocação no mercado; 81/851/CEE Art. 43°, primeiro parg. pontos 3 a 6 (adaptado) c) O nome ou firma e o domicílio ou a sede social do titular da autorização de colocação no mercado e, se for caso disso, do fabricante; f) As espécies animais a que se destina o medicamento veterinário, o modo e a via de administração; · g) O período de espera, mesmo que seja nulo, quando se trate de medicamentos veterinários ministrados a ani~ais produtores de alimentos; h) Prazo de validade, explicitamente indicado; i) As precauções especiais de conservação, se necessário; j) Se for· caso disso, precauções especiais. na eliminação do produto não utilizado ou dos seus resíduos. 81/851/CEE Art. 43°, primeiro parg. pontos 7 e 8 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 23). (adaptàdo) 811851/CEE Art. 43°, primeiro parg. ponto 9 81/851/CEE Art. 43°, primeiro parg. ponto 9A (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 23) 44 k) As informações impostas por forÇa do n° 1 do artigo 26° se necessário; 1) A indicação "para uso veterinário". 2. A forma farmacêutica e o conteúdo em peso, em volume ou em doses unitárias só podem ser indicados nas embalagens exteriores. 3. No que se refere à composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas dos medicamentos veterinários, as disposições da parte I, secção A, do Anexo I são aplicáveis às indicações previstas na alínea b) do n° 1. 81/851/CEE Art. 43°, primeiro parg. pontos 10 e 11 (adaptado) 811851/CEE Art. 43° segundo e terceiro pargs. (adaptado} 4. As. informações s prev. istas nas alíneas f) a l) do n° 1 devem ser redigidas, na embalagem exterior e no recipiente dos medicamentos, na ou nas línguas do país de colocação no mercado. 81/851/CEE Art. 47° (adaptado) Artigo 59° 1. Quando se tratar de ampolas, as informações referidas no n° 1 do artigo 58° devem ser mencionadas nas embalagens exteriores. Em contrapartida, nos recipientes apenas são necessárias as informações seguintes: 81/851/CEE Art. 44° (adaptado) a denominação do medicamento veterinário, a quantidade das substâncias activas, a via de administração, o número do lote de fabrico, o termo do período de validade, a menção "para uso veterinário,. 2. No que diz respeito aos pequenos recipientes que não sejam ampolas e que contenham apenas uma dose de utilização e nos quais seja in1possível mencionar as infonnações previstas no n° 1, o disposto nos n°s 1, 2 c 3 do artigo 58° aplica-se unicamente à embalagem exterior. 81/851/CEE Art. 45° (adaptado) 3. A!. infotmações previstas nos terceiro c sexto travessões do n° 1 devem ser redigidas, na embalagem exterior e no recipiente dos medicamentos, na ou nas línguas do país de colocação no mercado. 811851/CEE Art. 47° (adaptado) Artigo 60° Quando não haja embalagem exterior, todas as infom1açõcs que, por força dos artigos 58° e 59°, deveriam constar dessa embalagem serão mencionadas no recipiente. 81/851/CEE · Art. 46° (adaptado} 45 Artigo 61° 1. É obrigatória a inclusão de literatura na embalagem dos medicamentos veterinários, a menos que toda a iriformação requerida pelo presente artigo conste no recipiente e na embalagem exterior. Os Estados-membros adoptarão todas as medidas adequadas para que a informação contida na literatura inclusa de um medicamento veterinário diga unicamente respeito a esse medicamento. A literatura deve ser redigida na língua ou línguas oficiais do Estado-membro onde o medicamento é comercializado. 811851/CEE Art. 48°, primeiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 24) 2. A literatura deve incluir pelo menos as seguintes inforn1ações, conformes às informações e documentos fornecidos por força do artigo 12 e do n° 1 do artigo 13°, e aprovadas pelas autoridades competentes: 81/851/CEE Art. 48°, segundo parg. alíneas a) a d) (adaptado) a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autorização de colocação no mercado c, se for caso disso, do fabricante; b) Denominação e composição qualitativa e quantitativa do medicamento v~terinário em substâncias activas. As denominações comuns internacionais recomendadas pela Organização Mundial de Saúde devem ser utilizadas sempre que estas denominações existam; c) Indicações terapêuticas; d) Contra-indicações e efeitos indesejáveis, se estas informações forem necessárias para a utilização do medicamento veterinário; e) Espécies animais a que se destina o medicamento, posologia em função destas indicações para uma correcta espécies, modo e. via de administração, administração, se necessário; f) Os períodos de espera, mesmo que nulos, caso se trate de medicamentos veterinários ministrados a animais produtores de alin1entos; g) Precauções especiais de conservação, se necessário; h) Informações impostas por'força do n° 1 do artigo 26°, se necessário. Se necessário, precauções espec1a1s na eliminação de medicamentos não utilizados ou dos seus resíduos. 81/851/CEE Art. 48°, segundo parg. alínea e) [modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 25 a)] (adaptado) 81/851/CEE Art. 48°, segundo parg. alíneas f) e g) (adaptado) 81/851/CEE Att. 48°, segundo parg. alínea h) [modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 25 b)] 3. As inforn1ações referidas no n° 2 devem ser redigidas na ou nas línguas do pàís de colocação no mercado. As outras informações devem estar claramente separadas das referidas informações. 811851/CEE Art. 48°, terceiro parg. (adaptado) 46 Artigo 62° No caso de não serem respeitadas as disposições previstas no presente título, as 81/851/CEE autoridades competentes dos Estados-membros podem, após notificação ao interessado à Art. 49°, primeiro parg. qual não seja dado seguimento, proceder à suspensão ou à revogação da autorização de colocação no mercado. Artigo 63° As disposições dos Estados-membros relativas àscondições de distribuição ao público, à 81/851/CEE indicação do preço dos medicamentos para uso veterinário e à propriedade industrial não Art. 50° são afectadas pelas disposições do presente título. Artigo 64° 1. Sem prejuízo das disposições do n° 2, -os medicamentos homeopáticos veterin4rios devem ser identificados, na sua rotulagem, pela menção "medicamento homeopático veterinário", em caracteres claros e legíveis. 92/74/CEE · Art. 2 no 2 (adaptado) 2. A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos referidos no n° 1 do artigo 17° devem conter, obrigatória e exclusivamente, as seguintes menções, para além da indicação "medicamento homeopático veterinário sem indicações terapêuticas aprovadas": 92/74/CEE Art. 7 no 2 (adaptado) denominação cientifica da(s) matéria(s)-prima(s), seguida do grau de diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia adoptada, de acordo com o ponto 8 do artigo 1°, nome e endereço do titular da autorização de colocação no mercado e, eventualmente, do fabricante, modo de administração e, se necessário, via de administração, prazo de validade explícito (mês, ano) , forma farmacêutica, capacidade do modelo para venda, precauções específicas de conservação, se for caso disso;· espécies de destino, advertência especial no caso de o medicaÍnento assim o exigir, número do lote de fabrico, número de registo. 47. TÍTULOVI DETENÇÃO, COMÉRCIO POR GROSSO E DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS , Artigo 65° 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que o comércio por grosso de medicamentos veterinários seja condicionado à posse de uma autorização e para que o período de tempo despendido no processo de concessão da autorização não exceda 90 dias a contar da. data em que a autoridade competente receber o pedido. · Os Estados-membros podem também excluir os fornecimentos de pequenas quantidades de med~camentos veterinários de um retalhista a outro. · 2. Pa~a que lhe seja concedida a autorização referida no n° 1, o requerente deve dispor de pessoal com conhecimentos técnicos, instalações e equipamento adequados e suficientes, conformes com as exigências relativa~ à conservação e manuseamento dos medicamentos veterinários definidas no Estado. membro em causa. 3. O titular da autorização referida no n° 1 é obriJado a conservar documentação pormenorizada que, para cada transacção de entrada ou saída, contenha, pelo menos, as seguintes informações: 81/851/CEE Art. 50°A n° 1, primeiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 27) (adaptado) 811851/CEE Art. 50° A n° 1, terceiro parg. e n°s 2, 3 e 4 (mod~ficação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 27) (adaptado) a) Data; b) Identificação precisa do medicamento veterinário; c) Número do lote de fabrico; d) Quantidade recebida ou fornecida; e) Nome e endereço do fornecedor ou do destinatário. Será efectuada, pelo menos uma vez por ano, uma verificação pormenorizada em que as entradas e saídas de me~icamentos serão confrontadas com os medicamentos em armazenamento, devendo ser registada. ~ quaisquer discrepâncias. Estes registos devem estar disponíveis p"u·a efeitos de inspecção pelas autoridades competentes durante um período mínimo de três anos. 4. Os Estados-men1bros tomarão todas as medidas adequadas para que os grossistas apenas forneçam medicamentos veterinários às pessoas que. têm autorização para a venda a retalho, em conformidade com Q disposto no artigo 66°, ou a outras pessoas legalmente autorizadas a obter medicame•1tos veterinários dos grossistas. 48 Artigo 66° 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que a venda a retalho de medicamentos veterinários apenas seja confiada a pessoas expressamente autorizadas a exercer essa actividade pela legislação do Estado-membro em causa. 2. Todas as pessoas habilitadas nos termos do n° 1 a vender medicamentqs veterinários devem manter uma documentação pormenorizada que inclua, para cada transacção de entrada ou de saída, as seguintes informações: 811851/CEE Art. 50°B (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 27) (adaptado) a) Data; b) Identificação precisa do medicamento veterinário; G) Número do lote de fabrico; d) Quantidade recebida ou fornecida; e) Nome e endereço do fornecedor ou do destinatário; · f) Se for caso disso, nome e endereço do veterinário que receitou os medicamentos ~ cópia da receita. Será efectuada, pelo menos uma vez por ano, uma verificação pormenorizada em que as entradas e saídas de medicamentos serão confrontadas com os medicamentos em armazenamento, devendo ser registadas quaisquer discrepâncias. Estes registos devem estar disponíveis para efeito~ de inspecção pelas autoridades competentes durante um período de três anos. 3. Os Estados-membros podem limitar o âmbito da obrigação de conservar registos refçrida no n° 2. Contudo, essa obrigação continuará a aplicar-se no caso dos medicamentos veterinários destinados a animais produtores de alimentos que só se podem obter através de receita veterinária, ou que exigem um período de espera. 4. O mais tardar até 1 de Janeiro de 1992, os Estados-membros devem comunicar à Comissão a lista dos medicamentos veteriná~ios disponíveis que podem ser obtidos s~'m receita. Ap6s ter tomado nota da comunicação dos Estados-membros, a Comissão avaliará se é necessário propor medidas adequadas para a elaboração de uma lista comunitária de tais medicamentos. 49 Artigo 67° Sem prejuízo de regras comunitárias ou nacionais mais estritas relacionadas com a venda de medicamentos veterinários e para protecção da saúde humana e animal,· é exigida receita para entrega ao público dos seguintes medicamentos veterinários: a) Medicamentos sujeitos a restrições oficiais no que se refere à utilização, nomeadamente: 81/851/CEE Art. 4° n° 3, terceiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 4) (adaptado) restrições convenções pertinentes das Nações Unidas contra o tráfico ilícito de substâncias narcóticas ou psicotrópicas, resultantes da aplicação das restrições relativas à utilização de medicamentos veterinários decorrentes da legislação comunitária; b) Medicamentos relativamente aos quais devam ser tomadas precauções especiais pelo veterinário no sentido de evitar qualquer risco desnecessário para: as espécies - alvo, as pessoas que administram os medicamentos aos animais, os consumidores de produtos alimentares obtidos a partir de animais tratados, o ambiente; c) Os ~edicamentos destinados a tratamentos ou processos patológicos que exijam previamente um diagnóstico preciso, ou cuja utilização possa dificultar ou interferir nas acções de diagnóstico ou terapêutic~s posteriores; d) As fórmulas magistrais destinadas a animais. Exige-se, além disso, um receita para os novos medicamentos veterinários que contenham uma substância activa cuja utilização nos medicamentos veterinários seja autorizada há menos de cinco anos, excepto se, tendo em conta as informações e os pormenores fornecidos pelo requerente ou a informação adquirida pela utilização prática do medicamento, as autoridades competentes tiverem a certeza de que não é aplicável nenhum dos critérios referidos no primeiro parágrafo. 50 Artigo 68° 1. Os Estados-membros tomarão. todas as medidas necessárias para assegurar que apenas as pessoas habilitadas pela respectiva legislação nacional em vigor possuam ou tenham sob controlo medicamentos veterinários ou substâncias susceptíveis de ser utilizadas como medicamentos veterinários e que possuam propriedades anabolizantes, anti-infecciosas, antiparàsitárias, anti-inflamatórias, hormonais ou psicotrópicas. 811851/CEE Art. 1° n° 5 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto I) (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 14) 2. Os Estados-membros devem elaborar uma lista dos produtores e dos distribuidores a quem é permitido estar na posse das substâncias activas susceptíveis de ser utilizadas no fabrico de medicamentos veterinários com as propriedades referidas no n° 1. Essas pessoas devem manter registos pormenorizados de todas as transacções de substâncias que possam ser utilizadas no fabrico de medicamentos veterinários e manter esses registos disponíveis para efeitos de inspecção pelas autoridades competentes durante um período de, pelo menos, três anos. 3. As alterações que é necessário introduzir na lista das substâncias referidas no n° 1 serão adoptadas de acordo com o processo previsto no artigo 90°. Artigo 69° 1. Os Estados-membros devem garantir que os proprietários ou o responsável por animais produtores de alimentos possam justificar a aquisição, a posse e a administração de medicamentos veterinários que contenham as substâncias enumeradas no artigo 70°; os Estados-membros podem alargar esta obrigação a outros medicamentos veterinários. 81/851/CEE Art. 50°C (modificaçãq resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 27) (adaptado) 2. Os Estados-membros podem exigir, nomeadamente, a manutenção de um registo que contenha, pelo menos, as seguintes informações: a) Data; b) Identificação do medicamento veterinário; c) Quantidade; d) Nome e endereço do fornecedor do medicamento; e) Identificação dos animais tratados. 51 Artigo 70° Em derrogação do disposto nos artigos 9° e 67°, os Estados-membros devem garantir que os veterinários que prestem serviços noutro Estado-membro possam transportar consigo pequenas quantidades que não ultrapassem as necessidades quotidianas c ministrar a animais medicamentos veterinários pré-fabricados, que não sejam medicamentos veterinários imunológicos, cujo emprego não seja autorizado no Estado-membro em que são prestados esses. serviços (Estado-membro de acolhiménto ), dcsd;:; que sejam satisfeitas as seguintes condições: 81/851/CEE Art. 4° n° 5 (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 4) (adaptado) a) As autoridades competentes do Estado-membro em que o veterinário está estabelecido terem concedido a autorização de colocação no mercado prevista nos artigos 5°' 7° e 8°; b) Os medicamentos veterinários serem transportados pelo veterinário na embalagem de origem do fabricante; c) No caso de medicamentos veterinários a ministrar a animais produtores de alimentos, terem a mesma composição qualitativa e quantitativa, em termos de substâncias activas, que os medicamentos autorizados no Estado-membro de acolhimento nos termos dos artigos 5°, 7° e 8°; d) O veterinário que preste serviços noutro Estado-membro de acolhimento se tenha familiarizado com as boas práticas veterinárias aplicadas nesse Estado-membro. Deve certificar-se de que é respeitado' o período de espera referido na literatura do medicamento veterinário, excepto se houver razões para acreditar que não tem conhecimento de que, para respeitar as referidas boas práticas veterinárias, deveria ser especificado um período de espera mais dilatado; e) O veterinário não forneça qualquer medicamento veterinário aos proprietários ou aos criadores dos animais tratados no Estado-membro de acolhimento, a menos que a regulamentação des~e o permita; neste caso, apenas fornecerá medicamentos V\;terinários para os animais sob a sua responsabilidade e unicamente as quantidades mínimas do medicamento necessárias para tem1inar o tratamento dos animais em causa; f) O veterinário mantenha registos pormenorizados dos anin1ais tratados, dos diagnósticos clínicos, dos medicamentos veterinários ministrados, das respectivas doses, da duração do tratamento e do período de espera aplicado. Estes registos devem estar disponíveis para fins de inspecção pelas autoridades competentes do Es~do-membro de acolhimento durante um período de, pelo menos, três anos; g) A variedade e a quantidade global dos medicamentos veterinários transportados pelo veterinário não excedam as normalmente exigidas pelas necessidades quotidianas de uma boa prática veterinária. 52 Artigo 71° 1. Na falta de legislação comunitária especifica relativa ao emprego de medicamentos 90/677/CEE imunológicos veterinários para o controlo ou a erradicação de uma doença Art. 4 ° termos das respectivas veterinária, os Estados-membros podem proibir, nos legislações nacionais, o fabrico, a importação, a detenção, a venda, o fornecimento e/ou a utilização de medicamentos imunológicos veterinários na totalidade ou em parte do seu território, caso se verifique que: a) A administração do medicamento a animais interfere na execução de um programa nacional de diagnóstico, controlo ou erradicação de uma doença veterinária ou tomaria dificil atestar a ausência de contaminação dos animais vivos ou dos alimentos ou outros produtos obtidos a partir dos animais medicados; b) A doença em relação à qual o produto é suposto conferir imunidade é praticamente inexistente no território em questão. 2. As autoridades competentes dos Estados-membros· infom1arão a Comissão sempre que se verificar a aplicação das disposições do presente artigo. 53 TÍTULO VII FARMACOVIGILÂNCIA Os Estados-membros adoptarão todas as medidas necessanas para incentivar a comunicação à autoridade competente dos casos de suspeita de efeitos indesejáveis dos medicamentos veterinários. 811851/CEE Art. 42°E (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 12) (adaptado) Artigo 73° Por forma a garantir a adopção de decisões regulamentares adequadas r~lativamente aos med1c. 1mentos veterinários autorizados na Comunidade, face às informações obtidas sobre suspeitas de efeitos indesejáveis dos medicamentos em· condições normais de utilização, os Estados-membros devem criar um sistema de farmacovigilância. A este sistema incumbirá a recolha de informações úteis para a fiscalização dos medicamentos veterinários, nomeadamente os seus efeitos indesejáveis nos animais e a avaliação científica destas informações. 81/851/CEE Art. 42°A (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 12) (adaptado) Estas informações devem ser cotejadas com os dados respeitantes ao consumo dos medicamentos. Este sistema deve igualmente coligir informações sobre casos frequentes de utilização indevida e abusiva de niedicamentos veterinários. Artigo 74°. O titular da autorização de colocação no mercado terá permanente e continuamente à disposição uma pessoa com as qualificações apropriadas em matéria de fam1acovigilânci~. A esta pessoa incumbirá: a) Criar c gerir um sistema que garanta que a infonnação relativa a todas as suspeitas ~~~: efeitos indesejáveis comunicadas ao pessoal e aos delegados de informação da empresa seja recolhida, avaliada e coligida num único local; b) Preparar e submeter às autoridades competentes os relatórios previstos no artigo 75°, linhas directrizes na fom1a por elas determinada, em conformidade com comunitárias ou nacionais pertinentes; c). Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das autoridades competentes de informações adicionais necessárias à avaliação das vantagens e dos riscos de um medicamento veterinário, incluindo informações relativas ao volume de vendas ou de prescrição para o medicamento veterinário cm questão. 81/851/CEE Art. 42°C (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 12) (adaptado) 54 Artigo 75° 1. O titular da autorização de colocação no mercado deve registar qualquer suspeita de efeitos indesejáveis graves de que tome conhecimento e comunicá-la ·de imediato à autoridade competente, o mais tardar no prazo de 15 dias após a sua recepção. 2. O titular da autorização de colocação no mercado manterá registos pormenorizados de todos os outros efeitos indesejáveis que lhe sejam comunicados. 81/851/CEE Art. 42°0 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 12) (adaptado) A menos que tenham sido estabelecidas outras exigências como condição para. a concessão da autorização, tais registos devem ser apresentados às autoridades competentes imediatamente, mediante pedido, ou no mínimo de seis em seis meses, durante os primeiros dois anos após a autorização, e anualmente, nos três anos subsequentes. A partir daí, os registos devem ser apresentados quinquenalmente juntamente com o pedido de renovação da autorização ou logo que sejam solicitados. Tais registos devem ser acompanhados de uma avaliação científica. Artigo 76° Os Estados-membros assegurarão que as informações relativas a casos de suspeita de efeitos indesejáveis graves sejam imediatamente comunicadas à Agência e ao titular da autorização de colocação no merc:. :tdo, o mais tardar no prazo de 15 dias após a sua comunicação. 81/851/CEE Art. 42°F (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 12) (adaptado) Artigo 77° Para facilitar o intercâmbio de informação relativa à farmacovigilância a nível da Comunidade, a Comissão, em consulta com a Agência, os Estados-membros e os interessados directos, deve elaborar directrizes para a recolha, verificação e apresentação dos registos de efeitos indesejáveis. 81/851/CEE Art. 42°0 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1° ponto 12) (adaptado) Estas directrizes terão em conta os trabalhos de· harmonização internacional de terminologia e de classificação cm matéria de farmacovigilância, sempre que sejam aplicáveis aos medicamentos veterinários. 55 Artigo 78° Caso, na sequência da análise dos registos de efeitos indesejáveis, a autoridade competente de um Estado-membro considere que uma autorização ·de colocação no mercado deve ser alterada, suspensa ou revogada, deve infonruir imediatamente desse facto a Agência e o titular da autorização de colocação no mercado. 8118511CEE Art. 42°H (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 12) (adaptado) Em caso de urgência, a autoridade competente em questão pode suspender a colocação no mercado de um medicamento ve~erinário, desde que notifique a Agência, o mais tardar, no dia útil seguinte. Artigo 79° Quaisquer alterações consideradas necessárias para actualizar as disposições do presente título em função do progresso científico e técnico serão adoptadas de acordo com os processos previstos no artigo 90°. 8118511CEE Art. 42°1 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 12) (adaptado) 56 TÍTULO VIII FISCALIZAÇÃO E SANÇÕES Artigo 80° 1. A autoridade competente do Estado-membro interessado certificar-se-á, através de repetidas inspecções, de que são respeitadas as exigências legais relativas aos medicamentos veterinários. 81/851/CEE Art. 34 o, primeiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 19) inspecções serão efectuadas por agentes dependentes das autoridades Estas competentes, que devem estar habilitados a: 81/851/CEE Art. 34 °, s~gundo parg. a) Proceder às inspecções dos estabelecimentos de fabrico e de comércio, bem como dos laboratórios encarregados, pelo titular da autorização referida no n o 1 do artigo 44°, de efectuar controlos por força do artigo 24°; b) Colher amostras; c) Tomar conhecimento de todos os documentos referentes ao objecto das inspecções, sem prejuízo das disposições em vigor nos Estados-membros a 9 de Outubro de 1981, que limitem esta faculdade no que diz respeito à descrição do modo de fabrico. 2. Os Estados-membros adoptarão as disposições consideradas necessárias para 'que os r:ocessos empregues no fabrico de medicamentos imunológicos veterinários sejam inteiramente comprovados e permitam assegurar continuamente a conformidade dos lotes, nos termos do presente artigo. 90/677/CEE Art. 3° n° 1 3. Os; funcionários que representam a autoridade competente comunicarão, após cada uma das inspecções referidas no n° 1, se o fabricante respeita os princípios e linhas de orientação relativos às boas práticas de fabrico estabelecidos no artigo 51 o. O fabricante submetido à inspecção será informado do conteúdo desses relatórios. 811851/CEE Art. 34 °, terceiro parg. (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 19) Artigo 81° 1. Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que o titular da autorização de colocação no mercado e, se for caso disso, o titular da autorização referida no n o 1 do artigo 44 o, forneçam a prova de que foram efectuados controlos sobre o produto acabado e/ou sobre os componentes e os produtos intem1édios do fabrico, de acordo com os métodos adoptados para a autorização de colocação no mercado. 811851/CEE AI1. 35° (adaptado) 57 2. Para efeitos do n° 1, os Estados-membros podem exigir que os titulare$ da autorização de colocação no mercado de medicamentos imunológicos veterinários apresentem às autoridades competentes cópias de todos os relatórios de controlo assinados pela pessoa habilitada em conformidade com o artigo 55°. 90/677/CEE Art. 3°11° 2 (adaptado) titulares da autorização de colocação no mercado dos medicamentos Os imunológicos veterinários devem assegurar a conservação de· amostras representativas de cada lote de produto acabado, em quantidade suficiente, pelo menos até ao termo do prazo de validade, e fornecê-las rapidamente às autoridades competentes, quando tal lhes for solicitado. Artigo 82° 1. Sempre que um Estado-membro o considerar necessário, pode exigir que os titulares da autorização de colocação de medicamentos imunológicos veterinários no mercado submetam ao controlo de um laboratório do Estado ou de um laboratório reconhecido amostras dos lotes do produto a granel e/ou acabado, antes de este ser colocado no mercado. 90/677/CEE Art. 3° n° 3 (adaptado) No caso de lotes fabricados noutro Estado-membro, analisados pela autoridade C<?mpetente de outro Estado-membro e declarados conformes às especificações nacionais, esse controlo apenas pode ser efectuado após a análise dos relatórios sobre o controlo do lote em causa e após a sua notificação à Comissão, na medida em que a diferença de condições veterinárias entre os dois Estados o justificarem. 2. Excepto no caso de a Comissão ser infom1ada de que é necessário um prazo maior para concluir as análises, os Estados-membros devem assegurar a conclusão dessa · análise no prazo de sessenta dias seguintes à recepção das amostras. Os resultados d~stas análises serão comunicados ao titular da autorização de colocação no mercado no mesmo prazo. 3. Até 1 de Janeiro de 1992, os Estados-membros comunicarão à Comissão os. medicamentos imunológicos veterinários sujeitos a controlo oficial obrigatório antes de serem colocados no mercado. 58 Artigo 83° As autoridades competentes dos Estados-membros suspenderão ou revogarão a autorização de colocação no mercado quando se verificar: 81/851/CEE Art. 36° (adaptado) a) b) c) d) e) t) g) h) Que o medicamento veterinário é nocivo nas condições de utilização indicadas aquando do pedido de autorização ou posteriormente; Que não existe efeito terapêutico do medicamento veterinário sobre a espécie animal que é objecto do tratamento; Que o medicamento veterinário não tem a composição qualitativa e quantitativa declarada. Que o período de espera indicado é insuficiente para que os géneros alimentícios provenientes do animal tratado não contenham resíduos que possam apresentar perigos para a saúde do consumidor. Que o medicamento veterinário é apresentado para uma utilização proibida, por força de outras disposições comunitárias. Todavia, enquanto não existir regulamentação comunitária, as autoridades competentes podem recusar a autorização de um medicamento veterinário, se esta medida for necessária para assegurar a protecção da saúde pública, dos consumidores ou da saúde dos animais; Que estão erradas as informações que figuram no processo por força do disposto no artigo 12°, no n° 1 do artigo 13° c no artigo 27°; Que não foram efectuados os controlos referidos no 11° 1 do artigo 81 °; Que não foi respeitada a obrigação referida no n° 2 do artigo 26°. A autorização pode igualmente ser suspensa ou revogada quando se verificar: a) b) que as informações que figuram no processo por força do disposto no artigo 12° e 11° 1 do artigo 13° não foram alteradas em conformidade com o n° 1 do artigo 27°; que qualquer elemento novo referido no n° 2 do artigo 27° não foi comunicado às autoridades competentes. 59 Artigo 84° 1. Sem prejuízo das disposições previstas no artigo 83°, os Estados-membros tomarão 81/851/CEE todas as medidas adequadas para que seja proibida a distribuição do medicamento Art. 3 7° veterinário e para que este seja retirado do mercado quando: a) Se verificar que o medicamento veterinário é nocivo nas condições de utilização indicadas aquando do pedido de autorização, de acordo com o n° 4 do artigo 27°; b) Não existir o efeito terapêutico do medicamento veterinário na espécie animal que é objecto do tratamento; · c) O medicamento veterinário não tiver a composição qualitativa e quantitativa declarada; d) O período de espera indicado for insuficiente para que os géneros alimentícios provenientes do animal tratado não contenham resíduos que possam apresentar perigos para a saúde do consumidor; e) Os controlos referidos no n° 1 do artigo 81 ° não tiverem sido efectuados ou quando qualquer outra exigência ou obrigação relativa à concessão ·da autorização prevista no n° 1 do artigo 44° não tiver sido respeitada. 2. A autoridade competente pode limitar a proibição de distribuição c a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que são objecto de contestação. Artigo 85° 1. A autoridade competente de um Estado-membro suspenderá. ou revogará a 81/851/CEE autorização referida no artigo 44° para uma categoria de preparações ou para o seu Art. 38° conjunto, quando uma das exigências previstas no artigo 45° deixar de ser respeitada. (adaptado) 2. A autoridade competente de um Estado-membro, além das medidas previstas no artigo 84 o, pode suspender o fabrico ou a importação de medicamentos veterinários pwvenientes de países terceiros, ou suspender ou revogar a autorização referida no artigo 44° para uma categoria de preparações ou para o seu conjunto, no caso de não serem respeitadas as disposições relativas ao fabrico ou à importação provenientes de países terceiros. Artigo 86° As disposições do presente título são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos veterinários. 92/74/CEE Art. 4°, primeiro parg. (adaptado) Artigo 87° Os Estados-membros tomarão as medidas apropriadas para que os veterinários e outros profissionais envolvidos comuniquem às autoridades competentes quaisquer efeitos indesejáveis dos medicamentos veterinários. 81/851/CEE Art. 38°A (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 20) 60 TÍTuLO IX COMITÉ PERMANENTE Artigo 88° 1. É instituído um "Comité Permanente dos Medicamentos Veterinários" para a adaptação ao progresso técnico das directivas que visam a eliminação dos entraves técnicos ao comércio no sector dos medicamentos veterinários, a seguir denominado "Comité Permanente", composto por representantes dos Estados-membros e presidido por um representante da Comissão. 2. O Comité Permanente adoptará o seu próprio regulamento interno. 811852/CEE Art. 2°B (modificação resultante de 87/20/CEE Art. 1 o ponto 1) (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 2°) (adaptado) Artigo 89° As a~t. :rações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso técnico serão adoptadas 811852/CEE nos termos do processo previsto no artigo 90°. Art. 2° A (modificação resultante de 87 /20/CEE Art. 1 o ponto 1) (adaptado) 61 811851/CEE Art. 42°1 (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 ponto 13) (adaptado) 81/851/CEE Art. 42°K (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 13) (adaptado) Artigo 90° Nos casos em que tenha de ser seguido o procedimento estabelecido no presente artigo, a Comissão é assistida pelo Comité Permanente. O representante da Comissão submete à apreciação do Comité Permanente um projecto das medidas a tomar. O Comité permanente emite o seu parecer sobre este projecto num prazo que o presidente pode fixar em função da urgência da questão em causa. O parecer é emitido por maioria, nos termos previstos no n° 2 do artigo 205° do Tratado para a adopção das decisões que o Conselho é convidado a tomar sob proposta da Comissão. Nas votações no seio do Comité Permanente, os votos dos representantes dos Estados-membros estão sujeitos à ponderação definida no mesmo artigo. O presidente não participa na votação. A Comissão adopta as medidas previstas desde que sejam conformes com o parecer do Comité Permanente. Se as medidas previstas não estiverem em conformidade com o parecer do Comité Pennanente, ou na ausência de parecer; a Comissão submeterá sem demora ao Conselho uma proposta relativa às medidas a tomàr. O Conselho delibera por maioria qualificada. Se, t. P termo do prazo de três meses a contar da apresentação do assunto ao Conselho, este não tiver deliberado, as medidas propostas serão adoptadas pela Comissão. Artigo 91° Nos casos cm que tenha de ser seguido o procedimento estabelecido no presente artigo, ·a Comissão é assistida pelo Comité Permanente. O representante da Comissão submete à apreciação do Comité Permanente um projecto das medidas a tomar. O Comité Permanente emite o seu parecer sobre este projecto num prazo que o presidente pode fixar em função da urgência da questão em causa. O parecer é emitido por maioria, nos termos previstos no 11° 2 do artigo 205° do Tratado para a adopção das decisões que o Conselho é convidado a tomar sob proposta da Comissão. Nas votações no seio do Comité Permanente, os votos dos representantes dos Estados-membros estão sujeitos à ponderação definida no mesmo artigo. O presidente não participa na votação. A Comissão adopta as medidas previstas desde que sejam conformes com o parecer do Comité Permanente. Se as medidas previstas não estiverem em conformidade com o parecer do Comité Permanente, ou na ausência de parecer, a Comissão submeterá sem demora ao Conselho uma troposta relativa às medidas a tomar. O Conselho delibera por maioria qualificada. Se, no termo' de um prazo de três meses a contar da data cm que o assunto foi submetido à apreciação do Conselho, este ainda não tiver deliberado, a Comissão adoptará as medidas propostas, excepto no caso de · o Conselho se ter pronunciado por maioria simples contra as referidas medidas. 62 TÍTULO X DISPOSIÇÕES GERAIS Artigo 92° Os Estados-membros tomarão todas as medidas adequadas para que as autoridades competentes transmitam entre si as informações apropriadas espeCialmente para garantir o respeito pelas condições previstas para a autorização referida no n° 1 do artigo 44 o ou para a autorização de colocação no mercado. 81/851/CEE Art. 39° (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 21) (adaptado) A pedido fundamentado, os Estados-membros transmitirão de imediato às autoridades competentes de outro Estado-membro os relatórios referidos no n° 3 do artigo 80°. Se, depois de apreciar estes relatórios, o Estado-membro que os recebeu considerar não poder aceitar as conclusões da autoridade competente do Estado-membro em que o relatório foi elaborado, informará a autoridade competente em causa dos seus motivos e ·interessados informações complementares. Os Estados-membros poderá pedir esforçar-se-ão por chegar a um acordo. Se necessário, em caso de graves divergências de posições, um dos Estados-membros interessados informará a Comissão desse facto. Artigo 93° 1. Cada Estado-membro tomará todas as medidas adequadas para que as decisões de autorização de colocaÇão no mercado sejam levadas ao conhecimento da Agência, bem como todas as decisões de recusa ou de revogação de autorização de colocação no mercado, de anulação de decisão de recusa ou. de revogação de autorização de colocação ,no mercado, de proibição de distribuição, de retirada do mercado e respectivos motivos. imediatamente 811851/CEE Art. 42° (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1 o ponto 22) (adaptado) 2. O titular da autorização de colocação de um medicamento veterinário no mercado é obrigado a comunicar de imediato aos Estados-membros qualquer acção no sentido de suspender ou de retirar um medicamento veterinário do mercado, indicando os motivos de tal acção, se esta disser respeito à eficácia do medicamento veterinário ou à protecção da saúde pública. Os Estados-membros providenciarão no sentido de essa informação ser comunicada de imediato à Agência. 3. Os Estados-me~bros providenciarão no sentido de que sejam comunicadas de imediato às organizações internacionais competentes informações adequadas sobre as acções empreendidas por força dos n°s 1 e 2 que possam afectar a protecção da saúde em países terceiros; dessas informações serão enviadas cópias à Agência. Artigo 94° Os Estados-membros devem comunicar entre si todas as informações necessárias para 92/74/CEE garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentos homeopáticos veterinários Art. 5° fabricados e colocados no mercado da Comunidade, nomeadamente as mencionadas nos artíg<. ~ 92° e 93°. 63 Artigo 95° 1. A pedido do fabricante, do exportador de. medicamentos veterinários, ou das autoridades de um país terceiro importador, os Estados-membros certificarão que esse fabricante possui a autorização a que se refere o artigo 44 °. Ao enútirem tais <. ertificados, os Estados-membros devem respeitar as seguintes condições: · 81/851/CEE Art. 24°A (modificação resultante de 90/676/CEE Art. 1° ponto 16) (adaptado) a) Os Estados-membros devem tomar em consideração as disposições administrativas vigentes da Organização Mundiál de Saúde; h) Relativamente aos medicamentos veterinários destinados à exportação e já autorizados no seu território, os Estados-membros devem fornecer o resumo das características do produto, aprovado em conformidade com o artigo 25°, ou, caso não exista, um documento equivalente. 2. Sempre que um fabricante não possua uma autorização de colocação no mercado, deve fornecer às autoridades competentes, para a emissão do certificado referido no n° 1, uma declaração que justifique a inexistência dessa autorização. Qualquer decisão: Artigo 96° de recusa, de revogação· ou de suspensão de uma autorização de colocação no mercado, de proibição de 4istribuição ou de retirada do mercado de um medicamento vc:terinário, de recusa, de revogação ou de suspensão da autorização de fabrico ou de intportação de medicamentos veterinários provenientes de países terceiros, de suspensão de fabrico ou de provenientes de países terceiros, importação de medicamentos veterinários só pode ser tomada pelos motivos referidos na presente directiva e deve ser fundamentada de modo preciso. As decisões são notificadas ao interessado com a indicação das vias de recurso previstas pela legislação em vigor, e do prazo no qual pode ser apr~sentado o recurso. Os Estados-membros publicarão nos respectivos jornais oficiais as autorizações de. colocação no mercado, bem como as decisões de revogação. 81/851/CEE Arts. 40° c 41° (adaptado) Artigo 97° Os Estados-membros não podem autorizar alimentos para consumo humaito que provenham de animais utilizados em ensaios de medicamentos, a menos que tenham sido fixados pela Comunidade limites máximos de resíduos, em confonnidade com o disposto no Regulamento· (CEE) n° 23 77/90, c um período de espera que garanta que os referidos limites não são excedidos nos alimentos. 81/851/CEE Art. 4 ° n° 2, segundo parg. (modificação resultante de 93/40/CEE Art. 1 o ponto 2) (adaptado) 64 TÍTULO XI DISPOSIÇÕES FINAIS Artigo 98° As Directivas 81185/CEE e 811852/CEE,. tais como alteradas pelas directivas que constam da parte A do Anexo II, são. revogadas, sem prejuízo das obrigações dos Esta~'1s-membros relativamente aos prazos de transposição que constam da parte B do Anexo II. As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se como feitas à presente· directiva e ser lidas de acordo com o quadro de correspondência que consta do Anexo III. A presente directiva entra em vigor a 1 de Janeiro de 2000. Artigo 99° Os Estados-membros são os destinatários da presente directiva. Artigo 100° Feito em Bruxelas, em Pelo Parlamento Europeu O Presidente Pelo Conselho O Presidente 65 ANEXO/ NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, TÓXICO-FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS INTRODUÇÃO 81/852/CEE Anexo (modificação resultante Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de colocação no de 92/18/CEE Art. 1°) · mercado, nos termos do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atendendo às directrizes formuladas nas "Informações aos requerentes de autorizações de colocação no mercado de medicamentos veterinários nos Estados-membros da Comunidade Europeia", publicadas pela Comissão nas Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia, volume V: Os medicamentos veterinários. (adaptado) Ao constituírem o processo de pedido de autorização de colocação no mercado, os requerentes devem atender às directrizes comunitárias relativas à qualidade, segurança e eficO:r~:a dos medicamentos veterinários publicadas pela Comissão nas Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia. Dos pedidos devem constar todas as infom1ações relevantes para a avaliação do medicamento em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer teste ou ensaio do medicamento veterinário, ainda que incompleto ou interrompido. Além disso, devem ser in1ediatamente enviadas à autoridade competente quaisquer informações que não constem do pedido original, pertinentes para a avaliação risco/beneficio. · Os Estados-membros devem assegurar que todos os testes em aninmis decorram em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de. 24 de Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-membros respeitantes à protecção dos animais utilizados para fins experiinentais e outros fins científicos 1 • O disposto no título I do presente anexo é aplic. ável aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos imunológicos veterinários administrados com vista a criarem imunidade activa ou passiva ou ao diagnóstico do estado imunológico. O disposto no título II do presente anexo é aplicável aos medicamentos imw1ológicos veterinários. '. ~ I JO L 358 de 18. 12. 1986, p. I. 66 TÍTULO I REQUISITOS APLICÁ VEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS IMUNOLÓGICOS VETERINÁRIOS 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) PARTE I RESUMO DO PROCESSO A. DADOS ADMINISTRATIVOS O medicamento veterinário objecto de pedido deve ser identificado através da respectiva denominação e da designação da(s) substancia(s) activa(s), bem como da dose e da fom1a farmacêutica, modo e via de administração e da descrição da apresentação final para venda do produto. Deve-se indicar o nome e morada do requerente, bem como o do( s) fabricante( s) e instalações envolvidos nas várias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o número e os títulÓs dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas. Deve ser anexado aos dados administrativos um documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários em questão, em confom1idade com o artigo 44 o, bem como uma lista dos países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos das características do produto, em conformidade com o artigo 14° e na forma em que foram aprovados pelos Estados-membros e uma lista dos países em que foi apresentado um pedido. B. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO O requerente deve propor um resumo das características do produto em conformidade com o artigo 14°. Além disso, o requerente. deve fomecer uma ou mais amostras ou cópias do medicamento veterinário na forma em que é vendido. 67 81/852/CEE Anexo (modificação re~ultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) C. RELATÓRIOS DOS PERITOS Em conformidade com os n°s 2 e l do'artigo 14°, devem ser apresentados relatórios de peritos relativos à documentação analítica, t~xico-farmacológica, de resíduos e clínica. Os relatórios de peritos devem envolver uma avaliação critica dos vários testes e/ou ensaios efectuados em. conformidade com a presente directiva, bem como realçar todos os dados pertinentes para a avaliação. O perito deve indicar se, em sua opinião, a qualidade, segurança e eficácia do medicamento em questão se ·encontram salvaguardadas. Não se considera suficiente um resumo factual. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice ao relatório do perito, tanto quanto possível sob a forma de quadros ou gráficos. Do relatório do perito e dos resumos devem constar referências à informação contida na documentação de base. Os relatórios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assinados e datados pelo perito e conter em anexo uma descrição sucinta das habilitações, formação e experiência profissional do mesmo. · Devem ser declaradas relações profissionais entre o perito e o requerente. 68 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/ 18/CEE Art. 1 °) (adaptado) PARTE2 TESTES ANALÍTICOS (FÍSICO-QUÍMICOS, BIOLÓGICOS OU MICROBIOLÓGICOS) DOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS IMUNOLÓGICOS VETERINÁRIOS Todos os procedimentos analíticos devem corresponder aos progressos científicos do momento e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todo(s) o(s) procedimento(s) analítico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessário para que sejam repro4utíveis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos. ou equipamentos susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pmmenorizada à farmacopeia em questão. A. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de colocação no mercado, por força do disposto no n° 3, alínea c), do artigo 12°, deverão ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 1. Composição qualitativa Entende-se por "composição qualitativa", no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou descrição de: substância(s) activa(s), componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, quantidade utilizada, paladar, estabilizantes, aromatizantes, etc. , emulsionantes, espessantes, correctivos do componente(s) destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos - cápsulas, cápsulas de gelatina, etc. Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao. respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou administrado c que serão fornecidos junto com o medicamento. 69 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 2. Entende-se por "terminologia habitual", a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do n° 3, alínea c), do artigo 12°: no que respeita às substâncias constantes da Farntacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia. nacional de um dos Estados-membros, a denominação principal no cabeçalho da respectiva monografia, com indicação da fanuacopeia em questão, no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação internacional comum nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos pertinentes, no que respeita às matérias corantes, a designação através do código "E" que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração 1 • 3. Composição quantitativa 3. 1. Por forma a especificar a "composição quantitativa" das substâncias activas dos medicamentos, importa, dependendo da apresentação farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada substância activa. Especificar-se-ão unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biológica, dever-se-á utilizar a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a activi~ade da substância. Sempre que possível, deve especificar-se a actividade biológica por unidade de massa ou volume. Há que acrescentar a esta informação: no que respeita às. preparações injectáveis, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição, no que respeita aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou unidades de ac. tividade biológica de cada substância activa contidas no número de gotas correspondente a 1 ml ou a 1 g da preparação, no que respeita aos xaropes, emulsões, granulado·s ou outras apresentações terapêuticas que envolvam medidas, a massa ou unidade de actividade biológica de cada substância activa por medida. I JO L 11 de 14. 1. 1978, p. 18. 70 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) }' 3. 2. As substâncias activas presentes sob a fonila de compostos ou derivados devem ser ~t scritas quantitativamente através da respectiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das fracções activas da molécula. 3. 3. No 'que respeita aos medicamentos com uma substância activa objecto de um primeiro pedido de autorização de colocação no mercado num dos Estados-membros, a composição quantitativa de uma substância activa que seja· um sal ou hidrato deve ser sistematicamente expressa em tennos da massa das fracções activas da molécula. · A composição quantitativa de todos os medicamentos posteriormente utilizados nos Estados-membros deve ser expressa na mesma forma 'no que respeita à mesma substância activa. 4. Desenvolvimento de medicamentos A escolha da composição, dos componentes e dos recipiente e a função prevista dos excipientes no produto acabado deve ser justificada e apoiada por dados científicos ·no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hipcrdosagem no fabrico. B. DESCRIÇÃO DO MODO DE FABRICO A descrição do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força do n° 3, alínea d), do artigo 12° da presente directiva, deve ser redigida por forma a que constitua uma sequência adequada da natureza das operações utilizadas. Para ~~te efeito deve incluir, no mínimo: a menção das diversas fases de fabrico, por forma a que se possa apreciar se os processos empregados na obtenção das fonuas fannacêuticas são susceptíveis de provocar uma alteração dos componentes, no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as precauções a adoptar para garantir a homogeneidade do produto acabado; a fórmula real de fabrico e os elementos quantitativos sobre todas ·as substâncias utilizadas, podendo todavia as quantidades de excipiente ser especificadas de modo aproximado, caso a forma farmacêutica o torne necessário; deve ser feita menção às substâncias susceptíveis de desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer eventual hiperdosagem, indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos. do pedido comprovem a sua necessidade para o controlo da qualidade do produto acabado, estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou tal se afigure crítico para o produto, r ( que respeita aos produtos esterilizados, informações sobre os processos de · esterilização e/ou de assepsia utilizados. 71 C. CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS 1. Para efeitos do presente ponto, entende-se por "matérias-primas" o conjunto dos componentes do medicamento e, se necessário, do recipiente, referidos no ponto 1 da secção A. 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) Caso se trate de: uma substância activa não descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-membros ou de uma substância activa descrita na Fam1acopeia Europeia ou na fam1acopeia de um dos Estados-membros obtida através de um método susceptível de conduzir a impurezas que não constem da monografia da farmacopeia e relativamente às quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade, e não fabricada pelo requerente, este poderá tomar medidas no sentido de a descrição pom1enorizada do processo de fabrico, do controlo de qualidade durante o fabrico c do processo de validação ser enviada directamente. às autoridades competentes pelo fabricante da substância activa. Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabricante deve continuar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem primeiro informar o requerente. Devem ser fomecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista~ uma tal alteração. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneas i) e j), do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, ~e vem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes utilizados, incluindo as análises dos lotes, especialmente no que respeita às substâncias activas, e ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. 1. 1. Mlltérias-primas consta11tes dasfarmacopeias As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem. No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-membro pode requerer a observância da respectiva fannacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território. Considcra~sc satisfeito o n° 3, alínea i), do artigo 12° caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopcia de um dos Estados-membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia cm questão. 72 Todavia, caso uma matéria-prima constante da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-membros tenha sido preparada através de um método susceptível de conduzir a impurezas não referidas na monografia da farmacopeia, devem especificar-se as referidas impurezas e os respectivos limites de tolerância máxima, deven~o descrever-se um método adequado para a sua pesquisa. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/ 18/CEE Art. 1 °) (adaptado) As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autorização de colocação no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matérias-prin1as preenchem os critérios de qualidade da mesma. Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma fam1acopeia nacional de um Estado-membro não permita garantir a qualidade J;. substância, as autoridades competentes poderão requerer especificações mais adequadas ao titular da autorização de colocação do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de colocação do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas. Caso a matéria-prima não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da fam1acopeia de um pais terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções. · 1. 2. Matérias-primas que não constam de qualquerfarmacopeia Os componentes que não constem de qualquer fam1acopeia devem ser objecto de uma monografia descritiva que abranja os seguintes pontos: a) Denominação da substância, em confomlidade com o disposto no ponto 2 da secção A, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas; }\ ~ Defmição da substância, em fonna análoga à utilizada na Fannacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente, se aplicável, os relativos à estrutura molecular; deve ser acompanhada por uma descrição adequada do método de síntese. No que respeita às substâncias que apenas ·possam ser descritas através do respectivo modo de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma única substância, cm termos quer da sua composição quer dos seus efeitos; c) Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efectuar por rotina; 73 d) Testes de pureza, descritos para todo o conjunto das impurezas previstas, nomeadamente as susceptíveis de provocar efeitos nocivos, e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos; 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/ 18/CEE Art. 1 °) (adaptado) e) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, tisico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com actividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio; t) Caso se utilizem materiais de origem animal, descrição das medidas necessár~as para assegurar a ausência de agentes potencialmente patogénicos; g) Precauções específicas eventualmente necessárias durante a conservação das matérias-primas e, se necessário, o período máximo de conservação após o qual os testes devem ser repetidos. 1. 3. Características. fzsico-químicas susceptíveis tle alterar a biodispollibilillade A descrição geral das substâncias activas deve abranger as infornmções que se seguem, relativas às substâncias activas, independentemente de constarem ou não das farmacopeias, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento: forma cristalina e coeficientes de solubilidade, dimensão das partículas, se aplicável após pulverização, estado de hidratação, coeficiente de partição óleo/água 1 • Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução. 2. Caso rio fabrico de medicamentos. veterinários se utilizem matérias-primas como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, células e fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, deve descrever-se a origem e o historial das referidas matérias-primas. A descrição dos ma~eriais de base deve abranger a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação/inactivação e a respectiva validação e todos os processos de controlo contínuo destinados a assegurar a qualidade, segurança c Ct). lSÍstência dos lotes. de produto acabado. 2. 1. Caso se utilizem bancos de células, dcver-se-á · comprovar a conservação das características celulares no nível de passagem utilizado quer na produção quer subsequentemente. ·. • I As autoridades competentes podem igualmente requerer os valores do pk c pi I, caso considere1it essencial esta infonnaç3o. 74 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 2. 2. Deve pesquisar-se a presença de agentes adventícios nos materiais de origem, bancos de células, agregados de soro ou plasma e nos restantes materiais de origem bi0lógica e, sempre que possível, nas matérias-primas de que provenham. Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, os materiais apenas devem ser utilizados se o· tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou inactivação, facto que deve ser validado. D. TESTES DE CONTROLO EFECTUADOS NAS FASES INTERMÉDIAS DO PROCESSO DE FABRICO Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneas i) e j), do artigo 12° c do n° 1 do artigo 13°, devem incluir informações relativas aos testes de controlo de produtos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por · forma a assegurar a consistência das características técnicas e do processo de produção. Estes testes são indispensáveis pára a verificação da conformidade do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, uma forma de método analítico para o ensaio do produto acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias activas (ou todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas). O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso a substância seja esser,·. :_ialmente defmida através do respectivo modo de preparação. E. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO 1. Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote do produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada apresentação farmacêutica preparadas a partir de uma mesma massa inicial de material c submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado intervalo de tempo. O pedido de autorização de colocação no mercado deve especificar os testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Devem indicar-se a frequência dos testes não efectuados por rotina c as especificações das quais depende a sua aprovação. · Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneas i) e j), do artigo 12° e do no 1 do artigo 13°, devem incluir infom1açõcs relativas aos testes de controlo do produto acabado c ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. As disposições C011$tantes das monografias gerais da Farmacapcia Europeia ou, caso dela não constem, da de um Estado-membro são aplicáveis a todos os produtos nela definidos. Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas monografias gerais da Farmacopcia Europeia nem nas fam1acopeias nacionais dos Estados-membros, dcv~ comprovar-se que o produto acabado, caso fosse ensaiado cm confom1idade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à apresentação farmacêutica em questão. 75 81/852/CEE Anexo (modificação resultante ·de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 1. 1. Características gerais do produto acabado Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, fisicos e microbiológicos, 'características organolépticas e características fisicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância. Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-membros as condições do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser pormenorizadamente descritos; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas fam1acopeias. Além disso, as apresentações farmacêuticas sólidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e velocidade de dissolução da ou das substâncias activas; estes estudos devem também efectuar-se para outras. formas de administração caso as autoridades competentes do Estado-membro interessado o considerem necessário. 1. 2. /dentificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s) A identificação' e doseamento da(s) substância(s) activa(s) devem-se efectuar quer numa amostra representativa do lote produzido quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente. Salvo justificação adequada, os desvios maxunos aceitáveis para o teor de substância activa no produto acabado não devem exceder± 5% aquando do fabrico. O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de tolerância máxin1a aceitáveis para o teor da substância activa no produto acabado até ao tenno do prazo de validade. Em casos excepcionais, que envolvam misturas extraordinariamente con1plexas e em que o doseamento de substâncias activas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o ensaio de uma ou mais substâncias activas no produto acabado, sob condição expressa de tais ensaios se efectuarem nas fases intermédias do processo de produção. Esta facilidade não se aplica à caracterização das substâncias em causa. A técnica simplificada deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a vçrificação por parte da autoridade competente da conformidade do medicamento com a respectiva especificação após a sua colocação no mercado. Caso os métodos fisico-químicos não proporcionem infonuação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da actividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que penuitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efectuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intetmédia e tão tardia quanto possível do processo da fabrico. : 76 Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma hiperdosagem significativa em termos da substância activa, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, a investigação das alterações químicas e, se necessário, tóxico-farmacológicas sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação. 81/852/CEE Anexo (mo~ificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado). 1. 3. Identificação e doseamento dos compo. nentes do excipiente Se necessário, o(s) excipiente(s) dev~(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. · O método analítico proposto para a identificação de matérias corantes deve permitir a verificação de que estas constam da lista do anexo à Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites máximo e mínimo dos agentes conservantes e o limite máximo de qualquer outro componente do excipiente susceptível de prejudicar ·funções fisiológicas; caso o excipiente possa afectar a biodisponibilidade de uma substância activa, devem ser obrigatoriamente testados os respectivos limites máximo e mínimo, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. 1. 4. Testes de segurança tóxico-fannacológicos apresentados com o pedido de Para além dos testes autorização de colocação no mercado, os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes de segurança, como os de esterilidade, endotoxinas bacterianas, efeitos pirogénicos e tolerância local no animal, caso tais testes devam ser efectuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto. F. TESTES DE ESTABILIDADE Os eJ-;mentos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneas f) e i), do artigo 12°, devem ser apresentados cm conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente detem1inou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade. No que respeita as pré-misturas destinadas a alimentos que contenham medicamentos, dcver-se-á indicar igualmente a informação necessária respeitante ao prazo de validade dos alimentos fabricados com base nestas pré-misturas em conformidade com as instmções de utilização. Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da respectiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído, apoiado pór dados de estabilidade pertinentes. No que respeita aos frascos multidose, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do frasco após a primeirautilização. 77 Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve 81/852/CEE declarar estes últimos e especificar os respectivos métodos de identificação e Anexo doseamento. (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) • As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação rçcom~ndadas bem como as especificações do produto acabado. no fim do prazo de validade que se encontre nestas mesmas condições. Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação no fim do prazo de validade. Deve ser apresentado um estudo da interacção entre o produto e o recipiente, caso se considere possível uma tal interacção, especialmente no que respeita às preparações injectáveis ou aos aerossóis para uso interno. PARTE 3 Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneaj), do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Os Estados-membros devem assegurar que os testes de segurança se efectuam ·cm confom1idade com as disposições relativas à boa prática laboratorial constantes das Directivas 87/18/CEE1 e 88/320/CEE2 do Conselho. A. Ensaios de segurança CAPÍTULO I EXECUÇÃO DOS ENSAIOS 1. Introdução A documentação da segurança deve demonstrar: 1. A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos tóxicos. perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização previstas 110 animal;. estes devem ser avaliados em função do gravidade do estado patológico cm questão. · 2. Os potenciais efeitos nocivos para o homem dos resíduos do medicamento ou substância presentes em géneros alimentícios provenientes de animais tratados, bem como os problemas suscitados pelos referidos resíduos no tratamento industrial dos géneros alimentícios. 3. Os riscos potenciais decorrentes da expostçao qo homem ao medicamento, como, por exemplo, aquando da sua administração a animais. 4. Os riscos potenciais para o ambiente dec~rrentes da utilização do medicamento. I JO I : 5 de 17. 1. 1987, p. 29. 2 JO L 145 de 11. 6. 1988,Jl. 35. 78 Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico do produto e os riscos inerentes à sua utilização: 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (aqaptado) Em certos casos, pode ser necessano ensaiar os metabolitos do composto em questão, caso constituam os resíduos em causa. Os excipientes utilizados pela primeira vez no domínio farmacêutico devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias activas. 2. Farmacologia Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento produz efeítos terapêuticos, pelo que deverão ser incluídos na pai-te 4 estudos farmacológicos ciectuados em espécies experimentais e nas espécies animais em questão. farmacológicos podem Todavia, os estudos igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológicos. Além disso, caso um medicamento produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior. à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a estes efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do produto. Por conseguinte, a documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos às investigações efectuadas em animais de labo~·atório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos do animal cm questão. 3. Toxicologia 3. 1. Toxicidade por dose única Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever: os eventuais efeitos da hiperdosagem na espécie cm questão, os eventuais efeitos de uma administração acidental no homem, as doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida. •, Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância c o respectivo início e remissão. 79 • Estes estudos devem geralmente efectuar-se em pelo menos duas espec1es de mamíferos. Se adequado, uma destas espécies pode ser substituída pela espécie animal a que o medicamento se destina. Por via de regra, devem testar-se pelo menos duas vias diferentes de· administração. Uma delas pode ser análoga ou exactamente igual à proposta para a espécie a que se destina. Caso se preveja uma exposição significativa do utilizador ao medicamento, por exemplo por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo das vias em questão. 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) Por fomu a reduzir o número e o sofrimento dos animais em questão, estão continuamente a ser elaborados novos protocolos de ensaios de toxicidade por dose única. Aceitar-se-ão estudos efectuados em conformidade com estes novos procedimentos, desde que adequadamente validados, bem como estudos efectuados em confom1idade com directrizes internacionalmente reconhecidas. 3. 2. Toxicidade por dose repetida Os testes de toxicidade· por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose. No que ~espeita às substâncias ou medicamentos destinados apenas a animais não produtores de alimentos, considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal experimental. Este estudo pode ser substituído por um estudo efectuado no animal em questão. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo devem ser seleccionadas tendo em conta as. condições propostas para a. utilização clínica. O investigador deve fundamentar o âmbito e a duração dos ensaios, bem como as dosagens escolhidas. No que respeita às substâncias ou aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, o estudo deve efectuar-se em pelo menos duas espécies, uma das quais deve ser um não roedor. O investigador deve fundamentar a escolha da espécie com base nos conhecimentos disponíveis sobre o metabolismo do produto no animal e no homem. A substância ensaiada deve ser administrada por via oral. O ensaio deve ter uma duração de pelo menos 90 dias. O investigador deve especificar e fundamentar claramente o método e a frequência de administração, bem como a duração dos ensaios. A dose máxima deve geralmente ser selecciona4a por forma a evidenciar efeitos lesivos. A dose mínima não deve conduzir a quaisquer efeitos tóxicos. A avaliação dos efeitos tóxicos deve assentar na observação do comportamento e crescimento, cm testes hematológicos e fisiológicos, especialmente os respeitantes aos órgãos excretores, c cm relatórios de autópsia e respectivos dados histológicos. ,·. selecção c âmbito de cada grupo de testes irá depender da espécie animal utilizada e dos conhecimentos científicos do momento. 80 No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na presente directiva, e excepto caso os testes de toxicidade tenham comprovado a existência de potenciação ou efeitos tóxicos novos, os testes de dose repetida podem ser devidamente alterados pelo investigador, o qual deve apresentar a respectiva justificação. 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. l 0 (adaptado) ) 3. 3. Testes de tolerância nas espécies em questão Devem ser indicados quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efectuados na espécie em questão em conformidade com os requisitos da secção B do capítulo I da parte 4. Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente esp~cificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. 3. 4. Toxicidade para a função reprodutora, nomeadamente teratogenicidade 3. 4. 1. Estudo dos efeitos na reprodução Este estudo destina-se a determinar o eventual comprometimento da função reprodutora masculina ou feminina, bem como os efeitos· nocivos na descendência resultantes da administração do medicamento ou substância em estudo. No que respeita às substâncias ou aos m~dicamentos destinados a animais produtores de alimentos, o estudo dos efeitos na reprodução consistirá num estudo C':' duas gerações em pelo menos uma espécie, geralmente a de um roedor. A substância ou o medicamento em estudo devem ser administrados a machos e fêmeas numa altura adequada anterior à procriação. A administração deve prosseguir até ao desmame da geração F2. Devem utilizar-se pelo menos três níveis de dose. A dose máxima deve ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos lesivos. A dose mínima não deve resultar cm quaisquer e. fcitos tóxicos. A avaliação dos efeitos na reprodução deve basear-se na fertilidade, gravidez e comportamento matemo; na amamentação, crescimento c desenv9lvimcnto da geração F1, do nascimento até à maturidade; e no desenvolvimento da geração F2 até ao desmame. 3. 4. 2. Estudo dos efeitos tóxicos no embrião/feto, nomeadamente da teratogenicidade No que respeita às substâncias ou medicamentos destinados a animais produtores de tóxicos no embrião/feto, alimentos devem efectuar-se estudos dos efeitos nomeadamente de teratogenicidade. Estes estudos devem efectuar-se em pelo menos duas espécies de mamíferos, por via de regra um roedor e um coelho. As características do teste (número de animais, doses, altura da administração e critérios de avaliação dos resultados) irão depender dos conhecimentos científicos do momento em que o requerimento foi apresentado c do grau de significância estatística pretendido. O estudo com um roedor deve realizar-se simultaneamente com o estudo dos efeitos na função reprodutora. j No que respeita às substâncias ou aos medicamentos que não se destinam a animais produtores de alimentos, tóxicos no embrião/feto, nomeadamente de tcratogenicidade, em pelo menos uma espécie, que pode ser aquela a que se destinam, caso o produto seja utilizado em animais susceptíveis de ser usados para criação. requercr-se-á um estudo dos efeitos 81 3. 5. Mutagenicidade. Os ensaios de mutagenicidade destinam a avaliar-se a capacidade das substâncias de induzirem alterações transmissíveis no material genético celular. Devem-se investigar as propriedades · mutagénicas de todas as substâncias novas destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários. O número e tipos de ensaios e os critérios de avaliaçãQ dos resultados irão depender dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 3. 6. Carcitrogenicidade 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) Requerer-se-ão geralmente estudos de carcinogenicidade a longo prazo para substâncias a que o homem venha a ser exposto: com grande analogia química com carcinogéneos conhecidos, que, aquando dos ensaios de niutagenicidade, tenham conduzido a resultados sugestivos de efeitos carcinogéneos, que tenham dado origem a sinais suspeitos aquando dos ensaios de toxicidade. Na concepção. dos estudos de carcinogenicidade e na avaliação dos respectivos resultados atender-se-á aos conhecimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 3. 7. Fxcepções Caso um medicamento se destine a uso tópico, deve estudar-se a respectiva absorção sistémica na espécie animal a que se destina. Caso se comprove que a referida absorção é desprezível, podem omitir-se os testes de toxi~idade por dose repetida, os testes de toxicidade na função reprodutora e os testes de carcinogenicidade, a menos que: nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento pelo animal ou o medicamento possa estar presente em géneros alimentícios obtidos a partir do animal tratado (preparações intra~amárias). 82 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 4. Outros requisitos 4. 1. /munotoxicidade Caso os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluam alterações específicas no peso e/ou histologia dos órgãos linfóides e alterações na celularidade dos tecidos linfóides, medula óssea ou leucócitos periféricos, o h~ vestigador deve ponderar a necessidade de novos estudos dos efeitos do produto no sistema imunológico. Na concepção dos referidos estudos e na avaliação dos respectivos resultados atender-se-á aos conhecimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 4. 2. Propriedades microbiológicas dos resíduos 4. 2. 1. Potenciais efeitos na flora intestinal humana Deve investigar-se o ~isco microbiológico para a flora intestinal humana dos resíduos de compostos antimicrobianos, à luz dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 4. 2. 2. Potenciais efeitos dos microrganismos utilizados no processamento industriá! dos alimentos Em determinados casos, pode ser necessário efectuar testes por forma a determinar se os resíduos suscitam problemas no que respeita aos processos tecnológicos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios. 4. 3. Observações no ser humano Deve-se especificar se os ingredientes do medicamento veterinário são utilizados em medicamentos para uso humano; caso tal. se verifique, deve elaborar-se um relatório sobre todos os efeitos observados (incluindo os efeitos laterais) no homem e a respectiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação do medicamento veterinário, se aplicável à luz dos resultados de ensaios constantes da bibliografia; caso os ingredientes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados cm medicamentos para uso humano, devem apontar-se os motiVOS; 5. Ecotoxicidadc 5. 1. Os estudos da ecotoxicidade dos medicamentos veterinários destinam-se a avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento c a determinar eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos r~scos. 5. 2. A avaliação da ccotoxicidade será obrigatória para todos os pedidos de autorização de colocação no mercado de médicamcntos veterinários, excepto os apresentados em conformidade com o n° 3, alíneaj), do artigo 12° c com o 11° 1 do artigo 13°. 83 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) • 5. 3. Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. Na primeira fase, o investigador deve avaliar o potencial grau de penetração do produto e seus princípios activos ou metabolitos relevantes no ambiente, atendendo: à· espécie a que se destina e ao tipo de utilização proposto (por exemplo, medicação em massa ou de l. lm só animais), ao método de administração, nomeadamente o grau provável de penetração directa do produto nos sistemas ambientais, a possível excreção do produto e seus princípios activ()s e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados c à persistência de tais excreções, à eliminação do produto não utilizado ou dos resíduos. 5. 4. Numa segunda fase, atendendo ao grau de penetração do produto no ambiente e à informação fisicalquímica disponível e as propriedades farmacológicas e/ou toxicológicas do composto apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pela presente directiva, o investigador deve então ponderar a necessidade de novas investigações específicas dos efeitos dó produto cm · ecossistemas bem determinados. · 5. 5. Se adequada, poderá ser requerida a investigação adicional: do destino e comportamento no solo, do destino e comportamento na água c no ar, dos efeitos em org~nismos aquáticos, dos efeitos em outros organismos não alvo. Esta investigação adicional respeitante, segundo o caso, ao medicamento veterinário e/ou à(s) substância(s) activa(s) e/ou aos metabolitos excretados dever-se-á r'"occssar em confonnidade com os protocolos constantes· do Anexo V da Uirectiva 67/548/CEE do Conselho', ou, caso determinada finalidade não esteja adequadamente coberta por estes, a investigação proccssar-se-á conforme outros protocolos internacionalmente aceites. O número e tipos de testes e respectivos critérios de avaliação dependerão dos conhecimentos científicos no momento em que o pedido for apresentado. I JO L 196 de 16. 8. 1967, p. 1. 84 CAPÍTULO II APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOCUMENTpS Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo aos testes de segurança deve incluir: a) Uma introdução que defina o assunto~ eventualmente acompanhada por quaisquer referências bibliográficas pertinentes; b) A identificação pormenorizada da substância em análise, nomeadamente: a denominação comuní internacional (INN), a denominação IUPAC (Intemational Union ofPure and Applied Chcmistry), 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) o número CAS (Chemical Abstract Service), a classificação terapêutica e farmacológica, os sinónimos e abreviaturas, a fórmula estrutural, a fórmula molecular, o peso molecular, o grau de impureza, a composição qualitativa e quantitativa das impurezas, a descrição das propriedades fisicas, o ponto de fusão,. o ponto de ebulição, a pressão de vapor, a solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa cm g/1, com indicação da temperatura, a densidade, o espectro de refracção, rotação, etc. ; c) Um protocolo experimental pom1enorizado, que fundamente a eventual omissão de quaisquer dos testes supracitados e descreva os métodos, aparelhos c materiais utilizados, as espécies, raças ou variedades de animais c sua origem, número e condições cm que foram instalados e alimentados, referindo designadamente se estavam isentos de patogénios específicos (SPF); 85 ,. d) Todos os resultados obtidos, independentemente de serem ou não favoráveis. Os dados originais devem ser descritos com o pormenor suficiente para que os resultados possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. A título de explicação, os resultados podem ser acompanhados de i1. 1strações; 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) e) A análise estatística dos resultados, caso tal seja requerido pelo programa de testes, e a variância dos dados; f) A discussão objectiva dos resultados obtidos e as respectivas conclusões quanto à segurança da substâp. cia, à sua margem de segurança no animal testado e no animal a que se destina c aos seus potenciais efeitos indesejáveis, tipos de aplicações, posologia e eventuais incompatibilidades; g) A discussão pormenorizada e completa dos resultados do estudo de segurança dos resíduos na alimentação humana e sua relevância para a avaliação dos riscos potenciais dos resíduos para o homem. A referida discussão deve ser seguida de propostas com vista a. erradicar quaisquer perigos para o homem através da aplicação de critérios de avaliação intemacionalmente aceites, como a ausência de efeitos observáveis no animal, e de propostas de adopção de um factor de segurança e de dose diária admissível (DDA); h) A discussão integral de quaisquer riscos para as pessoas que elaboram o medicamento ou o administram a animais, seguida de propostas de medidas adequadas para a redução dos referidos riscos; i) A discussão integral dos eventuais riscos para o ambiente decorrentes da utilização d? medicamento veterinário nas condições de utilização propostas, seguida de propostas adequadas para a redução dos referidos riscos; j) Todas as informações necessárias para que o clínico conheça o melhor possível a utilidade do medicamento proposto. A discussão será complementada por sugestões quando aos efeitos indesejáveis c ao possível tratamento de reacções tóxicas agudas no animal a que o produto é administrado; k) Um relatório pericial fmal que apresente uma análise crítica pom1enorizada da informação acima referida à luz dos conhccin1entos científicos aquando da apresentação do pedido, bem como um resumo pormenorizado de todos os resultados dos testes d~ segurança pertinentes c referências bibliográficas. 86 B. Testes dos resíduos CAPÍTULO I EXECUÇÃO DOS TESTES 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 1. Introdução Nos termos do disposto na presente directiva, entende-se por "resíduos" o conjunto das substâncias activas ou seus metabolitos presentes na came e outros géneros alimentícios provenientes do animal a que foi administrado o medicamento em questão. · O estado dos resíduos destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados e a determinar os períodos de espera que devem ser respeitados por forma a evitar quaisquer perigos para a saúde humana e/ou dificuldades no tratamento industrial dos géneros alimentícios. A avaliação dos riscos decorrentes dos resíduos pressupõe a determinação da presença ou não de resíduos nos animais trata~os nas condições de utilização recomendadas, bem como a investigação dos efeitos dos mesmos. No que respeita aos medicam~ntos destinados a animais produtores de alimentos, a documentação relativa aos resíduos deve indicar: 1·. Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos do animal tratado ou nos géneros alimentícios que dele provêm; 2. Que, por forma ·a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor suscitados pelos géneros alimentícios provenientes de animais tratados ou dificuldades no processamento industrial dos géneros alimentícios, é possível estabelecer períodos de espera realistas susceptíveis de serem observados em condições práticas de criação de animais; 3. Que se encontram disponíveis métodos analíticos práticos adequados a situações de rotina para a verificação da observância do período de espera. 2. Metabolismo c cinética dos resíduos 2. 1. Farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção) No que se refere aos resíduos de medicamentos veterinários, os estudos farmacocinéticos destinam-se a avaliar a absorção, distribuição, biotransformação c excreção do produto na espécie a que se destina. O produto final, ou a fommlação bioequivalente, deve ser administrado à espécie a que se destina na dose máxima recomendada. Deve descrever-se de modo exacto o grau de absorção do medicamento, tendo cm conta o método de administração. Caso se comprove ser desprezível a absorção sistémica de produtos para aplicação tópica, não serão requeridos estudos adicionais de rcsíJuos. 87 Deve ser descrita a distribuição do mecpcamento no animal a que se destina; deve atender-se à possibilidade de ligação às proteínas plasmáticas, de passagem para o leite ou ovos e de acumulação de compostos lipofil~cos. Devem ser descritas as vias de excreção do produto no animal a que se destina. Devem ser especificados e caracterizados os principais metabolitos. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante ~e 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 2. 2. Depleção de resíduos O objectivo destes estudos, que determinam a velocidade a que os resíduos desaparecem no animal em questão após a última administração do medicamento, é permitir a determinação dos perí~dos de espera. Em várias ocasiões aP. ós o animal testado ter recebido a dose final do medicamento, determinar-se-io as quantidades de resíduos presentes através de métodos tísicos, químicos ou biológicos adequados; devem especificar-se os procedimentos técnicos e a especificidade e sensibilidade dos métodos utilizados. 3. I~~étodo analítico de rotina para a detecção de resíduos Propor-se-ão proced:imentos analíticos que possam ser efectuados no decurso de um exame de rotina e com um grau de sensibilidade tal que permita a detecção segura de violações dos l. imites máximos de resíduos legalmente autorizados. Deve descrever-se pormenorizadamente o método analítico proposto. O método deve ser validado e suficientemente robusto para que possa ser autorizado em condições normais de monitorização de rotina dos resíduos. Devem descrever-se as seguintes características: especificidade, exactidão, incluindo sensibilidade, precisão, limiar de detecção, limiar de quantificação, exequibilidade e aplicabilidade em condições laboratoriais normais, susceptibilidade às interferências. A adequação do método analítico proposto deve ser avaliada à luz dos conhecimentos científicos e técnicos do momento cm que o pedido for apresentado. 88 CAPÍTULO II APRESENTAÇÃO DAS INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS Como em. qualquer trabalho científico, o processo relativo aos testes de resíduos deve incluir: a) Uma introdução que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referências bibliográficas pertinentes; b) A identificação pormenorizada do produto, nomeadamente: 811852/CEE Anexo (modificaÇão resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) a composição, a pureza, a identificação do lote, a relação com o produto fmal, a actividade específica e radiopureza das substâncias marcadas, a posição na molécula dos átomos marcados; c) Um protocolo experimental pormenorizado, que fundamenta a eventual omissão de quaisquer dos testes supracitados e descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, as espécies, raças ou variedades de animais e sua origem, número e condições em que foram instalados e alin1entados, referindo designadamente se estavam isentos de patogéneos específicos (SPF) ou tradicionais; d) Todos os resultados obtidos, independentcme~tc de serem ou não favoráveis. Os dados originais devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que os resultados possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. A título de explicação, os resultados podem ser acompanhados de ilustrações; e) Uma análise estatística dos resultados, caso tal seja requerido p~lo programa de testes, e a variância dos dados; t) A discussão objectiva dos resultados obtidos·, seguida de propostas de limites máximos de resíduos das substâncias activas contidas no produto que especifiquem o marcador de resíduos e os tecidos-alvo em questão, bem como de propostas relativas aos períodos de espera necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos susceptíveis de constituir um risco para o consumidor; g) Um relatório pericial final que apresente uma análise crítica pormenorizada da i~-. formação acima referida à luz dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido, bem como um resumo pom1cnorizado de todos os resultados dos testes de resíduos c referências bibliográficas precisas. 89 , PARTE4 TESTES PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de colocação no mercado por força do n° 3, alínea j), do artigo 12° e do n° 1 artigo 13° devem ser apre!"i,·ntados em conformidade com o disposto na presente parte. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) CAPÍTULO I REQUISITOS PRÉ-CLÍNICOS Devem-se efectuar estudos pré-clínicos para a determinação da actividade farmacológica e tolerância do produto. A. Farmacologia A. 1. Farmacodinâmica O estudo da farmacodinânúca dev. e envolver duas abordagens distintas. Em primeiro lugar, deve descrever-se o mecanismo de acção e os efeitos fam1acológicos que estão na base da aplicação prática recomendada. Os resultados devem ser expressos cm termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. ), e, sempre que possível, comparados com uma substância com actividade bem definida. Caso se reivindique a maior eficácia de uma substância activa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa. Em segundo lugar, o investigador deve apresentar a avaliação fannacológica global :·Ja substância activa, com especial incidência na possibilidade de efeitos indesejáveis. Devem investigar-se por via de regra as principais funções. O investigador ·dev~ indicar as consequências da via de administração, da formulação, etc. , na actividade farmacológica global da substância activa. As investigações devem ser mais intensivas caso a dose recomendada se aproxime do limiar tóxico. A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma a que possam ser reproduzidas c o investigador deve comprovar a respectiva validade. Os resultados experimentais devem ser claramente apresentados e, no que respeita a determinados tipos de teste, deve indicar-se a respectiv~ significância estatística. Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância. · As associações de medicamentos poder-sc-ão justificar com base quer cm motivos farmacológicos quer em indicações clínicas. No primeiro caso, os estudos fannacodinâmicos e/ou farmacocinéticos devem revelar as interacções susceptíveis de conduzir à utilidade clínica da própria associação. No segundo caso, se a. !'undamentação científica da associação medicamentosa assentar na experimentação clínica, a investigação deve apurar se os efeitos previsíveis da associação podem ser corroborados no animal e, no mínimo, dever-se-á investigar a in1portância dos eventuais efeitos indesejáveis. Caso uma associação inclua uma substância activa nova, esta deve ter sido previamente estudada em profundidade. 90 A. 2. Farmacocinética A informação farmacocinética básica relativa a uma nova substância activa é geralmente útil no contexto clínico. Os objectivos farmacocinéticos podem subdividir-se em duas grandes áreas: 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/ 18/CEE Art. 1 °) (adaptado) i) Farmacocinética descritiva, que conduz à avaliação de parâmetros básicos, como a depuração corporal, o(s) volume(s) de distribuição, o tempo médio de permanência, etc. ; ii) Utilização destes parâmetros na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular c os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tó?ticos. São geralmente necessários estudos farmacocinéticos na espécie em questão, a fim de que os medicamentos utilizados apresentem a máxima eficácia e segurança possíveis. Estes estudos são especialmente úteis no apoio ao clínico aquando do estabelecimento de regimes de dose (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc. ) e da adopção de regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais (por ex·emplo, idade e doença). Estes estudos poderão conduzir ao sacrificio de muito menos animais e geralmente proporcionam muito mais informação do que os estudos clássicos de titulação de dose. No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas cm confom1idade com o disposto na presente directiva, não são obrigatórios estudos farmacocinéticos da associação fixa caso se possa comprovar que a administração dos ingredientes activos em combinação fixa não alteraas respectivas propriedades farmacocinéticas. A. 2. 1. Biodispon~bilidade I bioequivalência Proceder-se-á a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalência: ao comparar um medicamento reformulado com um medicamento existente, ao comparar métodos ou vias de administração novos com os já estabelecidos. em todos os casos constantes do n° 1 d_o artigo 13° 91 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) B. Tolerânc:i~ na espéde animal a que se destina O objectivo deste estudo, que se deve efectuar em todas as espécies animais a que o medicamento se destina, é proceder em todas essas espécies a ensaios de tolerância local e geral por forma a determinar uma dosagem tolerada suficientemente lata para que haja uma margem de segur~nça adequada, bem como os sintomas clínicos de intolerância· para a ou as vias recomendadas, na medida em que o aumento da dose terapêutica e/ou da duração do tratamento o permitam. O relatório dos ensaios deve especificar o mais pormenorizadamente possível os efeitos farmacológicos e os efeitos indesejáveis previstos; estes últimos devem ser avaliados atendendo devidamente ao facto de os animais utilizados poderem ter um valor muito elevado. No mínimo, o medicamento deve ser administrado através da via de administração recomendada. C. Resistência >~o que respeita aos medicamentos utilizados na prevenção ou tratamento de doenças infecciosas e infestações parasitárias veterinárias são necessários dados relativos à ocorrência de organismos resistentes. CAPÍTULO II REQUISITOS CLÍNICOS 1. Princípios gerais Os ensaios clínicos destinam-se a demonstrar ou substanciar o efeito do medicamento veterinário após a administração da dose recomendada, a especificar ·as suas indicações e contra-indicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções para a sua utilização, quaisquer eventuais efeitos indesejáveis e a segurança e tolerância cm cond. ições normais de utilização. Salvo justificação em contrário, os ensaios clúticos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). O efeito obtido deve ser comparado com o do placcbo, a ausência de tratamento e/ou o efeito de um medicamento autorizado com valor terapêutico comprovado. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis. Devem especificar-se os métodos de diagnóstico. Os resultados devem ser expressos ("m termos de critérios clínicos quantitativos ou convencionais. Devem utilizar-se niétodos estatísticos adequados, os quais devem ser fundamet\lados. , 92 No que respeita aos medicamentos veterinários sobretudo destinados a aumentar o rendimento, dever-se-á prestar particular atenção: ao rendimento dos produtos animais, à qualidade dos produtos animais (qualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas e tecnológicas), 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) ao rendimento nutricional e ao crescimento do animal, ao estado geral de saúde do anin1al_. Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições práticas de. campo. Caso, no que respeita a indicações terapêuticas específicas, o requerente possa comprovar não poder fornecer dados completos sobre o efeito terapêutico em virtude de: a) As indicações a que se destina o medicamento· cm questão serem tão raras que não se possa esperar que o requerente apresente dados completos; b) No actual estado dos conhecimentos não ser possível fornecer dados completos, a autorização de colocação no mercado só pode ser concedida mediante as seguintes condições: a) O medicamento apenas pode ser fornecido mediante receita veterinária c pode, cm determinados casos, ser administrado apenas sob controlo veterinário estrito; b) A inclusão de literatura e quaisquer outras informações devem chamar a atenção do clínico veterinário para o facto de, cm determinados ~spectos, as inf01maçõcs disponíveis quanto ao medicamento cm questão serem ainda incompletas. 2. Execução dos ensaios Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados cm confonnidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado c redigido antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio será objecto de controlo veterinário c inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio c durante todo o período de duração do ensaio. Requerer-se-ão procedimentos escritos ·sistemáticos c pré-estabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação c verificação de ensaios clínicos. 93 Antes do início dos ensaios, deve obter-se e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Este deve ser designadamente informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente, ou à obtenção de géneros alimentícios, dos animais tratados. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais. 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 58°, 59° e 60° relativamente à rotulagem dos medicamentos veterinários aplica-se por analogia à 1·vtulagem de formulações utilizadas em ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção "Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários", bem visível e indelével. CAPÍTULO III INFORMAÇÕES E DOCUMENTOS Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo à eficácia deve incluir uma introdução que defma o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referências bibliográficas pertinentes. Toda a documentação pré-clínica e clínica deve ser pormenorizada o suficiente para que permita uma avaliação objectiva. Devem especificar-se todos os estudos c ensaios,· independentemente de serem ou não favoráveis ao requerente. 1. Registos das observações pré-clínicas Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de: a) Ensaios quê comprovem acções farmacológicas; b) Ensaios que demonstrem os mecanismos fisiológicos em que assenta o efeito. terapêutico; c) Ensaios que demonstrem os principais processos farmacocinéticos. Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos testes, estes devem ser especificados. · 94 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) Além disso, no que respeita aos estudos pré-clínicos, devem especificar-se todas as seguintes informações: a) Um resumo; b) Um protocolo exp~rimental pormenorizado que descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração; c) Se aplicável, a análise estatística dos resultados; d) Uma discussão objectiva dos resultados obtidos, que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento. J:'ever-se-à fundamentár a omissão parcial ou total destes dados. 2. 1. Registos das observações c/íuicas Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas colectivas, no que se refere aos tratamentos colectivos. Os referidos elementos serão os seguintes: a) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável; b) Local e data do tratamento; nome c morada do proprietário dos animais; c) Informações sobre o protocolo de ensaio, com a descrição dos- métodos utilizados, incluindo os de aleatorização e de utilização de métodos cegos, elementos como a via de administração, o calendário de administração~ a dose, a identificação dos animais, espécies, raças ou variedades de animais, a idade, peso, sexo c estado fisiológico; d) Método de criação e alimentação, que descreva a composição dos alimentos e a natureza e quantidade de quaisquer aditivos neles contidos; e) Caso clínico (tão pormenorizado quanto possível), ocorrência c evolução de quaisquer doenças intercorrcntcs; f) Diagnóstico e respectivos meios; g) Sintomas e gravidade da doença, se possível cm tem1os de critérios convencionais; h) Identificação exacta da formulação utilizada no ensaio clúlico; 95- i) Posologia do medicamento, método, via e frequência de administração e eventuais precauções adoptadas no decurso da administração (duração da injecção, etc. ); j) Duração do tratamento e do período de observação subsequente; 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (a~ptado) k) Todas as informações relativas aos medicamentos (para alén~ dos estudados) administrados durante o período de exame, quer antes do medicamento ensaiado quer após ele, c, neste, último caso, interacções observadas; informações sobre as 1) Todos os resultados dos ensaios clínicos (incluindo os desfavoráveis ou negativos) com menção integral das observações clínicas c dos resultados dos testes objectivos de actividade (análises laboratoriais, testes fisiológicos) técnicas utilizadas devem ser necessários à avaliação do pedido. As especificadas; deve explicar-se a significância de quaisquer variações dos resultados (como a variância do método e a var~ância entre indivíduos ou dos efeitos da medicação); a demonstração dos efeitos fannacodinâmicos no animal não bastará por si só para justificar conclusões quanto aos efeitos terapêuticos; m) Todas as informações relativas a quaisquer efeitos imprevistos observados, independentemente de serem ou não lesivos, e das medidas adoptadas em consequência; se possível, investigar-se-á a relação causa-efeito; n) Efeitos no rendimento dos animai~ (por exemplo, postura de ovos, produção de leite c função reprodutora); o) Efeitos na qualidade dos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, designadamente no que respeita aos medicamentos destinados a aumentar o rendimento; p) Uma conclusão sobre cada caso específico ou, caso se trate de um tratamento colectivo, sobre cada caso colectivo. Deve justificar-s. e a omissão de quaisquer dos pontos a) a p). O titular da autorização de colocação do medicamento veterinário no mercado adoptará to~as as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos após o fllll da. autorização do medicamento. 96 2. 2. Resumo e conclusões das observações clínicas Para ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respectivos resultados e especifique designadamente: a) O número de controlos e de animais tratados individual ou colectivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo; b) O número de. animais retirados prematuramente dos ensaios e os respectivos motivos; c) No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se: 81/852/CEE Anexo. (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) - não receberam tratamento, receberam um placebo, receberam outro medicamento autorizado com efeitos conhecidos, receberam o princípio activo objecto de investigação numa outra fom1Ulação ou através de uma via diferente; d) A frequência dos efeitos indesejáveis observados; e) Observações sobre as consequências em tennos de rendimento (por exemplo, postura de ovos, produção de leite, função reprodut-ora e qualidade·alimentar); f) Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados e do objectivo a que se destinam ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção; g) Uma avaliação estatística dos resultados, caso o programa de testes o requeira. l'vr último, o investigador deve formular conclusões de carácter geral com base nos dados experimentais c emitir parecer sobre a inocuidade do medicamento nas condições de utilização propostas cm condições normais de utilização e os seus efeitos terapêuticos e apontar quaisquer informações úteis quanto às indicações e contra-indicações, posologia, duração média de tratamento c eventuais interacções observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como precauções especiais eventualmente adoptadas no decurso do tratamento ou sintomas clínicos de hiperdosagem. No que respeita às associações fixas de medicamentos, o invcstigadór deve igualmente formular conclusões sobre a segurança c eficácia do medicamento e compará-las com a administração isolada das substâncias activas cm questão. 3. Relatório final do perito O relatório final do perito deve apresentar uma análise crítica pormenorizada de toda a documentação pré-clínica e clínica à luz dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado, bem como um resumo pormenorizado dos resultados apresentados dos testes c ensaios e referências bibliográficas precisas. 97 TÍTULO II REQUISITOS APLICÁ VEIS AOS MEDICAMENTOS IMUNOLÓGICOS VETEIUNÁIUOS 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) Sem prejuízo do disposto na legislação comunitária sobre o controlo c erradicação das doenças nos animais, são aplicáveis aos medicamentos imunológicos veterinários os seguintes requisitos. PARTE 5 RESUMO DO PROCESSO A. DADOS ADMINISTRATIVOS O medicamento imunológico veterinário objecto de pedido deve ser identificado através da respectiva denominação c da designação da(s) substância(s) activa{s), bem como da forma farmacêutica, modo e via de administração c descrição da apresentação final para venda do produto. Deve indicar-se o nome e morada do requerente, bem como o do fabricante e instalações envolvidas nas várias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o número e títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas. Deve ser anexada aos dados administrativos uma cópia do documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos imwtológicos veterinários, tal como disposto no artigo 44 o (com uma descrição sucinta da instalação de produção e a notificação do principal pessoal e suas qualificações). Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos utilizados na instalação de produção. O requerente deve apresentar uma lista dos países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos das características do produto, em conformidade com o artigo 14° c na forma em que foram aprovados pelos Estados-membros, e uma lista dos países em que foi apresentado um pedido. B. RESUMO DAS CARACfERÍSTICAS DO PRODUTO O requerente deve propor um resumo das características do produto cm conformidade com o artigo 14°. Além disso, o requerente deve fomcccr amostras ou coptas do medicamento imunológico veterinário na forma cm que é vendido, bem conio a bula, caso esta seja requerida. 98. C. RELATÓRIOS DOS PERITOS Em conformidade com os n°s 2 e 3 do artigo 15°, devem ser apresentados relatórios de peritos relativos a todos os aspectos da documentação. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) Os relatórios de peritos envolvem uma avaliação crítica dos vários testes e/ou ensaios efectuados em conformidade com a presente directiva e realçam os dados pertinentes para a avaliação. O perito deve emitir um parecer sobre se há garantias suficientes quanto à qualidade, segurança e eficácia do medicamênto em questão. Não bastará um resumo factual. ·. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice ao relatório do perito, tanto quanto possível sob a forma de. quadros ou gráficos. Do relatório do perito e dos resumos devem constar referências à informação contida na documentação de base. Os relatórios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assinados e datados pelo perito e conter em anexo uma descrição sucinta das habilitações, formação e exp~riência profissional do mesmo. Devem ser declaradas relações· profissionais entre o perito e o requerente:. PARTE6 TESTES ANALÍTICOS (FÍSICO-QUÍMICOS, BIOLÓGICOS OU MICROBIOLÓGICOS) DOS !rlEDICAMENTOS I!rlUNOLÓGICOS VETERINARIOS Todos os procedimentos analíticos devem corresponder aos progressos científicos do momento e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todo(s) o(s) procedimento(s) analítico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos susceptíveis de ser utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de fabrico. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Fam1acopeia Europeia ou da fa1macopeia de um Estado-membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopcia em questão. 99 A. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de colocação no mercado, por força do disposto no no 3, alínea c), do artigo 12°, deverão ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °). (adaptado) 1. Composição qualitativa Entende-se por "composição qualitativa", no que respeita aos componentes do medicamento imunológico veterinário, a designaç~o ou descrição de: substância(s) activa(s), componentes dos adjuvantes, componente( s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, correctivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc. componentes da forma farmacêutica administrada aos animais. Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio. dos quais o ·medicamento imunológico veterinário irá ser utilizado ou administrado e que serão fomecidos junto com o medicamento. 2. Entende-se por "terminologia habitual'', a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos imunológicos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do n° 3, alínea c), do artigo 12°: no que respeita às· substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-membros, a denominação principal constante da respectiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão, no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, pela denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação internacional comum nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos pertinentes, no que respeita às matérias corantes, a designação através do código "E" que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE. 100 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 3. Composição quantitativa Por forma a especificar a "composição quantitativa" das substâncias activas dos medicamentos imunológicos veterinários, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume, e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa e volume de cada um, tomando cm devida consideração os elementos constantes da secção B seguinte. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade. biológica. As unidades de actividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devein ser expressas por forma a que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, por exemplo, através da referência ao efeito imunológico em que assenta o método de determinação da dose. 4. Desenvolvimento do medicamento A escolha da composição, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos' no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação. B. DESCRIÇÃO DO MODO DE FABRICO DO PRODUTO ACABADO A descrição do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorização de colocação no mercado, por força do ponto 4 do segundo parágrafo do no 3, alú1ea d), do artigo 12°, deve ser redigida por fom1a a que constitua uma descrição adequada da natureza das operações efectuadas. Para este efeito, a descrição deve incluir, no múúmo: a menção das diversas fases de fabrico (incluindo os processos de purificação), por forma a que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos indesejáveis nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica, no caso de fabrico continuo, todas as informações sobre as precauções a adoptar pnra garantir a homogeneidade e consistência de cada lote do produto acabado, as substâncias que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico, informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, a indicação da fase de fabrico em que se procede à colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico. 101 C. PRODUÇÃO E CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS Para efeitos da presente· secção, entende-se por "matérias-primas" o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento imunológico veterinário. Os meios de cultura usados para a produção da substância activa são considerados apenas uma matéria-prima. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) Caso se trate de: uma substância activa não descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-membros· ou de uma substância activa descrita na FaJ111acopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-membros obtida através de um método susceptível de conduzir a impurezas que não constem da monografia da fam1acopeia e relativamente as quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade, e não fabricada pelo requerente, este poderá tomar medidas no sentido de a descrição pormenorizada do processo de fabrico, do controlo de qualidade ·durante o fabrico e do processo de validação serem enviados directamente às autoridades competentes pelo fabricante do mesmo. Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos 1"tes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem primeiro informar o requerente. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos c elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no· mercado, por força do 11° 3, alíneas i) e j), do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, devem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes · utilizados e ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem_. 1. Matérias-primas constantes das farmacopeias As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem. No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-membro ·pode requerer a observâncià da respectiva farmacopeia no que respeita aos produtos fabricados no seu próprio território. Considera-se satisfatório o n° 3, alínea i), do artigo 12° caso os componentes preencham os requisitos da Fannacopeia Europeia ou da fannacopcia de um dos Estados-membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos pode ser substituída por uma referência pormenorizada à fam1acopeia em questão. /' 102 Caso a substância não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional em questão, poderá ser permitida a referência a farmacopeias de países terceiros; nesse caso, deve apresentar-se a referida monografia, acompanhada se necessário de uma tradução pela qual o fabricante será responsável. 811852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autorização de colocação no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matérias-primas observam os critérios de qualidade da mesma. Caso a especificação ou outras disposições consta!ttes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-membro não permitam garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes poderão requerer especificações mais adequadas ao titular da autorização de colocação do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem infomtar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de colocação do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida famtacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas; Caso a matéria-prima não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopcia de um dos Estados-membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopcia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma copia da monografia c, se necessário, a validação dos métodos u~ ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções. No que respeita às substâncias activas, dcvcr-se-á comprovar a adequação da monografia ao controlo da respectiva qualidade. 2. Matérias-primas que não constam de qualquer farmacopeia 2. 1. Matérias-primas de origem biológica A descrição deve assumir a forma de monografia. Sempre que possível, a produção de vacinas deve assentar num sistema de lote inicial e em bancos de células bem estabelecidos. No que respeita à produção de medicamentos imunológicos veterinários que envolvam soros, dever-:-se-á indicar a origem, estado de saúde e estado inmnológico dos animais de que provêm; utilizar se-ão conjuntos bem defmidos de matérias-printas. Deve descrever-se e documentar a origem e evolução das matérias-primas. No que respeita às matérias-primas geneticamente modificadas, esta infomtação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vector de expressão (nome, origem, função do replição, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequências oligonuclcotídicas do vector plasmídco presente nas células, o plasmídco utilizado na co-transfecção, os genes ". ::rcscentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final c os genes expressos, o seu número de cópias c estabilidade genética. ·" 103. Devem testar-se as matérias-primas, incluindo os bancos de células e o soro não tratado para a produção de anti-soros, por fonna a detem1inar a sua identidade e a presença de agentes adventícios. Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica util~das em qualquer fase do processo de fabrico. A informação deve incluir: 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) descrição detalhada da origem das matérias-primas, informações sobre o eventual processamento, purificação e inactivação utilizados, incluindo dados sobre a validação· destes processos e d~s controlos durante o fabrico, informações sobre os eventuais testes de contaminação efectuados em cada lote da substância. Caso se detecte ou suspeite a presença de agentes adventícios, o material em questão deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstâncias excepcionais caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminação e/ou inactivação; dever-se á comprovar a eliminação e/ou inactivação dos referidos agentes adventícios. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á demonstrar que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção. No que respeita às vacinas vivas atenuadas, dever-se-á comprovar a estabilidade das características de atenuação da matéria-prima. Se requerido, fomecer-se-ão amostras das matérias-primas ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificação. 2. 2. Matérias-primas de origem não biológica · A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos: a denominação da matéria-prima, cm confom1idade com o ponto 2 da secção A e eventuais sinónimos comerciais ou científicos, a descrição da matéria-prima, em forma análoga à utilizada no eleme11to ' descritivo da FaQnacopeia Europeia, a função das matérias-primas, métodos· de identificação, a pureza será descrita cm termos do somatório global de impurezas previsíveis, especialmente as que possam ter efeitos nocivos c, se necessário, as que, dada a associação de substâncias a que o pedido se refere, podem afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos. Deve ser apresentada uma breve descrição dos testes efectuados para comprovar a pureza de cada lote de matérias-primas, 104 devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias à conservação das matérias-primas, bem como, se necessário, o prazo de validade. D. TESTES DE CONTROLO NO DECURSO DA PRODUÇÃO 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização, por força do n° 3, alíneas i) c j), do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, devem incluir informações relativas aos testes de controlo que podem ser efectuados no produto intermédio do processo de fabrico, afim de assegurar a unifonnidade do processo de fabrico e do produto acabado. 2. No que respeita às vacinas que envolvam inactivação ou a extracção de toxinas, estes processos devem ser testados imediatamente após a sua execução em todos os ciclos de produção. · E. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO Os elc~nentos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneas i) e j), do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto· acabado. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um Estado-membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da farmacopeia em questão para a. forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de colocação no mercado deve ·especificar em questão. O pedido de autorização de colocação no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado. Deve indicar-se a frequência dos testes não efectuados em cada lote. Devem referir-se os limites para a aprovação. 1. Características gerais do produto acabado Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto, mesmo que se tenham efectuado no decurso do processo de fabrico. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, fisicos, químicos e microbiológicos e características fisicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o r~quercnte deve indicar, para cada uma destas características, nom1as e limites de tolerância adequados. 2. Identificação e doseamento da(s) substânc. ia(s) activa(s) Relativamente a cada teste, devem descrever-se de modo suficientemente ponnenorizado as técnicas de análise do produto acabado, por fornia a que possam ser prontamente reproduzidas. O doseamento da actividade biológica das substâncias activas deve efectuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção quer num certo ·número de unidades de dosagem analisadas individualmente. 105 Se necessário, efectuar-se-á igualmçnte um teste específico de identificação. 81/852/CEE Anexo· (modificação resultante Em determinados casos excepcionais, em que o doseamento de substâncias activas muito numerosas ou presentes em quantidades muito diminutas requeira a de 92/18/CEE Art. 1 °) investigação complexa·e dificil de cada lote de produção, poder-se-á omitir o ensaio de uma ou mais substâncias activas no produto acabado,. sob condição expressa de os ·referidos ensaios se efectuarem em fases il)termédias o mais tar<,iias possível do processo de produção. Esta facilidade não se poderã aplicar à caracterização das substâncias em questão. Esta técnica simplificada será complementada por um método de avaliação quantitativa que permita que a autoridade competente verifique que o medicamento imunológico veterinário se encontra em conformidade com a respectiva fórmula após a sua colocação no mercado. (adaptado) 3. Identificação e doseamento de adjuvantes Caso existam procedimentos de ensaio, dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes. 4. Identificação c doseamento dos componentes do cxcipicute Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. · O método analíticQ proposto para a identificação de matérias corantes deve permitir a vcrificaç~o de que estas constam da lista do anexo à Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites máximo e mínimo dos agentes conservantes; será obrigatório testar o limite máximo de qualquer outro componente do excipiente susceptível de conduzir a efeitos indesejáveis. 5. Testes de segurança Para além dos resultados apresentados em conformidade com a parte 7 do presente anexo, devem ser apresentadas infonnações sobre os testes de segurança. Estes testes devem constituir preferencialmente estudos de hiperdosagem executados em pelo menos uma das espécies mais sensíveis em questão e utilizar pelo menos a via de administração recomendada que represente o maior risco. 6. Esterilidade e teste de pureza. Efectuar-se-ão testes adequados para a demonstração da ausência de contaminação por agentes adventícios, consoante a natureza do medicamento imunológico veterinário, o método e as condições de fabrico. 106 7. lnactivação Se aplicável, efectuar-se-á um teste de verificação de inactivação no produto presente no contentor fmal. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) (adaptado) , 8. Humidade residual Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto liofilizado. 9. Consistência entre os lotes Por forma a garantir a reprodutibilidade da eficácia do produto nos vários lotes e a demonstrar a conformidade com as especificações, efectuar-sc-ão em cada agregado final ou lote de produto acabado testes de potência baseados em métodos in vitro ou in vivo, que incluam materiais de referência adequados, caso se encontrem disponíveis; em circunstâncias excepcionais, os testes de potência podem efectuar-se numa fase intermédia e o mais tardia possível do processo de produção. F. TESTES DE ESTABILIDADE Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força do n° 3, alíneas f) e i), do artigo 12°, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes testes devem ser sempre em tempo real; efectuar-se-ão num número suficiente de lotes produzidos em confonnidade com o processo de produção descrito e em produto(s) conservado(s) no(s) contentor(es) final (finais); os testes incluirão testes biológicos e fisco-químicos. As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de valid~de proposto nas condições de conservação recomendadas. No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente-se especificar o prazo de validade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efectue em conformidade com as instruções recomendadas. Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da administração, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto. 107 PARTE7 TESTES DE SEGURANÇA A. INTRODUÇÃO 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1°) · (adaptado) 1. Os testes de segurança devem pôr em evidência os riscos potenciais do medicamento imunológico veterinário susceptíveis de ocorrer nas condições de utilização propostas para os animais; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento. Caso os medicamentos imunológicos veterinários envolvam organismos vivos, especialmente os susceptíveis de serem transmitidos por animais vacinados, dever-se-á avaliar o risco potencial para animais não vacinados potencialmente expostos, quer os da mesma quer os de outras espécies. 2. Os elementos e dociunentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado, por força cio n° 3, alínea j), do artigo 12° e do n° 1 do artigo 13°, devem ser apresentados em confqrmidade com os requisitos da secção B seguinte. 3. Os Estados-membros devem assegurar que os testes laboratoriais se efectuem em conformidade com os princípios de boa prática laboratorial estabelecidos nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE. B. REQUISITOS DE CARÁCTER GERAL 1. Os testes de segurança devem ser efectuados na espécie em questão. 2. A dose a utilizar deve ser a quantidade de produto recomendado com a máxima concentração ou potência prevista no pedido. 3. As amostras utilizadas nos testes de segurança devem ser recolhidas de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de colocação no mercado. 108 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) C. TESTES LABORA TO RIAIS 1. Segurança da administração de uma dose O medicamento imunológico veterinário deve ser administrado na dose e através de todas as vias de administração recomendadas a animais de todas as espécies e categorias a que se destina, incluindo os com a idade mínin1a para a administração. Os animais devem ser observados e analisados no que respeita ·a sinais de reacções sistémicas e locais. Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos ponnenorizados do local de injecção. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento. Os animais devem ser observados e analisados até que não sejam previsíveis reacções. Em qualquer caso, o período de observação e exame nunca será inferior a 14 dias após a administração. 2. Segurança da administração única de uma hiperdosagem Será administrada uma hiperdosagem do medicamento imunológico veterinário aos animais das categorias mais sensíveis da espécie em questão, através de cada uma das vias de administração recomendadas. Os animais devem ser observados c examinados no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Podcr-se -ão registar dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da t~"mperatura rectal e do rendimento. Os animais devem ser observados e examinados durante um mínimo de 14 dias após a administração. 3. Segurança da administração repetida de uma dose A administração repetida de uma dose pode ser necessária para revelar quaisque_r efeitos testes efectuar-se-ão nas categorias mais sensíveis da espécie em questão, através da via de administração recomendada. referida administração. Estes induzidos pela indesejáveis Os animais devem ser observados e examinados durante no mínimo 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Registar-sc-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento. 4. Exame da função reprodutora Pondcrar-se-á o exame da função reprodutora caso haja dados sugestivos de que os materiais de base de que o produto provém possam constituir um factor de risco potencial. A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas c não grávidas será investigada através do recurso à dose c a cada uma das vias de administração recomendadas. Além disso, invcstigar-sc-ão os efeitos nocivos na descendência, l•-:. m como os efeitos teratogénicos c abortivos. Estes estudos poderão ser parte integrante dos éstudos de segurança descritos no ponto 1 anterior. 109 S. Exame de funções imunológicas Caso o medicamento imunológico veterinário possa afectar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, dever-se-ão efectuar testes adequados das funções imunológicas. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CE~ Art. 1 °) (adaptado) 6. Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas 6. 1. Disseminação da estirpe utilizada na vacina Deve investigar-se a transmissão dos animais vacinados para os não vacinados da estirpe utilizada na vacina, através do recurso à via de administração recomendada mais susceptível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para outras espécies potencialmente muito sensíveis à estirpe da vacina viva. 6. 2. Disseminação no animal vacinado Deve testar-se a presença qo organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras. Além disso, poder-se-ão requerer estudos sobre a disseminação no corpo da estirpe utilizada na vacina, com especial destaque para os locais electivos de replicação do organismo. Dcver-se-ão efectuar estes estudos no que respeita às vacinas vivas contra zoonoses bem estabelecidas de animais utilizados na alimentação. Se necessário, podcr-se-á proceder à propagação iii vitro do organismo entre passagens in vivo. As passagens cfectuar-se-ão através da via de administração que mais provavelmente conduza à reversão da virulência. 6. 3. Reaquisição de virulência nas vacinas atenuadas A reaquisição de virulência deve ser investigada cm materiais provenientes do nível de passagem menos atenuado entre o material de base e o produto acabado. A primeira vacit~ação deve envolver a via de administração recomendada que mais r:-ovavelmente conduza à reaquisição de virulência. Efcctuar-se-ão pelo menos cinco passagens cm série em animais das espécies-alvo. Caso tal não seja possível em virtude de o organismo se não replicar de modo adequ~do, efectuar-se~ão nas espécies-alvo tantas passagens quanto possível. Se necessário, poder-se-á proceder à propagação do organismo in vitro entre as passagens in vivo. As passagens efectuar se-ão através da via de administração que mais provavelmente conduza à reaquisição de virulência. 6. 4. Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina Poderão ser ·necessários mais testes, por forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neuro tropismo). 6. 5. Recombinação ou rearranjo genómico das estilpes Deve ser analisada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras. 110 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 7. Estudos de resíduos No que respeita aos medicamentos imunológicos veterinários, será geralmente desnecessário proceder a estudos de resíduos. Todavia, caso o fabrico dos medicamentos imunológicos veterinários envolva a utilização de adjuvantes e/ou conservantes, dever-se-à atender à possível persistência de resíduos nos géneros alünentícios. Se necessário, investigar-se-ão os efeitos dos referidos resíduos. Além disso, no que respeita às vacinas vivas contra zoonoses, para além dos estudos constantes do ponto 6. 2 anterior, poderá ser necessário proceder à determinação de resíduos no local de injecção. Deverá ser elaborada uma proposta de período de espera, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efectuados. 8. Interacções Dever-se-ão especificar quaisquer interacções conhecidas com outros produtos. D. ESTUDOS DE CAMPO Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados comprovativos provenientes de estudos de campo. E. ECOTOXICIDADE O estudo de toxicidade dos medicamentos imunológicos veterinários destina-se a avaliar os potenciais efeitos lesivos para o ambiente resultantes da utilização do produto e a identificar quaisquer medidas preventivas eventualmente necessárias para diminuir os referidos riscos. A avaliação da ecotoxicidade será compulsiva para todos os pedidos de autorização de colocação no mercado de medicamentos imunológicos veterinários, excepto os apresentados em conformidade com o n° 3, alínea j), do artigo 12° e com o n° 1 do artigo 13°. 111 Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação deve-se efectuar sempre. O investigador avaliará o possível grau de penetração do produto e das suas substâncias activas ou metabolitos relevantes no ambiente, tomando em consideração: 81/852/CEE Anexo (modificação rest~:ltante de. 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) · a espécie a que se destina e o tipo de utilização proposta (por exemplo, medicação em massa e medicação de um só animal), o método de administração, nomeadamente o provável grau de penetração directa do medicamento no sistema ambiental, a possível excreção do produto e das suas substâncias. activas e metabolitos relevantes para o ambiente pelos animais tratados; a sua persistência em tais excreções, a eliminação do produto não utilizado ou dos seus resíduo~. Caso as conclusões da primeira fase sugiram a possível penetração do produto no ambiente, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar a possível ecotoxicidade do produto. Para este efeito, deverá ponderar o grau e duração da penetração do produto no ambiente e a informação relativa às propriedades fisico-quínúcas, farmacológicas e/ou toxicológicas do composto determinadas aquando da execução dos restantes testes e ensaills requeridos pela presente directiva. Se necessário, efectuar-se-ão investigações adicionais sobre o impacte do produto (solo, água,. ar, sistemas aquáticos e organismos não alvo). As referidas ínvestigações incidirão no medicamentQ intunológico veterinário e/ou nas substâncias activas e/ou nos metabolitos excretados e efcctuar-se-ão em conformidade com os protocolos constantes do Anexo V da Directiva 67 /548/CEE ou, caso uma detemiinada fmalidade não esteja· adequadamente coberta por estes, a investigação processar-se-à conforme outros protocolos internacionalmente reconhecidos. O número e tipos de testes e os critérios para a sua avaliação irão depender dos conhecimentos científicos no moment<? da apresentação do pedido. 112 PARTES ENSAIOS DE EFICÁCIA A. INTRODUÇÃO 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92118/CEE Art. 1 °) (adaptado) 1. O objectivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar ou confinnar a eticácia do medicamento imunológico veterinário. Todas as afirmações do requerente respeitantes· às propriedades, efeitos e utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de colocação no mercado. 2. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de colocação no mercado por força n° 3, alíneaj), do artigo 12° c com o n° 1 do artigo 13° devem ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. 3. Todos os ensaios clmicos veterinários devem ser efectuados cm conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente ·analisado e redigido antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio será objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio, e durante todo o período de duração do ensaio. Requcrer-se-ão procedimentos escritos sistemáticos e pré-estabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação c verificação de ensaios clínicos. 4. Antes do início dos ensaios, deve obter-se c documentar o consentimento infom1ado do proprietário dos animais. Este deve ser designadamente infonnado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente, ou à obtenção de géneros alimentícios, dos animais tratados. A d•Jcumentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos anin1ais. 5. A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 58°, 59° e 60° aplica-se por analogia à rotulagem de formulações utilizadas em ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção "Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários", bem visível e indelével. B. REQUISITOS DE CARÁCTER GERAL 1. A escolha das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epizoológicos. 2. Os ensaios de eficácia efectuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados. 113 · Em geral, estes ensaios devem ser confim1ados por ensaios de campo que envolvam 81/852/CEE animais de controlonão tratados. Anexo (modificação resultante Todos os _ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pom1enorizado para de 92/18/CEE Art. 1°) que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efectuados a pedido das autoridades competentes. O investigador deve demonstrar a validade d~ todas as técnicas utilizadas. Todos os resultados devem ser apresentados o mais pormenorizadamente possível. (adaptado) Devem ser especificac;ios todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis. 3. Deve demonstrar-se a eficácia do medicamento imunológico. veterinário em cada categoria de cada espécie a que a vacinação se destine no que respeita a cada via de :4-iministração recomendada com a posologia proposta. Dever-se-à avaliar adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente ou através da mãe na eficácia da vacina. Quaisquer afirmações relativas ao início e duração da protecção devem ser apoiadas por dados gerados em ensaios. 4. Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos imunológicos veterinários multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demottstrar-se a compatibilidade entre ambos. 5. Sempre que um produto se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, dever-se-à comprovar o efeito de iniciação ou potenciação ou o contributo do produto para a eficácia do esquema global. 6. A dose a utilizar será a quantidade de produto recomendada para utilização com a titulação ou potência múlima a que o pedido se refere. 7. As amostras utilizadas nos ensaios de eficácia provirão ·de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de colocação no mercado. 8. No que respeita aos medicamentos imunológicos veterinários utilizados para fins diagnósticos, o requerente deve especificar o modo como são interpretadas as reacções ao produto. C. ENSAIOS LABORA TO~AIS 1. Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento imunológico veterinário ao anintal a que se destina; as condições em que o teste de provocação decorrerá devem ser tanto quanto possível idênticas às condições naturais de infecção, por exemplo no que respeita à quantidade de ·organismos utilizados e à via de administração utílizada no teste. 2. Se possível, deve especificar-se c documentar o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento imunológico veterinário aos animais a que se destina através da via de administração recomendada. 114 D. ENSAIOS DE CAMPO 1. Salvo justificação em contrário, os ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo. 2. Caso os ensaios laboratoriais não comprovem eficácia, poder-se-ão eventualmente considerar aceitáveis apenas resultados de campo. 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) PARTE9 ELEMENTOS E DOCUMENTOS RELATIVOS AOS TESTES DE SEGURANÇA E AOS ENSAIOS DE EFICÁCIA DOS MEDICAMENTOS IMUNOLÓGICOS. VETERINÁRIOS A. INTRODUÇÃO Como em qualquer trabalho científico, o processo respeitante aos estudos de segurança e eficácia deve conter uma introdução que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes 7 e 8, bem como um resumo e referências bibliográficas. Deve ser indicada e analisada a. omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados nas partes 7 e 8. B. ESTUDOS LABORATORIAIS Para cada estudo, devem especificar-se as informações que se seguem: 1. Resumo; 2. Denominação do organismo que efectuou os estudos; 3. Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações, como a espécie, castas ou as variedades d~ animais, categorias de animais, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer patogéneos e/ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, posologia e datas de administração, bem como a descrição dos métodos estatísticos utilizados; 4. No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento; 115 5. Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios-padrão), ·favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com avaliados o independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em quadros. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc. ; suficiente para que criticamente pormenor possam ser · 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 6. Natureza, frequência e duração dos efeitos indesejáveis observados; 7. Número de animais retirados dos estudos c respectivos motivos; 8. Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa. de testes, de variância dos dados; · 9. Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente; 1 O. Todas as informações relativas aos medicamentos (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo; 11. Análise. objectiva dos resultados obtidos que conduza a CQnclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento. C. ESTUDOS DE CAMPO As iuformações sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas, · para que permitam um julgamento objectivo. Devem abranger os seguintes pontos: 1. Resumo; 2. Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável; 3. Local e data de administração, nome e morada do proprietário do(s) animal( ais); 4. Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem c materiais utilizados e infomtações, como a via e o calendário da administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta scrológica e outras investigações efectuadas nos animais após a administração; 5. No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram submetidos a tratamento; 6. Identificação dos animais tratados e de controlo (colectiva ou individual, conforme adequado), como as espécies, raças ou vaficdades, idade, peso, sexo e estado fisiológico; 116 81/852/CEE Anexo (modificação resultante de 92/18/CEE Art. 1 °) (adaptado) 7. Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alímentação animal; 8. Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (inCluindo médias e desvios-padrão); caso se tenha procedido a testes e. medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais; · 9. rl\ldas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos testes objectivos de actividade necessários para a avaliação do medicamento; devem ser justificadas as técnicas utilizadas e a significância de eventuais variações nos resultados; 10. Efeitos no rendimento dos animais (por exemplo, postura de ovos, produção de leite, função reprodutora); · 11. Número de animais retirados pr~maturamente dos estudos c sua fundamentação; 12. Natureza, frequência e duração dos efeitos indesejáveis observados; 13. Oé~rrência e evolução de eventuais doenças intercorrentes; 14. Informações integrais sobre os medicamentos (excepto o objecto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interacções observadas; 15. Discussão objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento. D. CONCLUSÕES DE CARÁCTER GERAL Devc:ão ser apontadas as conclusões de carácter geral sobre to~os os resultados dos testes e ensaios efectuados em conformidade com as partes 7 e 8. Devem incluir uma discussão objectiv. a sobre todos os resultados obtidos e conduzir a conclu. sões sobre a segurança e eficácia do medicamento imunológico veterinário em questão. E. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS As referências bibliográficas citadas no resumo referido na secção A devem ser pormenorizadamente indicadas. 117 ANEXO II Parte A Directivas revogadas c suas sucessivas alterações (referidas no artigo 98°) Directiva 811851/CEE do Conselho (JO L 317 de 6. 11. 1981, p. 1) Directiva 90/676/CEE do Conselho (JO L 373 de 31. 12. 1990, p. 15) Directiva 90/677/CEE do Conselho (JO L 373 de 31. 12. 1990, p. 26) Directiva 92174/CEE do Conselho (JO L 297 de 13. 10. 1992, p; 12) Directiva 93/40/CEE do Conselho (JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 31) · Directiva 81/852/CEE do Conselho (JO L 317 de 6. 11. 1981, p. 16) Directiva 87/20/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 34) Directiva 92/18/CEE do Conselho (JO L 97 de 10. 4. 1992, p. 1) Directiva 93/40/CEE do ConseUto 118 Parte B Lista dos prazos de transposição para o direito nacional (referidos no artigo 98°) Directiva Data-limite de transposição. ) Directiva 811851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 87/20/CEE Directiva 90/676/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/18/CEE Directiva 92/74/CEE Directiva 93/40/CEE 9 de Outubro de 1983 9 de Outubro de 1983 1 de Julho de 1987 1 de Janeiro de 1992 1 de Janeiro de 1992 1 de Abril de 1993 31 de Dezembro de 1993 1 de Janeiro de 1995 1 de Janeiro de 1998 (Art. 1 o n° 7) 119 "' ANEXO III QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA Presente directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 811852/CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92174/CEE Art. 1 ° pontos 1 e 2 Art. 1 o pontos 1 e 2 Art. 1° n° 1 Art. 1 ° ponto 3 Art. 1 o ponto 4 Art. 1° pontos 5 e 6 Art. 1 o ponto 7 Art. 1 c ponto 8 Art. 1 ° ponto 9 Art. 1 ° pontos 1 O a 13 Art. 1 ° ponto 14 Art. 1 ° ponto 15 Art. 1 ° ponto 16 Art. 2° Art. 3° ponto 1, 1° parg. Art. 3° ponto 1, 2° parg. Art. 3 ° ponto 2 Art. 1 o n° 2, 2° trav. Art. 1 ° ponto 3 Art. F n° 1 Art. 1 n° 2, 3° e 4° travs. Art. 5°, 3° parg. , ponto 8 Art. 42°B Art. 50°A n° 1, 2° parg. Art. 16° n° 1 Art. 18° n° 1, nota de rodapé Art. 2° n° 1 Art. 2° n° 2, 1 o trav. Art. 2° n° 3 120 Art. 1° n° 2 Art. 1° Art. 1° n° 3 Presente directiva Dir. 65/65/CEE D~r. 8118511CEE Dir. 811852/CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92/74/CEE Art. 3 ° pontos 3 e 4 Art. 1 o pontos 4 e 5 Art. 1 o no 1 Art. 3 ° ponto 5 Art. 3 ° ponto 6 Art. 4° n° 1 Art. 4° n° 2 Art. 5° Art. 6° Art. 7° Art. 8° Art. 9° Art. 2° n° 2, 3° trav. Art. 1 ponto 4 Art. 3° Art. 4° n° 1, 1 o parg. Art. 4 o no 2, 1 o parg. Art. 4° n° 1, 2° parg. Art. 4° no 1_, 3° parg. Art. 4° no 3, 1 o parg. Art. 10° n°s 1 e 2, pargs. 1 Art. 4° IÍ0 4, 1° e 2° pargs. Art. 1° n° 4 e2 Art. 10° n° 2, parg. 3 Art. ll 0 Art. 12° n° 1 Art. 12° n° 2 Art. 12° n° 3 a) a i) Art. 12° n° 3 j) Art. 12° n° 3 k) a n) Art. 13° n° 1 Art. 4° n° 4, 3° parg. Art. 5°, 1 o parg. Art. 5°, 2° parg. Art. 5°, 3° parg. , pontos 1 a 9 Art. 1°, 1° parg. Art. 5°, 3° parg. , ponto 10, 1° parg. Art. 5°, 3° parg. , pontos 11 a 14 Art. 5°, 3° parg. , ponto 10, 2° parg. 121 Art. 2° n° 1, 2° parg. Presente directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 811851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 9Q/677/CEE Dir. 92/74/CEE. I Art. 13° n° 2 Art. 14° Art. 15° no 1 Art. 15° n°s 2 e 3 Art. 16° Art. 17° n° 1 Art. 17° n° 2 Art. 17° n° 3 Art. 18° Art. 19° Art. 20° Art. 21° Art. 22° Art. 23° Art. 24° Art. 25° Art. 26° n°s 1 e 2 Art. 26° n° 3 Art. 1°, 2° parg. Art. 5°A Art. 6° Art. 7° - -- Art. 8° Art. 8°A Art. 9° Art. 10° Art. 5°B Art. 12° Art. 15° n° 2 122 Art. 6° Art. 7° n° 1 Art. 7° n° 3 Art. 4°, 2° parg. Art. 8° Art. 9° Art. 2° n° 3 L_ _____ - - - - · · -~- - - - -~- L__ __ - - - - - ~------------------ Presente directiva Dir. 65/6'1/CEE Dir. 811851/CEE Dir. 811852/CEB Dir. 90/677 /CEE Dir. 92174/CEE Art. 27° n° I Art. 27° n° 2 Art. 27° n° 3 Art. 27° n°s 4 e 5 Art. 28° Art. 29° Art. 30° Art. 3I 0 n° 1 Art. 3I 0 n° 2 Art. 31° n° 3 Art. 32° n° I Art. 32° n° 2 Art. 32° n° 3 Art. 32° n° 4 Art. 33° Art. 34° Art. 35° Art. 36° Art. 37° Art. 38° Art. 39° Art. I4° n° I, I o parg. Art. I4° n° I, 2° parg. Art. I4° no 2 Art. I4° n°s 3 e 4 Art. I 5° n° I Art. 13° Art. ll 0 Art. I6° n° I Art. I6° n° 2 Art. I6° no 3 Art. 17° n° 3 Art. 17° n° 1 Art. 17° n° 2 Art. 17° no 4 Art. 18° Art. I9° · Art. 20° Art. 2I 0 Art. 22° n° I Art. 22° n°s 2, 3 e 4 Art. 23° I23 -~ _, "11 ~ - Presente directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 811852/CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92174/CEE Art. 40::~ Art. 41° Art. 42° Art. 43° Art. 44°. Art. 45° Art. 46° Art. 47° Art. 48° Art. 49° Art. 50° Art. 51° Art. 52° Art. 53° Art. 54° Art. 55° n° 1 Art. 55° n° 2 Art. 55° n° 3 Art. 56° Art. 57° Art. 23°A Art. 23°B Art. 23°C Art. 22° no 5· Art. 24° Art. 25° Art. 26° Art. 28° n° 1 Art. 28° n° 2 Art. 28° n° 3 Art. 27° Art. 27°A Art. 29° Art. 31° Art. 32° Art. 30° n° 1, 1 o parg. Art. 30° n° 1, 3° parg. Art. 30° n° 2 Art. 33° Art. 58° n°s 1 a 3 Art. 43° 124 ·• Art. 3° Pre-,ente directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 811851/CEF. Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92/74/CEE Art. 47° Art. 44° Art. 45° Art. 47° Art. 46° Art. 48°, 1° parg. Art. 48°, 2° parg. Art. 48°, 3° parg. Art. 49°, 1 o parg. Art. 50° Art. 50°A no 1, 1° e 3° pargs. Art. 50°A n°s 2, 3 e 4 Art. 50°B Art. 4° no 3, 3° parg. Art. 1° n° 5 Art. 50°C Art. 4° n° 5 Art. 42°E Art. 42°A - - 125 Art. 58° n° 4 Art. 59q n° 1 Art. 59° n° 2 Art. 59° n° 3 Art. 60° Art. 61° n° 1 Art. 61° n° 2 Art. 61° n° 3 Art. 62° Art. 63° Art. 64° n° 1 Art. 64° n° 2 Art. 65° n° 1 Art. 65° n°S 2, 3 e 4 Art. 66° Art. 67° Art. 68° Art. 69° Art. 70° Art. 71° Art. 72° Art. 73° -'. !. Art. 2° no 2 Art. 7° n° 2 Art. 4° I. '. ; • tJ 'l Presente directiva Dir. 65/65/CEE Dir. 81/S51/CEE Dir. Sl/S52/CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92/74/CEE Art. 74° Art. 75° Art. 76° Art. 77° Art. 7S 0 Art. 79° Art. S0° n° 1 Art. 80° n° 2. Art. S0° n° 3 Art. 81° n° 1 Art. S1° no 2 Art. 82° Art. S3° Art. S4° Art. S5° Art. S6° Art. 87° Art. SS 0 Art. S9° Art. 90° Art. 91° I : Art. 92° Art. 42°C Art. 42°0 Art. 42°F Art. 42°G Art. 42° H Art. 42°! Art. 34°, 1° e 2° pargs. Art. 34°, 3° parg. Art. 35° Art. 36° Art. 37° Art. 3S 0 Art. 3S 0 A. Art. 42°1 Art. 42°K Art. 39° -. Art. 3° no 1 Art. 3° no 2 Art. 3° n° 3 Art. 4°, 1° parg. Art. 2°B · Art. 2°A ~-----~-- ~--~ - , ____ ---~ 126. I i I I Presente directiva D!. 65/65/CEE Dir. 811851/CEE Dir. 8118 "2/CEE Dir. 90/677 /CEE Dir. 92/74/CEE Art. 93° Art. 94° Art. 95° Art. 96° Art. 97° Art. 98° Art. 99° Art. 100° Anexo I Anexo II Anexo III - - - - - - - - - - - Art. 42° ' Art. 24°A Arts. 40° e 41° Art. 4° n° 2, 2° parg. - - -- - - - - -- - - - - - - Anexo - - - - - - - - - - - - - - i I I Art. 5° - - - - - - - - - -. ,. ,J 127