title: Ehdotus Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiviksi eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä - (kodifioitu toisinto)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
marketing
public health
veterinary drug

text: EUROOPAN YHTEISÖJEN KOMISSIO Bryssel, 08. 09. 1999 KOM(l999) 213 lopull. 99/0180 (COD) Ehdotus EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVIKSI eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä (kodifioitu toisinto) (komission esittämä) PERUSTELUT 1. Osana "kansalaisten Eurooppaa" komissio pitää tärkeänä yhteisön oikeuden yksinkertaistamista ja selventämistä, jotta kansalaiset voisivat paremmin hyödyntää ja ymmärtää sitä ja saisivat näin uusia mahdollisuuksia ja erityisiä oikeuksia, joihin he voisivat vedota. 2. 3. 4. Kyseistä tavoitetta ei voi saavuttaa niin kauan kuin on olemassa hyvin suuri määrä säännöksiä, joita on muutettu useita kertoja ja usein huomattavastikin ja jotka on siroteltu osittain alkuperäiseen säädökseen ja osittain myöhempiin muutossäädöksiin. Suureen määrään säädöksiä kohdistuva tutkimus- ja vertailutyö on sen vuoksi tarpeen voimassa olevien säännösten selville saamiseksi. Tästä syystä yhteisön oikeuden selvyys ja avoimuus riippuu myös sellaisten säädösten kodifioinnista, joita on muutettu usein. · Komissio on 1 päivänä huhtikuuta 1987 tekemällään päätöksellä antanut yksiköilleen ohjeet toteuttaa säädösten virallinen kodifiointi viimeistään sen jälkeen, kun niitä on muutettu kymmenennen kerran. Lisäksi komissio on korostanut sitä, että tämä on vähimmäissääntö, sillä yhteisön oikeuden selvyyden ja ymmärrcttävyyden edistämiseksi yksiköiden olisi pyrittävä kodifioimaan niiden vastuulla olevat tekstit mahdollisimman lyhyin väliajoin. Euro~ppa-neuvostcn puheenjohtajan Edinburghin huippukokouksessa joulukuussa 1992 esittämissä päätelmissä vahvistetaan nämä välttämättömät seikat ja korostetaan virallisen kodifioinnin merkitystä, koska "sillä taataan oikeusvarmuus tiettynä ajankohtana tiettyyn kysymykseen sovellettavan lainsäädännön suhteen". Tämä lainsäädäntömenettelyä. Koska virallisessa kodifioinnissa ei voi muuttaa kodifioitavien säädösten asiasisältöä, Euroopan parlamentti, neuvosto ja komissio ovat sopineet 20 päivänä joulukuuta 1994 tehdyllä toimielinten välisellä sopimukseHa nopeutetusta käsittelymenettelystä, jolla pyritään kodifioitujen säädösten antamiseen nopeasti. kokonaisuudessaan tavanomaista kunnioittaen toteutettava kodifiointi yhteisön on Tällä eläinlääkkeitä koskevan · jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 28 päivänä syyskuuta 1981 annetun neuvoston direktiivin 81/851/ETY, eläinlääkkeiden tutkimiseen liittyviä analyyttisiä, farmakologis toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisesta 28 p:iivänä syyskuuta 1981 annetun neuvoston direktiivin 81/852/ETY, eläinlääkkeitä koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä annetun direktiivin 811851/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja lisäsäännösten säätämisestä immunologisille eläinlääkkeille 13 päivänä joulukuuta 1990 annetun neuvoston direktiivin 90. ". ;77/ETY ja eläinlääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annetun direktiivin 811851/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja homeopaattisia eläinlääkkeitä koskevi~ta lh:ä:;äännöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992 annetun neuyoston direktiivin 92/74/ETY kodifiointia 1 koskevalla ehciv·Luksella on tarkoitus toteuttaa seuraavanlainen kodifiointi: uusi asetus korvaa kodifioinnin kohteena olevat eri asetukset2; siinä on täysin kunnioitettu kodifioinnin kohteena olevien tekstien asiasisältöä ja siinä rajoitutaan niiden uudelleenryhmittelyyn tekemällä niihin ainoastaan kodifioinnin vaatimat muodolliset muutokset. 4. a On huomautettav::::. että on vaikuttanut suotavalta käyttää tilaisuutta ottaa huomioon edellä mainittujen dircktiivien kodiiloinnin yhteydessä se, että viimeisen 4 kohdassa mainitun dircktiivin säätämisen jälkeen on 22 päiväJ1ä heinäkuuta 1993 annetulla neuvoston asetuksella (ETY) N:o 2309/93 perustettu Euroopaa läiikr~. rviointivirasto. Samoin on mainittava, että tämä kodifiointiehdotus, joka koskee eläinlääkkcitä, on laadittu samanaikaisesti ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevien dircktiivicn kodifiointichdotukscn kanssa. 5. kodifiointiehdotus Tämä toimistoa tietojenkäsittelyjärjestelmää käyttäen kaikilla virallisilla kielillä. Artiklojcn aiempi numcrointi on säilytcuy ehdoiuksen luettavuuden parantamiseksi: se on mainittu marginaalissa ja uusi numerointi on artiklojcn edellä; kaksi numerointia on esitetty myös kodifioidun asetuksen liitteessä lii olevassa vastaavuustaulukossa. laadittu Euroopan julkaisujen yhteisöjen virallisten on 1 Sis:tllytetty vuoden I9n lainsaädantöohjelmaan. 2 Tam:tn ehdotuksen lii. t~essa II oleva A osa. 2 Ehdotus EUI~OOPAN PARLAMENTIN. JA NEUVOSTON DIREKTIIVIKSI annettu. päivänä. kuuta 19. eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä EUROOPAN PARLAMENTTI JA EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO: ottavat huomioon Euroopan yhteisön perustaruissopimuksen ja erityisesti sen 95 artiklan, · ottavat huomioon komission ehdotuksen, ottavat huomioon taious- ja sosiaalikomitean lausunnon\ noudattavat perustamissopimukscn 251 artiklassa tarkoitettua mcnettclyä2 sekä katsovat, että: 1) tutkimiseen analyyttisiä, lainsäädännön lainsäädännön lähentämisestä jäsenvaltioiden eläinlääkkeitä koskevan 28 päivänä syyskuuta 1981 annettua neuvoston direktiiviä 81/851/ETY3 , eläinlääkkeiden farmakologis liittyviä toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuu}lnitclmia koskevan jäsenvalti0iden laln~äädännön lähentämisestä 28 päivänä syyskuuta 1981 annettua neuvoston direktiiviä 81/852/ETY\ eläinlääkkeitä koskevan jäsenvaltioiden direk tiivin J 1/851/ETY lisäsäännösten säät~misestä immunologisille eläinlääkkeille 13 päivänä joulukuuta. 1990 annettua neuvoston direktiiviä 90/677 /ETY5 ja eläinlääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämiscstä annetun. direktiivin 81/851/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja. homeopaattisia lisäsäätmöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992 eläinlääkkeitä koskevista annettua neuvoston direktiiviä 92/74/ETY6 on muutettu useita kertoja huomattavilta osin; sen vuoksi olisi selkeyden ja järkeistämisen takia kodifioitava mainitut direktiivit, lähentämisestä laajentamisesta annetun ja soveltamisalan 1 EYVLC 3 EYVL L 31i, 6. 11. 1981, s. l. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna direktiivilla 93/40/ETY (EYVL L 214, 24. 8. 1993, s. 31). 4 EYVL L 317, 6. 11. 1981, s. 16. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna dircktiivJlla 93/40/ETY. 5 EYVL L 373, 31. 12. 1990, s. 26. 0 EYVLL297, l3. 10. 1992,s. 12. 3 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) kaikkien eläinlääkkeiden tuotantoa ensisijaisena tarkoituksena on oltava kansanterveyden turvaaminen, jakelua koskevien ja säännösten tämä päämäärä on kuitenkin saavutettava keinoilla, jotka eivät ole omiaan estämään lääketeollisuuden tai -kaupan kehittymistä yhteisössä, sikäli kuin jäsenvaltiolla jo on eläinlääkkeitä säänteleviä lakeja, asetuksia ja halliimollisia määräyksiä, ne olennaisilta periaatteiltaan eroavat toisistaan~ tämä saattaa estää lääkkeiden kauppaa yhteisössä ja se siten vaikuttaa suoraan sisämarkkinoiden toimintaan, 1. 2. 3. 81/851/ETY 81/851/ETY 81/851/ETY (mukautettu) siksi on tarpeen poistaa tällaiset esteet~ tämän tavoitteen saavuttamiseksi on välttämätöntä lähen;:ää asiaan liittyviä säännöksiä, 4. 81/851/ETY ja eläinlääkkeiden vapaan liikkuvuuden krumalta on kansanterveyden tarpeen, että toimivaltaisilla viranomaisilla on käytettävissään kaikki tarpeelliset tiedot hyväksytyistä eläinlääkkeistä valmisteiden ominaisuuksia koskevien hyväksyttyjen yhteenvetojen muodossa, 3. 90/676/ETY tunnustettava luvanantomenettelyä, muiden lukuun ottatnatta lääkkeitä, joihin sovelletaan ilunisille ja eläimille tarkoitettuja ja valvontamencttclyistä sekä lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- Euroopan lääkearviointiviraston perustamisesta 22 päivänä heinäkuuta 1993 annet11ssa neuvoston asetuksessa (ETY) N:o 2309/93 1 säädettyä yhteisön keskitettyä toimivaltaisten viranomaisten olisi toimivaltaisen viranomaisen antama markkinoille saattamista koskeva lupa, ellei niillä ole painavia syitä olettaa, että kyseisen eläinl~'ikkeen salliminen voi aiheuttaa vaaraa ihmisten tai eläinten ta1 ympäristölle; jäsenvaltioiden ollessa eri mieltä lääkkeen terveydelle laadusta, turvt: lli5uudesta ja tehokkuudesta, kysymys olisi arvioitava tieteelli sesti yhteisön ~JSolla yhteisen, asianomaisia jäsenvaltioita velvoittavan päätöksen tekemiseksi kaikista riidanalaisista kohdista; tämä päätös olisi toteutettava noreaa menettelyä noudattaen, johon sisältyy komission ja jäsenvaltioiden i. !l1einen yhteistyö, jäsenvaltioiden tätä tarkoitusta varten on tarpeen perustaa asetuksella (ETY) N:o 2309/93 kuuluva lääkearviointiviraston perustetun eläinlääk~komitea, alaisuuteen Eurr. opan 3. 93/40/ETY (mukautcttu) 10. 81/851/ETY ( mukautettu) 1 EYVL L 214, 24. 8. 1993, s. 1 (Asetus sellaisena kuin se on muutettuna komission asetuksella (EY) 649/98 (EYVL L 84, 24. 3. 1998, s. 7). 4 9) 1 0) tämä direktiivi on yksi tärkeä vaihe eläinlääkkeiden vapaan liikkuvuuden päämäärän saavuttamisessa; uudet toimenpiteet voivat kuitenkin osoittautua, erityisesti valossa, välttämättämiksi jäljellä olevien vapaan liikkuvuuden esteiden poistamiseksi, eläinlääkekomiteassa saavutettavien kokemusten lääkerehut eivät kuulu tämän direktiivin soveltamisalaan; kansanterveyteen liittyvistä ja taloudellisista syistä on kuitenkin tarpeen kieltää sellaisten ~ääkeaineiden käyttäminen joille ei ole myönnetty lupaa, lääkerehujen valmistuksessa, 11) haitallisuudenja terapeuttisen tehon käsitteet voidaan arvioida vain suhteessa toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitys riippuen tieteen kehityksestä lääkkeen aiotusta käyttötarkoituksesta; eläinlääkkeen markkinoille liitettävillä asiakirjoilla ja ilmoituksilla on osoitettava, että tehoon liittyvät edut ovat merkittävämpiä kuin mahdolliset vaarat, lupahakemukseen saattamista koskevaan ja · 11. 81/851/ETY (mukautettu) 6. 81/851/ETY 7. 81/852/ETY (mukautettu) 12) markkinoille saattamista koskeva lupa olisi myös evättävä silloin, kun Iääkeaineella ei 0le terapeuttista vaikutusta tai kun tällaista vaikutusta ei ole riittävästi osoitettu; käsitteellä terapeuttinen vaikutus tarkoitetaan val mistajan lupaamaa vaikutusta, 7. 81/851/ETY 13) markkinoille saattamista koskeva lupa olisi myös evättävä silloin, kun osoitettu varoaika ei ole riittävän pitkä poistamaan jäämistä johtuvia terveydellisiä vaaroja, 8. 81/851/ETY 14) ennen kuin immunologisen eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskeva lupt. t voidaan myöntää, valmistajan on osoitettava~ että hän voi jatkuvasti taata, että erät ovat yhdenmukaisia, 5. 90/677/ETY 15) toimivaltaisilla viranomaisilla olisi oltava valtuudet kieltää immunologisen ~lainlääkkcen käyttö silloin, kun hoidettujen eläinten immunologiset vastect häiritsisivät kansallista tai yhteisön ohjelmaa eläintautien toteamiseksi, hävittämiscksi tai tarkastamiseksi, 6. 90/677/ETY 16) ensisijaisesti on toivottavaa antaa näiden lääkkeiden käyttäjille hyvin selkeät tiedot niiden horr. eopaattisesta luonteesta sekä riittävät takeet niiden laadusta ja vaarattomuudesta, 7. 92/74/ETY 17) homeopaattisten eläinlääkkeiden valmistusta, valvontaa ja tarkastusta koskevat säänr. ukset on yhdenmukaistettava, jotta tehtäisiin mahdolliseksi turvallisten ja hyvänlaatuisten lääkkeiden liikkuminen kaikkialla yhteisössä, 8. 92/74/ETY 5 9. 92174/ETY ( mukautettu) 11. 92174/ETY (mukautettu) 4. 93/40/ETY 12. 81/851/ETY (mukautettu) 7. 90/676/ETY (mukautettu) 10. 90/676/ETY 18) ottaen huomioon homeopaattisten eläinlääkkeiden erityisluonteen, kuten niiden sisältämien vaikuttavien ainesosien erittäin alhaiset pitoisuudet ja vaikeudet soveltaa niihin kliinisiin tavanomaisia tilastollisia menetelmiä, on toivottavaa säätää erityisestä yksinkertaistetusta rekisteröintimenettelystä niille perinteisille homeopaattisille lääkkeille, jotka saatetaan markkinoille ilman lääkemuodossa esitettyjä erityisiä terapeuttisia käyttötarkoituksia ja annostuksella, joka ei aiheuta vaaraa eläimelle, tutkimuksiin liittyviä 19) eläinlääkkeiden myyntilupaa sääoteleviä tavallisia. säännöksiä on kuitenkin sovellettava homeopaattisiin eläinlääkkeisiin, joita pidetään kaupan terapeuttisin käyttötarkoituksin varustettuna tai muodossa, josta voi aiheutua vaaraa, jota täytyy punnita suhteessa haluttuun terapeuttiseen vaikutukseen; jäsenvaltioiden tulisi voida soveltaa erityisiä säännöksiä lemmikkieläimille ja turvallisuuden ja tehon eksoottisille osoittamiseksi tulosten arviointiin, edellyttäen, että ne ilmoittav~t niistä komissiolle, tarkoitettujen testien lääkkeiden ja tutkimusten tehtyjen lajeille 20) lupahakemuksia ihmisten ja eläinten terveyden paremman suojelemisen vuoksi, ja jotta vältet täisiin ponnistelujen tarpeeton toistaminen eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevia tutkittaessa, jäsenvaltioiden olisi valmistcltava jörjestelmällisesti jokaista sallimaansa eläinlääkettä koskevat arviointikertomukset ja vaihdettava niitä pyynnöstä; jäsenvaltion olisi lisäksi voitava koskevan lupahakemuksen tutkimista, silloin kun eläinlääkettä jo tutkitaan aktiivisesti toisessa jäsenvaltiossa, tarkoituksena tunnustaa jälkimmäisen jäsenvaltion tekemä päätös, eläinlääkkeiden markkinoille saattamista lykäU~ jäsenvl}ldossa 21) eläinlääkkeiden liikkuvuuden helpottamiseksi ja sen ehkäisemiseksi, että toisessa tuontiin soveltaa toistetaan eläinlääkkeiden valmistukseen, niiden lupien myöntämiseen yhdessä jäsenvaltiossa, tulisi kolmansbta maistu yhd~::unukaistettuja vaatimuksia, tarkastukset vastaavien suoritetut ja 22) yhteisössä valmistettujen eläinlääkkeiden taata vaatimalla lääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteiden noudattamista, riippumatta lääkkeiden lopullisesta päämäärästä, tulisi laatu 23) tulisi toteuttaa toimenpiteet myös sen varmistamiseksi, että eläinlääkkeiden jälleenmyyjillä on jäsenvaltioiden myöntän1ä toimilupa ja että ne pitävät asianmukaisia luettcloja, 6 24) eläinlääkkeillä suoritettavia kokeita varten tar~oitetut standardit ja tutkimussuunnitelmat ovat näiden valmisteiden valvonnan ja siten kansanterveyden suojaamisen tehokas väline ja niillä voidaan helpottaa näiden lääkkeiden liikkuvuutta asettamalla yhdenmukaiset säännöt kokeita sekä valmisteasiakirjojen Aaatimista varten; ne antavat toimivattaisille viranomaisille mahdollisuuden perustaa ratkaisunsa yhdenmukaisiin tutkimuksiin ja yhdenmukaisiin arviointiperusteisiin ja vaikuttavat siten arviointieroja vähentävästi, 25). on suositeltavaa säätää tarkemmin tapauksista, joissa farmakologisten, toksikologisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia ei tarvitse toimittaa luvan saamiseksi eläinlääkkeelle, samanlainen kuin innovatiivisiä innovatiivinen valmiste, kun samalla varmistetaan, että yrityksiä ei saateta epäedulliseen asemaan; yhteiskuntapoliittisista syistä eläimillä suoritettavia. tutkimuksia ei kuitenkaan. tulisi toistaa ilman painavaa syytä, joka on olennaisesti 26) sisämarkkinoiden toteuttamisen eläinlääkkeiden maista maahantuotujen tehtävistä erityistarkastuksista ei myönnetä vapautusta, ellei aiheellisista järjestelyistä, joilla taataan tarpeellisten tarkastusten suorittaminen viejämaassa, ole sovittu yhteisön kanssa, takaamiseksi seurauksena kolmansista laadun 27) on suotavaa säädellä ja parantaa jäsenvaltioiden välistä yhteistyötä ja tietojen vaihtoa etiinlääkkeiden valvonnan alalla ja erityisesti tavanomaisissa käyttöolosuhteissa esiintyvien epätoivottujen vaikutusten osalta kansallisten lääkevalvontajärjestelmien avulla, 28) kansanterveyd~n paremman suojelemisen vuoksi on tarpeen täsmentää, että ihmisten käyttöou tarkoitetut elintarvikkeet eivät saa olla peräisin kliinisiin eläinlääkekokeisiin käytetyistä eläimistä, ellei jäämän enimmäistasoa ole vahvistettu asianomaisen eläinlääkkeen osalta yhteisön menettelystä eläinlää kejäämien enimmäismäärien vahvistamiseksi eläinperäisissä elintarvikkeissa 26 kesäkuuta 199J annetun neuvoston asetuksep (ETY) N :o 23 77/90 1 mukaisesti, 81/852/ETY ( mukautettu) 3. + 4. 6. 90/676/ETY 5. 93/40/ETY 6. 93/40/ETY 7. 93/40/ETY 29) komis~io tulisi saad~ i. oimivalta muuttaa liitettä 1 sen mukauttamiseksi tieteen ja tekniikan kehitykseen, 7. 90/677/ETY (mukautettu) 30) tämä direktiivi ei vaikuta jäsenvaltioiden velvoitteisiin, jotka koskevat liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä, OVAT ANTANEETTÄMÄN DIREKTIIVIN: 1 EyYL L 224,13. 8. 1990, s. L Asetus sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission asetuksella (EY) N:o 958/98 (EYVL L 254, 16. 9. 1998, s. 7). 7 I OSASTO MÄÄRITELMÄT 1 artikla Tässä direktiivissä tarkoitetaan: 1. 'Lääkevalmisteella: 65/65/ETY 1 artiklan 1 ja 2 alakohta kaikkia valmiiksi valmistettuja lääkkeitä, jotka saatetaan markkinoille erityisellä nimellä edtyispakkauksessa. 2. 'Eiäinlääkkeellä': 81/851/ETY artiklan 1 kaikkia aineita tai aineitten yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu eläimen sairauden {mukautettu) hoitoon tai ehkäisyyn. kohta Kaikki aineet tai aineiden yhdistelmät, jotka voidaan antaa eläimelle sairauden syyn selvittäm~seksi taikka elintoimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttami sek~. i. ciäimessä, katsotaan myös eläinlääkkeeksi. 3. 'Valmiilla eläinlääkkeellä': }(aikkia ennalta valmistettuja eläinlääkkeitä, jotka eivät täytä lääkevalmisteen määritelmää ja jotka on saatettu markkinoille sellaisena lääkemuotona, joka voidaan käyttää ilman eddleenkäsittelyä. 4. 'Aineella': kaikkia aineita, riippumatta alkuperästä, joka voi olla: ihminen, esimerkiksi ihmi. :iveri j't veri valmisteet; eläinkunta, esimerkiksi mikro-organismi, kokonainen eläin, elinten osa, eläimen erite, toksiini, uute, verit;;0te; 81/851/ETY 1 artiklan 2 kohdan toinen luetelmakohta 65/65/ETY 1 artiklan 3 alakohta 81/851/ETY 1 artiklan l kohta ( mukautettu) 8 kasvikunta, esimerkiksi mikro-organismi, kasvi, kasvinosa, kasvin erite, uute; kemiallinen, esimerkiksi alkuaine, luonnossa esiintyvä kemiallinen aine ja kemiallisella muuntamisella tai synteesillä saatu kemiallinen yhdiste. 5. 'Lääkerehuavarten tarkoitetulla premiksillä': 65/65/ETY 1 artiklan 3 alakohta 81/851/ETY 1· artiklan 1 kohta (mukautettu) 811851/ETY 1 artiklan 2 kohdan kaikkia eläinlääkkeitä, jotka on ennalta valmistettu pitäen silmällä myöhempää kolmas ja neljäs lääkerehun valmistusta. luetelmakohta 6. 'Lääkerehulla': kaikkia eläinlääkkeen tai -lääkkeiden ja rehun tai rehujen sekoituksia, jotka ovat markkinoille saattamista varten valmiiksi valmistettuja ja tarkoitettu eläimille syötettäviksi tai muiden 2 alakohdassa tarkoitettujen lääkkeellisten ominaisuuksien vuoksi. ilman edelleenkäsittelyä, parantavien tai ehkäisevien 7. 'lmmunologisel/a eläinlääkkeellä': eläinlääkettä, joka annetaan eläimille aktiivisen tuottamiseksi tai inununiteettitilan tutkimiseksi. tai passiivisen immuniteetin 8. 'Homeopaattisel/a eläinlääkkeellä': kaikkia eläinlääkkeitä, jotka on valmistettu valmisteista, aineista tai rakenteista, joita kutsutaan homeopaattisiksi kannoiksi, Euroopan farmakopeassa kuvatun, tai jos tätä kuvausta ei ole, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisesti käytetyissä farmakopeoissa kuvatun homeopaattisen valmistusmenetelmän mukaisesti. Homeopaattinen eläinlääke voi sisältää myös useita ainesosia. 90/677/ETY 1 artiklan 2 kohta 92174/ETY 1 artikla 9. 'Varoajalla': 81/851/ETY 5 artiklan 3 kohdan aika, joka on oltava tavanomaisissa olosuhteissa eläinlääkkeen viimeisen eläimille 8 alakohta tapahtuvan antamisen ja tällaisista eläimistä tapahtuvan elintarvikkeiden tuottamisen (direktiivin 90/676/ETY välillä sen varmistamiseksi, että tällaiset elintarvikkeet eivät sisällä jäämiä 1 artiklan 5 kohdasta asetuksessa (ET. t') N:o 2377/90 säädettyjä enimmäisrajoja ylittävinä määrinä. johtuva muutos) (mukautettu) 9 10. 1Epätoivotu/la vaikutuksella': haitallista ja tahatonta reaktiota, joka esiintyy eläin1illä sairauden ennaltaehkäisyyn, diagnosointiin tai hoitoon tai elintoimintojen muuntamiseen tavanomaisesti käytettyjen annosten yhteydessä. 11. 1 Vakavalla epätoivotulla vaikutuksel/a~: 81/851/ETY 42 b artikla ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) tai mahdollisesti eläimen hengen vaarantavaa tai tappavaa invaliditeettiin tai kykenemättömyyteen taikka pysyviin tai pidentyneisiin oireisiin johtavaa epätoivottua vaikutusta. taikka van1maan 12: 10dottamattomalla epätoivotulla vaikutuksella': epätoivottua vaikutusta, jota ei ole mainittu valmisteen ominaisuuksia koskevassa yhteen vedossa. 13. 1 Vakavalla ja odottamattoma/Ja epätoivotulla vaikutukse/la': epätoivottua vaikutusta, joka on sekä vakava että odottamaton. 14. 1Eläinlääkkeiden tukkukaupalla': kaikkea toimintaa, johon kuuluu eläinlääkkeiden ostaminen, myynti, maahantuonti, maastavienti tai mikä tahansa muu kaupallinen suoritus, riippumatta siitä tapahtuuko se ansaitsemismielessä tai ei, lukuun ottamatta: valmistajan itsensä valmistamien eläinlääkkeiden jakelua, eläinlääkkeiden vähittäisjakelua, jonka suorittavilla henkilöillä on 66 artiklan muk;dsesti siihc. n oikeus. 15. 1 Virastolla': asett. ksella (ETY) N:o 2309/93 perustettua Euroopan lääkearviointivirastoa. 16. 1 Vaara/Ja ihmisten tai eläinten terveydelle tai ympäristölle': eläinlääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehokkuuteen liittyvä vaara. 81/851/ETY 50 a artiklan 1 kohdan 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 27 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 81/851/ETY 16 artiklan 1 kohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 811851/ETY 18 artiklan 1 kohta, alaviite (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 10 II OSASTO SOVELTAMISALA 2 artikla Tämän direktiivin säännöksiä sovelletaan eläinlääkkeisiin. Tämän direktiivin säännöksiä ei sovelleta 3 artikla 1. neuvoston direktiivissä 90/ 167/ETY1 tarkoitettuihin lääkerehuihin. Lääkerehuja voidaan kuitenkin valmistaa vain tämän direktiivin mukaisesti hyväksytyistä premikseistä; 81/851/ETY 2 artiklan 1 kohta (mukautettu) 811851/ETY 2 artiklan 2 kohdan ensimmäinen luetelmakohta (mukautettu) 811851/ETY 2 artiklan 3 kohta (mukautettu) 2. 3. 4. immunologisiin eläinlääkkeisiin, :naktivoituihin olevasta eläimestä tai eläimistä saaduista patogeeneistä ja käytetään tuon eläimen tai tuon tilan eläinten hoitoon samassa paikassa; jotka valmistetaan maatilalla 90/677 /ETY 1 artiklan 3 kohta eläimelle kirjoitetun yksittäiselle valmistettuun lär. kkeeseen (lääkemääräyksen mukainen apteekkivalmiste); 1 artiklan 4 ja 5 alakohta (direktiivin 89/341/ETY farmakopean ohjeiden mukaan apteekissa valmistettuun ja lopulliselle käyttäjälle 1 artiklan 2 alakohdasta suoraan toimitet~'!"iVaksi tarkoitettuun lääkkeeseen (apteekkivalmisteisiin); lääkemääräyksen mukaisesti apteekissa 65/65/ETY johtuva muutos) (mukautettu) 811851/ETY 1 artiklan 1 kohta ( mukautettu) 5. radioaktiivisiin iso~ooppeihin perustuviin eläinlääkkeisiin; 81/851/ETY 2 artiklan 2 kohdan kolmas luetelmakohta 6. neuvm;ton direktiivissä 70/524/ETY2 tarkoitettuihin lisäaineisiin silloin, kun ne 181/851/ETY yhd!stttään tuon direktiivin mukaisesti eläinten rehuun ja eläinten täydennysrehuun. 1 artiklan 4 kohta 1 EYVL L 92, 7. 4. 1990, s. A2. 2 EYVL L 270, 14. 12. 1970, s. l. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission direktiivilla 98/19/EY (EYVL L 96, 26. 3. 1998, s. 39) 11 4 artikla 1. 2. Jäsenvaltiot voivat säätää, että ei-aktivoituihin immunologisiin eläinlääkkeisiin, jotka valmistetaan samalla maatilalla olevasta eläimestä tai eläimistä saaduista patogeeneistä ja käytetään tuon eläimen tai tuon tilan eläinten hoitoon samassa paikassa. tätä direktiiviä ei sovelle~a 90/677/ETY 1 artiklan 4 kohta (mukautettu) Jäsenvaltiot voivat sallia alueellaan poikkeuksia 5, 7 ja 8 artiklan säännöksistä sellaisten eläinlääkkeiden osalta, jotka on tarkoitettu ainoastaan akvaariokaloille, häkkilinnuille, kirjekyyhkysille, terraarioeläimille ja pienille jyrsijöille edellyttäen, että tällaiset valmisteet eivät sisällä aineita, joiden käyttäminen edellyttää eläin lääkinnällistä valvontaa ja että kaikki mahdolliset toimenpiteet on toteutettu valmis teiden luvattoman, muille eläimille tapahtuvan käytön ehkäisemiseksi. 81/851/ETY 3 artikla II! OSASTO MARKKINOILLE SAATTAMINEN lluku Markkinoille saattamista koskeva lupa 5 artikla Eläinlääkettä ei saa jäsenvaltiossa saattaa markkinoille, ellei toimivaltainen viranomainen ole antanut siihen tämän direktiivin mukaista lupaa tai ellei 4 artiklan 1 kohdan lupaa ole annettu asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaisesti. jäsenvaltion 81/851/ETY tämän 1 alakohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 6 artikla Jotta voitaisiin myöntää lupa saattaa markkinoille eläinlääkettä, joka on tarkoitettu 'annettavaksi elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, sen sisältämien vaikuttavien aineiden tulee sisältyä asetuksen (ETY) N:o 2377/90 liitteeseen 1, II tai III. 81/851/ETY 4 artiklan 2 kohdan 1 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 7 artikla Jos terveystilanne niin ·;aatii, jäsenvaltio voi myöntää lääkkeen markkinoille saattamista 811851/ETY koskevan luvan t~i luvan lääkkeen antamiseen eläimille sellaisten eläinlääkkeiden ollessa 4 artiklan 1 kohdan kyseessä, jmlk toinen jäsenvaltio on myöntänyt luvan tämän direktiivin mukaisesti. 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 12 8 artikla Vakavan tautiepidemian sattuessa voivat jäsenvaltiot tilapäisesti sallia immunologisten 811851/ETY eläinlääkkeiden käytön ilman markkinoille saattamista koskevaa lupaa, mikäli sopivaa 4 artiklan 1 kohdan lääkettä ei ole, ja ilmoitettuaan komissiolle yksityiskohtaisista käyttöehdoista. 3 alakohta ( direktiivin 90/67 6/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) 9 artikla Eläinlääkettä ei saa antaa eläimille, ellei markkinoille saattamista koskevaa lupaa ole 81/851/ETY myönnetty, paitsi, jos on kysymys 12 artiklan 3 kohdan j alakohdassa tarkoitetuista 4 artiklan 3 kohdan tutkimuksista, jotka toimivaltaiset kansalliset viranomaiset voimassa olevien kansallisten 1 alakohta säännösten mukaisesti ilmoituksen tai luvan perusteella ovat hyväksyneet. (direktiivin 90/676/ETY 1 artik1an 4 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) 1. Milloin sairaustilaa varten ei ole olemassa hyväksyttyä lääkettä, jäsenvaltiot voivat 81/85 1 /ETY 10 artikla poikkeuksellisesti sallia, etenkin välttääkseen aiheuttamasta eläimille kärsimystä, 4 artiklan 4 kohdan 1 ja että eläinlääkäri antaa tai hänen henkilökohtaisella vastuullaan annetaan yhdelle 2 alakohta eläimelle tai pienen~ määrälle eläimiä tietyllä tilalla: (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) a) b) c) (ETY) asianomaisessa N:o 2309/93 nojalla toiselle eläinlajille tai toisessa sairaustilassa samalle eläinlajille käytettäväksi hyväksyttyä eläinlääkettä; tai tämän direktiivin tai asetuksen jäsenvaltiossa jos a alakohdassa tarkoitettua lääkettä ei ole, lääkettä, jonka käyttämiseen ihmisille on asianomaisessa jäsenvaltiossa lupa direktiivin [65/65/ETY] tai asetuksen (ETY) N:o 2309/93 nojalla; taikka jvs b alakohdassa tarkoitettua lääkettä ei ole, asianomaisen jäsenvaltion lainsäädännön rajoissa sellaisen henkilön tiettyä tapausta varten valmistamaa cläinlääkcWi, jolla on siihen kansallisen lainsäädännön mukaan lupa. Ensim:näistä alakohtaa noudatettaessa ilmaisun 'yhdelle eläimelle tai pienelle määrälle eJ;:imiä tietyllä tilalla' soveltamisalaan kuuluvat myös lemmikkieläimet ja sitä tulisi tulkita joustavammin sellaisten pieneläinlajien ja eksoottisten eläinlajien osalta, joita ei ki~ytetä elintarvikkeiden tuottan1iscen. 13 2. Edellä l kohtaa sovelletaan edellyttäen, että lääke, silloin kun sitä annetaan elintarvikkeiden tuottamiseen käytettäville eläimille, sisältää vain aineita, joita on asianomaisessa jäsenvaltiossa tuolle eläinlajille hyväksytyssä eläinlääkkeessä ja että elintarvikkeiden tuottamiseen käytettävien eläinten osalta vastuussa oleva eläinlääkäri määrää tarkoituksenmukaisen varoajan sen varmistamiseksi, että hoidetuista eläimistä tuotetut elintarvikkeet eivät sisällä kuluttajille vaarallisia jäämiä. 81/851/ETY 4 artiklan 4 kohdan 1 ja 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Ellei käytetyssä !ääkkeessä varoajan on oltava vähintään: ilmoiteta varoaikaa asianomaiselle laj. ille, määrätyn 7 vuorokautta: munille, 7 vuorokautta: maidolle, 28 vuorokautta: siipikarjan ja nisäkkäiden !ihaile, mukaan lukien rasva ja sisäelimet, 500 astevuorokautta: kalan !ihaile. Toisessa alakohdassa tarkoitettua varoaikaa ei sovelleta sellaisiin homeopaattisiin däinlääkkeisiin, joissa vaikuttavien aineiden pitoisuus on yhtä suuri tai alempi kuin yksi miljoonasosa~ 92/74/ETY 2 at1iklan 1 kohdan 2 alakohta (mukautettu) II artikla Eläinlääkärin tuli?e pitää kirjaa eläinten tutkimispäivämäärästä, omistajaa koskevista yksityiskohdista, hoidettujen eläinten lukumäärästä, diagnoosista, määrätyistä lääkkeistä, annetuista annoksista hoidon kestosta ja suositelluista varoajoista. Hänen on pidettävä tämä kitjanpito toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten vähintään kolmen vuoden aj::m. Jäsenvaltiot voivat laajentaa tämän vaatimuksen koskemaan eläimiä, joita ei käytctJ elintarvikkeiden tuottamiseen. 12 artikla 1. (ETY) N:o 2309/93 Asetuksella soveltamisalaan kuulumattoman eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevaa lupaa varten valmhteen markkinoille saattamisesta vastaavan henkilön tulee toimittaa hakemus kyseissn jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle. perustetun menettelyn 2. Markkinoille ;ijoittautuncclle hakijalle. saattamista koskeva lupa voidaan myöntää vain yhteisöön 14 81/851/ETY 4 m1iklan 4 kohdan 3 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautcttu) 81/851/ETY 5 artiklan 1 kohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 5 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 81/851/ETY 5 m1iklan 2 alakoh, (direktiivin 93/40/L l Y 1 artiklan 3 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 3. Hakemukseen v. dee liittää seuraavat liitteen 1 mukaisesti laaditut ilmoitukset ja asiakirjat: hakijan ja tarvittaessa valmistajan tai valmistajien nimi kotipaikka ja päätoimipaikka sekä valmistus paikka; tai toiminimi, eläinlääkkeen nimi (kuvitteellinen nimi, yleinen nimi, yhdessä tavaramerkin tai tai ilman niitä, valmistajan nimen kanssa tai koostumus, yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa tai ilman niitä); + taikka tieteellinen nimi 81/851/ETY 5 artiklan 2 kohdan 1-9 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 5 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) laadullinen ja määrällinen eläinlääkkeen sisältämien kaikkien aineiden koostumus, käyttäen terminologiaa, mutta ei empiirisiä kemiallisia kaavoja, ja Maailman terveysjärjestön suosittelema kansainvälinen yleinen nimi, jos sellainen nimi on olemassa; tavanomaista 81/852/ETY 1 artiklan 1 kohta a) b) c) d) kuvaus valmistusmenetelmästä; e) terapeuttiset käyttötarkoitukset, vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset; f) g) h) i) annostus eri eläinlajeille, joille eläinlääke on tarkoitettu, sen lääkemuoto, antotapa ja -reitti sekä odotettavissa oleva kestoaika; tarvittaessa selvitykset varo- ja turvallisuustoimenpiteistä, jotka ovat tarpeen lääkettä varastoitaessa, annettaessa eläimille ja siitä syntyvää jätettä hävitettä essä, sekä ~· iittaus kaikkiin mahdollisiin riskeihin, joita lääkkeestä voi aiheutua ympäristölle sekä ihmisten, eläinten tai kasvien terveydelle; tiedot varoajasta. Hakijan tulee tarvittaessa ehdottaa ja perustella raja-arvotaso niitä jäämiä. varten, jotka voidaan hyväksyä elintarvikkeissa ilman että kuluttajalle joita sekä toimivaltaiset ·,·iranomaiset voivat käyttääjäämienjäljittämiseen; rutiinianalyysjmenetelmät, aiheutuu vaaraa, käyttämistä valmistajan selostus ja lopputuotteen laatua ja määrää koskeva analyysi, erityiskokeet, kuten sterii liysLutkimukset, kokeet pyrogeenisten aineiden osoittamiseksi ja raskas metallien osoittamiseksi, säilyvyystutkimukset, biologiset ja toksisuustutki mukset, tutkimukset valmistuksen välituotteista); tarkastusmenetelmistä (aineiden 15 j) tulokset: fysikaalis-kemiallisista, biologisista tai mikrobiologisista kokeista, toksikologisista ja fannakologisista kokeista, kliinisistä kokeista; jäljempän:! 14 artiklan mukainen yhteenveto valmisteen ominaisuuksista, yksi tai useampi näyte tai vedos eläinlääkkeen myyntipakkauksesta sekä pak kausselosk: asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on kotimaassaan lupa valmistaa eläinlääkkeitä; jäljerJlös toise~sa jäsenvaltiossa tai kolmannessa maassa saadusta luvasta asianomaisen eläinlääkkeen saattamiseksi markkinoille sekä luettelo jäsen valtioista, joissa tämän direktiivin vaatimusten mukainen lupahakemus on tutkittavana; hakijan 14 artiklan mukaisesti esittämän tai jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen 25 artiklan mukaisesti hyväksymän tuotteen omi naisuuksia koskevan yhteenvedon jäljennös sekä esitetyn selosteen jäljennös, yksityiskohdat kaikista luvan hylkäyspäätöksistä sekä yhteisössä että kolmansissa maissa ja näiden päätösten perustelut. Nämä tiedot on saatettava ajan tasalle säännöllisesti. k) 1) m) n) 81/851/ETY 5 artiklan. 3 kohdan 10 alakohdan 1 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 5 kohdasta johtuva muutos) 81/851/ETY 5 artiklan 2 kohdan 11 ja 12 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 5 alakohdasta johtuva muutos) 81/851/ETY 5 artiklan 2 kohdan 13 alakohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) jos kyseessä ovat sellaisia uusia vaikuttavia aineita sisältävät lääkkeet, joita ei 811851/ETY ole mainittu asetuksen {ETY) N:o 2377/90 liitteessä 1, II tai UI, jäljennös 5 artiklan 3 kohdan komissiolle asetuksen liitteen V mukaisesti toimitetuista asiakirjoista. 14 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 5 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 16 a) b) 1. 2. 13 artikla Poiketen siitä, mitä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdassa säädetään ja rajoittamatta 811851/ETY teollisten soveltamista: ja kaupallisten oikeuksien suojaamista koskevan lainsäädännön 5 artiklan 3 kohdan 1 0 alakohdan 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY toksikologisten, farmakologisten ja 1 artiklan 5 alakohdasta hakijaa ei saa vaatia toimittamaan kliinisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa: i) saattamista koskevan että eläinlääke on olennaisesti samanlainen kuin toinen kyseisessä jäsenvaltiossa luvan saanut lääke ja että alkuperäisen eläinlääkkeen suostunut markkinoille esitettyjen alkuperäisen toksikologisia, koskevien julkaisuviitteiden hakemuksen arvioinnissa; eläinlääkkeen farmakologisia ja kliinisiä kyseessä asiakirja-aineistossa luvan haltija on käyttämiseen seikkoja olevan ii) julkaisuluetteloon, että viittat. >malla yksityiskohtaiseen eläinlääkkeen sisältämällä aineella tai aineilla on vakiintunut lääkinnälli nen käyttö sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso; taikka tieteelliseen iii) että eläin lääke on olennaisesti samanlainen kuin lääke, joka on vähintään kuuc~·n vuoden ajan yhteisön voimassa olevien yhteisön säännösten mukaisesti ollut yhteisössä hyväksytty ja jota pidetään kaupan jäsenval tiossa, jolle asianomainen hakemus on tehty. Tämä jakso pidennetään 1 0 vuodeksi, kun kyse on neuvoston direktiivin 87 /22/ETY 1 2 artiklan 5 kohdan nojalla hyväksytystä korkean teknologian valmisteesta. Lisäksi jäsenvaltio voi samoin pidentää tämän jakson 10 vuodeksi yhdellä päätöksellä, joka kattaa kaikki sen alueella markkinoille saatetut lääkkeet, jos se toteaa, että tämä on tarpeen kansanterveyden vuoksi. Jäsenvaltioiden ei tarvitse soveltaa kuuden vuoden jaksoa alkuperäistä lääkettä suojaavan patentin raukeamispäivän jälkeen, jos kyseessä on sellaisia tunnettuja aineita sisältävät uudet lääkkeet, joita tähän asti ei ole käytetty yhdistelmänä terapeuttisessa tarkoituksessa, on edellä tarkoitettua yhdistelmää koskevien ja kliinisten tutkimusten tulokset toimitettava, mutta jokaista yksittäistä ainetta koskevia asiakirjoja ei ole välttämätöntä toimittaa; farmakologisten toksikologisten, Liitettä 1 sovelletaan vastaavasti julkaistuihin tici•~ihin 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan mukaisesti. tapauksissa, joissa esitetään viittaukset johtuva muutos) (mukautettu) 81/852/ETY 1 artiklan 2 kohta (mukautettu) 1 EYVL L 15, 17. 1. 1987, s. 38. Dircktiivi kumottu dircktiivilla 93/41/ETY (EYVL L 214, 24. 8. 1993, s. 40). 17 14 artikla Valmisteen ominaisuuk~ia koskevan yhteenvedon tulee sisältää seuraavat tiedot: 1. eläinlääkkeen nimi: 2. niiden vaikuttavien aineiden ja apuaineiden laadullinen ja määrällinen selvitys, joiden tietäminen on olennaista lääkkeen oikean annostetun kannalta; Maailman terveysjärjestön suosittelemia kansainvälisiä yleisnimityksiä on käytettävä, jos sellainen nimi on olemassa, tai jos sellaista ei ole, käytetään tavallista yleistä nimeä tai kemiallista nimitystä; 81/851/ETY 5 a artikla (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 6 kohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 3. lääkemuoto; 4. farmakologiset ominaisuudet, terapeuttisessa käytössä, farmakokineettiset erityistiedot; jos nämä ja ilmoitukset ovat hyödyllisiä 5. kliiniset tiedot: 5. 1 mille eläinlajeille lääke on tarkoitettu, 5. 2 käyttötad. oitukset kohdelajit eritellen, 5. 3 vasta-aiheet, 5. 4 epätoivotut vaikutukset (esiintymistiheys ja vakavuus), 5. 5 käyttöön liittyvät erityiset varotoimet, 5. 6 käyttö tiineyden ja imetyksen aikana, 5. 7 yhteisvaikutl;kset muun lääkityksen kanssa ja muun tyyppiset yhteisvaikutukset, 5. 8 annostus ja antotapa, 5. 9 yliannostus (oireet, hätätoimenpiteet, vasta-aineet) Gos tarpeen), 5. 10 erityiset varoitukset kutakin kyseeseen tulevaa eläinlajia varten, 5. 11 varoajat, 5. 12 erityiset H. rotoimet, joihin lääkettä eläimille antavan henkilön tulee ryhtyä; 18 81/851/ETY 5 a artikla (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 6 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 6. farmaseuttiset erityistiedot: 6. 1. pääasialliset yhteensopimattomuudet, 6. 2. kelpoisuusaika, jos tarpeen, lääkkeen käyttökuntoon saattamisen jälkeen tai kun pakkaus avataan ensimmäisen kerran, 6. 3. erityiset säilytystä koskevat varotoimet, 6. 4. pakkaustyyppi ja sen koostumus, 6. 5. erityiset varotoimet käyttämättömien lääkkeiden ja tarvittaessa jätteiden hävittämisessä. 7. valmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi tai toiminimi ja kotipaikka tai päätoimipaikka. 15 artikla 1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, 811851/ETY että 12 artiklan 3 kohdan h, i ja j alakohdassa sekä 13 artiklan 1 kohdassa luetellut 6 artikla toimivattaisille asiakirjat viranomaisille sellaisten asiantuntijoiden laatimia, joilla on riittävä tekninen ja ammatillinen pätevyys. ilmoitukset ovat ennen kuin ne toimitetaan ja Näiden asiakirjojen ja ilmoitusten tulee olla kyseessä olevien asiantuntijoiden alleki. rj o ittamia. 2. Asiantuntijoiden tehtävänä on erityisalansa mukaan: a) suorittaa tieteenalojensa (analytiikka, farmakologia ja vastaavat kokeelliset tieteet, ki; ~niset tutkimukset) alaan kuuluvat tehtävät ja esittää saavutetut 1 alakohta tulokset objektiivisesti (sekä määrän että laadun osalta); (mukautettu) 81/8~1/ETY 7 artiklan 1 ja 2 alakohta sekä 3 alakohdan b) esittää havaintonsa liitteen 1 mukaisesti sekä antaa lausuntonsa erityisesti: i) analyysit• suorittajien siitä, onko ilmoitetun koosturnuksen kanssa esittäen samalla perustelut tarkastusmcnetelmille, joita valmistajan on määrä käyttää; lääke yhdenmukainen 19 ii). fannakologien ja täysin vastaavalla tavalla pätevien henkilöiden kyseessä ollen: lääkkeen ominaisuuksista, toksisuudesta ja havaituista fannakologisista saaduissa elintarvikkeissa siitä, onko hoidetuista eläimistä tavanomaisissa eläinlääkkeen tapahtuneen antamisen ja suositellun varoajan noudattamisen jälkeen jäämiä, jotka saattaisivat muodostaa terveydellisen vaaran kuluttajalle; käyttöolosuhteissa 81/851/ETY 7 artiklan 1 ja 2 alakohta sekä 3 alakohdan 1 alakohta (mukautettu) iii) kliinisten asiantuntijoiden kyseessä ollen siitä, ovatko he todenneet lääkkeen vaikuttavan sillä hoidettuihin eläimiin, joka vastaa valmistajan 12 aniklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti antamia tietoja, ja siitä, onko lääke hyvin siedetty, mitä annostusta he suosittelevat ja mitkä ovat vasta-aiheet ja mahdolliset epätoivotut vaikutukset; c) perustella, miksi mahdollisesti viitaten 13 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdassa tarkoitettuun julkaisuluetteloon. 3. Asiantuntijoiden yksityiskohtaiset kertomukset muodostavat osan asiakirja aineistosta, joka hakijan on esitettävä toimivattaisille viranomaisille. Jokaiseen kertomukseen on liitettävä asiantuntijasta lyhyt ansioluettelo. 81/851/ETY 7 artiklan 3 alakohdan 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 8 alakohdasta johtuva muutos) 20 1. 2. 21uku Homeopaattisiin eläinlääkkeisiin sovellettavat erityissäännökset 16 artikla Jäsenvaltioiden on varmistettava, että yhteisössä valmistetut ja markkinoille saatettavat 92174/ETY homeopaattiset eläinlääkkeet on rekisteröity tai niille on myönnetty lupa 17 artiklan 6 artikla 1 ja 2 kohdan, 18 artiklan sekä 19 artiklan säännösten mukaisesti. Jokaisen jäsenvaltion on otettava asianmukaisesti huomioon toisen jäsenvaltion aikaisemmat rekisteröinnit ja myönnetyt luvat. (mukautettu). ;äsenvaltio voi pidättäytyä erityisen, yksinkertaistetun rekisteröintimenettelyn perustamisesta 17 artiklan 1 ja 2 kohdassa tarkoitettuja homeopaattisia eläinlääkkeitä varten. Jäsenvaltion on ilmoitettava tästä komissiolle. Asianomaisen jäsenvaltion on sallittava alueellaan sellaisten homeopaattisten eläinlääkkeiden käyttö, jotka muut jäsenvaltiot ovat rekisteröineet 17 artiklan 1 ja 2 kohdan sekä 18 artiklan mukaisesti. 17 artikla 1. Ainoastaan sellaisiin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin, jotka täyttävät kaikki seuraavat 92174/ETY edellytykset, 'voidaan soveltaa erityistä, yksinkertaistettua rekisteröintimenettelyä: 7 artiklan 1 kohta ( mukautettu) ne on tarkoitettu annosteltaviksi lemmikkieläimille tai eksoottisille lajeille, joita ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen; niiden annosteinreitti on kuvattu Euroopan farmakopeassa, tai tuon kuvauksen puuttuessa, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisesti käytetyissä fannakopeoissa; eläinlääkkeen merkinnöistä tai mistään siihen liitetyistä tiedoista ei ilmene et ityistä terapeuttista käyttötarkoitusta; laimennusaste lääkkeen vaarattomuuden takaamiseksi; riittävä niissä on erityisesti lääke ei saa sisältää joko enempää kuin yhden 10 000 osan pienimmästä kantatinktuurasta tavanomaisessa (allopatia) käytetystä annoksesta, niiden Vdikuttavicn · ainesosien osalta, joiden mukanaolo allopaattisessa lääkkeessä edellyttää eläinlääkärin määräystä. lääkehoidossa sadasosan enempää yhden kuin tai Rekisteröinnin yhteydessä jäsenvaltioiden on määriteltävä lääkkeen luovutusluokittelu. 2. 3 luvussa säädettyjä perusteita ja menettelytapasäännöksiä on sovellettava vastaavalla 92174/ETY tavoin 1 kohdassa yksinkcrtaistettu~1a vaikutuksen osoittamista. tarkoitettujen homeopaattisten eläinlääkkeiden erityiseen, 7 artiklall3 kohta ottamatta rekisteröintimenettelyyn, (mukautettu) terapeuttisen lukuun. 21 3. Terapeuttisen vaikutuksen osoittamista ei kuitenkaan vaadita tämän artiklan 1 kohdan 92/74/ETY mukaisesti rekisteröidyiltä tai, soveltuvissa tapauksissa, 16 artiklan 2 kohdan 4 artiklan 2 kohta mukaisesti sallituilta homeopaattisilta eläinlääkkeiltä. (mukautettu) 18 artikla Erityinen yksinkertaistettu rekisteröintihakemus voi kattaa samasta homeopaattisesta 92/74/ETY kannasta tai samoista homeopaattisista kannoista johdetun asiakirjojen on oltava hakemuksessa, erityisesti asianomaisten valmisteiden farmaseuttisen laadun ja tuote-erien yhdernnukaisuuden osoittamiseksi: lääkesarjan. Seuraavien 8 artikla (mukautettu) homeopaattisen kannan tai homeopaattisten kantojen tieteellinen nimitys tai muu ilmoitus eri annostelureiteistä, fannakopeassa sille annettu nimitys, lääkemuodoista ja laimennusasteista, jotka on tarkoitus rekisteröidä; sekä hakemusasiakirjat, jotka kuvaavat kuinka homeopaattinen kanta tai homeopaattiset kannat saadaan ja tarkastetaan ja jotka perustelevat sen/niiden homeopaattisen luonteen sisältävien. 10meopaattisten eläinlääkkeiden tapauksessa kuvaus toimenpiteistä, joihin on ryhdytty sen varmistamiseksi, että patogeenisia aineita ei esiinny; kirjallisuuden biologisia pohjalta; riittävän ame1ta valmistus- ja tarkastustiedosto jokaiselle lääkemubdolle sekä kuvaus laimennus- ja potensointimenetelmästä; · valmistuslup. 1 asianomaisille lääkkeille; jäljennökset m::-hdollisista rekisteröinneistä ja luvista, jotka on saatu samoille lääkkeille muissa jäsen valtioissa; yksi tai useampi näyte tai vedos rekisteröitävien lääkkeiden myyntipakkauksista; lääkkeen säilyvyyttä koskevat tiedot. 22 19 artikla 1. Muut kuin 17 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut homeopaattiset eläinlääkkeet ovat 92174/ETY sallittuja 12 artiklan, 13 artiklanja 3 luvun mukaisesti, 9 artikla ( mukautettu) 2. Jäsenvaltio voi ottaa käyttöön tai pitää voimassa alueellaan erityisiä, muita kuin 7 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja säännöksiä lemmikkieläimille ja eksoottisille lajeille, joita ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen, tarkoitettujen homeopaattisten toksikologisia ja kliinisiä testejä varten, siinä eläinlääkkeiden fannakologisia, jäsenvaltiossa harjoitettavan homeopatian periaatteiden ja luonteen mukaisesti. Tässä tapauksessa asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava komissiolle voimassa olevista erityissäännöksistä. Tätä lukua ei sovelleta immunologisiin eläinlääkkeisiin. 20 artikla 92174/ETY 2 artiklan 3 kohta (mukautettu) 23 3Iuku Markkinoille saattamista koskeva lupamenettely 21 artikla 1. 2. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskeva lupa käsitellään 210 päivän kuluessa asianmukaisen hakemuksen jättämisestä. Jos jäsenvaltio havaitsee, että esitettyä lupahakemusta tutkitaan jo aktiivisesti toisessa jäsenvaltiossa kyseisen eläinlääkkeen osalta, asianomainen jäsenvaltio voi ;Jäättää lykätä hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista odottaakseen toisen jäsen valtion 25 artiklan 4 kohdan mukaisesti laatimaa arviointikertomusta. 811851/ETY 8 artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 6 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava toiselle jäsenvaltiolle ja hakijalle päätöksestään lykätä kyseisen hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista. Toisen jäsenvaltion saatua päätökseen hakemuksen tutkimisen ja tehtyä päätöksen, sen on lähetettävä. !äljennös arviointikertomuksestaan asianomaiselle jäsenvaltio He. 22 artikla Jos jäsenvaltiolle ilmoitetaan 12 artiklan 3 kohdan m alakohdan mukaisesti, että toinen jäsenvaltio on antanu~ luvan eläinlääkkeelle, josta on jätetty lupahakemus asianomaisessa jäsenvaltiossa, sen on viipymättä pyydettävä luvan antanutta jäsenvaltiota lähettämään 25 artiklan 4 kohdassa tarkoitettu arviointikertomus. Arviointikertomuksen ~. !atuaan asianomaisen jäsenvaltion on 90 päivän kuluessa tunnustettava toisen jäsenvaltion päätös ja tämän hyväksymä tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto, tai jos se katsoo, että on syytä olettaa asianomaisen eläinlääkkeen sallimisen C!iheuttav:ln vaaraa ihmisten tai eläinten terveydelle tai ympäristölle, sen on sovellettavrr 19 artiklassa ja 33-38 artiklassa säädettyjä menettelyjä. 81/851/ETY 8 a artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 7 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 24 23 artikla Edellä 12 artiklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti esitetyn hakemuksen arvioimiseksi jäsen valtion: 81/851/ETY 9 artiklan 1 alakohta (mukautettu) 1. 2. 3. 4. toimivaltaisen viranomaisen on tarkastettava, täyttääkö hakemuksen tueksi jätetty aineisto 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa säädetyt vaatimukset, ja varmistua asiantuntijoiden 15 artiklan 2 ja 3 kohdan mukaisesti esittämien lausuntojen perusteella siitä, onko markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen edellytykset täytetty; toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa sen välituotteet tai muut ainesosat tutkittavaksi valtion laboratorioon tai 9 artiklan 2 alakohta tätä varten nimettyyn laboratorioon, varmistuakseen siitä, että valmistajan käyttämät ja hakemusasiakirjoissa 12 artiklan 3 kohdan i alakohdan mukaisesti esitetyt tarkastusmenetelmät ovat tyydyttävät; toimittaa eläinlääkkeen, sen lähtöaineet ja 81/851/ETY (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 9 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Jos toimivaltainen viranomainen käyttää toimivaltainen viranomainen voi, JOS se pitää sitä tarpeellisena, vaatia hakijaa täydentämään tietoja 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen seikkojen osalta. tätä oikeutta, keskeytyy 21 artiklassa tarkoitettujen määräaikojen kuluminen siihen asti, kunnes tarvittavat Läydentävät tiedot on toimitettu. Samoin näiden määräaikojen kuluminen keskeytyy tarvittaessa jokaisen sellaisen jakson ajaksi, joka hakijalle on annettu suullisten tai kirjallisten selvitysten antamista varten; 81/851/ETY 9 artiklan 3 alakohta (mukautettu) toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa tomuttamaan aineita sellaisina määrinä, jotka ovat tarpeen hakijan 12 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti esittämän määritysmenetelmän varmentamiseksi, ja sen täytäntöönpanemiseksi osana rutiinitarkastuksia, joiden tarkoituksena on asianomaisen eläinlääkkeen jäämien osoittaminen; 81/851/ETY 9 artiklan 4 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 1 0 kohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 25 24 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen vannistamiseksi, että: 81/851/ETY 10 artikla a) b) 1. 2. 3. 4. toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat, kykenevätkö valmistajat ja kolmansista maista eläinlääkkeitä maahantuovat valmistamaan ne 12 artiklan 3 kohdan d alakoh dassa tarkoitetulla tavalla esitettyjen tai suorittamaan tarkastukset 12 artiklan 3 kohdan i alakohdassa mainituissa hakemusasiakirjoissa :!sitettyjen menetelmien mukaisesti; ilmoitusten mukaisesti toimivaltaiset viranomaiset voivat valtuuttaa valmistajat ja kolmansista maista eläinlääkkeitä maahantuovat, suorituttamaan perustelluissa valmistuksen tiettyjä vaiheita tai tiettyjä a alakohdassa tarkoitettuja tarkastustutki mUksia ulkopuoUsilla; tällaisissa tapauksissa toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat nämä laitok~et. tapauksissa, 25 artikla Kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen v:ranomaisen on ilmoitettava luvanhaltijalle hyväksyvänsä tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon. Toimivaltaisen vinmomaisen on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, ehä yhteenvedossa esitetyt tiedot ovat markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen yhteydessä tai myöhemmin hyväksyttyjen tietojen mukaisia. Toimivaltaisen viranomaisen on lähetettävä virastolle jäljennös luvasta ja liitettävä siihen tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto. ja havainnot Toimivaltaisen viranomaisen on asiakirjoista asianomaista eläinlääkettä koskevien analyyttisten, fannakologis ·. oksikologisten ja kliinisten kokeiden tulosten osalta. Arviointikertomus on saatettava ajan tasalle, kun eläinlääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimisen kannalta tärkeiksi osoittautuvia uusia tietoja tulee saataville. laadittava arviointikertomus 81/851/ETY 5 b artikla ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 5 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 26 26 artikla 1. Markkinoille saattamista koskevassa luvassa voidaan vaatia, että markkinoille saattamisesta vastaava henkilö esittää pakk. auksessa tai ulommassa päällyksessä ja pakkausselosteessa, jos sellainen vaaditaan, muita turvallisuuden ja terveyden suojaamisen kannalta olennaisia tietoja, mukaan lukien erityiset käyttöön liittyvät varoitukset ja muut varoi~et, jotka johtuvat 12 artiklan 3 kohdan j alakohdassa ja 13 artiklan 1 kohdassa määrätyistä kliinisistä ja farmakologisista tutkimuksista tai lääkkeen käytöstä sen jälkeen saaduista kokemuksista, kun eläinlääkettä alettiin pitää kaupan. 81/851/ETY 12 artikla (mukautettu) 2. Lupaan voidaan liittää myös velvoite sisällyttääjäljiteaine eläinlääkkeeseen. 3. Poikkeuksellisissa olosuhteissa, ja kun hakijaa on kuultu, edellyttää tiettyjä erityisvelvoitteita ja uuden, vuosittaisen tutkimuksen, joihin 15 artiklan 2 kohta kuuluu: luvan antaminen 81/851/ETY ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 9 alakohdasta johtuva muutos) lisätutkimuksien suorittaminen luvan saannin jälkeen; ilmoittaminen eläinlääkkeen epätoivotuista vaikutuksista. Nämä erityispäätökset voidaan tehdä ainoastaan puolueettomista ja todennettavista syistä. 27 artikla 1. Sen jälkeen kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, luvanhaltijan on 12 artiklan 3 kohdan d ja i alakohdassa tarkoitettujen valmistus- ja tarkastus menetelmien osalta otettava huomioon tekniikan ja tieteen kehitys ja esitettävä mahdollisesti tarvittavat muutokset, jotta eläinlääkkeiden valmistus ja tarkastus tapahtuisi yleisP. sti byväksytyin tieteellisin 111enetelmin. Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on hyväksyttävä nämä muutoks~t. 81/851/ETY 14 artiklan 1 kohdan 1 alakohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 8 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toin1ivaltaisen viranomaisen 811851/ETY pyynnöstä arvioitava uudelleen myös 12 artiklan 3 kohdan h alakohdassa tarkoitetut 14 artiklan 1 kohdan analyyttiset määritysmenetelmät ja esittää mahdolliset muutokset, jotka voivat olla 2 alakohta ja 2 kohta tarpeen tieteen ja tekniikan kehityksen ottamiseksi huomioon. ( direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 11 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 3. Luvanhaltijan on viipymättä ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista uusista tiedoista, jotka saattaisivat tehdä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen ilr110itusten ja asiakirjojen tai valmisteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon muuttamisen välttämättömäksi. Erityisesti hänen on viipymättä ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista sellaisen maan toimivaltaisen viranomaisen, jossa eläinlääke on kaupan, määräämistä kielloista ja rajoituksista sekä asianomaisissa eläimissä tai ihmisissä csiintyneistä vakavista, odottamattomista vaikutuksista. 27 4. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on edellytettävä pitävän kirjaa 811851/ETY kaikista epätoivotuista vaikutuksista, jotka havaitaan eläimissä tai ihmisissä. Näin 14 artiklan 3 ja 4 kohta laadittu kirjanpito tulee säilyttää vähintään viisi vuotta ja se tulee pyynnöstä antaa toimivaltaisten viranomaisten käyttöön. ·(direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 11 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 5. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan tulee heti ilmoittaa toimivaltaisille viranomaisille luvan saamiseksi kaikista muutoksista, joita hän aikoo tehdä 12 artiklassaja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuihin ilmoituksiin ja asiakirjoihin. 28 artikla Lupa on voimassa viisi vuotta ja se on uudistettavissa viideksi vuodeksi keJ?'allaan luvan haltijan, viimeistään kolme kuukautta ennen luvan päättymistä tekemästä hakemuksesta, sen jälkeen kun aiemmin toimitettujen tietojen ajan tasalle saattavat asiakirjat on tutkittu. 29 artikla Markkinoille saattamista koskevan tarvittaessa luvanhaltijan yleiseen oikeudelliseen vastuuseen. luvan myöntäminen ei vaikuta valmistajan ja 811851/ETY 811851/ETY 15 artiklan 1 kohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 9 alakohdasta johtuva muutos) 13 artikla (mukautettu) 811851/ETY 11 artikla ( mukautettu) 30 artikla Markkinoille saattambta koskeva lupa on evättävä, jos 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa lueteltujen asiakirjojen ja ilmoitusten arvioinnissa ilmenee, että: a) b) eläinlääke en haitallinen markkinoille saattamista koskevan luvan hakemishetkellä ilmoitetuissa käyttöolosuhteissa; sillä ei ole terapeuttista vaikutusta tai hakija ei ole riittävällä tavalla osoittanut tällaista vaikutu~ta niiden eläinlajien osalta, joita on tarkoitus hoitaa; c) sillä ei ole ilmoitettua koostumusta laadun tai määrän osalta; d) e) hakijan esittämä varoaika ei ole riittävän pitkä sen varmistamiseksi, ettei käsitellyistn eläimist~ saaduissa elintarvikkeissa ole jäämiä, jotka saattaisivat olla kuluttajan terveyden~ vaaraksi, tai se on riittämättömästi perusteltu; eläinlääkettä yhtei~~ön säännöksissä; tai tarjota. m käytettäväksi · sellaiseen tarkoitukseen, joka kielletään t) eläinlääke vaarantaa kansanterveyden, kuluttajan tai eläinten terveyden turvaamisen. Markkinoille saattamista koskeva toimivaltaisille viran'-'maisille jätetyt hakemusasiakirjat eivät täytä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 ja 15 kohdassa säädettyjä vaatimuksia. lupa on myös evättävä, jos 28 41uku Lupien molemminpuolinen tunnustaminen 31 artikla 1. 2. Eläinlääkkeiden sallimista tieteellisin turvallisuuden ja tehokkuuden perustein koskevan jäsenvaltioiden yhteisen kannan omaksumisen helpottamiseksi liikkuvuuden mahdollistamiseksi yhteisössä ja siten eläinlääkkeiden vapaan perustetaan eläinlääkekomitea, jäljempänä 'komitea'. Komitea toimii viraston alaisuudessa. laadun, Muiden yhteisön oikeuden nojalla komitealle kuuluvien velvollisuuksien lisäksi sen tehtävänä on tutkia kaikki markkinoille saattamista koskevien lupien antamiseen, muuttamiseen, tilapäisen peruuttamisen tai peruuttamiseen ~okonaan liittyvät kysymykset, jotka tulevat sen käsiteltäväksi tämän direktiivin mukaisesti. Se voi myös tutkia kaikki eläinlääkekokeisiin liittyvät kysymykset. 3. Komitea vahvistaa työjärjestyksensä. 32 artikla 1. saattamista koskevan Ennen markkinoille tunnustamista koskevan hakemuksen esittämistä, luvan haltijan on ilmoitettava hakemuksen perusteena olevan luvan anUineelle jäsenvaltiolle Gäljempänä 'vertailujäsenva1tio'), että hake mus jätetään tämän direktiivin mukaisesti, ja ilmoitettava sille kaikki alkuperäisiin asiakirjoihin tehdyt lisäykset; tämä jäsenvaltio voi vaatia hakijalta kaikki tarvittavat asiakirjat ja ~iedot voidakseen tarkastaa toimitettujen asiakirjojen yhtäpitävyyden. luvan 81/851/ETY 16 artiklan 1 kohta ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) 811851/ETY 16 artiklan 2 kohta ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 10 alakohdasta johtuva muutos) + 81/852/ETY 2 artikla (mukautettu) 81/851/ETY 16 artiklan 3 kohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) 811851/ETY 17 artiklan 3 kohta ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Lisäksi luvan h~-. aija pyytää vertailujäsenvaltiota laatimaan arviointikertomuksen asianomaisesta eläinlääkkeestä tai tarvittaessa saattamaan arviointikertomuksen, jos sellainen on olemassa, ajan laadittava arviointikertomus tai saatettava se ajan tasalle 90 päivän kuluessa pyynnön vastaanottamisesta. jäsenvaltion on tasalle. Tämän Kun pyyntö esitetään 2 kohdan mukaisesti, vertailujäsenvaltion on toimitettava arviointikertomus ashnomaiselle (asianomaisille) jäs~nvaltio(i)lle. 29 81/851/ETY 17 artiklan 1 ja 2 kohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 2. Jotta yksi tai useampi jäsenvaltio tässä luvussa säädettyjä menettelyjä noudattaen tunnustaisi jäsenvaltion myöntämän markkinoille saattamista koskevan luvan, luvan haltijan on esitettävä hakemus asianomais(t)en jäsenvaltion Gäsenvaltioiden) toimivaltaiselle viranomaiselle yhdessä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa, 14 tarkoitettujen tietojen ja asiakirjojen kanssa. Luvan haltijan on todistettava näiden asiakirjojen yhtäpitävyys vertailujäsenvaltion hyväksymien asiakirjojen kanssa tai yksilöitävä sen sisältämät lisäykset ja muutokset. Jälkimmäisessä tapauk sessa luvan haltija todentaa, että 14 artiklan mukaisesti esitetty tuotteen ominai suu!(sia koskeva yhteenveto on yhdenmukainen vertailujäsenvaltion 25 artiklan mukaisesti hyväksymän yhteenvedon kanssa. Lisäksi luvan haltija todentaa, että kaikki osana tätä menettelyä esitetyt asiakirjat ovat yhtäpitäviä. 3. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ilmoittaa virastolle hakemuksesta, asianomaisista jäsenvaltioista ja hakemispäivistä ja lähettää sille jäljennöksen vertailujäsenvaltion antamasta luvasta. Luvan haltija lähettää _virastolle myös jäljennökset kaikista muiden jäsenvaltioiden kyseiselle eläinlääkkeelle antamista markkinoille saattamista koskevista luvista ja ilmoittaa, tutkitaanko lupahakemusta jo jossain jäsenvaltiossa. 4. 1. Lukuun ottamatta 33 artiklan 1 kohdassa esitettyä poikkeustapausta, kunkin jäsenvaltion on tunnustettava vertailujäsenvaltion antama markkinoille saattamista koskeva lupa 90 päivän kuluessa hakemuksen ja arviointikertomuksen vastaanotta misesta. Niiden on ilmoitettava siitä vertailujäsenvaltiolle, muille jäsenvaltioille, joita hakemus koskee, virastolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle. 81/851/ETY 1 7 artiklan 4 kohta ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 10 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 33 artikla Jos jäsenvaltio katsoo olevan syytä olettaa, että lupa saattaa markkinoille kyseinen lääke aiheuttaa vaaran ihmisten tai eläinten terveydelle tai ympäristölle, sen on ilmoitettava tästä viipymättä hakijalle, vertailujäsenvaltiolle, jäsenvaltioille, joita hakemus Jäsenvaltion on perusteltava kantansa yksityiskohtaisesti Ja ilmoitettava, millä toimenpiteillä hakemuksen puutteet voitai siin korjata. ja virastolle. koskee 81/85-i/ETY 18 artikla (direktiivin 93/40/ETY l artiklan 10 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 2. Kaikkien asianomaisten jäsenvaltioiden on ponnisteltava päästäkseen sopimukseen hakemusta koskevista toimenpiteistä. Niiden on tarjottava hakijalle mahdollisuus tuoda julki mielipiteensä suullisesti tai kirjallisesti. Jos jäsenvaltiot eivät kuitenkaan pääse sopimukseen 32 artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa, niiden on ilmoitettava siitä viipymättä virastolle komitean perustamiseksi 36 artiklassa säädetyn menettelyn soveltantiseksi. · 3. Asianomaisten jäsenvaltioiden on 32 artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa toimitettava komitealle yksityiskohtainen kuvaus kysymyksistä, joiden osalta ei päästy sopimukseen ja erimielisyyden syyt. Jäljennös tästä asiakirjasta on toimitettava hak;jalle. 4. Kun hakija on s~~ut ilmoituksen siitä, että kysymys on p~tu komiteassa vireille, tämän on toimitettava komitealle viipymättä jäljennös 32 artiklan 2 kohdassa tarkoitetuista tiedoista ja asiakirjoista. 30 34 artikla Jos samasta eläinlääkkeestä on 12 artiklan, 13 artiklan 1 kohdan ja 14 artiklan mukaisesti jätetty useita markkinoille saattamista koskevia lupahakemuksia ja jos jäsenvaltiot ovat hyväksyneet luvan antamista, sen tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan koskevia eriäviä päätöksiä, jäsenvaltio tai komissio tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voi siirtää asian komitealle 36 artiklassa säädetyn menettelyn sovcltamiseksi. 811851/ETY 19 artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Asianomaisen jäsenvaltion tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan tai komission on selvästi yksilöitävä komiteassa lausuntoa varten vireille pantava kysymys ja tarvittaessa ilmoitettava siitä luvanhaltijalle. Jäsenvaltioiden ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toimitettava komitealle kaikki esille otettua kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot. 35 artikla Yhteisön etua koskevissa erityistapauksissa jäsenvaltiot tai komissio tai markkinoille saattu. nista koskevan luvan hakija tai haltija voivat panna asian vireille komiteassa 36 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi ennen kuin hakemusta, markkinoille saattamista koskevan luvan tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan tai tarpeellisiksi katsottavia muita markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen muutoksia koskeva päätös tehdään, erityisesti VII osaston mukaisesti kerättyjen tietojen ottamiseksi huomioon. 81/851/ETY 20 artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Asianomainen jäsenvaltio tai komissio yksilöivät selvästi komiteassa lausuntoa varten vireille pantavan k)rs:•myksen ja ilmoittavat siitä markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle. Jäsenvaltioiden ja luvanhaltijan on toimitettava komitealle kaikki esille otettua kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot. 31 36 artikla 1. Sovellettaessa tässä artiklassa kuvailtua menettelyä komitea tekee päätöksen ja 81/851/ETY antaa perustellun lausunnon esille otetusta kysymyksestä 90 päivän kuluessa 21 artikla kysymyksen saattamisesta sen käsiteltäväksi. ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Kuitenkin 34 ja 35 artiklan mukaisesti käsiteltäväksi saatetuissa tapauksissa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90 päivällä. Kiireeilisessä tapauksessa komitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta päättää lyhyemmästä määräajasta. 2. Kysymyksen tutkimiseksi komitea voi nimetä yhden jäsenistään esittelijäksi. Komitea voi myös nimetä riippumattomia asiantuntijoita neuvomaan erityisasioissa. Nimetessään näitä asiantuntijoita komitea määrittelee heidän tehtävänsä ja vahvistaa määräpäivän tehtävien suorittamiselle. 3. Edellä 33 ja 34 artiklassa tarkoitetuissa tapauksissa, ennen lausunnon antamista, komitea tarjoaa markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle mahdollisuuden antaa selvitys kirjallisesti tai suullisesti. Edellä 35 artiklassa tarkoitetussa tapauksessa markkinoille saattamista koskevan luvan haltija itse voidaan kutsua antamaan selvitys suullisesti tai kirjallisesti. Komitea voi tarvittaessa kutsua muita henkilöitä antamaan tietoja asiasta. Komitea voi $aattamista koskevan luvan haltija voi valmistella selvitystään. lykätä 1 kohdassa tarkoitettua määräaikaa, jotta markkinoille 32 4. Viraston on ilmoitettava viipymättä eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle, jos komitean mielestä: hakemus ei täytä luvanantoperusteita, tai hakijan direktiivin 14 artiklan mukaisesti esittämää tuotteen ominaisuuksia koskevaa yhteenvetoa on muutettava, tai luvan antaminen edellyttää tiettyjen edellytysten täyttämistä, ottaen huomioon eläinlääkkeen turvallisen ja tehokkaan käytön osalta olennaisina pidetyt edellytykset, mukaan lukien lääkevalvonta, taikka markkinoille saattamista koskevaa lupa on peruutettava tilapäisesti, sitä on muutettava tai se on peruutettava kokonaan, 81/851/ETY 21 artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) lausunnon vastaanottamisesta Viidentoista päivän kuluessa luvanhaltijan on ilmoitettava kirjallisesti virastolle aikomuksestaan laatia valitus. Tällöin sen on toimitettava valitusta koskevat yksityiskohtaiset perustelut virastolle 60 päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta. Vastaanotettuaan valitusta koskevat perustelut komitean on 60 päivän kuluessa tutkittava, onko sen muutettava lausuntoaan, ja valitu\<. sesta tehdyt päätelmät on liitettävä 5 kohdassa tarkoitettuun arvio intikertomu l(seen. · 5. Komitean annettua lopullisen lausuntonsa viraston on toimitettava se 30 päivän kuluessa jäsenvaltioille, komissiolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan samanaikaisesti eläinlääkkeen arviointia haltijalle ja komitean päätelmien perusteena olevia syitä kuvailevan kertomuksen kanssa. Jos asianomaisen eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevaa lupaa tai luvan voimassa pysymistä koskeva lausunto on myönteinen, lausuntoon on liitettävä seuraavat asiakirjat: a) luonnos tuotteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta, sellaisena kuin 14 artiklassa selvitetään eroavuuksia jäsenvaltioiden eläinlääkinnällisissä olosuhteissa; luonnoksessa tarkoitetaan: tarvittaessa, tässä b) tarvittaessa edellytykset, jotka luvan antamiseksi on täytettävä 4 kohdan mukaisesti. 33 37 artikla Komissio valmistelee hakemusta koskevan päätösluonnoksen lausunnon vastaanottamista 81/851/ETY seuraavien 30 päivän aikana, ottaen huomioon yhteisön oikeuden säännökset. 93/40/ETY Jos päätösluonnoksessa ennakoidaan markkinoille saattamista koskevan luvan antamista, 1 artiklan 10 alakohdasta siihen on liitettävä 36 artiklan 5 kohdan toisen alakohdan aja b alakohdassa mainitut asiakirjat. johtuva muutos) 22 artiklan 1 kohta ( direktiivin Poikkeustapauksessa, jolloin päätösluonnos ei ole viraston komissio Hittää mukaan yksityiskohtaisen selvityksen eroavuuksien syistä. lausunnon mukainen, Päätösluo. nnos toimitetaan jäsenvaltioille ja hakijalle. 38 artikla 1. 2. Lopullinen päätös hakemuksesta tehdään 91 artiklassa tarkoitettua menettelyä 811851/ETY noudattaen. 22 artiklan 2, 3 ja 4 kohta ( direktiivin 93/40/ETY Jäljempänä 88 artiklan mukaisesti perustetun pysyvän komitean työjärjestystä 1 artiklan 10 alakohdasta mukautetaan tässä luvussa komitealle annettujen tehtävien huomioon ottarriiseksi. johtuva muutos) (mukautettu) Näillä mukautuksilla säädetään, että: pysyvä komitea antaa lausuntonsa kirjallisena lukuun ottamatta 37 artiklan kolmannessa alakohdassa tarkoitettuja tapauksia; jäsenvaltioilla on vähintään 28 päivän määräaika ilmoittaakseen komissiolle päätösluonnosta koskevat kirjalliset huomionsa; jäsenvalticHia on mahdollisuus pyytää kirjallisesti, että pysyvä komitea tutkii päätösluonnoksen, pyynnön on oltava perusteltu. Jos komissio arvioi, että jäsenvaltion esittämät kirjalliset huomiot tuoyat esiin tiedcaä ja tekniikkaa koskevia uusia, tärkeitä kysymyksiä, joita ei ole käsitelty viraston antamassa lausunnossa, puheenjohtaja lykkää menettelyä ja lähettää hakemuksen uudelleen virastolle lisätutkimuksia varten. Komissio antaa tämän kohdan täytäntöön panemiseksi tarvittavat säännökset 90 artiklassa säädettyä menettelyä noudattaen. 3. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu päätös osoitetaan asianomaisille jäsenvaltioille ja ilmoitetaan markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle. Jäsenvaltiot antavat tai peruuttavat mnrkkinoille saattamista koskevan luvan tai tekevät lupaa koskevat tarvittavat ehtojen muutokset sen saattamiseksi päätöksen mukaiseksi 30 päivän kuluessa vastaanotetusta ilmoituksesta. Jäsenvaltioiden on ilmoitettava siitä komis siolle ja virastolle. 34 39 artikla 1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan hakemus tämän luvun säännösten mukaisesti annetun markkinoille saattamista koskevan luvan muuttamiseksi on saatettava kaikkien niiden jäsenvaltioiden käsiteltäväksi, jotka ovat jo antaneet luvan asianomaiselle eläinlääkkeelle. Kuultuaan virastoa komissio toteuttaa aiheelliset järjestelyt markkinoille saattamista koskevan luvan ehtoihin tehtävien muutosten tutkimiseksi. Näihin järjestelyihin kuuluu ilmoitusjärjestelmä tai pieniä muutoksia koskevat hallinnolliset menettelytja niissä määritellään tarkasti käsite 'pieni muutos'. Komissio antaa järjestelyt täytäntöönpanoasetuksella 89 artiklassa säädettyä menettelyä noudattaen. 2. 36, 37 ja 38 artiklassa säädettyä menettelyä sovelletaan soveltuvin osin markkinoille saattamista koskevaan lupaan tehtyihin muutoksiin. 40 artikla 81/851/ETY 23 artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 1. 2. Kun jäsenvaltio arvioi, että markkinoille saattamista koskevan, tämän luvun säännösten mukaan annetun luvan ehtoihin tehtävä muutos tai luvan tilapäinen peruuttaminen tai peruuttaminen kokonaan ·on tarpeen ihmisten tai eläimien terveyden tai ympäristön suojelemiseksi, sen on ilmoitettava siitä virastolle viipymättä 36, 37 ja 38 artiklassa säädettyjen menettelyjen soveltamiseksi. 81/851/ETY 23 a artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Poikkeustapauksissa, jos kiireelliset toimenpiteet ovat välttämättömiä ihmisten tai eläimien terveyden tai ympäristön suojelemiseksi ja kunnes lopullinen päätös on tehty, jäsen·Jaltio voi lykätä asianomaisen eläinlääkkeen markkinoille saattamista ja käyttöä alueellaan, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 35 artiklan soveltamista. Sen on ilmoitettava komissiolle ja muille jäsenvaltioille viipymättä, viimeistään seuraavana työpäivänä, tällaisen toimenpiteen perusteet. 35 41 artikla Edellä 39 ja 40 a artiklaa sovelletaan soveltuvin osin niihin eläinlääkkeisiin, jotka 81/851/ETY jäsen valtiot ovat sallineet ennen 1 päivää tammikuuta 199 5 direktiivin 87 /22/ETY 23 b artikla ( direktiivin 4 artiklan mukaisesti annetun komitean lausunnon johdosta. 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) 1. Virasto julkaisee vuosittain tässä luvussa säädettyjen menettelyjen soveltamista 811851/ETY 42 artikla koskevan kertomuksen ja toimittaa sen neuvostolle. tiedoksi Euroopan parlamentille ja 23 c artikla ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) 2. Ennen 1 päivää tammikuuta 2001 komissio julkaisee tässä luvussa säädettyjen menettelyjen soveltamista koskevan yksityiskohtaisen kertomuksen ja ehdottaa tarvittavia muutoksia näiden menettelyjen parantamiseksi. Neuvosto ratkaisee asian, perustamissopimuksessa määrättyjen edellytysten mukaisesti, komission ehdotuksesta vuoden kuluessa sen tiedoksi saamisesta. 43 artikla 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 ja 38 artiklan säännöksiä ei sovelleta 19 artiklan 2 kohdassa 81/851/ETY tarkoitettuihin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin. 22 artiklan 5 kohta ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 1 0 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 36 IV OSASTO VALMISTUS JA TUONTI 44 artikla l. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että eläinlääkkeiden valmistus niiden alueella on luvanvaraista toimintaa. Tällainen valmistuslupa tulee samalla tavoin vaatia vientiin tarkoitetuilta eläinlääkkeiltä. 2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan sekä täydelliseen että osittaiseen valmistustoimintaan, ja osiin jakamisen, pakkaamisen ja merkits~misen eri toimiin. lupaa ei kuitenkaan vaadita valmistukseen, osiinjakamiseen taikka Tällaista pakkauksen tai merkitsemisen muuttamiseen, jos nämä toimet suorittaa ainoastaan vähittäistoimitusta varten proviisori apteekissa tai muu henkilö, jolla on jäsenvaltion lain mukaan oikeus tällaisten toimien suorittamiseen. 3. Edellä 1 kohdassil tarkoitettu lupa vaaditaan myös kolmansista maista jäsenvaltioon tapahtuvaa tuontia varten; tätä osastoa ja 83 artiklaa sovelletaan tällaiseen tuontiin samalla tavoin kuin valmistukseen. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että kolmannest3 maasta niiden alueelle tuotuja ja toiseen jäsenvaltioon tarkoitettuja eläinlääkkeitä seuraa jäljennös 1 kohdassa tarkoitetusta luvasta. 45 artikla Saadakseen valmistusluvan on hakijan täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset: a) b) hänen on yksilöitävä ne eläinlääkkeet ja lääkemuodot, joita on tarkoitus valmistaa tai maahan tuoda, sekä paikka, jossa niitä aiotaan valmistaa ja/tai tarkastaa; hänellä tulee olla käytettävissään valmistusta ja edellä mainittua tuontia varten sopivat ja riittävät tilat, tekniset laitteet ja tarkastusmahdollisuudet, jotka ovat asian omaisen jäsenvnltion 24 artiklan 1 kohdan mukaisesti säätämien vaatimusten mukaisia sekä valmistuksen ja tarkastuksen että valmisteiden varastoinnin osalta; c) hänellä pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö. tulee nlla käytettävissään vähintään yksi 52 artiklassa tarkoitettu Hakijan vaatimuksia noudatettavan. tulee hakemuksessaan esittää tiedot, joilla osoitetaan edellä mainittuja 811851/ETY 24 artiklan 1 kohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 14 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 811851/ETY 24 artiklan 2 kohta ja 3 kohdan 1 alakohta (mukautettu) 81/8511ETY 24 artiklan 3 kohdan 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 15 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 811851/ETY 25 artikla (mukautettu) 37 1. 2. 3. 46 artikla Jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset saavat myöntää valmistusluvan vasta, kun viranomaisen edustajan suorittamalla tutkimuksella on varmistuttu 45 artiklan mukaisesti esitettyjen ilmoitusten paikkansapitävyydestä. 81/851/ETY 26 artikla (mukautettu) Sen varmistamiseksi, että 45 artiklassa tarkoitettuja vaatimuksia noudatetaan, voidaan lupaan liittää vaatimuksia tiettyjen velvoitteiden suorittami. sesta, joko luvan myöntämisen yhteydessä tai myöhempänä ajankohtana. Lupa koskee ainoastaan hakemuksessa eriteltyjä hakr:muksessa eriteltyjä eläinlääkkeitä ja lääkemuoto ja. toimitiloja sekä samassa 47 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että mem. Uelyyn valmistusluvan myöntämiseksi tarvittava aika on enintään 90 päivää siitä päivästä, jona toimivaltainen viranomainen on vastaanottanut hakemuksen. 81/851/ETY 28 artiklan 1 kohta (mukautettu) 48 artikla Jos valmistusluvan haltija esittää jonkin 45 artiklan 1 kohdan a ja b alakohdassa 81/851/ETY tarkoitetun seikan muuttamista, tämän pyynnön käsittelyä varten tarvittava aika saa olla 28 artiklan 2 kohta enintään 30 päivää. Erityisestä syystä tämä määräaika voidaan pidentää 90 päiväksi. (mukautettu) 49 artikla Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa täydentämään sekä 45 81/851/ETY artiklan mukaisesti toimitettuja ilmoituksia että 52 artiklassa tarkoitettua pätevyys- vaatimukset täyttävää henkilöä koskevia tietoja; jos asianomainen toimivaltainen viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytyy 47 ja 48 artiklassa tarkoitettujen määrä- aikojen kulumir. en siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu. 28 artiklan 3 kohta (mukautettu) 38 81/851/ETY 27 artiklan a-e alakohta (mukautettu) Valmistusluvan haltija on velvollinen ainakin: 50 artikla pitämään henkilökuntaa, joka täyttää jäsenvaltiossa lainsäädännön edellyttämät vaatimukset sekä valmistuksen että tarkastuksen osalta; toimittamaan markkinoille saattamista koskevan luvan saaneita eläinlääkkeitä ainoastaan asianomaisten jäsenvaltioiden lainsäädännön mukaisesti; ilmoittamaan etukäteen toimivaltaisille viranomaisille kaikista mihin tahansa 45 artiklan mukaisesti esittämäänsä ilmoitukseen aikomistaan muutoksista; toimivaltaiselle viranomaiselle tulee kaikissa tapauksessa ilmoittaa viipymättä, jos 52 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö korvataan odottamat ta; sallimaan asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen edustajien pääsyn tiloihinsa milloin tahansa; luomaan matdolli~uudet 52 artiklassa täyttävän henkilön tehtävien suorittamiselle, erityisesti antamalla hänen käyttöönsä kaikki tarpeelliset välineet; tarkoitetun kelpoisuusehdot a) b) c) d) e) f) g) noudattaa lääkkeiden hyviä tuotantotapoja koskevia periaatteita ja suuntaviivoja, 81/851/ETY joista säädetään yhteisön oikeudessa; 27 artiklan f ja g alakohta (direktiivin 90/676/ETY pitää yksityiskohtaista luetteloa kaikista toimittamistaan eläinlääkkeistä, näytteet 1 artiklan 17 alakohdasta mukaan lukien, kohdemaiden lainsäädännön mukaisesti. Ainakin seuraavat tiedot tulee tallentaa jokaisesta suorituksesta, suoritcttiinpa se maksua vastaan tai maksutta: johtuva muutos) päivämäärä, eläinlääkkeen nimi, toimitettu määrä, vastaanottajan nimi ja osoite, eränumero. Tämä luettelo tulee olla toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten ainakin kolmen vuoden ajan. 51 artikla Edellä 50 artiklan f kohdassa tarkoitetut eläinlääkkeiden hyviä valmistustapoja koskevat 81/851/ETY periaatteet ja suw1taviivat annetaan direk1iivin muodossa 90 artiklassa säädettyä 27 a artikla menettelyä noudattaen. · Komissio julkaisee yksityiskohtaiset suuntaviivat ja tarvittaessa muuttaa niitä tieteen ja tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi. 39 (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 18 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 52 artikla 1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen vannistamiseksi, että valmistusluvan haltijalla on pysyvästi ja jatkuvasti käytettävissään vähintään yksi 53 artiklassa säädettyjen edellytysten mukaiset pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö, joka on vastuussa erityisesti 55 artiklassa määriteltyjen tehtävien suorittamisesta. 81/851/ETY 29 artikla ( mukautettu) 2. Jos luvan haltija henkilökohtaisesti täyttää 53 artiklassa säädetyt edellytykset, hän voi itse ottaa 1 kohdassa tarkoitetun vastuun. 53 artikla 1. 2. Jäsenvaltioiden on vannistettava, että 52 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset 811851/ETY täyttävä henkilä täyttää ainakin 2 ja 3 säädetyt vaatimukset: 31 artikla (mukautettu) Pätevyysvaatimukset täyttäväliä henkilöllä on oltava tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, joka on myönnetty vähintään neljän vuoden teoreettiset ja käytännön opinnot käsittävän yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta tai asianomaisen jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta jossakin seuraavista tieteen aloista: fannasia, lääketiede, eläinlääketiede, kemia, fannaseuttinen kemia ja teknologia, biologia. Kuitenkin yliopistollisen opinto-ohjelman vähimmäiskesto voi olla kolme ja puoli vuotta, jos opinto-ohjelman jälkeen on vähintään yhden vuoden teoreettinen ja käytännön harjoittelu, joka käsittää vähintään kuuden kuukauden harjoittelun yleisöpalvelua yliopistotasoisella kuulustelulla, täydennettynä suorittavassa apteekissa, Jos jäsenvaltiossa on yhtäaikaa kaksi yliopistollista opinto-ohjelmaa tai kaksi valtion samanarvoisiksi tunnustamaa opinto-ohjelmaa ja jos yksi näistä kestää neljä vuotta ja toinen kolme vuotta, katsotaan kolmivuotisen kurssin, joka johtaa yliopistollisen opinto-ohjelman tai sen kanssa samanarvoiseksi tunnustetun kurssin suorittamisen perusteella myönnettävään tutkintotodistukseen, todistukseen tai muuhun muodolHsta kelpoisuutta osoittavaan asiakirjaan, täyttävän ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut ajallista kestoa koskevat edellytykset, jos asianomainen tunnustaa kummankin opinto-ohjelman suorittamisesta myönnettävät valtio tutkintotodistuksct, tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat samanarvoisiksi. todistukset 40 Opetusohjelman seuraavissa perusoppiaineissa: tulee sisältää teoreettisia ja käytännön opintoja vähintään 81/851/ETY 31 artikla ( mukautettu) kokeellinen fysiikka yleinen ja epäorgaaninen kemia orgaaninen kemia analyyttinen kemia farmaseuttinen kemia, mukaan lukien lääkeanalytiikka yleinen ja sovellettu biokemia (lääketieteellinen) fysiologia mikrobiologia farmakologia farmasian teknologia toksikologia farmakognosia (oppi eläin- ja kasvikunnasta peräisin olevien luonnonaineiden vaikuttavien aineosien koostumuksesta ja vaikutuksista). Opintojen näissä aineissa tulisi olla siten tasapainotettuja, että asianomaisella on niiden perusteella mahdollisuudet suorittaa 55 artiklassa määritellyt velvollisuudet. Jos tietyt ensimmäisessä alakohdassa mainitut tutkintotodistukset, todistukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat eivät täytä tässä kohdassa vahvistettuja vaatimuksia, jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee varmistua siitä, että asianomainen hankkii todisteet riittävistä tiedoista asiaan liittyvissä oppiaineissa eläinlääkkeiden valmistamista ja tarkastusta varten. 3. Pätevyysvaatimukset täyttäväHä henkilöllä on oltava yhdestä tai useammasta valmistusluvan saaneesta yrityksestä vähintään kahden vuoden kokemus lääkkeiden laadun· analysointiin, vaikuttavien aineiden määrän analysointiin ja eläinlääkkeiden laadun varmistamisen kannalta tarpeellisten kokeiden ja tarkastusten suorittamiseen · liittyvistä tehtävistä. Käytännöllisen kokemuksen kesto voi olla vuotta lyhyempi, jos yliopistollinen opinto-ohjelma kestää vähintään viisi vuotta ja puolitoista vuotta lyhyempi, jos opetusohjelma kestää vähintääti kuusi vuotta. 41 54 artikla 1. Henkilö, joka direktiivin 81/851/ETY voimaantulon ajankohtana hoitaa siellä , 81/851/ETY 52 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä, mutta ei täytä 53 artiklassa säädettyjä 32 artikla edellytyksiä, on pätevä jatkamaan mainittujen tehtävien hoitamista kyseisessä ,valtiossa. (mukautettu) 2. Sitä, jolla on tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, joka myönnetään yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta - tai kyseessä olevan jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta - tieteenalalla, joka tekee hänet kelpoiseksi hoitamaan 52 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuon jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti, voidaan, jos hän lokakuuta 1981, pitää pätevänä aloitti opinto-ohjelmansa ennen 9 päivää suorittamaan 52 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuossa valtiossa edellyttäen, että hän on aiemmin hoitanut yhdessä tai useammassa yrityksessä, jolla on valmistuslupa, vähintään kahden vuoden ajan ennen 9 päivää lokakuuta 1991 tuotannon valvontaa tai vaikuttavien aineiden laadun ja määrän analysointia, ja lääkevalmisteiden laadun varmistamiseksi välttämätöntä testausta ja tarkastamista välittömästi 52 artiklassa tarkoitetun henkilön alaisuudessa. Jos asianomainen on hankkinut 1 alakohdassa tarkoitetun käytännön kokemuksen ennen 9 päivää lokakuuta 1971, häneltä vaaditaan yksi vuosi lisäää ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettujen edellytysten mukaista käytännön kokemusta välittömästi ennen kuin hän aloittaa tällaisten tehtävien hoitamisen. 42 55 artikla 1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, 811851/ETY että 52 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö on, tämän 30 artiklan 1 kohdan 1 ja kuitenkaan rajoittamatta hänen ja valmistusluvan haltijan suhdetta, 56 artiklassa 2 alakohta tarkoitettujen menettelytapojen mukaisesti velvollinen varmistamaan: (mukautettu) a) b) että asianomaisessa jäsenvaltiossa valmistettujen eläinlääkkeiden kyseessä ollen jokainen eläinlääke-erä on valmistettu ja tarkastettu tuossa jäsenvaltiossa voimassa olevaa lainsäädäntöä noudattaen ja markkinoille saattamista koskevan luvan vaatimusten mUkaisesti; että kolmansista maista tulevien eläinlääkkeiden kyseessä ollen jokainen tuotantoerä on maahantuovassa jäsenmaassa läpikäynyt täydellisen laatua koskevan analyysin, ainakin kaikkia vaikuttavia aineita koskevan määrällisen analyysin sekä kaikki muut kokeet ja tarkastukset, jotka ovat välttämättömiä eläinlääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan vaatimusten mukaisen laadun varmistamiseksi. Eläinlääke-eriä, jotka on jäsenvaltiossa näin tarkastettu, ei tarvitse edellä esitetyllä tavalla tarkastaa, jos ne saatetaan markkinoille toisessa jäsenvaltiossa siten, että niihin vn liitetty pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön allekirjoittamat tarkastus kertomukset. Jos kyse on kolmannesta maasta tuodusta eläinlääkkeestä ja jos yhteisön ja viejämaan välillä on sovittu aiheellisista järjestelyistä, joilla taataan eläinlääkkeen v'almistajan soveltavan vähintään yhteisön sääntöjä vastaavia hyvän Valmistustavan sääntöjä ja jos 1 kohdan ensimmäisen alakohdan b alakohdassa säädetyt tarkastukset on· suoritettu viejämaassa, pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö voidaan vapauttaa tarkastusvelvollisuudesta. Kaikissa ta;>auksissa ja etenkin jos eläinlääkkeet toimitetaan myyntiin, täytyy pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön antaa luettelossa tai vastaavassa tähän tarkoitukseen t~rkoitetussa asiakirjassa todistus siitä, että jokainen tuotantoerä täyttää tämän artiklan säännökset; mainittu luettelo tai vastaava asiakirja on jatkuvasti pidettävä ajan tasalla suoritettujen toimien osalta ja sen täytyy olla toimivaltaisen viranomaisen edustajien saatavilla asianomaisen jäsenvaltion säädöksissä määrätyn ajan, kuitenkin vähintään viisi vuotta. 56 artikla 2. 3. 81/851/ETY 30 artiklan 1 kohdan 3 alakohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 11 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) 81/851/ETY 30 artiklan 2 kohta Jäsenvaltioiden on vannistettava asianmukaisin hallinnollisin toimenpitein tai saattamalla 81/851/ETY tällaiset henkilöt ammatillisten menettelytapasääntöjen alaisiksi, että. 52 artiklassa 33 artikla tarkoitetun pätevyysvaathnukset täyttävän henkilön velvollisuuksia noudatetaan. Jäsenvaltiot voivat keskeyttää tilapäisesti tällaisen henkilön toiminnan, jos häntä vastaan on aloitettu hallinnollinen tai kurinpidollincn menettely velvollisuuksien täyttämättä j ättämisestä. Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin eläinlääkkeisiin. 57 artikla 92/74/ETY 3 artikla ( mukautettu) 43 V OSASTO MERKITSEMINEN JA PAKKAUSSELOSTE 58 artikla 1. Seuraavien tietojen, joiden tulee olla yhdenmukaisia 12 artiklan ja 13 artiklan 1 81/851/ETY kohdan mukaisesti toimivaltaisten viranomaisten hyväksymiä, tulee olla helposti luettavin kirjaimin merkittynä lääkkeen pakkaukseen ja ulompaan päällykseen: ja asiakirjojen kanssa toimitettujen ilmoitusten sekä 43 artiklan 1 kohta a) eläinlääkkeen nimi, joka voi olla kuvitteellinen nimi taikka yleisnimitys 81/851/ETY yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa, taikka tieteellinen nimi tai 43 artiklan 1 kohdan 1 ja koostumus yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa tai ilman niitä. Jos ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävän lääkkeen erityisnimi on kuvitteellinen nimi, tämän nimen lisäksi on helposti luettavin kirjainmerkein kansainvälinen ilmaistava Maailman yleisnimitys, jos sellainen on, tai jos sellaista ei ole, tavanomainen yleinen nimi; terveysjärjestön suosittelema 2 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 23 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) b) selitys vaikuttavien aineiden laadusta ja määrästä annosyksikköä kohden taikka· antomuodosta riippuen tiettyä tilavuutta tai painoa kohden, käyttäen Maailman terveysjärjestön suosittelemia kansainvälisiä yleisiä nimiä, jos sellaisia on, tai jos sellaisia nimiä ei ole, tavanomaisia yleisnimityksiä; c) valmistajan eränumero; d) markkinoille saattamista koskevan luvan numero; 81/851/ETY 43 artiklan 1 kohdan 3-6 alakohta e) markkinoille saattamista koskevan luvanhaltijan ja tarvittaessa valmistajan nimi tai toiminimi sekä kotipaikka tai päätoimipaikka; 1) e!äinlaj it, joille eläinlääke on tarkoitettu; annostelumenctehnä ja -reitti; g) merkintä varoajasta, siinäkin tapauksessa, ettei sitä olisi, elintarvikkeiden 81/851/ETY tuottamiseen käytettäville eläimille annettavien eläinlääkkeiden ollessa 43 artiklan 1 kohdan 7 ja kyseessä; 8 alakohta (dircktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 23 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 81/851/ETY 43 artiklan 1 kohdan 9 alakohta 81/851/ETY 43 artiklan t kohdan 9 a alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 23 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) h) viimeinen käyttöpäivämäärä selvästi; i) erityiset varastointia koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on; j) tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättämistä lääkkeistä tai niistä peräisin olevista jätteistä huolehtimista varten; 44 k) edellä 26 artiklan l kohdan mukaisesti ilmoitettavaksi edellytetyt tiedQt, jos 81/851/ETY sellaisia on; 43 artiklan 1 kohdan 10 ja 11 alakohta 1) maininta "Vain eläinten hoitoon". Lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksiköiden määrällä on 81/851/ETY esitettävä vain ulommassa päällyksessä. 43 artiklan 2 ja 3 kohta (mukautettu) Liitteessä 1 olevan 1 osan A jakson määräyksiä, siltä osin kuin ne koskevat eläinlääkkeiden laadullista ja määrällistä koostumusta vaikuttavien aineiden osalta~ sovelletaan 1 kohdan b alakohdassa edellytettyihin tietoihin. Edellä 1 kohdan f-1 alakohdassa ,mainittujen tietojen on käytävä ilmi ulommasta 81/851/ETY päällyksestäja pakkauksesta sen maan kielillä, jossa ne saatetaan markkinQille. 47 artikla (mukautettu) 59 artikla 2. 3. 4. 1. Ampuilien osalta 58 artiklan 1 kohdassa luetellut tiedot on esitettävä ulommassa 81/851/ETY !"äällyksessä. Pakkausten päällä ovat vain seuraavat tie~ot välttämättömiä:. 44 artikla (mukautettu) eläinlääkkeen nimitys, vaikuttavien aineiden määrät, antoreitti, valmistuksen eränumero, viimeinen käyttöpäivämäärä, maininta "Vain eläinten hoitoon". 2. Muiden pienten kerta-annospakkausten kuin ampullien, joissa 1 kohdassa 81/851/ETY tarkoitettujen erityistietojen antaminen on mahdotonta, 58 artiklan 1, 2 ja 3 kohdan 45 artikla vaatimuksia sovelletaan vain ulompaan päällykseen. 3. Edellä 1 kohdan kolmannessa ja kuudennessa luetelmakohdassa mainittujen tietojen 81/851/ETY on käytävä ilmi ulomffiasta päällyksestä ja pakkauksesta sen maan kielillä, jossa ne 47 artikla saatetaan markkinoille. 60 artikla Jos v~lmisteessa ei ole ulompaa päällystä, on kaikki tiedot, jotka siitä 58 ja 59 artiklan 1811851/ETY mukaan tulisi olla, esitettävä pakkauksen päällä. 46 artikla 45 1. 2. 61 artikla Pakkausselosteen sisällyttäminen eläinlääkkeen pakkaukseen on pakollista, jollei kaikkia tämän artiklari mukaisesti vaadittuja tietoja voida ilmaista itse pakkauksessa tai ulommassa päällyksessä. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että pakkausseloste liittyy ainoastaan siihen valmisteeseen, jonka pakkaukseen se on sisällytetty. Selosteen on oltava sen jäsenvaltion virallisilla kielillä, jossa lääke saatetaan markkinoille. 81/851/ETY 48 artiklan 1 kohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 24 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Pakkausselosteessa on oltava ainakin seuraavat yhdenmukaisia 12 artiklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti toimitettujen 48 artiklan 2 kohdan ilmoitusten ja asiakirjojen kanssa sekä toimivaltaisten viranomaisten hyväksymiä: tulee olla 81/851/ETY joiden tiedot, a-d alakohta (mukautettu) a) markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan ja tarvittaessa valmistajan nimi tai toiminimi sekä kotipaikka tai päätoimipaikka; b) eläinlääkkeen nimitys ja sen vaikuttavat aineet laadultaan ja määrältään ilmoitettuna. Maailman terveysjärjestön suosittelemia yleisiä nimiä tulee käyttää aina kun sellainen on olemassa; c) terapeuttiset käyttötarkoitukset; ri) e) käytön vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset, jos nämä tiedot ovat tarpeellisia eläinlääkkeen käytölle; eläinlajit, annostelumenetelmä ja -reitti ja ohjeet oikeasta annostelusta, jos tarpeen; joille eläinlääke on tarkoitettu, annostus jokaiselle ·· lajille, f) merkintä varoajasta, siinäkin tapauksessa, ettei sitä olisi, elintarvikkeiden 811851/ETY tuottamiseen käytettäville eläimille annettavien eläinlääkkeiden ollessa 48 artiklan 2 kohdan kyseessä; e alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 25 alakohdan a alakohdasta johtuva muutos) g) erityiset varastointia ·koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on; 811851/ETY 48 artiklan 2 kohdan f ja h) i) 26 artiklan 1 kohdan mukaisesti ilmoitettaviksi edellytetyt tiedot, jos sellaisia g alakohta on; (mukautettu) tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättömistä lääkkeistä tai niistä peräisin olevista jätteistä huolehtimista varten. 81/851/ETY 48 artiklan 2 kohdan h alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 25 alakohdan b alakohdasta johtuva muutos) 3. Edellä 2 kohdassa tarkoitettujen tietojen on käytävä ihni sen maan kielillä, jossa 81/851/ETY valmiste saatetaan markkinoille. Muut tiedot tulee erottaa selvästi näistä tiedoista. 48 artiklan 3 kohta (mukautettu) 46 62 artikla Milloin tämän osaston säännöksiä ei ole noudatettu tai asianomaiselle annettu virallinen 811851/ETY huomautus on jäänyt tehottomaksi, jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset voivat 49 artiklan 1 kohta peruuttaa tilapäisesti markkinoille saattamista koskevan luvan tai peruuttaa sen kokonaan. 63 artikla Tämän osaston säännöksillä ei vaikuteta jäsenvaltioiden säännöksiin, jotka koskevat 81/851/ETY jake~;. ~a yleisölle, eläinlääkäreiden käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden hintojen merkintää 50 artikla ja teollisia oikeuksia. 64 artikla 1. Homeopaattiset eläinlääkkeet on voitava tunnistaa niiden merkintöjen selkeästä ja 92/74/ETY helposti luettavasta maininnasta "eläimille tarkoitettu homeopaattinen lääke", 2 artiklan 2 kohta sanotun kuitenkaan rajoittamatta 2 kohdan soveltamista. (mukautettu) 2. Selkeästi mainittujen sanojen "homeopaattinen eläinlääke terapeuttisia käyttötarkoituksia" lääkkeiden merkinnöissä ja soveltuvissa tapauksissa pakkausselosteessa on oltava seuraavat ja ainoastaan seuraavat tiedot: lisäksi 17 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen 7 artiklan 2 kohta ilman hyväksyttyjä 92/74/ETY (mukautettu) kannan tai kru~tojen tieteellinen nimitys, jota seuraa laimennusaste, 1 artiklan 8 alakohdan mukaisesti käytetyn fannakopean tunnuksia käyttäen, markkinoille saattåmista koskevan luvan haltijan sekä tarvittaessa valmistajan nimi ja osoite, annostelotapa ja, mikäli tarpeen, annostelureitti, viimeinen käyttöpäivämäärä selkeästi ilmaistuna (kuukausi, vuosi), lääkemuoto, myyntipakkauksen sisältö, erityiset säi!ytystä koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on, kohde lajit, erityisvaroitukset, jos tarpeellisia lääkkeen kohdalla, valmistajan eränumero, rekisteröintinumero. 47 1. 2. 3. VI OSASTO ELÄINLÄÄKKEIDEN HALLUSSAPITO, TUKKUKAUPPA JA TOIMITUS 65 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi, luvan että eläinlääkkeiden myöntämistä koskeva menettely ei kestä 90 päivää enempää siitä päivästä, jona toimivaltainen viranomainen on vastaanottanut hakemuksen. toimintaa ja että tukkukauppa on luvanvaraista 811851/ETY 50 a artiklan 1 kohdan 1 alakohta. (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 27 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Jäsenvaltiot voivat poissulkea tukkukaupan määritelmästä pienten eläinlääke· 81/851/ETY määrien toimittamisen vähittäisjakelijalta toiselle. 50 a artiklan 1 kohdan 3 alakohta sekä 2, 3 ja Tukkukaupan harjoittamista koskevan käytettävissään teknisesti pätevä henkilökunta sekä sopivat ja riittävät tilat, jotka täyttävät eläinlääkkeiden varastoinnista ja käsittelystä asianomaisessa jäsen- valtiossa säädetyt vaatimukset. luvan saadakseen hakijalla tulee olla 4 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 27 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijalta on vaadittava, että hän pitää yksityiskohtaista kirjaa, jossa on ainakin oltava jokaisesta saapuvasta ja lähtevästä suorituksesta: a) päivämäärä; b) eläinlääkkeen tarkka yksilöinti; c) valmistajan eränumero; d) saapunut tai toimitettu määrä; e) toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite. Vähintään kerran vuodessa tulee suorittaa yksityiskohtainen tarkastus saapuvien ja lähtevien lääkkeiden määrien vertailemiseksi varastossa parhaillaan oleviin lääkemääriin ja kirjattava kaikki mahdolliset poikkeavuudet kertomukseen. Tämän kirjanpidon tulee olla toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten vähintään kolmen vuoden ajan. 4. Jäsenvaltioideti on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi, että tukkukaupat toimittavat eläinlääkkeitä vain henkilöille, joilla on lupa harjoittaa vähittäismyyntiä 66 arti. klan mukaisesti, tai muille henkilöille, joilla on laillinen oikeus vastaanottaa eläinlääkkeitä tukkukaupoilta. 48 66 artikla 1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi, 81/851/ETY joilla on 50 b artikla että eläinlääkkeiden vähittäiskauppaa harjoittavat vain henkilöt, asianomaisenjäsenvaltion lainsäädännön mukaan siihen oikeus. , (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 27 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 2. Kaikilta henkilöiltä, joilla 1 kohdan mukaan on oikeus myydä eläinlääkkeitä, on vaadittava yksityiskohtaisen kirjanpidon pitämistä; jokaisesta saapuvasta ja lähtevästä suorituksesta on kirjattava seuraavat tiedot: a) päivämäärä; b) eläinlääkkeen tarkka yksilöinti; c) valmistajan eränumero; d) saapunut tai toimitettu määrä; e) toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite; f) tarvittaessa lääkettä määränneen eläinlääkärin nimi ja osoite sekä jäljennös lääkemääräyksestä. Vähintään kerran vuodessa on suoritettava yksityiskohtainen tarkastus, verrattava saapuvat ja lähtevät lääkkeet parhaillaan varastossa olevien lääkkeiden kanssa, sekä kirjattava mahdolliset poikkeavuudet kertomukseen. Tämän kirjanpidon tulee olla toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten vähintään kolmen vuoden ajan. 3. Jäsenvaltiot voivat rajoittaa 2 kohdassa tarkoitettua yksityiskohtaista kirjanpitoa koskevien vaatimusten määrää. Näitä vaatimuksia on kuitenkin sovellettava aina kun on kyse cläinlääkkeistä, jotka on tarkoitettu annettavaksi eläimille, joita käytetään elintarvikkeiden tuottamiseen, jos lääkkeet ovat saatavissa ainoastaan eläinlääkärin mruiräyksestä tai niiden osalta on noudatettava varoaikaa. 4. Viimeistään 1 päivänä tammikuuta 1992 jäsenvaltioiden on toimitettava komissiolle luettelo niistä eläin lääkkeistä, jotka ovat saatavissa ilman lääkcmääräystä. Perehdyttyään jäsenvaltioiden toimittamaan aineistoon komissio tutkii, tulisiko ehdottaa sopivia toimenpiteitä yhteisön luettelon faatimiseksi tällaisista lääkkeistä. 49 67 artikla tulee, tämän kuitenkaan rajoittamatta ankarampien. eläinlääkkeiden Lääkemääräys toimittamista sekä ihmisten ja eläinten terveyden suojaamista koskevien yhteisön tai kansallisten säännösten soveltamista, vaatia toimitettaessa seuraavia eläinlääkkeitä yleisölle: a) ' valmisteet, joita koskeva~ viralliset toimitus- ja käyttörajoitukset, kuten: 811851/ETY 4 artiklan 3 kohdan 3 alakohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Yhdistyneiden Kansakuntien asiaa koskevien huumausainesopimusten ja psykotrooppisia aineita koskevien sopimusten toimeenpanosta johtuvat rajoitukset, yhteisön oikeudesta johtuvat eläinlääkkeiden käyttöä koskevat rajoitukset; b) valmisteet, joiden suhteen eläinlääkärin tulee suorittaa erityisiä varotoimia kaikkien tarpeetlomien vaarojen välttämiseksi, jotka kohdistuvat: kohdelajiin, valmisteita eläimelle antavaan henkilöön, hoidetusta eläimestä saatujen elintarvikkeiden kuluttajaan, ympäristöön; c) lääkkeet, jotka on tarkoitettu sellaisiin hoitoihin tai patologisiin menettelytapoihin, jotka edellyttävät tarkkaa ennakkodiagnoosia, tai joiden käyttö voi aiheuttaa vaikutuksia, jotka ovat omiaan vaikeuttamaan tai häiritsemään myöhempiä diagnostisia tai hoidollisia toimenpiteitä; d) eläimille tarkoitetut, tiettyä tapausta varten valmistetut lääkkeet. Lisäksi lääkemääräys tulee vaatia uusista eläinlääkkeistä, jotka sisältävät sellaista vaikuttavaa ainetta, jota on vähemmän kuin viiden woden ajan ollut lupa käyttää toimivaltaiset viranomaiset, ottaen huomioon hakijan eläinlääkkeessä, toimittamat tiedot ja erityistiedot tai lääkkeen käytöstä s~dun kokemuksen, ole vakuuttuneita siitä, että mitään ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettua arviointiperustetta ei ole sovellettava. jolleivät 50 1. 2. 68 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen vannistamiseksi, että ainoastaan henkilöillä, joilla voimassa olevan kansallisen lainsäädännön mukaan on siihen oikeus, on hallussaan tai valvonnassaan sellaisia eläinlääkkeitä, joilla on anabolisia, anti-infektiivisiä, antiparasiittisiä, anti-inflammatorisia, honnonaalisia tai psykotrooppisia ominaisuuksia, tai aineita, joita voidaan käyttää eläinlääkkeinä ja joilla on mainittuja ominaisuuksia. 81/851/ETY 1 artiklan 5 kohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 1 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Jäsenvaltioiden tulee pitää luetteloa niistä valmistajista ja jälleenmyyjistä, joilla on lupa pitää hallussaan vaikuttavia aineita, joita voidaan käyttää sellaisten eläinlääkkeiden valmistukseen, joilla on 1 kohdassa tarkoitettuja ominaisuuksia. Edellä tarkoitettujen henkilöiden on pidettävä yksityiskohtaista luetteloa kaikista liiketoimistaan aineilla, joita voidaan käyttää eläinlääkkeiden valmistuksessa, ja ~äilyttää tämä kirjanpito saatavilla toimivaltaisten viranomaisten tarkastusta varten vähintään kolmen vuoden ajan. 3. Mahdolliset muutokset 1 kohdassa tarkoitettujen aineiden luetteloon on tehtävä 90 artiklassa tarkoitettua menettelyä noudattaen. 69 artikla Jäsenvaltioiden on vannistettava, että elintarvikkeiden tuottamiseen käytettävien eläinten omistajat ja pitäjät voivat todistaa 68 artiklassa säädettyjä aineita sisältävien eläinlääkkeiden ostamisen, hallussapidon ja antamisen eläimille; jäsenvaltiot voivat laajentaa tämän velvoitteen soveltamisalaa muihin eläinlääkkeisiin. Jäsenvaltiot voivat erityisesti vaatia ainakin seuraavat tiedot sisältävän pitämistä: luettelon 811851/ETY 50 c artikla (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 27 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) a) päivämäärä; b) eläinlääkkeen nimitys; c) määrä; d) lääkkeen toimittajan nimi ja osoite; e) ~10idettujen eläinten yksilöinti. 51 70 artikla Sen estämättä, mitä edellä 9· ja 67 artiklassa on säädetty, jäsenvaltioiden on huolehdittava, että toisessa jäsenvaltiossa palveluja tarjoavat eläinlääkärit voivat kuljettaa mukanaan ja antaa eläimille pieniä, enintään päivittäiseen tarpeeseen riittäviä määriä sellaisia muita eläinlääkkeitä kuin immunologisia eläinlääkkeitä, joita ei ole hyväksytty käytettäviksi siinä jäsenvaltiossa, jossa palvelu tarjotaan Gäljempänä 'vastaanottava jäsenvaltio'), edellyttäen, että seuraavat ehdot täytetään: 811851/ETY 4 artiklan 5 kohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 4 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) a) sen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset, jossa eläinlääkärillä on toimipaikka~ ovat myöntäneet 5, 7 ja 8 artiklassa tarkoitetun markkinoille saattamista koskevan luvan; b) eläinlääkäri kuljettaa eläinlääkkeet valmistajan alkuperäispakkauksessa; c) d) e) t) g) tuottamiseen. käytettäville eläimille annettavaksi tarkoitetut elintarvikkeiden eläinlääkkeet ovat vaikuttavien aineiden laadun ja määrän osalta koostumukseltaan samanlaisia, kuin 5, 7 ja 8 artiklan mukaisesti vastaanoltavassa jäsenvaltiossa hyväksytyillä lääkkeillä; vastaanottavassa jäsenvaltiossa palveluja tarjoavan eläinlääkäri perehtyy siinä jäsenvaltiossa sovellettaviin hyviin eläinlääkintätapoihin ja hän varmistaa, että asianomaisen eläinlääkkeen pakkausmerkinnöissä mainittua varoaikaa noudatetaan, jollei hänen voida kohtuudella odottaa että näiden hyvien eläinlääkintätapojen noudattamiseksi tulisi määrätä pidempi varoaika; tietävän, eläinlääkäri ei· saa toimittaa mitään eläinlääkettä hoidettujen eläinten omistajalle tai pitäjälle vastaanottavassa jäsenvaltiossa, ellei tämä ole sallittua vastaanottavan jäsenvaltion säänilösten perusteella; tässä tapauksessa hänen tulee toimittaa eläinlääkkeitä "-'ain hoidossaan olevia eläimiä varten ja vain vähimmäismäärä, joka on tarpeen tuossa tapauksessa kyseessä olevien eläinten hoidon toteuttamiseksi; eläinlääkärin on pidettävä yksityiskohtaista kirjaa hoidetuista eläimistä, diagnoosis ta, annetuista eläinlääkkeistä, annetuista annoksista, hoidon kestosta ja sovelletusta varoajasta. Tämä kirjanpito tulee olla vastaanottavan jäsenvaltion toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten vähintään kolmen vuoden ajan; eläinlääkärin mukanaan kuljettamien eläinlääkkeiden valikoima ja määrä ei kaiken kaikkiaan saa olla. enemmän kuin hyvän eläinlääkintätavan mukaan yleensä päivittäiseen tarpeeseen vaaditaan. 71 artikla 1. tai immunologisten eläinlääkkeiden käyttöä eläintautien valvonnassa Jos hävittämisessä koskevaa yhteisön erityislainsäädäntöä ei ole, jäsenvaltio voi kansallisen lainsäädäntönsä mukaisesti kieltää immunologisten eläinlääkkeiden valmistuksen, maahantuonnin, hallussapidon, myynnin, jakelun tai käytön koko · alueellaan tai osassa sitä, jos osoitetaan, että: 90/677/ETY 4 artikla (mukautettu) a) valmisteen antaminen eläimille häiritsee eläintaudin toteamista, valvontaa tai hävittämistä koskevan kansallisen ohjelman täytäntöönpanoa, tai aiheuttaa vaikeuksia sen todistamisessa, että elävät eläimet tai elintarvikkeet tai muut hoidetuista eläimistä saadut tuotteet eivät ole saastuneita; b) sairaus, johon valmiste on tarkoitettu antamaan immuniteetin, ei juuri esiinny kyseisellä alueella. 2. Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava komissiolle kaikista tapauksista, joissa 1 artiklan säännöksiä sovelletaan. 53 ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 81/851/ETY 42 a artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 81/851/ETY 42 c artikla ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) toimenpiteet ilmoittamista toimivattaisille 42 e artikla rohkaistakseen 81/851/ETY VIIOSASTO LÄÄKEVALVONTA 72 artikla Jäsenvaltioiden on tarvittavat eläinlääkkeiden oletettujen 'epätoivottujen vaikutusten viranomaisille. toteutettava kaikki 73 artikla sallittuja yhteisössä Varmistaakseen aiheellisten lainsäädännöllisten päätösten tekemisen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa ilmenevistä eläinlääkkeen epätoivotuista vaikutuksista kerättyjen tietojen osalta, jäsenvaltioiden on perustettava lääkevalvontajärjestelmä. Tällä järjeste~ällä kerätään eläinlääkkeiden valvontaan tarvittavia tietoja, erityisesti n. iiden epätoivotuista vaikutuksista eläimiin, ja arvioidaan nämä tiedot tieteellisesti. eläinlääkkeitä koskevien Näitä tietoja on verrattava lääkkeiden kulutusta koskeviin tietoihin. Tällä järjestelmällä kerätään tietoja myös toistuvasti havaituista eläinlääkkeiden huonosta käytöstä tai vakavasta väärinkäytöstä. · 74 artikla Markkinoille saattamista koskevan luvaQ haltijalla on oltava pysyvästi ja jatkuvasti käytössään lääkevalvonnasta vastaava asianmukaisesti pätevä henkilö. Tämän pätevän henkilön tehtävänä on: a) b) c) sellaisen järjestelmän luominen ja hallinnoiminen, jolla taataan, että kaikki yrityksen henkil5kunnalle ja sen edustajille ilmoitettuja oletettavia epätoivottuja vaikutuksia koskevat tiedot kerätään ja käsitellään yhdessä paikassa; valmistella toimivattaisille viranomaisille 75 artiklassa tarkoitettuja kertomuksia näiden viranomaisten vaatimassa muodossa asiaa koskevien yhteisön tai kansallisten suuntaviivojen mUkaisesti; taata, että toimivaltaisten viranomaisten tekemiin pyyntöihin eläinlääkkeen vaarojen ]a etujen arvioimiseksi tarvittavien lisätietojen saamiseksi vastataan täydellisesti ja ·nopeasti, myös "kyseisen eläinlääkkeen myynnin tai määräysten määrän osalta. 54 75 artikla 1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on kirjattava kaikki terveyden alan 81/851/ETY ammattilaisten sen tietoon tuomat oletettavat vakavat epätoivotut vaikutukset ja 42 d artikla ilmoitettava niistä 15 päivän kuluttua saatuaan tiedot. toimivaltaiselle viranomaiselle viipymättä ja viimeistään 2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on säilytettävä yksityiskohtaiset ilmoitetuista oletetuista epätoivotuista sille kertomukset. kaikista muista vaikutuksista. (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Jos muita vaatimuksia ei ole asetettu markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen edellytykseksi, nämä kertomukset on jätettävä toimivaltaisten viran omaisten käsiteltäväksi viipymättä pyynnöstä tai vähintään joka kuudes kuukausi ensimmäisten kahden vuoden ajan luvan antamisesta ja vuosittain seuraavien kolmen vuoden ajan. Tämän jälkeen nämä kertomukset on toimitettava viiden vuoden välein yhdessä luvan uusimista koskevan hakemuksen kanssa tai viipymättä pyynnöstä~ Näihin kertomuksiin on liitettävä tieteellinen arviointi. 76 artikla Jäsenvaltioiden on varmistettava, että oletetuista vakavista epätoivotuista vaikutuksista 81/851/ETY tehdyt ilmoitukset saatetaan viipymättä tiedoksi virastolle ja markkinoille saattamista 42 f artikla koskevan luvan haltijalle ja viimeistään 15 päivän kuluessa ilmoituksesta. ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 77 artikla Lääkevalvontaa koskevien tietojen vaihdon helpottamiseksi yhteisössä komissio laatii suuntaviivat epätoivottuja vaikutuksia koskevien kertomuksien keräämiseksi, tarkas tamiscksi ja esittämiseksi kuultuaan virastoa, jäsenvaltioita ja muita, joita asia koskee. Näissä suuntaviivoissa otetaan huomioon lääkevalvonnan alan terminologiaaja Iuokitusta koskevat kansainväliseksi yhdenmukaistamiseksi tehty työ, jos tällaista työtä voidaan eläinlääketieteen alalla käyttää hyödyksi. 811851/ETY 42 g artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) 78 artikla 1. Kun jäSenvaltion toilnivaltainen viranomainen arvioi epätoivolUista vaikutuksista 811851/ETY laadittujen kertomuksien perusteella, että markkinoille saattamista koskevaa lupaa 42 h artikla on muutettava, se on peruutettava tilapäisesti tai kokonaan, sen on ilmoitettava viipymättä virastolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle. (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 2. Kiir~ellisessä tapauksessa asianomainen toimivaltainen viranomainen voi lykätä eläinlääkkeen markkinoille saattamista, jos- virastolle ilmoitetaan siitä viimeistään ensimmäisenä lykkäämistä seuraavana arkipäivänä. 79 artikla Kaikki 72-78 artiklan osaston säännösten ajan tasalle saattamiseksi mahdollisesti 81/851/ETY tarvittavat muutokset tieteen ja tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi on tehtävä 90 42 i artikla artiklassa säädettyjä menettelyjä noudattaen. · ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 12 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) ·56 VIII OSASTO VALVONTA JA RANGAISTUKSET 80 artikla 1. AsianQmaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee toistuvin tarkastuksin vannistaa, että eläinlääkkeitä koskevia säädöksiin perustuvia vaatimuksia noudate taan. 81/851/ETY 34 artiklan 1 kohta (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 19 alakohdasta johtuva muutos) Tällaisten tarkastusten tulee olla sellaisten toimivaltaisten viranomaisten edustajien 81/85 1/ETY suorittamia, joilla on oltava toimivalta: 34 artiklan 2 kohta (mukautettu) a) tarkastaa tuotanto- tai kaupalliset laitokset ja laboratoriot, joille valmistusluvan haltija on 24 artiklan mukaisesti antanut tehtäväksi tarkastusten suorittamisen; b) ottaa näytteitä; c) liittyvä asiakirja, jollei tutkia mikä tahansa tarkastuksen 9 päivänä lokakuuta 1981 jäsenvaltiossa voimassa olevissa säännöksissä rajoiteta näitä valtuuksia valmistusmenetelmien kuvauksen osalta. tarkoitukseen 2. 3. 1. Jäsenvaltioid~n on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että 90/677 !ETY immunologisten eläinlääkkeiden valmistuksessa käytetyt valmistusprosessit ovat täysin 3 artiklan 1 kohta luotettavat ja että niiden avulla on mahdollista jatkuvasti varmistaa erien yhdenmukaisuus. (mukautettu) Toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten on jokaisen 1 kohdassa 81185 1 !ETY tarkoitetun tarkastuksen jälkeen laadittava kertomus siitä, noudattaako valmistaja 34 artiklan 3 kohta 51 artiklassa tarkoitettuja hyviä tuotantotapoja koskevia periaatteita ja suuntaviivo- ja. Tarkastetulle valmistajalle on toimitettava tällaisten kertomusten sisältö. (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 19 alakohdasta johtuva muutos) 81 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, 811851 /ETY että lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ja tarvittaessa 35 artikla valmistusluvan haltija osoittavat, että eläinlääkkeen tai valmistusaineiden tutkimukset ja valmistusprosessin välivaiheessa suoritetut tutkimukset on suoritettu markkinoille saattamista koskevassa luvassa vahvistettujen menetelmien mukaisesti. (mukautettu) 57 2. 1. 2. 3. Jäsenvaltiot voivat eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan toimivattaisille viranomaisille jäljennökset kaikista kelpoisuusehdot täyttävän henkilön 55 artiklan mukaisesti allekirjoittamista tarkastuskertomuksista. soveltamiseksi vaatia, että luvan haltijat kohdan immunologisten 90/677/ETY luovuttavat 3 artiklan 2 kohta (mukautettu) Immunologisten eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on varmistettava, että jokaisesta eläinlääke-erästä pidetään varastossa riittävä määrä edustavia näytteitä ainakin viimeiseen käyttöpäivämäärään asti, ja toimitettava pyynnöstä viipymättä ne toimivattaisille viranomaisille. 82 artikla jos se katsoo Jäsenvaltio voi, eläinlääkkeiden markkinoille saattamista koskevan näytteet pakkaamattomista eristä hyväksytyn laboratorion tutkittavaksi ennen jakelun aloittamista. tai eläinlääke-eristä valtion tarpeelliseksi, vaatia sen immunologisten 90/677/ETY luvan haltijaa toimittamaan 3 artiklan 3 kohta laboratorion tai (mukautettu) Toisessa jäsenvaltiossa valmistetun, toisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tutkiman ja kansallisten laatuvaatimusten mukaiseksi toteaman erän ollessa kyseessä tällainen tarkastus voidaan suorittaa vain sen jälkeen, kun asianomaista erää koskevat tarkastuskertomukset on tutkittu, komissiolle ilmoitettu asiasta ja ero asianomaisten kahden jäsenvaltion eläinlääkintäolosuhteissa tekee sen perustelluksi. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että kaikki tällaiset tutkimukset saatetaan loppuun 60 päivän kuluessa näytteiden ·vastaanottamisesta, lukuun ottamatta tapauksia, joissa komissiolle on ilmoitettu, että analyysien loppuunsaattamiseksi tarvitaan pidempi määräaika. Tutkimuksen tulokset on ilmoitettava valmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle saman ajan kuluessa. Jäsenvaltioiden on ennen 1 päivää tammikuuta 1992 ilmoitettava komissiolle ne immunologiset cläinlääkkeet, joista on suoritettava pakollinen virallinen tarkastus ennen markkinoille saattamista. 58 83 artikla Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on peruutettava tilapäisesti markkinoille 81/851/ETY saattamista koskeva lupa tai peruutettava se kokonaan, jos ilmenee, että: 36 artikla (mukautettu) a) eläinlääke on haitallinen ilmoitetuissa käyttöolosuhteissa silloin kun markkinoille saattamista koskeva lupahakemus tehtiin tai myöhemmin; b) eläinlääkkeellä ei ole terapeuttista vaikutusta hoidon ko~teena olevaan eläinlajiin; c) eläinlääkkeellä ei ole ilmoitettua laadun ja määrän koostumusta; d) suositeltu varoaika on riittämätön sen varmistamiseksi, että hoidetuista eläimistä saadut elintarvikkeet eivät sisällä jäämiä, jotka saattaisivat muodostaa terveydellisen ·vaaran kuluttajalle; e) eläinlääkettä tarjotaan myyntiin sellaisessa käyttötarkoituksessa, joka on yhteisön säännösten mukaan kielletty. Kuitenkin, yhteisön säännöksiä valmisteltaessa, toimivaltaiset ·viranomaiset voivat kieltäytyä myöntämästä lupaa eläinlääkkeelle silloin, kun tällainen toimenpide on välttämätön kansanterveyden, kuluttajien tai eläinten terveyden suojaamiseksi; t) hakemusasiakirjoissa 12 artiklan, 13 artiklan 1 kohdan ja 27 artiklan mukaisesti annetut tiedot ovat virheellisiä; g) 81 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja tarkastuksia ei ole ·suoritettu; h) 26 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua velvollisuutta ei ole täytetty. Lupa tulee myös peruuttaa tilapäisesti tai kokonaan, jos osoitetaan, että: a) edellä 12 artiklassa ja 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja asiakirjavihkoon sisältyviä ilmoituksia ei ole muutettu 27 artiklan 1 kohdan mukaisesti, b) ·. jotakin uutta 27 artiklan 3 kohdassa tarkoitettua seikkaa ei ole toimitettu toimivaitai sille viranomaisille. 59 84 artikla 1. Jäsenvaltioiden on, toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että eläinlääkkeen 3 7 artikla jakelu kielletään ja asianomainen eläinlääke vedetään pois markkinoilta, jos: rajoittamatta 83 artiklan soveltamista, 81/851 /ETY tämän kuitenkaan a) b) c) d) e) ilmenee, että eläinlääke on haitallinen silloin kun markkinoille saattamista koskeva lupahakemus tehtiin tai myöhemmin 27 artiklan 5 kohdan mukaisesti esitetyissä käyttöolosuhteissa; eläinlääkkeellä ei ole terapeuttista vaikutusta niillä eläinlajeilla, joille hoito oli tarkoitettu; eläinlääkkeellä ei ole ilmoitettua laadun ja määrän koostumusta; suositeltu varoaika on riittämätön sen varmistamiseksi, että hoidetuista jotka saattaisivat eläimistä saadut elintarvikkeet eivät sisällä muodostua kuluttajan terveydelle vaaraksi; jäämiä, 81 a11iklan 1 kohdassa tarkoitettuja tarkastuksia ei ole suoritettu tai jotain toista valmistusluvan myöntämiseen liittyvää vaatimusta tai velvollisuutta ei ole noudatettu. (mukautettu) 2. Toimivaltainen viranomainen voi jakelukiellon poisvetämisen koskemaan ainoastaan kiistanalaisia tuotantoeriä. rajoittaa ja markkinoilta 85 artikla 1. 2. Jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on peruutettava tilapäisesti tai kokonaan 8 1/851/ETY valmistuslupa valmisteryhmän 45 m1iklassa säädetyistä edellytyksistä ei enää Uiyty. tai kaikkien valmisteiden osalla, jokin 38 artikla (mukautettu) jos Edellä 84 artiklassa säädettyjen toimenpiteiden lisäksi jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi joko keskeyttää eläinlääkkeiden valmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan tuonnin taikka peruuttaa tilapäisesti tai kokonaan valmistusluvan valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalta siinä tapauksessa, että valmistusta tai tuontia kolmansista maista koskevia säännöksiä ei noudateta. Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin eläin lääkkeisiin. 86 artikla 87 artikla Jäsenvaltioiden on eläinlääkärit ja muut ammattihenkilöt, eläinlääkkeiden ci-toivotuista vaikutuksista toimivattaisille viranomaisille. toimenpiteet sen edistämiseksi, että ilmoittaisivat kaikista joita asia koskee, toteutettava tarvittavat 92/74/ETY 4 artiklan 1 kohta ( mukautcttu) 81/851/ETY 38 a artikla (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 20 alakohdasta johtuva muutos) 60 IX OSASTO PYSYVÄ KOMITEA 88 artikla 1. Perustetaan eläinlääkkeitä koskevien teknisten kaupan esteiden poistamisesta annettujen direktiivien mukauttamista tekniikan kehitykseen käsittelevä komitea, jäljempänä 'pysyvä komitea', jossa on jäsenvaltioiden edustajat ja puheenjohtajana komission edustaja. 2. Pysyvä komitea vahvistaa työjärjestyksensä. 89 artikla Muutokset, jotka ovat tarpeen liitteen 1 mukauttamiseksi tieteen ja tekniikan kehitykseen ann'pan 90 artiklassa säädettyä menettelyä noudattaen. 81/852/ETY 2 b artikla ( direktiivin 87 /20/ETY 1 artiklan 1 alakohdasta johtuva muutos) (direktiivin 93/40/ETY. 2 artiklastajohtuva muutos) {mukautettu) 81/852/ETY 2 a artikla ( direktiivin 87 /20/ETY 1 artiklan 1 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) ; ' 61 90 artikla Noudatettaessa tässä artiklassa määriteltyä menettelyä komissiota avustaa pysyvä 81/851/ETY komitea. 42 j artikla (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 13 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) Komission edustaja tekee pys)'välle komitealle ehdotuksen tarvittavista toimenpiteistä. Pysyvä komitea antaa lausuntonsa ehdotuksesta määräajassa, jonka puheenjohtaja voi asettaa asian kiireellisyyden mukaan. Lausunto annetaan perustamissopimuksen 205 artiklan 2 kohdassa niiden päätösten edellytykseksi määrätyllä enemmistöllä, jotka neuvosto tekee komission ehdotuksesta. Pysyvään komiteaan kuuluvien jäsenvaltioiden edustajien äänet painotetaan mainitussa artiklassa määrätyllä tavalla. Puheenjohtaja ei osallistu äänestykseen. Komissio päättää suunnitelluista toimenpiteistä, jos ne ovat pysyvän komitean lausunnon mukaiset. · Jos suunnitellut toimenpiteet eivät ole pysyvän komitean lausunnon mukaisia tai· lausuntoa ei ole annettu, komissio tekee viipymättä neuvostolle ehdotuksen tarvittavista toimenpiteistä. Neuvosto ratkaisee asian määräenemmistöllä. Jos neuvosto ei ole ratkaissut asiaa kolmen kuukauden kuluessa siitä, kun asia on tullut vireille neuvostossa, komissio tekee päätöksen ehdotetuista toimenpiteistä. 91 artikla Noudatettaessa tässä artiklassa määriteltyä menettelyä komissiota avustaa pysyvä 81/851/ETY 42 k artikla komitea. ( direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 13 alakohdasta johtuva muutos) ( mukautettu) Komission edustaja tekee pysyvälle komitealle ehdotuksen tarvittavista toimenpiteistä. Pysyvä komitea antaa lausuntonsa ehdotuksesta määräajassa, jonka puheenjohtaja voi asettaa asian kiireellisyyden mukaan. Lausunto annetaan perustamissopimuksen 205 artiklan 2 kohdassa niiden päätösten edellytykseksi määrätyllä enemmistöllä, jotka neuvosto tekee komission ehdotuksesta. Pysyvään komiteaan kuuluvien jäsenvaltioiden edustajien äänet painotetaan mainitussa artiklassa määrätyllä tavalla. Puheenjohtaja ei osallistu äänestykseen. Komissio päättää suunnitelluista toimenpiteistä, jos ne ovat pysyvän komitean lausunnon mukaiset. Jos suunnitellut toimenpiteet eivät ole pysyvän komitean lausunnon mukaisia tai lausuntoa ei ole annettu, komissio tekee viipymättä neuvostolle ehdotuksen tarvittavista toimenpiteistä. Neuvosto ratkaisee asian määräenemmistöllä. Jos neuvosto ei ole ratkaissut asiaa kolmen kuukauden kuluessa siitä, kun asia on tullut vireille neuvostossa, komissio tekee päätöksen ehdotetuista toimenpiteistä, jollei neuvosto ole yksinkertaisella enemmistöllä hylännyt mainittuja toimenpiteitä. 62 X OSASTO YLEISET SÄÄNNÖKSET 92 artikla Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että asianomaiset toimivaltaiset viranomaiset toimittavat toisilleen tarpeelliset tiedot, etenkin ne, jotka ovat tarpeen sen varmistamiseksi, että valmistuslupaan tai markkinoille saatta mista koskevaan lupaan sisältyviä vaatimuksia noudatetaan. toisen jäsenvaltion Jäsenvaltioiden on perustellusta pyynnöstä viipymättä toimitettava 80 artiklan 3 kohdassa tarkoitetut kertomukset Jos vastaanottava jäsenvaltio kertomuksiin tutustuttuaan toteaa, ettei se voi hyväksyä kertomukset vahvistaneen jäsenvaltion toimivaltaisten viranomaisten tekemiä päätelmiä, sen on ilmoitettava asianomaisille toimivaltaisille viranomaisille perusteluistaan ja se voi pyytää lisätietoja. Asianomaisten jäsenvaltioiden on pyrittävä yhteisymmärrykseen. Tarvittaessa, kun on kyse vakavista mielipide-eroista, yhden jäsenvaltioista, joita asia koskee, on ilmoitettava asiasta komissiolle. toimivaltaisille viranomaisille. 81/851/ETY 39 artikla ( direktiivin 90/67 6/ETY 1 artiklan 21 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 93 artikla 1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä ja kaikki luvan epäämistä tai peruuttamista koskevat päätökset sekä luvan epäämistä tai peruuttamista koske van päätöksen kumoamista tai jakelun kieltämistä tai valmisteen markkinoilta poistamista koskevat päätökset perustelumeen saatetaan viipymättä viraston tietoon. 811851/ETY 42 artikla (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 22 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on velvollinen ilmoittamaan· viipymättä jäsenvaltioille kaikki ne toimenpiteensä, joihin hän on ryhtynyt eläinlääkkeen tilapäiseksi tai lopulliseksi poistamiseksi markkinoilta, sekä tällaisen toimenpiteen syyt, jos ne koskevat tämän lääkkeen tehoa tai kansanterveyden turvaamista. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että nämä tiedot saatetaan viraston tietoon. 3. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että tarvittavat tiedot 1 ja 2 kohdan mukaisesti suoritetuista toimenpiteistä, jotka voivat vaikuttaa kansanterveyden turvaamiseen kolmansissa maissa, saatetaan viipymättä niiden kansainvälisten järjestöjen tietoon, joita asia köskee, sekä toimitettava jäljennös ilmoituksesta virasto lie. 94 artikla Jäsenvaltioiden on toimitettava toisilleen kaikki tiedot, jotka ovat tarpeen yhteisössä 92174/ETY valmistettujen ja markkinoille saatettujen homeopaattisten eläinlääkkeiden laadun ja 5 artikla vaarattomuuden takaamiseksi, ja erityisesti 92 ja 93 artiklassa tarkoitetut tiedot. 63 95 artikla 1. Eläinlääkkeiden valmistajan, niiden viejän taikka niitä tuovan kolmannen maan viranomaisten pyynnöstä jäsenvaltion on todistettava, että tällaisella valmistajalla on valmistuslupa. Antaessaan tällaisia todistuksia jäsenvaltioiden on noudatettava seuraavia edellytyksiä: a) b) jäsenvaltioiden on otettava huomioon voimassa olevat Maailman terveysjärjestön hallinnolliset järjestelyt; sellaisista vientiin tarkoitetuista eläinlääkkeistä, joilla jo on lupa niiden alueella, niiden on toimitettava 25 artiklan mukaisesti hyväksytty yhteenveto valmisteen ominaisuuksista tai, jos sellaista ei ole, vastaava asiakirja. 2. Jos valmistajalla ei ole markkinoille saattamista koskevaa lupaa hänen on toimivaltaiselle viranomaiselle edellä 1 kohdassa toimitettava tarkoitetun todistuksen saamiseksi selvitys, miksi tällaista lupaa ei ole saatavissa. 96 artikla 81/851/ETY 24 a artikla (direktiivin 90/676/ETY 1 artiklan 16 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) Tässä direktiivissä tarkoitetut jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten päätökset on 81/851/ETY perusteltava yksityiskohtaisesti. 41 ja 40 artikla (mukautettu) Päätöksistä on annettava tieto asianomaiselle, jolle on samalla selvitettävä voimassa sekä määräajat olevan muutoksenhaulle. lainsäädännön mukaiset muutoksenhakumahdollisuudet Jäsenvaltioiden on julkaistava markkinoille saattamista koskevat luvat ja tällaisten lupien peruuttamiset virallisessa lehdessään. 97 artikla Jäsenvaltioiden on kiellettävä sellaiset ihmisten käyttöön tarkoitetut elintarvikkeet, jotka ovat peräisin lääkekokeisiin käytetyistä eläimistä, jollei jäämän enimmäismääriä ole vahvistettu yhteisössä asetuksen (ETY) N:o 2377/90 säännösten mukaisesti ja aiheellista varoaikaa asetettu tämän enimmäismäärän noudattamisen takaamiseksi elintarvikkeissa. 81/851/ETY 4 artiklan 2 kohdan 2 alakohta (direktiivin 93/40/ETY 1 artiklan 2 alakohdasta johtuva muutos) (mukautettu) 64 XI OSASTO LOPPUSÄÄNNÖKSET 98 artikla Kumotaan direktiivit 81/851/ETY, 811852/ETY, 90/677/ETY ja 92174/ETY sellaisina kuin ne on muutettuna liitteessä II olevassa A osassa luetelluilla direktiiveillä, sanotun kuitenkaan rajoittamatta jäsenvaltioita veivoittavia liitteessä II olevassa B osassa lueteltuja määräaikoja. Viittauksia kumottuihin direktiiveihin pidetään viittauksina tähän direktiiviin ja ne luetaan liitteessä III olevan vastaavuustaulukon mukaisesti. 99 artikla Tämä direktiivi tulee voimaan 1 päivänä tammikuuta 2000. Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille. 100 artikla Tehty Brysselissä Parlamentin puolesta Neuvoston puolesta Puhemies Puheenjohtaja. ' 65 LIITE I ELÄINLÄÄKKEIDEN TUTKIMISEEN LIITTYVÄT ANAL YYTTISET, TURVALLISUUTTA KOSKEVAT, PREKLIINISET JA KLIINISET STANDARDIT JA TUTKIMUSSUUNNITELMAT JOHDANTO Edellä 12 artiklan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan hakemukseen liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on esitettävä tämän liitteen vaatimusten direktiivin 92/18/ETY mukaisesti ja ottaen huomioon komission ohjeet, jotka ovat julkaisun Lääkkeitä 1 artiklalla) Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset niteessä V: "Tiedonanto eläinlääkkeiden (mukautettu) markkinoille saattamista koskevaa lupaa Euroopan yhteisön jäsenvaltioissa hakeville". 81/852/ETY liite (muutettuna Kootessaan markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen asiakirja-aineistoa on hakijoiden otettava huomioon komission yhteisön lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat selittävät huomautukset, jotka ovat komission julkaisussa Lääkkeitä Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset. lääkkeen kannalta suotuisia Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on liitettävä hakemukseen, olivatpa ne tai kielteisiä. Kaikki merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti niistä eläinlääkettä koskevista tarkastuksista ja kokeista, jotka ovat keskeneräisiä tai on keskeytetty. Lisäksi mark kinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen jälkeen on kaikki etujen ja haittojen arviointia koskevat tiedot, joita ei ole alkuperäisessä hakemuksessa, toimitettava toimivaltaiselle viranomaiselle. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan kokeisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelua koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 24 päivänä marraskuuta 1986 annetun neuvoston direktiivin 86/609/ETY1 mukaisesti. Tämän liitteen 1 osaston määräyksiä sovelletaan muihin kuin niihin immunologisiin eläinlääkkeisiin, jotka on tarkoitettu aktiivisen tai passiivisen immuniteetin tuottamiseksi tai immuniteettitilan määrittämiseksi. Tämän liitteen II osaston määräyksiä sovelletaan immunologisiin eläinlääkkeisiin. 1 EYVLL358, 18. 12. 1986,s. l. 66 811852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) 1 osasto Vaatimukset muille kuin immunologisille eläinlääkkeille 1 OSA. YHTEENVETO ASIAKIRJOISTA. A. HALLINNOLLISET TIEDOT Eläinlääkkeestä, jota hakemus koskee, on annettava nimi, vaikuttavan aineen/vaikuttavien aineiden nimi/nimet, vahvuus, lääkemuoto, annostelutapa- ja reitti ja kuvaus lääkkeen lopullisesta myyntipakkauksesta. Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien ja tuot\nnon eri vaiheisiin lukien lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite. liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan Hakijan on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja nimet sekä tarvittaessa toimitetut näytteet. Halliimollisiin tietoihin on liitettävä asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on lupa valmistaa kyseisiä eläinlääkkeitä 44 artiklassa määritellyllä tavalla, sekä luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset tuotteen ominaisuuksia koskevista yhteenvedoista 14 artiklan mukaisesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, sekä luettelo niistä maista, joissa hakemus on jätetty. B. YHTEENVETO TUOTTEEN OMINAISUUKSISTA Hakijan on esitettävä 14 artiklan mukainen yhteenveto tuotteen ominaisuuksista. Hakijan on lis,äksi toimitettava kyseisestä eläinlääkkeestä yksi tai useampi näyte tai malli myyntipakkauksesta ja tarvittaessa pakkausselosteesta. 67 C. ASIANTUNTIJALAUSUNNOT Edellä 15 artiklan 2 ja 3 kohdan mukaisesti asiantuntijalausunnot on toimitettava analyyttisestä, fannakologis-toksikologisesta, jäämiin sekä kliinisiin kokeisiin liittyvästä direktiivin 92/18/ETY asiakirja-aineistosta. 811852/ETY liite (muutettuna 1 artiklalla) (mukautettu) Asiantuntijalausunnon on sisällettävä kriittinen arviointi tämän direktiivin mukaisesti suoritetuista tarkastuksista ja/tai kokeista ja tuotava esiin kaikki arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot. Asiantuntijan on esitettävä lausuntonsa siitä, ovatko kyseisen lääkkeen laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat takuut riittävät. Pelkkä tosiasioihin perustuva tiivistelmä ei riitä. Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto asiantuntijalausunnon liitteessä, jos mahdollista, taulukkomuotoisine tai graafisine liitteineen. Asiantuntijalausuntojen ja yhteenvetojen on sisällettävä tarkat viittaukset pääasiakirjojen sisältämiin tietoihin. Jokaisen asiantuntijalausunnon on oltava pätevän ja kokeneen henkilön tekemä. Asiantuntijan on allekirjoitettava ja päivättävä se, ja lausuntoon on liitettävä lyhyt kuvaus asiantuntijan pätevyydestä, koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Asiantuntijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava. 2 OSA MUIDEN KUIN IMMUNOLOGISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN ANALYYTTISET (FYSIKAALIS-KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET) KOKEET Kaikkien analysointimenetelmien on oltava hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen tietämyksen mukaisia ja validoituja; validointitutkiplusten tulokset on ilmoitettava. 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) toistettavissa Analysointimenetelmä tai -menetelmät on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti siten, että ne ovat toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa; kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on esitettävä riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää luonnos niistä. Laboratorioreagenssien kaavaa on täydennettävä tarvittaessa valmistustavalla. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion fannakopeaan sisältyvien analysointimcnettelyjen kuvaus voidaan korvata tarkalla viittauksella kysciseen fannakopeaan. ' A. AINESOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Tiedot ja asiakirjat, jotka 12 artiklan 3 kohdan· c alakohdan mukaisesti on liitettävä lupahakemukseen, on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti. 1. Laadullinen koostumus Lääkkeiden kaikkien ainesosien 'laadullisella koostumuksella' tarkoitetaan: vaikuttavan aineen tai aineiden, apuaineen ainesosien, niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emul. gaattorit, mauste- ja aromiaineet, sekä nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitettujen lääkkeiden ulompien kuorien aineiden, kuten kapseleiden, gclatiinikapseleiden nimitystä tai kuvausta. Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkaukscsta, mahdollisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan. 69 2. Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä 'tavanomaisilla 81/852/ETY käsitteillä' tarkoitetaan, tämän rajoittamatta tämän direktiivin 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista: liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa 1 artiklalla) farmakopeassa olevien viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan; tuotteiden kyseisen monografian päänimitystä, (mukautettu) muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimitystä, johon voi liittyä toinen yleinen nimitys tai sen puuttuessa joilla ei ole yleistä kansainvälistä nimitystä tai tarkkaa tieteellistä nimitystä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaan kuuluvilla yksityiskohdilla; tieteellinen nimitys; tuotteista, tarkka väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan kansallisen joulukuuta 1977 annetussa lähentämisestä 12 päivänä lainsäädännön neuvoston direktiivissä 78/251ETY1 niille osoitettua E-tunnusta. 3. Määrällinen koostumus 3. 1. Lääkkeiden sisältämien kaikkieri vaikuttavien aineiden 'määrällisen koostumuksen' antamiseksi on asianomaisen lääkemuodon mukaisesti määriteltävä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, paino- tai tilavuusyksikköä kohden. Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joita ei voida määritellä kemiallisesti. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteiset tiedot aineiden aktiivisuudesta. Aina kun mahdollista, on biologinen aktiivisuus ilmoitettava painoyksikköä kohden. Tietoja on täydennettävä: ruiskeena käytettävien valmisteiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä lääkeastiassa, ottaen huomioon valmisteen käytettävissä olevan tilavuuden, tarvittaessa myös käyttövalmiina; tippoina annosteltavien lääkkeiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä valmisteen yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä, · siirappien, emulsioiden, raemuotoisten valmisteiden ja muiden mitattuina määrinä annosteltavien lääkemuotojen osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla tai. biologisten aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa kohden. 1 EYVL L ll, 14. 1. 1978, s. 18; direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna Espanjan ja Portugalin liittymisasiakirjal1a. 70 3. 2. Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on kuvattava 81/852/ETY määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen tai merkityksellistä, molek')')'lin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painon mukaan. 3. 3. Lääkkeistä, joiden sisältätilille vaikultaville aineille haetaan markkinoille saattamista koskevaa lupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa Euroopan yhteisön jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin markkinoille saattamista koskevan luvan saavien lääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin. liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) 4. Farmaseuttinen tuotekehitys Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta ja apuameille lopputuotteessa tarkoitettu tehtävä on selostettava ja perusteltava farmaseuttiseen tuotekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Tuotteen yliannostus valmistuksessa on ilmoitettava perusteluineen. B. KUVAUS VALMISTUSTAVASTA Edellä 12 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta. Tätä varten sen on sisällettävä ainakin: maininnat valmistuksen eri vaiheista niin, että voidaan arvioida, ovatko lääkemuodon tuottamisessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia muutoksia ainesosissa, keskcytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuotteen tasa-asteisuuden varmistamiseksi, todellinen valmistusohje, yhdessä kaikkien käytettyjen aineiden määrällisten tietojen kanssa, kuitenkin. siten, että apuaineiden määrät voidaan antaa likimääräisinä arvoina, jos se on lääkemuodon vuoksi välttämätöntä; kaikki aineet, jotka häviävät valmistuksen aikana, on mainittava; yliannostus on perusteltava, kuvaus valmistusvaiheista, joissa otetaan näytteitä valmistuksen aikaisia kokeita varten, jos mnut esitetyt asiakirjat osoittavat tällaiset kokeet lopputuotteen tarkastamisen kannalta tarpeellisiksi, kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun käytetään muuta kuin · tavanomaista valmistusmenetelmää tai kun se on ratkaiseva tuotteen kannalta, steriilien sterilointiprosesseista. lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menettelyistä ja/tai 71 c. 1. LÄHTÖAINEIDEN TARKASTUS Tässä kohdassa 'lähtöaineilla' tarkoitetaan , kaikkia lääkkeen ja tarvittaessa sen pakkauksen sisältämiä ainesosia, joita edellä olevan A jakson 1 kohdassa tarkoitetaan. 811852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) Jos on kysymys: vaikuttavasta aineesta, jota ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa, tai vaikuttavasta aineesta, joka on Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa ja tuotettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, ja joiden laadunvalvontaan monografia on siten riittämätön, jotta vaikuttavan aineen valmistaja jonka valmistaa muu kuin hakija, voi viimeksi mainittu toteuttaa tarvittavat toimenpiteet, toimittaa yksityiskohtaisen kuvauksen valmistusprosesseista, valmistuksen aikaisesta laadoovalvonnasta ja prosessien validoinnista suoraan toimivaltaisille viranomaisille. Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen lääkkeestä vastuun. Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa erien yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja ilmoitukset on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille. Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaiseen markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettyjen ilmoitusten ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti kokeiden tulokset, mukaan luettuna erien analysointi, varsinkin käytettyjen vaikuttavien aineiden ainesosien laadunvalvontaa koskevat analyysit. Tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien määräysten mukaisesti. 1. 1. F armakopeoissa mainitut lähtöaineet Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin tuotteisiin. Muiden tuotteiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan valmistetuilta tuotteilta sen oman kansallisen farmakopean noudattamista. jotka täyttävät Euroopan farmakopean Ainesosien, tai yhden jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi 12 artiklan 3 kohdan i alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyyttisten menetelmien kuvaus voidaan ko. rvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan. 72 Jos Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion fannakopeassa oleva lähtöaine on 811852/ETY kuitenkin valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu fannakopean monografiassa, on nämä epäpuhtaudet ja niiden sallitut enimmäisrajat ilmoitettava ja sopiva analysointimenetelmä esitettävä. liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla)· (mukautettu) Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 78125/ETY vaatimukset. lähtöaine-erälle suoritettavat saattamista koskevassa ilmoitettava Jokaiselle markkinoille Jos muita kuin farmakopeassa tarkoitettuja kokeita käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät tuon fannakopean laatuvaatimukset. tavanomaiset kokeet on lupahakemuksessa. joissa Euroopan Tapauksissa, jäsenvaltion kansallisen farmakopean monografian sisältämät ·vaatimukset saattaisivat olla riittämättömät toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia tuotteen luvan haltijalta soveltuvampia tuotteiden markkinoille saattamista koskevan vaatimuksia. laadun varmistamiseksi, farmakopean tai Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava tästä kyseisestä fannakopeasta vastaaville viranomaisille. Lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toimitettava kyseisen fannakopean viranomaisille tiedot kyseisen mono grafian väitetyistä puutteista sekä sovelletut lisä vaatimukset. Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion fannakopeassa, viittaus kolmansien maiden fannakopeaan voidaan sallia; tässä tapauksessa on toimitettava jäljennös monagraflasta ja tarvittaessa myös monografian sisältämien analysointimenettelyjen validointitiedoista tarvittaessa käänilöksineen. 1. 2. Lähtöaineet,joila ei o/efarmakopeassa Ainesosat, joita ei ole missään fannakopeassa, on esitettävä monografian muodossa käyttäen seuraavia otsikoita: a) b) aineen nimitys, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä; joka on samanlaisessa muodossa kuin Euroopan aineen kuvaukseen, farmakopeassa, on tarpeelliset perustelut, tarvittaessa erityisesti molekyylirakenteesta, ja siinä on oltava asianmukainen kuvaus synteettisestä valmistusmenetelmästä. Niiden aineiden, jotka voidaan määrittää · ainoastaan Valmistustavan mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksi tyiskohtainen kuvaamaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että vaikutuksiltaan; liitettävä kaikki c) tunnistamiskeinot voidaan esittää aineen tuotannossa käytettyjen täydellisten tekniikk. ojeil ja tavanomaisesti suoritettavien kokeiden muodossa; 73 d) e) puhtauskokeet on esitettävä suhteessa ennustettavissa olevien epäpuhtauksien kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja jotka ottaen huomioon hakemuksen mukaisen tarvittaessa sellaisten, lääkeyhdistelmän saattaisivat vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia; 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) kun on kysymys monimutkaisista kasvi- ja eläintuotteista, on erotettava sellainen tapaus, jossa useat fannakologiset vaikutukset tekevät pääasiallisten. ainesosien tarkastuksen välttämättömäksi, ja sellainen tapaus, jossa tuotteet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen vahvuuden määritysmenetelmä; kemiallisen, fysikaalisen biologisen tai f) käytettäessä eläinperäisiä aineita on esitettävä toimenpiteet, joilla vannistetaan mahdollisten patogeenisten tekijöiden esiintymättömyys; g) mahdolliset lähtöaineen säilytystä koskevat erityiset varotoimenpiteet ja tarvittaessa säilytyksen pisin sallittu kestoaika ennenkuin uusi koe on suoritettava. 1. 3. Biologiseen hyväksikäytettävyyteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet Seuraavat vaikuttavia aineita koskevat tiedot, riippumatta siitä, sisältyvätkö ne farmakopeaan, on toimitettava osana vaikuttavia aineita koskevaa yleistä kuvausta, jos lääkkeen biologinen hyväksikäytettävyys riippuu niistä: kidemuoto ja liukoisuuskertoimet, hiukkaskoko, tarvittaessa jauhamisen jälkeen, hydrataatiotila, öljy/vesi jakaantumiskerroin 1 • Kolmea ensimmäistä luetelmakohtaa ei sovelleta yksinomaan liuoksina käytettäviin aineisiin. 2. eläinlääkkeen valmistuksessa Jos kuin mikro-organismeja, joko kasvi- tai eläinperäisiä kudoksia, soluja tai ihmis- tai eläinperäisiä biologisia nesteitä (veri mukaan tai bioteknologisia solurakenteita, on lähtöaineiden alkuperä ja tausta esitettävä ja osoitettava asiakir jalla. lähtöaineita käytetään luettuna) sellaisia Lähtöaineiden kuvaukseen kuuluvat tuotantosuunnitelma, puhdistusiinaktivaatio prosessit validointeineen ja kaikki valmistuksen aikaiset tarkastusmenettelyt, joiden tehtävänä on varmistaa lopputuote-erien laatu, turvallisuus ja vaatimustenmukai suus. 2. 1. Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen. 1 Toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia myos pK- ja pH -arvot, jos ne pitavat naita tietoja olennaisina. 74 2. 2. Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja, jos mahdollista, lähtöaineet, josta ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden varalta. Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä, on vastaavaa ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittely vannistaa niiden tuhoutumisen ja/tai inaktivaation, ja tämä on validoitava. 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92118/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) D. VALMISTUKSEN VÄLITUOTTEILLE SUORITETTAVAT TARKASTUKSET Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien tietojen ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti tiedot, jotka koskevat valmistuksen välituotteille mahdollisesti suoritettavia tarkastuksia, joiden tarkoituksena on teknisten twmusmerkkien ja valmis tuksen yhdenmukaisuuden vannistaminen. Nämä kokeet ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke valmistusohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen analysointimenettelyn käyttämistä lopputuotteen tutkimisessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden vahvuuden - määrityksiä (tai apuaineiden ainesosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin aineisiin). · Samaa sovelletaan silloin, kun lopputuotteen laadunvalvonta riippuu valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa lääke on olennaisesti määritelty sen valmistusprosessin perusteella. E. LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET 1. Lopputuotteen tarkastusta varten lopputuotteen erä muodostuu kaikista samaan lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä määrästä ja jotka ovat läpikäyneet saman valmistus- ja/tai sterilointitoimintojakson, tai keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista yksiköistä. Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan tavanomaisesti jokaiselle lopputuote-erälle. Tiheys on ilmoitettava sellaisista kokeista, joita ei suoriteta tavanomaisesti. Vapauttamisrajat on osoitetta va. Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan tietojen ja asiakirjojen on sisällettävä lopputuotteen vapauttamisen aikana suoritettuihin tarkastuksiin liittyvät tiedot. Ne on esitettävä seuraavien vaatimusten mukaisesti: lupahakemukseen liitettävien Euroopan farmakopean yleisten monografioiden tai sen puuttuessa jäsenvaltion farmakopcan yleisten monografioidcn vaatimuksia sovelletaan kaikkiin siinä määriteltyihin tuotteisiin. Jos muita kuin Euroopan farmakopean monografioiden tai näiden puuttuessa jäsenvaltion kansallisen fannakopean monografioiden analysointimenetelmiä ja rajoja käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että lopputuote täyttäisi tuon farmakopean tarkastus olisi suoritettu noiden monografioiden mukaan. laatuvaatimukset kyseiselle lääkemuodolle, jos. 75 1. 1. Lopputuotteen yleiset tunnusmerkit Tuotteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevien tiettyjen tarkastusten on aina sisällyttävä lopputuotteesta suoritettaviin kokeisiin. Näiden tapauksissa farmakoteknisiä, fysikaalisia, mikrobiologisia, aistivaraisia ja fysikaalisia tunnusmerkkejä, kuten tiheys, pH ja taittumiskerroin. Hakijan on määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauk- sessa jokaiselle näistä tunnusmerkeistä standardit ja raja-~rvot. enimmäishajontoja, keskipainoa, koskettava 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin tarkastusten on soveltuvissa 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) Koeolosuhteet ja tarvittaessa. käytetyt laitteet, materiaalit ja standardit on selostettava tarkasti, jos ne eivät ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltioiden kansallisissa farmakopeoissa; tapauksia, joissa tällaisten tämä koskee myös farmakopeoiden mukaisia menetelmiä ei voida soveltaa. Lisäksi suun kautta annosteltavista kiinteistä lääkemuodoista on suoritettava in vitro tai vaikuttavien aineiden vapautumisesta ja tutkimukset vaikuttavan aineen liukenevuusnopeudesta; nämä tutkimukset on suoritettava myös silloin, kun toimivaltaiset jos kyseessä olevan annoslelureitti on viranomaiset katsovat sen tarpeelliseksi. jäsenvaltion toinen, 1. 2. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunniståminen ja vahvuuden määritys Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden määritys on suoritettava joko tuotantoerää edustavasta näytteestä tai useasta yksittäisesti tutkitusta annosyksiköstä. liman aiheellisia· perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää +/- S prosenttia valmistushetkellä. Säilyvyyskokeiden · perusteella valmistajan on ja perusteltava lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuuden enimmäispoikkeamat, jotka ovat voimassa esitetyn Voimassaoloajan loppuun saakka. esitettävä Tietyissä po'ikkeustapauksissa, kun on kysymys erityisen monimutkaisista seoksista, joissa vaikuttavia aineita on suuri määrä tai hyvin vähäinen osuus, ja niiden määrit täminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen vahvuuden määrittäminen lopputuotteesta jättää suorittamatta, sillä nimenomaisella edellytyk sellä, että se tehdään valmistuksen välituotteille; tätä poikkeusta ei sna laajentaa tekniikkaa on kyseisten aineiden täydennettävä. määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa, että lääke on valmistusohjeen mukainen sen jälkeen, kun se on saatettu markkinoille. luonnehtimiseen. Tät:i yksinkertaistettua Biologisen aktiivisuuden koe in vivo tai in vitro on pakollista silloin, kun fysikaalis-kemialliset menetelmät eivät pysty antamaan riittävää tietoa tuotteen laadusta. Tällaiseen kokeeseen on aina, kun mahdollista, sisällyttävä vertailumate riaali ja tilastollinen analyysi, joka mahdollistaa luotettavuusrajojen laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne suorittaa valmistus prosessin välivaiheessa niin myöhäisessä vaiheessa kuin mahdollista. 76 Jos B jaksossa annetut tiedot osoittavat, että lääkkeen valmistuksessa käytetään merkittävä ylimäärä vaikuttavaa ainetta, on lopputuotteen tarkastusmenetelmien kuvauksen sisällettävä tälle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat tarvittaessa kemialliset, sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden tunnistaminenja/tai vahvuuden määritys. farmakologis-toksikologiset kokeet, tarvittaessa myös ja 811852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu). 1. 3. Apuaineen tunnistaminen ja vahvuuden määritys Tarvittaessa apuaineiden ainesosille on suoritettava vähintään tunnistamiskokeet. tunnistamiseen Väriaineiden sen varmistaminen, että aineet sisältyvät direktiivin 78/25/ETY liitteenä olevaan luetteloon. tekniikan on mahdollistettava esitetyn ainesosille, Ylä- ja alarajakoe on pakollinen sellaisille säilytysaineille ja kaikille muille apuaineen fysiologisiin toimintoihin; ylä- ja alarajakoe on pakollinen apuaineelle, jos se voi vaikuttaa vaikuttavan aineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen, jollei biologista hyväksi käytettävyyttä voida taata muuolaisin sopivin kokein. saattavat vaikuttaa haitallisesti jotka 1. 4. Turvallisuuskokeet saattamista koskevan Markkinoille toimitettujen turvallisuuskokeista, kuten farmakologis-toksikologisten kokeiden steriiliyttä, bakteeriendoksiineja, pyrogeeni&uutta ja paikallista. siedettävyyttä eläimillä koskevista kokeista saadut tiedot esitettävä analyyttisissä asiakirjoissa aina, kun laadun varmistamiseksi. lupahakemuksen mukana lisäksi on tällaiset kokeet on suoritettava tavanomaisesti tuotteen F. SÄIL YVYYSKOKEET Edellä 12 artiklan 3 kohdan f ja i alakohdan mukaisesti m~rkkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti. Hakijan on esitettävä tutkimukset, joiden avulla kestoaika, suositellut säilytysolosuhteet ja vaatimukset kestoajanlopussa on määritetty. Jos lääkerehujen valmistukseen on käytetty premiksejä, niistä käyttöohjeiden mukaisesti valmistetuista lääkerehuista on ilmoitettava kestoaika. suositeltujen Jos · lopputuotteen on oltava käyttövalmis ennen sen antamista, edellytetään käyttövalmiiksi yksityiskohdat, saatetulle asianmukaisilla säilyvyystiedoilla perusteltuina. ehdotetusta kestoajasta tuotteelle Momannosruiskepullojen säilyvyys ensimmäisen käytön säilyvyyskokeilla. jälkeen on osoitettava 77 Jos lopputuote voi tuottaa hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava ne ja osoitettava 81/852/ETY tunnistamis- ja analysointimenetelmät liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) Päätelmien on sisällettävä analyysitulokset, jotka antavat perustelut esitetylle kestoajalle suositelluissa säilytysolosuhteissa ja lopputuotteen laatuvaatimuksille kestaajan lopussa näissä suositelluissa olosuhteissa säilytettynä. Korkein hyväksyttävä hajoamistuotteiden taso kestaajan lopussa on osoitettava. Tutkimus tuotteen ja pakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta. on esitettävä aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen vaara katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin, kun kyseessä ovat ruiskeena käytettävät valmisteet ja sisäisesti käytettävät aerosolit. 30SA TURVALLISUUs- Jl\ JÄÄMÄKOKEET Edellä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on esitettävä jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti. Jäsenvaltioiden on vannistettava, että 87/18/ETY1 neuvoston direktiiveillä laboratoriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä. turvallisuuskokeet suoritetaan noudattaen hyviä ja 88/3201ETY2 vahvistettuja A. Turvallisuuskokeet ILUKU KOKEIDEN SUORITTAMINEN 1. Johdanto · Turvallisuutta koskevissa asiakirjoissa on osoitettava: 1) 2) lääkkeen mahdollinen toksisuus ja mahdolliset vaaralliset ja haitalliset toksiset vaikutukset~ jotka voivat esiintyä eläimissä esitetyissä käyttöolosuhteissa; nämä on arvioitava suhteessa asianomaisen patologisen tilan vakavuuteen; tai hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa olevien eläinlääke- ainejäämien mahdolliset haittavaikutukset ihmiseen ja vaikeudet, joita ne aiheuttavat elintarvikkeiden teolliselle j~. lostukselle; 3) mahdolliset vaarat, jotka voivat seurata ihmisten altistumisesta lääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläi. melle; 4) lääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat vaarat. 1 EYVL L 15, 17. 1. 1987, s. 29. 2 EYVL L 145, 11. 6. 1988, s. 35~ direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna direktiivilla 90/18/ETY (EYVL L 11, 13. 1. 1990, s. 37). 78 Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä on käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa aina kun se on perusteltua. Kliinisille asiantuntijoille on lisäksi tarpeen antaa tietoja lääkkeen terapeuttisesta vaikutuksesta ja sen käyttöön mahdollisesti liittyvistä vaaroista. Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen tutkia, onko emoyhdisteen metaboliiteissa kyseisiä jäämiä. 811852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu). Ensimmäistä kertaa vaikuttavaa ainetta. 2. Farmakologia lääkealalla käytettävää apuainetta on käsiteltävä kuten Farmakologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä selvitettäessä mekanismeja, joilla ja lääke aikaansaa kohde-eläinlajeilla suoritettujen tutkimusten on sisällyttävä 4 osaan. terapeuttiset vaikutuksensa. Sen vuoksi koe- farmakologisten Farmakologiset tutkimukset voivat myös auttaa ymmärtämään toksikologisia ilmiöitä. Jos lääke aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia ilman toksista vastetta tai annoksilla, jotka ovat toksisuuden esiinsaamiseen tarvittavia annoksia pienempiä, on nämä farmakologiset vaikutukset otettava huomioon lääkkeen turvallisuutta arvioitaessa. Tämän· vuoksi. turvallisuutta koskevia asiakirjoja on aina edellettävä koe-eläimillä suoritettujen farmakologisten tutkimusten yksityiskohdat ja kaikki merkitykselliset havainnot, jotka on havaittu kohde-eläimellä suoritettujen kliinisten tutkimusten aikana. 3. Toksikologia 3. 1. Kerta-annoksen toksisuus Kerta-annoksen toksisuutta voidaan käyttää ennakoima~: akuutin yliannostuksen mahdollisia vaikutuksia kohdelajeissa, Uunisille vahingossa tapahtuneen annostetun mahdollisia vaikutuksia, annoksia, toksisuustutkimuksissa. joita on hyödyllistä käyttää toistetun annostetun Kerta-annoksen toksisuustutkimusten on paljastettava aineen akuutit toksiset vaikutukset sekä niiden alkaminen ja lieveneminen ajan suhteen. 79 Nämä tutkimukset on tavallisesti suoritettava vähintään kahdella nisäkäslajilla. Toinen nisäkäslaji voidaan tarvittaessa korvata eläinlajilla, jolle lääke on tarkoitettu. Yleensä on tutkittava vähintään kaksi eri annostelureittiä, joista toinen voi olla sama tai samanlainen kuin kohde-eläimelle käytettäväksi ehdotettu annostelureitti. Jos lääkkeelle merkittävästi, esimerkiksi voidaan olettaa, että ihminen altistuu sisäänhengityksen tai ihokontaktin kautta, on nämä reitit tutkittava. 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) Kerta-annoksen toksisuuskokeisiin kehitetään jatkuvasti uusia tutkimussuunnitelmia niissä käytettävien eläinten määrän ja kärsimysten vähentämiseksi. Näiden uusien menettelyjen mukaisesti suoritetut tutkimukset hyväksytään, jos ne ovat kunnolla validoituja, kuten myös vakiintuneiden kansainvälisesti tunnustettujen ohjeiden mukaisesti suoritetut tutkimukset. 3. 2. Toisielun annoslelun loksisuus Toistetun annostetun toks. isuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen. tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva annoslelu aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annokseen. Kun kyseiset aineet tai lääkkeet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi ainoastaan eläimillä, joita ei käytetä elintarvikkeiden tuottamiseen on yhdellä koe-eläinlajilla suoritettu toistetun annoslelun toksisuustutkimus yleensä riittävä. Tämä tutkimus voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Annostelutiheys ja -reitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että ehdotetut kliinisen käytön olosuhteet otetaan huomioon. Tutkijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut anitokset. Kuri kysymyksessä ovat aineet tai lääkkeet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi elintarvikkeiden·. tuottamiseen käytettävillä eläimillä, on tutkimus suoritettava ainakin kahdella lajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Tutkijan on perus teltava lajivalintansa ottaen huomioon käytettävissä olevat tieteelliset tiedot tuotteen metaboliasta eläimillä ja ihmisellä. Tutkittava aine on annettava suun kautta. Kokeen· on kestettävä vähintään 90 worokautta. Tutkijan on ilmoitettava ja perusteltava selkeästi annostelutapa, -tiheys sekä kokeen kesto. Enimmäisannos on valittava siten, että haitalliset vaikutukset tulevat esiin. Pienemmät annokset eivät saa aiheuttaa mitään merkkiä toksisuudesta. Toksisten vaikutusten arvioinnin on perust·1ttava tutkimukseen käyttäytymisestä, kaswsta, hematologiasta ja fysiologisista, erityisesti erityselimiin liittyviin kokeisiin, ja· lisäksi mahdollisesti ruumiinavauskertomuksiin ja niihin liittyviin histologisiin tutkimuksiin. Jokaisen tutkimussarjan tyypin ja laajuuden valinta riippuu käytetyistä eläinlajeista ja sen hetkisestä tieteellisen tietämyksen tilasta. 80 Tunnettujen aineiden, jotka on tutkittu tämän direktiivin säännösten mukaisesti, 81/852/ETY uusien yhdistelmien osalta voi tutkija sopivasti yksinkertaistaa toistetun annostetun tutkimuksia toimittamalla perustelunsa tällaisille muunnoksille, paitsi jos akuutit ja subakuutit ovat 1oimistumista tai uusia toksisia vaikutuksia. liite (muutettuna toksisuustutkimukset osoittaneet toksisten vaikutusten direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) 3. 3. Kohde-eläinten sietokyky Mahdollisen huonon siedettävyyden merkit, jotka on havaittu kohdelajeilla 4 osan 1 luvun B jakson vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana, on esitettävä yksityiskohtaisesti. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla sietämättö myys esiintyi, ja kyseiset lajit ja kannat on ilmoitettava. Yksityiskohdat kaikista odottanmttomista fysiologisista muutoksista on myös toimitettava. 3. 4. Lisääntymiseen kohdistuva toksisuus mukaan lukien teratogeenisuus 3. 4. 1. Tutkimukset vaikutuksista lisääntymiseen tutkimuksen naaraan Tämän lisääntymistoimintojen mahdolliset muutokset tai jälkeläisiin kohdistuvat haitalliset vaikutukset, jotka johtuvat tutkittavan lääkkeen tai aineen antamisesta. tarkoituksena uroksen havaita on tai Kun kysymyksessä ovat. aineet tai lääkkeet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen elintarvikkeita tuottaville eläimille, on suoritettava kahdelle sukupolvelle vähintään yhdellä lajilla, yleensä jyrsijällä. Tutkittava aine tai. l~e on annettava uroksille ja naaraille sopivana ajankohtana ennen parittelua. Annostelua on jatkettava F2-sukupolven vieroittamiseen asti. Ainakin kolmea annostasoa on käytettävä. Enimmäisannos on valittava siten, että se tuo esiin haitalliset vaikutukset. Alin annostaso ei saa aiheuttaa mitään toksisuuden merkkejä. kohdistuvien Lisääntymiseen perustuttava vaikutusten hedelmällisyyteen, tiineyteen ja emon käyttäytymiseen, F 1-jälkeläisen imetykseen, kasvuun ja kehitykseen hedelmöityksestä sukukypsyyteen ja F2-jälkeläisen kehityk seen sen viero'itukseen asti. arvaommn on 3. 4. 2. Alkio/sikiötoksisuutta koskeva tutkimus mukaan lukien teratogeenisuus Kun kyseessä ovat elintarvikkeita tuottaville eläimille käytettäviksi tarkoitetut aineet tai lääkkeet, on alkio/sikiötoksisia vaikutuksia, mukaan lukien teratogeenisuus, koskevat tutkimukset suoritettava. Nämä tutkimukset on suoritettava vähintään kahdella nisäkäslajilla, yleensä jyrsijällä ja kaniinilla. Tutkimuksen yksityiskohdat (eläinten lukumäärä, annokset, annosteluajankohta ja tulosten arviointiperusteet) riippuvat tieteellisen tietämyksen tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä ja tilastollisesta merkitsevyystasosta, joka tulosten olisi saavutettava. Jyrsijätutkimus voidaan yhdistää lisääntymistoimintoihin kohdistuvia· vaikutuksia selvittävään tutkimukseen. Kun kyseessä ovat aineet tai lääkkeet, joita ei ole tarkoitettu käytettäviksi elintarvikkeita tuottaville eläimille, edellytetään tutkimus alkio/sikiötoksisista vaikutuksista,' mukaan lukien teratogeenisuus, vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji, jos tuote on tarkoitettu käytettäväksi eläimillä, joita saatetaan käyttää ·siitoseläiminä. 81 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) 3. 5. Mutageenisuus Mutageenisuuskokeen tarkoituksena on osoittaa muutokset, joita tuote voi aiheuttaa solujen perintöaineksessa. Kaikki uudet aineet, jotka on tarkoitettu eläinlääkkeissä käytettäviksi, on arvioitava mahdollisten mutageenisten ominaisuuksien osalta. Kokeiden määrä ja tyypit sekä tulosten arviointiperusteet riippuvat tieteellisen tiedon tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä. 3. 6. Karsinogeenisuus Eläimillä suoritetut pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset edellytetään yleensä aineista, joille ihmiset altistuvat, jos: ne ovat läheisiä kemiallisia analogeja tunnetuille karsinogeeneille, niiden mutageenisuustutkimuksissa on havaittu karsinogeenisten vaikutusten vaara, jos ne aiheuttavat epäilyttäviä merkkejä toksisuuskokeissa. tietämyksen jättämishetkellä on otettava Tieteellisen huomioon suunniteltaessa karsinogeenisuustutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia. tila hakemusaineiston 3. 7. Poikkeukset Jos lääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen tutkitta,va kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkitykseltään vähäistä, voidaan toistetun annostetun toksisuutta, lisääntymiseen kohdistuvaa toksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos suositeltujen käyttöolosuhteiden mukaan lääke on annostettava suun kautta, tai jos voi lääke (intramammaarivalmisteet). joutua hoidetuista eläimistä saatuihin elintarvikkeisiin 82 811852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) 4. Muut vaatimukset 4. 1. lmmunotoksisuus Jos toistetun annostelun toksisuustutkimusten aikana havaittuihin vaikutuksiin kuuluu erityisiä muutoksia imujärjestelmäelinten painoissa ja/tai histologiassa ja muutoksia imukudosten, luuytimen tai perifeeristen leukasyyttien solujen määrässä, on vaikutuksista immuunijärjestelmään. lisätutkimusten harkittava tuotteen tutkijan tarvetta Tieteellisen huomioon suunniteltaessa tällaisia tutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia. tila hakemusaineiston jättämishetkellä on otettava tietämyksen 4. 2. Jäämien mikrobio/ogiset ominaisuudet 4. 2. 1. Mahdolliset vaikutukset ihmisen suolistoflooraan Antimikfobisten yhdisteiden suolistoflooralle aiheuttama mikrobiologinen vaara on tutkittava hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen tietämyksen tilan mukaisesti. ihmisten jäämien 4. 2. 2. Mahdolliset vaikutukset elintarvikkeiden teollisessa jalostuksessa käytettyihin mikro-organismeihin Tietyissä tapauksissa voi olla tarpeen suorittaa tutkimukset sen mää. rittämiseksi, aiheottavatko jäämät vaikeuksia elintarvikkeiden teollisen jalostuksen teknologisille prosesseille. 4. 3. Havainnot ihmisissä Asiakirjassa on oltava. tiedot sen osoittamiseksi, käytetäänkö eläinlääkkeen ainesosia lääkkeinä ihmisten hoidossa; jos näin on, on kaikki ihmisissä havaitut vaikutukset (mukaan lukien sivuvaikutukset) ja niiden syyt ilmoitettava siinä määrin kuin ne voivat olla tärkeitä eläinlääkkeen arvioinnille, tarvittaessa kokeiden ja julkaisuviitteiden kera; jos eläinlääkkeen sisältämiä aineita ei käytetä tai ei enää käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa, on syyt tähän ilmoitettava. 5. Ekotoksisuus 5. 1. 1 i:::läinlääkkeen ekotoksisuustutkimuksen tarkoituksena on arvioida mahdolliset haitalliset vaikutukset, jotka eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa· mahdolliset varotoimenpiteet, jotka voivat olla tarpeen tällaisten vaarojen vähentämiseksi. 5. 2. Ekotoksisuuden arviointi on pakollinen kaikille muille eläinlääkettä koskeville markkinoille saattamista koskeville lupahakemuksille paitsi 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja ·13 artiklan 1 kohdan mukaisesti jätetyille hakemuksille. 83 5. 3. Tämä arviointi on tavallisesti suoritettava kahdessa vaiheessa. Ens. immäisessä 81/852/ETY liite (muutettuna direktiivin 92/18/ETY 1 artiklalla) (mukautettu) vaiheessa tutkijan on arvioitava tuotteen, sen vaikuttavien aineiden tai niiden laajuus, ottaen · metaboliittien ympäristöä altistavan vaikutuksen mahdollinen huomioon:. kohdelajit, ja ehdotettu käyttötapa (esimerkiksi joukkolääkintä vai eläinten yksittäinen lääkintä), annostelutapa, erityisesti se mahdollisuus, että ekosysteemeihin, tuote pääsee suoraan hoidettujen eläinten ympäristöön mahdollisesti erittämä tuote, sen vaikuttavat aineet tai niiden metaboliitit ja niiden pysyvyys eritteissä, jätteiden tai käyttämättömien tuotteiden hävittäminen. 5. 4. Toisessa vaiheessa tutkijan on päätettävä, ovatko erityiset lisätutkimukset tarpeen tuotteen vaikutuksista tuotteen ympäristöä altistavan. määrän ja keston sekä tämän direktiivin mukaisesti suoritettu jen muiden kokeiden ja tutkimusten tiedot sen fysikaalisista/kemiallisista, fannakologisista ja/tai toksikologisista ominaisuuksista. tiettyihin ekosysteemeihin ottaen huomioon 5. 5. Tarpeen mukaan voidaan lisätutkimuksia vaatia: kehityksestä ja käyttäytymisestä maaperässä, ·kehityksestä ja käyttäytymisestä vedessä ja ilmassa, vaikutuksista vedessä oleviin organismeihin, vaikutuksista muihin organismeihin, jolle lääke ei ole tarkoitettu. lisätutkimukset on Nämä suoritettava neuvoston direktiivin 67/548/ETY' liitteessä V vahvistettujen menetelmien mukaisesti, tai jos menetelmät eivät riittävästi kata tutkimuksen loppupistettä, muiden kansainvälisesti tunnustettujen menetelmien ·mukaisesti, jotka koskevat eläinlääkettä ja/tai vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) ja/tai eritettyjä metaboliitteja, tapauksen mukaan. Kokeiden määrä ja valitut koetyypit sekä niiden arviointiperusteet riippuvat tieteellisen tietämyksen tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä. ' EYVL L 196, 16. 8. 1967, s. 1; direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission direktiivilla 98/73/EY(EYVL L 305, 6. 11. 1998, s. 1). 84 II LUKU ILMOITUSTEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN Kuten kaikkien tieteellisten töiden, on turvallisuuskokeita koskevan hakemusaineiston sisällettävä seuraavat tiedot: a) asian määrittelevä johdanto, johon on liitetty kaikki hyödylliset julkaisuviitteet; 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) b) tarkat tunnistetiedot tutkittavasta aineesta mukaan lukien: kansainvälinen yleinen nimitys (INN), Intemational Union ofPure and Applied Chemistry (IUPAC) -n~itys, Chemical Abstracts Service (CAS) -numero, terapeuttinen ja farmakologinen luokittelu, synonyymit ja lyhenteet, rakennekaava, molekyylikaava, molekyylipaino, epäpuhtausaste, epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus, fysikaalisten. ominaisuuksien kuvaus, sulamispiste, kiehumispiste, höyrynpaine, liukenevuus veteen ja orgaanisiin lämpötilan kanssa, liuottimiin ilmoitettuna g/1, yhdessä tiheys, refraktio- ja rotaatiospektrit, ja niin edelleen; c) tutkimussuunnitelma, joidenkin edellä yksityiskohtainen mainittujen kokeiden mahdollinen suorittamatta jät~inen ja annetaan tiedot käytetyistä menetelmistä, laitteista ja materiaaleista, eläinlajin lajista, rodusta, kannasta ja jos mahdollista, niiden lukumäärästä ja niiden majoitus- ja ruokinta ilmoitus muun muassa siitä, olivatko ne vapaita erityisistä olosuhteista, taudinaiheuttajista (SPF); jossa perustellaan 85 d) kaikki saadut tulokset, olivatpa ne suottiisia tai kielteisiä. Alkuperäistulokset on 81/852/ETY esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti niin, etiä tulosten kriittinen arviointi on mahdollista niiden kirjoittajan tulkinnasta riippumatta. Selvitykseksi voidaan tuloksiin liittää esimerkkejä; liite (direktiivin 92/18/ETY l artiklasta johtuva Qtuutos) (mukautettu) e) tulosten tilastollinen analyysi, jos tutkimusohjelma sitä vaatii, ja niiden vaihtelu; f) g) h) i) j) k) tulosten puolueeton arviointi, saatujen ja kohde-eläimessä turvallisuudesta, turvallisuusmarginaalista koe- mahdollisista sivuvaikutuksis~, käyttöalasta, vaikuttavista annostasoista mahdollisista yhteensopimattomuuksista; johtaa päätelmiin tuotteen ja ja joka sen )'ksityiskohtainen kuvaus ja perusteellinen arviointi elintarvikkeissa olevien jäämien turvallisuutta koskevan tutkimuksen tuloksista ja sen merkityksestä jäämien ihmisille mahdollisesti aiheuttamien vaarojen arvioinnille. Tätä tarkastelua on seurattava ehdotukset sen varmistamiseksi, että mahdollinen ihmiseen kohdistuva vaara poistetaan, soveltamalla kansainvälisesti tunnustettuja arviointiperusteita, esimerkiksi vaikutuksia aiheuttamatloman annoksen taso eläimissä, ehdotukset turvallisuuskertoimen valinnaksi ja hyväksyttäväksi päiväsaanniksi (ADI); jotka perusteellinen arviointi mahdollisista vaaroista sellaisille henkilöille, valmistavat lääkettä tai antavat sitä eläimille, sekä ehdotuksen toimenpiteistä niiden vähentämiseksi; perusteellinen arviointi vaaroista, joita eläinlääkkeen käyttö ehdotetuissa käytännön sopivat ehdotukset niiden olosuhteissa voi aiheuttaa ympäristölle, vähentämiseksi; · sekä tarpeelliset tiedot kliinikon kaikki täydellisesti kuin mahdollista ehdotetun tuotteen käyttökelpoisuuteen. Arviointia on täydennettävä ehdotuksilla, jotka koskevat sivuvaikutuksia ja äkillisten toksisten reaktioiden mahdollista hoitoa kohde-eläimillä; tutustuttamiseksi niin lopullinen asiantuntijalausunto, joka antaa yksityiskohtaisen kriittisen analyysin jättämishetkellä vallitsevan edellä mainituista asiaanliittyvien tieteellisen ~urvallisuuskokeiden tulosten yksityiskohtaisen yhteenvedon tarkkojen ja JUlkaisuviitteiden kanssa. tiedoista hakemusaineiston yhdessä tietämyksen perusteella, kaikkien 86 B. Jäämien tutkiminen ILUKU KOKEIDEN SUORITTAMINEN 1. Johdanto , 81/852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) Tässä direktiivissä 'jäämillä' tarkoitetaan kaikkia niitä vaikuttavia aineita tai niiden metaboliitteja, jotka jäävät lihaan tai muihin elintarvikkeisiin, jotka on tuotettu eläimestä, jolle kyseistä lääkettä on annettu. Jäämien tutkimisen tarkoituksena on määrittää, pysyvätkö jäämät, ja jos, niin missä määrin ja missä olosuhteissa hoidetuista eläimistä tuotetoissa elintarvikkeissa ja selvittää varoajat, joista on pidettävä kiinni ihmisten terveydellisen vaaran ja/tai eliHtarvikkeiden teollisen jalostuksen vaikeuksien estämiseksi. Jäämistä johtovien vaarojen arvioimiseksi on jäämiä eläimissä, jotka on hoidettu suositelluissa käyttöolosuhteissa, ja löydettyjen jäämien vaikutukset on tutkittava. tutkittava, esiintyykö Kun kyseessä ovat elintarvikkeita tuonaville eläimille käytettäväksi tarkoitetut eläinlääkkeet, on jäämiä koskevien asiakirjojen osoitettava: 1) missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät pysyvät hoidetun eläimen kudoksissa tai niistä saaduissa elintarvikkeissa; 2) että hoidetuista eläimistä saatujen elintarvikkeiden kuluttajien terveysvaaran jalostuksen vaikeuksien estämiseksi on tai elintarvikkeiden mahdollista vahvistaa toteuttamiskelpoiset varoajat, joita voidaan noudattaa kasvatusoloissa; teollisen 3) että tavanomaisilla tarkastusmenetelmillä voidaan varmistaa varoaikojen ·noudattaminen. 2. Metabolia ja jäämäkinetiikka 2. 1. Farmakokimitiikka (imeytyminen, jakaantuminen, biotransformaatio, erittyminen) EUtinlääkejäämien farmakokineettisten tuotteen kohde lajissa. imeytyminen, jakaantuminen, tutkimusten biotransformaatio tarkoituksena on arvioida erittyminen ja Lopullista tuotetta tai biologisesti vastaavaa valmistetta on annettava kohdelajille ~mrkeimpana suositeltuna annoksena. Lääkkeen imeytymisen määrä on esitettävä yksityiskohtaisesti annostclutavan mukaan. Jos osoitetaan, että paikalliseen käyttöön tarkoitettujen valmisteiden systecminen imeytyminen on vähäistä, muita jäämätutkimuksia ei edellytetä. 87 jakaantuminen kohde-eläimessä on esitettävä; plasmaproteiineihin 81/852/ETY Lääkkeen sitoutumisen taikka maitoon tai muniin kulkeutumisen sekä lipofiilisiin yhdisteisiin sitoutumisen mahdollisuutta on tarkasteltava. liite (direktiivin 92/18/ETY 1. artiklasta johtuva Tuotteen erittymisreitit kohde-eläimestä on esitettävä. Pääasialliset metaboliitit on muutos). tunnistettava ja luQnnehdittava. (mukautettu) 2. 2. Jäämien poistuminen Tämän tutkimuksen, joka mittaa jäämien poistumisnopeutta kohde-eläimestä lääkkeen viimeisen annon jälkeen, tarkoituksena on mahdollistaa varoaikojen määrittäminen. Jäämien pitoisuus on määriteltävä sopivin fysikaalisin, kemialiisin tai biologisin menetelmin vaihtelevina ajankohtina sen jälkeen, kun koe-eläin on saanut viimeisen lääkeannoksen; toimintatapa sekä käytettyjen menetelmien luotettavuus ja herkkyys on osoitettava. 3. Jäämien havaitsemiseen tarkoitetut tavanomaiset analyyttiset menetelmät Analyyttiset menettelyt, tutkimusten yhteydessä ja joiden herkkyysaste mahdollistaa jäämien laillisesti määrättyjen pitOisuusrajojen ylityksen varman havaitsemisen. jotka voidaan suorittaa tavanomaisten Ehdotettu analyyttinen menetelmä on esitettävä yksityiskohtaisesti, se on validoitava, ja sen on oltava tarpeeksi yksinkertainen käytettäväksi jäämien ta vanomaisissa tark. astusolosuhteissa. Seuraavat ominaisuudet on osoitettava: spesifisyys, tarkkuus, myös herkkyys, täsmällisyys, toteamisraja, määrällinen raja, käytännöllisyys ja sovellettavuus tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa, interferenssiherkkyys. Ehdotetun analyyttisen menetelmän sopivuus on arvioitava hakemusaineiston jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen ja teknisen tietämyksen perusteella. 88 II LUKU TIETOJEN JA ASIAKIRJOJEN ESITTÄMINEN Kuten kaikessa tieteellisessä työssä, on jäämiä koskevassa hakemusaineistossa oltava seuraavc. ~ tiedot: a) asian määrittelevä johdanto, johon on liitetty mahdolliset hyödylliset viittaukset julkaisuihin; b) lääkkeen yksityiskohtainen kuvaus, mukaan lukien: 811852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) koostumus, puhtausaste, erän tunnisteet, suhde lopputuotteeseen, spesifmen aktiivisuus ja radioleimattujen aineiden isotooppinen puhtaus, leimattujen atomien asema molekyylissä; c) d) yksityiskohtainen tutkimusraportti, jossa perustellaan edellä tarkoitetun tutkimuksen suorittamatta jättäminen, annetaan tiedot käytetyistä menetelmistä, laitteista, materiaalista, ·eläinten lajista, rodusta ja kannasta, ja jos mahdollista, niiden lukumäärästä ja majoitus- ja ruokintaolosuhteista; kai!Jd saadut tärkeät suotuisat tai kielteiset tulokset. Alkuperäistulokset on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti niin, että tulosten kriittinen arviointi on mahdollista niiden kirjoittajan tulkinnasta riippumatta. Selvitykseksi voidaan tuloksiin liittää esimerkkejä; e). ulosten tilastollinen analyysi, jos tutkimusohjelma sitä vaatii, ja niiden vaihtelu; f) g) tulosten puolueeton arviointi sekä ehdotukset tuotteen sisältämien saatujen vaikuttavien aineiden jäämien enimmäismääriksi, jolloin mainitaan merkkijäämä ja kyseinen kohdekudos; on myös ehdotettava jotta varmistettaisiin, että hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa ei ole niiden kuluttajalle vaarallisia jäämämääriä; tarpeelliset varoajat, lopullinen asiantuntijalausunto; jossa on kriittiflen ja yksityiskohtainen analyysi edellä mainituista seikoista hakemusaineiston jättämishetkellä vallinneen tieteellisen tietämyksen jäärollanalyysien tuloksista sekä tarkat julkaisuviitteet tasosta, yksityiskohtainen tiivistelmä kaikista 89 40SA PREKLIINISET JA KLIINISET KOKEET Edellä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava tämän osan vaatimusten mukaisesti 811852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) ILUKU PREKLIINISET VAATIMUKSET Prekliinisiä siedettävyyden osoittamiseksi. tutkimuksia edellytetään tuotteen fannakologisen · vaikutuksen ja A. Farmakologia A. 1. F armakodynamiikka Tämä tutkimus noudattaa seuraavaa kahta erillistä periaatetta. Yhtäältä tällä tutkimuksella on esitettävä riittävästi aineen toimintamekanismit ja farmakologiset vaikutukset esittämällä tulokset määrällisesti käyttäen esimerkiksi annosvaikutuskuvaajia, aikavaikutuskuvaajia, jos mahdollista, vaikutukseltaan tunnettuun tuotteeseen vertaamalla. Jos tuotteella väitetään olevan suurempi terapeuttinen teho, on ero osoitettava, ja sen on oltava tilastollisesti merkittävä. ja tutkijan on Toisaalta farmakologinen luonnehdinta ottamalla erityisesti huomioon sivuvaikutusten mahdollisuus. Yleensä päätoiminnot on tutkittava. toimitettava vaikuttavan aineen yleinen Tutkijan on tutkittava esimerkiksi annostelureitin ja formulaation vaikutus vaikuttavan aineen farmakologiseen vaikutukseen. Tutkimusten perusteellisuutta on lisättävä sitä mukaa, kun suositeltu annos lähestyy annosta, joka mahdollisesti aiheuttaa epätoivottuja vaikutuksia. Koetekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Koetulokset op ilmaistava selkeästi, ja tietyntyyppisten kokeiden osalta niiden tilastolli nen merkitsevyys on mainittava. Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, on kaikki vaikutusten määrälliset muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta annostelusta, tutkittava. tapauksessa Ensimmäisessä Lääkeyhdistelmien tutkimiseen voivat johtaa joko farmakologiset perusteet tai kliiniset käyttötarkoitukset ja/tai farmakokineettisen tutkimuksen on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä lääkeyhdistelmän käytön kliinisessä käytössä suositeltavaksi. Jälkimmäisessä tapauksessa tutkimuksessa on määritettävä, jos Iääkeyhdistelmälie etsitään tieteellistä perustelua kliinisten kokeiden kautta, voidaanko lääkeyhdistelmän odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja vähintään mahdollisten epätoivottujen vaikutusten merkitys on arvioitava. Jos yhdistelmään sisältyy· uusi vaikuttava aine, on sen oltava perusteellisesti tutkittu jo aiemmin. fannakodynaamisen 90 A. 2. Farmakokinetiikka Uutta vaikuttavaa ainetta koskevat hyödyllisiä kliinisessä yhteydessä. fannakokineettiset perustiedot ovat yleensä Pannakokineettiset tavoitteet voidaan jakaa kahteen pääalueeseen: 81/852/ETY ·liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) i) ii) kuvailevat fannakokineettiset tutkimukset, joilla voidaan arvioida perusparametrit, kuten keskimääräinen residenssiaika; jakaantumistilavuus puhdistuma, -tilavuudet, tai näiden parametrien käyttö annostelunohjelman, plasmassa ja kudoksissa olevien pitoisuuksien sekä fannakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkimisessa. tutkimukset ovat yleensä välttämättömiä, jotta Kohde-eläimillä fannakokineettiset lääkkeitä käytettäisiin suurimmalla mahdollisella teholla ja turvallisuudella. Tällaiset tutkimukset ovat erityisen hyödyllisiä kliinikolle annosteluohjelman (esimerkiksi annoslelureitti ja -paikka, annostelu, annosteluväli, antokertojen lukumäärä) laatimisessa ja sen sopeuttamisessa ikä, sairaus) mukaisesti. Tällaiset tutkimukset ovat tehokkaampia eräillä eläimillä ja antavat yleensä enemmän tietoja kuin perinteiset annosmääritystutkimukset. tiettyjen populaatiomuuttujien (esimerkiksi Tun·:;~ttujen lääkkeiden tämän direktiivin vaatimusten mukaisesti tutkituilta uusilta yhdisteimiitä ei edellytetä fannakokineettisiä tutkimuksia, jos on perusteltavissa, että vaikuttavien aineiden antaminen tiettynä yhdistelmänä ei muuta niiden farmakokineettisiä ominaisuuksia. · A. 2. 1. Biologinen hyväksikäytettävyyslbiologinen sainanarvoisuus Biologista hyväksikäytettävyyttä koskevat samanarvoisuuden osoittamiseksi: tutkimukset on suoritettava biologisen kun uudelleen formuloitua lääkettä verrataan olemassa olevaan, kun uutta annostelumenetelmää tai -reittiä verrataan jo vakiintuneisiin, kaikissa 13 artiklan 1 kohdassa tarkoitetUissa tapauksissa 91 B. Siedettävyys kohde-eläinlajissa Tämä tutkimus on suoritettava kaikilla niillä eläinlajeilla, joille lääke on tarkoitettu. Sen tarkoituksena on suorittaa kaikilla kohde-eläimillä paikallista ja yleistä siedettävyyttä koskevat kokeet, joiden tarkoitus on määrittää riittävän suuri siedetty annos, jotta voidaan laaja turvallisuusmarginaali ja sietämättömyyden kliiniset oireet määrätä riittävä käyttämällä suositeltua annoslelureittiä tai -reittejä, jos tämä voidaan saavuttaa terapeuttista annosta nostamalla ja/tai hoidon kestoa pidentämällä. Tutkimussuunnitelman on sisällettävä niin paljon yksityiskohtia sekä odotetuista farmakologisista vaikutuksista että epätoivotuista vaikutuksista kuin mahdollista; viimeksi mainitut on arvioitava ottan'lalla asianmukaisesti huomioon se tosiasia, että koe-eläimet voivat olla hyvin arvokkaita. 811852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) Lääke on annettava ainakin suositeltua annoslelureittiä käyttäen. C. Resistcnssiys Tiedot resistenttien organismien syntymisestä on toimitettava sellaisista lääkkeistä, joita käytetään eläimillä tartuntatautien tai loistulehdusten ennaltaehkäisyyn tai hoitoon. II LUKU KLIINISET VAATIMUKSET 1. Yleiset periaatteet tarkoituksena on osoittaa Kliinisten kokeiden tai varmentaa eläinlääkkeen terapeuttinen vaikutus suositelluo annoksen antamisen jälkeen, määritellä sen vaikutukset ja vasta-aiheet lajien ja iän mukaan, sen käyttöohjeet, mahdolliset epätoivotut. vaikutukset ja turvallisuus tavanomaisissa käyttöolosuhteissa. Jollei muu ole perusteltua, on kliiniset kokeet suoritettava käyttäen vertailueläimiä (vertailevat kliiniset kokeet). Terapeuttista vaikutusta tulisi ·verrata plaseboon tai hoidon puuttumiseen ja/tai terapeuttiselta arvoltaan tunnetun, jo käytössä olevan tai lääkkeen vaikutukseen. Kaikki saadut llegatiivisia, on osoitettava. tulokset, olivatpa ne positiivisia Diagnoosin teossa käytetyt menetelmät on määriteltävä. Tulokset on esitettävä käyttämällä määrällisiä tai tavanomaisiä kliinisiä perusteita. Riittäviä tilastollisia menetelmiä on käytettävä, ja ne on perusteltava. 92 Kun kyseessä ovat ensisijaisesti suorituskyvyn lisääjinä käytettäväksi tarkoitetut 811852/ETY eläinlääkkeet, on erityistä huomiota kiinnitettävä: liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu). eläintuotteen tuottoon, eläintuotteen teknologinen laatu), laatuun (aistivarainen, ravitsemuksellinen, hygieeninen ja ravitsemuksellinen arvo ja eläimen kasvu, eläimen yleinen terveydentila. Kokeelliset tiedoilla. tiedot on vahvistettava käytännön kenttäolosuhteissa hankituilla Jos hakija voi tiettyjen terapeuttisten vaikutusten osalta osoittaa, että hänen ei ole · mahdollista toimittaa täydel~isiä tietoja terapeuttisesta vaikutuksesta, koska: a) vaikutukset, joihin kyseessä oleva lääke on tarkoitettu, esiintyvät niin harvoin, että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan täydellistä näyttöä, b) sen hetkisellä tietämyksellä ei täydellisiä tietoja voida hankkia, voidaan markkinoille saattamista koskeva lupa myöntää ainoastaan seuraavin varauksin: a) b) kyseistä eläinlääkettä saa luovuttaa ainoastaan eläinlääkärin määräyksellä ja voidaan tarvittaessa antaa ainoastaan tarkan eläinlääketieteellisen valvonnan alaisena; pakkausselosteen tietojen on kiinnitettävä eläinlääkärin huomiota siihen tosiasiaan, että kyseistä lääkettä koskevat käytettävissä olevat tiedot ovat vielä tietyHtä osin riittämättömiä. ja mahdollisten muiden 2. Kokeiden suorittaminen Kaikki eläinlääketieteelliset kliiniset tutkimukset on suoritettava harkitun ja yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti. Se on kirjattava ennen kokeiden aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan alaista, ja. se on otettava huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeiden :-uorittamisen aikana. Ennakolta vahvistetut järjestelmälliset kirjalliset menettelyt vaaditaan kliinisten kokeiden ja varmentamiselta. tietojen keruulta, suorittamiselta, järjestelyltä, asiakirjoilta _,! 93 Ennen kliinisten kokeiden alkua niissä käytettävien eläinten omistajan on annettava kirjallinen suostumuksensa, joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on erityisesti ilmoitettava kirjallisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista seurauk sista, erityisesti hoidetun eläimen lopettamistavasta tai sen käyttämisestä elintar vikkeiden tuottamiseen. Jäljennös tästä ilmoituksesta, jonka eläimen omistaja on varmentanut nimikirjoituksenaan ja päivännyt, on liitettävä koetta koskeviin asiakirjoihin. 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) ja 60 artiklan Jollei koetta suoriteta sokkokokeena, sovelletaan 58, 59 eläinlääkkeiden merkitsemistä koskevia säännöksiä myös eläinlääketieteellisissä kliinisissä kokeissa käytettäviksi tarkoitettujen formulaatioiden merkitsemisessa. Kaikissa tapauksissa on merkinnän "Ainoastaan eläinlääketieteellisessä kliinisessä kokeessa käytettäväksi" oltava etiketissä selvästi ja pysyvästi. 111 LUKU ILMOITUKSET JA ASIAKIRJAT Kuten kaikessa tieteellisessä työssä, on tehoa koskevan hakemusaineiston sisällettävä aiheen määrittelevä johdanto, johon on liitetty kaikki hyödylliset julkaisu viitteet. KaiUden prekliinisiin ja kliinisiin kokeisiin liittyvien asiakirjojen on oltava riittävän yksityiskohtaisia, jotta hakemus voidaan puolueettomasti arvioida. Kaikki tutkimukset ja kokeet on ilmoitettava, olivatpa ne hakijalle suotuisia tai kielteisiä. 1. Prekliinisiä havaintoja koskevat tiedostot Aina kun mahdollista, on annettava tulokset: a) kokeista,. jotka osoittavat farmakologiset vaikutukset; b) jotka osoittavat kokeista, farmakologiset mekanismit; terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat c) kokeista, jotka osoittavat pääasialliset farmakokineettiset prosessit. Kaikista kokeen aikana ilmaantuvista odottamattomista tuloksista on annettava yksityiskohtainen kuvaus. 94 Lisäksi kaikissa prekliinisissä tutkimuksissa on annettava seuraavat tiedot: a) yhteenveto; 81/852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva b) yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa annetaan kuvaus käytetyistä muutos) menetelmistä, laitteista ja materiaaleista, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoH, rotu tai kanta ja tunnistetiedot sekä annostelu, annoslelureitti ja -ohjelma; (mukautettu) c) tarvittaessa tulosten tilastollinen analyysi; d) saatujen tulosten puolueeton tarkastelu, joka johtaa päätelmiin lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta. Näiden tietojen täydellinen tai osittainen poisjättäminen on selitettävä. 2. 1. Tiedostoi kliinisistä havainnoista tutkijan Jokaisen yksilökohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen hoito, ja ryhmäkohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on ryhmäkohtainen hoito. toimitettava ilmoitukset kaikki on Toimitettavien ilmoitusten on oltava seuraavassa muodossa: a) vastuullisen tutkijan nimi, osoite, toiminta ja pätevyys; b) hoidon tapahtumapaikka ja -aika; eläinten omistajan nimi ja osoite; c) d) e) tutkimusraportti, jossa annetaan kuvaus käytetyistä yksityiskohtainen menetelmistä, mukaan lukien satunnaistamis- ja sokkokokeet, annostelureitti, annosteluohjelma, annostelu, koe-eläinten tunnisteet, laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli, fysiologinen tila; kasvatus- ja ruokintatapa, ilmoittaen rehun koostumuksen ja mahdollisten rehunlisäaineiden tyypit ja määrät; ' sairauskertomukset (niin keskeyttävien sairauksien esiintyminen ja kulku; täydellisenä kuin mahdollista), mahdollisten t) diagnoosi ja sen tekotapa; g) sairauden oireet ja vakavuus, tiperusteiden mukaisesti; jos mahdollista tavanomaisten arvioin h) kliinisessä kokeessa käytetyn kliinisen koev~lmisteen tarkat tunnisteet; 95 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) i) lääkkeen annostus, annostelutapa, -reitti ja tiheys, ja tarvittaessa annostetun aikana huomioitavat varotoimenpiteet ( esim. ruiskeen antamisen kesto); j) hoidon ja sitä seuraavan havaintojakson kesto; k) !) kaikki yksityiskohdat muista kuin tutkittavana olevista lääkkeistä, joita on annettu tutkimusjakson kuluessa, joko ennen tai yhtäaikaisesti tutkittavan lääkkeen kanssa, ja viimeksi mainitussa tapauksessa yksityiskohdat todetuista yhteisvaikutuksista; lausunto täydellinen kaikki kliinisten kokeiden tulokset (sisältäen kielteiset tai negatiiviset tulokset) ja vaikutusten sekä kliinisistä puolueettomien testien tuloksista (laboratorioanalyysit, fysiologiset k~keet), jotka vaaditaan hakemuksen årviointiin; käytetyt menetelmät on osoitettava ja minkä tahansa tuloksissa esiintyvän vaihtelun merkitys selitettävä (esimerkiksi vaihtelut menetelmässä, yksilökohtaiset vaihtelut tai lääkityksen vaikutukset); farmakodynaam. isten vaikutusten osoittaminen eläimissä ei sinänsä riitä perusteluksi päätelmiin mistään terapeuttisesta vaikutuksesta; havainnoista m) kaikki tiedot havaituista odottamattomista haitallisista vaikutuksista tai muista sivuvaikutuksista ja niiden johdosta toteutetut toimenpiteet; syy-seuraus -suhde on tutkittava mahdollisuuksien mukaan; n) o) p) vaikutukset eläinten suorituksiin (esimerkiksi muninta, maidontuotanto ja lisääntymiskyky ); vaikutukset hoidetuista eläimistä saatujen elintarvikkeiden laatuun, erityisesti silloin, kun kyseessä ovat suorituskyvyn lisäämiseen tarkoitetut lääkkeet; päätelmät tapauksesta jokaisesta yksittäisestä ryhmäkohtainen hoito, jokaisesta laumatapauksesta. tai, jos kyseessä on Yhden tai useamman a-p alakohdassa mainitun ti~don jättämättä antaminen on oerusteltava. Eläinlääkkeen mårkkinoille saattamisesta luvanhaltijan on. toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että alkuperäiset asiakirjat, jotka muodostivat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään ainakin viisi vuotta sen jälkeen,. kun lääkkeen markkinoille saattamista koskeva lupa on mennyt umpeen. 96 2. 2. Yhteenveto ja päätelmät k/iinisistä havainnoista. Kliiniset havainnot on esitettävä yhteenvetojen kokeiden ja niiden tulosten yleiskatsauksena, jonka on erityisesti osoitettava: a) vertailueläinten lukumäärä, yksilökohtaisesti tai ryhmäkohtaisesti hoidettujen eläinten määrä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan; b) niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet on keskeytetty ennenaikaisesti ja syyt keskeyttämisille; 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukaut~ttu) c) vertailueläinten osalta, ovatko ne: saaneet lainkaan hoitoa, saaneet plaseboa, saaneet muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus, saaneet tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä; d) havaittujen sivuvaikutusten esiintymistiheys; e) t) havainn~t vaikutuksista suorituksiin (esimerkiksi muninta, maidon tuotanto, lisääntymiskyky ja elintarvikkeen laatu); yksityiskohdat koe-eläimistä, joiden kohdalla vaarat voivat olla erityisen suuret niiden iän, kasvatus- tai ruokintatavan tai sen tarkoituksen vuoksi, johon ne on aiottu, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa; g) tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun tutkimusohjelma sitä edellyttää. Lopuksi tutkijan on tehtävä yleiset päätelmät ~okeellisesta näytöstä ja ilmaistava turvallisuudesta ·tavanomaisiss~ kokeen perusteella mielipiteensä käyttöolosuhteissa, sen terapeuttisesta tehosta ja ilmaistava muut hyödylliset tiedot, jotka koskevat vaikutuksia, vastavaikutuksia, annostelua, hoidon keskimääräistä kestoa sekä lääkkeiden ja rehulisäaineiden yhteydessä havaitut yhteisvaikutukset sekä muut erityiset varotoimenpiteet, joihin hoidon aikana on ryhdyttävä, sekä yliannostuksen kliiniset oireet. tarvittaessa mahdolliset muiden lääkkeen Kun kyseessä ovat erityiset lääkeyhdistelmät, on tutkijan tehtävä päätelmät myös tuotteen turvallisuudesta ja tehosta verrattuna kyseessä olevien vaikuttavien aineiden antamiseen erillisinä. 3. Lopullinen asiantuntijalausunto Lopullisen asiantuntijalausunnon on annettava yksityiskohtainen kriittinen analyysi kaikista prekliinisistä ja kliinisistä kokeista hakemuksen jättämishetkellä olevan tieteellisen tietämyksen tilan perusteella sekä yksityiskohtainen yhteenveto toimitet tujen kokeiden, ja tutkimusten tuloksista sekä tarkatjulkaisuviitteet 97 II osasto Vaatimukset immunologisille eläinlääkkeille Seuraavia vaatimuksia sovelletaan immunologisiin eläinlääkkeisiin, sanotun kuitenkaan rajoittamatta erityissäännöksiä, joita yhteisön lainsäädännössä on eläinsairauksien valvonnasta ja hävittämisestä säädetty. 811852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva · muutos) (mukautettu) SOSA YHTEENVETO ASIAKIRJ01ST A A. HALLINNOLLISET TIEDOT Immunologisesta eläinlääkkeestä, jota hakemus koskee, on annettava nimi, vaikuttavan aineen/vaikuttavien aineiden nimi/nimet, vahvuus, lääkemuoto, annostelotapa ja -reitti ja kuvaus lopullisesta myyntipakkauksesta. Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien ja valmistuksen eri vaiheisiin. liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan lukien lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite. Hakij~ on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja niiden nimet sekä tarvittaessa näytteiden luonne. Hallinnollisiin tietoihin on liitettävä asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on lupa valmistaa immunologisia eläinlääkkeitä 44 artiklan mukaisesti sekä lyhyt kuvaus valmis tustiloista tai tuotantopaikasta. Lisäksi on toimitettava luettelo tuotantopaikalla käsitel lyistä organismeista. Hakijan on myös toimitettava luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset tuotteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta 14 artiklan mukaisesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväks}'neet, sekä luettelo niistä maista, joissa hakemus on jätetty. B. YHTEENVETO TUOTTEEN OMINAISUUKSISTA Hakijan on esitettävä 14 artiklan mukainen yhteenveto tuotteen ominaisuuksista. Hakijan on lisäksi toimitettava kyseisestä eläinlääkkeestä yksi tai useampi näyte tai vedos myyntipakkauksesta ja tarvittaessa pakkausselosteesta. 98 81/852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) C. ASIANTUNTIJALAUSUNNOT Edellä 15 artiklan 2 ja 3 kohdan mukaisesti asiantuntijalausunnot on toimitettava kaikesta hakemusaineistosta. · Asiantuntijalausunnon on sisällettävä kriittinen arviointi tämän direktiivin mukaisesti suoritetuista eri tarkastuksista ja/tai kokeista ja tuotava esiin kaikki arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot. Asiantuntijan on esitettävä lausuntonsa siitä, ovatko kyseisen lääkkeen laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat takuut riittävät. Pelkkä tosiasioihin perustuva tiivistelmä ei riitä. Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto asiantuntijalausunnon liitteessä, jos mahdollista, taulukkomuotoisine tai graafisine Iiitteineen. Asiantuntijalausuntojen ja yhtecnvetojen on sisällcttävä tarkat viittaukset pääasiakirjojen sisältämiin tietoihin. Jokaisen asiantuntijalausunnon on oltava. pätevän ja kokeneen henkilön tekemä. Asiantuntijan on allekirjoitettava ja päivättävä se. Lausuntoon on liitettävä lyhyt kuvaus asiantuntijan pätevyydestä, koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Asiantuntijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava. 60SA IMMUNOLOGISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN ANALYYTTISET (FYSIKAALIS KEMIALLISET, BIOLOGISET TAI MIKROBIOLOGISET) KOKEET Kaikkien analysointimenettelyjen on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason mukaisia ja validoituja; validointitutkimusten tulokset on toimitettava. toistettavissa Analysointimenettely tai -menettelyt on esitettävä riittävän tarkoin yksityiskohdin siten, että ne ovat toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa; kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on esitettävä riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää luonnos niistä. Laboratorioreagenssien kaavoja on täydennettävä tarvittaessa valmistustavalla. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien analysointimenettelyjen osalta kuvaus voidaan korvata tarkalla viittauksena kyseiseen farmakopeaan. 99 A. AINESOSIEN LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Ilmoitukset ja asiakirjat, jotka 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan mukaisesti on liitettävä lupahakemukseen, on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti. 1. Laadullinen koostumus 811852/ETY liite· ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) Immunologisten eläinlääkkeiden kaikkien ainesosien 'laadullisella koostumuksella' tarkoitetaan: vaikuttavan aineen tai aineiden, lisäaineiden ainesosien, apuaineen ainesosien, niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien säilytysaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet, sekä eläimille annettavaksi ainesosien nimitystä tai kuvausta. tarkoitettujen lääkemuotojen sisältämien. aineiden Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkauksesta, mahdollisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan. 2. Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä 'tavanomaisilla käsitteillä' tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 12 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista: Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien tuotteiden kyseisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille samalla tämän asianomaiseen farmakopeaan, aineille, viittaamalla tyyppisille muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimitystä, johon voi liittyä toinen yleinen nimitys tai sen puuttuessa tarkka tieteellinen nimitys; tuotteista, joilla ei ole yleistä nimitystä tai tarkkaa tieteellistä nimitystä, on esitettävä selvityksellä niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla yksityiskohdilla, väriaineiden osalta direktiivissä 78/25/E ;. 'Y niille osoitettua E-tunnusta. 100 811852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) 3. Määrällinen koostumus 'määrällisen Immunologisen eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden koostumuksen' antamiseksi on kyseisen lääkemuodon mukaisesti määriteltävä organismien määrä, pitoisuus tai paino erityisenä proteiinina, kansainvälisten yksiköiden määrä (IU) tai jokaisen vaikuttavan aineen biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos- tai tilavuusyksikköä kohden sekä lisä- ja apuaineiden osien paino tai tilavuus ottaen huomioon B jaksossa esitetyt yksityiskohdat. Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä. Biologisen aktiivisuuden yksiköt, joista ei ole julkaistua tietoa, on ilmoitettav~ siten, etteivät ne anna epäselvää tietoa aineen aktiivisuudesta esimerkiksi mainitsemaila immunologisen vaikutuksen, johon annoksen määrittelymenetelmä perustuu. 4. Farmaseuttinen tuotekehitys Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta on selvitettävä. Se on perusteltava farmaseuttisen tuotekehityksen tieteellisellä tiedolla. Tuotteen yliannostus valmis tuksessa on ilmoitettava perusteluineen. Säilytysjärjestelmän teho on osoitettava. B. KUVAUS LOPPUTUOTTEENVALMISTUSTA VASTA Edellä 12 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta. Tätä varten seri on sisällettävä ainakin: maininnat valmistuksen eri vaiheista· (sisältäen puhdistusmenettelyt) niin, että voidaan arvioida valmistusmenetelmän toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvät vaarat tai haittavaikutukset, kuten mikrobiologinen kontaminaatio, keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuote-erien homogeenisuuden ja tasa-asteisuuden varmistamiseksi, maininta tuotteista, jotka voivat hävitä valmistuksen aikana, yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta siihen käytettyjen. tuotteiden määristä,. maininta valmistusvaiheista, joissa näytteenotto on tapahtunut valmistuksen aikaisia kokeita varten. • ! 101 C. LÄHTÖAINEIDEN TUOTANTO JA TARKASTUS irnmunologisen eläinlääkkeen Tässä kohdassa tuotannossa käytettyjä ainesosia. Vaikuttavien aineiden viljelyyn käytettyjä ympäristöjä pidetään yhtenä lähtöaineena. 'lähtöaineilla' ·tarkoitetaan kaikkia 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos). (mukautettu) Jos on kysymys: vaikuttavasta aineesta, jota ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion fannakopeassa tai joka on Euroopan farmakopeassa vaikuttavasta aineesta, jäsenvaltion fannakopeassa ja valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, ja joiden laadunvalvontaan J"lonografia on siten riittämätön, tai jotta vaikuttavan aineen valmistaja jonka valmistaa muu kuin hakija, voi viimeksi mainittu toteuttaa tarvittavat toimenpiteet, toimittaa yksityiskohtaisen kuvauksen valmistusprosesseista, valmistuksen aikaisesta laadunvalvonnasta ja prosessien validoinnista suoraan toimivattaisille viranomaisille. Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen lääkkeestä vastuun. Valmistajan. on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa erien yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai vaati muksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja ilmoitukset on toimitettava toimivattaisille viranomaisille. ' saattamista koskevaan kohdan mukaiseen Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artikla markkinoille ilmoitusten ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti kokeiden tulokset, mukaan luettuna kaikkien käytet tyjen ainesosien laadunvalvontaan liittyvien kokeiden tulokset. Tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti. lupahakemukseen liitettyjen 1. Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin tuotteisiin. Muiden tuotteiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan ~. almistetuilta valmisteilta sen oman kansallisen farmakopean noudattamista. jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai yhden jäsenvaltion Ainesosien, fannakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi. 12 artiklan 3 kohdan i alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyyttisten menetelmien kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseessä olevaan farmakopeaan. 102 Jos ainetta ei esitetä Euroopan farmakopeassa eikä kyseisen jäsenvaltion farmakopeassa, voidaan hyväksyä viittaus minkä tahansa kolmannen maan farmakopeaan. Tässä tapauksessa käytetty monografia on esitettävä tarvittaessa käännöksineen, josta hakija on vastuussa. Väriaineiden on kaikjssa tapauksissa täytettävä direktiivin 78/25/ETY vaatimukset. 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) ( mukautettu) lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet on ilmoitettava Jokaiselle markkinoille Jos muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät tuon farmakopean laatuvaatimukset. saattamista koskevassa lupahakemuksessa. joissa Euroopan jäsenvaltion kansallisen Tapauksissa, farmakopean monografian sisältämät vaatimukset saattaisivat olla riittämättömät tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia tuotteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalta soveltuvampia vaatimuksia. farmakopean tai Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava tästä kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille. Valmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on tiedot kyseisen farmakopean viranomaisille monografian väitetyistä puutteista sekä sovelletut lisävaatimukset toimitettava tuon toimitettava Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, ;iittaus kolmansien maiden farmakopeaan voidaan sallia; tässä tapauksessa hakijan on tarvittaessa myös monografian sisältämien analysointimenettelyjen validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen. Vaikuttavien aineiden osalta on pystyttävä esittämään, että monografia pystyy takaamaan niiden riittävän laadun. jäljennös monagraflasta ja 2. Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa 2. 1. Biologista alkuperää olevat lähtöaineet Kuvaus on annettava monografian muodossa. Aina kun on mahdollista, on rokotetuotannon perustuttava viljelyeräjärjestelmään ja perostettuihin solupankkeihin. Tuotettaessa seerumeja sisältäviä immunologisia eläinlääkkeitä on elintarvikkeiden tuottamiseen käytettävien eläinten alkuperä, yleinen ilmoitettava; määriteltyjä lähtöaineseoksia on käytettävä. immunologinen terveydentila tila ja kuten yksityiskohtaisia, Lähtöaineiden alkuperä ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla. Geeniteknologisesti valmistettujen lähtöaineiden osalta näiden tietojen on oltava riittävän -kannoista, ekspressiovektorin rakenne (nimi, alkuperä, repiikonin toiminta, promoottorin tehostaja ja muut säätelyelementit), tehokkaasti sijoitetun DNA:n tai RNA:n sekvenssin soluissa olevan plasmidivektorin oligonukleotidinen sekvenssi, kotransfektioon käytetty plasmidi, lisätyt tai poistetut geenit, lopullisen rakenteen biologiset ominaisuudet ja ekspressoidut geenit, kopioiden määrä ja geneettinen pysyvyys. lähtösoluista tarkastus, kuvaus tai 103 Viljelmäaineksille, mukaan lukien solupankit ja antiseerumin tuotantoon ·käytetty 81/852/ETY raakaseerumi, on tehtävä tunnistuskokeet, ja aineet on tutkittava viercliden tekijöiden varalta. liite (dii'ektiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva Kaikista, missä alkuperää olevista aineista on toimitettava tiedot. Tietojen on sisällettävä: tahansa valmistusprosessin vaiheessa käytetyistä biologista muutos) (mukautettu) yksityiskohtainen kuvaus lähtöaineiden alkuperästä, yksityiskohtainen kuvaus kaikista käytetyistä käsittelyistä, 'puhdistuksista ja inaktivaatioista, sekä käytettyjen prosessien validoinneista ja valmistuksen aikaisista tarkastuksista, yksityiskohtainen suoritetaan jokaiselle tuote-erälle. kuvaus kaikista kontaminaatiotutkimuksista, jotka Jos vieraita tekijöitä havaitaan tai epäillään olevan, on kyseinen aine hylättävä, tai sitä on käytettävä erittäin poikkeuksellisissa tilanteissa vasta, kun tuotteen jatkokäsittely varmistaa niiden tuhoutumisen ja/tai inaktivaation. Solupankkeja käytettäessä on solujen ominaisuuksien säilyminen muuttumattomana osoitettava ylimmällä tuotannossa käytetyllä siirrostustasolla. Elävien heikennettyjen ominaisuuksien pysyvyys osoitettava. rokotteiden osalta on viljelmän heikennettyjen Biologisista tai toimivaltaisille viranomaisille näytteet tarkastuskokeita varten. reagensseista on lähtöaineista tarvittaessa toimitettava 2. 2. Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet Kuvaus on annettava monografian muodossa käyttämällä seuraavia otsikoita: lähtöaineen nimitys, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, ja mahdolliset ~aupalliset tai tieteelliset synonyymit, lähtöaineen kuvaus, kirjoitettuna samanlaiseen muotoon kuin Euroopan farmakopea kuvauskohdassa on käytetty, lähtöaineen tehtävä, tunnistusmenetelmät, p_uhtaus on esitettävä suhteessa ennustettavissa olevien epäpuhtauksien kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisten, jotka ottaen huomioon hakemuksen mukaisen lääkeyhdistelmän saattaisivat vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen säilyvyyteen tai jokaisen erän puhtauden vääristää analyyttisiä osoittamiseksi suoritettavista kokeista on esitettävä lyhyt kuvaus, lähtöaineen tuloksia; 104 kaikki erityiset varotoimenpiteet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen 811852/ETY säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on annettava. liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) D. TUOTANNON AIKANA SUORITETI AV AT TARKASTUKSET 1. 2. Edellä 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti tietojen ja markkinoille saattamista koskeviin asiakirjojen on sisällettävä tiedot välituotteelle suoritetuista tarkastuksista, joiden tarkoituksena on valmistuksen ja lopputuotteen yhdenmukaisuuden vannistaminen lupahakemukseen liitettävien Inaktivoiduista ja detoksifioiduista rokotteista on imiktivaatio tai detoksiflkaatio tutkittava tai detoksifikaatioprosessin jälkeen. tuotantojakson inaktivaatio- jokaisen aikana heti E. LOPPUTUOTTEEN TARKASTUKSET Edel!~ 12 artiklan 3 kohdan i ja j alakohdan sekä 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävien tietojen ja asiakirjojen on sisällettävä erityistiedot, jotka koskevat lopputuotteen tarkastuksia. Jos sopiva monografia on olemassa ja jos käytetään muita kuin Euroopan farmakopean monogra fiassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisen fannakopean monografiassa esitettyjä menetelmiä tai koerajoja, on pystyttävä todistamaan, että lopputuote täyttäisi tutkiminen tuon suoritettaisiin noiden monografioiden mukaan. Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan lopputuotteen jokaisen erän edustavasta näytteestä. Tiheys on ilmoitettava niistä kokeista, joita ei suoriteta jokaiselle erälle. Vapauttamisrajat on osoitettava. laatuvaatimukset kyseiselle lääkemuodolle, fannakopean jos 1. Lopputuotteen yleiset tunnusmerkit Tiettyjen tuotteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevien tarkastusten on sisällyttävä lopputuotteesta suoritettaviin kokeisiin, vaikka ne olisi suoritettu valmistuksen aikana. · Nämä tarkastukset koskevat mahdollisuuksien mukaan keskipainojen ja enim mäishajontojen määrittämistä, mekaanisia, fysikaalisia, kemiallisia tai mikrobiologi sia kokeita ja fysikaalisia. tunnusmerkkejä, kuten tiheys, pH ja taittumiskerroin. Hakijan on määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauksessa jokaiselle näistä tunnusmerkeistä ominaisuudet, vaatimukset ja sopiva luotettavuusväli. 2. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden määritys Kaikissa tapauksissa on lopputuotteen analysointimenetelmät esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti siten, että ne on helposti toistettavissa. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) biologinen aktiivisuus on määritettävä joko tuotantoerän edustavasta näytteestä tai tietystä yksittäisesti analysoidusta annosyksiköstä. 105 Tarvittaessa on suoritettava myös erityinen tunnistuskoe. Tietyissä poikkeuksellisissa tapauksissa, joissa vaikuttavia aineita on suuri määrä tai hyvin vähäinen osuus, ja niiden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, 1 artiklasta johtuva joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman muutos) vaikuttavan aineen annostuksen määrittäminen lopputuotteesta jättää suorittamatta, sillä. nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään valmistuksen välituotteille. Tätä luonnehtimiseen. Tätä poikkeusta. yksinkertaistettua tekniikkaa on täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa, että immunologinen eläinlääke on valmistusohjeen mukainen sen. jälkeen, kun se on saatettu markkinoille. laajentaa kyseisten (mukautettu) aineiden saa ei 811852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 3. Lisäaineen tunnistaminen ja vahvuuden määritys Jos analysointimenetelmiä on käytettävissä, on lisäaineiden ainesosien määrä ja luonne lopputuotteessa varmistettava. 4. Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja vahvuuden määritys Tarvittaessa apuaineelle tai apuameille on suoritettava vähintään tunnistuskokeet tunnistamiseen Väriaineen varmistaminen, että ne mainitaan direktiivin 78/25/ETY luettelossa. esitetyn menetelmän on mahdollistettava sen liitteenä· olevassa Ylä- ja alarajakoe on pakollinen säilytysaineille; ylärajakoe on suoritettava myös kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutusten lisääntymistä. 5. Turvallisuuskokeet Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa esitettyjen tässä liitteessä lisäksi on ilmoitettava myös olevan 7 osan mukaisesti turvallisuuskokeet Näiden kokeiden on mieluiten oltava yliannostustutkimuksia, jotka suoritetaan ainakin yhdellä herkimmistä kohdelajeista käyttäen suurimman vaaran aiheuttavaa aruiostelureittiä. tehtyjen kokeiden 6. Steriiliys- ja puhtauskokeet Tarpeelliset kokeet vieraiden tuotteiden aiheuttaman kontaminaation esiintymättömyyden osoittamiseksi on suoritettava immunologisen eläinlääkkeen luonteen, valmistusmenetelmän ja -olosuhteiden mukaisesti. tai muiden tekijöiden 106 7. lnaktivaatio Mahdollisuuksien mukaan on suoritettava tutkimus lopullisessa pakkauksessa olevan tuotteen inaktivaation varmistamiseksi. 8. Jäännöskosteus Jokainen kylmäkuivatun tuote-eränjäännöskosteus on tutkittava. 9. Erien yhdenmukaisuus 811852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) tuotteen samanlainen Jotta varmistetaan sen 'taatimustenmukaisuus, on suoritettava vaikuttavien aineiden pitoisuuskokeita joko pakkaamattomalle erälle tai lopputuote-erälle sopivalla luotettavuusvälillä in vitro ja in vivo menetelmillä, joissa on mukana asianmukaiset vertailutuotteet, jos sellaisia on käytettävissä; poikkeustapauksissa koe voidaan suorittaa valmistuksen välivai heessa, niin myöhäisessä valmistusprosessin vaiheessa kuin mahdollista. toiseen erästä teho ja F. SÄIL YVYYSKOKEET Edellä 12 artiklan 3 kohdan f ja i alakohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti. Suoritetuista tutkimuksista, joilla hakija perustelee esittämäänsä kestoaikaa, on annettava kuvaus. Näiden tutkimusten on aina oltava reaaliaikatutkimuksia; ne on lisäksi suoritettava riittävästä määrästä eriä, jotka on tuotettu esitetyn prosessin mukaisesti ja (pakkauksissa); näihin tuotteista, tutkimuksiin sisältyvät biologiset ja fysikaalis-kemialliset säilyvyyskokeet. lopullisessa pakkauksessa jotka on säilytetty Päätelmien on sisällettävä analyysitulokset, jotka antavat perustelut esitetylle kestoajalle ' kaikissa suositelluissa säilytysolosuhteissa. Rehussa annettavista tuotteista on annettava tarvittaessa tiedot tuotteen kestoajasta sekoituksen eri vaiheissa silloin, kun sekoitus tapahtuu käyttöohjeiden mukaisesti. Jos 1 Jpputuotteen on oltava käyttövalmista ennen sen antamista, on käyttöohjeiden mukaisesti valmistetun tuotteen kestoaika mainittava. Ehdotettua kestoaikaa tukevat tiedot on toimitettava. 107 811852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) 70SA TURVALLISUUSKOKEET A. JOHDANTO 1. Turvi!llisuuskokeiden on tuotava esiin immunologisesta eläinlääk. keestä aiheutuvat mahdolliset vaarat, jotka voivat esiintyä ehdotetuissa käyttöolosuhteissa eläimillä; ne on arvioitava suhteessa lääkkeen mahdollisiin hyötyihin. Silloin kun immunologiset eläinlääkkeet sisältävät eläviä organismeja, erityisesti sellaisia, joita rokotetut eläimet voisivat levittää, on samaan tai mihin tahansa muuhun mahdollisesti altistuviin lajeihin kuuluviin rokottamattomiin eläimiin kohdistuva mahdollinen vaara arvioitava. 2. Tiedot ja asiakirjat, jotka 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaan on liitettävä markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen, on toimitettava B jaksossa olevien vaatimusten mukaisesti. 3. Jäsenvaltioiden suoritetaan c!irektiivcissä 87/18/ETY ja 88/320/ETY säädettyjen hyvien laboratoriokäytännön periaatteiden mukaisesti. laboratoriokokeet varmistettava, että on B. YLEISETVAATIMUKSET 1. Turvallisuuskokeet on suoritettava kohdelajilla. 2. Käytettävän annoksen on vastattava käytettäväksi suositeltua määrää ja sisällettävä suurin pitoisuus tai vahvuus, josta hakemus jätetään. 3. Turvallisuuskokeisiin käytettävä näyte on otettava erästä tai eristä, jotka on tuotettu markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa esitetyn valmistusprosessin mukaisesti. 108 C. LABORATORIOKOKEET 1. Kerta-annoksen turvallisuus 81/852/ETY liite (direktiivin 92/1 8/ETY l artiklasta johtuva Immun9loginen eläinlääke on annettava suositeltuna annoksena ja jokaista muutos) suositeltua annostelureittiä käyttäen jokaiselle eläinlajille ja -ryhmälle, jolle se on tarkoitettu käytettäväksi. Eläimiä on seurattava, ja niistä on tutkittava paikallisen ja systeemisen reaktioiden merkkejä. Tarvittaessa näiden tutkimusten on sisällettävä ja mikroskooppiset injektiokohdan kuolemanjälkeiset ·tutkimukset. Muut puolueettomat arviointiperusteet, kuten pe- räsuolesta mitattu lämpö ja mittausten suorittaminen, on kirjattava. yksityiskohtaiset makroskooppiset (mukautettu) Eläimiä on seurattava ja tutkittava, kunnes reaktioita ei enää ole odotettavissa, mutta seuranta- ja tutkimusjakson on kaikissa. tapauksissa oltava ainakin 14 annon jälkeistä päivää. 2. Kertayliannoksen turvallisuus Yliannos ~unologista eläinlääkettä on suositeltua annoslelureittiä kohdelajin herkimpiä ryhmiä edustaville eläimille. Eläimiä on seurattava, ja niistä on tutkittava paikallisten ja yleisten reaktioiden merkkejä. Muut puolueettomat arviointiperusteet, kuten peräsuolcsta mitattu lämpö ja mittausten suorittaminen, on kirjattava. annettava jokaista Eläimiä on seurattava ja tutkittava ainakin 14 annon jälkeistä päivää. 3. Toistetun annoksen turvallisuus Toistettua yksittäisannostelua voidaan edellyttää tällaisen annon aiheuttamien mahdollisten haittavaikutusten selvittämiseksi. Nämä kokeet on suoritettava kohdelajin herkimmillä ryhmillä käyttäen suositeltua annostelureittiä. Eläimiä on seurattava ja niistä on tutkittava ainakin 14 viimeisen annon jälkeistä päivää paikallisten ja yleisten reaktioiden merkkejä. Muut puolueettomat arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja mittausten suorittaminen, on kirjattava. 4. Lisääntymistoimintojen tutkiminen Lisääntymistoimintojen tutkimista on harkittava silloin, kun tiedot viittaavat siihen, että lähtöaine, josta tuote on johdettu, voi olla mahdollinen vaaratekijä. Urosten sekä tiineiden ja muiden kuin tiineiden naaraiden lisääntymiskyky on tutkittava suositellulla annoksella ja suositelluja armostelureittejä käyttäen. Lisäksi haitalliset vaikutukset jälkeläisiin sekä teratogecniset ja tiineydcn keskeytymiscn aiheuttavat vaikutukset· on tutkittava. Tämä tutkimus voi muodostaa osan 1 kohdassa esitetyistä turvallisuuskokeista. 109 5. Immunologisten toimintojen tutkiminen Silloin kun immunologinen eläinlääke saattaa vaikuttaa haitallisesti rokotetuo eläimen tai sen jälkeläisen immuunivasteeseen, on sopivat kokeet immunologisista toiminnoista suoritettava. 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/18/ETY l artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) 6. Erityisvaatimukset eläville rokotteille 6. 1. Rokotekannan leviäminen leviäminen rokottamattomiin on Rokotekannan tutkittava käyttäen suositeltua annostelureittiä, joka todennäköisimmin johtaa leviämiseen. Lisäksi voi olla tarpeen tutkia leviämistä eläimiin, joille lääke ei ole tarkoitettu, mutta jotka voisivat olla herkkiä elävälle rokotekannalle. rokotetuista kohde-eläimistä 6. 2. Jakaantuminen rokotetussa eläimessä Ulosteista, virtsasta,. maidosta, nenä- ja muista eritteistä on tutkittava organismin esiintyminen. Lisäksi tutkimuksia saatetaan tarvita rokotekannan jakaantumisesta ruumiissa kiinnittäen erityistä huomiota paikkoihin, joissa organismin replikaatio on taipuvainen tapahtumaan. Tutkimukset· on suoritettava tunnettuihin zoonoottisiin sairauksiin elintarvikkeita tuoltavilla eläimillä käytettävistä elävistä rokotteista. 6. 3. Heikennettyjen rokotteiden muuntuminen virule. nteiksi Virulentiksi muuntuminen on tutkittava käyttäen siiJ10Stustason ainetta, joka on ·1ähiten heikennetty lähtöviljelmäaineksen ja lopputuotteen välillä. Alkuperäinen rokottaminen on suoritettava käyttämällä sitä suositeltua annostelureittiä, joka todennäköisimmin johtaa virulentiksi muuntumiseen. Ainakin viisi perättäistä siirrostusta on suoritettava kohdelajin kautta; jos tämä ei ole teknisesti mahdollista johtuen organismin kyvyttömyydestä replikoida riittävästi, on niin monta siirrostusta kuin mahdollista suoritettava kohdelajilla. Tarvittaessa voidaan in vivo siirrostusten välillä suorittaa organismin lisääntyminen in vitro. Siirrostukset on suoritettava käyttäen sitä annostelureittiä, joka todennäköisimmin johtaa virulentiksi muuntumiseen. 6. 4. Rokotekannan biologiset ominaisuudet Muut kokeet voivat olla tarpeen käytettävän rokotekannan mahdollisten sisäisten biologisten ominaisuuksien ( esim. neurotropi~ mi) määrittämiseksi niin tarkasti kuin mahdollista. 6. 5. Kantojen rekombinaatio tai genomicn uudelleenjärjestely Rekombinaation tai genomien uudelleenjärjestelyn mahdollisuutta kenttä- ~uiden kantojen kanssa on tarkasteltava. tai 110 81/852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) 7. Jäämien tutkiminen ja/tai lisäaineita säilytysaineita kuitenkin käytetään Immunologisista eläinlääkkeistä ei yleensä ole tarpeen suorittaa jäämätutkimuksia. immm1ologisten Jos eläinlääkkeiden valmistuksessa, on elintarvikkeisiin mahdollisesti jäävän jäämän jäämien vaikutukset on nahdollisuus otettava tarvittaessa tutkittava. Lisäksi zoonoottisiin sairauksiin tarkoitetuilta eläviltä rokotteilta voidaan tarvita jäämien määrittämistä rokotuspaikasta, 6. 2 kohdassa esitettyjen tutkimusten lisäksi. tarkasteltavaksi. Tällaisten Varoaika on ehdotettava, ja sen riittäV»'tlfi on tarkasteltava suhteessa mahdollisesti suoritettuihin jäämätutkimuksiin. 8. Yhteisvaikutukset Kaikki tunnetut yhteisvaikutukset muiden tuotteiden kanssa on ilmoitettava. D. KENTTÄTUTKIMUKSET Jollei muu ole perusteltua, on kenttätutkimuksista saaduilla vahvistavilla tiedoilla. laboratoriotutkimusten tuloksia täydennettävä E. EKOTOKSISUUS lmmW1ologisen eläinlääkkeen ekotoksisuustutkimuksen tarkoituksena on arvioida mahdolliset haitalliset vaikutukset, jotka tuotteen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa mahdolliset varotoimenpitcct, jotka voivat olla tarpeen tällaisten vaarojen vähentämiseksi. Eko! oksisuuden arviointi on pakollinen kaikille muille eläinlääkettä koskeville markkinoille saattamista koskeville lupahakem~ille paitsi 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti jätetyille hakemuksille. 111 Tämä arviointi on tavallisesti suoritettava kahdessa vaiheessa. Ensimmäinen vaihe on suoritettava kaikissa tapauksissa. Tutkijan on arvioitava tuotteen, sen vaikuttavien aineiden tai niiden metaboliittien ympäristöä altistavan mahdollinen laajuus, ottaen huomioon: 811852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) kohdelajit, ja ehdotettu käyttötapa (esimerkiksi eläinten ryhmäkohtainen tai yksilökohtainen lääkintä), annostelutapa, ekosysteemeihin, erityisesti se mahdollisuus, että tuote pääsee suoraan hoidettujen eläinten ympäristöön mahdollisesti erittämä tuote, sen vaikuttavat aineet tai niiden metaboliitit ja niiden pysyvyys eritteissä, jätteiden tai käyttämättömien tuotteiden hävittäminen. Jos ensimmäisen vaiheen johtopäätöksistä ilmenee, että. tuotteella saattaa olla ympäristöä altistava vaikutus, tulee hakijan edetä toiseen vaiheeseen, jonka aikana hän arvioi tuotteen mahdollisen ekotoksisuuden. Hänen on tutkittava tuotteen ympäristöä altistavaa määrää ja kestoa sekä tässä direktiivissä edellytettyjen muiden kokeiden ja tutkimusten tiedot sen fysikaalisista/kemiallisista, farmakologisista ja/tai toksikologisista ominaisuuk sista. Jos on tarpeen, tuotteen vaikutuksista on tehtävä lisätutkimuksia (maa, vesi, ilma, vesistöt, organismit, joille lääke ei ole tarkoitettu). jotka tapauksesta lisätutkimukset, riippuen, kohdistuvat Nämä ,immunologisiin eläinlääkkeisiin ja/tai vaikuttaviin aineisiin ja/tai aineenvaihdunnan eritteisiin on suoritettava direktiiviri 67/548/ETY liitteessä V vahvistettujen menetelmien mukaisesti, tai jos nämä menetelmät eivät riittävästi kata tutkimuksen loppupistettä, muiden kansainvälisesti tunnustettujen menetelmien mukaisesti. Kokeiden määrä ja tyypit sekä niiden arviointiperusteet riippuvat tieteellisen tietämyksen tilasta hakemusaineiston jättämishetkellä. 112 81/852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) 80SA TEHOA KOSKEVAT KOKEET A. JOHDANTO 1. tarkoituksena on osoittaa ja vahvistaa Tässä osassa esitettyjen kokeiden koskevan immunologisen lupahakemuksen sisältämien erityisten kokeiden tulosten on tuettava kaikkia hakijan esittämiä väittämiä lääkkeen ominaisuuksista, vaikutuksista ja käytöstä. teho. Markkinoille eläinlääkkeen saattamista 2. Edellä 12 artiklan 3 kohdan j alakohdan ja 13 artiklan 1 kohdan mukaisesti markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava jäljempänä olevien säännösten mukaisesti. 3. Kaikki eläinlääketieteelliset kliiniset kokeet on ja yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti. Se on kirjattava ennen kokeiden aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan alaista, ja se on otettava huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeiden suorittamisen aikana. suoritettava harkitun Ennakolta vahvistetut järjestelmälliset kirjalliset menettelyt vaaditaan kliinisten kokeiden · järjestelyllä, ja vannentamiselta. tietojen keruulta, suorittamiselta, asiakirjoilta 4. 5. Ennen kokeiden alkua niissä käytettävien eläinten omistajan on annettava kirjallinen joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on suostumuksensa, erityisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista ilmoitettava kirjallisesti sen käyttämisestä eläimen hoidetun seurauksista, elintarvikkeiden tuottamiseen. Jäljennös tästä ilmoituksesta, jonka eläimen omistaja on· varmentanut nimikirjoituksenaan ja päivännyt, on liitettävä koetta koskeviin a siakirjoihin. lopettamistavasta tai Jollei koetta suoriteta sokkokokeena, sovelletaan 58, 59 ja 60 artiklan eläinlääkkeiden merkitsemistä koskevia säännöksiä myös eläinlääketieteellisissä kliinisissä kokeissa käytettäviksi tarkoitettujen formulaatioiden merkitsemisessä. Kaikissa tapauksissa on merkinnän "Ainoastaan eläinlääketieteellisessä kliinisessä kokeessa käytettäväksi" oltava etiketissä selvästi ja pysyvästi. B. YLEISETVAATIMUKSET 1. Rokotekannan valinta on perusteltava epizoologisten tietojen pohjalta. 2. Laboratoriossa suoritettujen tehoa koskevien kokeiden on oltava vertailevia tutkimuksia, joihin sisältyy hoitamattomia vertailueläimiä. 113 Yleensä käyttöoloissa joihin vertailueläimet, ilmoitetaan laboratoriokokeiden tueksi. suoritetut kokeet, sisältyvät hoitamattomat 811852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) ~aikki kokeet on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta ne ovat toistettavissa toimivaltaisten viranomaisten pyynnöstä suoritettavissa tarkastustutkimuksissa. Tutkijan on osoitettava kaikkien asiaan liittyvien menetelmien validiteetti. Kaikki tulokset on esitettävä niin tarkasti kuin mahdollista. Kaikki saadut tulokset, olivatpa ne suotuisia tai kielteisiä, on ilmoitettava. 3. Immunologisen eläinlääkkeen teho on osoitettava jokaisen rokotettavan kohdelajin jokaista. ryhmää va~en, käyttäen ·jokaista suositeltua annoslelureittiä ja -tapaa. Luonnollisten ja emästä saatujen vasta-aineiden vaikutus rokotteen tehoon on arvioitava riittäv~ti. Kokeista saatujen tietojen on tuettava väitteitä suojauksen alkamisesta ja kestosta. 4. Multivalenttien ja yhdistelmämuotoisten immunologisten eläinlääkkeiden jokaisen toisen ainesosan eläinlääkkeen kanssa yhdistelmänä tai yhtäaikaisesti, on niiden yhteensopivuus osoitettava. lääke suositellaan annettavaksi teho on osoitettava. Jos S. Aina kun lääke on osa hakijan suosittelemaa rokotusohjelmaa, käynnistys- tai tehostevaikutus tai tuotteen osuus koko ohjelman tehoon on osoitettava. 6. Käytettävän annoksen on oltava se määrä tuotetta, jota tullaan suosittelemaan käytettäväksi ja joka sisältää alhaisimman pitoisuuden tai aktiivisuuden, josta hakemus jätetään. 7. 8. Tehon osoittamista koskeviin kokeisiin käytettävät näytteet on otettava tuotteiden erästä tuotettu markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa esitetyn valmistusprosessin mukaisesti. tai eristä, jotka on Eläimille diagnostisista syistä annettavista immunologisista eläinlääkkeistä on hakijan ilmoitettava, kuinka tuotteen aiheuttamat reaktiot on tarkoitus ~lkita. C. LABORATORIOKOKEET 1. 2. teho lääkkeen tarkasti määritellyissä Periaatteessa laboratorio-olosuhteissa suorittamalla altistus sen jälkeen, kun immunologista eläinlääkettä on annettu kohdelajille suositelluissa käyttöolosuhteissa. Jos rnahdollista, on altistusolosuhteiden jäljiteltävä tulehduksen luonnollisia olosuhteita, ~simerkiksi altistavan organismin määrän ja altistuksen annoslelureitin suhteen. osoitettava on mahdollista, Jos (soluvälitteinenlhumoraalinen, paikallinen/yleinen, in101unoglobuliinicn luokat), joka käynnistyy sen jälkeen, kun immunologista eläinlääkettä on annettu kohde-eläimille suositeltua annoslelureittiä kärttäen, on määriteltävä ja osoitettava asiakirjalla immuunimekanismi 114 D. KENTTÄ TUTKIMUKSET 1. 2. Jollei muu ole perusteltua, on laboratoriotutkimusten tUloksia täydennettävä kenttätutkimuksista saaduilla tiedoilla. laboratoriokokeilla ei saada Jos kenttäkokeiden suorittaminen olla hyväksyttävää. tuotteen tehoa osoitetuksi, voi pelkkien 81/852/ETY liite ( direktiivin 92/ 18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautettu) 90SA TIEDOT JA ASIAKIRJAT IMMUNOLOGISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN TURVALLISUUS- JA TEHOKOKEISTA A. JOHDANTO työssä, on tieteellisessä Kuten kaikessa ja tehokokeita koskevan hakemusaineiston sisällettävä johdanto, joka määrittelee aiheen ja osoittaa tutkimukset, jotka on suoritettu 7 ja 8 osaa noudattaen, sekä yhteenveto julkaisuviitteineen. Minkä tahansa 7 ja 8 osassa luetellun tarkastuksen tai kokeen poisjättäminen on ilmoitettava ja perusteltava. turvallisuus- B. LABORATORIOKOKEET Seuraavat tiedot on toimitettava kaikista kokeista: 1) yhteenveto; 2) tutkimukset suorittaneen laitoksen nimi; 3) yksityiskohtainen koesuunnitelma, jossa esitetään menetelmät, käytetyt laitteet ja materiaali, eläinten laji, rotu tai kanta, luokka, alkuperä, tunnisteet ja määrä, niiden. majoitus- ja ruokintaolosuhteet, joista ilmoitetaan muun muassa, olivatko ne vapaita erityisistä taudinaiheuttajista ja/tai erityisistä vasta-aineista, rehun mahdollisesti sisältämien lisäaineiden määrä, annos, annostelureitti, -ohjelma ja -päivämäärät, kuvaus käytetyistä tilastollisista menetelmistä; 4) saivatko vertailueläimet plaseboa vai eivät; 115 5) saadut. yleiset ja yksilökohtaiset. kaikki ja · keskihajontoineen), olivatpa ne suotuisia tai kielteisiä. Tiedot on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta tulokset voidaan arvioida kriittisesti riippumatta kirjoittajan niistä esittämistä tulkinnoista. Käsittelemättömät tiedot on esitettävä taulukon muodossa. Selityksenä ja valaisevana esimerkkinä. voidaan liittää esimerkiksi jäljennöksiä kirjauksista, mikrovalokuvia; (keskiarvoineen tuloksiin tulokset 81/852/ETY liite (direktiivin 92/18/ETY 1 artiklasta johtuva muutos) (mukautcttu) 6) havaittujen epätoivottujen vaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto; 7) lukumäärä eläimistä, joiden osalta kokeet keskeytettiin ja syyt keskeyttämisille; 8) tulosten tilastollinen analyysi silloin, kun tutkimusohjelma sitä edellyttää, ja tulosten vaihtelu; 9) mahdollisen keskeyttävän sairauden esiintyminen ja kulku; 1 0) yksityiskohdat kaikista muista kuin tutkittavasta lääkkeestä, joita annettiin kokeen aikana; 11) saatujen tulosten puolueeton tarkastelu, joka johtaa lääkkeen turvallisuutta ja tehoa koskeviin päätelmiin. C. KENTTÄTUTKIMUKSET Kep:. tätutkimuksia koskevien ilmoitusten on oltava riittävän yksityiskohtaisia, jotta puolueettomat päätelmät voidaan tehdä. Niiden on sisällettävä seuraavat tiedot: 1) yhteenveto; 2) vastuullisen tutkijan nimi, osoite, toimi ja pätevyys; 3) annon tapahtumapaikka ja -aika; eläimen tai eläinten omistajan nimi ja osoite; 4) · tutkimussuunnitelmasta, jossa annetaan kuvaus käytetyistä yksityiskohdat menetelmistä, laitteista ja materiaalista, annostelureitti, annosteluohjelma, annos, eläinryluität, havainnoinnin kesto, serologinen vaste ja muut annon jälkeen eläimillä suoritetut analyysit; 5) saivalko vertailueläimet p/aseboa vai eivät; 6) hoidettujen ja vertailueläinten tunnisteet (ryhmäkohtainen tai yksilökohtainen, kuten tarkoituksenmukaista), kuten laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli, fysiologinen tila; 116 7) 8) 9) lyhyt kuvaus kasvatus- ja ruokintatavasta, ilmoittaen rehun mahdollisesti sisältämien 81/852/ETY lisäaineiden tyypit ja määrät; liite ( direktiivin 92/18/ETY tiedot kliinisista havainnoista, kaikki keskiarvojen ja keskihajontojen kanssa); yksilökohtaiset tiedot on ilmoitettava muutos) silloin, kun tarkastukset ja mittaukset on suoritettu yksilöillä; suorituksista tuloksista ja (mukautettu) (yhdessä 1 artiklasta johtuva kaikki kliiniset havainnot ja tutkimusten tulokset, olivatpa ne suotuisia tai epäsuo tuisia, yhdessä täydellisen ilmoituksen kanssa lääkkeen arvioimiseksi tarvittavista kliinisista havainnoista ja puolueettomien aktiivisuuskokeiden tuloksista; käytetyt menetelmät on osoitettava ja tuloksissa olevien vaihtelujen merkitys selitettävä; 1 0) vaikutus eläinten suorituksiin ( esim, muninta, maidontuotanto,lisääntymiskyky); 11) lukwnäärä niistä eläimistä, keskeyttämisille; joiden osalta kokeet keskeytettiin ja syyt 12) havaittujen epätoivottujen vaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto; 13) mahdollisen keskeyttävän sairauden esiintyminen ja kulku; 14) kaikki yksityiskohdat muista kuin tutkittavista lääkkeistä, joita on annettu joko ennen tai yhtäaikaisesti tutkittavan tuotteen kanssa tai havainnointijakson aikana; yksityiskohdat mahdollisesti havaituista yhteisvaikutuksista; 15) saatujen tulosten· puolueeton tarkastelu, joka johtaa päätelmiin lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta. D. lf LEISET PÄÄTELMÄT Yleiset päätelmät on annettava 7 ja 8 osan mukaisesti suoritettujen tarkastusten ja kokeiden kaikista tuloksista. Niiden on sisällettävä kaikkien saatujen tulosten puolueeton tarkastelu ja johtaa päätelmiin immunologisen eläinlääkkeen turvallisuudesta ja tehosta. E. VIITTAUKSET JULKAISUIHIN Viitteet julkaisuihin, joita on lainattu A jaksossa mainitussa yhteenvedossa, on lueteltava yksityiskohtaisesti. 117 ,' LIITE II AOSA K1,1motut direktiivit (98 artiklassa tarkoitetut) Neuvoston direktiivi 81/851/ETY (EYVL L 317, 6. 11. 1981, s. 1) Neuvoston dirck1iivi 90/676/ETY (EYVL L 373,31. 12. 1990, s. 15) Neuvoston direktiivi 90/677/ETY (EYVL L 373,31. 12. 1990, s. 26) Neuvoston direktiivi 92174/ETY (EYVL L 297, 13. 10. 1992, s. 12) Neuvoston direktiivi 93/40/ETY (EYVL L 214, 24. 8. 1993, s. 31) Neuvoston direktiivi 81/852/ETY (EYVL L 317, 6. 11. 1981, s. 16) Neuvoston direktiivi 87/20/ETY (EYVL L 15, 17. 1. 1987, s. 34) Neuvoston direktiivi 92118/ETY (EYVL L 97, 1 0. 4. 1992, s. 1) Neuvoston direktiivi 93/40/ETY 118 BOSA Kansallisen lainsäädännön osaksi saattamisen määräajat (98 artiklassa tarkoitetut) Direktiivi Määräaika 81/851/ETY (EYVL N:o L 317, 6. 11. 1981, s. 1) 9 päivä lokakuuta 1983 81/852/ETY (EYVL N:o L 317, 6. 11. 1981, s. l6) 9 päivä lokakuuta 1983 87/20/ETY (EYVL N:o L 15, 17. 1. 1987, s. 34) 1 päivä heinäkuuta 1987 90/f76/ETY (EYVL N:o L 373,31. 12. 1990, s. 15) f päivä tammikuuta 1992 90/677/ETY (EYVL N:o L 373,31. 12. 1990, s. 26) 1 päivä tammikuuta 1992 92118/ETY (EYVLN:o L 97, 10. 4. 1992, s. 1 1 päivä huhtikuuta 1993 92/74/ETY (EYVL N:o L 297, 13. 10. 1992, s. 12) 31 päivä joulukuuta 1993 93/40/ETY (EYVL N :o L 214, 24. 8. 1993, s. 31) 1 päivä tammikuuta 1995 1 päivä tammikuuta 1998 (1 artiklan 7 kohta) 119 Tämä direktiivi 1 artiklan l ja 2 alakohta l artiklan 3 alakohta Dir. 65/65/ETY 1 artiklan 1 ja 2 alakohta 1 artiklan 4 alakohta 1 artiklan 5 ja 6 alakohta 1 artiklan 3 alakohta 1 artiklan 7 alakohta 1 artiklan 8 alakohta 1 artiklan 9 alakohta l artiklan 1 {}--13 alakohta 1 artiklan 14 alakohta 1 artiklan 15 alakohta 1 artiklan 16 alakohta 2 artikla 3 artiklan 1 alakohdan 1 alakohta 3 artiklan 1 alakohdan 2 alakohta 3 artiklan 2 kohta Dir. 81/851/ETY 1 artiklan 1 kohta 1 artiklan 2 kohdan toinen luetelmakohta l artiklan l kohta 1 artiklan 2 kohdan kolmas ja neljäs luetelmakohta 5 artiklan 3 kohdan 8 alakohta 42 b artikla 50 a arC:Ian 1 kohdan 2 alakohta 16 artiklan 1 kohta 18 artiklan l kohta alaviite 2 artiklan 1 kohta 2 artiklan 2 kohdan 1 luetelmakohta 2 artiklan 3 kohta ~ 1 1 1 1 ! 1 1 : • LIITE 111 VASTAAVUUSTAULUKKO Dir. 81/852/ETY Dir. 90/677/ETY Dir. 92/74/ETY 1 artiklan 2 kohta 1 artikla 1 artiklan 3 kohta - - - - - - - - · - - - - - 120 Tämä direktiivi 3 artiklan 3ja 4 alakohta 3 artiklan 5 alakohta Dir. 6511;5/ETY 1 artiklan 4 ja 5 alakohta 3 artiklan 6 alakohta 4 artikla 1 kohta 4 artiklan 2 kohta 5 artikla 6 artikla 7 artikla 8 artikla 9 artikla 10 artiklan 1 kohtaja 2 kohdan ensimmäinen ja toinen alakohta 10 artiklan 2 kohdan kolmas alakohta 11 artikla 12 artiklan 1 kohta 12 artiklan 2 kohta 12 artiklan 3 kohdan a-i alakohta 12 artiklan 3 kohdan j alakohta 12 artiklan 3 kohdan k-n alakohdat 13 artiklan 1 kohta Dir. 81/851/ETY 1 artiklan 1 kohta 2 artiklan 2 kohdan 3 luetelmakohta 1 artiklan 4 kohta 3 artikla 4 artiklan 1 kohdan 1 alakohta 4 artiklan 2 kohdan 1 alakohta 4 artiklan 1 kohdan 2 alakohta 4 artiklan 1 kohdan 3 alakohta 4 artiklan 3 kohdan 1 alakohta 4 artiklan 4 kohdan 1 ja 2 alakohta 4 artik1an 4 kohdan 3 alakohta 5 artiklan 1 kohta 5 artiklan 2 kohta 5 artiklan 3 kohdan 1-9 alakohta 5 artiklan 3 kohdan 10 alakohdan 1 alakohta 5 artiklan 3 kohdan 11-14 alakohta 5 artiklan 3 kohdan 10 alakohdan 2 alakohta Dir. 81/852/ETY Oir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY ~ 1 artiklan 4 kohta : j 1 1 i 1 1 2 artiklan 1 kohdan 2 alakohta - - -·~- - · - - - - 1 artiklan 1 kohta 121 Tämä direk1iivi 13 artiklan 2 kohta 14 artikla 15 artiklan 1 kohta 15 artiklan 2 ja 3 kohta 16 artikla 17 artiklan 1 kohta 17 artiklan 2 kohta 17 artiklan 3 kohta - 18 artikla 19 artikla 20 artikla 21 artikla 22 artikla 23 artikla 24 artikla 25 artikla 26 artiklan 1 ja 2 kohta 26 artiklan 3 kohta ---~----- - - - - _!_Dir. 65/65/ETY Dir. 811851/ETY Dir. 81/852/ETY 1 artiklan 2 kohta Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY i 5 a artikla 6 artikla 7 artikla 8 artikla 8 a artikla 9 artikla IO·artikla 5 b artikla 12 artikia 15 artiklan 2 kohta - - - - - - - - - - - 6 artikla 7 artiklan 1 kohta 7 artiklan 3 kohta 4 artiklan 2 kohta S. artikla 9 artikla 2 artiklan 3 kohta 122 Dir. 65/65/ETY Tämä direktiivi ~ 27 artiklan 1 koh[a 27 artiklan 2 kohta 27 artiklan 3 kohta 27 artiklan 4 ja 5 kohta 28 artikla 29 artikla 30 artikla 31 artiklan 1 kohta 31 artiklan 2 kohta 31 artiklan 3 kohta 32 artiklan 1 kohta 32 artiklan 2 kohta 32 artiklan 3 kohta 32 artiklan 4 kohta 33 artikla 34 artikla 35 artikla 36 artikla 37 artikla 38 artikla 39artikla· Dir. 81/851/ETY 14 artiklan 1 kohdan 1 alakohta 14 artik1an 1 kohdan 2 alakohta 14 artiklan 2 kohta 14 artiklan 3 ja 4 kohta 15 artiklan 1 kohta 13 artikla II artikla 16 artiklan 1 kohta 16 artiklan 2 kohta 16 artiklan 3 kohta 17 artiklan 3 kohta 17 artiklan 1 kohta 17 artiklan 2 kohta 17 artiklan 4 kohta 18 artikla 19 artikla 20 artikla 21 artikla 22 artiklan 1 kohta 22 artiklan 2, 3 ja 4 kohta 23 artikla Dir. 81185. ,/ETY Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY 1 1 i 2 artikla 123 Dir. 65/65/ETY - ~- Tämi! "''rektiivi 40 artllda 41 artikla 42 artikla 43 artikla 44 artikla 45 artikla 46 artikla 47 artikla 48 artikla 49 artikla 50 artikla 51 artikla 52 artikla 53 artikla 54 artikla 55 artiklan 1 kohta 55 a. rtiklan 2 kohta 55 artiklan 3 kohta 56 artikla 57 artikla 58 artiklan 1-3 kohta Dir. 81/851/ETY 23 a artikla 23 b artikla 23 c artikla 22 artiklan 5 kohta 24 artikla 25 artikla 26 artikla 28 artiklan 1 kohta 28 artiklan 2 kohta 28 artiklan 3 kohta 27 artikla 27 a artikla 29 artikla 31 artikla 32 artikla 30 artiklan 1 kohdan 1 alakui1ta 30 artiklan 1 kohdan 3 alakohta 30 artiklan 2 kohta 33 artikla 43 artikla nir. 81/852/ETY. Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/ETY ·- 1 1 ! 3 artikla 124 Dir. 65/65/ETY Tämä direktiivi 58 artiklan 4 kohta 59 artiklan 1 kohta 59 artiklan 2 kohta 59 artiklan 3 kohta 60 artikla 61 artiklan 1 kohta 61 artiklan 2 kohta 61 artiklan 3 kohta 62 artikla 63 artikla 64 artiklan l kohta 64 artiklan 2 kohta 65 artiklan 1 kohta 65 artiklan 2, 3 ja 4 kohta 66 artikla 67 artikla 68 artikla 69 artikla 70 artikla 71 artikla 72 artikla J3~ikla - - - - Dir. 81/851/ETY · 47 artikla 44 artikla 45 artikla 47 artikla 46 artikla 48 artiklan 1 kohta 48 artiklan 2 kohta 48 artiklan 3 kohta 49 artiklan 1 kohta 50 artikla 50 a artiklan 1 kohdan 1 ja 3 alakohta 50 a artiklan 2, 3 ja 4 kohta 50 b artikla 4 artiklan 3 kohdan 3 alakohta 1 artiklan 5 kohta 50 c artikla 4 artiklan 5 kohta 42 e artikla - - - 42 a artikla - - - - - - - - - - - - - - Dir. 81/852/ETY Dir. 90/677/ETY Dir. 92174/FTY 1 ' 1 2 artiklan 2 kohta 7 artiklan 2 kohta 4 artikla - - - - - 125 Dir. 65/65/ETY Tämä direktiivi 74 artikla 75 artikla 76 artikla 77 artikla 78 artikla 79 artikla 80 artiklan l kohta 80 artiklan 2 kohta 80 artiklan 3 kohta 81 artiklan 1 kohta 81 artiklan 2 kohta 82 artikla 83 artikla 84 artikla 85 artikla 86 artikla 87 artikla 88 artikla 89 artikla 90 artikla 91 artikla 92 artikla Di~- RI/851/ETY 42 c artikla 42 d artikla 42 fartikla 42 g artikla 42 h artikla 42 i artikla 34 artiklan l ja 2 kohta 34 artiklan 3 kohta 35 artikla 36 artikla 37 artikla 38 artikla 38 a n1ikla 42j artikla 42 k artikla 39 artikla Dir. 81/852/ETY Dir. 90/677/ETY Dir. 92/74/ETY 3 artiklan 1 kohta 3 artiklan 2 kohta 3 artiklan 3 kohta 2 b artikla 2 a artikla 4 artiklan l kohta ! 126 Tämä Jin:ktiivi 93 artikla 9-t artikla 95 artikla 96 artikla 97 artikla 98 artikla 99 artikla 100 artikla liite 1 liite II liite 111 Dir. 65/65/ETY - - - - - Dir. 81 /S51 /ETY 42 artikla 2-t a artikla 40 ja 41 artikla 4 artiklan 2 kohdan 2 alakohta - - - - - Dir. 81/852/ETY Dir. 90/677/',_~". 'Y Dir. 92174/ETY - - - liite - - - - - - - 5 artikla - - - - - 1 i - - - - - - ~- r f 127