title: Forslag til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler - (kodificeret udgave)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
marketing
public health
veterinary drug

text: KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER Bruxelles, den 08. 09. 1999 KOM(1999) 213 endelig udg. 99/0180 (COD) Forslag til EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS DIREKTIV om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler (kodificeret udgave) (forelagt af Kommissionen) BEGRUNDELSE I. I forbindelse med "Borgernes Europa" understreger Kommissionen, at den lægger stor vægt på at forenkle fællesskabsretten og gøre den klarere for borgerne ved således at tilbyde dem nye muligheder og indrømme dem specifikke rettigheder, som de ~an påberåbe sig. efter at være Men dette mål kan ikke nås, så længe der stadig er et alt for stort antal bestemmelser, som - blevet ændret flere gange og ofte i væsentlig grad - findes spredt dels i den oprindelige retsakt, dels i de senere ændringsakter. Det bliver således nødvendigt at undersøge og sammenligne en lang række retsakter, før man kan fastslå, hvad der er gældende ret. Som følge heraf må fællesskabsretlige forskrifter, som ofte ændres, kodificeres, hvis de skal være klare og gennemskuelige. 2. Med sin afgørelse af l. april 1987 har Kommissionen pålagt sine tjenestegrene at foretage konstitutiv og officiel kodifikation af retsakterne senest efter den tiende ændring af dem, men understregede, at der er tale om en minimumsregel, fordi tjenestegrenene af hensyn til at gøre fællesskabslovgivningen klar og let forståelig burde bestræbe sig for med kortere mellemrum at kodificere de tekster, de har ansvaret for. 3. I formandskabets konklusioner fra Det Europæiske Råd i Edinburgh i december 1992 blev disse krav bekræftet, samtidig med at det understregedes, at konstitutiv og officiel kodifikation "er vigtig; fordi den giver retlig sikkerhed med hensyn til, hvilken lov der gælder på et bestemt tidspunk't vedrørende et bestemt spørgsmål". Denne form for kodifikation skal foretages under fuldstændig overholdelse af Fællesskabets normale lovgivningsprocedure. Eftersom der ved konstitutiv og officiel kodifikation ikke kan foretages nogen substansændringer af de pågældende retsakter, har Europa-Parlamentet, Rådet og Kommissionen gennem en interinstitutionel aftale af 20. december 1994 fastsat en fremskyndet arbejdsmetode med det formål hurtigt at kunne vedtage de kodificerede retsakter. 4. Nærværende forslag til kodifikation(1) af Rådets direktiver 81/851/EØF af 28. september 1981, om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærmedicinske præparater; Rådets direktiv 81/852/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, taksiko farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærmedicinske præparater; Rådets direktiv 90/677/EØF af 13. december 1990 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 81/851/EØF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærmedicinske præparater og om fastsættelse af yderligere bestemmelser for immunologiske veterinærmedicinske præparater; Rådets direktiv 92/74/EØF af 22. september 1992 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 81/851/EØF om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om veterinærlægemidler, og om fastsættelse af supplerende bestemmelser for homøopatiske veterinærlægemidler, tager sigte på denne form for kodifikation: det nye direktiv træder i stedet for de forskeHige direktiver, som kodifikationcn(2) angår; forslaget indeholder ingen substansændringer af de kodificerede retsak'ter, men er blot en sammenskrivning af dem, og de eneste formelle ændringer er dem, der l. t :cves af selve kodifikationen. 4a. Det påpeges, at det ved kodifikationen af ovennævnte direktiver har syntes formålstjenlig at tage hensyn til den kendsgerning, at det europæiske agentur for lægemiddelvurdering er blevet oprettet ved Rådets forordning ·nr. 2309/93 af 22. juli 1993 efter vedtagelsen af det i punkt 4 sidstnævnte direktiv. Det bør ligeledes påpeges, at nærværende forslag til kodifikation, som vedrører veterinærlægemidler, er udarbejdet parallelt med forslaget til kodifikation af direktiverne om humanmedicinske lægemidler. 5. Nærværende kodificeringsforslag er udarbejdet på grundlag af retsakternes tekster, der er offentliggjort i de Europæiske Fællesskabers Tidende på alle de officielle sprog. Artiklernes tidligere nummerering er bibeholdt for at gøre læsningen lettere. Den er anført i margenen medens den nye er anført over artiklerne. De to nummereringer er opstillet i en sammenligningstabel, der indgår som bilag Ill til det kodificerede direktiv. (l) Opført i lovgivningsprogrammet for 1998. <2> Bilag Il, del A, i nærværende forslag. 2 Forslag til EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS DIREKTIV om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR- under henvisning til Traktaten om Oprettelse af Det Europæiske Fællesskab, særlig artikel 95,. under henvisning til forslag fra Kommissionen, under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale Udvalg< 1>, i henhold til fremgangsmå~en i traktatens artikel251 <2>, og ud fra følgende betragtninger: l) Rådets direktiv 81/851/EØF af 28. september 1981, om jndbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærlægemidler; Rådets direktiv indbyrdes 81/852/EØF af 28. september 1981 (J) om tilmemtelse af toksiko-farmakologiske og lovgivning om analytiske, medlemsstaternes kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærlægemidler<4>; Rådets direktiv 90/677 ÆØF af 13. december 1990 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 81/851/EØF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærlægemidler og om fastsættelse af yderligere bestemmelser for immunologiske veterinærlægemidler<5>; Rådets direktiv 92174/EØF af 22. september 1992 om udvidelse af anvendelses området for direktiv 8lL851/EØF om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om veterinærlægemidler, og om fastsættelse af supplerende' bestemmelser for homøopatiske veterinærlægemidler<6 lejligheder været underkastet omfattende ændringer; direktiverne bør derfor kodificeres og samles i en enkelt tekst, således at deres bestenunelser kan fremtræde klart og rationelt; > har ved flere Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. Berigtigelse, · EFT L 317. af 6. 11. 1981, s. 16. Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 26. EFTC EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. Direktivet er senest ændret ved direktiv 93/40/EØF (EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. 31 ). EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. 16. Direktivet er senest ændret ved direktiv 93/40/EØF. EFT L 3 73 af 31. 12. 1990, s. 26. EFT L 297 af 13. 10. 1992, s. 12. 3 2) alle bestemmelser angående fremstilling og distribution af veterinær- lægemidler bør have som hovedformål at beskytte den offentlige sundhed; l. 81/851ÆØF (tilpasset) Berigtig else, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 3) dette mål bør dog nås med midler, som ikke kan hæmme udviklingen af 2. 811851ÆØF industrien og handelen med lægemidler inden for Fællesskabet; 4) i det omfang, hvor der i medlemsstaterne allerede fmdes visse administrativt eller ved lov f~stsatte bestemmelser om veterinærlægemidler, afviger disse fra hinanden med hensyn til de væsentlige principper; de virker hæmmende på handelen med lægemidler inden for Fællesskabet og har således en umiddelbar indvirkning på det indre markeds funktion; 3. 81/851ÆØF (tilpasset) Berigtig else, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 5) det er derfor af betydning, at disse hindringer fjernes; til dette formål er en 4. 811851ÆØF indbyrdes tilnærmelse af de pågældende bestemmelser nødvendig;. 3. 3. 90/676/EØF Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990,s. l5. 93/40ÆØF (tilpasset) 6) af hensyn til folkesundheden og den frie bevægelighed for veterinær- lægemidler er det nødvendigt, at de kompetente myndigheder råder over alle relevante oplysninger om tilladte veterinærlægemidler i form af godkendte resumeer vedrørende produkternes egenskaber; 7) med undtagelse af lægemidler, som henhører under Fællesskabets centraliserede godkendelsesprocedure, der er indført ved Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer _for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddel- · vurdering1 , bør en markedsføringstilladelse udstedt af en kompetent myndig- hed i en medlemsstat i princippet anerkendes af myndighederne i de øvrige medlemsstater, medmindre der er tungtvejende grunde. til at formode, at godkendelse af det pågældende veterinærlægemiddel kan indebære fare for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet; hvis der opstår uenighed mellem medlemsstater om et veterinærlægemiddels kvalitet, sikkerhed eller effektivitet, bør der foretages en videnskabelig vurdering af spørgsmålet på til en enkelt afgørelse vedrørende fællesskabsniveau for at nå frem stridsspørgsmålet, som skal være bindende for de berørte medlemsstater; afgørelsen bør vedtages ved en hurtig procedure, der sikrer et snævert samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne; 8) med henblik herpå bør der nedsættes et udvalg for veterinærlægemidler; der ·er underlagt det europæiske agentur for lægemiddelvurdering oprettet ved forordning (EØF) nr. 2309/93; l O. 81/851ÆØF (tilpasset) Berigtig else, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. l. Forordningen er ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 649/98 (EFT L 88 af 24. 3. 1998, s. 7. ). 4 9) dette direktiv udgør kun en etape af virkeliggørelsen af målsætningen vedrørende fri omsætning af veterinærlægemidler; nye foranstaltninger vil derfor' under hensyn til den indvundne erfaring, navnlig i Udvalget for Veterinær lægemidler, vise sig at være nødvendige for eliminationen af fortsat ;eksisterende hindringer for fri omsætning; l O) foderlægemidler falder ikke ind under dette direktivs anvendelsesområde, men det er, såvel af økonomiske grunde som af hensyn til den offentlige sundhed, nødvendigt at forbyde anvendelsen af ikke godkendte lægemidler til fremstilling af foderlægemidler; Il) den skadelighed og terapeutiske virkning kan kun undersøges i sammenhæng og har kun en relativ betydning, vurderet ud fra videnskabens nuværende stade og under hensyntagen til lægemidlets bestemmelse; de dokumenter og oplysninger, som skal vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, skal vise at de fordele, der er forbundet med effektiviteten, opvejer de potentielle risici; 12) tilladelse til markedsføring bør nægtes, hvis lægemidlets terapeutiske virking mangler eller er utilstrækkelig godtgjort, og begrebet terapeutisk virkning må forstås som den af fremstilleren lovede virkning; 13) tilladelse til markedsføring bør ligeledes nægtes, hvis den angivne ventetid er utilstrækkelig til at fjerne den sundhedsfare, som restkoncentrationerne udgør; 14) inden der kan meddeles tilladelse til markedsføring af et immunologisk veterinærlægemiddel, skal fremstilleren kunne godtgøre, at han vil være i stand til at sikre ensartethed mellem fabrikationspartieme; 15) de kompetente myndigheder bør have beføjelse til at forbyde brugen af et immunologisk veterinærlægemiddel, hvis den immunologiske reaktion hos behandlede dyr vil virke forstyrrende for gennemførelsen af nationale eller til diagnosticering, bekæmpelse eller udryddelse af EF-programmer sygdomme hos dyr; 16) først og fremmest bør brugerne af homøopatiske lægemidler klart oplyses om, at der er tale om homøopatiske lægemidler, ligesom de bør have tilstrækkelig sikkerhed for deres kvalitet og uskadelighed; 11. 6. 7. 811851ÆØF (tilpasset) Berigtig else, EFT L 317 af 6. 11. 1981,s. l. 81/851ÆØF (tilpasset) 81/852ÆØF (tilpasset) ·7. 81/851ÆØF 8. 5. 6. 7. 81/851ÆØF 90/677ÆØF Berigtigelse, EFT L373 af 31. 12. 1990, s. 26. 90/677ÆØF Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 26. 92/74ÆØF (tilpasset) 17) bestemmelserne om fremstilling af samt kontrol og tilsyn med homøopatiske veterinærlægemidler bør harmoniseres for at muliggøre markedsføring i hele Fællesskabet af sikre lægemidler af god kvalitet; 8. 92/74ÆØF ,. ; 5 18) i betragtning af de homøopatiske lægemidlers særlige kendetegn, såsom deres svage koncentration af virksomme bestanddele, og vanskeligheden ved at anvende den traditionelle statistiske metodologi for kliniske afprøvninger på dem, bør der registreringsordning for traditionelle homøopatiske lægemidler, der markedsføres uden terapeutisk indikation og i en dispenseringsfonD og en dosering, der ikke udgør en risiko indføres en særlig, forenklet. for dyret; 19) f::>r homøopatiske veterinærlægemidler, der markedsføres med oplysning~r om terapeutisk indikation eller i en fonn, der kan indebære risici i forbindelse med den forventede terapeutiske virkning, bør de sædvanlige regler for tilladelse til markedsføring af veterinærlægemidler anvendes; medlems staterne bør dog, når disse lægemidler er bestemt til at anvendes på selskabsdyr og eksotiske dyrearter, kunne anvende særlige regler til evaluering af afprøvningsresultaterne ·med henblik på at fastslå disse lægemidlers sikkerhed og effektivitet, under forudsætning af, at Kommis sionen underrettes om disse regler; 20) for at beskytte menneskers og dyrs sundhed bedre og undgå unødigt i forbindelse med behandlingen af ansøgninger om dobbeltarbejde markedsføringstilladelser for veterinærlægemidler bør medlemsstaterne systematisk udarbejde evalueringsrapporter for hvert veterinærlægemiddel, de godkender, og på anmodning udveksle disse rapporter; en medlemsstat bør endvidere kunne indstille behandlingen af en ansøgning om markeds føringstilladelse, som er til behandling i· en anden medlemsstat, med henblik på at anerkende sidstnævnte medlemsstats afgørelse; 9. 92174ÆØF (tilpasset) 11. 92174ÆØF (tilpasset) 4. 93/40/EØF 21) for at lette omsætningen af veterinærlægemidler og undgå, at de i en medlemsstat gennemførte kontrolforanstaltninger gentages i en anden medlemsstat, bør der på veterinærlægemidler anvendes harmoniserede krav, hvad angår fremstilling og indførsel fra tredjelande samt udstedelse af tilsvarende tilladelser; 22) kvaliteten af veterinærlægemidler, der er fremstillet i Fællesskabet, bør garanteres ved, at principperne for god fremstillingspraksis for disse lægemidler kræves overholdt, uanset disses endelige anvendelsesfonnål; 12. 7. 23) der bør træffes foranstaltninger til, at forhandlere af veterinærlægemidler 10. autoriseres af medlemsstaterne og fører de nødvendige optegnelser; 81/851ÆØF (tilpasset) Berigtig else, EFT L 317 af 6. 1 1. 1981, s. l. 90/676ÆØF (tilpasset) Berigtig else, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 90/676ÆØF Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 6 24) normer og forskrifter for gennemførelsen af afprøvninger af veterinærlæge 3. midler som et effektivt middel til kontrol med disse og dermed til bevaring af folkesundheden vil kunne lette den frie bevægelighed af veterinærlægemidler, hvis de fastsætter fælles regler for afprøvningernes udførelse og journalernes udformning, tillader de ansvarlige myndigheder at udtale sig på grundlag af ensartede forsøg og efter fælles kriterier, og bidrager derfor til at hindre divergerende bedømmelser; 25) det bør mere nøjagtigt angives, i hvilke tilfælde det ikke er nødvendigt at forelægge resultaterne af farmakologiske og toksikologiske undersøgelser eller kliniske forsøg til markedsføring af et veterinærlægemiddel, der i det væsentlige svarer til et innovativt lægemiddel, samtidig med at det sikres, at innovative virksomheder ikke stilles ringere; i den almene interesse bør det imidlertid undgås, at afprøvninger på dyr gentages, medmindre det er absolut nødvendigt; for at opnå tilladelse + 4. 6. 81/852ÆØF (tilpasset)Berigtig- else, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. 16. 90/676ÆØF (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 26) efter oprettelsen af det indre marked kan der kun gives afkald på specifik kontrol med kvaliteten af veterinærlægemidi er, der importeres fra tredjelande, hvis Fællesskabet har truffet passende foranstaltninger for at sikre, at den nødvendige kontrol udføres i eksportlandet; 5. 93/40ÆØF 27) det er ønskeligt at systematisere og forbedre samarbejdet og udvekslingen af oplysninger mellem medlemsstaterne kontrol med veterinærlægemidler, herunder navnlig den overvågning af bivirkningerne under faktiske anvendelsesvilkår, der fmder sted i medlemsstaternes lægemiddelovervågningssystemer; vedrørende 28) for at forbedre beskyttelsen af folkesundheden er det nødvendigt at fastsætte, at levnedsmidler ikke må hidrøre fra dyr, der har været anvendt til kliniske forsøg med veterinærlægemidler, medmindre der er fastsat et maksimalt. niveau for restkoncentrationer af det berørte lægemiddel i henhold til Rådets forordning (EØF. ) nr. 2377/90 af26. juni 1990 om en fælles fremgangsmåde for fastsættelse af maksimalgrænseværdier restkoncentrationer af veterinærlægemidler i animalske levnedsmidler1 ; for 6. 93/40ÆØF 7. 93/40ÆØF 29) ;'-ommissionen bør have ·beføjelse til at v. edtage de nødvendige ændringer i bilag I for at tilpasse det til den videnskabelige og tekniske udvikling; 7. 90/677ÆØF (tilpasset) 30) nærværende direktiv bør ikke berøre medlemsstaternes forpligtelser med hensyn til fristerne for gennemførelse af de i bilag II, del B anførte direktiver; UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV: EFT L 224 af 18. 8. 1990, s. l. Forordningen er senest ændret ved Kommissionens forordning (EF) 1958/98 (EFT L 254 af ' 16. 9. 1998, s. 7). 7 AFSNIT I DEFINITIONER Artikel l l. Medicinsk specialitet: I dette direktiv forstås ved: 65/65ÆØF art. l, nr. J og 2 (tilpasset) 81/851ÆØF ethvert lægemiddel, som bringes i handelen i færdigfremstillet form under en særlig art. l, stk. l betegnelse og i en særlig pakning. (tilpasset) 2. Veterinærlægemiddel: Berigtigelse, EFT L 317 af ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der betegnes som midder til 6. 11. 1981, s. l. helbredelse eller forebyggelse af sygdomme hos dyr. Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der er bestemt til at anvendes i eller på ·dyrs legemer med henblik på at stille en medicinsk diagnose eller at genoprette, forbedre eller påvirke ligeledes som veterinær lægemiddel. funktioner hos dyr, anses fysiologiske 3. Færdigfremstillet veterinærlægemiddel ethvert på forhånd tilberedt veterinærlægemiddel, som ikke svarer til defmitionen af , medicinske specialiteter, og som bringes i handelen i en sådan dispenseringsfonn, at det kan anvendes uden forarbejdning, 4. Stof ethvert stof, uanset dets oprindelse, idet dette kan være: menneskeligt, som for eksempel: neoneskeblod og præparater afmenneskeblod, animalsk, som for eksempel: mikroorganismer, hele dyr, dele af organer, dyriske sekreter, toksiner, stoffer udvundet ved ekstraktion, blodpræparate_r, 81/851ÆØF art. l, stk. 2, 2. led Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 65/65ÆØF art. l, nr. 3 81/851ÆØF art. l , stk. l (tilpasset) 8 vegetabilsk, som for eksempel: mikroorganismer, planter, plantedele, plantesekreter, stoffer udvundet ved ekstration kemisk, som for eksempel: 65/65ÆØF art. l, nr. 3 81/851ÆØF art. l , stk. l (tilpasset) grundstoffer, naturlige kemiske stoffer, samt kemiske præparater, fremstillet ved omdannelse eller syntese. 5. Forblandinger til foderlægemidi er: ethvert veterinærlægemiddel, som er tilberedt på forhånd med· henblik på senere fremstilling af foder lægemidler. 811851ÆØF art. l, stk. 2, 3. og 4. led (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. ' 6. Faderlægemidler: enhver blanding af et eller flere veterinærlægemidler og et eller flere foderstoffer, som er Berigtigelse, tilberedt inden deres markedsføring og bestemt til uden forarbejdning at anvendes til dyr EFT L 317 af på grund af deres helbredende eller forebyggende egenskaber eller andre af deres 6. 11. 1981, s. l. egenskaber som omhandlet i nr. 2. 1. lmmunologisk veterinær/ægemiddel: et veterinærlægemiddel, der indgives· dyr for at fremkalde aktiv eller passiv immunitet eller for at bestemme immunitetsgraden. 8. Homøopatisk veterinær/ægemiddel: alle veterinærlægemidler, fremstillet af produkter, stoffer eller blandinger, kaldet homø opatiske stammer, efter en homøopatisk fremstillingsmetode som beskrevet i Den Europæiske Farmakope eller de farmakopeer, der på nuværende tidspunkt har officiel status i medlemsstaterne. Et homøopatisk veterinærlægemiddel kan også indeholde flere stoffer. 9. V. :ntetid: periode, der ved normal forskriftsmæssig brug skal iagttages fra den sidste behandling af fremstilling af dyret med veterinærlægemidlet, levnedsmidler, for at sikre, at disse ikke indeholder restkoncentrationer, der overstiger de fastsatte 1_11aksin1algrænser ifølge forordning (EØF) nr. 2377/90. til dette dyr må anvendes til 90/677ÆØF art. l , stk. 2 Berigtigelse, EFT-L 373 af 31. 12. 1990, s. 26. 92174ÆØF art. l 81/851ÆØF art. 5, tredje afs. , nr. 8 (ændring. stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 5) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 9 l O. Bivirkning: 811851ÆØF art. 42b en skadelig og utilsigtet reaktion, som indtræder ved sådanne doser, der normalt (ændring stammende fra anvendes til dyr med henblik på forebyggelse, diagnose eller behandling af sygdom eller 93/40ÆØF art. l, nr. 12) til ændring af fysiologiske funktioner. (tilpasset) Il. Alvorlig bivirkning: en bivirkning, som er dødelig, livsfarlig eller medfører læsioner, invaliditet eller uarbejdsdygtighed, eller som resulterer i vedvarende eller langvarige symptomer hos det behandlede dyr. 12. Uventet bivirkning: en bivirkning, som ikke er nævnt i resumeet af produktets egenskaber. 13. Aivorlig, uventet bivirkning: en bivirkning, der er både alvorlig og uventet. 14. Engrosforhandling med veterinærlægemidler: enhver handling, der omfatter køb, salg, indførsel og udførsel eller enhver anden handelstransaktion med veterinærlægemidler, hvad enten det er med økonomisk vinding for øje eller ej, undtagen - - en fremstillers levering af veterinærlægemidler, han selv har fremstillet detailsalg af veterinærlægemidler foretaget af personer, der har tilladelse hertil i overensstemmelse med artikel 66. 15. Agentur: Det europæiske agentur for nr. 2309/93. lægemiddelvurdering oprettet ved forordning (EØF) 16. En risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet: enhver risiko forbundet med veterinærlægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning. 81/851ÆØF art. 50 a, stk. l, andet afs. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 2 7) (tilpasset) Berigtigelse, EFTL 373 af 31. 12. 1990,s. l5. 811851/EØF art. 16, stk. l (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. l O) (tilpasset) 81/851ÆØF art. 18, stk. l, fodnoten nederst på siden (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. l O) (tilpasset) lO AFSNIT II ANVENDELSESOMRÅDE Artikel l Bestemmelserne i dette direktiv anvendes på veterinærlægemidler. Artikel J Dette direktiv anvendes ikke på: l. foderlægemidler i henhold til Rådets direktiv 90/167 /EØF(l). Foderlægemidler kan dog kun fremstilles på grundlag af forblandinger foderlægemidler, der er blevet godkendt i henhold til dette direktiv. 81/851ÆØF art. 2, stk. l (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 198l,s. l. 81/851ÆØF art. 2, stk. 2, l. led (tilpasset) til 811851ÆØF art. 2, stk. 3 (tilpasset) 2. 3. 4. inaktiverede immunologiske veterinærlægemidler, der fremstilles af patogene 90/677ÆØF ·organismer udvundet fra et dyr eller et husdyrhold og anvendt til behandling af dette art. l, stk. 3 Berigtigelse, dyr eller dette husdyrhold på samme sted. EFTL 373 af 31. 12. 1990, s. 26. lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til et bestemt dyr 65/65ÆØF ( receptpligtige (tilpasset) lægemidler). art. l, nr. 4 og 5 ændring stammende fra 89/341/EØF art. l, nr. 2) (tilpa~set) lægemidler, der tilberedes på et apotek ifølge forskrifterne i. en farmakope og er 81/851ÆØF (ikke-receptpligtige art. l, stk. l bestemt til den endelige bruger. lægemidler). til direkte udlevering (tilpasset) 5. veterinærlægemidi er, fremstillet på basis af radioaktive isotoper. 81/851/EØF art. 2, stk. 2, 3. led Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 6. tilsætningsstoffer, som omhandlet i Rådets direktiv 70/524/EØF<2 > samt senere 811851/EØF ændringer hertil, som er iblandet foderstoffer, og tilskudsfoderblandinger på de i art. l, stk. 4 :. 1ævnte direktiv fastsatte betingelser. (tilpasset) EFT L 92 af 7. 4. 1990, s. 42. EFT L 270 af 14. 12. 1970, s. l. Direktivet er senest ændret ved direktiv 98/19ÆF (EFT L 96 af28. 3. 1998, s. 39). Il Artikel4 l. Medlemsstaterne kan fastsætte, at dette direktiv ikke fmder anvendelse på ikke- 90/677 /EØF inaktiverede immunologiske veterinærlægemidler fremstillet af patogene organismer art. l, stk. 4 udvundet fra et dyr eller et husdyrhold og anvendt til behandling af dette dyr eller dette husdyrhold på samme sted. (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 26. 2. Medlemsstaterne kan for så vidt angår veterinærlægemidler, der udelukkende er bestemt til akvariefisk, stuefugle, brevduer, terrariedyr og smågnavere, på deres område indføre undtagelser fra artikel 5, 7 og 8 for så vidt disse lægemidler ikke indeholder stoffer, hvis anvendelse kræver dyrlægekontrol, og såfremt der er truffet de nødvendige foranstaltninger for at w1dgå misbrug af disse lægemidler på andre dyrearter. 81/851/EØF art. 3 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. l l. 1981, s. l. AFSNIT III MARKEDSFØRING KAPITEL l MARKEDSFØRINGSTILAD ELSE ArtikelS Intet veterinærlægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne medlemsstat har givet tilladelse til markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er givet tilladelse dertil i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93. 8118-51/EØF art. 4, stk. l, første afs. (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. l) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. Artikcl6 For at et veterinærlægemiddel kan opnå markedsføringstilladelse med henblik på 81/851ÆØF behandling af levnedsmiddelproducerende dyr, skal de virksomme stoffer, som art. 4, stk. 2, første afsnit lægemidlet indeholder, være opført i bilag l, II eller III til forordning (EØF) nr. 2377/90. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. " Artikel 7 Nå· :;undhedssituationen kræver det, kan en medlemsstat tillade markedsføring af eller behandling af dyr med veterinærlægcmidler, der er tilladt af en anden medlemsstat i overensstemmelse med bestemmelserne i dette direktiv. 81/851/EØF art. 4, stk. l, andet afs. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990,s. l5. 12 ArtikelS I tilfælde af en alvorlig sygdomsepidemi kan medlemsstaterne midlertidigt tillade 81/851ÆØF anvendelse immunologiske veterinærlægemidler uden markedsføringstilladelse, hvis der art. 4, stk. l, tredje afs. ikke fmdes noget egnet lægemiddel, og efter at de har underrettet Kommissionen om de detaljerede anvendelsesbetingelser. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. Artikel9 Intet veterinærlægemiddel må gives til dyr, uden at markedsføringstilladelse dertil er givet, medmindre det drejer sig om afprøvning af veterinærlægemidler som omhandlet i artikel 12, stk. 3, litra j), der er godkendt af de kompetente nationale myndigheder, efter at der er givet meddelelse herom eller tilladelse hertil i overensstemmelse med gældende national lovgivning. 81/851ÆØF art. 4, stk. 3, første afs. (ændring stainmende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. l. Når der ikke findes tilladte lægemidler mod en lidelse, kan medlemsstaterne, især for 811851/EØF Artikel lO at undgå uacceptable lidelser hos de pågældende dyr, undtagelsesvis tillade, at et art. 4, stk. 4, første enkelt dyr eller et lille. antal dyr på en bedrift af en dyrlæge eller under hans direkte og andet afs. personlige ansvar behandles: (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. a) med et veterinærlægemiddel, som i den pågældende medlemsstat er tilladt i kraft af nærværende direktiv eller i kraft af forordning (EØF) nr. 2309/93 for en anden dyreart eller for samme dyreart, men for en anden lidelse; eller, b) hvis det i litra a) nævnte lægemiddel ikke findes, med et humanmedicinsk lægemiddel, som i den pågældende medlemsstat er tilladt i kraft af direktiv [65/65/EØF] eller i kraft af forordning (EØF) nr. 2309/93; eller, c) hvis det i litra b) nævnte lægemiddel ikke findes og med den begrænsning, der følger af den pågældende medlemsstats lovgivning, med et veterinærlægemiddel, som tilberedes på bestilling efter dyrlægeordination af en person, der er bemyndiget hertil i henhold til national lovgivning, l første afsnit dækker udtrykket "et enkelt dyr eller et lille antal dyr på en bedrift" også sclskabsdyr og skal fortolkets lempeligere for mit1dre hyppigt forekommende dyrearter eller eksotiske dyrearter, der ikke er lcvncdsmiddclproducercnde. 13 2. Stk. l finder anvendelse såfremt lægemidlet, hvis det gives til levnedsmiddel producerende dyr, kun indeholder stoffer, der er indeholdt i et veterinærlægemiddel, som er tilladt for sådanne dyr i den pågældende medlemsstat, og den ansvarlige dyrlæge fastsætter en passende ventetid for levnedsmiddelproducerende dyr, for at sikre, at levnedsmidler, der hidrører fra behandlede dyr, ikke indeholder rest koncentrationer, der er farlige for forbrugerne. Hvis der ikke på det anvendte lægemiddel er angivet nogen ventetid for de pågældende dyrearter, må den specificerede ventetid ikke være kortere end 81/851/EØF art. 4, stk. 4, første og andet afs. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 7 dage 7 dage for æg for mælk 28 dage for kød af fjerkræ og pattedyr, herunder fedt og slagteaffald 500 graddage for fiskekød. For så vidt angår den ventetid, der er omhandlet i første og andet afsnit, sættes denne 92174/EØF til nul, når der er tale om et homøopatisk veterinærlægemiddel, hvis virksomme stof art. 2, stk. l, andet afs. er til stede i en koncentration på højst en pp million. ' (tilpasset) Artikel li Dyrlægen skal føre· optegnelser over alle relevante oplysninger, herunder datoen for 81/851/EØF undersøgelsen af dyrene, angivelse af ejeren, antallet af behandlede dyr, diagnosen, de art. 4, stk. 4, tredje afs. ordinerede lægemidler, de givne doser, behandlingens varighed samt de anbefalede (ændring stammende fra ventetider. Han skal i kontroløjemed holde disse optegnelser til rådighed for de 90/676/EØF art. l, nr. 4) kompetente myndigheder i mindst tre år. Medlemsstaterne kan udvide denne pligt til også at omfatte andre dyr end levnedsmiddelproducerende dyr. (tilpasset) l. For at opnå en markedsføringstilladelse, der ikke henhører under den procedure, der 81/851/EØF Artikcll2 er indført for et lægeveterinærmiddel ved forordning (EØF) nr. 2309/93, skal en ansøgning indgives til den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat. 2. En markedsføringstilladelse kan kun udstedes til en ansøger, der er etableret Fællesskabet. art. 5, første afs. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 5) (tilpasset) 81/851/EØF art. 5, andet afs. (ændring stammende fra 93/40/EØF art. L : :·. 3) (tilpasset) 14 overensstemmelse med bilag 1: 3. Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentation forelagt 81/851ÆØF art. 5, tredje afs. , nr. l til9 (ændring stammende fra den eller de pågældende fremstillere samt angivelse af de steder, hvor 90/676ÆØF art. l, nr. 5) fremstillingen fmder sted a) navn eller firmanavn og bopæl eller hjemsted for ansøgeren, og i givet fald for (tilpasset) b) veterinærlægemidlets benævnelse (sæma"!l, fællesbenævnelse med eller uden + varemærke eller fremstillerens navn, videnskabelig benævnelse eller formel, med eller uden varemærke eller fremstillerens navn) 81/852ÆØF art. l, første afs. c) den kvalitative og kvantitative sammensætning af alle veterinærlægemidlets bestanddele med alment benyttede benævnelser, uden anvendelse af kemiske bruttoformler, og med den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbe. nævnelse, såfremt en sådan fmdes d) beskrivelse af fremstillingsmetoden e) terapeutiske indikationer, kontraindikationer og bivirkninger Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. Berigtigelse, EFT L 317af 6. 11. 1981, s. 16. t) doseringen for de forskellige dyrearter, som vetcrinærhegemidlet er bestemt for, · dispenseringsform, anvendelsesområde samt holdbarhedstid g) angivelse af eventuelle forsigtigheds- og sikkerhedsregler, som skal følges ved oplagring af lægemidlet, ved behandling af dyr dermed, og ved bortskaffelse af affaldsprodukter, samt angivelse af eventuelle risici, som lægemidlet kan frembyde for miljøet. samt for menneskers, dyrs og planters sundhed h) angivelse af ventetiden. Om nødvendigt skal ansøgeren foreslå og begrunde en værdi for restkoncentrationer, der kan accepteres i levnedsmidler som værende uden risiko for forbrugerne, og angive rutincanalysemetoder, som de kompetente myndigheder kan anvende til påvisning af restkoncentrationer i) beskrivelse af de af fremstilleren benyttede kontrolmetoder (kvalitativ og kvantitativ analyse af bestanddelene og det færdige produkt, særlige prøver, f. eks. for sterilitet og pyrogenfrihed, undersøgelse for indhold af tungmetaller, holdbarhedsprøver, biologiske og toksikologiske undersøgelser, kontrol med mellemprodukterne ved fremstillingen) 15 j) resultaterne af: - - - fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske prøver toksikologiske og farmakologiske prøver kliniske forsøg. k) et resume af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14, en eller flere prøver eller modeller af veterinærlægemidlets salgspakning, samt indlægssedlen. l) et dokument, hvoraf det fremgår, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af veterinærlægemidler i sit hjemland m) genparter af en enhver tilladelse til markedsføring af det pågældende veterinærlægemiddel i en anden medlemsstat eller i et tredjeland sammen med en liste over de medlemsstater, hvor en ansøgning om tilladelse, der er indgivet i overensstemmelse med dette direk1iv, er til behandling, genparter af resumeet af produktets egenskaber, som foreslået af ansøgeren i henhold til artikel 14 eller godkendt af medlemsstatens kompetente myndighed i henhold til artikel 25, og genparter af den foreslåede indlægsseddel samt nærmere oplysninger om alle afgørelser om nægtelse af tilladelse, det være sig i Fællesskabet eller i et tredjeland, og begrundelserne for disse. 81/851ÆØF. art. 5, tredje afs. , nr. l O, første afs. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 5) 81/851ÆØF art. 5, tredje afs. , nr. Il og 12 (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 5) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 81/851ÆØF art. 5, tredje afs. , nr. 13 (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Disse oplysninger ajourføres regelmæssigt. n) for lægemidler, der indeholder nye virksomme stoffer, der ikke er nævnt i bilag l, 81/851ÆØF II eller III til forordning (EØF) nr. 2377/90, en kopi af de dokumenter, der er art. 5, tredje afs. , nr. 14 forelagt Kommissionen i overensstemmelse med bilag V til nævnte forordning. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 5) (tilpasset) 16 Artikel13 l. Med undtagelse af artikel 12, stk. 3, litra j), og med forbehold af retsforskrifter 81/851ÆØF vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret gælder følgende: z) Ansøgeren er ikke forpligtet til at forelægge resultater af toksikologiske og farmakologiske prøver eller af kliniske forsøg, hvis han kan godtgøre: art. 5, tredje afs. , nr. l O, andet afs. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 5) (tilpasset) i) enten at veterinærlægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, som Berigtigelse, er tilladt i den medlemsstat, ansøgningen gælder, og at indehaveren af EFT L 373 af markedsføringstilladelsen for det oprindelige veterinærlægemiddel har givet 31. 12. 1990, s. 15. sit samtykke til, at der med henblik på behandlingen af ansøgningen bruges i den toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske dokumentation materialet pm det oprindelige veterinærlægemiddel ii) eller at den eller de bestanddele, som indgår i veterinærlægemidlet, fmder almindelig anvendelse på det medicinske område og er anerkendt effek"tive samt tilstrækkeligt sikre, hvilket bevises ved fremlæggelse af en detaljeret videnskabelig bibliografi iii) eller at veterinærlægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, der har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestemmelser i mindst seks år. i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører; denne periode er dog på ti år, når det drejer sig om et højteknologisk lægemiddel, der er blevet tilladt i henhold til den procedure, der er indført·ved artikel2, stk. 5, i Rådets direktiv 87/22ÆØF(l>. Endvidere. kan en medlemsstat ligeledes forlænge perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle lægemidler, der markedsføres på dens område, hvis den skønner, at hensynet til den offentlige sundhed kræver det. Medlemsstaterne kan undlade at gøre perioden på seks år gældende, når et patent på det oprindelige lægemiddel er udløbet b) for et nyt veterinærlægemiddel, der indeholder kendte bestanddele, som dog ikke hidtil har været kombineret til terapeutiske fomlål, skal der fremlægges resultater af toksikologiske og farmakologiske prøver og kliniske forsøg med den· nye sammensætning, uden at det dog er nødvendigt at fremlægge dokumentation vedrørende hver enkelt bestanddel. 2. Bilag I fmder tilsvarende anvend~lse i forbindelse med forelæggelse af en detaljeret 81/852ÆØF videnskabelig bibliografisk dokumentation i henhold til stk. l, litra a), nr. ii). art. l, andet afs. (tilpasset) EFT L 15 af 17. 1. 1987, s. 38. Ophævet ved direktiv 93/41ÆØF (EFT L 214 af24. 8. 1993, s. 40). 17. Artikcl14 Resumeet af produktets egenskaber skal indeholde følgende oplysninger: l. veterinærlægemidlets benævnelse 2. den kvalitative og kvantitative sammensætning af de virksomme stoffer og 81/851ÆØF art. 5a (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 6) (tilpasset) bestanddele, som skal være bekendt med henblik på forsvarlig indgift af veterinær- Berigtigelse, lægemidlet. De af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede fællesbetegnelser skal anvendes, når sådanne findes, eller, hvis dette ikke er tilfældet, 31. 12. 1990, s. 15. de gængse fællesbenævnelser eller de kemiske betegnelser internationale EFT L 373 af 3. dispenseringsfonn 4. fannakologiske egenskaber og, i det omfang sådanne oplysninger er af betydning for den terapeutiske anvendelse, farmakokinetiske faktorer 5. kliniske oplysninger: 5. 1 arter, præparatet er beregnet for 5. 2 anvendelsesindikationer for de arter, præparatet er beregnet for 5. 3 kontraindikationer 5. 4 bivirkninger (hyppighed og grad) 5. 5 særlige forsigtighedsregler for brugen 5. 6 anvendelse under drægtighed og laktation 5. 7 medikamentelle eller andre interaktioner 5. 8 dosering og anvendelsesområde 5. 9 overdosering (symptomer, nødhjælpsbehandling, modgift) (om nødvendigt) 5. 10 særlige advarsler for de enkelte arter, præparatet er beregnet for 5J l ventetider 5. 12 særlige forsigtighedsregler, som den person, der behandler dyr med lægemidlet, skal følge. 18 81/851ÆØF art. 5a (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 6) (tilpasset) 6. fannaceutiske oplysninger: 6. 1 større uforligeligheder 6. 2 holdbarhedstid, i givet fald efter lægemidlets rekonstitution, eller efter at beholderen er åbnet for første gang 6. 3 særlige forsigtighedsregler ved opbevaring 6. 4 beholderens art og indhold 6. 5 i givet fald særlige forholdsregler, der skal træffes ved bortskaffelse af ubrugte lægemidler eller affald. 7. navn eller fmnanavn og bopæl eller hjemsted for indehaveren af markeds føringstilladelsen. Artikel l S l. Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger, for at de i artikel 12, 8l/851ÆØF stk. 3, litra h), i) og j), samt artikell3, stk. l, opregnede dokumenter og oplysninger art. 6 udfærdiges af sagkyndige, som har de nødvendige tekniske eller faglige kvalifi- kationer, inden de forelægges de kompetente myndigheder. (tilpasset) Disse dokumenter og oplysninger underskrives af disse sagkyndige. 2. Alt efter deres kvalifikationer er det de sagkyndiges opgave: a) at udføre det arbejde, der ligger inden for deres fag (analyse, fannakologi og lignende eksperimentelle videnskaber samt kliniske forsøg) og objektivt at beskrive de opnåede resultater (kvantitative og kvalitative) b) at beskrive de iagttagelser, som de har gjort i overensstem1nelse med bilag I samt særlig at give meddelelse: i) for analytikerens vedkommende om, hvorvidt lægemidlet er i overens stemmelse med den angivne sammensætning ved at fremlægge enhver form for dokumentation for de af fremstilleren anvendte kontrolmetoder 81/851ÆØF art. 7, stk. første afs. (tilpasset) l, 2 og 3, 19 ii) for så vidt angår farmakologen såvel som den sagkyndige, der har 811851ÆØF fyldestgørende kompetence - - om lægemidlets toksicitet og dets farmakologiske egenskaber, om der efter indgift af veterinærlægemidlet ved normal forskriftsmæssig Berigtigelse, brug og under overholdelse af den anførte ventetid i levnedsmidler af EFT L 317 af behandlede dyr ikke fmdes rester, som kan være til fare for forbrugerens 6. 11. 1981, s. l sundhed art. 7, stk. l, 2 og 3, første afs. (tilpasset) iii) for klinikerens vedkommende om, hvorvidt han hos de dyr, der har været behandlet med lægemidlet, har kunnet konstatere virkninger, der svarer til de oplysninger, som fremstilleren har givet i henhold til artikell2 og artikell3, stk. l, om hvorvidt lægemidlet tåles godt af dyrene, hvilken dosering han tilråder samt eventuelle kontraindikationer og· bivirkninger • ~) at begrunde eventuel anvendelse af den i artikel 13, stk. l, litra a), nr. ii, nævnte bibliografiske dokumentation. 3. De sagkyndiges udførlige rapporter udgør en del af det materiale, som ansøgeren 81/851ÆØF skal indgive til de kompetente myndigheder. En kortfattet levnedsbeskrivelse for den art. 7, stk. 3, andet afs. sagkyndige skal vedlægges hver rapport. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 8) 20 •) KAPITEL2 SÆRLIGE BESTEMMELSER FOR HOMØOPATISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER Artikel16 l. Medlemsstaterne påser, at de homøopatiske veterinærlægemidler, der fremstilles og 92174ÆØF markedsføres i Fællesskabet, registreres eller godkendes i overensstemmelse med art. 6 artikel 17, stk. l og 2, artikel 18 samt artikel 19. Der tages i hver medlemsstat behørigt hensyn til de øvrige medlemsstaters registreringer eller godkendelser. (tilpasset) 2. En medlemsstat kan undlade at indføre en særlig, forenklet registreringsprocedure for de homøopatiske veterinærlægemidler, som er omhandlet i artikel 17, stk. l og 2. Medlemsstaten underretter Kommissionen herom. Denne medlemsstat tillader i så fald , at lægemidler, der er registreret af andre medlemsstater i overensstemmelse med artikel 17, stk. l og 2, samt artikel l~, anvendes på dens område. Artikel17 l. Kun for de homøopatiske veterinærlægemidler, der opfylder alle betingels,er, gælder en 'særlig, forenklet registreringsprocedure: r følgende 92174ÆØF art. 7, stk. l (tilpasset) - - - - de er bestemt til indgift i selskabsdyr eller eksotiske dyrearter, der ikke er levneds middelproducerende indgiftsmåden er som beskrevet farmakopeer, der på nuværende tidspunkt har officiel status i medlemsst~terne i Den Europæiske Farmakope eller de der fmdes ingen særlige terapeutiske indikationer på etiketten eller i infonnationen om veterinærlægemidlet fortyndingsgraden skal sikre, at lægemidlet er uskadeligt; især må det hverken indeholde mere end en pp IO 000 af grundtinkturen eller mere end 1/100 af den traditionel medicin for laveste dosis, der eventuelt anvendes lægemiddelstoffer, hvis tilstedeværelse i et traditionelt lægemiddel medfører receptpligt inden for Ved registreringen udarbejder medlemsstaterne en klassifikation for udleveringen af lægemidlet. 2. De kriterier og procedureregler, der er fastsat i kapitel 3, fmder tilsvarende 92174ÆØF anvendelse på den særlige, forenklede registreringsprocedure for homøopatiske art. 7, stk. 3 veterinærlægcmidler, som omhandlet i stk. l, dog ikke på beviset for terapeutisk virkning. (tilpasset) 21 3. Bevis for den terapeutiske vii:kning kræves dog ikke for homøopatiske veterinær lægemidler, der er registreret i overensstemmelse med stk. l i nærværende artikel eller som eventuelt tillades efter bestemmelserne i artikel 16, stk. 2. 921'i4ÆØF art. 4, 2. afs. (tilpasset) Artikel l B Den særlige, forenklede ansøgning om registrering kan omfatte en række lægemidler 92174ÆØF fremstillet af samme homøopatiske stamme(r). Ansøgningen vedlægges følgende dokumenter for især at påvise disse lægemidlers farmaceutiske kvalitet og de fremstillede partiers ensartethed: art. 8 (tilpasset) - - - - de(n) homøopatiske stamme(r)s videnskabelige benævnelse eller en anden benævnelse fra en farmakope med angivelse af de forskellige indgiftsmåder, dispen seringsfomler og fortyndingsgrader, der skal registreres dokumentation med beskrivelse af fremstillingen af og kontrollen med stammen( m e), som beviser midlets homøopatiske karakter ved hjælp af en fyldestgørende bibliografi; for homøopatiske veterinærlægemidler, der indeholder biologiske stoffer, tillige en beskrivelse af de nødvendige forholdsregler til forebyggelse af enhver patogen agens dokumentation for fremstilling og kontrol for hver dispenseringsform og beskrivelse :;,f fortyndings- og potenseringsmetoder tilladelsen til fremstilling af de pågældende lægemidler - · kopi af eventuelle registreringer eller godkendelser for samme lægemidler i andre medlemsstater - - en eller flere prøver eller prototyper til salgsudgaven af de lægemidler, der skal registreres oplysninger vedrørende lægemidlets holdbarhed. 22 Artikel19 l. Andre homøopatiske veterinærlægemidler end dem, der er omhandlet i artikel 17, stk. l, godkendes i overensstemmelse med artikel 12 og 13 samt kapitel3. 92/74ÆØF art. 9 (tilpasset) 2. En medlemsstat kan i overensstemmelse med de principper og den særlige praksis,. der gæl~er for homøopati i denne medlemsstat på sit område indføre eller bibeholde toksikologiske og kliniske særlige bestemmelser vedrørende farmakologiske, afprøvninger af homøopatiske veterinærlægemidler, som er bestemt for selskabsdyr eller eksotiske dyrearter, der ikke er levnedsmiddelproducerende, og som ikke er omfattet af artikel 17, stk. l. I så fald underretter medlemsstaten Kommissionen om de gældende særregler. Nærværende kapitel gælder ikke for immunologiske veterinærl~gemidlcr. Artikel20 92174ÆØF art. 2, stk. 3 (tilpa~set) 23 KAPITEL3 SAGSBEHANDLING VEDRØRENDE UDSTEDELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE Artikcl21 I. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at 81/851ÆØF sagsbehandlingen vedrørende udstedelse af en markedsføringstilladelse ikke varer art. 8 længere end 210 dage regnet fra indgivelsen af en gyldig ansøgning. (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. 6) (tilpasset) 2. Erfarer en medlemsstat, at en ansøgning om godkendelse af et veterinærlægemiddel, der er indgivet , allerede er til behandling i en anden medlemsstat, kan den beslutte at indstille den nærmere behandling af ansøgningen for at _afvente evalueringsrapporten fra den anden medlemsstat, som skal udarbejdes i henhold til artikel25, stk. 4. Den berørte medlemsstat underretter den anden medlemsstat og ansøgeren om sin beslutning om at indstille den nærmere behandling af den pågældende ansøgning. Så snart den anden medlemsstat har afsluttet behandlingen af ansøgningen og er nået til en afgørelse, sender den den berørte medlemsstat en genpart af sin evaluerings rapport. Artikcl22 Hvis en medlemsstat i henhold til artikel 12, stk. 3, litra m), underrettes om, at en anden medlemsstat har godkendt et veterinærlægemiddel, som er genstand for en tilladelsesansøgning i den berørte medlemsstat, skal den straks anmode myndighederne i den medlemsstat, som har udstedt tilladelsen, om at fremsende den i artikel 25, stk. 4, omhandlede evalueringsrapport. · · 81/851ÆØF art. 8a (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 7) (tilpasset) Senest 90 dage efter modtagelsen af evalueringsrapporten skal den berørte medlemsstat enten anerkende den første medlemsstats afgørelse og resumeet af produktets egenskaber som godkendt af denne medlemsstat eller, hvis den mener, at der er grund til at formode, at godkendelsen af veterinærlægemidlet kan indebære en risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet, anvende Øe procedurer, der er fastsat i artikel 19 og artikel 33 til38. 24 Artikel23 Ved behandlingen af en i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. l, indgiven ansøgning 81/851ÆØF skal medlemsstatens kompetente myndighed: art. 9, nr. l (tilpasset) l. kontrollere det indgivne materiales overensstemmelse med artikel 12 og artikel 13, stk. l, og på grundlag af de af de sagkyndige i henhold til artikel 15, stk. 2 og 3, udfærdigede rapporter undersøge, om betingelserne for udstedelse af markeds føringstilladelse er opfyldt; 2. have mulighed for at lade veterinærlægemidlet, dets råvarer, samt om nødvendigt dets mellemprodukter og andre bestanddele kontrollere af et statsligt laboratorium eller et laboratorium, som er udpeget hertil, og sikre sig, at,de kontrolmetoder, der er benyttet af fremstilleren og beskrevet i ansøgningsmaterialet i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, litra i), er tilfredsstillende; 81/851ÆØF art. 9, nr. 2 (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 9) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. (tilpasset) 3. i påkommende tilfælde kunne kræve, at ansøgeren supplerer materialet med yderligere oplysninger om de i artikel 12 og artikel 13, stk. l, nævnte faktorer. Når den kompetente myndighed gør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 21 angivne frister, indtil de krævede yderligere oplysninger er blevet givet. Disse frister suspenderes ligeledes i 'den tid, der i påkommende tilfælde gives ansøgeren til at afgive mundtlig eller skriftlig forklaring. 811851/EØF art. 9,nr. 3 (tilpasset) 4. kunne kræve, at ansøgeren indsender stoffer i tilstrækkelige mængder til, at den analytiske påvisningsmetode, han i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, litra h), har foreslået, kan kontrolleres, og til, at den kan anvendes som led i den rutinemæssige kontrol med henblik på påvisning af restkoncentratio11er af de pågældende veterinærlægemidler. 81/851ÆØF art. 9, nr. 4 (ændring 'stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 10) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 25 " Medlemsstaterne træffer alle de bestemmelser, der er nødvendige for, at Artike124 a) de kompetente myndigheder kontrollerer, at fremstillerne og de, der indfører. 81/851ÆØF art. IO (tilpasset) veterinærlægemidler fra tredjelande, er i stand til at gennemføre fremstillingen under Berigtigelse, overholdelse af de i artikel 12, stk. 3, litra d), indeholdte angivelser og/eller foretage EFT L 317 af kontrol efter de metoder, der er beskrevet i materialet i henhold til artikel 12, stk. 3, 6. 11. 1981, s. l. litra i); · b) de kompetente myndigheder i begrundede tilfælde kan give fremstillerne og de, der indfører veterinærlægemidler fra tredjelande, tilladelse til at lade visse dele af fremstillingen og/eller af den under a) fastsatte kontrol udføre af tredjemand; i så fald foretages de kompetente myndigheders kontrol også i disse virksomheder. Artikel25. l. Ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen sender den pågældende medlemsstats 81/851ÆØF kompetente myndighed indehaverenen meddelelse om, at resumeet af produktets art. Sb egenskaber er godkendt. (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. ·s) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 2. Den kompetente myndighed træffer alle nødvendige forholdsregler for at sikre, at oplysningerne i resumeet svarer til de oplysninger, der forelå ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen eller senere. 3. Gen kompetente myndighed sender agenturet. en genpart af tilladelsen ledsaget af resumeet af produktets egenskaber. · 4. Den kompetente myndighed udarbejder en evalueringsrapport og bemærkninger til ansøgningsmaterialct, for så vidt angår resultaterne af de analytiske, toksikologisk farmakologiske og kliniske undersøgelser af det berørte veterinærlægemiddeL Evalueringsrapporten ajourføres, så snart der foreligger nye oplysninger af betydning for vurderingen af det berørte veterinærlægemiddels kvalitet, sikkerhed eller virkning. 26 Artikel26 l. Markedsføringstilladelse kan gøres betinget af, at indehaveren på beholderen, og/eller den ydre emballage samt på indlægssedlen, såfremt den kræves, giver andre vigtige oplysninger til sikring eller beskyttelse af sundheden, herunder særlige forsigtighedsregler, der skal iagttages under brugen, og andre advarsler, som følger af de i artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. l, omhandlede kliniske og farmakologiske forsøg eller af den erfaring, der er indvundet ved brugen af veterinærlægemidlet, e(ter at det er bragt på markedet. · 2. Tilladelsen kan også ledsages af forpligtelse· til a~ indføre mærkede stoffer veterinærlægemidlet 81/851ÆØF art. 12 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 3. Under særlige omstændigheder og efter samråd med ansøgeren kan der udstedes en 81/851ÆØF art. 15, stk. ~ (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 9) tilladelse, der er gjort afhængig af visse særlige betingelser, og som skal tages op til fornyet overvejelse hvert år, med det formål: - - at germernføre yderligere undersøgelser efter udstedelsen af tilladelsen at indberette bivirkninger ved veterinær lægemidlet. Disse særlige afgørelser kan kun træffes af objektive og bevislige grunde. Artikcl27 l. Indehaveren, skal efter udstedelsen af markedsføringstilladelsen, for så vidt angår de i artikel 12, stk. 3, litra d) og i), omhandlede fremstillings- og kontrolmetoder, tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling og indføre de ændringer, der er nødvendige for, at veterinærlægemidlet fremstilles og kontrolleres efter almindeligt anerkendte videnskabelige metoder. 811851/EØF art. 14, stk. l, første afs. (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 8) (tilpasset) Disse ændringer skal godkendes af den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat. 2. På anmodning af den kompetente myndighed skal indehaveren af markedsførings- 81/851ÆØF tilladelsen ligeledes undersøge de analytiske påvisningsmetoder, der er omhandlet i art. 14, stk. l, andet afs. artikel 12, stk. 3, litra h), og foreslå de ændringer, som er nødvendige under hensyn og, stk. 2 til den tekniske og videnskabelige udvikling. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, 3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal straks underrette den kompetente nr. 11) myndighed om eventuelle nye elementer,. som kan nødvendiggøre ændringer i de i artikel 12 og artikel 13, stk. l, omhandlede oplysninger og dokumenter eller af resumeet af produktets egenskaber. Navnlig skal han straks oplyse den kompetente myndighed om eventuelle forbud eller begrænsninger, som den kompetente myndighed i de lande, hvor veterinærlægemidlet markedsføres, indfører, san1t om eventuelle alvorlige, uventede bivirkninger hos de pågældende dyr eller hos metmeskcr. (tilpasset) 27. 4. 5. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre optegnelse over alle observerede uønskede reaktioner hos dyr eller mennesker. Optegnelserne skal opbevares i mindst fem år og efter anmodning stilles til rådighed for de kompetente myndigheder. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal med henblik på at ffl meddelt tilladelse omgående underrette de kompetente myndigheder om enhver påtænkt ændring i de· i artikel 12 og artikel 13, stk. l, omhandlede oplysninger og dokumenter. 81/851/EØF art. 14, stk. 3 og 4 (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. li) (tilpasset) Artikel28 Tilladelsen er gyldig i fem år og fornyes for fem år ad gangen, når indehaveren indgiver 81/851ÆØF art. 15, stk. l ansøgning herom mindst tre måneder inden udløbsdatoen, og efter at en ajourføring af de (ændring stanuneode fra tidligere oplysninger er gennemgået. 93/40ÆØF art. l, nr. 9) Artikcl29 81/851ÆØF art. 13 (tilpasset) 81/851/EØF art. 11 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. Tilladelsen berører ikke det ansvar efter almindelige retsregler, der påhviler fremstilleren og eventuelt indehaveren af markedsføringstilladelsen. Artikel JO Markedsføringstilladelse nægtes, hvis det efter kontrol af de i artikel 12 og artikel 13, stk. l, anførte oplysninger og dokumenter viser sig: · a) b) c) d) e) f) at veterinærlægemidlet er skadeligt ved forskriftsmæssig brug som oplyst ved ansøgningen om tilladelse, eller · at veterinærlægemidlet er uden terapeutisk virkning eller at dets virkning af ansøgeren er utilstrækkelig godtgjort for den dyreart, som skal være genstand for behandlingen, eller at veterinærlægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative sammensætning, eller at den af ansøgeren angivne ventetid er utilstrækkelig til, at levnedsmidler fremstillet af det behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, som kan være til fare for forbrugernes sundhed, eller er utilstrækkelig godtgjort, eller at veterinærlægemidlet præsenteres til en anvendelse, som er forbudt i henhold til andre fællesskabsbestemmelser, eller at veterinærlægemidlet indebærer en risiko for beskyttelsen af den offentlige sundhed, forbrugerne eller dyrs sundhed. Tilladelse nægtes ligeledes, hvis den dokumentation, der forelægges de kompetente myndigheder, ikke er i overensstemmelse med artikell2, artikell3, stk. l og artikel 15. 28 KAPITEL4 GENSIDIG ANERKENDEL~E AF TILLADELSER Artikel31 l. For at gøre det lettere for medlemsstaterne at vedtage fælles afgørelser om godkendelse af veterinærlægemidler på grundlag af videnskabelige kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier og således gennemføre den frie bevægelighed for veterinærlægemidler i Fællesskabet nedsættes der et udvalg for veterinærlægemidler, i det følgende benævnt "udvalget". Udvalget knyttes til agenturet. 811851ÆØF art. 16, stk. l (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. IO) (tilpasset) 2. Ud over de andre opgaver, der tillægges udvalget i henhold til fællesskabsretten, skal det behandle alle spørgsmål, det fAr forelagt i henhold til dette direktiv, vedrørende udstedelse, ændring, suspension eller tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse. Det kan ligeledes behandle alle. spørgsmål angående forsøg med veterinær lægemidler. 8l/851ÆØF art. 16, stk. 2 (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. lO) 3. Udvalget fastsætter selv sin forretningsorden. + 81/852ÆØF art. 2 (tilpasset) 81/851/EØF art. 16, stk. 3 (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 10) Artikcl32 l. Inden indgivelse af en ansøgning om anerkendelse af en markedsføringstilladelse 81/851ÆØF skal indehaveren meddele den medlemsstat, som har udstedt den tilladelse, som art. 17, stk. 3 ansøgningen bygger på (herefter benævnt referencemedlemsstaten), at der vil blive (ændring stammende fra indgivet en ansøgning i henhold til dette direktiv, og skal underrette medlemsstaten 93/40ÆØF art. l, nr. lO) om eventuelle tilføjelser til de oprindelige aktstykker; denne medlemsstat kan fra ansøgeren rekvirere alle oplysninger og dokumenter, som gør det muligt for den at efterprøve, om de indgivne aktstykker er identiske. (tilpasset) Herudover skal indehaveren af m~kedsføringstilladelsen anmode reference medlemsstaten, om at udarbejde en evalueringsrapport for det pågældende veterinærlægemiddel eller i givet fald at ajourføre en eksisterende evaluerings rapport. Nævnte medlemsstat udarbejder eller ajourfører evalueringsrapporten senest 90 dage efter modtagelsen af anmodningen. Samtidig med at ansøgningen indgives i henhold til stk. 2, sender reference nedlcmsstaten, evalueringsrapporten til den eller de medlemsstater, der berøres af ·an;iøgningen. 29 81/851/EØF art. 17, stk. l og 2 (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. IO) (tilpasset) 2. Med henblik på efter procedurerne i dette kapitel at opnå anerkendelse i en eller flere medlemsstater af en markedsføringstilladelse, som en medlemsstat har udstedt, indgiver indehaveren af tilladelsen en ansøgning til de kompetente myndigheder i den eller de pågældende medlemsstater ledsaget af de oplysninger og dokumenter, der er omhandlet i artikel 12, artikel 13, stk. l, og artikel 14. Han attesterer, at disse aktstykker er identiske med dem, referencemedlemsstaten har accepteret, eller angiver, hvor der er sket tilføjelser eller ændringer i dem. I sidstnævnte tilfælde attesterer han, at resumeet af produktets egenskaber som foreslået af ham i henhold til artikel 14 er identisk med det resume, som referencemedlemsstaten har godkendt i overensstemmelse med artikel25. Han bekræfter endvidere, at alle aktstykker, der er indgivet i forbindelse med denne procedure, er identiske. 3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen underretter agenturet om ansøgningen, giver det oplysning om, hvilke medlemsstater det drejer sig om, og om datoerne for ansøgningens indgivelse og sender det en genpart af den tilladelse, som referencemedlemsstaten har udstedt. Han sender endvidere agenturet genparter af eventuelle markedsføringstilladelser for det pågældende veterinærlægemiddel, som måtte være udstedt af de øvrige medlemsstater, og angiver, om en ansøgning er til behandling i nogen medlemsstat. 4. Bortset fra det særlige tilfælde, der er omhandlet i artikel33, stk. l, anerkender hver medlemsstat en markedsføringstilladelse, som er udstedt af referencemedlemsstaten, senest 90 dage efter modtagelsen af ansøgningen og evalueringsrapporten. Den underretter referencemedlemsstaten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater, agenturet og indehaveren af markedsføringstilladelsen herom. 81/851/EØF art. 17, stk. 4 (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. IO) (tilpasset) Artikel33 l. Hvis en medlemsstat mener, at der er grund til at formode, at markedsførings- 81/851/EØF art. 18 tilladelse for det pågældende veterinærlægemiddel kan indebære en risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet, underretter den straks ansøgeren, (ændring stammende fra referencemedlemsstaten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater og agenturet 93/40/EØF art. l, nr. IO) herom. Medlemsstaten anfører en detaljeret begrundelse og angiver, hvilke foranstaltninger der måtte kræves for at udbedre eventuelle mangler ved ansøgningen. (tilpasset) 2. Alle de berørte medlemsstater skal gøre deres yderste for at nå til enighed om, hvilke foranstaltninger der skal træffes med hensyn til ansøgningen. De giver ansøgeren mulighed for at fremsætte sine synspunkter mundtligt eller skriftligt. Hvis medlemsstaterne imidlertid ikke er nået til enighed inden udløbet af den i artikel 32, stk. 4, omhandlede frist, inforn1erer de straks agenturet med henblik på at forelægge sagen for udvalget for at ta den behandlet efter proceduren i artikel36. 3. Inden for den i artikel 32, stk. 4, omhandlede frist forelægger de berorte medlems stater udvalget en detaljeret redegørelse for de spørgsmål, der ikke er opnået enighed om, og grundene til denne uenighed. Ansøgeren tar udleveret en kopi af disse oplysninger. 4. Så snart ansøgeren har faet meddelelse om, at sagen er forelagt udvalget, sender han dette en kopi af de i artikel 32, stk. 2, omhandlede oplysninger og dokumenter. 30 Artikcl34 Er et veterinærlægemiddel genstand for flere ansøgninger om markedsføringstilladelse, 811851ÆØF der er indgivet i henhold til artikel 12, artikel 13, stk. l og artikel 14, og har en række art. 19 medlemsstater vedtaget indbyrdes afvigende afgørelser om tilladelse, suspension eller (ændring stammende fra tilbagetrækning af denne kan en medlemsstat eller Kommissionen eller indehaveren af 93/40ÆØF art. l, nr. lO) markedsføringstilladelsen indbringe sagen for udvalget for at få den behandlet efter proceduren i artikel 36. (tilpasset) · ~ Den berørte medlemsstat eller indehaveren af markedsføringstilladelsen eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt udvalget til oehandling, og underretter i givet fald indehaveren herom. Medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sender udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag. Artikel35 Medlemsstaterne eller Kommissionen eller ansØgeren eller indehaveren af en tilladelse 81/851ÆØF kan i særlige tilfælde af interesse for Fællesskabet indbringe spørgsmålet for udvalget for art. 20 at få det behandlet efter proceduren i artikel 36, inden der træffes afgørelse om en (ændring stammende fra ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse eller om 93/40/EØF art. l, nr. l O) en hvilken som helst anden ændring i betingelserne for en markedsføringstilladelse, der forekommer påkrævet navnlig under hensyntagen til oplysninger, der er indsamlet i henhold til afsnit VII. (tilpasset) Den berørte medlemsstat eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling, og underretter indehaveren af markedsfør'ingstilladelsen hcron · · Medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sender udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag. 31 Artikel36 l. Når der henvises til proceduren i denne artikel, behandler udvalget den pågældende 81/851ÆØF sag. og afgiver begrundet udtalelse inden for en frist på 90 dage efter, at det har fået art. 21 sagen forelagt. (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. lO) (tilpasset) I de tilfælde, der forelægges udvalget i henhold til artikel 34 og 35, kan. denne frist dog forlænges med yderligere 90 dage. I hastetilfælde kan udvalget på forslag af formanden fastsætte en kortere frist. 2. Til behandling af sagen kan udvalget udpege et af sine medlemmer til rapportør. Udvalget kan ligeledes udpege uafhængige eksperter, som skal rådgive det om bestemte spørgsmål. Når udvalget udpeger eksperter, definerer det deres opgaver og fastsætter en tidsfrist for udførelsen af disse opgaver. 3. I de i artikel 33 og 34 omhandlede tilfælde giver udvalget inden afgivelse af sin udtalelse indehaveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at fremsætte skriftlige eller mundtlige forklaringer. I det i artikel 35 omhandlede tilfælde kan indehaveren af markedsføringstilladelsen anmodes om at udtale sig mundtligt eller skriftligt. Hvis udvalget fmder det hensigstmæssigt, kan det indbyde en hvi. lken som helst anden person til at fremlægge oplysninger om den sag, det har til behandling. Udvalget kan suspendere den i stk. l omhandlede frist for at give indehaveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at forberede sine forklaringer. 32 4. Agenturet underretter straks indehaveren af markedsføringstilladelsen herom, hvis 81/851ÆØF udvalgets udtalelse går ud på: --:- at ansøgningen ikke opfylder godkendclseskriterierne, eller art. 21 (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. l O) · (tilpasset) - - at resumeet af produktets egenskaber som foreslået af ansøgeren. i henhold til artikel 14 bør ændres, eller at tilladelsen bør gøres afhængig af visse betingelser, dvs. betingelser, der anses for at være af afgørende betydning for en sikker og effektiv brug af veterinær lægemidlet, herunder lægemiddelovervågning, eller --:- at en markedsføringstilladelse bør suspenderes, ændres eller tilbagekaldes. Senest 15 dage efter modtagelsen af udtalelsen kan indehaveren skriftligt meddele agenturet, at han agter at appellere afgørelsen. I så fald sender han agenturet en detaljeret begrundelse for sin appel senest 60 dage efter modtagelsen af udtalelsen. Senest 60 dage efter modtagelsen af begrundelsen for appellen overvejer udvalget, om dets udtalelse skal revideres, og udvalgets konklusioner vedrørende appellen · vedlægges den i stk. 5 omhandlede evalueringsrapport. 5. Senest 30 dage efter, at udvalget har vedtaget sin endelige udtalelse, sender agenturet denne til Kommissionen, medlemsstaterne og indehaveren af markedsførings tilladelsen sammen r,ned en rapport med en redegørelse for vurderingen af veterinærlægemidlet og begrundelsen for dets konklusioner. Hvis en udtålelse støtter udstedelse eller opretholdelse af en tilladelse til markedsføring af det pågældende veterinærlægemiddel, vedlægges udtalelsen følgende dokumenter: a) et udkast til resume af produktets egenskaber som omhandlet i artikel 14; dette afspejler om nødvendigt forskellene i de veterinære forhold i medlemsstaterne b) eventuelle betingelser for udstedelse af tilladelsen som omhandlet i stk. 4. 33. Artikcl37 Senest 30 dage efter modtagelsen af udtalelsen udarbejder Kommissionen et udkast til til den afgørelse, der skal fællesskabsretten. træffes vedrørende ansøgningen, under hensyn Hvis der i henhold til udkastet til afgørelse skal udstedes en markedsføringstilladelse, vedføjes de i artikel 36, stk. 5, andet afsnit, litra a) og b), omhandlede dokumenter som bilag. 81/851/EØF art. 22, stk. l (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. l O) (tilpasses) Hvis udkastet til afgørelse undtagelsesvis ikke er i overensstemmelse med agenturets udtalelse, vedføjer Kommissionen som bilag en nøje redegørelse for årsagerne til forskellene. Udkastet tilafgørelse sendes til medlemsstaterne og ansøgeren. Artikcl38 l. En endelig afgørelse om ansøgningen træffes efter proceduren i artikel 91. 2. Forretningsordenen for det stående udvalg, der nedsættes ved artikel 88, tilpasses for at tage hensyn til de opgaver, der påhviler det i henhold til dette kapitel. 811851/EØF art. 22, stk. 2, 3 og 4 (ændring stammen q e fra 93/40/EØF art. l, nr. IO) (tilpasset) Disse tilpasninger indebærer følgende: - - - bortset fra de tilfælde, der er omhandlet i artikel 37, tredje afsnit, afgiver det stående udvalg skriftlig udtalelse · den enkelte medlemsstat får mindst-28 dage til at sende Kommissionen skriftlige bemærkninger vedrørende udkastet til afgørelse den enkelte medlemsstat har mulighed for skriftligt at kræve, at udkastet til afgørelse drøftes i det stående udvalg, idet den udførligt begrunder sit krav. Når de skriftlige bemærkninger fra en medlemsstat efter Kommissionens opfattelse rejser vigtige nye videnskabelige eller tekniske spørgsmål, som ikke er berørt i agenturets udtalelse, afbryder formanden proceduren og sender ansøgningen tilbage til agenturet til yderligere overvejelse. Kommissionen vedtager de nødvendige gennemførelsesbestemmelser til dette stykke efter proceduren i artikel 90. · 3. Den i stk. l omhandlede afgørelse rettes til de medlemsstater, der er berørt af sagen, og meddeles til indehaveren af markedsføringstilladelscn. Medlemsstaterne udsteder eller tilbagekalder en markedsføringstilladelse eller foretager sådanne ændringer i betingelserne for en markedsføringstilladelse, som måtte være nødvendige af hensyn til afgørelsen, senest 30 dage efter, at denne er meddelt. De w1dcrretter Konunissioncn og agenturet herom. 34 Artikel39 l. Enhver ansøgning fra indehaveren af markedsføringstilladelsen om at ændre en markedsføringstilladelse, som er udstedt i henhold til bestemmelserne i dette kapitel, forelægges alle de medlemsstater, som tidligere har godkendt det pågældende veterinærlægemiddeL 81/851ÆØF art. 23 (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. l O) (tilpasset) Kommissionen vedtager i samråd med agenturet de nødvendige foranstaltninger for gennemgang af ændringer i betingelserne i en markedsføringstilladelse. Disse foranstaltninger skal omfatte et meddelelsessystem eller administrative proccdurer vedrørencle mindre ændringer samt en præcis defmition af begrebet "mindre ændring". Disse foranstaltninger vedtages af Kommissionen forordning efter proceduren i artikel 89. fonn af en gennemførelses 2. Proceduren i artikel 36, 37 og 38 fmder tilsvarende anvendelse. på ændringer i markedsføringstilladelser. Artikel40 l. Finder en medlemsstat det nødvendigt en markedsføringstilladelse, der er udstedt i henhold til bestemmelserne i dette afsnit, eller at suspendere eller tilbagekalde den for at beskytte menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet, indbringer den straks sagen for agenturet for at få den behandlet efter procedurerne i artikel36, 37 og 38. at ændre betingelserne i 81/851ÆØF art. 23a (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. l O) (tilpasset) 2. Uanset bestemmelserne i artikel 35 kan medlemsstaterne undtagelsesvis, når det af hensyn til mermeskers eller dyrs sundhed eller til miljøet er påkrævet, at der handles hurtigt, indtil en endelig afgørelse ·er vedtaget, suspendere markedsføringen og anvendelsen af det pågældende lægemiddel på deres område. De underretter senest den følgende arbejdsdag Kommissionen og de øvrige medlemsstater om begrundelsen herfor. ·-~ 35. Artikel41 Artikel 39 og 40 fmder tilsvarende anvendelse på veterinærlægemidler, der er godkendt 81/851/EØF af medlemsstater på grundlag af en udtalelse fra udvalget, som er afgivet i henhold til art. 23b artikel4 i direktiv 87/22ÆØF inden den l. januar 1995. (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. l O) · Artikcl42 l. Agenturet offentliggør en årsrapport om anvendelsen af proce. durerne i dette kapitel og sender Europa-Parlamentet og Rådet denne rapport til underretning. 81/851ÆØF art. 23c (ændring stammende fra Inden den l. januar 200 l offentliggør Kommissionen en detaljeret rapport om 93/40/EØF art. l, nr. l O) anvendelsen af procedurerne i dette kapitel og foreslår eventuelle ændringer, som måtte være nødvendige til forbedring af anvendelsen af disse procedurer. (tilpasset) 2. Rådet træffer på de i traktaten fastsatte betingelser afgørelse om Kommissionens forslag senest et år efter forelæggelsen. · Artike143 Bestemmelserne i artikel 31 til 38 finder ikke anvendelse på homøopatiske veterinær lægemidler som omhandlet i artikell9, stk. 2. 81/851/EØF art. 22, stk. 5 (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. l O) (tilpasset) 36 AFSNIT IV FREMSTILLING OG INDFØRSEL Artikcl44 l. Medlemsstaterne ·træffer de nødvendige forholdsregler til, at fremstillingen af 811851/EØF veterinærlægemidler på deres område gøres betinget af en tilladelse. Denne tilladelse art. 24, stk. l til fremstilling kræves, selv om de fremstillede veterinærlægemidler er beregnet til udførsel. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 14) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990,s. l5. 2. Den i. stk. l omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstændige og for den 81/851ÆØF delvise fremstilling, samt for processerne i forbindelse med opdeling, indpakning og art. 24, stk. 2 og 3, præsentation. første afs. (tilpasset) Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte r1':'0cesser. 3. Den i stk. l omhandlede tilladelse kræves også for indførsler fra tredjelande til en medlemsstat, og med henblik herpå fmder ·dette afsnit og artikel 83 anvendelse på sådanne. indførsler på samme måde, som de fmder anvendelse på fremstilling. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til, at veterinærlægemidler, der indføres på deres område fra tredjelande, og som er bestemt for en anden medlemsstat, ledsages af en kopi af den i stk. l omtalte tilladelse. 81/851ÆØF art. 24, stk. 3, andet afs. (ændring stammende fra 90/67 6/EØF art. l, nr. 15) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. Artikcl45 For at opnå fremstillingstilladelsen skal ansøgeren godtgøre, at han mindst opfylder følgende krav: a) nærmere angive, hvilke veterinærlægemidler og dispenseringsfonner, · der skal fremstilles og/eller indføres, samt stedet for deres fremstilling og/eller kontrol; b) t. 1l fremstilling eller indførsel af dem råde over lokaler, teknisk udstyr og kontrolmulighcder, der er egnede og tilstrækkelige, og som opfylder de lovmæssige krav, som den pågældende medlemsstat stiller, såvel med hensyn til fremstilling og kontrol som med hensyn til opbevaring af lægemidlerne, alt w1dcr hensyntagen til artikcl24; 81/851ÆØF art. 25 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. c) have mindst en person, der er sagkyndig i henho~d til artikel 52, til rådighed. Ansøgeren skal forsyne sin ansøgning med beviser for, at han opfylder disse krav. f 37 • Artikcl46 I. Medlemsstatens kompetente myndighed meddeler først fremstillingstilladelsen efter 8 I/851ÆØF at have sikret sig, ved en undersøgelse foretaget af dens repræsentanter, at de i art. 26 henhold til artikel 45 givne oplysninger er korrekte. (tilpasset) 2. For at sikre overholde,lsen af de i artikel45 fastsatte betingelser kan der til tilladelsen knyttes visse forpligtelser, der pålægges enten ved dens udstedelse eller på et senere tidspunkt. 3. Tilladelsen gælder kun for de i ansøgningen anførte lokaler samt for de i samme ansøgning anførte veterinærlægemidler og dispenseringsformer. Artikcl47 Medlemsstaterne sagsbehandlingen vedrørende fremstillingstilladelsen ikke overskrider 90 dage regnet fra datoen for den kompetente myndigheds modtagelse af ansøgningen. for at sikre, at 811851ÆØF art. 28, stk. l (tilpasset) træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler Artikcl48 Såfremt indehaveren af fremstillingstilladelsen anmoder om ændring af en af de i 811851ÆØF ·art. 28, stk. 2 artikel45, stk. l, litra a) og b), omhandlede oplysninger, må sagsbehandlingen vedrørende denne anmodning ikke vare længere end 30 dage. Denne frist kan i særlige (tilpasset) tilfælde forlænges til 90 dage. Artikcl49 Medlemsstatens kompetente myndighed kan af ansøgeren kræve yderligere oplysninger 81/851ÆØF for så vidt angår de i henhold til artikel 45 indhentede oplysninger samt for så vidt angår art. 28, stk. 3 den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person; når den kompetente myndighed gør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 4 7 og 48 fastsatte frister, indtil de krævede yderligere oplysninger er tilvejebragt. (tilpasset) 38 Indehaveren af fremstillingstilladelsen er forpligtet til mindst: Artikel 50 a) at råde over personale, der opfylder de i den pågældende medlemsstat gældende lovmæssige krav, både med hensyn til fremstilling og kontrol b) kun at udlevere de tilladte veterinærlægemidler i overensstemmelse med de pågældende medlemsstaters lovgivning c) på forhånd at underrette de kompetente myndigheder om enhver ændring, han måtte ønske at foretage i en af de i henhold til rutikel 45 givne oplysninger; de kompetente myndigheder underrettes dog omgående i tilfælde af uforudset udskiftning af den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person d) til enhver tid at give repræsentanter for den pågældende medlemssta~s kompetente myndigheder adgang til sine lokaler · e) at sætte den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person i stand til at udføre sin opgave, navnlig ved at stille alle nødvendige midler til hans rådighed f) at overholde de principper og retningsli. Qjer for god fremstillingspraksis for veterinærlægemi'dler, som er fastlagt ved fællesskabsretten g) at føre nøjagtige optegnelser over alle veterinærlægemidler, som han har leveret, herunder prøver, i overensstemmelse med lovgivningen i bestemmelseslandet Mindst følgende oplysninger skal noteres for hver transaktion, hvad enten den sker mod vederlag eller ej: veterinærlægemidlets benævnelse leveret mængde -dato· - - - modtagerens navn og adresse - partiets nummer. visse optegnelser skal i kontroløjemed holdes. til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år. Artikel 51 81/851ÆØF art. 27, litra a) til e) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 81185lÆØF art. 27, litra f) og g) (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 17) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. De principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for veterinærlægemidler, som 81/851ÆØF er omhandlet i artikel 50, litra f), vedtages i form af et direktiv i overensstemmelse med art. 27a proceduren i artikel90. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 18) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. Detaljerede retningslinjer, som er. i overerisstenm1else med de nævnte principper, offentliggøres af Kommissionen og revideres efter behov for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling. 39 Artikel 52 1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at 81/851/EØF indehaveren af fremstillingstilladelsen til stadighed råder over mindst en sagkyndig art. 29 person, der opfylder de i artikel 53 fastsatte betingelser, og som især er ansvarlig for udførelsen af de i artikel 55 defmerede opgaver. (tilpasset) 2. Hvis indehaveren af tilladelsen personlig opfylder de betingelser, kan han selv påtage sig det i stk. l omhandlede ansvar. i artikel 53 fastlagte Artikel 53 l. Medlemsstaterne drager omsorg for, at den i artikel 52 omhandlede sagkyndige per- son opfylder de i stk. 2 og 3 omhandlede mindstekrav til kvalifikationer. 81/851/EØF art. 31 (tilpasset) 2. Den sagkyndige skal være i besiddelse af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for et universitetsstudium - eller et studium, som af den omfattende mindst pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil - fire års teoretisk og praktisk undervisning i en af følgende videnskabelige discipliner: farmaci, lægevidenskab, veterinærvidenskab, kemi, farmaceutisk kemi og teknologi samt biologi. Dog kan minimumsvarigheden af universitetsstudiet være på tre et halvt år, hvis det efterfølges af en teoretisk og praktisk uddannelse, afsluttet med en eksamen på universitetsniveau, af en varighed på mindst et år og omfattende en praktikanttid på mindst seks måneder i et apotek, der er åbent for offentligheden. Hvis der i en medlemsstat samtidig fmdes to universitetsuddannelser eller to studier, som af den pågældende stat anerkendes som dækkende hinanden, hvoraf den ene strækker sig over fire år og den anden over tre år, anses eksamensbeviset, certifikatet eller den eller andet kvalifikationsbevis for den treårige universitetsuddanelse - for at opfylde det i første afsnit uddannelse, der anerkendes som svarende hertil - omhandlede krav om varighed, for så vidt eksamensbeviserne, certifikaterne eller andre kvalifikationsbeviser for de to studier af den pågældende stat anerkendes som havende samme værdi. 40 Studiet omfatter teoretisk og praktisk undervisning, der mindst omfatter følgende 811851ÆØF grundfag: art. 31 (tilpasset) eksperimentalfysik, - almen og uorganisk kemi, - organisk kemi, - analytisk kemi, - farmaceutisk kemi, herunder lægemiddelanalyse, - almindelig og anvendt biokemi (medicinsk), - - fysiologi, - mikrobiologi, farmakologi, - fannaceutisk teknologi, - - toksikologi, -farmakognosi (studiet af sammensætningen og virkningerne af de virksomme stoffer i naturprodukter af vegetabilsk eller animalsk oprindelse). Undervisningen i disse fag skal gives på en sådan måde, at den pågældende bliver i stand til at opfylde de i artikel 55 nærmere angivne forpligtelser. I det omfang visse eksamensbeviser, certifikater eller andre kvaliftkationsbeviser, som er nævnt i første afsnit, ikke opfylder de i dette stykke nævnte kriterier, sikrer medlemsstatens kompetente myndigheder sig, at den pågældende i disse fag aflægger bevis for fyldestgørende kundskaber for så vidt angår fremstilling og kontrol af veterinærlægemidler. 3. Den sagkyndige person skal have praktisk erfaring i mindst to år i en eller flere virksomheder med fremstillingstilladelse omfattende kvalitativ analyse af læge midler, kvantitativ analyse af virksomme stoffer samt den nødvendige afprøvning og kontrol til sikring af lægemidlernes kvalitet. Varigheden af den praktiske erfaring kan afkortes med et år, hvis universitets uddannelsen strækker sig over mindst fem år, og med halvandet år, hvis studiet strækker sig over mind,:St seks år. Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 41 Artikel 54 l. En person, der i en medlemsstat udøver den i artikel 52 omhandlede persons 81/851/EØF virksomhed på tidspunktet for iværksættelsen af direktiv 81/851/EØF uden at art. 32 opfYlde bestemmelserne i artikel 53, er kvalificeret til i denne stat fortsat at udøve denne virksomhed. (tilpasset) 2. Indehaveren af et eksamensbevis, certifikat, eller andet kvalifikationsbevis for fuldført universitetsstudium. :. __ eller et studium, der af den pågældende medlemsstat inden for en videnskabelig disciplin, som anerkendes som svarende hertil - kvalificerer den pågældende til at udøve den i artikel 52 omhandlede persons virksomhed i overensstemmelse med denne stats lovgivning, kan - når han har anses for kvalificeret til i denne begyndt sin uddannelse før den 9. oktober 1981 - medlemsstat at påtage sig den i artikel 52 omhandlede persons hverv, forudsat at han tidligere, før den 9. oktober 1991, i mindst to år direkte under den i artikel 52 omhandlede persons ledelse har udøvet tilsynsvirksomhed for fremstilling og/eller udført kvalitativ og kvantitativ analyse af de virksomme stoffer samt de prøver og den kontrol, der er nødvendig for at sikre kvaliteten af veterinærlægemidlerne, i en eller flere virksomheder, der har opnået fremstillingstilladelse. Når den pågældende har opnået· den praktiske erfaring, der er omhandlet· i første afsnit, før den 9. oktober 1971, forlanges der et ekstra års praktisk erfaring svarende til de betingelser, der er omhandlet i første afsnit; denne supplerende praktiske erfaring skal være opnået umiddelbart inden udøvelsen af disse aktiviteter. Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 42 Artikel 55 l. Medlemsstaterne træffer alle ·hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at den i 81/851ÆØF artikel 52 omhandlede sagkyndige person, uanset hans forhold til indehaveren af art. 30, stk. 1-, fremstillingstillade Isen, inden for rammerne af de i artikel 56 omhandlede procedurer er ansvarlig for overvågeisen af: første og andet afs. (tilpasset) a) at ethvert parti veterinærlægemidler, der er fremstillet i den pågældende Berigtigelse, medlemsstat, er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse med den EFT L 317 af gældende lovgivning i denne medlemsstat. og under iagttagelse af de ved 6. 11. 1981, s. l. meddelelsen af markedsføringstilladelsen godkendte betingelser; b) at ethvert særskilt fremstillet parti af veterinær lægemidler, der er importeret fra tredjelande, i importmedlemsstaten har været underkastet en fuldstændig kvalitativ analyse, en kvantitativ analyse af i det mindste alle virksomme stoffer og enhver anden prøve eller kontrol, der er nødvendig for at sikre kvaliteten af iagttagelse af de ved meddelelsen af veterinærlægemidlerne under markedsføringstilladelsen godkendte betingelser. Partier af veterinærlægemidler, som således er kontrolleret i en medlemsstat, fritages for ovennævnte kontrol, når de markedsføres i en anden medlemsstat ledsaget af kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndige person. 2. 3. I de tilfælde, hvor veterinærlægemidler importeres fra et tredjeland, og Fællesskabet 81/851ÆØF har truffet egnede foranstaltninger med eksportlandet for at sikre, at fremstilleren af art. 30, stk. l, tredje afs. (ændring stammende fra veterinærlægemidlet anvender standarder for god fremstillingspraksis, der mindst svarer til de af Fællesskabet fastsatte standarder, og for at sikre, at den under stk. l, 93/40ÆØF art. l, nr. Il) første afsnit, litra b), omhandlede kontrol er foretaget i eksportlande t, kan den sagkyndige person fritages for ansvar for at udøve denne kontrol. I alle tilfælde, og navnlig når veterinærlægemidlerne udbydes til salg, skal den 81/851ÆØF sagkyndige person i en dertil bestemt joumal eller et tilsvarende dokument attestere, art. 30, stk. 2 at hvert særskilt fremstillet parti opfylder bestemmclseme i denne artikel; denne Berigtigelse, journal eller det arbejdsprocesserne afsluttes, og stilles til rådighed for de kompetente myndigheders 6. 11. 1981, s. l. repræsentanter i en periode, der er i overensstemmelse med den pågældende medlemsstats bestemmelser, dog i mindst fem år. tilsvarende dokument skal ajourføres, efterhånden som EFT L 317 af Artikel 56 Medlemsstaterne bestemmelser for faglig adfærd, at den i henhold til artikel 52 sagkyndige person art. 33 overholder sine forpligtelser. sikrer ved egnede administrative foranstaltninger eller ved 81/851ÆØF Meci. ,!msstaterne kan bestemme, at denne person midlertidigt suspenderes, hvis der indledes en administrativ eller disciplinær proccdure imod ham for pligtforsønm1clse. Bcstcmmclsemc i nærværende afsnit gælder for homøopatiske veterinærlægemidler. Artikel 57 92174ÆØF art. 3 (tilpasset) 43 AFSNIT V ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL Artikel 58 l. Beholdere og ydre emballage til veterinærlægemidler skal være forsynet med følgende letlæselige oplysninger, som skal være i overensstemmelse med de oplysninger og dokumenter,' der er forelagt i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. l, og godkendt af de kompetente myndigheder: a) veterinærlægemidlets benævnelse, som kan være enten et særnavn eller en fællesbenævnelse ledsaget af et varemærke eller fremstillerens navn, eller en videnskabelig benævnelse eller formel ledsaget af et varemærke eller fremstillerens navn. Når det særlige navn for et veterinærlægcmiddel, der kun indeholder et virksomt stof, er et særnavn, skal dette ledsages af en tydelig angivelse af den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbenævnelse, hvor en sådan fmdes, eller hvis den ikke fmdes, af den gængse fællesbenævnelse b) oplysning om den kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer angivet pr. dosisenhed eller alt efter dispenseringsform for en bestemt · mængde eller vægt, under anvendelse af de af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbenævnelser, hvor sådanne fmdes, eller hvis de ikke fmrles, de gængse fællesbenævnelser ~) fabrikationspartiets nummer d) markedsføringstilladelsens nummer e) navn eller firma og bopæl eller hjemsted for indehaveren af markedsførings tilladelsen og i givet fald for fremstilleren f) de dyrearter, til hvilke veterinærlægemidlet er bestemt, samt anvendelsesmåde og indgiftsvej g) ventetiden, ·også selv om denne er lig nul, for veterinærlægemidler, som gives til levnedsmiddelproducerende dyr h) angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog i) eventuelle særlige forsigtighedsregler ved opbevaring 81/851ÆØF art. 43, første afs. Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981' s. l. 81/851ÆØF art. 43, første afs. , nr. l og 2 (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 23) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 81/851ÆØF art. 43, første afs. , nr. 3 til6 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 81/851ÆØF art. 43, første afs. , nr. 7 og 8 (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 23) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 81/851ÆØF art. 43, første afs. , nr. 9 (tilpasset) j) eventuelle særlige forholdsregler ved bortskaffelse af ubrugte lægemidler eller 81/851ÆØF affald, der stammer fra lægemidler 44 art. 43, første afs. , nr. 9a (ændring stammende fra 90/676/EØF att. l, nr. 23) (tilpasset) k) eventuelt de i henhold til artikel 26, stk. l, påbudte oplysninger l) påskriften "til veterinær brug". 2. Dispenseringsformen og indholdsangivelsen efter vægt, rwnfang eller dosisenhed behøver. kun at være angivet på den ydre emballage. 3. For så vidt de vedrører den kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer i veterinærlægemidler, fmder bestemmeis·eme i bilag I, l. del, afdeling A, anvendelse på de under stk. l, litra b), omhandlede oplysninger. 81/851ÆØF art. 43, første afs. , nr. 10 og 11 (tilpasset) 811851ÆØF art. 43, andet og tredje afs. (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l 4. De i henhold til stk. l, litra f) til l), foreskrevne oplysninger skal på den ydre 8l/851ÆØF emballage og på beholderen være affattet på det eller de sprog, som anvendes i det art. 47 land, hvor lægemidlet bringes i handelen. (tilpasset) l. For så vidt angår ampuller skal de i artikel 58, stk. l, anførte oplysninger påføres den 81/851ÆØF Artikel 59 ydre emballage. Beholderen behøver derimod kun at være forsynet med· følgende oplysninger: - veterinærlægemidlets benævnelse - mængden af virksomme stoffer - - - - indgiftsvejen fabrikationspartiets nummer seneste anvendelsesdato påskriften "til veterinær brug". art. 44 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. 2. Med hensyn til sådanne andre mindre beholdere end ampuller, som kun indeholder 811851ÆØF en enkelt dosis, og på hvilke det er umuligt at anføre de i stk. l omhandlede art. 45 oplysninger, gælder bestemmelserne i artikel 58, stk. l, 2 og 3, kun for den ydre emballage. 3. De i henhold til stk. l, tredje og sjette led, foreskrevne oplysninger skal på den ydre 81/851ÆØF emballage og på beholderen være affattet på det eller de sprog, som anvendes i det art. 4 7 land, hvor lægemidlet bringes i handelen. (tilpasset) Artikcl60 Såfremt der ikke fmdes nogen ydre emballage, skal samtlig. e i artikel 58 og 59 for den 181/851ÆØF ydre emballage foreskrevne oplysninger være anført på beholderen. art. 46 45 Artikel61 l. En indlægsseddel skal 'vedføjes et veterinærlægemiddels salgspakning, medmindre alle de i denne artikel krævede oplysninger er angivet på beholderen og den ydre emballage. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til at sikre, at indlægssedlen kun vedrører veterinærlægemidlet, som den er vedføjet. Indlægssedlen skal affattes på det eller de officielle sprog i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres 811851ÆØF art. 48, første afs. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 24) (tilpasset) Berigtigelse, EFTL373 af 31. 12. 1990, s. 15. 2. Denne indlægsseddel skal mindst indeholde følgende oplysninger, som skal være i 81/851ÆØF ' overensstemmelse med de oplysninger og dokumenter, der er forelagt i henhold til artikel12 og artikel 13, stk. l, og godkendt af de kompetente myndigheder: fl) navn eller firma og bopæl eller hjemsted for indehaveren af markedsførings- tilladelsen og i givet fald for fremstilleren b) veterinærlægemidlets benævnelse samt den kvalitative og kvantitative sammen sætning af virksomme stoffer art. 48, andet afs. , litra a) til d). (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. De af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fælles benævn elser skal anvendes i alle tilfælde, hvor sådanne findes c) terapeutiske indikationer d) kontraindikationer og bivirkninger, i det omfang sådanne oplysninger er nødvendige for anvendelsen af veterinærlægemidlet e) de dyrearter, for hvilke veterinærlægemidlet er bestemt, dosering i forhold til disse arter, anvendelsesområde, herunder indgiftsvej og eventuelt angivelser for korrekt anvendelse t) ventetiden, også selv om denne er lig nul, for veterinærlægemidler, som gives til levnedsmiddelproducerende dyr g) eventuelt særlige forsigtighedsregler ved opbevaring h) ·eventuelt de i henhold til artikel 26, stk. ·l, påbudte oplysninger 81/851ÆØF art. 48, andet afs. , litra e) (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 25 a)) (tilpasset) 81/851ÆØF art. 48, andet afs. , litra f) og g) (tilpasset) i) i givet fald særlige forholdsreglerved bortskaffelse af ubrugte lægemidler eller 81/851ÆØF affald, der stammer fra lægemidler. art. 48, andet afs. , litra h) (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 25 b) 3. De i stk. 2 nævnte oplysninger affattes på det eller de sprog, som anvend~s i det land, 81/851ÆØF hvor lægemidlet bringes i handelen. Øvrige oplysninger skal holdes klart adskilt fra disse oplysninger. art. 48, tredje afs. (tilpasset) 46 Artikcl62 Overholdes bestemmelserne i dette afsnit ikke, kan medlemsstaternes kompetente 81/851ÆØF myndigheder, såfremt en opfordring til rette vedkommende har været uden resultat, art. 4~, første afs. suspendere eller tilbagekalde markedsføringstilladelsen. Artike163 Medlemsstaternes forskrifter om betingelserne for udlevering til publikum, om angivelse 81/851ÆØF af priser på veterinærlægemidler og om industriel ·ejendomsret berøres ikke af art. 50 bestemmelserne i dette afsnit. Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s~ l. Artikel64 l. Med forbehold af stk. 2, skal de homøopatiske veterinærlægemidler på etiketten med 92174/EØF art. 2, stk. 2 (tilpasset) klar og læselig skrift bære påskriften "homøopatisk lægemiddel til veterinær brug". 2. Etiketten og en eventuel indlægsseddel til de lægemidler, der omhandles i artikel 17, 92174ÆØF l, må og skal foruden angivelse på meget synlig måde af betegnelsen art. 7, stk. 2 stk. "homøopatisk veterinærlægemiddel, hvis terapeutiske indikation ikke er attesteret" kun indeholde følgende oplysninger: (tilpasset) - - - - - stammens/stammernes videnskabelige benævnelse fulgt af fortyndingsgraden ved anvendelse af symbolerne i de11 anvendte farmakope som omhandlet i artikel l,. nr. 8 navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald på fabrikanten anvendelsesmåde og, om nødvendigt, indgiftsmåde angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog (måned/år) dipenseringsform indholdet af salgsemballagen eventuelle særlige forsigtighedsregler, der skal iagttages ved opbevaringen - målarter - - - en særlig advarsel, hvis lægemidlet kræver det fabrikationspartiets nummer registreringsnummer. 47 AFSNIT VI BESIDDELSE, ENGROSFORHANDLING OG UDLEVERING AF VETERINÆRLÆGEMIDLER Artikel65 l. Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger til, at engrosforhandling af 811851ÆØF yeterinærlægemidler gøres betinget af en tilladelse, og til at sikre, at den tid, der art. 50 a, stk. l, første afs. medgår til behandling af en ansøgning om tilladelse, ikke overstiger 90 dage regnet (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, fra den dag, hvor den kompetente myndighed modtager ansøgningen. nr. 27) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. Medlemsstaterne kan undtage levering af små mængder af veterinærlægemidler fra en detailhandler til en anden fra defmitionen af engrosforhandling. 2. For at opnå forhandlingstilladelsen skal ansøgeren råde over personale med tekniske 811851/EØF kvalifikationer, egnede og tilstrækkelige lokaler og egnet og tilstrækkeligt udstyr, der art. 50a, stk. l, tredje afs. opfylder de krav, der i den pågældende medlemsstat stilles til oplågring og og stk. 2, 3 og 4 håndtering afveterinærlægemidlerne. (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, 3. Indehaveren af forhandlingstilladelsen skal føre og opbevare nøjagtige optegnelser, nr. 27) som for alle. ind- og udgående transaktioner skal omfatte· mindst følgende oplysninger: (tilpasset) a) dato b) præcis angivelse af veterinærlægemidlet c) fabrikationspartiets nummer d) modtagne eller leverede mængder e) navn og adresse på leverandør eller modtager. Mindst en gang årligt skal der foretages en nøjagtig gennemgang, hvor fortegnelsen over ind- og udgåede lægemidler skal sammenholdes med lagerbeholdningen og en rapport udarbejdes om eventuelle uoverensstemmelser. Denne opgørelse skal i kontroløjemed holdes til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år. · ' 4. Medlemsstaterne træffer· de nødvendige forholdsregler til at sikre, at engrosfor handlere k-un leverer veterinærlægemidler til personer, som har tilladelse til detailforhandling i overensstemmelse med artikel. 66, eller til andre personer, der har behørig tilladelse til at modtage veterinærlægemidler fra engrosforhandlere. 48 Artikel66 l. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til at sikre, at detailsalg af 81/851ÆØF veterinærlægemidler kw1 foretages af personer, der ifølge lovgivningen i den art. 50b pågældende medlemsstat har tilladelse til at foretage et sådant salg. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 27) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. 2. Enhver person, der i henhold til stk. l har tilladelse til at sælge veterinærlægemidler, skal føre nøjagtige optegnelser, og for alle ind- og udgående transaktioner skal følgende oplysninger noteres: a) dato b) præcis angivelse afveterinærlægemidlet c) fabrikationspartiets nummer d) modtagne eller leverede mængder e) navn og adresse på leverandør eller modtager t) den eventuelle ordinerende dyrlæges navn og adresse og en kopi af recepten. Mindst en gang årligt skal der foretages en nøjagtig gennemgang, hvor ind- og udgåede lagerbeholdningen og en rapport lægemidler skal afstemmes med udarbejdes. om eventuelle uoverensstemmelser. Rapporterne skal i kontroløjemed holdes til rådighed for de kompetente myndigheder i tre år. 3. Medlemsstaterne kan lempe antallet af krav vedrørende den i stk. 2 omhandlede detaljerede dokumentation. Kravene kan dog ikke fraviges, når der er tale om veterinærlægemidler, som er beregnet til behandling af levnedsmiddelproducerende dyr, og som kun udleveres efter dyrlægerecept, eller for hvilke en ventetid skal overholdes. 4. Senest den l. januar 1992 skal medlemsstaterne tilsende Kommissionen en liste over de disponible veterinærlægemidler, der kan tas uden recept. Efter at have gjort sig bekendt med medlemsstaternes meddelelser undersøger. Kommissionen om der er grund til at foreslå passende foranstaltninger med henblik på udarbejdelse af en fællesskabsliste for sådanne lægemidler. 49 Artikel67 Uden at det berører strengere fællesskabsregler eller nationale regler for udlevering af 81/851ÆØF veterinærlægemidler og for at beskytte menneskers og dyrs sundhed kræves der recept art. 4, stk. 3, tredje afs. for, at følgende veterinærlægemidler kan udleveres til offentligheden: (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af a) lægemidler, for hvilke der gælder officielle begrænsninger for leveringen eller anvendelsen, f. eks. - - begrænsninger på grund af gennemførelsen af de relevante FN-konventioner om 31 ~ 12. 1990, s. 15. ulovlig handel med euforiserende og psykotrope stoffer begrænsninger på grund af EF -bestemmelser b) lægemidler, med hensyn til hvilke dyrlægen skal træffe særlige forholdsreger for at undgå enhver unødig risiko for: -de arter, præparateter beregnet for - - den person, som indgiver dyret lægemidlet forbrugeren af levnedsmidler, der er fremstillet a~ de behandlede dyr, og -miljøet c) lægemidler, som er beregnet til behandling af sygdomsforløb, som forudsætter en nøjagtig forudgående diagnose, eller hvis brug kan give virkninger, som vanskeliggør eller griber ind i senere diagnoser eller behandlinger d) receptpligtige præparater til dyr. Desuden kræves der recept for nye veterinærlægemidler, der indeholder et virksomt stof, hvis anvendelse i veterinærlægemidler er blevet tilladt for mindre end fem år siden, medmindre de kompetente myndigheder under hensyntagen til de oplysninger og detaljer, som ansøgeren har givet, eller til den erfaring, der er indhentet ved anvendelse af lægemidlet i praksis, har sikret sig, at ingen af de kriterier, der er omhandlet i første afsnit, fmder anvendelse. 50 Artikcl68 l. Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger til at sikre, at kun personer, der er bemyndiget dertil i henhold til deres nationale lovgivning, er i besiddelse af eller råder over veterinærlægemidler eller stoffer, der kan anvendes som veterinær lægemidler, og som frembyder stofskiftestimulerende, antiinfektiøse, antiparasitære, antiinflanm1atoriske, hormonale eller psykotrope egenskaber. 2. Medlemsstaterne opretter et register over fremstillere og forhandlere, som har tilladelse til at ligge inde med virksomme stoffer, der kan bruges i fremstillingen af veterinærlægemidler med de i stk. l omtalte egenskaber. Sådanne personer skal føre nøjagtige optegnelser ove~ alle transaktioner med stoffer, som kan anvendes i fremstillingen af veterinærlægemidler, og i kontroløjemed holde disse optegnelser til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år. 3. Ændringer til listen over de stoffer, der er nævnt i stk. l, vedtages efter proceduren i artikel90. Artil\cl69 81/851/EØF art. l , stk. 5 (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. l) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. (tilpasset) Medlemsstaterne sørger for, at en person, der ejer eller er ansvarlig for levnedsmiddelproducerende dyr, kan begrunde, at han har anskaffet, opbevaret og behandlet dyr med veterinærlægemidler, som indeholder de i artikel 68 omhandlede stoffer; medlemsstaterne kan udvide denne pligt til også at omfatte andre veterinærlægemidler. De kan bl. a. kræve, at der føres optegnelser, der mindst indeholder følgende oplysninger: 81/851/EØF art. 50c (ændring stammende fra 90/676/EØF art. l, nr. 27) (tilpasset) Berigtige Ise, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. a) dato b) veterinærlægemidlets navn c) mængde d) navn og adresse på leverandøren af lægemidlet e) angivelse af de behandlede dyr. 51 Artikel70 Uanset artikel9 og 67 sikrer medlemsstaterne, at dyrlæger, der præsterer tjenesteydelser i der ikke overskrider det daglige en anden medlemsstat, kan medbringe små mængder - immunologiske behov - veterinærlægemidler, når disse lægemidler ikke· er tilladt i den medlemsstat, hvor tjenesteydelsen præsteres (herefter benævnt "værtsmedlemsstaten"), og behandle dyr hermed, forudsat at: af færdigfremstillede veterinærlægemidler, bortset fra a) de kompetente myndigheder i den medlemsstat, hvor dyrlægen er etableret, har givet den i artikelS, 7 og 8 omhandlede markedsføringstilladelse 81/851ÆØF art. 4, stk. 5 (ændring ·stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 4) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990,s. l5. b) veterinærlægemidlerne transporteres af dyrlægen i den originale emballage c) veterinærlægemidlerne til behandling af levnedsmiddelproducerende dyr, har samme kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer som lægemidler, der er tilladt i værtsmedlemsstaten i henhold til artikel 5, 7 og 8 d) en dyrlæge, der præsterer tjenesteydelser i en værtsmedlemsstat, gør sig bekendt med god dyrlægepraksis i den pågældende medlemsstat og sikrer, at den ventetid, der er i mærkningen af det pågældende veterinærlægemiddel, overholdes, anført medmindre han med rimelighed kan forventes at være klar over, at der ifølge god dyrlægepraksis i værtsmedlemsstaten skal foreskrives en længere ventetid e) dyrlægen ikke udleverer veterinærlægemidler til personer, som ejer eller er ansvarlig for dyr, der behandles i værtsmedlemsstaten, medmindre det er tilladt efter forskrifterne i denne stat; i så fald udleverer dyrlægen kun et veterinærlægemiddel for de dyr, han har til opgave at behandle, og udelukkende så små mængder af lægemidlet, som er nødvendige for at afslutte behandlingen af de pågældende dyr f) dyrlægen fører nøjagtige optegnelser over de behandlede dyr, diagnosen, de indgivne veterinærlægemidler, den givne dosis, behandlingens varighed samt den praktiserede ventetid. Disse optegnelser skal for værtsmedlemsstatens kompetente myndigheder i mindst tre år i kontroløjemed holdes rådighed til g) udvalget og mængden af veterinærlægemidler, som dyrlægen medbringer, ikke overstiger det, der ved god dyrlægepraksis i almindelighed kræves til opfyldelse af det daglige behov. · 52 l. Hvis der ikke fmdes specifikke fællesskabsbestemmelser vedrørende anvendelsen af 90/677ÆØF Artikel71 immunologiske veterinærlægemidler til bekæmpelse eller udryddelse af sygdomme art. 4 hos dyr, kan en medlemsstat i henhold til national lovgivning forbyde fremstilling, indførsel, besiddelse, salg, veterinærlægemidler på hele eller en del af sit område, hvis det godtgøres levering og/eller anvendelse af immunologiske Berigtigelse, · EFT L 373 af (tilpasset) 31. 12. 1990, s. 26. a) at behandling af dyr med lægemidlet griber forstyrrende ind i gennemførelsen af et nationalt program til diagnosticering, bekæmpelse eller udryddelse af sygdomme hos dyr eller gør det vanskeligt at bekræfte, at levende dyr eller levnedsmidler eller andre produkter hidrørende fra behandlede dyr ikke er kontamineret b) at den sygdom, som lægemidlet er beregnet til at fremkalde immunitet mod, stort set ikke forekommer i det pågældende område. 2. · De kompetente myndigheder i medlemsstaterne underretter Kommissionen, hver gang bestemmelserne i stk. l bringes i anvendelse. ' 53 AFSNITVII LÆGEMIDDELOVER V AGNING Artikel72 Medlemsstaterne træffer alle passende foranstaltninger for at tilskynde til, at formodede 81/851ÆØF bivirkninger ved veterinærlægemidler indberettes til den kompetente myndighed. art. 42e (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 12) (tilpasset) Artikel73 For at sikre, at der vedtages passende afgørelser om veterinærlægemidler, der er tilladt i 81/851ÆØF Fællesskabet, under hensyn til oplysninger om formodede bivirkninger ved lægemidlerne art. 42a und~r normale anvendelsesvilkår, opretter medlemsstaterne et lægemiddelovervågnings- (ændring stammende fra system. Under dette system skal der indsamles oplysninger, der er nyttige for 93/40ÆØF art. l, nr. 12) lægemiddel overvågningen, navnlig om veterinærlægemidlers bivirkninger hos -dyr, og foretages en videnskabelig evaluering af sådanne oplysninger. (tilpasset) Disse oplysninger skal sammenholdes med oplysningerne om lægemiddelforbruget Under dette system skal ligeledes sammenlignes oplysninger om hyppigt bemærket forkert brug og alvorligt misbrug af veterinærlægemidler. Artikel74 Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til stadighed have en person, der er 81/851ÆØF tilstrækkeligt sagkyndig inden for lægemiddelovervågning, til sin rådighed. art. · 42c (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 12) (tilpasset) Denne sagkyndige person er ansvarlig for: a) oprettelse og drift af et system, der sikrer, at alle oplysninger om formodede bivirkninger, som indberettes til virksomhedens ansatte, herunder salgspersonale og konsulenter, samles og registreres et enkelt sted b) udarbejdelse af de i artikel 75 omhandlede fortegnelser til de kompetente myndigheder i den form, som disse måtte fastsætte, i overensstemmelse med Fællesskabets eller de nationale relevante retningslinjer c) sikring af, at eventu. elle anmodninger fra de kompetente myndigheder om tilvejebringelse af yderligere oplysninger til vurdering af fordele og risici ved et veterinærlægemiddel besvares hurtigt og fuldstændigt, herunder oplysninger om, hvor stor salget er, eller hvor mange recepter der er udstedt for det pågældende veterinærlægemiddeL 54 Artikcl75 l. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle formodede alvorlige 81/851ÆØF bivirkninger, som meddeles ham, og straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsen af disse oplysninger indberette dem til den kompetente myndighed. art. 42d (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 12) (tilpasset) 2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre detaljerede fortegnelser over alle andre formodede bivirkninger, som indberettes til ham. Medmindre der er fastsat andre krav som betingelse for meddelelse af tilladelsen, forelægges disse fortegnelser for den kompetente myndighed, så snart denne anmoder derom eller mindst hver sjette måned i de første to år efter tilladelsen og en gang om året i de følgende tre år. Derefter forelægges fortegnelserne med fem års mellemrum sammen med ansøgningen om fornyelse af tilladelsen eller straks, hvis der fremsættes anmodning derom. Disse fortegnelser ledsages af en videnskabelig vurdering. Artikel76 Medlemsstaterne sikrer, at indberetninger om formodede alvorlige bivirkninger straks og 811851ÆØF under alle omstændigheder senest 15 dage efter indberetningen ·meddeles agenturet og art. 42f indehaveren afmarkedsføringstilladelsen. · (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. I, nr. 12) (tilpasset) Artikcl77 For at fremme udvekslingen af oplysninger om lægemiddelo. vervågning i Fællesskabet· 81/851ÆØF opstiller Kommissionen i samråd med agenturet og medlemsstaterne og de berørte parter art. 42g en detaljeret vejledning i indsamling, kontrol og udformning af fortegnelser over bivirkninger. (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 12) Denne vejledning tager hensyn til det internationale harmoniseringsarbejde med hensyn til terminologi og klassificering inden for lægemiddelovervågning, når dette arbejde er anvendeligt på veterinærlægemidler. · ·. 55 Artikel78 l. Hvis en medlemsstats kompetente myndighed som følge af vurderingen af forteg- , nelser ·over bivirkninger overvejer at ændre, suspendere eller tilbagekalde en 81/851ÆØF art. 42h markedsføringstilladelse, underretter den straks agenturet og indehaveren af (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 12) markedsføringstilladelsen herom. (tilpasset) 2. I hastetilfælde kan den berørte kompetente myndighed suspendere markedsføringen af et veterinærlægemiddel, forudsat at agenturet underrettes derom senest den følgende arbejdsdag. Artikel79 Ændringer, som måtte være nødvendige for at ajourføre bestemmelserne i artikel 72-78 81/851/EØF for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling, skal vedtages efter art. 42i proceduren i artikel90. (ændring stammende fra 93/40/EØF art. l, nr. 12) (tilpa:5set) 56. AFSNITVIII OVER V AGNING OG SANKTIONER Artikel SO l. Den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat sikrer sig ved gentagne inspektionsbesøg, at forskrifterne vedrørende veterinærlægemidler overholdes. Disse inspektionsbesøg foretages af repræsentanter for de kompetente myndigheder, som skal have bemyndigelse til at: a) foretage inspektionsbesøg på fremstillings- og handelsvirksomheder samt på de laboratorier, der af indehaverne af fremstillingstilladelsen har fået overdraget kontrolopgaver i medfør af artikel 24 b) udtage stikprøver , c) gøre sig bekendt med samtlige dokumenter vedrørende inspektionsbesøgenes genstand med forbehold af sådanne i medlemsstaterne på den 9. oktober 1981 gældende bestemmelser, som begrænser adgangen hertil for så vidt angår beskrivelse af fremstillingsmåden. 2. Medlemsstaternetræffer alle nødvendige forholdsregler til sikring af, at de processer, der anvendes ved fremstilling af immw1ologiske veterinærlægemidler, valideres fuldstændigt og garanterer ensartethed mellem fabrikationspartierne. 3. Repræsentanterne for den kompetente myndighed aflægger efter hvert af de i stk. l omhandlede inspektionsbesøg rapport om, hvorvidt fremstilleren opfylder de prin- cipper og retningslinjer for god fremstillingspraksis, der er omhandlet i artikel 51. Indholdet af sådatme rapporter meddeles fremstilleren. 81/851ÆØF art. 34, første afs. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 19) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990,s. l5. 811851/EØF art. 34, andet afs. , (tilpasset) 90/677ÆØF art. 3, stk. l (tilpasset) Berigtigelse, EFTL 373 af 31. 12. 1990, s. 26. 81/851ÆØF art. 34, tredje afs. (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 19) l. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige· forholdsregler for at sikre, at 811851ÆØF Artikel Bl indehaveren af markedsfØringstilladelsen og fremstillingstilladelsen godtgør, at der føres kontrol med veterinærlægemidlet og/eller med bestanddelene og mellemprodukterne ved fremstillingen efter de metoder, der lægges til grund for markedsforingstilladelsen. i givet fald indehaveren af art. 35 (tilpasset) 57 2. Med henblik på gennemførelsen af stk. l kan medlemsstaterne kræve, at indehaverne af markedsføringstilladelsen for immunologiske veterinærlægemidler, skal forelægge de kompetente myndigheder genpart af alle kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndige, i overensstemmelse med artikel 55. Indehaveren af markedsføringstilladelsen for immunologiske veterinærlægemidler skal sikre sig, at der fmdes repræsentative prøver af hvert parti af veterinær lægemidler på lager. i tilstrækkelig mængde mindst indtil seneste anvendelsesdato, og på anmodning hurtigt fremlægge dem for de kompetente myndigheder. 90/677ÆØF art. 3, stk. 2 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 26. Artikel82 l. Når en medlemsstat fmder det nødvendigt, kan den kræve, at. indehaveren af markedsføringstilladelsen for et indsender prøver af partierne af præparatet i bulk og/eller af lægemidlet til kontrol på et statsligt eller et af medlemsstaten godkendt laboratorium, inden det bringes i omsætning. immunologisk veterinærlægemiddel 90/677ÆØF art. 3, stk. 3 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 26. Hvis der er tale om et parti fremstillet i en anden medlemsstat, der er kontrolleret af den kompetente myndighed i en anden medlemsstat, og som er erklæret for værende i overensstemmelse med de nationale specifikationer, kan en sådan kontrol først fmde. sted efter en gennemgang af kontrolbeviserne vedrørende det pågældende parti og efter meddelelse til Kommissionen, og kun i det omfang forskellene mellem de veterinærmedicinske forhold i de to berørte medlemsstater berettiger dertil. 2. Bortset fra de tilfælde, hvor Kommissionen underrettes om, at det er nødvendigt med en lamgere tidsfrist for at gennemføre analyserne, sørger medlemsstaterne for, at denne undersøgelse afsluttes senest 60 dage fra datoen for modtagelsen af prøverne. Resultaterne af denne undersøgelse meddeles indehaveren af markedsførings tilladelsen inden for samme frist. 3. :~nden den l. januar 1992 underretter medlemsstaterne Kommissionen om listen over immunologiske veterinærlægemidler, der underkastes officiel obligatorisk kontrol inden markedsføring. 58 Artikel83 Medlemsstaternes kompetente myndigheder suspenderer eller tilbagekalder ma. rkeds føringstilladelsen, såfremt det viser sig, at: a) veterinærlægemidlet er skadeligt ved forskriftsmæssig brug, som angivet ved ansøgningen om tilladelse eller senere 81/851ÆØF art. 36 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l b) veterinærlægemidlet er uden terapeutisk virkning på den dyreart, som er genstand for behandlingen c) lægemidlet ikke har den angivne kvantitative og kvalitative sammensætning d) den angivne ventetid er utilstrækkelig til, at levnedsmidler fremstillet af det behandlede dyr ikke indeholder rester, som kan være til fare for forbrugerens sundhed e). veterinærlægemidlet udbydes til salg til en anvendelse, som er forbudt i henhold til andre fællesskabsbestemmelser. · Indtil der foreligger fællesskabsregler, kan de kompetente myndigheder imidlertid nægte tilladelse for et veterinærlægemiddel, hvis dette skridt er nødvendigt for at sikre beskyttelse af den. offentlige sundhed, forbrugerne eller dyrs sundhed f) oplysningerne i dokumentationen i henhold til bestemmelserne i artikel 12 og artikell3, stk. l, og artikel27, er urigtige g) den i artikel 81, stk. l, omhandlede kontrol ikke er foretaget h) den i artikel 26, stk. 2, omhandlede forpligtelse ikke er overholdt. Tilladelsen kan suspenderes eller tilbagekaldes, når det findes, at: a) de oplysninger, der i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. l, foreligger i dokumen ~. ltionen, ikke er ændret i overensstemmelse med artikel27, stk. l b) de kompetente myndigheder ikke har fået tilsendt alle nye data som nævnt artikel27, stk. 3. ·! 1 59 81/851/EØF art. 37 (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. l. Artiklc 84 l. Med forbehold af bestemmelserne træffer medlemsstaterne alle hensigtsmæssige forholdsregler for at udlevering af veterinærlægemidlet forbydes, og for at dette lægemiddel tilbagekaldes fra markedet, hvis det viser sig, at i artikel 83 a) veterinærlægemidlet er skadeligt ved brug, som angivet ved ansøgningen om tilladelse eller senere, i henhold til artikel27, stk. 5, b) veterinærlægemidlet er uden terapeutisk virkning på den dyreart, som er genstand for behandlingen, c) veterinærlægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative sammen sætning, d) den anførte ventetid er utilstrækkelig til, at levnedsmidler fremstillet af det behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, som kan være til fare for forbrugerens sundhed, e) den i artikel 81, stk. J, omhandlede kontrol ikke er foretaget, eller at andre krav og forpligtelser i forbindelse med udstedelse af fremstillingstilladelsen ikke er op t)" d t. 2. Den kompetente myndighed kan begrænse udleveringsforbudet og tilbagekaldelsen fra markedet til kun at omfatte de tabrikationspartier, mod hvilke der er rejst indsigelse. Artiliel85 l. Den kompetente myndighed i en medlemsstat suspenderer eller tilbagekalder 81/851ÆØF fremstillingstilladelsen for en kategori af produkter eller for dem alle, når et af de i art. 38 artikel45 fastsatte vilkår ikke længere et overholdt. 2. Den kompetente myndighed i en medlemsstat kan, foruden at træffe de i artikel 84 fastsatte foranstaltninger, enten suspendere fremstilling eller indførsel af veterinær lægemidler fra tredjelande eller suspendere eller tilbagekalde. fremstillingstilladelsen for en kategori af præparater eller for dem alle, dersom bestemmelserne vedrørende fremstilling eller indførsel fra tredjelande ikke overholdes. Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder for homøopatiske veterinærlægemidlcr. Artikcl86 Artikcl87 Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at tilskynde dyrlæger og andre berørte fagfolk til at unde. rrette de kompetente myndigheder om enhver bivirkning af et veterinærlægemiddeL 60 (tilpasset) (ændring. stammende fra 90/676/EØF, art. l. nr. 20) Berigtigelse, EFT L 317 af 6. 11. 1981' s. l. 92174/EØF art. 4, første afs. (tilpasset) 811851/EØF art. 38a (tilpasset) (ændring stanuneode fra 90/676/EØF, art. l, nr. 20) AFSNIT IX STÅENDEUDVALG Artikel88 l. Der nedsættes et stående udvalg for veterinærlægemidler · for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne om fjernelse af tekniske hindringer for handelen med veterinærlægemidler, i det følgende benævnt "det stående udvalg", bestående af repræsentanter for medlemsstaterne og med en repræsentant for Kommissionen som fonnand. 2. Det stående udvalg fastsætter selv sin forretningsorden. 81/852ÆØF art. 2b (ændring stammende fra 87/20ÆØF art. l, nr. l) (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. 2) (tilpasset) Artikel89 De ~ndringer, der er nødvendige for tilpasningen af bilag I til den videnskabelige og 81/852ÆØF tekniske udvikling, vedtages efter proceduren i artikel 9(). art. 2a · (ændring stammende fra 87120/EØF art. l, nr. l) (til~asset) 61 Artikel90 Når proceduren i denne artikel skal anvendes, bistås Kommissionen af det stående udvalg. repræsentant forelægger det stående udvalg et udkast Kommissionens til de foranstaltninger, der skal træffes. Det stående udvalg afgiver en udtalelse om dette udkast inden for en frist, som fonnanden kan fastsætte under hensyn til, hvor meget det pågældende spørgsmål haster. Det udtaler sig med det flertal, der er fastsat i traktatens artikel 205, stk. 2, for vedtagelse af de afgørelser, som Rådet skal træffe på forslag af Kollli'fiissionen. Ved afstemninger i det stående udvalg tillægges de stemmer, der afgives af repræsentanterne for medlemsstaterne, den vægt, som er fastlagt i nævnte artikel. Fonnanden deltager ikke i afstemningen. 81/851/EØF art. 42j (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. l, nr. 13) (tilpasset). Kommissionen vedtager de påtænkte foranstaltninger, når de er i overensstemmelse med det stående udvalgs udtalelse. Er de påtænkte foranstaltninger ikke i overensstemmelse med det stående udvalgs udtalelse, eller er der ikke afgivet nogen udtalelse, forelægger Kommissionen straks Rådet et forslag til de foranstaltninger, der skal træffes. Rådet træffer afgørelse med kv~:; ficeret flertal. Har Rådet ved udløbet af en frist på tre måneder regnet fra forslagets forelæggelse for foranstaltninger af Rådet Kommissionen. truffet nogen afgørelse, vedtages de foreslåede ikke Artil\cl91 denne artikel skal anvendes, bistås Kommissionen af det stående 81/85 lÆØF Når proccduren udvalg. art. 42k (ændring stammende fra til de 93/40ÆØF art. l, nr. 13) repræsentant forelægger det stående udvalg et udkast Kommissionens foranstaltninger, der skal træffes. Det stående udvalg afgiver en udtalelse om dette udkast inden for en frist, som fonnanden kan fastsætte under hensyn til, hvor meget det pågældende spørgsmål haster. Det udtaler sig med det flertal, der er fastsat i traktiltens artikel 205, stk. 2, for vedtagelse af de afgørelser, som Rådet skal træffe på forslag af Kommissionen. Ved afstemninger i det stående udvalg tillægges de stemmer, der afgives af repræsentanterne for medlemsstaterne, den vægt, som er fastlagt i nævnte artikel. Forn1anden deltager ikke i afstemningen. Kommissionen vedtager de påtænkte foranstaltninger, når de er i overensstemmelse med det stående udvalg udtalelse. Er de påtænkte foranstaltninger ikke i overensstemmelse med det stående udvalg udt:i:clse, eller er der ikke afgivet nogen udtalelse, forelægger Kommissionen straks Rådet et forslag til de foranstaltninger, der skal træffes. Rådet træffer afgørelse med kvalificeret flertal. ikke Har Rådet ved udløbet af en frist på tre måneder regnet fra forslagets forelæggelse for Rådet foranstaltninger af Kommissionen, medmindre Rådet med simpelt flertal har udtalt sig mod de nævnte foranstaltninger. truffet nogen afgørelse, vedtages de foreslåede 62 AFSNIT X GENERELLE BESTEMMELSER Artikel92 Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler til, at de pågældende 81/851ÆØF kompetente myndigheder udveksler passende oplysninger, navnlig for at sikre, at de fastlagte krav for fremstillingstilladelsen eller for markedsføringstilladelsen bliver overholdt. art. 39 (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 21) (tilpasset) 81/851ÆØF art. 42 (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 22) (tilpasset) Berigtigelse, EFT L 373 af 31. 12. 1990, s. 15. Efter begrundet anmodning fremsender medlemsstaterne stråks de i artikel 80, stk. 3, omhandlede rapporter til de kompetente myndigheder i en anden medlemsstat. Hvis den medlemsstat, der modtager rapporten, ikke mener at kunne acceptere de konklusioner, som de kompetente myndigheder i den medlemsstat, hvor rapporten er udarbejdet, har draget, meddeler den de pågældende kompetente myndigheder dette samt grundene hertil; den kan eventuelt anmode om yderligere oplysninger. De berørte medlemsstater bestræber sig at nå til enighed. I tilfælde af stærkt afvigende synspunkter underretter en af disse medlemsstater om nødvendigt Kommissionen. Artikel93 l. Enhver medlemsstat træffer alle hensigtsmæssige forqoldsregler for, at afgørelser om markedsføringstilladelse samt enhver afgørelse om nægtelse eller tilbagekaldelse af en sådan tilladelse, om annutering af en afgørelse om nægtelse eller tilbagekaldelse af markedsføringstilladelse, om udleveringsforbud og om tilbagekaldelse fra markedet tillige med begrundelserne herfor, omgående ·bringes til agenturets kendskab. 2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen har pligt til straks at underrette de berørte medlemsstater om eventuelle forholdsregler, han træffer med hensyn til suspension·af markedsføringen eller tilbagekaldelse af veterinærlægemidlet fra markedet tilligemed begrundelsen heifor, hvis denne vedrører dette lægemiddels effektivitet eller beskyttelse af folkesundheden. Medlemsstaterne sørger for, at sådanne oplysninger bringes til agenturets kendskab. 3. Medlemsstaterne sikrer sig, at fyldestgørende oplysninger om forholdsregler, der l og 2, og som kan påvirke sundhedsbeskyttelsen i træffes i medfør af stk. tredjelande, straks meddeles de relevante internationale organisationer, og at en kopi af meddelelsen tilstilles agenturet. Artikel94 Medlemsstaterne giver gensidigt hinanden de nødvendige oplysninger, oplysninger, der er omhandlet i artikel92 og 93, for at sikre kvaliteten og uskadeligheden art. 5 af de homøopatiske vetcrinærlægemidler, der fremstilles og markedsføres i Fællesskabet. især de 92174/EØF 63 Artikel95 1; Efter anmodning fra fremstilleren eller eksportøren af veterinærlægemidler, eller 81/851ÆØF myndighederne i et importtredjeland, skal medlemsstaterne attestere, at fremstilleren art. 24a · r;r i besiddelse af fremstillingstilladelsen. Ved udstedelse af sådanne attester skal følgende betingelser overholdes: a) Medlemsstaterne skal tage hensyn til Verdenssundhedsorganisationens gældende administrative bestemmelser (ændring stammende fra 90/676ÆØF art. l, nr. 16) (tilpasset) b) For så vidt angår veterinærlægemidler beregnet til udførsel, som allerede er Berigtigelse, tilladt på deres område, skal medlemsstaterne fremlægge resumeet af produktets EFT L 3 73 af egenskaber, således som det er godkendt i overensstemmelse med artikel 25, 31. 12. 1990, s. 15. eller, hvis et sådant ikke fmdes, et tilsvarende dokument. 2. Hvis fremstilleren ikke er i besiddelse af en markedsføringstilladelse, skal han med l omhandlede attest give de kompetente. henblik på udstedelse af den i stk. myndigheder en erklæring om, hvorfor der ikke foreligger en markedsførings · tilladelse. · · Artikel96 Enhver af de i dette direktiv omhandlede afgørelser, der træffes af medlemsstaternes 81/851ÆØF kompentente myndigheder, skal nøje begrundes. Afgørelserne skal meddeles den art. 41 og 40 pågældende med oplysning om den i gældende ret hjemlede adgang til klager og fristen for klagens iværksættelse. (tilpasset) · Hver medlemsstat offentliggør markedsføringstilladelser samt afgørelser angående deres EFT L 317 af tilb~ gekaldelsc i sin offentlige tidende. 6. 11. 1981, s. l Berigtigelse, Artike197 Medlemsstaterne tillader ikke, at levnedsmidler hidrører fra dyr, der har været anvendt til kliniske forsøg, medmindre Fællesskabet har fastsat maksimale grænseværdier for restkoncentrationer i henhold til forordning (EØF) nr. 2377190, og der er fastsat en passende ventetid for at sikre, at denne maksimumsgrænse ikke overskrides i de pågældende levnedsmidler. 81/851ÆØF art. 4, stk. 2, andet afs. (ændring stammende fra 93/40ÆØF art. 1, nr. 2) (tilpasset)· 64 AFSNIT XI AFSLUTTENDE BESTEMMELSER Artikel98 Direktiv 81/851ÆØF, 811852ÆØF, 90/677ÆØF og 92/74ÆØF, sådan som de er ændret ved de i bilag Il,. del A, anførte direktiver, ophæves, dog uden at medlemsstaternes. forpligtelser med hensyn til gennemførelsesfristerne i bilag 1~, del B, berøres heraf. Henvisninger til de ophævede direktiver gælder som henvisninger til nærværende direktiv og læses i henhold til den i bilag III anførte sammenligningstabel. Artikel99 Dette direktiv træder i kraft den l. januar 2000. ArtikellOO Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne. Udfærdiget i Bruxelles, den På Europa-Parlr;zmentets vegne På Rådets vegne· Formand Formand 6S • BILAG I NORMEROGFORSKRWTERVEDRØRENDE ANALYTISKE, PRÆKLINISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER SAMT SIKKERHEDSFORSØG AF VETERINÆRLÆGEMIDLER INDLEDNING De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 12 og 13, stk. l, skal ledsage ansøgninger om tilladelse til markedsføring, forelægges i overensstemmelse med 92/lBÆØF art. l) de forskrifter, der er anført i dette bilag, og under hensyntagen til "Vejledning for ansøgere om markedsføringstilladelser for veterinærlægemidler i Det Europæiske FælJcsskab". offentliggjort af Kommissionen i "Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab", bind V: Veterinærlægemidler. (tilpasset) 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra Ved indsamling af dokumentation til en ansøgning om markedsføringstilladelse skal ansøgeren følge Fællesskabets retningslinjer for kvalitet, sikkerhed og effektivitet af veterinærlægemidler, som er offentliggjort af Kommissionen i "Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab". Alle oplysninger af betydning for evaluering af det pågældende lægemiddel skal anføres i ansøgningen, hvad entetr disse oplysninger er gunstige eller ugunstige for det pågældende. lægemiddel. Især bør alle relevante oplysninger om ufuldstændige eller afbrudte afprøvninger eller forsøg vedrørende veterinærlægemiddel anføres. For at kunne føre kontrol med vurderingen af fordele/risici efter at markedsføringstilladelsen er givet, skal enhver ændring af data i dokumentationen, som ikke er anført i den oprindelige ansøgning, straks videregives til den kompetente myndighed. Medlemsstaterne skal sikre, at alle afprøvninger på dyr gennemføres i overensstemmelse med Rådets direktiv 86/609ÆØF af 24. november 1986 om indbyrdes tilnænneise af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige fonnål 1 • Bestemmelserne i· dette bilags afsnit I gælder for veterinærlægemidler med undtagelse af immunologiske veterinærlægemidler. Best. :mmelserne i dette bilags afsnit II gælder for immunologiske vcterinærlægemidler. EFT L 358 af 18. 12. 1986, s. l. 66 ·, AFSNIT I KRAV VEDRØRENDE VETERINÆRLÆGEMIDLER BORTS~T FRA IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER DELI RESUME AF DOKUMENTATIONSMATERIALE A. ADMINISTRATIVE DATA 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset). -~ Det veterinærlægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og navn på virksomt (virksomme) stof(fer) samt styrke og dispenseringsfonn, anvendelsesmåde og -vej og beskrivelse afendelig præsentationsmåde. · Ansøgerens navn og adresse samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstilleren af færdig produktet og fremstiller(e) af det (de) virksomme stof(fer)), og i givet fald navn og adresse på importøren skal anføres. · Ansøgeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der fo. relægges til støtte for ansøgningen, og anføre hvilke prøver der eventuelt også vedlægges. Ud over de administrative data skal der vedlægges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de pågældende veterinærlægemidler som defineret i artikel44, og en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle resumeer af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14 som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansøgning. ' B. RESUME AF PRODUKTETS EGENSKABER Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resume af produktets egenskaber i overens stemmelse med artikell4. Derudover skal ansøgeren vedlægge en eller flere prøver eller modeller af præsen tationsmåden for veterinærlægemidlet samt eventuelt indlæg~seddel. 67 C. EKSPERTRAPPORTER I overensstemmelse med artikel 15, stk. 2 og 3, skal der forelægges ekspertrapporter om den analytiske dokumentation, taksiko-farmakologiske dokumentation, dokumentation 92/ISÆØF art. l) vedrørende restkoncentrationer samt klinisk dokumentation. (tilpasset) 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra Hver af ekspertrapporterne består af en kritisk evaluering af de forskellige forsøg og/eller afprøvninger, der er udført i ovetensstemmelse med nærværende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstrækkelige garantier med hensyn til det pågældende veterinærlægemiddels k_valitet, sikkerhed og effektivitet. Et resume af fakta er ikke tilstrækkeligt. Alle væsentlige oplysninger skal resumeres i et tillæg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk fomi. Ekspertrapporten og resumeet skal indeholde præcise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation. Hver ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres. 68 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) DEL2 ANALYTISK (FYSISK-KEMISK, BIOLOGISK ELLER MIKROBIOLOGISK) AFPRØVNING AF VETERINÆRLÆGEMIDLER, MED. UNDTAGELSE AF IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER Alle afprøvningsmetoder. skal svare til videnskabens udviklingsstade på det pågældende tidspunkt og skal være validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersøgelserne skal forelægges. Alle afprøvningsmetoder skal beskrives udførligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages på den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt særligt udstyr, beskrives dette tilstrækkeligt udførligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensætningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornødent med i Den fremstillingsmetoden. Hvad angår prøvningsprocedurer, som er medtaget Europæiske Farmakope eller en medlemsstats farmakope, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den pågældende farmakope. · A. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING AF INDHOLDS STOFFERNE De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra c), skal ledsage ansøgningen om markedsføringstilladelse, forelægges i overenstemmelse med følgende regler. l. Kvalitativ sammensætning V cd "kvalitativ sammensætning" af Iaigemidlets indholdsstoffer forstås betegnelsen for eller beskrivelsen af: -virksomt (virksomme) stof(fer) - hjælpestof(fer), uanset dettes {disses) art og den anvendte mængde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, stabilisatorer, fortykkelses midler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv. de stoffer, der indgår i præparatets ydre skal, og som er bestemt til at in:dgives - · oralt eller på anden måde til dyr som kapsler, gelatinekapsler ~sv. Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør, som lægemidlet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med lægemidlet. 69 81/852ÆØF · bilag (ændring samrunende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) • 2. Ved "almindeligt benyttede betegnelser" til angivelse af lægemidlernes indholds stoffer forstås, med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestemmelser fastsat i artikell2, stk. 3, litra c): " -for de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats nationale farmakope: den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, med henvisning til den pågældende farmakope -for andr. e stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefalede internationale fællesnavn samt eventuelt et andet fællesnavn eller i mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke fmdes et internationalt fællesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger -for 'farvestoffer: angivelse af det "E"-nummer, som de har fået i Rådets direktiv 78/25/EØF af 12. december 1977, om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivninger om stoffer, der må tilsættes lægemidler med henblik på farvning af disse 1 • 3. Kvantitativ sammensætning 3. 1. For den "kvantitative sammensætning" af alle virksomme stoffer i lægemidler er det nødvendigt, afhængigt af dispenseringsformen, at angive masse eller enheder for biologisk aktivitet, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed af hvert af de virksomme stoffer. Enheder for biologisk aktivitet anvendes for stoffer, som ikke kan defmeres kemisk. Hvis Verdenssundhedsorganisationen har fastsat en international enhed for biologisk ~'åivitet, skal denne anvendes. Når der ikke er fastsat nogen international enhed, udtrykkes de biologiske enheder på en sådan måde, at der entydigt gives oplysning om stoffernes :virkning. ~ Når det er muligt, skal der anføres biologiske enheder pr. masseenhed. Disse angivelser suppleres: - - for injektionspræparater med masse eller biologiske enheder for hvert virksomt stof pr. enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det kvantum af præparatet, der kan udnyttes, eventuelt efter opløsning for lægemidler, der skal indgives dråbevis, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof indeholdt i det antal dråber, der svarer til l ml eller l g af præparatet -for miksturer, emulsioner, granulater og andre dispenseringsformer, der skal indgives i afmålte mængder, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof pr. afinålt mængde. · EFf L 11 af 14. 1. 1978, s. ,18. Direktivet er senest ændret ved akten vedrørende Østrigs, Finlands og Sveriges tiltrædelse. ·70 3. 2. Virksomme stoffer, som er blandinger eller derivater, betegnes kvantitativt ved deres samlede masse, og, såfremt det er nødvendigt eller har betydning, ved massen af den eller de virksomme molekyldele. 3. 3. I forbindelse med lægemidler, der indeholder et virksomt stof, for hvilket Øer indgives ansøgning om markedsføringstilladelse i en medlemsstat for første gang, skal den kvantitative angivelse af et virksomt stof, som er et salt eller hydrat, systematisk udtrykkes i masse af den eller de aktive enheder i molekylet. Alle efterfølgende godkendte lægemidler i medlem. sstaterne skal have deres kvantitative sammensætning udtrykt på samme måde for samme virksomme stof. 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) 4. Farmaceutisk udviklingsarbejde Valget af indholdsstoffernes sammensætning og beholder samt hjælpestoffernes påtænkte funktion i færdigproduktet skal forklares. Dette skal desuden dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes. B. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMÅDEN Den beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra d), skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skal affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer. Den skal mindst omfatte: - - - - - - opregning af forskellige faser i fremstillingen, der gør det muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling af dispenseringsfornten har kunnet fremkalde uøskede ændringer i indholdsstofferne ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre, at færdigproduktet er ensartet ~en faktiske hovedforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer, idet mængderne af hjælpestoffer, i det omfang dispenseringsformen gør det nødvendigt, dog kan angives forsvinder under fremstillingsprocessen, skal anføres, ligesom enhver overdosering skal angiv~s og begrundes stoffer, der eventuelt tilnærmelsesvis; · angivelse af de trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver med henblik på proceskontrol, når andre data i dokumentationen viser, at sådanne prøver er nødvendige for kvalitetskontrollen af færdigproduktet angivelse af de undersøgelser, der ligger til grund for validering af fremstillings processen, når der er anvendt en ikke-standardiseret fremstillingsmetode, eller når metoden er kritisk for produktet for sterile produkter detaljerede oplysninger om de sterilisationsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet. 71 C. KONTROL AF RÅVARERNE l. I dette afsnit forstås ved "råvarer" alle lægemidlets og eventuelt beholderens ind holdsstoffer, således som disse er opregnet ovenfor under afdeling A, punkt l. 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) I forbindelse med: - et virksomt stof, som ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope eller - et virksomt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode~ der · kan antages at eilerlade w;enheder, som ikke er nævnt i fannakopemonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet og som fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering · direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysifinger, som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at ikke ændre han vil sørge for ensartethed mellem fabrikationspartierne og fremstillingsprocessen eller specifikationerne, uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder. · De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. til markedsføring, omfatter resultaterne af de forsøg, herunde~ analyse af partiet især af virksomme stoffer, som vedrører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer. i overensstemmelse med Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges følgende bestemmelser. ledsage ansøgningen om tilladelse l, skal 1. 1 '?. åvarer, der er opført i farmakopeer Monografierne i Den Europæiske Farmakope gælder for alle de stoffer, der er opført deri. For de øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakope skal iagttages for de produkter, der fremstilles på dens område. Med hensyn til anvendelsen af artikel 12, stk. 3, litra i), er det tilstrækkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europæiske Fannakope eller i en medlemsstats farmakope. I dette tilfælde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udførlig henvisning til den pågældende farmakope. 72 Når en råvare, der er opført i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats fannakope, er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at C?fterlade urenheder som ikke er kontrolleret i farmakopemonografien, skal der imidlertid gøres opmærksom på disse urenheder med angivelse af det størst tilladelige indhold, og der skal foreslås en passende afprøvningsmetode. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/25ÆØF. De rutinemæssige afprøvninger, der foretages på hver råvareparti, skal angives i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Såfremt der benyttes andre \llldersøgelser end dem, der er nævnt i farmakopeen, skal det bevises, at råvarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakope. Dersom en specifikation i en monografi i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats nationale farmakope ikke er tilstrækkelig til at garantere råvarens kvalitet, kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigtsmæssige L~pecifikationer fra indehaveren af markedsføringstilladelsen. De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende fannakope, underretning herom. Indehaveren af markedsførings tilladelsen for lægemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakope, detaljer med hensyn til den påståede utilstrækkelighed og de derefter. anvendte tillægsspecifikationer. Når en råvare ikke er beskrevet i Den Europæiske Fannakope eller i en medlemsstats farmakope, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakope accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren forelægge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de prøvningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse heraf. 1. 2. Råvarer, der ikke er opført i en fannakope De indholdsstoffer der ikke er indeholdt i nogen fannakope, skal beskrives i en monografi, der omfatte~ følgende afsnit: · ·a) stoffets betegnelse svarende til kravene under afdeling A, punkt 2, skal suppleres med handelsmæssige eller videnskabelige synonymer · b) defmitionen af stoffet i en udfonnning svarende til den, der anvendes i Den Europæiske Farmakope, skal være ledsaget af al nødvendig dokumentation, navnlig hvad angår molekylærstrukturen, hvor dette er påkrævet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden; med hensyn til de stoffer, der k'llll kan defineres ved deres fremstillingsmåde, må denne være tilstrækkelig udførligt beskrevet til at karakterisere et stof med konstant sanunensætning og effekt c) metoder til identifikation kan beskrives i fonn af fuldstændige teknikker, som er anvendt ved prod. uktion af stoffet, og de prøvningsmetoder, der skal anvendes rutinemæssigt. 73 d) renhedsprøver. beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder, og navnlig i forhold til sådanne, som kan have en skadelig virkning, og om nødvendigt til sådanne, som under hensyntagen til sammensætningen af det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, kunne have en ugunstig virkning på lægemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater 81/85l/EØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) e) med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk · eller animalsk oprindelse må der sondres mellem tilfælde, pvor flere farmakologiske virkninger nødvendiggør en kemisk, fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste indholdsstoffer, og tilfælde omfattende produkter, der indeholder en eller flere. grupper af stoffer, der virker på tilsvarende måde, og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades f) når der anvendes ·materialer fra dyr, skal det beskrives, hvilke foranstaltninger der træffes for at forhindre tilstedeværelsen af potentielt patogene agens g) eventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent den maksimale opbevaringstid inden fornyet prøvning af råvarerne anføres. 1. 3. Fysisk-kemiske egenskaber, som kan påvirke biotilgængeligheden Nedennævnte oplysninger vedrørende virksomme stoffer skal, uanset om disse stoffer er opført i farmakopeerne, medtages som et led i den generelle beskrivelse af vrrksomme stoffer, når de indvirker på lægemidlets biotilgængelighed: - - krystalform og opløselighed partikelstørrelse, eventuelt efter pulverisering -type af hydrat (eller solvat) - fordelingsforholdet mellem olie og vand1 De første tre led gælder ~e for stoffer, der udelukkende anvendes i opløsning. 2. Hvor udgangsmaterialer som mikroorganismer, væv af enten vegetabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller væsker (herunder blod) fra mennesker eller dyr eller fremstilling af veterinær bioteknologiske cellekonstruktioner anvendes ved lægemidler, skal råvarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres. Beskrivelse af råvaren skal omfatte fremstillingsstrategi, rensnings/inaktiverings procedurer med deres validering og alle kontrolprocedurer under fremstillingen · beregnet til at sikre kvalitet, sikkerhed og ensartethed mellem fabrikationspartierne for færdigproduktet 2. 1. Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er ::ændrcdq efter det antal passager, der er anvend. t ved fremstillingen og derudover. De kompetente myndigheder kan ligeledes anmode om oplysninger vedrørende pK- og pH-værdierne, hvis de finder det nødvendigt. 74 2. 2. Seed materials, cellebanker, pools af råserum eller andre biologiske materialer og så vidt muligt de udgangsmaterialer, som de stammer fra, skal undersøges for at sikre, at de ikke indeholder fremmed agens. tilstedeværelsen af potentielt patogene agens er uundgåelig, skal det Hvis pågældende materiale kun anvendes, hvis viderebehandlingen af produktet sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokuinenteres. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) D. KONTROL MED MELLEMPRODUKTERNE VED FREMSTILLINGEN De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), l, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig samt artikel 13, stk. oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre konstante tekniske egenskaber og ensartethed i produktionsprocessen. Disse afprøvninger er absolut nødvendige for at gøre det muligt at kontrollere, om lægemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, når ansøgeren undtagelsesvis fremlægger en analytisk metode til afprøvning af færdigproduktet, der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle virksomme stoffer (eller de hjælpestoffer, som er underkastet de samme krav som de virksomme stoffer ). Det samme gør sig gældende, når kvalitetskontrollen af færdigproduktet afhænger af de afprøvninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i de tilfælde, ·hvor stoffet i det væsentlige defmeres ved fremstillingsmåden. · E. KONTROL AF FÆRDIGPRODUKTET. l. I forbindelse med kontrol af færdigproduktet forstås ved et parti af færdigproduktet alle enheder af en dispenserings form, som hidrører fra samme oprindelige materiale, og som har undergået den samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller ___, i tilfælde af en fortløbende produktionsproces - samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum. Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indebolde en fortegnelse over de prøver, som gennemføres ·rutinemæssigt for hvert parti af færdigproduktet Hyppigheden af de prøver, som ikke gennemføres rutinemæssigt, skal anføres. FriA?ivelsesgrænser skal også anføres. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. l, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af færdigproduktet ·ved frigivelsen. Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med følgende regler. Bestemmelserne i de generelle monografier i Den Europæiske Farmakope eller i givet fald i en medlemsstats nationale farmakope skal anvendes på alle deri defmerede produkter. Såfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem, der er nævnt i de generelle monografier i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats nationale farmakope, skal det dokumenteres, at det færdige produkt, silfremt det er blevet afprøvet i overensstemmelse med de. pågældende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den pågældende farmakope for vedkommende dispenseringsfonn. 75 1. 1. Generelle egenskaber ved færfjigproduktet - 81/852ÆØF Visse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal, altid indgå i afprøvningerne af færdigproduktet Disse afprøvninger omfatter, hvis det er muligt, 92/18ÆØF art. l) bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske eller mikrobiologiske forsøg, organoleptiske kendetegn, fysiske kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansøgeren i hvert enkelt tilfælde nøje angive standarder og toleranceværdier. (tilpasset) bilag (ændring stammende fra Forsøgsbetingelserne. og i givet fald det anvendte apparatur og standarderne beskrives nøjagtigt, såfremt de ikke· er anført i Den Europæiske Farmakope eller i medlemsstaternes nationale farmakopeer; det samme gælder, når de metoder, der er fastsat i disse farmakopeer, ikke fmd~r anvendelse. faste dispenseringsformer, som skal ' Endvidere underkastes indgives oral~ undersøgelse in vitro af virksomt (virksomme) stof(fer)s frigørelse og udløsnings hastighed; sådanne undersøgelser foretages ligeledes ved indgift på anden måde, såfremt de kompetente myndigheder i den pågældende medlemsstat fmder det nødvendigt. · 1. 2. ldentifikation og kvantitative bestemmelser af virksomt (virksomme) stof(fer) Identifikation og kvantitativ bestemmel~e af virksomt (virksomme) stof(fer) skal enten gennemføres på en repræsentativ prøve af produktionsparitet eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig. Undtagen i behørigt begrundede tilfælde må de tilladte afvigelser for indholdet af virksomme stoffer i færdigproduktet ikke overstige ± S% på fremstillingstidspunktet På grundlag af holdbarbedsundersøgelser skal fremstilleren udarbejde begrundede forslag til de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af virksomme stoffer i færdigproduktet, der skal gælde indtil den fastsatte udløbsdato. I visse undtagelsestilfælde med særligt komplekse blandinger, hvor analyse af virksomme stoffer , der er til stede i stort antal eller ringe mængde, vil nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt kan gennemføres på hvert produktionsparti, tillades det, at et eller flere virksomme stoffer i færdigproduktet 1l. ke analyseres på· den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages på til mellemstadierne fremstillingen! denne undtagelse kan karakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode· med kvantitativ evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efterprøve, om det lægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen. ikke udvides i En in vivo eller in vitro biologisk styrkebestemmelse er obligatorisk, såfremt fysisk kemiske metoder ikke er tilstrækkelige til at give oplysning om produktets kvalitet. En sådan prøve skal så· vidt muligt omfatte referencematerialer og statistiske analyser, der gør det muligt at beregne konfidensgrænserne. Når der ikke kan udføres sådanne prøver på færdigproduktet, kan de gennemføres på et mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen. " 76 Såfremt angivelserne i afdeling B viser en betydelig overdosering af virksomme stoffer ved lægemidlets fremstilling, skal beskrivelsen af kontrolprøverne for færdigprodukter i givet fald omfatte en kemisk eller om fornødent en toksikologisk farmakologisk undersøgelse af den ændring, der er sfbt med dette stof, eventuelt med en karakterisering og/eller analyse af nedbrydningsprodukterne. 81/852ÆØF bilag (cendring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (til passet) 1. 3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse afhjælpestoffer For så vidt det er nødvendigt, skal h~ælpestoffer · identiflkationsprøver. det mindste underkastes Den foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal i det mindste gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EØF. En øvre og en nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en øvre ~rænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan. antages at have en ugunstig indvirkning på de fysiologiske funktioner; en øvre og nedre grænseværdi er obligatorisk for hjælpestoffer, som kan antages at have indvirkning på et virksomt stofs biotilgængelighed, medmindre biotilgængeligheden sikres på anden passende måde. 1. 4. Sikkerhedsforsøg Uafhængigt ·af de toksikologiske-farmakologiske forsøg, der forelægges sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidlet, skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om sikkerhedsforsøg som f. eks. sterilitet, bakteriel endotoksin, pyrogenicitet og lokal tolerance hos dyr, når en sådan kontrol skal foretages rutinemæssigt for at undersøge produktets kvalitet. F. HOLDBARHEDSFORSØG De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra f) og i), skalledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende regler. Der gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved det har været muligt at bestemme den holdbarhedstid, de lagerholdsvilkår og de specifikationer ved udløbsdatoen, som ansøgeren har foreslået. For forblandinger af foderlægemidler skal der om nødvendigt endvidere gives oply~ninger om opbevaringstid for foderlægemidler, som er fremstillet af disse forblandinger i overensstemmelse med anbefalede brugsanvisninger. For færdigprodukter, som skal opløses inden indgift, gives detaljerede oplysninger om det opløste præparats foreslåede opbevaringstid, støttet af relevante holdbarhedsdata. For flerdosisbeholdere fremlægges stabilitetsdata til dokumentation af præparatets holdbarhed efter, at flasken er åbnet første gang. 77 Såfremt der er mulighed for, at der kan dannes nedbrydningsprodukter i færdigproduktet, skal ansøgeren oplyse dette samt angive metoder til påvisning og afprøvning. Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold og specifikationerne for anbefalede færdigproduktet opbevaringsforhold. af opbevaringstiden udløbet under disse ved 81/852ÆØF bilag. (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) Det højst tilladte niveau for nedbrydningsprodUkter ved udløbet af opbevaringstiden skal angives. En undersøgelse af interaktionen mellem produktet og beholderen skal foreligge i alle tilfælde, hvor en sådan risiko er tænkelig, navnlig hvor det drejer sig om injektionspræparater eller aerosoler til indvortes brug. DEL3 AFPRØVNING VEDRØRENDE SIKKERHED OG RESTSTOFFER De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. l, skal ·vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, gives i ove1ensstemmelse med følgende regler. Medlemsstaterne skal sikre, at afprøvningen gennemføres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i Rådets direktiv 87/18ÆØF 1 og 88/320ÆØF2 • A. Afprøvning af sikkerhed KAPITEL I FORSØGENESGENNEMFØRELSE l. Indledning Dokumentationen vedrørende sikkerhed skal fastlægge: l) Den mulige toksicitet af lægemidlet og dets eventuelle farlige virkninger eller bivirkninger ved forskriftsmæssig brug til dyr idet disse virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens alvor. 2) De mulige bivirkninger på mennesket fra rester af veterinærlægemidlet eller stoffet i levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr samt vanskeligheder forårsaget af disse rester un~cr den industrielle forarbejdning af levnedsmidler. 3) De mulige risici ved menneskets udsættelse for lægemidlet, for eksempel under indgift på dyret. 4) De mulige miljørisici forbundet med anvendelse af lægemidlet. EFT L 15 af 17. 1. 1987, s. 29. EFT L 145 af 11. 6. 1988, s. 35. Direktivet er ændret ved direktiv 90/18ÆF (EFT L Il afl3. 1. 1990, s. 37). 78. -""'-Ile resultaterne skal være. pålide. lige og almengyldige. Matematiske og statistiske fremgangsmåder anvendes ved udarbejdelsen af forsøgsmetoderne og ved vurdering af resultaterne i det omfang, det er berettiget. Desuden er det nødvendigt at oplyse klinikerne om produktets terapeutiske anvendelsesmulighed og om de med dets anvendelse forbundne risici. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) Undertiden kan der være behov for at afprøve moderstoffets metabolitter, hvis det er dem, der giver anledning til betænkelighed. Et hjælpestof, som anvendes på lægemiddelområdet for første gang, skal behandles · som et virksomt stof. 2. Farmakologi Fannakologiske undersøgelser er af grundlæggende betydning for belysning af l)1ekanismer, der fremkalder lægemidlets terapeutiske virkninger, og fannakologiske undersøgelser, der gennemføres i forsøgsdyr og dyrearter, som præparatet er bestemt for, skal derfor medtages i del4. fænomener. Hvor et Farmakologiske undersøg~lser kan til forståelse af farmakologiske toksikologiske virkninger uden toksisk reaktion, eller ved mindre doser end dem, der et nødvendige for at fremkalde toksicitet, skal de farmalogiske virkninger desuden inddrages i VlJ!deringen af lægemidlets sikkerhed. • imidlertid også bidrage lægemiddel fremkalder Derfor skal sikkerhedsdokumentation altid indledningsvis give detaljerede oplysninger om farmakologiske undersØgelser, der er gennemført på laboratoriedyr, og alle relevante oplysninger vedrørende kliniske undersøgelser af de dyrearter, som præparatet er bestemt for. 3. Toksikologi 3. 1. Toksicitet ved enkeltindgift Undersøgelser af toksicitet ved enkeltindgift kan bruges til at forudsige: - - - de mulige virkninger af akut overdosering på den art, præparatet er bestemt for de mulige virkninger af utilsigtet indgift på mennesker dos,er, som egner sig ved undersøgelser af toksicitet ved gentagen indgift. Undersøgelser af toksicitet ved enkeltindgift skal klarlægge stoffets akutte toksiske virkninger og tidsfølgen for virkningernes indtræden og aftagen. 79 Sådanne undersøgelser skal nonnalt foretages på mindst to pattedyrart~r. En 811852ÆØF pattedyrart kan i egnede tilfælde erstattes af en dyreart, som præparatet er bestemt bilag f. :>r. Der skal normalt anvendes mindst to forskellige indgiftsmåder. Den ene kan være den samme som eller ligne den, der anbefales for den dyreart, som præparatet 92/18/EØF art. l) er bestemt for. Hvis det forventes, at brugeren af lægemidlet udsættes betydeligt, for eksep~pel gennem indånding eller hudkontakt, skal disse indgiftsmåder undersøges. (tilpasset) (ændring stammende fra Nye forskrifter for afprøvning af toksicitet ved enkeltindgift udarbejdes til stadighed med henblik på at begrænse antallet af dyr til forsøg og mindske deres lidelser. Undersøgelser, som gennemføres i overensstemmelse med disse nye fremgangsmåder og valideres behørigt, vil blive accepteret. Det samme gælder for undersøgelser, som gennemføres i overensstemmelse med internationalt anerkendte retningslinjer. 3. 2. Tohicitet ved gentagen indgift Prøverne for toksicitet ved gentagen indgift har til fonnål at påvise fysiologiske og/eller patologiske forandringer som følge af gentagen indgift af virksomme stoffer eller af en kombination af de undersøgte virksomme stoffer og at fastslå betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstørrelse. For stoffer eller lægemidler, som udeiukkende er bestemt til indgift på, ikke levnedsmiddelproducerende dyr er det ~onnalt tilstrækkeligt at undersøge toksicitet ved gentagen indgift på en forsøgsdyreart. Denne undersøgelse kan erstattes af en undersøg~lse af det dyr, præparatet er bestemt for. Ved valg af indgiftshyppighed og -måde samt undersøgelsens varighed skal der tages· hensyn til de anbefalede betingelser for klinisk anvendelse. Forsøgslederen skal begrunde valget af 1. fprøvningernes omfang og varighed samt af dosering. For stoffer eller lægemidler, som er bestemt for, levnedsmiddelproducerende dyr skal undersøgelsen· udføres på mindst to pattedyrarter, hvoraf den ene ikke må tilhøre gnaverne. Forsøgslederen skal begrunde valg af art under hensyntagen til tilgængelig viden om præparatets metabolisme i dyr og mennesker. Prøvestoffet skal indgives gennem munden. Prøvens varighed skal være mindst 90 dage. Forsøgslederen skal klart anføre og begrunde valg af indgiftsvej og -hyppighed samt afprøvningens længde. Det er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at den fremkalder skadelige. virkninger. Ved laveste dosisniveau bør der ikke , fremkaldes tegn på toksicitet. Vurderingen af de toksiske virkninger foretages på grundlag af en undersøgelse af adfærd, vækst, blodbillede og funktionsprøver, navnlig sådanne, der angår ekskretionsorganerne, samt på grundlag af obduktionserklæringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske imdersøgelser. Valget af type og omfang af hver undersøgelsesgruppe er afhængigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade. 80 I tilfælde af nye kombinationer af stoffer, der allerede er kendt og undersøgt efter forskrifterne i dette direktiv, vil prøver ved gentagen indgift kunne forenkles på passende måde efter dokumentation fra forsøgslederens side, undtagen i tilfælde, hvor undersøgelsen af toksicitet har påvist potenserende virkninger eller nye toksiske virkninger. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) 3. 3. Tolerancen hos den dyreart, præparatet er bestemtfar Der fremlægges oplysninger om tegn på intolerance iagttaget under undersøgelser på arter, som præparatet er bestemt for, i overensstemmelse med de i del 4, kapitel l, afdeling B omhandlede krav. De pågældende undersøgelser, dosering, som gav anledning til intolerance, og de pågældende arter og racer skal identificeres. Der fremlægges endvidere oplysninger om eventuelle uventede fysiologiske forandringer. 3. 4. Toksisk virkning på forplantningsevnen, herunder på fosteret 3. 4. 1. Undersøgelse af virkning på forplantningsevnen Det er undersøgelsens formål at identificere mulig beskadigelse af mandlig eller kvindelig forplantningsevne eller skadelige virkning på afkommet forårsaget af indgift af det undersøgte lægemiddel eller stof. For så vidt angår stoffer eller lægemidler bestemt til anvendelse på levneds middelproducerende dyr , skal undersøgelse af virkningen på forplantningsevnen gennemføres over to generationer af mindst en art, normalt en gnaver. Det undersøgte stof eller lægemiddel skal gives til han- eller hundyr på et passende tidspunkt, afvænning af F2-generationen. Der anvendes mindst tre dosisniveauer. Det er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at skadelige virkninger bringes frem. Ved laveste dosisniveau bør der ikke fremkaldes tegn på toksicitet. inden parringen. fortsættes Indgiften indtil Ved vurderingen af virkningerne på forplantningsevnen indgår frugtbarhed, svangerskabsperioden og moderens adfærd; diegiving, vækst og udvikling af F l-afkom fra undfangelse til kønsmodenhed; udvikling af F2-afkom frem til afvænning. 3. 4. 2. Undersøgelse af toksisk virkning på fosteret, herunder teratogene virkninger lægemidler bestemt For så vidt angår stoffer eller til anvendelse på levnedsmiddelproducerende dyr, skal der udføres undersøgelser af· toksiske virkninger på fosteret, herunder teratogene virkninger. Undersøgelserne skal gennemføres på mindst to pattedyrarter, normalt en gnaver og en kanih. De nærmere prøvebetingelser (antal dyr, doser, tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne) vil afhænge af den videnskabelige udvikling på området på tidspunktet for ansøgningen samt af det statistiske signifikansniveau, resultaterne skal nå. Undersøgelsen på gnavere kan kombineres med undersøgelsen af virkningerne på forplantningsevnen. For så vidt angår stoffer eller lægemidler, der ikke er bestemt til anvendelse på levnedsmiddelproducerende dyr, skal der gennemføres en undersøgelse af de toksiske virkninger på fosteret, herunder teratogene virkninger, på mindst en art, som kan være den art, præparatet. er bestemt til, hvis præparatet er beregnet til dyr, som vil kunne anvendes til avl. 81 3. 5. Mutagene egenskaber ·- Afprøvning af mutagene egenskaber har til fonnål at bedømme stoffernes evne til at fremkalde transmissible ændringer i cellers genetiske materiale. Alle nye stoffer bestemt til anvendelse i veterinærlægemidler skal vurderes med henblik på at fastslå deres mutagene egenskaber. Antallet og arten af forsøg og kriterier for vurdering af resultaterne afhænger af det videnskabelige stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18/EØF art. l) (tilpasset) 3. 6. Kræftfremkaldende egenskaber Langtidsforsøg til bestemmelse af kræftfremkaldende virkning på dyr er normalt nødvendige for stoffer, som mennesker udsættes for, og som - frembyder nær kemisk analogi med k~ndte kræftfremkaldende stoffer -under afprøvning af mutagene egens. kaber fremkaldte resultater, der antyder, at kræftfremkaldende virkninger kan være til stede -under afprøvning af toksicitet har fremkaldt mistænkelige. symptomer. Ved tilrettelæggelsen af undersøgelserne af kræftfremkaldende egenskaber og vurdering af undersøgelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives. , 3. 7. Undtagelser For lægemidler, som er bestemt til lokal brug, skal der foretages undersøgelser af resorption i de dyrearter, præparatet er bestemt for. Hvis det påvises, at resorptionen ~~r ubetydelig, kan toksicitetsforsøg ved gentagen indgift, undersøgelserne af toksicitet for forplantningsevnen og af kræftfremkaldende egenskaber undlades, med mindre: - det må påregnes, at dyret efter forskrifterne indtager lægemidlet oralt eller - lægemidlet via det behandlede dyr kan kontaminere levnedsmidler (præparater til intramammær brug). 82 4. Andre bestemmelser 4. 1. Immunotok. sicitet Hvis der blandt de virkninger, der er iagttaget under forsøg med gentagen indgift på dyr, er speciftkke forandringer lymfoid organvægt og/eller histologi og celleforandringer i lymfevæv (benmarv _eller perifere leukocyter) skal forsøgslederen overveje behovet for yderligere undersøgelser af præparatets indvirkning på immunsystemet. i Ved tilrettelæggelse af undersøgelserne og vurdering af undersøgelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives. ' 8l/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF. art. l) (tilpasset) 4. 2. Restkoncentrationers. mikrobiologiske egenskaber 4. 2. 1. Mulig virkning på menneskets tarmflora De mikrobiologi~ke risici, som restkoncentrationer af antimikrobielle forbind elser frembyder for menneskets tarmflora, skal undersøges i overensstemmelse med den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives. 4. 2. 2. Virkninger på mikroorganismer, som anvendes ved industriel levneds middelforarbejdning I visse tilfælde kan det være nødvendigt at foretage forsøg for at bestemme, om restkoncentrationer frembyder ulemper for de teknologiske processer ved industriel forarbejdning af levnedsmidler. 4. 3. Iagttagelser på mennesker Der fremlægges oplysninger om, hvorvidt bestanddele i veterinærlægemidlet anvendes som lægemidler til behandling af mennesker. I bekræftende fald udarbejdes en rapport om alle iagttagne virkninger (herunder bivirkninger) for mennesker samt disses årsag, for vurdering af veterinærlægemidlet, i givet fald belyst med forsøgsresultater eller bibliografisk ' dokumentation. Hvis stoffer i veterinærlægemidlet enten ikke, eller ikke længere, anvendes som lægemiddel til behandling af mennesker, skal dette begrundes. for så vidt som det er af betydning 5. Økotoksicitet 5. 1. Formålet med undersøgelse af veterinærlægemidlers økotoksicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan forårsage på miljøet, og identificere, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er nødvendige for at begrænse risikoen. 5. 2. Vurderingen af økotoksicitet er obligatorisk ved ansøgninger om tilladelse til markedsføring af veterinærlægemidi er, med undtagelse af ansøgninger, som indgives i overensstemmelse med artikel artikell2, stk. 3, litra j), og artikel13, stk. l. 83 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) 5. 3. Vurderingen gennemføres nonnalt i to faser. I første fase vurderer forsøgslederen omfanget af den miljøpåvirkning, som præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabol~tter. kan have, under hensyntagen til: · -de dyrearter, præparatet er bestemt for, og det anbefalede brugsmønster (f. eks. indgift på alle dyr eller på de enkelte dyr) - - - indgiftsvej, især i hvor høj grad præparatet går direkte ud·i økosystemer eventuel udskillelse af præparatet, dets virksomme stoffer. eller relevante metabolitter i miljøet via behandlede dyr; nedbrydelighed i sådanne sekreter bortskaffelse af ubrugte præparater eller affald. 5. 4. 1 anden fase skal fors. øgslederen under hensyntagen til præparatets indvirkning på miljøet og til foreliggende oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber af forbindelsen fremkommet under gennemførelse af de øvrige afprøvninger og forsøg i medfør af dette direktiv overveje, hvilke yderligere særlige undersøgelser af præparatets indvirkning på bestemte økosystemer der er behov for. 5. 5. Efter omstændighederne kan der være behov for yderligere undersøgelser af: -skæbne og adfærd i jorden - - skæbne og adfærd i vand og luft virkning på organismer i vand -virkning på andre organismer, som lægemidlet ikke er bestemt for. i overensstemmelse med Sådanne yderligere undersøgelser skal gennemføres forsøgsprotokollerne i bilag V til Rådets direktiv· 67/548ÆØF1 , eller, hvor et endepunkt ikke er tilstrækkelig dækket af disse protokoller, i overensstemmelse med Jtndre internationalt anerkendte forsøgsprotokoller om veterinærlægemidlet og/eller det (de) virks. omme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsøg og kriterierne for deres vurdering bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives. EFT L 196 af 16. 8. 1967, s. 1). Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 98/73ÆF (EFT L 305 af 16. 11. 1998, s. 1). KAPITELII. FREMLÆGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende sikkerhedsprøver omfatte: · a) en indledning til afgrænsning af emnet, eventuelt ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger b) detaljeret identifikation af det undersøgte stof, herunder: - - internationale fællesbetegnelser IUPAC-navn (International Union ofPure and Applied Chemistry Name) 81/852ÆØF bilag· (ændring stammende fra 92/18/EØF art. l) (tilpasset). - CA S-nummer (Chemical Abstract Service) - - - terapeutisk og fam1akologisk klassificering synonymer og forkortelser strukturformel - molekylær formel - molvægt ~ renhedsgrad - - - kvalitativ og kvantitativ sammensætning af urenheder beskrivelse af fysiske egenskaber smeltepunkt -kogepunkt - - damptryk opløselighed i vand og organiske opløsningsmidler, udtrykt i g/1, med angivelse af temperatur · - massefylde -:-- refraktionsindeks, rotation osv. c) en udførligt beskrevet forsøgsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor nævnte forsøg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, oprindelse om muligt antal, opstal. dning og idet det blandt andet præciseres, om dyrene er specifikt anvendt foder, patogenfri (SPF) 85 d) alle opnåede resultater,. gunstige som ugunstige; originale data skal beskrives. så udførligt, at det er mullgt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af til forklaring kan resultaterne ·ledsages af ophavsmanden givne fortolkning; illustrationer 81/852/EØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) e) en statistisk vurdering af resultaterne, når forsøgsprogranimet og variabiliteten kræver det f) en objektiv diskussion af de opnåede resultater, der fører til konklusioner med 'hensyn til sikkerhed ved stoffet, dets sikkerhedsmarginer hos. forsøgsdyret og det dyr, præparatet er bestemt for, og dets eventuelle bivirkninger, dets anvendelsesområder, de virksomme doseringer og mulige uforligeligheder g) en detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion af forsøgsresultaterne vedrørende sikkerhed for restkoncentrationer i levnedsmidler, og relevans for vurdering af restkoncentrationernes risici for mennesker; på grundlag af denne beskrivelse skal der stilles forslag til sikring af, at enhver skadelig påvirkning af mennesker kan udelukkes ved anvendelse af internationalt anerkendte vurderingskriterier, f. eks. "no effect level" i dyr, forslag til valg af sikkerhedsfaktor og acceptabel daglig dosis (ADI). h) en grundig diskussion af eventuelle risici for personer, som fremstiller præparatet og ledsaget af anbefalinger vedrørende passende indgiver foranstaltninger til begrænsning af sådanne risici lægemidlet på dyr, i) en· grundig diskussion af miljørisici forbundet med anvendelse af lægemidlet under de anbefalede betingelser, ledsaget af passende anbefalinger til begrænsning af sådanne risici j) alle nødvendige elementer for bedst muligt at oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslåede præparat; diskussionen suppleres med forslag vedrørende bivirkninger og muligheder for behandling af akutte forgiftninger hos de dyr, præparatet er bestemt for k) konklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor nævnte oplysninger i lyset af den '(idenskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, ledsaget af et detaljeret resume af resultaterne af relevante sikkerhedsforsøg og nøjagtige bibliografiske oplysninger. · 86 B. Undersøgelser for restkoncentrationer KAPITEL I FORSØGENESGENNEMFØRELSE l. Indledning 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF. art. l) (tilpasset) Ved "restkoncentrationer" forstås i dette direktiv alle virksomme stoffer eller deres metabolitter, som bliver tilbage i kød eller andre levnedsmidler hidrørende fra dyr, på hvilke det pågældende lægemiddel er anvendt. Formålet med denne undersøgelse er at fastslå, om der fmdes restkoncentrationer, og eventuelt under hvi. lke forhold og i hvilket omfang disse bliver tilbage, i levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr samt den tilbageholdelsestid, der skal overholdes for at fjerne en eventuel helbredsmæssig risiko for forbrugerne og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidlerne. Vurderingen af den fare, som restkoncentrationer frembyder, indebærer bestemmelse af eventuel tilstedeværelse ·af restkoncentrationer hos dyr, der er behandlet med præparatet på normal forskriftsmæssig måde, samt undersøgelse af virkningerne af disse restkoncentrationer. For så vidt angår veterinærlægemidler bestemt for levnedsmiddelproducerende dyr skal undersøgelserne vise: l) i hvilket omfang og hvor længe restkoncentrationer af veterinærlægemidler forbliver i væv af behandlede dyr eller i levnedsmidler hidrørende fra sådanne dyr 2) at der med henblik på forebyggelse af helbredsmæssige risici for forbrugere af levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidler kan opstilles realistiske tilbageholdelsestider, som kan overholdes under de praktiske vilkår i landbruget 3) at der fmdes egnede analysemetoder, som kan anvendes rutinemæssigt med henblik på at kontrollere overholdelse aftilbageholdelsestiden. 2. Metabolisme og restkinetik 2. 1. Farmakokinetik (absorption, fordeling, biotransformation, udskillelse) F ormålet med farmakokinetiske undersøgelser vedrørende restkoncentrationer af veterinærlægemidler er at vurdere absoption, fordeling, biotransformation og udskillelse af produktet i den dyreart, det er bestemt for. Det endelige produkt eller et bioækvivalent præparat indgives det dyr, det er bestemt for, i den. højcste anbefalede dosering. Under hensyntagen til indgiftsvejen skal der gives en fyldestgorende beskrivelse af omfanget af absorption af lægemidlet. Hvis det påvises, at resorptionen af produkter · til lokal brug er ubetydelig, er der ikke behov for yderligere undersøgelser af restkoncentrationer. 87 Der gives en beskrivelse af fordelingen af lægemidlet i det dyr, det er bestemt for; muligheden for plasmaproteinbinding eller overgang til mælk eller æg samt for ophobning af lipofile forbindelser skal indgå i overvejelserne. Der gives en beskrivelse af udskillelsesvejene for præparatet fra det dyr, præparatet er bestemt for. De vigtigste metabolitter skal identificeres og karakteriseres. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) 2. 2. Nedbrydning af restkoncentrationer Fonnålet med disse undersøgelser til måling af restkoncentrationers nedbrydning i det behandlede dyr efter sidste indgift af vet~rinærlægemidlet er at gøre det muligt at bestemme ventetidens længde. På forskellige tidspunkter efter at lægemidlet sidst er indgivet forsøgsdyret, bestemmes indholdet af restkoncentrationer ved hjælp· af passende fysiske, kemiske eller biologiske metoder. De anvendte metoder beskrives med hensyn til teknisk gennemførelse, pålidelighed og følsomhed. 3. Rutinemæssig analyse til påvisning af restkoncentrationer Der skal foreslås analytiske metoder, der kan praktiseres som led i en rutinemæssig undersøgelse og som er så følsomme, at det er muligt med sikkerhed at bestemme, hvorvidt der er sket overskridelse af de ved lov fastsatte maksimumsgrænser for restkoncentrationer. Den foreslåede analysemetode skal beskrives i detaljer; den skal valideres. og være egnet til anvendelse under nonnaJ rutinemæssig overvågning af indholdet af restkoncentrationer. · Følgende karakteristika beskrives: - specificitet _:__ nøj~gtighed, inklusiv følsomhed -- præcision - - - detektionsgrænse kvantificeringsgrænse praktisk gennemførlighed og anvendelighed under nonnalc laboratorievilkår - modtagelighed for interferens. Analysemetodens egnethed vurderes i lyset af den videnskabelige erkendelses stade og den tekniske viden på det tidspunkt, ansøgningen indgives. · 88 J 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) KAPITEL II FREMLÆGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION Som ved ethvert ·videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende afprøvning af restkoncentrationer omfatte: a) en indledning til afgrænsning af emnet, eventuel ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger b) udførlig identifikation af lægemidlet, herunder: - sammensætning -renhed - - - identifikation af partiet relation til færdigproduktet speciflldæ aktivitet og renhed af radioaktivt mærkede stoffer - mærkede atomers position i molekylet c) en udførligt beskrevet forsøgsplan med begrundelse for udeladelse af visse af ovenfor nævnte forsØg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, og om muligt antal samt fodrings- og opstaldningsvilkår d) alle opnåede resultater, gunstige som ugunstige originale data skal beskrives så udførligt, at det er muligt at underkaste 'dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; resultaterne kan eventuelt ledsages af illustrationer e) en statistisk analyse af resultaterne, når forsøgsprogrammet og variabiliteten kræver det f) ~n objektiv diskussion af de opnåede resultater ledsaget af forslag til maksimums grænser for restkoncentrationer af de virksomme stoffer i præparatet, med angivelse af restkoncentrationer ·bestemt ved mærkede substanser, receptorvæv og anbefalede ventetider til sikring af, at levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, der kan frembyde risici for mennesker g) konklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor nævnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, ledsaget af et detaljeret resume af undersøgelsesresultaterne vedrørende restkoncentrationer og nøjagtige bibliografiske oplysninger. 89 DEL 4 PRÆKLINISKE OG KLINISKE FORSØG De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel artikell2, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. l, skal· ledsage ansøgninger om tilladelse til markedsføring, gives i overensstemmelse med bestemmelserne i nærværende del. · 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) KAPITEL I PRÆKLINISKEKRAV Formålet med prækliniske undersøgelser er at bestemme præparatets farmakologiske aktivitet og tolerance. A. Farmakologi A. l Farmakodynamik Undersøgelser af farmakodynamik bør udføres efter to særskilte principper. På den ene side skal undersøgelsen på passende måde beskrive den virknings mekanisme og de farmakologiske virkninger, som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse, idet resultaterne udtrykkes i kvantitativ form (kurver over dosis/virkning, tid/virkning eller _andet) og, for så vidt som det er muligt, sammenlignet med et produkt, hvis virkning er kendt. Hvis et virksomt stof hævdes at have en højere terapeutisk virkning, skal forskellen påvises og være statistisk signifikant. På den anden side skal forsøgslederen give en overordnet farmakologisk karakteristik af det virksomme stof, med særlig henblik på muligheden for bivirkninger. I almindelighed er det formålstjenligt at undersøge de vigtigste funktioner. Forsøgslederen skal bestemme, hvorledes indgiftsvej, formulering osv. indvirker på det virksomme stofs farmakologiske aktivitet. Jo nærn1ere de doser, der kan fremkalde bivirkninger, kommer de virkninger, der tilsigtes med præparatet, jo grundigere skal en sådan undersøgelse være. Forsøgsteknikken skal, når den ikke er sædvanemæssig, beskrives på en sådan måde, :. t den kan gentages, og forsøgslederen må påvise dens værdi. Forsøgsresultaterne skal fremstilles udførligt og, for visse typer af forsøg, med angivelse af statistisk signifikans. Enhver kvantitativ ændring af virkningerne som følge af gentagen indgift skal ligeledes undersøges. Undtagelse herfra skal behørigt begrundes. · indikationer. I første Stofkombinationerne kan være resultatet enten af farmakologiske forudsætninger eller af kliniske tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse klart påvise de interaktioner, som gør selve stofkombinationen anbefalelsesværdig til klinisk brug. I andet tilfælde, · hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen søges gennem kliniske forsøg, skal det undersøges, om stofkombinationens forventede virkninger kan påvises hos dyr, og forsøgslederen skal under alle omstændigheder kontrollere omfanget af eventuelle bivirkninger. Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof, må dette stof først have været genstand for en tilbundsgående undersøgelse. 90 811852/EØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) A. 2 Farmakokinetik I almindelighed er det i klinisk sammenhæng fonnålstjenligt med grundlæggende farmakokinetiske oplysninger vedrørende nye virksomme stoffer. Farmakokinetiske målsætninger kan opdeles i to hovedområder: i) deskriptiv farmakokinetik som grundlag for en vurdering af grundlæggende legemet), fordelingsvolumen, middel parametre som CBL (clearance fra opholdstid osv. ii) brug af disse parametre til undersøgelse af forholdet mellem dosering, plasma og vævskoncentration og farmakologiske, terapeutiske eller toksiske virkninger. For dyrearter, som præparatet er beste~n:t for, skal der som regel gennemføres farmakokinetiske undersøgelser for at sikre, at lægemidlerne anvendes med størst mulig effektivitet og sikkerhed. Undersøgelserne er især nyttige for klinikeren i hans arbejde med at bestemme dosering (indgiftsvej og -sted, dosis, dosisinterval, antal behandlinger osv. ) og fastlægge doseringer, som er afpasset efter bestemte ~opulationsvariabler (f. eks. alder, sygdomme). Undersøgelserne kan for en række dyr være mere effektive og giver normalt flere oplysninger end de traditionelle titrerings undersøgelser. For nye kombinationer af allerede kendte og efter dette direktivs nonner undersøgte stoffer kan famtakokinetiske undersøgelser af faste kombinationer udelades, hvis det påvises, at indgift af de virksomme stoffer som fast komQination ikke ændrer deres ~armakokinetiske egenskaber. A. 2. 1. Biotilgængelighedlbioækvivalens Hensigtsmæssige undersøgelser af biotilgængelighed skal gennemføres med henblik på bestemmelse af bioækvivalens: - - - ved sammenligning mellem et reformuteret lægemiddel og et eksisterende · lægemiddel · ved sammenligning mellem en ny indgiftsmetode eller -vej og eksisterende metoder eller veje i alle de i artikel 13, stk. l, nævnte tilfælde. 91 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset). B. Bestemmelse af tolerance hos det dyr, præparatet er bestemt for Denne undersøgelse skal udføres på aile de dyrearter, som lægemidlet er bestemt for. Formålet er ved forsøg at bestemme den lokale og den almindelige tolerance over for præparatet hos dyrearter, som præparatet er bestemt for, med henblik på bestemmelse af en tolerancedosis, der er tilstrækkelig stor til at skabe en passende sikkerhedsmargin, samt en beskrivelse af kliniske symptomer på overskreden tolerance efter de anbefalede anvendelsesmåder, for så vidt dette kan opnås ved at øge den terapeutiske dosis og/eller behandlingens, varighed. Forsøgsrapporten skal indeholde flest mulige detaljer vedrørende de forventede farmakologiske virkninger og uønskede bivirkninger, idet disse sidste må vurderes under hensyntagen til de anvendte dyrs eventuelle meget store værdi. Lægemidlet indgives i det mindste efter de anbefalede forskrifter for indgiftsmåde. · C. Resistens Der skal indgives oplysninger om tilfælde af resistente organismer i lægemidler, som anvendes profylaktisk eller til behandling af infektionssygdomme eller parasitangreb hos dyr. KAPITEL II KLL~ISKE KRAV l. Generelle principper Formålet med de kliniske forsøg er at påvise eller dokumentere virkningen af veterinærlægemidlet efter indgift af de anbefalede doser samt at give oplysninger om · indikationer og kontraindikationer hos hver dyreart, alder, anvendelsesmåde, eventuelle bivirkninger og dets uskadelighed , når præparatet anvendes efter forskrifterne. Medmindre andet begrundes, skal de kliniske forsøg udføres ved brug af kontroldyr (kontrollerede kliniske forsøg). Der skal foretages sammenligning af den opnåede terapeutiske virkning og virkningen af et placebopræparat, respektive udeladelse af behandling og/eller behandling med et godkendt præparat lægemiddel, som vides at have terapeutisk værdi. Alle de opnåede resultater, såvel positive som negative, skal meddeles. Endvidere skal der gives oplysninger om samtlige metoder, der er anvendt for at stille diagnosen. Resultaterne skal meddeles kvantitativt eller ved anvendelse af konventionelle kliniske kriterier. Der skal anvendes hensigtsmæssige og velbe- grundede statistiske metoder. · 92 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) For så vidt angår veterinærlægemidler, som fortrinsvis er bestemt til at øge dyrets ydelse, skal der rettes særlig opmærksomhed mod: - - - dyrets ydelse kvaliteten af animalsk ydelse ( organoleptiske, ernæringsmæssige, hygiejniske og teknologiske kvaliteter) 1 ernæringsmæssig effektivitet og vækst hos dyret -:-- dyrets alminØelige sundhedstilstand. Forsøgsresultaterne skal bekræftes ved hjælp af data, som er opnået under praktiske feltbetingelser. Hvis ansøgeren for visse terapeutiske indikationers vedkommende kan påvise, at han ikke er i stand til at levere fuldstændige oplysninger om den terapeutiske virkning, fordi: a) de for de pågældende lægemiddel angivne indikationer optræder så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan være pligtig til at fremskaffe fuldstændige · oplysninger b) videnskabens udviklingstrin ikke gør det muligt at fremskaffe fuldstændige oplysninger k:-n tilladelsen til markedsføring kun gives med fø'lgende forbehold: a) det pågældende lægemiddel må kun udleveres på recept og må i givet fald kun indgives under streng veterinær kontrol b)· indlægssedlen samt alle oplysninger skal henlede dyrlægens opmærksomhed på, at i visse udtrykkeligt angivne henseender er oplysningerne om det pågældende lægemiddel endnu ufuldstændige. 2. Udførelse af forsøgene Alle veterinærkliniske forsøg udføres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsøgsplan·, som skal foreligge i skriftlig. fonn, inden forsøget påbegyndes. Forsøgsdyrenes trivsel skal være genstand for veterinærkontrol og skal indgå fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsøgsplaner og under hele forsøget. I forvejen udfærdigede, systematisl< skrevne anvtsmnger på procedurer for organisation, gennemførelse, dataindsamling, dokwnentation og verifikation skal foreligge. · 93 Inden forsøget påbegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra 81/852/EØF ejeren af det dyr, der skal bruges under forsøget. Især skal ejeren oplyses skriftlig bilag om, hvilke følgevirkninger deltagelse i forsøget får for senere bortskaffelse af behandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse 92/18ÆØF art. l) oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlægges forsøgsdokumentationen. ·(tilpasset) (ændring stammende fra Medmindre forsøget udføres som blindforsøg, fmder bestemmelserne i artikel 58, 59 og 60 tilsvarende anvendelse på etikettering af præparater bestemt til brug i kliniske forsøg med veterinærlægemidler. Ordene "kun til veterinærkliniske forsøg" skal i alle tilfælde fremstå tydeligt på etiketten på en sådan måde, at påskriften ikke kan fjernes. KAPITEL III OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende effektivitet omfatte en indledning til afgrænsning af emnet, ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger. · Al præklinisk og klinisk dokumentation skal forelægges så detaljeret, at de muliggør en objektiv bedømmelse. Alle undersøgelser og forsøg skal meddeles, hvad enten de er gunstige eller ugunstige for ansøgeren. l. Journaler for de prækliniske observationer Der fremlægges så vidt muligt oplysninger om resultater af: a) forsøg til påvisning af farmakologisk virkning b) forsøg til påvisning af de farmakologiske mekanismer, der ligger til grund for den terapeutiske virkning c) forsøg til påvisning af de vigtigste farmakokinetiske processer. 94 81/852ÆØF bilag· (ændring stammende· fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) For alle pr~kliniske forsøg fremlægges desuden følgende oplysninger: a) resume b) en udførlig forsøgsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger vedrørende dyrenes art, alder, vægt, køn, antal, race eller stamme, identifikation af dyr, dosis, indgiftsvej og doseringsplan c). eventuelt statistisk analyse af resultaterne d) objektiv diskussion af de opnåede resultater som grundlag for en konklusion vedrørende lægemidlets sikkerhed og effektivitet. Hvis en eller flere af disse oplysninger udelades, skal det begrundes. 2. 1. Journaler for de kliniske observationer Alle oplysninger skal meddeles af hver · forsøgsleder; i tilfælde af individuel behandling skrives der journal for observationerne på hvert enkelt individ, mens der ,•cd flokbehandling skrives journal for flokken af dyr. De givne oplysninger rubriceres på følgende måde: a) forsøgslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer b) sted og dato for behandling samt dyreejerens navn og adresse c) oplysninger fra forsøgsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, herunder metoder til randomisering og blindforsøg, samt indgiftsvej og -plan, dosis, identifikation af forsøgsdyr, arter, racer eller stammer, alder, vægt, køn og fysiologisk status d) opdræt og fodring med oplysning om foderets sammensætning og art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer i foderet e) så fuldstændige oplysninger som muligt om dyret med beskrivelse af eventuelle interkurrente sygdommes opståen og forløb i forsøgsperioden f) diagnose. samt grundlaget, hvorpå diagnosen er stillet g) symptomer og sygdommens sværhedsgrad, om muligt ved brug af traditionelle kriterier '•) nøjagtig identifikation af det præparat, der er anvendt til forsøget 95 81/852/EØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) i) dosering af lægemidlet, anvendelsesmåde, · -hyppighed og eventuelt de sikkerhedsforanstaltninger, der er truffet ved anvendelsen (f. eks. injektionernes varighed) j) varighed af behandling og efterfølgende observationsperiode k) alle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre lægemidler inden for forsøgsperioden bør meddeles, og eventuelle konstaterede interaktioner skal anføres l) alle resultat~r af kliniske forsøg inklusive ugunstige eller negative resultater med fuldstændig angivelse af de kliniske observationer og resultater af objektive kliniske undersøgelser (laboratorieanalyser, funktionsprøver), der er nødvendige ved bedømmelsen af ansøgningen; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af diverse iagttagne ·afvigelser (variationer i metoden, individuelle en variationer og behandlingens farmakodynamisk virkning på dyret, er det ikke i sig selv tilstrækkeligt til, at man kan drage konklusioner vedrørende en eventuel terapeutisk virkning indflydelse); hvis der konstateres m) alle oplysninger om de konstaterede utilsigtede virkninger, hvad enten disse er skadelige eller ikke,·samt om de foranstaltninger, der er truffet som følge heraf; forholdet mellem årsag og virkning skål om muligt undersøg~s · :•) indflydelse på ydelsen (f. eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed) o) virkningerne på kvaliteten af levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr, som lægemidler, der kan anvendes så vidt angår navnlig for produktionsfremmere p) konklusioner for· hvert enkelt behandlet· dyr eller, hvor der er anvendt flokbehandling, for hver gruppe af. behandlede dyr. Hvis en eller flere af oplysningerne wtder litra a) til p) udelades, skal det begrundes. Indehaveren af markedsføringstilladelsen for veterinærlægemidlet træffer alle nødvendige foranstaltninger til sikring af, at de originale dokumenter, der har tjent som grundlag for de givne oplysninger, opbevares i mindst fem år efter tilladelsens udløb. · 96 2. 2. Resume og konklusioner af de kliniske observationer De kliniske observationer, som er gjort under hver af de kliniske forsøg, skal sammenfattes, idet der gives en oversigt over forsøgene og forsøgsresultaterne med særlig angivelse af: a) antallet af kontroldyr, antallet af dyr eller grupper af behandlede dyr med angivelse af art, race eller stamme, alder og køn b) antal dyr, der er udgået af forsøgene før tiden, samt årsagerne til denne 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) afbrydelse c) hvorvidt kontroldyrene: - - - - ikke har været genstand for behandling har fået placebopræparat har fået et andet godkendt lægemiddel med kendt virkning bar fået det virksomme test-stof i en anden fonnulering eller indgivet ad anden vej d) hyppigheden af konstaterede bivirkninger e) iagttagelser vedrøreilde indflydelse på ydelsen (f. eks. · ægproduktion, mælke- ydelse, frugtbarhed og kvalitet af levnedsmidl~r) · f) angivelse af, hvilke forsøgsdyr der på grund af deres alder, opdræt og fodring eller deres anvendelse er særligt modtagelige, eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand bør tages i betragtning g) en statistisk vurdering af resultaterne, når tilrettelæggelsen af forsøget kræver en sådan. · Endelig skal forsøgslederen uddrage generelle konklusioner, idet han på grundlag af det eksperimentelle bevismateriale udtaler sig om følgende: uskadelighed ved brug på de foreslåede anvendelsesbetingelser, lægemidlets terapeutiske virkning med alle formålstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt i givet fald konstaterede interaktioner med andre lægemidler eller fodertilsætningsstoffer, særlige sikkerhedsforan staltninger ved. anvendelse og kliniske tegn på overdosering. Ved faste kombinationsprodukter uddrager forsøgslederen endvidere konklusioner vedrørende præparatets sikkerhed og effektivitet sammenlignet med særskilt indgift af de pågældende virkomme stoffer. 3. Afsluttende sagkyndig rapport Den afsluttende sagkyndige rapport indeholder en tilbundsgående kritisk analyse af ,!en prækliniske og kliniske dokumentation i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspwlkt, ansøgningen indgives, samt et fyldestgørende resume af resultaterne af de fremlagte afprøvninger og forsøg og nøjagtige bibliografiske op lysninger. 97 • AFSNIT II BESTEMMELSER VEDRØRENPE IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra. 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) Med forbehold af de specifikke krav nedfældet som fællesskabslovgivning for kontrol og udryddelse af sygdomme hos dyr skal de følgende krav fmde anvendelse for inn. hmologiske veterinærlægemidler. DELS RESUME AF: DOKUMENTATIONSMATERIALE A. ADMINISTRATIVE DATA Det immunologiske veterinærlægemiddel, som ansøgningen vedrører; skal identificeres ved navn og navn på virksomme stoffer samt styrke og dispenseringsform, indgiftsmåde og -vej og beskrivelse af endelig præsentationsmåde. Ansøgerens navn og adresse skal anføres samt navn og adresse på fremstillerne og de · steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigproduktet og fremstiller( e) af virksomt (virksomme) stof(fer)), og i givet fald navn og adresse på importøren. Ansøgeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelægges til støtte for ansøgningen, og anføre, hvilke prøver der eventuelt også vedlægges. Ud over de administrative data skal der vedlægges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de pågældende immunologiske veterinærlægemidler som defmeret i artikel 44 (med kort beskrivelse af produktionssted). Der skal endvidere fremlægges en liste over de organismer, der håndteres på produktionsstedet '. Ansøgeren skal fremlægge en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle resumeer af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14 som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande; hvor der er blevet indgivet ansøgning. B. RESUME AF PRODUKTETS EGENSKABER Ansøgeren skal fremlægge et forslag overensstemmelse med artikel14. til resume af produktets egenskaber Derudover skal ansøgeren vedlægge en eller flere prøver eller modeller af præsentations måden· for. det immunologiske veterinærlægemiddel samt eventuelt indlægsseddeL \ ' 98 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) C. EKSPERTRAPPORTER I overensstemmelse med artikel 15, stk. 2 og 3, skal der forelægges ekspertrapporter om alle aspekter af dokumentationen. Hver af ekspertrapporterne består af en kritisk evaluering af de forskellige forsøg og/eller afprøvninger, der er udført i overensstemmelse med nærværende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstrækkelige garantier med hensyn til det pågældende lægemidlets kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Et resume af fakta er ikke tilstrækkeligt. · Alle væsentlige oplysninger skal resumeres i et tillæg til· ekspertrapporten, om muligt i tabelfonn eller grafisk fonn. Ekspertrapporten og resumeet skal indeholde præcise krydsreferencer til oplysnmgeme i den oprindelige dokumentation. Ekspertrapporter skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres. DEL6 ANALYTISK (FYSISK-KEMISK, BIOLOGISK ELLER MIKROBIOLOGISK) AFPRØVNING AF IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER Alle afprøvningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det pågældende tidspunkt og skal være validerede procedurer; resultaterne af valideri. ngsundersøgelseme skal for. elægges. · Alle afprøvningsmetoder skal beskrives udførligt, for. at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages på den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt særligt udstyr, beskrives dette tilstrækkeligt udførligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensætningen. af laboratoricreagenseme suppleres om fornødent med i den fremst~llingsmetodcn. Hvad angår prøvningsprocedurer, som er medtaget europæiske fannakope eller en medlemsstats fannakope, kan denne beskriv~lse erstattes af e1. a detaljeret henvisning til den pågældende fannakope. 99 A. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING AF INDHOLDS STOFFERNE De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra c), skal ledsage ansøgningen om markedsføringstilladelse, forelægges ·i o-ver~nsstemmelse med følge. nde regler. 81/852ÆØF bilag. (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) l. Kvalitativ sanunensætning Ved "kvalitativ sammensætning" af det immunologiske veterinærlægemiddels indholdsstoffer forstås betegnelsen for eller beskrivelsen af: -virksomt (virksomme) stof(fer) - - sammensætning af adjuvans lijælpestoffeme, uanset disses art og den anvendte mængde, herunder konserveringsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, farvestoffer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer, mærkede stoffer osv. - de stoffer, der indgår i den dispenseringsform, der indgives på dyr. Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehor, som det immunologiske veterinærlægemiddel anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med lægemidlet. 2. Ved "almindeligt benyttede betegnelser" til angivelse af immw10logiske veterinær lægemidlers indholdsstoffer forstås, med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestemmelser i artikell2, stk. 3, litra c): - - - for de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Fannakopc eller i en medlemsstats nationale fammkope: den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, som er obligatorisk for alle sådanne stoffer, med henvisning til den pågældende farmakope for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede intemationale fællesnavn samt eventuelt et andet tællesnavn eller i mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke fmdes et internationalt fællesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger - for farvestoffer: angivelse af det "E" -nummer, som de er blevet tildelt i direktiv 78/25ÆØF. 100 3. Kvantitativ sammensætning For de "Kvantitativ sammensætning" om virksomme stoffer i immunologiske veterinærlægemidler er det· nødvendigt så vidt muligt at angive antal organismer, 92/18/EØF art. l) specifikt proteinindhold, masse, antal internationale enheder eller biologiske enheder, enten pr. doseringsenhed eller pr. volumenenhed, og for så vidt angår adjuvans og bestanddele i hjælpestoffer angives masse eller volumen for hvert af disse stoffer under behørig hensyntagen til de oplysninger, der er nævnt nedenfor i afdeling B. (tilpasset) 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra Hvis der er fastsat en international enhed eller enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes. Biologiske enheder, for hvilke der ikke er offentliggjort data, skal udtrykkes på en sådan måde, at der entydigt gives oplysning om stoffernes aktivitet, f. eks. ved angivelse af den immunologiske virkning, som danner grundlag for fastsættelse af dosis. 4. Farmaceutisk udviklingsarbejde Valget af sammensætning, forklares og dokwnenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes. Effektiviteten af konserveringssystemer skal påvises. indholdsstoffer og beholder skal B. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMÅDEN FORFÆRDIGPRODUKTET Den beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra d), skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skat affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer. Den skal således mindst omfatte: ___,;. de forskellige faser i fremstillingen (herunder rensningsprocedurer), der gør det muligt at bedømme, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling kan gentages, og vurdere risikoen for bivirkninger på færdigproduktet såsom mikrobiologisk kontaminering -ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre ensartetheden af hvert parti af færdigproduktet - - - opregning af stoffer, som ikke kan genvindes under fremstillingen oplysning om opblanding med kvantitative angivelser om alle anvendte stoffer angivelse af trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver med ·henblik på proceskontrol. · 101 C. FREMSTILLING OG KONTROL AF RÅVARERNE I dette afsnit forstås ved "råvarer" alle bestanddele, som indgår i fremstillingen af det immunologiske veterinærlægemiddeL Medier anvendt til produktion af det virksomme stof betragtes som et enkelt udgangsmateriale: 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) I forbindelse med: et virksomt stof, der ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope eller et virksomt aktivt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er nævnt i farmakopemonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet og som fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at frem stilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillings metoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysninger, som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil sørge for ensartethed meliem fabrikationspartierne og ikke ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de k'ompetente myndigheder. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j) og i), samt artikel 13, stk. l, skalledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter resultatente af de forsøg, som vedfører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer, og skal forelægges i overensstemmelse med følgende bestemmelser. l. Råvarer, der er opført i farmakopeer Monografierne i Den Europæiske Farmakope gælder for alle de stoffer, der er opført deri. For de øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakope skal iagttages for de produkter, der fremstilles på dens område. Med hensyn til anvendelsen af artikel 12, stk. 3, litra i), er det tilstrækkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope. I dette tilfælde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udførlig he~visning til den pågældende farmakope. 102 Når et stofhverken er beskrevet i den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope, kan der henvises til tredjelandes farmakopeer; i så fald skal monografien fremlægges, i givet fald ledsaget af en oversættelse, som ansøgeren er ansvarlig for. Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/25ÆØF. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/lSÆØF art. l) (tilpasset) De rutinemæssige afprøvninger, der foretages på hver råvareparti, skal angives i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Såfremt der benyttes andre undersøgelser end dem, der er næynt i farmakopeen, skal det bevises, at råvarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakope. · Dersom en specifikation i en monografi. Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats nationale farmakope ikke er tilstrækkelig til at garantere stoffets kvalitet,. kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigtsmæssige specifikationer fra indehaveren af markedsføringstilladelsen. De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakope, underretning herom. Indehaveren af markedsførings tilladelsen for lægemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakope, detaljer med hensyn til den påståede utilstrækkelige sikkerhed og de derefter anvendte tillægsspecifikationer. Når en råvare er beskrevet i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats farmakope, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakope accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren forelægge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de · prøvningsprocedurer, som er. indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse heraf. For så vidt angår virksomme stoffer ;:;kal der fremlægges dokumentation for, at monografien er egnet til at kontrollere stoffernes kvalitet. 2. Råvarer, der ikke er opført i en farmakope - 2. 1. Råvarer af biologisk oprindelse Beskrivelsen skal gives i form af en monografi. Fremstillingen af vaccine skal om muligt være baseret på seed lot-systemer og på etablerede cellebanker. For så vidt angår immunologiske veterinærlægemidler, som består af sera, skal de levnedsmiddelproducerende dyrs oprindelse, almindelige sundhedstilstand og immunologiske status meddeles; udgangsmaterialet skal komme fra defmerede pools. fremstilling af Råvarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres. For gensplejsede råvarer skal oplysningerne omfatte en beskrivelse af oprindelsesceller eller -stammer, konstruktion af vektor (navn, oprindelse, funktion af rcplikon, promoter forstærker og andre regulerende elementer), kontrol af den mdførte DNA- eller RNA-sekvens, · oligonuldeotid sekvensen af piasmidvektor til cotransfektion, tilføjede eller fjernede gener, biologiske egenskaber af den endelige konstruktion og udtrykte gener, kopiantal og genetisk stabilitet. i cellerne, piasmid brugt · 103 Seed materials, herunder cellebanker og råserum til fremstilling af antiserum, ·skal 81/852ÆØF afprøves for at fastslå identitet og tilstedeværelse af fremmede agenser. bilag (ændring stammende fra Der fremlægges oplysninger om alle stoffer af biologisk oprindelse, som anvendes 92/lSÆØF art. l) under et hvert trin af fremstillingen, herunder om: (tilpasset) - - udgangsmaterialet - enhver behandling, rensning og· inaktivering med data vedrørende validering og proceskontrol \ _. :. enhver afprøVIling vedrørende kontaminering, der skal gennemføres for hvert parti af stoffet. I tilfælde af påvisning af eller mistanke om tilstedeværelse af fremmede agenser, skal det tilsvarende materiale kasseres eller undtagelsesvis kun bruges, hvis der under den videre bearbejdning af produktet er sikkerhed for, at de fjernes og/eller inaktiveres; sådan fjernelse og/eller inaktivering af fremmede agenser skal dokumenteres. Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uændrede op til det højeste antal passager, der er anvendt ved fremstillingen. For levende svækkede vacciner skal der fremlægges dokumentation for holdbarheden af stammens svækkelseskarakteristika. Der skal om fornødent fremlægges prøver af de biologiske råvarer eller reagenser, der anvendes i prøvningen, således at der på de ansvarlige myndigheders foranledning kan gennemføres kontrolforsøg. 2. 2. Råvarer, der ikke er af biologisk oprindelse Be~krivelsen fremlægges som en monografi under følgende rubrikker: - - råvarens betegnelse, svarende til kravene under afdeling A, punkt 2, skal suppleres med hand~lsmæssige eller videnskabelige synonymer beskrivelse af råvaren i en form, der svarer til beskrivelse i Den Europæiske Farmakope - råvarens funktion - - identifikationsmetoder renbedsprøver beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder og navnlig i forhold til sådanne,_ som kan have en skadelig virkning, og om nødvendigt til sådanne, som under hensyntagen til sammensætningen af det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, kunne have en ugunstig virkning på lægemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater; der gives en kortfattet beskrivelse af de forsøg, der gennemføres for at bestemme renheden af hvert parti af råvaren 104 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) - eventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent råvarens opbevaringsti d. D. KONTROL VED FREMSTILLINGEN De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j}, samt artikel 13, stk. l, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre ensartethed i produktionsprocessen og færdigproduktet For inaktiverede eller detoksificerede vacciner skal inaktivering eller detoksificering kontrolleres under produktionen, umiddelbart efter at disse processer har fundet sted. E. KONTROL AF FÆRDIGPRODUKTET De oplysninger og. den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. l, skalledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af færdigproduktet Såfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem, der er nævnt i Den Europæiske Farmakope eller i en medlemsstats nationale farmakope,· skal det dokumenteres, at færdigproduktet, såfremt det er blevet afprøvet i overensstemmelse med de pågældende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den pågældende farmakope fer vedkommende dispenseringsform. Ansøgningen om tilladelse til markedsføring skål opregne, hvilke forsøg der er gennemført på et repræsentativt udsnit. af prøver af hvert parti af færdigproduktet Der skal oplyses om hyppigheden af prøver, som ikke gennemføres på hvert parti. Frigivelsesgrænser skal anføres. l. Generelle egenskaber ved færdigproduktet Visse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal indgå afprøvningerne af færdigproduktet, selv om de er gennemført under fremstillingen. Disse. afprøvninger omfatter om fornødent bestemmelse af gennemsnitsmasse og af umksimale afvigelser, mekaniske, fysiske, kemiske eller mikrobiologiske forsøg, fysiske ·kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse i hvert enkelt tilfælde nøje angive standarder og · kendetegn skal. ansøgeren toleranceværdier. 2. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af virksomt (virksomme) stof(fer) For alle afprøvninger skal beskrivelsen af fremgangsmåden ved analyse af færdigproduktet være tilstrækkelig udførlig til, at de let kan gentages. Den kvantitative bestemmelse af de virksomme stoffer skal enten gennemføres på en repræsentativ prøve af produktionspartiet eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig. 105 Om nødvendigt gennemføres endvidere særlige prøver til identifikation af stofferne. I visse undtagelsestilfælde, hvor analyse af virksomme stoffer, der er til stede i stort antal eller ringe mængde, vil nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt 92/ 18ÆØ F art. l) kan gennemføres på hvert produktionsparti, tillades det, at et eller flere virksomme stoffer i færdigproduktet ikke analyseres på den udtrykkelige betiflgelse, at disse analyser foretages på mellemstadierne så sent som muligt i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode med kv~titativ evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efterprøve, om det immunologiske veterinærlægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen. (tilpasset) 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra 3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af tilsætningsstoffer Mængde og art af tilsætningsstof og dets bestanddele efterprøves på færdigproduktet, for så vidt som de nødvendige procedurer dertil forefmdes. 4. Identifikation og kvan~itativ bestemmelse afhj;:elpestofferne For så vidt det er nødvendigt, skal hjælpestofferne · identifikationsprøver. det mindste underkastes Den foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet som bilag til direktiv · 78/25/EØF. En øvre og en nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en øvre grænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan antages at forårsage en ugunstig reaktion. S. Sikkerhedsforsøg Med undtagelse af resultaterne af prøver, som fremlægges i overensstemmelse med del 7 i dette bilag, fremlægges oplysninger om sikkerhedsforsøg, som fortrinsvis gennemføres som undersøgelse af overdosering på mindst en af de mest modtagelige arter af det dyr, præparatet er bestemt for, og mindst ved hjælp af den indgiftsvej, der. frembyder størst risiko. 6. Sterilitets- og renbedsforsøg Der gennemføres passende forsøg til påvisning af, at der ikke forefmdes fremmede agenser eller andre stoffer i præparatet, i overensstemmelse med arten af det immunologiske veterinærlægemiddel og fremstillingsforholdene. 106 7. Inaktivering Der gennemføres i givet fald forsøg til efterprøvning af stoffets inaktivering salgsbeholderen. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) 8. Restfugtighed Hvert parti af frysetørrede produkter skal afprøves for restfugtighed. 9. Ensartethed mellem partier For at sikre, at produktets effektivitet kan gentages fra parti til parti, og til påvisning af overensstemmelse med specifikationerne, afprøves· det virksomme stofs styrke in vitro og in vivo, og der fremlægges passende referencemateriale. Prøverne gennem føres på hver bulkvare eller på hvert parti af færdigproduktet med passende konfidensgrænser. Undtagelsesvis kan afprøvning af styrke gennemføres på et · mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen. F. HOLDBARHEDSPORSØG De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra f) og i), skalledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende regler. Der gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved den foreslåede udløbsdato er fastlagt. Undersøgelserne baseres altid på fuldtidsundersøgelser, og gennemføres på et tilstrækkeligt antal partier fremstillet i henhold til den beskrevne proces samt på produkter i den endelige salgsbeholder. Undersøgelserne omfatter biologiske og fysisk kemiske holdbarhedsforsøg. Konklusionerne skal ind. eholde de analyseresultater, ·der begrunder den foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold. For produkter, som indgives sammen med foderstoffer, oplyses om fornødet om produktets udløbsdato på de forskellige opblandingsstadier under forskriftsmæssig opblanding. For et færdigt produkt, der skal opløses inden indgift, fremlægges oplysninger om udløbsdato for det forskriftsmæssigt opløste produkt. Endvidere fremlægges data, der danner grundlag for den foreslåede udløbsdato for det opløste produkt. 107 DEL7 AFPRØVNING VEDRØRENDE SIKKERHED A. INDLEDNING 811852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) l. Afprøvningen vedrørende sikkerhed skal vise den mulige risiko, det immunologiske veterinærlægemiddel frembyder ved forskriftsmæssig behandling for dyr, idet disse skal vurderes i forhold til de mulige fordele. ved lægemidlet. For immunologiske veterinærlægemidler, der består af levende organismer, navnlig · organismer som kan spredes fra vaccinerede dyr, skal den mulige risiko for uvaccinerede dyr af samme eller andre eventuelt udsatte racer vurderes. 2. De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. l, skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, gives i overens- stemmelse med reglerne under afdeling B. · 3. Medlemsstaterne skål sikre, at laboratorieforsøgene udføres i overensstemmelse med bestemmels~rne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i direktiv 87/18ÆØF og ~8/320/EØF. B. GENERELLE KRAV l. Sikkerhedsforsøgene udføres på den dyreart, præparatet er bestemt for. · 2. Den anvendte dosis skal svare til den mængde af præparatet, som forskriftsmæssigt skal bruges, og indeholde den ·maksimale ti ter eller styrke, som ansøgningen omfatter. 3. Prøver til brug for sikkerhedsforsøgene udtages i et eller flere partier, som er fremstillet i overensstemmelse med den i ansøgningen om ·markedsføringstilladelse beskrevne proces. ,. 108 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) C. LABORATORIEFORSØG l. Sikkerhed ved enkeltindgift Det immunologiske veterinærlægemiddel indgives i forskriftsmæssig dosis og på forskriftsmæssig måde til dyr fra hver art og kategori, som det ~r bestemt for, herunder dyr. af den. laveste anbefalede alder. Dyrene·observeres og undersøges for systemiske og lokale reaktioner. Undersøgelserne skal i givet fald omfatte post mortern makroskopi og mikroskopi af injektionsstedet Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og måling af ydelse. Dyrene ·observeres og undersøges, indtil der ikke længere kan forventes reaktioner, og under alle omstændigheder i mindst 14 dage efter indgift. 2. Sikkerhed ved enkeltindgift af overdosis indgives en overdosis af det · Der immunologiske veterinærlægemiddel ad · forskriftsmæssig vej til dyr af den mest modtagelige kategori'" af arter, præparatet er bestemt for. Dyrene observeres og undersøges for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og måling af ydelse. Dyrene observeres og undersøges i mi. odst 14 dage efter indgift. 3. Sikkerhed ved gentagen indgift af en dosis Gentagen indgift af en dosis. kan være nødvendig for at påvise. alle ugunstige· virkninger heraf. Prøverne gennemføres ved forskriftsmæssig indgift på den mest modtagelige kategori af den art, præparatet er bestemt for. Dyrene observeres og undersøges i mindst 14 dage efter sidste indgift for. systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier som rektal temperatur og måling af ydelse. 4. Undersøgelse af forplantningsevne Undersøgelse af forplantningsevne overvejes, hvis resultater af andre ·undersøgelser giver formodning om, at råvaren, som præparatet hidrører fra, kan være en potentiel risikofaktor. Forplantningsevnen for handyr og for drægtige og ikke-drægtige hundyr undersøges under forskriftsmæssig indgift af anbefalede doser. Endvidere undersøges for skadelige virkninger på afkommet samt for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Disse undersøgelser kan undersøgelser. indgå de under punkt l beskrevne sikkerheds-. 109. 5. Undersøgelse af immunologiske funktioner For immunologiske veterinærlægemidler, som kan indvirke skadeligt på immun reaktionen hos det vaccinerede dyr eller dets afkom, gennemføres passende under søgelser af de immunologiske funktioner. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) · 6. Særlige bestemmelser for levende vacciner 6. 1. Spredning af vaccinestammer Der gennemføres undersøgelser af spredning af vaccinestammer fra vaccinerede til uvaccinerede dyr. under forskriftsmæssig indgift ad den vej, hvor spredning mest sandsynligt vil forekomme. Det kan endvidere være nødvendigt at undersøge spredning til andre arter end dem, lægemidlet er bestemt for, og som har stor modtagelighed for levende vaccinestammer. 6. 2. Spredning i det vaccinerede dyr Ekskrementer, urin, mælk, æg, sekret fra mund, næse eller andet undersøges for tilstedeværelse af organismen. Endvidere kan det, være nødvendigt at. undersøge spredning af vaccinestammen i kroppen med særlig vægt på steder, hvor de bedste replikationsvilkår fmdes. For levende vacciner til velkendte zoonotiske sygdomme hos dyr til konsum er disse undersøgelser obligatoriske. 6. 3. Svækkede vacciners tilbagevenden til virulens Tilbagevenden til virulens undersøges med materiale fra der passage mellem master seed og færdigproduktet, der er mindst svækket. Den første vaccination udføres ved forskriftsmæssig indgift ad den vej, hvor tilbagevenden til virulens mest sandsynligt forekommer. Der skal udføres mindst fem gentagne passager på den dyreart, præparatet er bestemt for. Hvis det. på grund af organismens manglende evne til passende replikation ikke er teknisk muligt, getmemføres det størst mulige antal , passager i den dyreart, præparatet er bestemt for. Om fornødent kan der gennemføres in vitro opformering af organismen mellem in vivo passagerne. Passagerne gennemføres ad den indgiftsvej, som med størst sandsynlighed medfører tilbagevenden til virulens. 6. 4. Vaccinestammens biologiske egenskab~r L. er gennemføres om fornødent andre forsøg med henblik på nøjagtig bestemmelse af vaccinestammens iboende biologiske egenskaber (f. eks. neurotropisme). 6. 5. Rekombination eller genom resartering af stammer Sandsynligheden for rekombination eller genom:· resortering med felt- eller andre stammer diskuteres. 110 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) 7. undersøgelse af restkoncentration For immunologiske veterinærlægemidler er der normalt ikke behov for undersøgelse af restkoncentrationer. Hvor adjuvans og/eller konserveringsmidler anvendes ved fremstilling af immunologiske veterinærlægemidler, skal forekomsten af eventuelle restkoncentrationer i levnedsmidler imidlertid overvejes. Om fornødent skal virkningerne af sådanne restkoncentrationer undersøges. For så vidt angår levende vacciner mod zoonotiske ·sygdomme kan det ud over de under punkt 6. 2 beskrevne undersøgelser være nødvendigt at bestemme restkoncentrationen på injektionsstedet Den anbefalede tilbageholdels~stid anføres og drøftes i relation til de undersøgelser for restkoncentrationer, som måtte være gennemført. 8. Interaktion Eventuelle kendte interaktioner med andre præparater skal anføres. D. FELTUNDERSØGELSER MeJ mindre det fmdes ubegrundet, støttes resultaterne fra laboratorieforsØg med supplerende data fra feltundersøgelser~ E. ØKOTOKSICITET Formålet med undersøgelse af immunologiske veterinærlægemidlers økotoksicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan forårsage på miljøet, og bestemme, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er nødvendige for at begrænse risikoen. Vurderingen af økotoksicitet er obligatorisk ved ansøgninger om tilladelse til markedsføring af immUnologiske veterinærlægemidler, med undtagelse af ansøgninger, som indgives i overensstemmelse med artikel12, stk 3, litra j), og arti. kel13, stk. l. '111 Vurderingen gennemføres nonnalt i to faser: I første fase, som altid gennemføres, vurderer forsøgslederen omfanget af den miljøpåvirkning, som præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabolitter kan 92/18ÆØF art. l) have, under hensyntagen til: (tilpasset) 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra de dyrearter, præparatet er bestemt for, og det anbefalede brugsmønster (f. eks. indgift på alle dyr eller på de enkelte dyr) indgiftsvej, især sandsynligheden af, at præparatet går direkte ud i økosystemer eventuel udskillelse af præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabo~itter i miljøet via behandlede dyr; nedbrydelighed i sådant udflåd - bortskaffelse af ubrugte præparater eller affald. Hvis konklusionerne fra første fase giver anledning til mistanke om, at præparatet indvirker på miljøet, vurderer ansøgeren i næste fase præparatets potentielle økotoksiske virkning. Heri indgår overvejelser om omfang og varighed af miljøets eksposition samt oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber i indholdsstofferne, som er fremkommet under udførelsen af andre forsøg og afprøvninger i medfør af dette direktiv. Om fornødent kan der gennemføres yderligere undersøgelser af præparatets virkning (i jord, vand og luft, akvatiske systemer, virkning på andre organismer, som lægemidlet ikke er bestemt for). Sådanne yderligere undersøgelser skal gemtemføres i overensstemmelse med forsøgs protokollerne i bilag V til direktiv 67/548ÆØF eller, hvor et endepunkt ikke er tilstrækkelig dækket af disse protokoller, i overensstemmelse med andre internationalt anerkendte forsøgsprotokoller om det immunologiske veterinærlægemiddel og/eller det (de) virksomme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsøg og kriterier for vurdering af resultaterne bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives. > 112 DELS AFPRØVNING AF EFFEKTIVITET A. INDLEDNING 811852ÆØF. bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) l. Formålet med de afprøvninger, der er beskrevet i denne del, er at påvise eller bekræfte det immunologiske veterinærlægemiddels effektivitet. Alle oplysninger fra ansøgeren vedrørende lægemidlets egenskaber, virkninger og anvendelse skal støttes af resultaterne af specifikke afprøvninger, som er anført i ansøgningen om tilladelse til markedsføring. 2. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. l, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende bestemmelser. 3. Alle veterinærkliniske forsøg udføres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsøgsplan, som skal foreligge i skriftlig form, inden forsøget påbegyndes. Forsøgsdyrenes trivsel skal være genstand for veterinærkontrol og skal indgå fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsøgsplaner og under hele forsøget. I forvejen udfærdigede, systematisk skrevne anvisninger· på procedurer for organisation, gennemførelse, dataindsamling; dokumentation og verifikation skal foreligge. 4. Inden forsøget påbegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra ejeren af det dyr, der skal bruges under forsøget. Især skal ejeren oplyses skriftligt om, hvilke følgevirkninger deltagelse i forsøget far for senere. bortskaffelse af uehandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlægges forsøgsdokumentationen. 5. Medmindre forsøget udføres som blindforsøg, fmder bestemmelserne i artikel 58, 59 og 60 tilsvarende anvendelse på etikettering af præparater bestemt til brug i kliniske forsøg med veterinrerlægemidler. Ordene "kun til veterinærkliniske forsøg" skal i alle tilfælde fremstå tydeligt på etiketten på en sådan måde, at påskriften ikke kan fjernes. B. GENERELLE KRAV l. Valg afvaccinestamme begrundes ud fra epizoologiske data. 2. Afprøvning af effektivitet, som udføres i laboratoriet, gemlemfores som kon trollerede forsøg med ubehandlede kontroldyr. 113. I almindelighed støttes disse forsøg af feltforsøg med ubehandlede kontroldyr. Alle forsøg beskrives så præcist, at de kan gentages i kontrolforsøg, der gennemføres på den kompetente myndigheds foranledning. Forsøgslederen skal påvise de anvendte teknikkers validitet. Alle resultater fremlægges så nøjagtigt som muligt. Alle opnåede resultater, hvad enten de er gunstige eller ugunstige, skal fremlægges. 3. Det immunologiske veterinærlægemiddels effektivitet påvises for hver kategori af den dyreart, som vaccinen er bestemt for, for hver forskriftsmæssig indgiftsmåde og under anvendelse af forskriftsmæssig dosering. Der foretages en passende vurdering af indvirkning fra antistoffer, som er erhvervet passivt eller fra moderen. Alle udsagn _,~drørende beskyttelsens indtræden og varighed skal støttes afforsøgsdata. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset) 4. Effektiviteten af hvert af bestanddelene i multivalente og kombinerede immunologiske veterinærlægemidler påvises. Hvis et lægemiddel efter forskrifterne anvendes i kombination eller samtidig med et andet· veterinærlægemiddel, skal deres forenelighed påvises. · 5. Når et lægemiddel indgår i en af ansøgeren anbefalet vaccinationsplan, skal læge midlets igangsættende eller forstærkende virkning eller dets bidrag til effektiviteten af planen som helhed påvises. 6. Den anvendte dosis skal svare til den forskriftsmæssige mængde og mindst indeholde den titer eller styrke, som ansøgningen omfatter. 7. De prøver, der indgår i afprøvning af effektivitet, udtages fra en eller flere serier fremstillet i overensstemmelse med den i ansøgningen beskrevne fremstillingsproces. 8. !or diagnostiske immunologiske veteri. nærlægemidler, som indgives på dyr, anfører ansøgeren, hvorledes reaktionerne på præparatet skal fortolkes. C. LABORATORIEFORSØG l. I princippet • gennemføres påvisningen af effektivitet under velkontrollerede laboratorieforhold ved belastning efter forskriftsmæssig indgift af det immunologiske >. t. !terinærlægemiddel på det dyr, præparatet er bestemt for. Forholdene, under hvilke belastningen fmder sted, skal ligge så tæt som muligt på de naturlige betingelser for infektion, f. eks. med hensyn til antal belastningsorganismer og belastningens indgiftsvej. 2. Den immunologiske reaktion ( cellemedieretlhumoral, lokale/generelle typer af indgift af det immunologlobulin), som immw10logiske veterinærlægemiddel på den dyreart, præparatet er bestemt for, skal så vidt muligt specificeres og dokumenteres. igangsættes efter forskriftsmæssig 114 D. FELTFORSØG l. Med mindre det fi~des ubegrundet, skal resultaterne fra laboratorieforsøgene suppleres med data fra feltforsøg. 2. Hvis effektiviteten af produktet ikke kan belyses gennem laboratorieforsøg, kan det tillades, at der alene gennemføres feltforsøg. 81/852ÆØF bilag (ændring stammende fra 92/18ÆØF art. l) (tilpasset) DEL9 OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION VEDRØRENDE AFPRØVNING AF SIKKERHED OG EFFEKTIVITET AF IMMUNOLOGISKE VETERINÆR LÆGEMIDLER A. INDLEDNING Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrØrende undersøgelser af sikkerhed og effektivitet omfatte en indledning til afgrænsning af emnet og oplysninger om forsøg, som er udført i overensstemmelse med del 7 og 8, samt et resume ledsaget af bibliografiske henvisninger til offentliggjort litteratur. Eventuel udeladelse af forsøg eller afprøvninger, som er omfattet af del 7 og 8-, oplyses og diskuteres. B. LABORATORIEUNDERSØGELSER For alle undersøgelser gives følgende oplysninger: l) et resume 2) navn og adresse på den institution, der udfører undersøgelserne 3) en udførligt beskrevet forsøgsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af forsøgsdyrenes art, race eller stamme, kategorier af dyr, deres oprindelse, identifikation og antal, opstaldnings- og fodringsbetingelser (bl. a. angivelse af, om dyrene var fri for speciflkke patogener og/eller antistoffer, art og mængde af tilsætningsstoffer til foderet), dosering, metode, plan og datoer for præparatets indgift, beskrivelse af anvendte statistiske metoder • 4) hvorvidt kontro,ldyrene har ilet et placebopræparat eller ikke har været genstand ·for behandling 115 5) · alle generelle og individuelle observationer og opnåede resultater (med gennemsnits- 81/852ÆØF og standardafvigelser), hvad enten de er gunstige eller ugunstige; oplysningerne bilag. fremlægges så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering :;:dhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; rådata fremlægges tabelform. Til forklaring og eksemplificering kan resultaterne ledsages af gengivelser af optegnelser, mikrofotografier osv. (tilpasset) (ændring stammende fra i 92/18/EØF art. l) 6) art, hyppighed og varighed af konstaterede bivirkninger 7) antal dyr, der er udgået af forsøgene før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse '. 8) statistisk analyse af resulta~erne, når tilrettelæggelsen af forsøgene kræver en sådan, og spredningen af resultaterne 9) indtræden og forløb af eventuelle samtidige sygdomme l O) alle detaljer om andre lægemidler, som måtte indgives under gennemførelse af undersøgelsen 11) en objektiv diskussion af de opnåede resultater, hvoraf uddrages konklusioner vedr~rende lægemidlets sikkerhed og effektivitet. C. FELTUNDERSØGELSER Oplysninger om feltundersøgelser skal være tilstrækkeligt udførlige til at danne grundlag for en objektiv vurdering og blandt andet omfatte. : l) -. t resume 2) forsøgslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer 3) sted og dato for behandlingen samt dyreejerens navn og adresse 4) udførlige oplysninger om forsøgsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger om dosering og indgiftsvej, kategorier afdyr, observationens varighed, serologisk respons og andre undersøgelser af dyrene efter behandlingen 5) hvorvidt kontroldyrene har fået et placebopræparat eller ikke har været genstand for behandling · 6) identifikation af behandlede dyr og kontroldyr (i gruppe eller enkeltvis), såsom art, race eller stamme, alder, vægt, køn, fYsiologisk status 116 7) kort beskrivelse af opdræt og fodring med angivelse af art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer til foderet 8) alle oplysninger om observationer, ydeiser og resultater (med gennemsnits- og standardafvigelser); i tilfælde af individuelle afprøvninger og målinger gives oplysningerne for hvert enkelt individ · 81/852ÆØF bilag (-ændring stammende fra 92/ISÆØF art. l) (tilpasset). 9) alle observationer og resultater af undersøgelserne, hvad enten de er gunstige ell~r \Ogunstige, med fyldestgørende angivelse af objektive undersøgelser af aktivitet, som indgår i vurderingen af lægemidlet; de anvendte metQder skal angives tillige med betydningen af eventuelle iagttagne afvigelser l O) indflydelse på dyrets ydelse (f. eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed) Il) antal dyr, der er udgået af undersøgelserne før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse 12) art, hyppighed og varighed af konstaterede bivirkninger 13) indtræden og forløb af eventuelle samtidige sygdomme 14) alle oplysninger om tidlige·re eller samtidig anvendelse af andre lægemidler før eller i observationsperioden; alle lægemiddel eller samtidigt med det afprøvede konstaterede interaktioner skal anføres 15) en objektiv diskussion af de opnåede resultater, hvoraf. uddrages konklusioner vedrørende lægemidlets sikkerhed og effektivitet. D. GENERELLE KONKLUSIONER Der uddrages gen~relle konklusioner af alle resultater af afprøvninger og forsøg, som gennemføres i overensstemmelse med del 7 og 8, omfattende en objektiv diskussion af alle opnåede resultater. På grundlag heraf uddrages konklusionen vedrørende det immunologiske veterinærlægemiddels sikkerhed og effektivitet. E. BIBLIOGRAFISKE OPL YSNING~R Der gives en udførlig opregning af de bibliografiske henvisninger, der er anført i det under afdeling A nævnte reswne. 117 BILAG II Del A Ophævede direktiver med successive ændringer (jf. artikel 98) Rådets direktiv 81/851ÆØF (EFT L 317 af6. 11. 1981, s. l) Rådets direktiv 90/676ÆØF (EFT L 373 af31. 12. 1990, s. 15) Rådets direktiv 90/677ÆØF (EFT L 373 af31. 12. 1990, s. 26) Rådets direktiv 92/74ÆØF (EFT L 297 af 13. 10. 1992, s. 12) Rådets direktiv 93/40ÆØF (EFT L 214 af24. 8. 1993, s. 31) Rådets direktiv 81/852ÆØF (EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. 16) Rådets direktiv 87/20ÆØF (EFT L 15 af 17. l. 1987, s. 34) Rådets direktiv 92118ÆØF (EFT L 97 af. 10. 4. 1992, s. l) Rådets direktiv 93/40ÆØF 118 Del B Liste over frister for indførsel i nationallovgivning (jf. artikel 98) · Direktiv Seneste gennemførelsesdato Direktiv 81/851ÆØF Direktiv 811852/EØF Direktiv 87120ÆØF Din. ?. tiv 90/676ÆØF Direktiv 90/677 ÆØF Direktiv 92/18ÆØF Direktiv 92174ÆØF Direktiv 93/40/EØF 9. oktober 1983 9. oktober 1983 · l. juli 1987 l. januar 1992 l. januar 1992 l. april 1993 31. december l. januar 1995 l. januar 1998 (art. 1. 7) "' 119 ". • ,. " BILAG III SAMMENLIGNINGSTABEL Nærværende direktiv art. l, nr. l og 2 art. l, nr. 3 art. l, nr. 4 art. l, nr. 5 og 6 art. l, nr. 7 art. l, nr. 8 art. l, nr. 9 art. l, nr. 10 til13 art. l, nr. 14 art. l, nr. 15 art. l, nr. 16 art. 2 art. 3, nr. l, første afs. art. 3,nr. l,andetafs. art. 3, nr. 2 Dir. 65/65/EØF art. l, nr. l og2 art. l, nr. 3 Dir. 811851/EØF art. l , stk. l art. l, stk. 2, 2. led art. l, stk. l art. l, stk: 2, 3. og 4. led. art. 5, tredje afs. , nr. 8 art. 42b art. 50a, stk. l, andet afs. art. 16, stk. l art. 18, stk. l, fodnoten nederst på siden art. 2, stk. l art. 2, stk. 2, l. led og stk. 3 art. 2, stk. 3 Dir. 81/852/EØF Dir. 90/677/EØF Dir. 92174/EØF art. l, stk. 2 art. l art. l, stk. 3 120. Nærværende direktiv art. 3, nr. 3 og 4 art. 3, nr. 5 art. 3, nr. 6 art. 4, stk. l art. 4, stk. 2 art. 5 art. 6 art. 7 art. 8 art. 9 art. lO, stk. l og2, første og andet afs. ~. l O, stk. 2, tredje afs. art. 11 art. 12, stk. l art. 12, stk. 2 art. 12, stk. 3, lit. a) til i) art. 12, stk. 3, lit. j) art. 12, stk. 3, lit. k) til n) art. 13, stk. l. Dir. 65/65ÆØF art. l, nr. 4 og 5 Dir. 81/85 !ÆØF art. l , stk. l art. 2, stk. 2, 3. led art. l, nr. 4 Dir. 8 I/852ÆØF Dir. 90/677 ÆØF uir. 92/74ÆØF art. l, stk. 4 ' ' art. 3 art. 4, stk. l, første afs. art. 4, stk. 2, første afs. art. 4, stk. l, andet afs. art. 4, stk. l, tredje afs. art. 4, stk. 3, første afs. art. 4, stk. 4, første og andet afs. art. 4, stk. 4, tredje afs. art. 5, første afs. art. 5, andet afs. art. 5, tredje afs, nr. l til 9 art. 5, tredje afs, nr. l O, første afs. art. 5, tredje afs, nr. 11 til 14 art. 5, tredje afs, nr. l O, andet afs. art. 2, stk. l, andet afs. art. l, første afs. 121 -1)- " :- art. l, andet afs. art. 5a art. 6 art. 7 Nærværende direktiv Dir. 65/65/EØF Dir. 81/851/EØF Dir. 8l/852ÆØF Dir. 90/677/EØF art. 13, stk. 2 art. 14 art. 15, stk. l art. 15, stk. 2 og 3 art. 16 art. 17, stk. l art. 17, stk. 2 art. 17, stk. 3 art. 18 art. 19 art. 20 art. 21 art. 22 art. 23 art. 24 art. 25 art. 26, stk. l og 2 art. 26, stk. 3 art. 8 art. 8a art. 9 art. 10 art. 5b art. 12 art. 15, stk. 2 Dir. 92/74,~ØF art. 6 art. 7, stk. l art. 7, stk. 3 art. 4·, andet afs. art. 8 art. 9 art. 2, stk. 3. ! l i l - - - - - - - - 122 Nærværende direk1iv art. 27, stk. l Dir. -~ 5/65ÆØF art. 27, stk. 2 art. 27, stk. 3 art. 27, stk. 4 og 5 art. 28 art. 29 art. 30 art. 31, stk. l art. 31, stk. 2 art. 31, stk. 3 art. 32, stk. l art. 32, stk. 2 art. 32, stk. 3 art. 32, stk. 4 art. 33 art. 34 art. 35 art. 36 art. 37 art. 38 art. 39 Dir. 81/851ÆØF art. 14, stk. l, første afs. art. 14, stk. l, første afs. art. 14, stk. 2. art. 14, stk. 3 og 4 art. 15, stk. l art. 13 art. Il art. 16, stk. l art. 16, stk. 2 art. 16, stk. 3. art. 17, stk. 3 art. 17, stk. l art. 17, stk. 2 art. 17, stk. 4 art. 18 art. 19 art. 20 art. 21 art. 22, stk. l art. 22, stk. 2, 3 og_ 4 art. 23 Dir. 81/852ÆØF Dir. 90/677ÆØF. Dir. 92174ÆØF l. ' l ' i. i - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~ 1 _,; ·-· 'J. i # l_ 123. ". Nærvæn:;·de direktiv Dir. 65/65ÆØF art. 40 art. 41 art. 42 art. 43 art. 44 art. 45 art. 46 art. 47 art. 48 art. 49 art. 50 art. 51 art. 52 art. 53 art. 54 art. 55, stk. l art. 55, stk. 2 art. 55, stk. 3 art. 56 art. 57 -~. _ 58,~!}<_. _1 til3 Dir. 81/851ÆØF art. 23a art. 23b art. 23c art. 22, stk. 5 art. 24 art. 25 art. 26 art. 28, stk. l art. 28, stk. 2 art. 28, stk. 3 art. 27 art. 27a art. 29 art. 31 art. 32 art. 30, stk. l, første og andet afs. art. 30, stk. l, tredje afs. art. 30, stk. 2 art. 33 art. 43 Dir. 8l/852ÆØF Dir. 90/677ÆØF Dir. 92/74ÆØF ' art. 3 }24 Nærværende direktiv Dir. 65/65ÆØF art. 58; stk. 4 art. 59, stk. l art. 59, stk. 2 art. 59, stk. 3 art. 60 art. 61, sti<. art. 61, stk. art. 61, stk. art. 62 art. 63 art. 64, stk. l art. 64, stk. 2 art. 6S, stk. l art. 65, stk 2, 3 og 4 art. 66 art. 67 art. 68 art. 69 art. 70 art. 71 art. 72 art. 73 Dir. 81/852ÆØF Dir. 90/677ÆØF Dk 92174ÆØF. art. 2, stk. 2 art. 7, stk. 2 Dir. 81/i:51ÆØF art. 47 art. 44 art. 4S art. 47 art. 46 art. 48, første afs. art. 48, anden afs. art. 48, tredje afs. art. 49, første afs. ·art. SO art. SOa, stk. l, første og tredje afs. art. SOa, stk. 2, 3 og 4 art. SOb art. 4, stk. 3, tredje afs. art. l, stk. S art. SOc art. 4, stk. S art. 42e M!. _-4~-~------ ------ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - art. 4 12S. Nærværende direktiv art. 74 art. 75 art. 76 art. 77 art. 78 art. 79 art. 80, stk. l art. 80, stk. 2 art. 80, stk. 3 art. 81, stk. l art. 81, stk. 2 art. 82 art. 83 art. 84 art. 85 art. 86 art. 87 art. 88 art. 89 art. 90 art. 91 art. 92 Dir. 651651[ ~F Dir. 81/851ÆØF art. 42c art. 42d art. 42f art. 42g art. 42h art. 42i art. 34, første og andet afs. art. 34, tredje afs. art 35 art. 36 art. 37 art. 38 art. 38a art. 42j art. 42k art. 39. ,. l l l Dir. 811852ÆØF Dir. ~C·/677ÆØF · Dir. 92/74ÆØF art. 3, stk. l art. 3, stk. 2 art. 3, stk. 3 art. 4, første afs. art. 2b art. 2a 126 Nærv,_. , :rende direktiv art. 93 art. 94 art. 95 art. 96 art. 97 art. 98 art. 99 art. 100 bilag I bilag II bilag III Dir. 65165/EØF Dir. 81/851/EØF art. 42 l)ir. 81/852/EØF Dir. 90/677ÆØF Dir. 92/74ÆØF arl. 24a art. 40 og 41 art. 4, stk. 2, andet afs. - - - - - - - - - bilåg - - - - - - - - - - - - art. 5 - - - - - l l 127