title: Förslag till Europaparlamentets och rådets direktiv om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel - (kodifierad version)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
marketing
public health
veterinary drug

text: EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION Bryssel den 08. 09. 1999 KOM(l999) 213 slutlig 9910180 (COD) F örslag till EUROPAPARLAMENTETs OCH RÅDETS DIREKTIV ·om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel (kodifierad version) (framlagt av Kommissionen) MOTIVERING l. Inom "Medborgarnas Europa" fåster kommissionen stor vikt vid gemenskapsrättens förenkling och klarhet för att den skall bli mer tillgänglig och begriplig får medborgama och därmed ge dem nya möjligheter och tillfålle att utnyttja de. specifika rättigheter som de kan åberopa. Målsättningen kan dock inte uppnås så länge som ett stort antal bestämmelser som ändrats många gånger, ofta på ett genomgripande sätt, fortfarande återfinns utspridda dels i den ursprungliga rättsaktcn, dels i dc senare ändringsrättsakterna. Detta medför efterforskningar och jämförelser av ett stort antal rättsakter för att finna ut vilka bestämmelser som är i kraft. Gemenskapsrättens klarhet och begriplighet är därför beroende av att bestämmelser som ofta ändrats blir föremål för kodifiering. Genom sitt beslut av den l april 1987 uppdrog kommissionen åt sina enheter att företa en officiell kodifiering av rättsakter senast efter det att de ändrats för tionde gången, samtidigt som den t,mderströk att detta var en minimireget eftersom enheterna i syfte att uppnå en klar och begriplig gemenskapslagstiftning bör eftersträva att så snart som möjligt företa en kodifiering av de texter som de har ansvar för. I ordförandeskapets slutsatser från Europeiska rådet i Edinburg i december 1992 bekräftades dessa absoluta prioriteringar, samtidigt som vikten av en officiell kodifiering underströks "eftersom den garanterar rättssäkerhet i fråga om vilken lagstiftning som är tillämplig vid en given tidpunkt i en given fråga". När kodifieringen utförs skall gemenskapens nonnaJa lagstiftningsfårfarande respekteras fullt ut. Eftersom inga ändringar får införas i rättsakterna vad gäller innehållet vid en officiell kodifiering enades Europaparlamentet, rådet och kommissionen genom ett interinstitutionellt avtal av den 20 december 1994 om en påskyndad arbetsmetod i syfte att snabbt kunna anta kodifierade rättsakter. läkemedel, lagstiftning om veterinärmedicinska Detta fårslag till kodifiering 1 av rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas rådets direktiv 811852/EEG av den 28 september1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakoJogiska, toxikologiska och kliniska nonner och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel, rådets direktiv 90/677 /EEG av den 13 december 1990 som utvidgar lagstiftning om räckvidden av direktivet 81/851/EEG om veterinärmedicinska immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, rådets direktiv 92174/EEG av den 22 september 1992 om utökad räckvidd lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika avsedda för djur syftar till att ve~kställa detta slags kodifiering: Det nya direktivet ersätter olika texterna direktiv som är föremål innehållsmässigt och begränsar sig därmed till en omgruppering av dem genom att endast tillföra de fonneJ la ändringar som själva kodifieringsförfarandet kräver. tillnännning av medlemsstatemas fastställer ytterligare bestämmelser om får kodifieringsförfarandet2; det tillnärmning av medlemsstatemas för direktiv 81/851/EEG om följer de kodifierade läkemedel och Det bör anmärkas att det ansetts lämpligt att vid kodifieringen av nämnda direktiv ta hänsyn till att en europeisk läkemedelsmyndighet inrättats genom rå. dets fårordning (EEG) nr 2309/93 av den 22juli 1993, efter det att det senaste av dc direktiv som anges i punkt 4 antogs. Det bör även anmärkas att detta kodifieringsförslag om läkemedel för veterinärt bruk utarbetats samtidigt med kodifieringsförslaget till direktiv om läkemedel för humant bruk. Detta llirslag till kodifiering har utarbetats grundval av texterna till rättsakter som offentliggjorts i Europeiska gcmcnskapcrnas officiella tidning på alla officiella språk. Den tidigare numreringen av artiklarna har bevarats för att underlätta läsningen, den anges i marginalen. Den nya återfinns ovanför artiklarna. Dc två numreringarna återges i en jämförelsetabell som finns i bilaga 3 qll d~t kodifierade dirckti vet. 2. 3. 4. 4a. 5. För. slaget finns infört i lagstiftningsprogrammet för 1998. Bilaga 2 del A i detta förslag. 2 2 Förslag till EUROPAPARLAMENTETs OCH RÅDETS DIREKTIV av den om upprättande av gemenskapsregler för veterinännedicinska läkemedel EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta, med beaktande av kommissionens förslag, med beaktande av Ekonomiska och sociala kommittens yttrande l, i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget2, och med beaktande av följande: september 1981 orn l) Rådets direktiv 811851/EEG av den 28 september l98lom tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel J, rådets direktiv 81/852/EEG av den tillnännning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel4, rådets direktiv 90/677/EEG av den 13 december 1990 som räckvidden av direktivet 811851/EEG om utvidgar tillnännning av medlemsstaternas läkemedel och lagstiftning om veterinännedicinska fastställer ytterligare bestämmelser om immunologiska veterinännedicinska läkemedels, rådets direktiv 92174/EEG av den 22 september 1992 om utökad räckvidd för direktiv 81/851/EEG om tillnännning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika avsedda för djur6 har undergått flera och omfattande ändringar. För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodifiering företas av nämnda direktiv genom att sanunanfbra dem. till en eu:a text. EGTC 2 3 4 5 6 EGT L 317, 6. 11. 1981, s. l. Direktivet senast ändrat genom direktiv 93/40/EEG (EGT nr L 214, 24. 8. 1993, s. 31 ). EGT L 317, 6. 11. 1981, s. 16. Direktivet senast ändrat genom direktiv 93/40/EEG. L!JT L 373,31. 12. 1990, s. 26. EGT L 297, 13. 10. 1992, s. 12. 3 2) Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverkningen och distributionen av veterinärmedicinska läkemedel måste vara att värna om folkhälsan. l. 81/851/EEG 2. 3. 4. 3. 81/851/EEG 81/851/EEG (anpassad) 81/851/EEG 90/676/EEG 3. 93/40/EEG (anpa~sad) 3) Härvid gälle,r dock att detta syfte måste uppnås genom medel som inte hindrar utvecklingen ~v industri och handel med läkemedel inom gemenskapen. 4) Bland de medlemsstater som redan har vissa bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som rör veterinännedicinska läkemedel finns viktiga principiella skillnader. Detta leder till att handeln med läkemedel inom gemenskapen hindras och påverkar därigenom direkt etable ringen av den inre marknaden~ funktion. 5) Sådana hinder måste följaktligen avlägsnas, något som nödvändiggör en tillnännning av de relevanta bestämmelserna. 6) Av hänsyn till folkhälsan och de veterinännedieinska läkemedlens fria rö,. ~ighet är det nödvändigt för de ansvariga myndigheterna att i fråga om godkända veterinärmedicinska till all relevant information i form av godkända sammanfattningar av läkemedlens viktigare kännetecken. läkemedel ha tillgång for som införts genom gemenskapstillstånd läkemedel samt om läkemedel utfårdat av behörig myndighet 7) Med undantag av sådana läkemedel som omfattas av det centraliserade forfarande rådets rorordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande for försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och inrättande av en europeisk veterinärmedicinska läkemedelsmyndighct1 bör ett godkä1mande försäljning av ett veterinärmedicinskt i en medlemsstat erkännas av dc ansvariga myndigheterna i övriga medlemsstater, såvida det inte finns starka skäl att anta att det veterinännedicinska läkemedlet, om det godkänns, kan medföra risker för människors eller djurs hälsa eller for miljön. I händelse av tvist mellan medlemsstatema om ett läkemedels kvalitet, säkerhet eller verkan bör en v~tenskaplig utvärdering av frågan göras på gemenskapsnivå, och denna utvärdering bör leda till ett enhetligt beslut inom det omdiskuterade området som skall vara bindande för berörda medlemsstater. Sådana beslut bör antas ·genom ett ·påskyndat förfarande som säkerställer ett nära samarbete mellan kommissionen och medlemsstaterna. för 8) I detta syfte bör inrättas en kommittc för veterit. Jrmedicinska läkemedel som bU höra under den europeiska läkemedelsmyndigheten vilken inrättades genom ovatmämnda förordning (EEG) nr 2309/93. 10. 811851/EEG (anpassad) EGT L 214, 24. 8. 1993; s. l, ändrad genom kommissionens rorordning (EG) nr 649/98 (EGT L 84,. 24. 3. 1998,s. 7. ) 4 9) Detta direktiv utgör ett viktigt steg på vägen mot målet att uppnå en fri rörlighet för veterinärmedicinska läkemedel. För att förverkliga detta kommer det att behövas nya åtgärder för att avlägsna dc återstående hindren mot en fri rörlighet, med ledning särskilt av de erfarenheter som samlats inom den nämnda kommitten för veterinärmedicinska läkemedel. Il. 81/851/EEG (anpassad) l O) Fodem1edel som innehåller läkemedel faller inte inom tilllämpningsområdet fOr detta direktiv. Det är dock nödvändigt, såväl av folkhälsoskäl som av ekonomiska orsaker, att förbjuda användning av icke godkända läkemedel för framställning av foderläkemedeL 6. 81/851/EEG 11) Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ innebörd, beroende på den vetenskapliga kunskapens utveckling och läkemedlets avsedda användning. De uppgifter och den dokumentation som skall ättolja ansökan om att ta släppa ut ett veterinärmedicinskt läkemedel på marknaden måste visa att fördelarna med effekten uppväger dc potentiella riskerna. 7. 811852/EEG (anpassad) 12) Godkännande för försäljning bör vägras om läkemedlet saknar terapeutisk effekt eller om effekten är otillräckligt dokumenterad. Med terapeutisk effekt skall avses den effekt som utlovas av tillverkarna. 7. 81/851/EEG (anpassad) 13) Godkännande för försäljning bör vägras om den angivna karenstiden är 8. 81/851/EEG (anpassad) otillräcklig för att eliminera de hälsorisker som härrör från restmängder. 14) Innan godkännande för försäljning för ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel kan utfårdas måste tillverkaren styrka sin förmåga att· uppnå likformighet mellan tillverkningsstaterna. 5. 90/677/EEG 15) Dc ansvariga myndigheterna bör även bemyndigas att förbjuda användning av ett immun9logiskt veterinärmedicinskt läkemedel när det behandlade djurets immunologiska reaktion inverkar på genomförandet av ett nationellt program för diagnos, utrotande eller kontroll av djursjukdom. 6. 90/677/EEG (anpassad) 16) l första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika med tydliga uppgifter om deras homeopatiska karaktär och med tillräckliga garantier för deras kvalitet och säkerhet. 7. 92/74/EEG 17) Bestämmelserna i fråga om tillverkningen, kontrollen och inspektionen av homeopatika avsedda för djur måste harmoniseras för att tillåta fri rörlighet inom hela gemenskapen fOr säkra medel av god kvalitet. 8. 92/74/EEG 5 18) Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopatika, såsom deras mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar och svårigheten att tillämpa i samband med kliniska konventionella statistiska metoder på dem pr~> mingar, tbrenklat att registreringssystem tbr de traditionella homeopatika som släpps ut på marknaden utan terapeutiska indikationer i en beredningsform och med en dosering som inte innebär någon risk för djuret. lämpligt är det särskilt, erbjuda ett 19) sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja läkemedel bör tillämpas på homeopatika avsedda för djur, som säljs med terapeutiska indikationer eller i en form som kan innebära risker vilka måste vägas mot deras förväntade terapeutiska effekt. Medlemsstatema bör ha möjlighet att tillämpa särskilda regler för att utvärdera de undersökningar och prövningar som är avsedda att styrka säkerheten hos och effektiviteten av dessa medel vid användning på sällskapsdjur och exotiska djurarter, under förutsättning att de låter kommissionen ta del av dem. fOr veterinärmedicinska 20) För att förbättra skyddet av människors och djurs hälsa och undvika onödigt dubbelarbete vid granskningen av ansökningar om godkärmande för torsäljning läkemedel bör medlemsstaterna systematiskt utarbeta prövningsrapporter för varje veterinärmedicinskt läkemcdel. som de godkänner och på begäran utbyta rapporter. Vidare bör en medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan om godkännande för torsäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som samtidigt är föremål för pågående bedömning i en annan medlemsstat i syfte att senare erk~nna det beslut som fattas av denna medlemsstat. 21) Ft:c att underlätta rörligheten över gränserna för veterinännedicinska läkemedel och undvika att de kontroller som har utförts i en medlemsstat upprepas i en annan medlemsstat, bör veterinärmedicinska läkemedel vara underkastade harmoniserade krav i fråga om tillverkning och import från tredje land och häremot svarande tillstånd. 22) Kvalitcn hos de veterinärmedicinska inom gemenskapen bör garanteras genom att kräva att principerna om god tillverkningssed respekteras i fråga om läkemedel oavsett deras slutliga destination. läkemedel som tillverkats 9. · 92/74/EEG (anpassad) 11. 92/74/EEG 4. 93/40/EEG 12. 81/851/EEG (anpassad) 7. 90/676/EEG (anpassad) 23) Åtgärder bör också vidtas för att säkerställa att distributörer av veterinärmedicinska läkemedel innehar tillstånd av medlemsstaterna och för ordentliga register. 10. 90/676/EEG 6 24) Nonner och prövningsplaner om hur veterinärmedicinska läkemedel skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och därmed i skyddet av folkhälsan och kan underlätta rörligheten för dessa produkter genom att det fastställs enhetliga regler för hur undersökningarna och prövningarna skall utföras och hur ansökningshandlingarna skall sammanställas. Det ger de ansvariga myndigheterna möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och utifrån enhetliga kriterier, vilket bidrar till att undvika skillnader i bedönmingcn. 3. + 4. 81/852/EEG (anpassad) 25) Det finns anledning att mera exakt specificera dc fall i vilka resultaten av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar inte behöver redovisas för att få godkännande för försäljning för ett i allt väsentligt motsvarar en veterinärmedicinskt originalprodukt och samtidigt säkerställa att inte tmssgynnas. Det finns å andra sidan allmänpolitiska skäl för att inte upprepa undersökningar på djur utan övergripande skäl. innovativa läkemedel toretag som · 6. 90/676/EEG 26) Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantag från den särskilda kvalitetskontrollen av veterinä1medicinska läkemedel som importeras från tredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagit lämpliga åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kontrollerna utförs i det exporterande landet. 5. 93/40/EEG 27) Det är önskvärt att kodifiera och förbättra samarbetet och informationsutbytet mellan medlemsstaterna i fråga om övervakning av veterinärmedicinska läkemedel och i synnerhet i fråga om kontroll av biverkningar under praktiska användningsbetingelser för säkerhetsövervakning. nationella systemen genom de 28) För att förbättra skyddet av människors hälsa är det nödvändigt att fastställa att livsmedel inte får härröra från djur som har använts vid kliniska prövningar av veterinärmedicinska läkemedel, såvida inte ett gränsvärde har fastställts för restmängder av det aktuella läkemedlet enligt bestämmelserna i rådets förordning (EEG) nr 2377/90 av den 26 juni 1990 om inrättandet av ett gemenskapsförfarande för att fastställa maximalt tillåtna restmängder av veterinärmedicins~a läkemedel i livsmedel med animaliskt ursprung l. 6. 93/40/EEG 7. 93/40/EEG 29) Kommissionen bör bemyndigas att besluta om de ändringar som krävs i bilaga l 7. 90/677/EEG (anpassad). för anpassning till dc vetenskapliga och tekniska framstegen 30) Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsgränser för införlivande i nationell lagstiftning som fastställs i bilaga 2 del B. HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE. EGT L 224, förordning (EG) nr 1958/98 (EGT L 254, 16. 9. 1998, s. 7). l. Förordningen 18. 8. 1990, s. senast ändrad genom kommissionens 7 AVDELNING I DEFINITIONER Artikel l l detta dire~tiv används följande beteckningar med de betydelser som här anges: l. Farmaceutisk specialitet: 65/65/EEG artikel 1. 1 och 1. 2 (anpassad) varje fårdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn och i en särskild förpackning. 2. Veterinärmedicinskt läkemedel: 81/85 l /EEG artikel 1. 1 varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls för att behandla eller förebygga sjukdom hos djur. (anpassad) Varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att tillföras djur i syfte att ställa diagnos eller att återställa, korrigera eller modifiera fYsiologiska funktioner hns djuret anses också vara ett veterinärmedicinskt läkemedel. 3. F ärdigberell veterinärmedicinskt läkemedel: 81 /851/EEG artikel 1. 2, varje veterinännedicinskt läkemedel som färdigställts i förväg, som inte svarar mot andra strecksatsen definitionen på fannaceutiska specialiteter och som saluförs i sådan fonn att det kan användas utan vidare bearbetning. 4. Substans: varje ämne oavsett ursprung, såsom - lluJnant, t. ex. blod och blodprodukter från människa, animaliskt, t. ex. mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret, toxiner, extrakt, blod produkter, 65/65/EEG artikel 1. 3 81/851/EEG art 1. 1 (anpassad) 8 vegetabiliskt, t. ex. mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrakter, kemiskt, t. ex. 65/65/EEG artikel 1. 3 81/851/EEG art l. l (anpassad) grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt kemiska produkter erhållna genom kemisk omvandling eller syntes. Förblandning för foder läkemedel: varje veterinärmedicinskt läkemedel som tardigställts senare fOr framställning av foderläkemedeL förväg för att användas 81/851/EEG artikel 1. 2, tredje och fjärde strecksatserna Foderläkemedel: varje blandning av ett eller flera veterinärmedicinska läkemedel och ett eller flera fodermedel, som fårdigställts ·före försäljning och är avsett att ges till djur utan föregående bearbetning, på grund av sina botande eller fOrebyggande egenskaper eller andra egenskaper som anges i punkt 2. 5. 6. 7. Immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel: 90/677 /EEG artikel 1. 2 ett veterinärmedicinskt läkemedel som administreras till djur för att framkalla aktiv eller passiv immunitet eller för att diagnosticera djurens immunstatus. 8. Homeopatikum avsettför djur: 92174/EEG artikel l varje veterinärmedicinskt medel som stamberedningar (produkter, samt enligt en homeopatisk tillverkningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopen eller, om så inte är fallet, i de farmakopeer som för närvarande används officiellt i medle,nsstaterna. substanser eller kompositioner) framställts av s. k. Ett homeopatikum avsett för djur kan även innehålla ett antal farmaceutiska beståndsdelar. 9. Läkemedelsfri tid: den period som under normala användningsbetingelser måste förflyta från det att det veterinärmedicinska läkemedlet senast ges till djur till dess att livsmedel framställs från sådana djur, i syfte att säkerställa att dessa livsmedel inte ilmehåller några restmängder utöver de enligt llirordning nr 23 77/90 fastställda maximigränserna. 81/851/EEG artikel5 tredje stycket, s. 8 (ändrad genom 90/676/EEG art. l. 5) (anpassad) 9 10. Euerkning: skadlig och oavsedd reaktion, som inträffar vid doser som normalt används på djur vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska 93/40/EEG artikel 1. 12) funktioner. 81/851/EEG artikel 42b (ändrad genom 11. Allvarlig biverkning: biverkning som är dödlig, livshotande, skadeframkallande, funktionshindrande eller som medför permanenta eller långvariga symptom hos det behandlade djuret. 12. Oförutsedd biverkning: biverkning som inte nämns i sammanfattningen av produktens viktigaste egen skaper. 13. Allvarlig oförutsedd biverkning: biverkning som är såväl allvarlig som oförutsedd. 14. Distribution av veterinärmedicinska läkemedel: all verksamhet som innefattar inköp, försäljning, import, export eller alla andra kommersiella transaktioner med veterinärmedicinska läkemedel oavsett om de sker i vinstsyfte eller ej, med undantag av leverans från en tillverkare av veterinärmedicinska läkemedel som själv framställt dem, detaljhandelsleverans av veterinäm1edicinska läkemedel av personer som har tillstånd därtill i enlighet med artikel 66. 15. Myndighet: Europeiska förordning (EEG) nr 2309/93. läkemedelsmyndigheten som inrättats genom 16. Riskfor människors eller djurs hälsa eller for miljön: alla risker som hänför sig till det veterinännedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt. 81/85 l /EEG artikel 50a. 1 andra stycket (ändrad genom 90/676/EEG art 1. 27) (anpassad) 81/851/EEG artikell6. 1 {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) (anpassad) 81/851/EEG artikel 18. 1, fotnoten {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O (anpassad) 10 AVDELNING II TILLÄMPNINGSOMRÅD E Artikel2 Bestämmelserna i detta direktiv skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel. Artikel3 Bestämmelserna i detta direktiv skall inte tillämpas på l. foderläkemedel som avses i rådets direktiv 90/167/EEG 1, Foderläkemedel får dock endast framställas med hjälp av förblandningar som har godkänts i enlighet med detta direktiv. 2. Inaktiverade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av patogener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på samma ort. 81/851!EEG artikel 2. 1 (anpassad) 81/851/EEG artikel 2. 2 första strecksatsen (anpassad) 811851/EEG art 2. 3 (anpassad) 90/677 /EEG artikel 1. 3 (anpassad) 3. Varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfårdats för ett enskilt 65/65/EEG djur (dvs. receptpliktiga läkemedel). artikel 1. 4-1. 5 {ändrad genom 89/341/EEG artikel 1. 2) (anpassad) 4. Varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmakopeföreskrift och är avsett att 81/851/EEG artikel 1. 1 säljas direkt till slutanvändaren (dvs. icke receptpliktiga läkemedel). (anpassad) 5. Veterinärmedicinska läkemedel baserade på radioaktiva isotoper. 81/851/EEG artikel2. 2 tredje strecksatsen 6. Sådana tillsatser som täcks av rådets direktiv 70/524/EEG2 när dessa blandas med 81/851/EEG artikel 1. 4 c';·1rfoder och tillsatser till djurfoder i enlighet med samma direktiv. (anpassad) J. ' 2 EGT L 92, 7. 4. 1990, s. 42 EGT L 270, 14. 12. 1970, s. l, senast ändrat genom konunissionens direktiv 98/19/EG (EGT L 96, 28. 9. 1998, s. 39). 11 Artikel4 l. Medlemsstatema tar föreskriva att detta direktiv inte skall tillämpas på icke 90/677 /EEG artikel 1. 4 immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av aktiverade patogener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på samma ort. (anpassad) 2. Medl~msstatema får inom sitt territorium medge undantag från bestämmelserna i 81/851/EEG artikel 3 artiklarna 5, 7 och 8 vad gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda enbart för akvariefiskars burfåglar, brevduvor, ten·ariedjur och smågnagare, förutsatt innehåller substanser vilkas användning kräver att dessa preparat. inte · vrterinärkontroll och att alla nödvändiga åtgärder har vidtagits fOr att förebygga obehörig användning av preparaten för andra djurarter. AVDELNING III SALUFÖRING Kapitel l · Tillstånd för saluföring Artikel5 Ett veterinärmedicinskt läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den 81/851/EEG artikel4. 1 ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkännande för fOrsäljning enligt stycke l (ändrad geno1r 93/40/EEG artikel 1. 1) detta direktiv eller om godkännande har meddelats enligt rorordning (EEG) nr 2309/93. (anpassad) För att ett veterinännedicinskt till livsmedelsproducerande djur, skall ta godkännande, skall dc aktiv~ substanserna som det innehåller nämnas i bilaga l, 2 eller 3 till förordning (EEG) nr 2377/90. läkemedel som är avsett att administreras Artikel6 81/851/EEG artikel 4. 2 fOrsta stycket {ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 4) (anpassad) Artikel 7 En medlemsstat får om hälsoläget så kräver tillåta försäljning eller administrering till djur 81/851/EEG artikel 4. 1 av veterinärmedicinska läkemedel för vilka godkännande för försäljning utfårdats i en annan andra stycket (ändrad medlel!'sstat i enlighet med detta direktiv. genom 90/676/EEG artikel 1. 4) (anpassad) 12 At1ikel8 l händelse av en svår sjukdomsepidemi får medlemsstatema tillfälligt tillåta användning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel utan godkätmande för försäljning, när ett lämpligt medel saknas och efter att ha informerat kommissionen om de närmare villkoren för deras användning. 81/851/EEG artikel 4. 1 tredje stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 4) (anpassad) Attikel9 Ett veterinärmedicinskt läkemedel får administreras till djur endast om godkätmande fOr 811851/EEG försäljning föreligger, utom i samband med de undersökningar av veterinärmedicinska artikel4. 3 första stycket läkemedel som avses i artikel 12. 3 j, för vilka medgivande lämnats av de ansvariga nationella myndigheterna efter anmälan eller bemyndigande i enlighet med gällande 90/676/EEG artikel 1. 4) nationelllagstiftning. (ändrad genorn (anpassad) AttikcllO l. inte finns något godkänt veterinärmedicinskt för ett När det sjukdomstillstånd får medlemsstatema i exceptionella fall - för att w1dvika att de berörda djuren vållas otillbörligt lidande - till ett djur eller till ett litet antal djur i en bestämd besättning genom veterinär eller under hans/hennes personliga ansvar tillåta administrering läkemedel 81/851/EEG artikel4. 4 första och andra styckena (ändrad genom 90/676/EEG ~rtikel 1. 4) (anpassad) a) b) c) med läkemedel som godkänts stöd av detta direktiv eller med i den berörda av ett veterinärmedicinskt medlemsstaten stöd av förordning (EEG) nr 2309/93 för att användas för en annan djurart eller fOr ett annat tillstånd hos samma djuratt, eller av ett läkemedel som i den berörda medlemsstaten omfattas av tillstånd att användas på mäimiskor med stöd av direktivet 65/65/EEG eller med stöd av förordning (EEG) nr 2309/93, när det inte finns något medel av det slag som avses under punkt a, eller av ett veterinärmedicinskt läkemedel som beretts fOr tillfåll et av en person som är behörig att göra detta enligt den nationella lagstiftningen i enlighet med de villkor som gäller för ett veterinärrecept, när det inte finns något medel av det slag som avses under punkt b och inom ramen för gällande lagstiftning inom den berörda medlemsstaten. Frasen "ett djur eller ett litet antal djur i en bestämd besättning" i första stycket innefattar även sällskapsdjur och bör ges en mera flexibel innebörd för små eller exotiska djurarter som inte används för linsmedelsproduktion. 13 2. Bestämmelserna i punkt l skall tillämpas under förutsättning att läkemedlet, när det 81/851/EEG ges till livsmedelsproducerande djur, endast innehåller substanser som förekommer i artikel 4. 4 första och ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt för sådana djur inom den berörda andra styckena (ändrad medlemsstaten och att i fråga om livsmedelsproducerande djur den ansvarige genom 90/676/EEG veterinären anger en lämplig läkemedelsfri tid for att säkerställa att livsmedel som artikel 1. 4) (anpassad) framställts från de behandlade djuren inte innehåller restmängder som är skadliga for konsumenter. Med undantag får de fall då en läkemedelsfri tid angivits for den berörda djurarten s'-. 1ll tillämpas minst följande läkemedelsfria tider: ägg. 7 dagar: mjölk. 7 dagar: kött från fjäderfä och däggdjur innefattande fett och avfall. 28 dagar: 500 temperatur beroende dagar: kött från fisk. Den karensperiod som avses i andra stycket skall dock inte tillämpas på homeopatika 92174/EEG artikel 2. l avsedda fOr djur vilkas halt av aktiva beståndsdelar är lika med eller lägre än l ppm. andra stycket (anpassad) Artikel 11 Veterinären skall fora ordentliga journalanteckningar som innefattar datum när djuret 81/851/EEG artikel4. 4 undersöktes, uppgifter om ägaren, antalet djur som behandlats, diagnoserna, vilka läkemedel som skrivits ut, vilka doseringar som tillämpats, behandlingstidens längd och genom 90/676/EEG vilka karenstider som rekommenderats samt hålla dessa journalanteckningar tillgängliga for artikel 1. 4) (anpassad) inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år. Detta krav kan av medlemsstaterna utvidgas till djur vilka inte är livsmedelsproducerande djur. tredje stycket (ändrad Artikel 12 l. För att erhålla ett godkännande for forsäljning for ett veterinärmedicinskt läkemedel som inte berörs av forfarandet enligt förordning (EEG) nr 2309/93 skall en ansökan ges till den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten. 2. Ett godkännande fOr forsäljning kan endast ges till en person som är etablerad inom gemenskapen. 81/851/EEG artikel 5 första stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 5) (anpassad) 81/851/EEG artikel 5 andra stycket (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 3) (anpassad) 14 3. Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dolmmentatian i enlighet med 81/851/EEG artikel 5 bilaga l: a) Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för tredje stycket punkt 1-9 (ändrad genom sökanden och, i förekommande fall, motsvarande uppgifter för tillverkaren eller 90/676/EEG artikel 1. 5) tillverkarnajämte produktionsställena. (anpassad) b) Det veterinärmedicinska läkemedlets namn (handelsnamn, generisk benämning 81/852/EEG artikel l + med eller utan varumärke eller tillverkarens namn eller vetenskaplig benämning eller formel med eller utan varumärke eller tillverkarens namn). första stycket c) Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i det vcterinännedicinska läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur med uteslutande av kemiska bruttofonnler och med angivande av de internationella generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de fall det finns en sådan benämning. d) Beskrivning av tillverkningsmetoden. e) Indikationer, kontraindikationer och biverkningar. f) Dosering för dc olika djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, dess läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg samt förväntad hållbarhetstid. g) Om tillämpligt, förklaringar av de försiktighetsmått och säkerhetsåtgärder som bör iakttas vid produktens lagring, när den administreras till djur och vid bartskafTandet av avfall tillsan1mans med en anvisning om eventuella risker som produkten kan innebära för omgivningen och människors, djurs eller växters hälsa. h) Anvisning om den läkemedelsfria tiden. När så krävs skall sökanden föreslå och motivera en toleransnivå för restmängder som kan godtas i livsmedel utan risk för konsumenten, tillsammans med rutinmetoder för analys som skulle kunna användas av de ansvariga myndigheterna för att spåra restmängder. i) Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren (kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och slutprodukten, specifika under sökningar som avser t. ex. sterilitet, närvaro av pyragener och tungmetaller, stabilitet samt biologiska och toxikologiska undersökningar och under sökningar av mellanprodukter). 15 j) Resultat av fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar, toxikologiska och farmakologiska undersökningar, kliniska prövningar. 81/851/EEG artikel 5 tredje stycket s. l O forsta stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 5) k) Sammanfattning i enlighet med artikell4 av produktens viktigare egenskaper, ett 81/851/EEG artikel5 eller flera prover eller modeller av den färdiga förpackning i vilket det veterinärmedicinska läkemedlet skall forsäljas tillsammans med packsedeln. tredje stycket punkterria 11 och 12 (ändrad genom 901676 /EEG artikel 1 5 · ) l) Dokument som visar att tillverkaren har behörighet i sitt eget land att tillverka veterinännedicinska läkemedel. m) Kopior av eventuella godkännanden for försäljning som erhållits i andra 81/851/EEG artikel 5 tredje stycket punkt 13 (ändrad genom land för det aktuella veterinärmedicinska medlemsstater eller i tredje läkemedlet samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande för försäljning enligt detta direktiv. Kopior av 93/40/EEG artikel 1. 4) den sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper som den sökande föreslagit enligt artikel 14 eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten godkänt enligt artikel 25 och kopior av den föreslagna bipacksedeln samt uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut. Denna information skalL uppdateras regelbundet. (anpassad) n) I fråga om veterinännedicinska läkemedel som innehåller nya aktiva substanser som inte nämns i bilaga l, 2 eller 3 i fOrordning (EEG) nr 2377/90, en kopia av de handlingar ·som lämnats in till kommissionen i enlighet med bilaga 5 till förordningen. 81/851/EEG artikel 5 tredje stycket punkt 14 (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 5) (anpassad) 16 81/851/EEG artikel 5 stycke 3, s. l O andra stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 5) (anpassad) Artikcl13 l. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 12. 3 j, och utan inskränkning av den lagstiftning som rör skyddet av immateriella rättigheter och kommersiell egendom, gäller följande: a) Sökanden skall inte åläggas att redovisa resultaten av toxikologiska och farmakologiska undersökningar och kliniska prövningar om han kan visa något av följande: i) Antingen att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt liknar ett i den läkemedel för vilket utfärdats godkännande för försäljning innehar medlemsstat som berörs av ansökan och att den som godkännandet för originalprodukten har medgivit att de toxikologiska, i ansöknings farmakologiska och kliniska referenser som. ingår handlingarna för ifrågavarande ansökan. får användas som stöd för originalprodukten ii) Genom utförliga hänvisningar till vetenskaplig litteratur visar att be ståndsdelen eller beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet har en väl etablerad medicinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säkerhetsnivå. iii) Att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt motsvarar ett läkemedel som varit godkänd för försäljning' inom gemenskapen i enlighet med gällande EG-bestämmelser under minst sex år och saluförs i den medlemsstat i vilken ansökan görs. Denna period skall utsträckas till lO år i fråga om högteknologiska läkemedel [som har godkänts med stöd av det rådets direktiv 87/22/EEGl]. Vidare får en medlemsstat också utsträcka denna period till l O år genom ett enda beslut som täcker alla de läkemedel som saluförs inom dess territorium när den anser detta nödvändigt av hänsyn till folkhälsan. Det står medlemsstaterna fritt att inte tillämpa sexårsperio den efter det datum då patentskyddet för ifrågavarande läkemedel löpt ut. inrättats genom artikel 2. 5 förfarande som i t~ fråga om nya veterinärmedicinska innehåller kända beståndsdelar i en kombination som hittills inte använts för terapeutiskt bruk skall resultaten av toxikologiska och fannakologiska undersökningar jämte kliniska prövningar rörande denna kombination ges in, men det skall inte anses nödvändigt att lämna dokumentation för varje enskild beståndsdel. läkemedel som 2. Bilaga l skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hänvisning görs till publicerade 81/852/EEG artikel data i enlighet med punkt l a ii. andra stycket (anpassad) EGT Ll5, 17. 1. 1987, s. 38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG (EGT L 214, 24. 8. 1993, s. 40). 17 81/851/EEG artikel 5a {ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 6) (anpassad) Artikel 14 Sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper skall innehålla tbljande uppgifter:. l. Det veterinärmedicinska läkemedlets namn. 2. Uppgifter om art och mängd av de aktiva beståndsdelar och hjälpämnen som det är nödvändigt att känna tili för att tillfåra läkemedlet korrekt. De internationella generiska benämningar som rekommenderas av Världshälsoorganisationen skall an vändas i de fall sådana benämningar fmns eller, om sådana benämningar saknas, gängse generiska benämning eller en kemisk beskrivning. 3. 4. Läkemedels form. Fanuakologiska egenskaper och, i den mån denna information är av värde för behandlingen, fannakokinetiska uppgifter. 5. Kliniska uppgifter om 5,1 vilka djurarter läkemedlet är avsett får, 5. 2 indikationer tbr användningen med angivande av vilka djurarter läkemedlet är avsett för, 5. 3 kontraindikationer, 5. 4 biverkningar (frekvens och svårighetsgrad), 5. 5 särskilda försiktighetsåtgärder vid användningen, 5. 6 användning under dräktighet och laktation, 5. 7 interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion, 5. 8 dosering och administrcringssätt, 5. 9 överdosering (symtom, akuta åtgärder, antidoter) (om så erfordras), 5. 10 särskilda varningar får varje djurart som kommer ifråga, 5. 11 läkemedelsfria tider, 5. 12 särskilda tbcsiktighetsåtgärder som skall vidtas av den som administrerar läkemedlet till djur. 18 6. Farmaceutiska uppgifter om 6. 1 viktigare inkompatibiliteter, 6. 2 hållbarhetstid, om så erfordras efter upplösning av läkemedlet eller efter det att behållaren öppnats första gången, 6. 3 särskilda försiktighetsåtgärder vid lagring, 6. 4 arten och innehållsämnen i behållaren, 6. 5 särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av läkemedel som inte använts eller eventuellt avfall. 7. Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för innehavaren av godkännandet för försäljning. Artikel 15 l. 'Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de i artiklarna 12. 3 h, 12. 3 i, 12. 3 j och 13. 1 uppräknade dokumenten och uppgifterna sammanställs av expc11er som har den tekniska och yrkesmässiga kompetens som är nödvändig innan dc överlämnas till de behöriga myndigheterna. Dessa dokument och uppgifter skall undertecknas av de berörda experterna. 2. Alltefter deras särskilda kompetens skall experternas uppgift vara a) att utföra det arbete som ligger inom deras särskilda kompetensområde (analys, farmakologi och liknande experimentella vetenskaper, kliniska prövningar) och att objektivt beskriva de uppnådda resultaten både kvantitativt och kvalitativt, · b) att i överensstämmelse med bilaga l beskriva de iakttagelser som de har gjort och speciellt redovisa i) vad beträffar analytikerna, i vad mån läkemedlet överensstämmer med framlägga all den den uppgivna sammansättningen och därvid dokumentation som ligger till grund för de metoder för tillverk ningskontroll som tillverkaren skall använda, 811851/EEG artike15a {ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 6) (anpassad) 81/851/EEG artikel 6 81/851/EEG artikel 7. 1, 7. 2 och 7. 3 första stycket (anpassad) 19 ii) vad beträffar fannakologerna och specialisterna med särskild kompetens läkemedlets toxicitet och dess farmakologiska egenskaper, i vad mån det efter tillfbrsel av det veterinännedicinska läkemedlet, vid nonnal användning enligt fbreskrift och under iakttagande av den angivna läkemedelsfria tiden, finns rester i livsmedel från behandlade djur som kan innebära hälsorisker fbr konsumenterna, iii) vad beträffar klinikerna, i vad mån man hos de djur som behandlats med läkemedlet har kunnat konstatera effekter som ·svarar mot de uppgifter som tillverkaren lämnat i enlighet med artiklarna 12 och 13. l, huruvida läkemedlet tolereras väl av djuren, vilken dosering som rekommenderas samt eventuella kontraindikationer och biverkningar, 81/851/EEG artikel7. 1, 7. 2 och 7. 3 första stycket (anpassad) c) att motivera ett eventuellt åberopande av den publicerade dokumentation som avses i artikell3. l e ii på de villkor som avses i bilaga l. 3. Experternas utilirliga rapporter skall utgöra en del av den dokumentation som 81/851/EEG artikel7. 3 in sökanden skall meritförteckning för experten skall bifogas varje rapport. lämna till de ansvariga myndigheterna. En kortfattad andra stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 8) 20 Kapitel2 Särskilda bestämmel~er som tillämpas på homeopatika avsedda för djur Artikell6 l. Medlemsstatema skall se till att homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och 92174/EEG artikel 6 försäljs inom gemenskapen är registrerade eller godkända enligt bestämmelserna i artiklarna 17. 1-17. 2, 18 och 19. Varje medlemsstat skall ta vederbörlig hänsyn till registreringar och godkännanden som tidigare utfårdats i en annan medlemsstat. (anpassad) 2. En medlemsstat kan avstå från att inrätta c. tt särskilt, förenklat förfarande för registrering av sådana homeopatika avsedda för djur, som avses i artikel 17. 1-17. 2. En medlemsstat som tillämpar denna bestämmelse skall underrätta kommissionen om detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåta användning inom sitt territorium av homeopatika avsedda för djur, som registrerats av andra medlemsstater enligt artikel 17. 1-17. 2 såväl som ·artikel 18. l. Ett särskilt, förenklat registreringsförfarande kan endast tillämpas på sådana 92174/EEG artikel 7. 1 homcopatika som uppfyller samtliga följande villkor: (anpassad) Artikell7 De skall vara avsedda att administreras till sällskapsdjur eller exotiska djurarter som inte används inom livsmedelsproduktionen. Dc skall administreras via en väg som beskrivs i Europeiska farmakopen eller, om sådana uppgifter salmas där, i de fannakopeer som används officiellt i medlemsstaterna. Ingen specifik terapeutisk indikation fär förekomma i märkningen av det vcterinännedicinska medlet eller i någon åtföljande infonnation. Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att medlet är säkert. Särskilt får medlet inte ilmchålla mer än en del på l O 000 av modertinkturen eller mer än en hundradel av den lägsta dos som används allapatiskt då det gäller aktiva beståndsdelar vilkas förekomst i ett allapatiskt medel medför att veterinärrecept är obligatoriskt. Samtidigt med registreringen skall medlemsstatema bestämma vilken klassificering som skall gälla för utlämnandet av medlet. · 2. f'~ kriterier och procedurregler som fastställts genom kapitel 3 skall tillämpas anala- giskt på det särskilda förenklade registreringsförfarandet för homeopatika avsedda för djur enligt artikel 17. l, med undantag för bevis på terapeutisk effekt. 92174/EEG artikel 7. 3 (anpassad) 21 3. Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas for homeopatika avseddå för djur, 92174/EEG artikel4 som registrerats enligt punkt l i denna artikel eller, i tillämpliga fall, tillåtits enligt andra stycket artikel 16. 2. Artikell8 En ansökan om särskild forenklad registrering kan omfatta en serie medel som härrör från 92174/EEG artikel 8 samma stamberedning eller samma stamberedningar. Följande dokumentation skall ingå i ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvaliteten och att produkten är likformig fi·ån sats till sats: (anpassad) Det vetenskapliga namnet, eller ett annat namn som anges i en farmakope, på den homeopatiska stamberedningen, eller stamberedningama,. tillsammans med ett omnämnar:tde och av spädningsgrader som skall registreras. administrationsvägar, beredningsformer olika de Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stam beredningarna) framställs och kontrolleras och som styrker dess homeopatiska karaktär med stöd av en adekvat bibliografi. I fråga om homeopatåka avsedda för djur, som innehåller biologiska substanser skall dessutom en beskrivning lämnas av de åtgärder som vidtagits för att säkerställa att produkten är fri från patogena organismer. Tillverknings- och kontrolljournal for varje beredningsform och en beskrivning av metoden för spädning och potensering. Tillverkningstillstånd för det berörda medlet. Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfårdats for samma medel i andra medlemsstater. Ett eller flera prover eller modeller av de. förpackningar som skall användas vid försäljningen av de medel som skall registreras. Uppgifter om medlets stabilitet. 22 Artikell9 l. Andra homeopatika avsedda får djur än de som avses i artikel 17. 1 skall godkännas 92174/EEG artikel 9 enligt bestämmelserna i artiklarna 12, 13 och i kapitel 3. (anpassad) 2. En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla särskilda bestämmelser för fannakologiska och toxikologiska kontroller och kliniska prövningar av andra homeopatika avsedda för sällskapsdjur och exotiska djurarter som inte används inom livsmedelsproduktionen än sådana som avses i artikel 17. l i enlighet med de principer och särdrag som utmärker homeopatin i denna medlemsstat. I detta fall skall medlemsstaten underrätta kmmnissionen · om vilka särskilda bestämmelser som gäller. Artikel20 Detta kapitel skall inte tillämpas på immunologiska homeopatika avsedda för djur. 92174/EEG artikel 2. 3 (anpassad) 23 Kapitel J Förfarande angående godkännande fOr försäljning Artikel21 l. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att fOrfarandet 81/851/EEG artikel 8 (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 6) (anpassad) vid meddelande av godkännanden fOr fOrsälj n in g är avslutat inom 21 O dagar efter det att en giltig ansökan inlämnats. 2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkännande fOr fOrsäljning som inlämnats, redan är tOremål för pågående granskning i en annan medlemsstat för samma veterinärmedicinska läkemedel, får den förstnämnda medlemsstaten besluta att avbryta den noggranna granskningen av ansökan och avvakta den prövnings- rapport som den andra medlemsstaten skall utarbeta enligt artikel 25. 4. Den förstnämnda medlemsstaten skall underrätta den andra medlemsstaten och den sökande om sitt beslut att avbryta den noggranna granskningen av den aktuella ansökan. Den andra medlemsstaten skall, så snart den har avslutat sin granskning av ansökan och fattat beslut, lämna en kopia av sin prövningsrapport till den först nänmda medlemsstaten. Artike122 En me~lemsstat , som enligt artikel 12. 3 m underrättas om att en annan medlemsstat har 81/851/EEG artikel 8a meddelat godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel, fOr vilket ansökan om godkännande för försäljning har inlämnats i den förstnämnda medlemsstaten, 93/40/EEG artikel l. skall utan dröjsmål begära att myndigheterna godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses i artike125. 4. inom 90 dagar efter mottagandet av Den prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatens beslut och den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper som denna medlemsstat har godkänt eller tillämpa förfarandena i artiklarna 19, 33-38 i detta direktiv, om den finner att det finns skäl att anta att det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet, om det tilläts, skulle kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön. fOrstnämnda medlemsstaten skall i den medlemsstat som beviljat (ändrad genom (anpassad) 24 Artikel23 Vid granskningen av en ansökan som gjorts enligt artiklarna 12 och 13. 1 skall följande 81/851/EEG artikel9. 1 gälla för en medlemsstats behöriga myndighet: 1. Den skall kontrollera att den dokumentation som bifogats till stöd for ansökan överensstämmer med vad som föreskrivs i artiklarna 12 och 13. 1 och med ledning av de rapporter som sammanställts av experterna i enlighet med artikel 15. 2 och 15. 3 undersöka om villkoren for att utflirda godkännande för fi>rsäljning har uppfyllts. (anpassad) 2. Den får genom ett statligt eller annat godkänt laboratorium låta undersöka 811851/EEG artikel 9. 2 lä!. :l. !medlet, dess utgångsmaterial och om så erfordras, mellanprodukter eller andra innehållsämnen fOr att förvissa sig om att de kontrollmetoder som använts av 90/676/EEG artikel 1. 9) tillverkaren och redovisats i ansökningshandlingarna i enlighet med artikel 12. 3 i, är tillfredsställande. (ändrad genom (anpassad) 3. Den tar i förekommande fall ålägga sökanden att lämna ytterligare uppgifter i fråga om de punkter som räknas upp i artiklarna 12 och 13. 1. När den behöriga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de i artikel 21 angivna tids- fristerna flyttas fram tills begärd komplettering kommit in. Likaså skall fristen förlängas under den tid som sökanden kan beviljas för att denne skall kunna in- komma med en muntlig eller skriftlig förklaring. 81 /851/EEG artikel 9. 3 (anpassad) 4. Den tar ålägga sökanden att sända in substanser i tillräckliga mängder för att 811851/EEG artikel 9. 4 verifiera den analytiska detektionsmetod som föreslagits av sökanden i enlighet med artikel 12. 3 h, och att tillämpa den som ett led i rutinkontrollerna för att avslöja 90/676/EEG artikell. 10) torekomstav rester av de berörda veterinärmedicinska läkemedlen. (ändrad genom (anpassad) 25 81/851/EEG artikel lO 81/851/EEG artikel 5b (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 5) (anpassad) Artikel24 från läkemedel Medlemsstatema skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att a) de behöriga myndigheterna förvissar sig om att tillverkarna och ·de som importerar veterinärmedicinska i stånd att genomföra tillverkningen i enlighet med artikell2. 3 d och/eller företa kontroll enligt de metoder som beskrivits i den dokumentation som skail åtfölja ansökan enligt artikel ri. 3 i, b) de behöriga myndigheterna, när omständigheterna så kräver, tar ge tillstånd till tillverkarna och dem som importerar veterinännedicinska läkemedel från tredje land att till tredje man överlåta vissa steg i tillverkningsproceduren och/eller vissa av de kontroller· som avses under punkt a. I så fall skall de behöriga myndighetemas kontroller även innefatta de berörda företagen. land är tredje Artikcl25 l. 2. ifrågavarande medlemsstat När ett godkännande för försäljning har meddelats skall de ansvariga myndigheterna i att de godkänner sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper. De ansvariga myndigheterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerstälila att den infonnation som lämnas i sammanfattningen överensstämmer med den som godkänts när godkännandet för försäljning meddelats eller senare. innehavaren infonnera 3. De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en kopia av godkännandet samt den sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper. 4. De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövningsrapport och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de analytiska, farmakologiska och toxikologiska undersökningarna och den kliniska prövningen av det aktuella veterin'ännedicinska läkemedlet. Prövningsrapporten skall uppdateras så snart det information som är av betydelse för utvärderingen av det foreligger ny veterinännedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och verkan. 26 l. Godkännandet för försäljning enligt artikel 5 kan göras avhängigt av att innehavaren 81/851/EEG artikel 12 Artikel26 2. 3. l. 2. 3. på behållaren och/eller den yttre förpackningen samt på packscdeln, om sådan krävs, lämnar andra upplysningar som är viktiga för att tillgodose kravet på säkerhet och slå vakt om folkhälsan, däribland särskilda försiktighetsmått som skall iakttas· under användningen jämte andra vamingar som föranletts av de kliniska. och farmakologiska undersökningar som föreskrivits i a1tiklarna 12. 3 j och 13. 1 eller av de erfarenheter som samlats under användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet efter det att det har släppts ut på marknaden. tillstånd kan också krävas att ett radioaktivt spårämne För veterinärmedicinska läkemedlet. ingår i det I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande meddelas på vissa särskilt angivna villkor och underkastas årlig efterkontroll, inbegripet att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet beviljats, att biverkningar av läkemedlet anmäls. Dessa beslut i undantagsfall tar fattas endast på objektiva och verifierbara grunder. Artikel27 (anpassad) 81/851/EEG artikel 15. 2 (ändrad genom 93/40/EEG artik~l 1. 9) Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste innehavaren med iakttagande av de tillverknings- och kontrollmetoder som avses i artiklarna 12. 3 d och 12. 3 i, ta hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen och vidta de ä""dringar som kan krävas för att det veterinärmedicinska läkemedlet skall kunna framställas och kontrolleras med allmänt vedeltagna vetenskapliga metoder. 81/851/EEG artikel14. 1 första stycket (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 8) (anpassad) Dessa ändringar måste godkännas av dc ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat. På begäran av den ansvariga myndigheten måste innehavaren av försäljningstillståndet också se över de analytiska detektionsmetoder som avses i artikel 12. 3 h och föreslå alla ändringar som kan vara nödvändiga för att beakta vetenskapliga och tekniska framsteg. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall utan dröjsmål informera de ansvariga myndigheterna om all ny information som kan föranleda ändring av de uppgifter och den dokumentation som avses i artiklarna 12 och 13. 1 eller av den godkända sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper. Framför allt skall han utan dröjsmål informera den ansvariga myndigheten om eventuella förbud eller inskränkningar som utfårdats av den ansvariga myndigheten i något land i vilket det veterinärmedicinska läkemedlet försäljs och oin eventuella allvarliga oväntade biverkningar bland de berörda djuren eller människorna. 811851/EEG artikel 14. 1 första stycket och 14. 2 (ändrad genom 90/676/EEG artikcll. 11) (anpassad) 27 4. 5. Innehavaren av godkännandet för fOrsäljning skall åläggas att fOra register över alla biverkningar som observerats på djur eller människor. De ifrågavarande registren skall arkiveras under minst fem år och på begäran hållas tillgängliga fOr de ansvariga myndigheterna. 811851/EEG artikel 14. 3 och 14. 4 (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 11) (anpassad) Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för att få tillstånd omedelbart underrätta dc ansvariga myndigheterna om dc eventuella ändringar som han ämnar att göra i de uppgifter och den dokumentation som avses i artiklarna 12 och 13. 1. Artikel28 Ett gr. ,ikännande fOr försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas för en 81/851/EEG artikel15. 1 femårsperiod i taget, efter det att den som innehar godkännandet ansökt om detta senast tre månader innan det tidigare godkännandet upphör att gälla och uppdaterings- handlingarna till den tidigare lämnade informationen granskats. (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 9) Artikel29 Godkännandet skall inte inverka på det ansvar enligt allmänna rättsregler som åvilar 81/851/EEG artikel13 tillverkaren och i förekonunande fall itmehavaren av godkännandet för fOrsäljning. (anpassad) Artikel30 Godkännande för fOrsäljning skall inte uttardas om det efter kontroll av den i artiklarna 12 81/851/EEG artikel I 1 och 13. 1 uppräknade dokumentationen och uppgifterna visar sig att (anpassad) a) b). c) d) e) t) det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt vid användning enligt de tOreskrifter som lämnats i ansökan om försäljningstillstånd, eller. att det saknar terapeutisk effekt eller att sökanden inte tillfredsställande har dokumenterat dess effekt på den djurart som är avsedd att behandlas, eller att dess sammansättning till art och mängd inte överensstänuner med den uppgivna, eller den av sökanden angivna läkemedelsfria tiden är otillräckligt dokumenterad eller är för kort för att säkerställa att livsmedel som framställts av de behandlade djuren inte i·. ·1ehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten, det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en användning som är förbjuden enligt gemenskapens bestämmelser, eller ett veterinärmedicinskt läkemedel utgör en risk för folkhälsan, för konsumentens eller för djurens hälsa. Godkännande skall inte heller ges om den dokumen;. 1tion som lämnas in till de behöriga myndigheterna inte överensstämmer med artiklarna 12, 13. l och 15. 28 Kapitel4 Ömsesidigt erkännande av tillstånd Artikel31 l. I syfte att underlätta för medlemsstatema att fatta gemensamma beslut om 81/851/EEG artikell6. 1 godkännanden av veterinärmedicinska läkemedel på grundval av vetenskapliga kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom uppnå fri rörlighet för 93/40/EEG artikel 1. 1 O) veterinärmedicinska läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en kommitte för veterinärmedicinska läkemedel, i det följande k,allad "kommitten,. Kommitten skall ingå i myndigheten. (ändrad genom (anpassad) 2. Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskapslagstiftningen kommittcn. granska alla frågor, som rör meddelande, ändring eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallelse av godkännanden för försäljning, och som hänskjuts till den 93/40/EEG artikel 1. 1 O) enligt detta direktiv. Den får även · granska alla veterinännedicinska läkemedelsförsök i samband med frågor skall 81/851/EEG artikel 16. 2 (ändrad genom + 81/852/EEG artikel 2 (anpassad) 3. Kommitten skall själv fastställa sin arbetsordning. Artikel32 81/851/EEG artikel 16. 3 (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) l. Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om godkännande för försäljning 81/851/EEG artikel 17. 3 underrätta den medlemsstat, som meddelade det godkännande på vilket ansökan stöds (i fortsättningen kallad: referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att 93/40/EEG artikel 1. 1 O) inges enligt detta direktiv och. meddela eventuella tillägg till den ursprungliga dokumentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund för godkännandet. (ändrad genom (anpassad) · Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att den medlemsstat som meddelade det ursprungliga godkärmandet utarbetar en prövningsrapport för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet eller i tillämpliga fall uppdaterar en eventuell, befintlig prövningsrapport. Denna medlemsstat skall utarbeta eller uppdatera prövningsrapporten inom 90 dagar efter mottagandet av begäran. Samtidigt som (. lnsökan inges enligt punkt 2 skall den medlemsstat som meddelade det ursprungliga godkännandet översända prövningsrapporten till den eller de medlemsstater som berörs av ansökan. 29 2. 3. 4. l. 2. 3. 4. (anpassad) i artiklarna 1. 2, 13. 1 och 14. Han skall FUr att den som innehar ett godkännande fOr försäljning, som meddelats av en 81/851/EEG artikell7. 1 medlemsstat, skall fä godkännandet erkänt i en eller flera medlemsstater enligt det och 17. 2 (ändrad genom förfarande som fastställs i detta kapitel skall han lämna en ansökan till denna 93/40/EEG artikel 1. 1 O) medlemsstat eller dessa medlemsstater tillsammans med den information och de uppgifter som avses intyga att dokumentationen är identisk med den som godkänts av referensmedlemsstaten eller ange de eventuella tillägg eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han intyga att den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som han föreslår enligt artikel 14 är identisk med den som godkänts enligt artikel 25 av referensmedlcmsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation som ligger till grund för förfarandet är identisk. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna ansökan till myndigheten och meddela vilka medlemsstater som berörs och ansökningsdatum samt översända en kopia av det tillstånd som meddelats av referensmedlemsstaten. Han skall även sända kopior till myndigheten av eventuella godkännanden för aktuella försäljning veterinännedicinska läkemedlet och ange om någon ansökan om godkännande llir försäljning vid tillfället behandlas i någon annan medlemsstat. Utom i det undantagsfall som avses i artikel 33. 1 skall varje medlemsstat erkänna det godkännande för försäljning som meddelats av referensmedlemsstaten inoni 90 dagar efter mottagandet av ansökan och prövningsrapporten. Medlemsstaten skall underrätta referensmcdlemsstaten, övriga medlemsstater som berörs av ansökan, myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning. 81/851/EEG at1ikell7. 4 (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) (anpassad) andra medlemsstater som meddelats det fOr av 81/851/EEG artike118 (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) (anpassad) Artikel33 Om en medlemsstat finner skäl att anta att det veterinännedicinska läkemedlet, om det godkändes, skulle kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön skall den, utan dröjsmål underrätta den sökande, referensmedlemsstaten, eventuella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten. Medlemsstaten skall redovisa utfOrliga skäl och ange på vilket sätt eventuella brister i ansökan kan åtgärdas. Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet om vilka åtgärder som skall vidtas med anledning av ansökan. Dc skall bereda den sökande möjlighet att redovisa sina synpunkter muntligt eller skriftligt. Om medlemsstatema inte har nått enighet inom den tidsgräns som avses i artikel 32. 4, skall de dock utan dröjsmål hänskjuta ärendet till myndigheten för att väcka talan hos kommitten for prövning enligt det förfarande som anges i artikel 36. Inom den tidsgräns som avses i artikel 32. 4 skal' dc berörda medlemsstatema lämna en utförlig redovisning till kommitten om de frågor de inte kunnat nå enighet om och motiven för dc olika ståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av denna redovisning. Den sökande skall utan dröjsmål, så snart han underrättats om att frågan har hänskjutits till kommittcn, översända en kopia av den infonnation och dc uppgifter som avses i artikel 32. 2 till kommitten. 30 Artikel34 Om flera ansökningar ingivits enligt artiklarna 12, 13. 1 och 14 oin godkännande för 81/851/EEG artikel 19 försäljning för ett visst veterinännedicinskt läkemedel och olika beslut har fattats i medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillflilligt återkallande av godkännande för 93/40/EEG artikel 1. 1 O) försäljning av läkemedlet eller dess tillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen eller innehavaren av godkännandet för försäljning hänskjuta frågan till kommitten för tillämpning av förfarandet i artikel 36. (ändrad genom (anpassad) Den berörda medlemsstaten, innehavaren av godkännandet för försäljning eller konunissionen skall klart definiera den fråga som hänskjut!!\ till kommitten för behandling och i tillämpliga fall underrätta innehavaren Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försäljning skall förse kommitten med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga. Artikel35 Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehavaren av godkännandet llir 81/851/EEG artikel20 llirsäljning får i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommitten för tillämpning av förfarandet i artikel 36, innan beslut fattas om en begäran 93/40/EEG artikel 1. 1 O) om godkännande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för försäljning, som framstår som nödvändig, i synnerhet för att beakta den information som inhämtats enligt avdelning 7. Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart detiniera den fråga som hänskjuts till kommitten för behandling och underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning. Medlemsstatema och innehavaren skall förse kommitten med all tillgänglig inforn1ation som berör ärendet i fråga. (ändrad genom (anpassad) 31 l. När det forfarande som beskrivs i denna artikel skall tillämpas, skall kommitten 81/851/EEG artikel 21 Artikel36 (ändrad genom 93/40/EEG årtikel 1. 1 O) (anpassad) behandla den fråga det gäller och avge ett yttrande med redovisning av motiven inom 90 dagar från det att frågan hänsköts till den. I frågor som hänskjuts tillkommitt~n enligt artiklarna 34 och 35 får dock denna tid utsträckas med ytterligare 90 dagar. I brådskande fall får kommitten på ft>rslag från sin ordförande besluta om att tidsfristen forkortas. 3. 2. Kommitten får utse en av sina ledamöter som rapportör för behandlingen av en fråga. Kommitten får även utse enskilda experter ft>r bistånd i särskilda frågor. När kommitten utser experter skall den definiera dessas uppdrag och ange inom vilken tid uppdragen skall vara avslutade. I de fall som avses i artiklarna 33 och 34 skall kommitten, innan den avger sitt yttrande, bereda innehavaren av godkännandet ft>r försäljning mö j tighet att lämna w•mtliga eller skriftliga förklaringar. l det fall som avses i artikel 35 skall innehavaren av godkännandet for ft>rsäljning uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga ft>rklaringar. Kommitten får, ·om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person att lämna infom1ation·i ~ägan till den. Kommitten får forlänga den tidsfrist som avses i punkt l med den tid som innehavaren av godkännandet ft>r ft>rsäljning behöver ft>r att förbereda muntliga eller skriftliga forklaringar. 32 4. Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av godkännandet för 81/851/EEG artikel 21 llirsäljning om kommitten i sitt yttrande finner att (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) (anpassad) ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för llirsäljning, den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel 14, bör ändras, godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till torhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av det veterinär medicinska läkemedlet, däribland även frågor som rör säkerhetsövervakning, eller att ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallas, Innehavaren kan inom 15 dagar efter det att han mottagit yttrandet skriftligen meddela myndigheten att han önskar överklaga beslutet. Om så är fallet, skall han inom 60 dagar från det att han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han vill åberopa till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommitten skall inom 60 dagar efter det att den mottagit grunderna för överklagandet avgöra om dess yttrande skall ändras, och beslutet med anledning av överklagandet s~all bifogas den prövningsrapport som avses i punkt 5. 5. Inom 30 dagar efter det att kommittens slutliga yttrande antagits, skall myndigheten överlämna det innehavaren av till medlemsstaterna, kommissionen och försäljningstillståndet för det veterinärmedicinska läkemedlet tillsammans med en r. 1pport om prövningen av det veterinärmedicinska läkemedlet, i vilken skälen till beslutet anges. Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning meddelas eller upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall följande dokument bifogas yttrandet: a) Ett förslag till sanunanfattning av produktens viktigare egenskaper enligt artikel 14. Om så är nödvändigt skall det i detta förslag tas hänsyn till de skillnader i veterinära förhållanden som råder mellan medlemsstaterna. b) Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för godkännandet. 33 Artikel37 Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet, utarbeta ett 81/851/EEG artikel 22. 1 fOrslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande av gemenskapslagstiftningen. Om förslaget till beslut tillstyrker att det veterinärmedicinska läkemedlet godkänns llir 93/40/EEG artikel 1. 1 O) försäljning, skall de dokument som avses i artikel 36. 5 andra stycket a och 36. 5 andra stycket b bifogas. Om tOrslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförlig tOrklaring av skälen till denna skiljaktighet. (ändrad genom Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstatema och till den sökande. 81/851/EEG artikel 22. 2-22. 4 (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 10) (anpassad) Artikel38 l. 2. Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det förfarande som fastställs i artikel91. · Arbetsordningen för den ständiga kommitte som inrättas i artikel 88 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommitten åläggs genom detta kapitel. Denna anpassning skall omfatta följande: Ständiga komn1ittens yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall som avses i artikel 37 tredje stycket. Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt förfogande för att lämna skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget till kommissionen. Varje medlemsstat skall med angivande av utförliga skäl skriftligt kunna begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga komn1itten. Om kommissionen finner att de· skriftliga anmärkningar som lämnats av en medlemsstat väcker betydelsefulla nya frågor av vetenskaplig eller teknisk natur som inte behandlats i myndighetens yttrande, skall ordföranden avbryta tOrfarandet c,~h återremittera förslaget till myndigheten för vidare behandling. De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas av kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel90. 3. Beslut som avses i punkt l skall riktas till berörda medlemsstater och till innehavaren av godkännandet fOr försäljning. Medlemsstatema skall inom 30 dagar efter anmälan av beslutet antingen meddela eller återkalla godkännande för försäljning eller ändra villkoren i det i nödvändig utsträckning fOr att tOija beslutet. De skall underrätta kommissionen och myndigheten om detta. 34 Artikel39 l. 2. ' (ändrad genom Då innehavaren av försäljningstillståndet för ett veterinärmedicinskt läkemedel 81/851/EEG artikel 23 ansöker om ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt detta kapitel, skall ansökan ställas till samtliga medlemsstater som tidigare 93/40/EEG artikel 1. 1 O) godkänt det veterinärmedicinska läkemedlet i fråga. Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga förfaranden för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet för försäljning. I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller administrativa förfaranden för mindre ändringar, och begreppet "mindre ändring" skall ges en klar definition. Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en tillämpningsförordning enligt det förfarande som fastställs i artikel 89. Förfarandet godkännanden för försäljning. i artiklarna 36, 37 och 38 skall analogt gälla ändringar (anpassad) i l. Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av människors eller djurs 81/851/EEG artikel 23a Artikel40 hälsa eller av miljön är nödvändigt att ändra villkoren· i ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kap'itel, eller att tillfiilligt 93/40/EEG artikel 1. 1 O) eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utan dröjsmål hänskjuta ärendet till myn~igheten för tillämpning av förfarandet i artikel36-38. (ändrad genom (anpassad) 2. Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 35, får medlemsstaten i undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är av avgörande betydelse för skyddet av människors eller djurs hälsa eller av miljön, tillflilligt förbjuda försäljning och användning av läkemedlet inom dess territorium i avvaktan på det definitiva beslutet. Medlemsstaten skall senast följande vardag underrätta kommissionen och övriga medlemsstater om skälen till sin åtgärd. 35 Artikel41 Artiklarna 39 och 40 skall analogt gälla veterinärmedicinska läkemedel som fore den l 81/851/EEG artike123b januari 1995 godkänts av medlemsstaterna efter yttrande från kommitten enligt artikel 4 i {ändrad genom direktiv 87/22/EEG. 93/40/EEG artikel 1. 10) Artikel42 l. 2. Myndigheten skall publicera en årlig rapport om. tillämpningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och överlämna derina rapport llir kännedom till Europaparlamentet och rådet. 81/851/EEG artikel23c {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) Före den l januari 200 l skall kommissionen publicera en detaljerad redogörelse över tillämpningen av de llirfaranden som fastställs i detta kapitel och föreslå de eventuella ändringar som kan visa sig nödvändiga för att förbättra dessa· förfaranden. · Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag, besluta om det på det sätt som llireskrivs i llirdraget. Artikel43 Bestämmelserna i artikel31-38 skall inte tillämpas på homeopatika avsedda för djur son:t anges i artikel 19. 2 81/851/EEG artikel22. 5 (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 1 O) (anpassad) 36 A V DELNING IV TILLVERKNING- IMPORT Artikel44 l. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att tillverkning av 81/851/EEG artikel 24. 1 veterinärmedicinska läkemedel på deras territorium sker med tillstånd. Detta tillverkningstillstånd skalllikaså krävas för veterinärmedicinska läkemedel avsedda för 90/676/EEG artikel 1. 14) export. (ändrad genom (anpassad) 2. Det tillstånd som åsyftas i punkt l krävs oavsett om tillverkningen avser hela produkten, vissa steg i tillverkningsprocessen eller de olika förfarandena för uppdelning, förpackning eller presentation. Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdelning, ändring av förpackning eller presentation när dessa förfaranden utförs uteslutande i samband med utlämnande till enskilda av farmaceuter på apotek eller av andra personer som enligt gällande föreskrifter inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja sådana förfaranden. 81/851/EEG artikel24. 2 och 24. 3 första stycket (anpassad) 3. Tillstånd enligt punkt l krävs också för import till en medlemsstat från tredje land. Denna avdelning och artikel 83 skall tillämpas på samma sätt på sådan import som på tillverkning. skall vidta alla Medlemsstaterna veterinärmedicinska läkemedel som förts in till deras territorium från tredje land och andra stycket (ändrad som är avsedda för en annan medlemsstat åtföljs av en kopia av det tillstånd som avses genom 90/676/EEG i punkt l. till att 81/851/EEG artikel 24. 3 lämpliga åtgärder artikel 1. 15) för att se Aitikel45 81/851/EEG artikel 25 (anpassad) För tillstånd till tillverkning krävs minst fOijande: a) Att specificerar tillverkas eller läkemedelsformer som skall tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum. sökanden vilka veterinärmedicinska importeras läkemedel och jämte platsen där b) Att sökanden förfogar över ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen för tillverkning eller import av produkterna samt teknisk utrustning och kontrollmöjligheter som motsvarar de författningsenliga krav i fråga om tillverkning, kontroll och förvaring av läkemedlen som medlemsstaten har ställt upp i enlighet med artikel 24. c) Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den kompetens som avses i artikel 52. I sin ansökan skall sökanden lämna uppgifter som styrker att han uppfyller dessa fordringar. 37 Artikel46 l. Den behöriga myndigheten i medlemsstaten skall inte utflirda tillstånd till 81/851/EEG artikel 26 2. tillverkning förrän den genom undersökningar som utförs av dess företrädare har försäkrat sig om riktigheten hos de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel45. I syfte att säkerställa att de krav som åsyftas i artikel 45 uppfylls får som villkor för tHiståndet krävas att sökanden uppfyller vissa förpliktelser som åläggs antingen när tillståndet utflirdas eller vid senare tidpunkt. 3. Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i ansökan och endast för de veterinärmedicinska läkemedel och läkemedelsformer som angivits i samma ansökan. (anpassad) Artike147 Medlemsstatema skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att tiden för förfarandet för 81/851/EEG artikel 28. 1 att bevilja tillstånd till tillverkning inte överskrider 90 dagar räknat från den dag då ansökan kom in till den behöriga myndigheten. (anpassad) Artikel48 Om innehavaren av tillståndet till tillverkning skulle begära ändring i något av de 81/851/EEG artikel28. 2 förhållanden som avses i artikel 45. 1 a och 45. 1 b, får handläggningstiden för detta ärende inte överskrida 30 dagar. Undantagsvis kan denna tid utsträ~kas till90 dagar. (anpassad) Artikel49 Medlemsstatens behöriga myndighet får kräva att sökanden lämnar kompletterande 81/851/EEG artikel 28. 3 uppgifter enligt artikel 45 samt om den person med särskild kompetens som avses i artikel :,2. I de fall den behöriga myndigheten begagnar sig av denna möjligilet skall de i artiklarna 4 7 och 48 angivna tidsfristema flyttas fram tills de kompletterande uppgifterna har lämnats. (anpassad) 38 Artikel 50 Den som innehar tillstånd till tillverkning skall minst vara skyldig att a) b) c) ha tillgång till personal med sådan behörighet som föreskrivits i medlemsstaten artikel27 a-e (anpassad) såväl i fråga om tillverkning som kontroll, lämna ut de godkända veterinärmedicinska läkemedlen endast i enlighet med den lagstiftning som gäller i dc berörda mcdlemsstatema, lämna besked i förväg till den behöriga myndigheten om de ändringar som han kan önska göra i fråga om någon eller några av de upgiftcr som lämnats i enlighet med artikel 45, och i alla händelser omedelbart underrätta den behöriga myndigheten i fall den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 oväntat skulle e:·:. ;ättas med någon annan, 81/851/EEG d) medge att företrädare för medlemsstatens behöriga myndighet när som helst bereds tillträde till hans lokaler, e) mö j liggöra för den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 att fullgöra sina åligganden, särskilt genom att ställa alla nödvändiga hjälpmedel till hans förfogande, t) g) rätta sig efter de principer och riktlinjer för god tillverkningssed för -läkemedel som 81/851/EEG artikel 27 f fastställts i gemenskapsrätten, och g (ändrad genom · föra utförliga register över alla veterinärmedicinska läkemedel som levererats av 90/676/EEG artikel 1. 17) honom, inklusive prover, i enlighet med destinationslandets lagstiftning. För varje transaktion skall minst följande uppgifter registreras, oavsett om den utllirts mot betalning: Datum. Det veterinärmedicinska läkemedlets namn. Levererad mängd. Mottagarens namn och adress. Satsnummer. Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigiletema under en tid av minst tre år. Artikel 51 De principer om och riktlinjer för god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel 81/851/EEG artikel 27a som avses i artikel 50 f skall ges formen av ett direktiv i enlighet med det förfarande som fastställts i artikel 90. Utförliga riktlinjer skall, · i enlighet med dessa principer, offentliggöras genom kommissionens fOrsorg och revideras när så krävs fOr att ta hänsyn till vetenskapliga och tekniska framsteg. (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 18) (anpassad) 39 Artikel 52 l. Medlemsstatema skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av tillståndet 81/851/EEG artikel 29 till tillverkning stadigvarande och fortlöpande har tillgång till minst en person med den särskilda kompetens som föreskrivs i artikel 53, med särskild uppgift att svara för de åligganden som räknas upp i artikel 55. (anpassad) 2. Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller villkoren enligt artikel 53, kan han personligen åta sig de uppgifter som annars åligger den som avses i punkt l ovan. Artikel 53 l. Medlemsstatema skall se till att den person med särskild kompetens som avses i 81/851/EEG artikel 31 (anpassad) 2. artikel 52 uppfyller minst de krav som anges i punktema 2 och 3. Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat eller annat bevis p<'i formella kvalifikationer som uppnåtts efter genomgången högskoleutbildning eller annan utbildning som i medlemsstaten betraktas som likvärdig. Utbildningen skall omfatta åtminstone fyra års teoretiska och praktiska studier inom en av de vetenskapliga disciplinerna: farmaci, medicin, veterinärmedicin, kemi, farmaceutisk kemi och teknologi, eller biologi. Minimilängden för högskoleutbildningen får minskas till tre och ett halvt år, om högskoleutbildningen foljs av en teoretisk och praktisk utbildning på minst ett år som innefattar minst sex månaders praktik på ett för allmänheten öppet apotek och som avslutas med en examen på högskolenivå. Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbildningar eller motsvarande och den ena sträcker sig över fyra år och den andra över tre år, varvid treårskursen leder till diplom, certifikat eller annnat formellt utbildningsbevis efter fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande, skall den senare anses uppfylla villkoret om utbildningslängd enligt första stycket, under förutsättning att de diplom, certifikat eller formella utbildningsbevis som utfårdats efter genomgång av respektive utbildning betraktas såsom likvärdiga av staten ifråga. 40 Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inriktning på 81/851/EEG artikel 31 åtminstone ämnesområdena (anpassad) tillämpad fysik allmän och oorganisk kemi organisk kemi analytisk kemi farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel allmän och tillämpad biokemi (medicinsk) fysiologi mikrobiologi farmakologi farmaceutisk teknologi toxikologi farmakognosi (studiet av innehållsämnena och effekterna av de aktiva substanserna i naturligt förekommande ämnen av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung). studierna i dessa ämnen skall avvägas så att den studerande blir i stånd att fullgöra de åligganden som specificerats i artikel 55. S!. ·ulle något av de 4iplom, certifikat eller andra formella utbildningsbevis som nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivs i denna punkt skall den behöriga myndigheten i medlemsstaten se till att den som berörs kan styrka att han besitter de kunskaper inom de berörda ämnesområdena som krävs för tillverkning och kontroll av veterinärmedicinska läkemedel. 3. Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk erfarenhet hos ett eller flera företag som är godkända tillverkare, där aktiviteterna varit kvalitativ analys av läkemedel, kvantitativ analys av aktiva substanser och sådan testning och kontroll som är nödvändig för att säkerställa kvaliteten på veterinärmedicinska läkemedel. Praktikens längd får minskas med ett år om högskoleutbildningen omfattar minst fem år, och med ett och ett halvt år om sistnämnda utbildning omfattar minst sex år. 41 Artikel 54 l. Den som i en medlemsstat utför de uppgifter som avses i artikel 52 när 81/851/EEG artikel 32 direktiv 81/851/EEG träder i kraft, men som inte uppfyllt kraven enligt artikel 53, skall ha rätt att fortsätta att utföra dessa uppgifter i den staten. (anpassad) 2. Den som innehar diplom, certifikat eller något annat formellt utbildningsbevis, som uttardats efter genomgången högskoleutbildning eller en utbildning som man i ifrågavarande medlemsstat anser likvärdig inom en vetenskaplig disciplin som enligt landets lagstiftning gör honom kvalificerad att fullgöra de uppgifter som åligger en person som avses i artikel 52, får, om han påbörjat sin utbildning innan den 9 oktober 1981, anses kvalificerad att inom den medlemsstaten fullgöra de åligganden som tillkommer den som avses i artikel 52, förutsatt att han innan den 9 oktober 1981 kan hänvisa till minst två års erfarenhet i ett eller flera företag som innehar tillstånd tlll tillverkning. Häm1ed avses tillverkningskontroll ochfeller kvalitativ eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt sådan undersökning och kontroll under direkt ledning av en i artikel 52 avsedd person som behövs för att säkerställa kvaliten hos veterinärmedicinska läkemedeL Om personen i fråga fi>rvärvat praktisk erfarenhet av det slag som åsyftas i fi>rsta stycket innan den 9 oktober 1971, skall ytterligare ett års praktik enligt villkoren i första stycket fullgöras av honom omedelbmt innan han anlitas för de uppgifter som här avses. 42 Artikel 55 l. Medlemsstatema skall genom lämpliga åtgärder se till att den person med särskild 81/851/EEG artikel 30. 1 fOrsta och andra styckena (anpassad) kompetens som avses i artikel 52, utan att det inverkar menligt på hans förhållande till innehavaren av tillståndet till tillverkning, i samband med förfaranden som åsyftas i artikel 56 bär ansvaret för a) att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som framställts i den berörda medlemsstaten har tillverkats och kontrollerats i enlighet med den lagstiftning som gäller i medlemsstaten och i övercnsstänunclse med villkoren för försäljningstillståndet, bj land undergått fullständig kvalitativ analys att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som kommer från tredje importerande medlemsstaten och haltbestämning av åtminstone alla ·dc aktiva substanserna och samtliga övriga undersökningar och kontroller som krävs för att garantera de veterinärmedicinska läkemedlens kvalitet i enlighet med de krav som legat till grund för försäljningstillståndet i den 2. 3. Dc tillverkningssatser av veterinärmedicinska läkemedel som genomgått sådan kontroll i en medlemsstat skall undantas från nämnda kontroller om de när dc förs ut på marknaden i en annan medlemsstat åtföljs av ett analysbesked som undertecknats av en person med den särskilda kompetensen. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som importeras från ett tredje land, med vilket gemenskapen har träffat lämpliga föranstaltningar för att säkerställa att läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverkningssed som minst är likvärdiga med dem som fastställts av gemenskapen samt att de kontroller, som avses i punkt l första stycket b, har utförts i exportlandet, får personen med särskild kompetens betrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller. I samtliga fall, och särskilt när de veterinärmedicinska läkemedlen släpps ut till försäljning, gäller att den som har särskild kompetens måste intyga, i en journal eller annan likvärdig handling som upprättats för detta ändamål, att varje tillverkningssats uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den därmed likvärdiga handlingen skall hållas aktuell i takt med produktionen och hållas disponibel för kontrollmyndighetens företrädare under den tid som fastställts i medlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år. Artikel 56 81/851/EEG artikel30. 1 tredje stycket {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 11) 81/85 l/EEG artikel 30. 2 Medlemsstaterna skall säkerställa att de åligganden fullgörs som ankommer på den som 81/85 l/EEG artikel 33 har särskild kompetens enligt artikel 52. Detta kan ske antingen genom lämpliga myndig- hetså~gärder eller genom uppställande av yrkesetiska regler. Medlemsstaterna tar föreskriva att en sådan person interimistiskt kan avstängas efter det att ett administrativt eller disciplinärt förfarande har inletts mot honom på grund av hans underlåtenhet att fullgöra sina skyldigheter. Artikel 57 Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på homeopatika avsedda fOr djur. 92174/EEG artikel3 (anpassad) 43 AVDELNING V ETIKETTERING OCH PACKSEDLAR Artikel 58 l. Följande information som skall överensstämma med de uppgifter och den dokumentation som lämnats i enlighet med mtiklarna 12 och 13. l och som måste godkälmas av de behöriga myndigheterna skall återfinnas i lättläslig text på läkemedelsbehållare och yttre förpackningar: 81/851/EEG artikcl43. 1 a) Namnet på det veterinärmedicinska läkemedlet, antingen i fonn av ett handelsnamn eller en generisk benämning jämte varumärke eller tillverkarens namn eller vetenskaplig benämning eller fonnel med eller utan varumärke eller tillverkarens namn. När det särskilda nanmet på ett läkemedel som innehåller endast en aktiv substans är ett handelsnanm, måste detta namn åtföljas i läslig fonn av den internationella generiska benämning som rekommenderats av Världshälsoorga nisationen i de fall det finns någon sådan eller, när så inte är fallet, av den gängse generiska benänmingen. b) En förteckning över de aktiva substanserna med angivande av såväl mt som mängd per dosenhet eller, beroende på formen för administrering per en viss internationella generiska volym eller viktmängd, med användning av dc benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i dc fall det finns sådana benämningar eller, när så inte är fallet, av de. gängse generiska benämningarna. c) d) e) t) g) Tillverkarens satsnummer. Numret på godkännandet för försäljning. Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affårsställe beträffande innehavaren av försäljningstillståndet samt beträffande tillverkaren om uppgifterna inte är desamma. Dc djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett samt administreringssätt och administreringsväg. Den läkemedelsfria tiden, även om denna är noll, i fråga om veterinärmedicinska läkemedel som administrerats tilllivsmedelsproducerande djur. h) Utgångsdatum i klartext. i) Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall. 81/851/EEG artikel43 första stycket punkterna l och 2 (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 23) (anpassad) 811851/EEG artikel första stycket punkt 3-u (anpassad) 81/851/EEG artikel 43 första stycket punkterna 7 och 8 (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 23) (anpassad) 81/851 /EEG artikel 43 första stycket punkt 9 j) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffaodet av oanvända läkemedel eller 8118511EEG artikel43 första stycket punkt 9a av avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras. (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 23) (anpassad) 44 k) Uppgifter som måste anges enligt artikel 26. 1, i förekommande fall. l) Påskriften "Enbat1 för behandling av djur". 2. 3. Läkemedelsform och mängdangivelse genom vikt, volym eller antal dosenheter behöver endast anges på den yttre förpackningen. Bestämmelserna i bilaga l, del l avsnitt A skall, i den mån dc berör den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av veterinännedicinska läkemedel med avseende på aktiva substanser, gälla beträffande de uppgifter som skall lämnas enligt punkt l b. 811851/EEG artikel43 första stycket punkterna l O och l l 81/851/EEG artikel43 andra och tredje styckena (anpassad) 4. De uppgifter som nämns i punkt l f-l l skall anges på den yttre förpackningen och 81/851/EEG artikel47 på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut på marknaden. (anpassad) Artikel 59 l. I fråga om ampuller skall de uppgifter som räknas upp i artikel 58. 1 anges på den yttre förpackningen. På läkemedelsbehållarna räcker det med 81 /851/EEG artikel 44 (anpassad) det veterinärmedicinska läkemedlets namn, mängden aktiva substanser, administeringsväg, tillverkarens satsnummer, utgångsdatum, påskriften "Enbart fl>r behandling av djur". 2. I fråga om andra små endosbehållare än ampuller, på vilka det inte är möjligt att 81/851/EEG artikel 45 sätta ut uppgifterna enligt punkt l skall föreskrifterna i artikel 58. 1-58. 3 gälla endast för den yttre förpackningen. 3. De uppgifter som nämns i punkt l tredje och sjätte strecksatserna skall anges på den 81/851/EEG artikel47 yttre förpackningen och på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut på marknaden. Artikel60 När yttre förpackning saknas skalJ alJa uppgifter enligt artiklarna 58 och 59 anges på 81/851/EEG artikcl46 1äkemede1sbehållaren. 45 Artikel61 l. Att låta en packsedel ingå i förpackningen skall vara obligatoriskt såvida inte alla uppgifter som krävs enligt denna artikel kan återges på behållaren eller den yttre förpackningen. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att packsedeln avser enbart det veterinärmedicinska läkemedel som den packats med. Packsedeln skall vara avfattad på det eller de officiella språken i den medlemsstat i vilken läkemedlet släpps ut på marknaden. 81/851/EEG artikel 48 första stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 24) 2. Packsedeln skall innehålla minst följande information, som skall övcrensstämm. a ~. (. d dc uppgifter och den dokumentation som lämnats i enlighet med artiklarna 12 och 13. l och skall ha godkänts av de behöriga myndigheterna: 8 V851/EEG artikel48 andra stycket punkt a-d (anpassad) a) Namn eller firma och stådigvarande adress eller registrerat affärsställe beträffande innehavaren av försäljningstillståndet samt beträffande tillverkare~ om uppgifterna inte är desamma. b) Det veterinärmedicinska läkemedlets namn tillsammans med uppgift om art och mängd av de aktiva substanserna. internationella generiska benämningar De Världshälsoorganistationen skall användas i dc fall sådana finns. som rekommenderas av c) Huvudsakliga terapeutiska indikationer. d) Kontraindikationer och biverkningar i den mån dessa uppgifter är nödvändiga för användning av det veterinärmedicinska iäkemedlct. e) De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, doseringen för varje djurart, administreringssätt och administreringsväg och anvisning om hur läkemedlet konkret skall användas, om så är nödvändigt. f) Den läkemedelsfria tiden, även om den är noll, i fråga om veterinännedicinska läkemedel som administreras tilllivsmedelsproducerande djur. Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall. g) h) Uppgifter som måste anges i enlighet med artikel26. 1, i förekommande fall. 81/851/EEG artikel48 andra stycket punkt e (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 25a) (anpassad) 811851/EEG artikel 48 andra stycket punkterna f och g (anpassad) i) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffaodet av oanvända läkemedel eller 81/851/EEG artikel 48 avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras. andra stycket punkt h (ändrad genom 90/676/EEG artikel l punkt 25 b) 3. De uppgifter som avses i punkt 2 måste lämna, på språket eller språken i detland 81/851/EEG artikel48 där produkten släpps ut på marknaden. All annan information skall vara klart åtskild från dessa uppgifter. tredje stycket 46 At1ikel62 Om någon bryter mot bestämmelserna i denna avdelning och trots skriftlig anmaning 811851/EEG artikel49 underlåter att rätta. sig efter dessa, tar de behöriga myndigheterna i medlemsstatema tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning. första stycket Artikel63 Medlemsstaternas krav vad gäller villkor mr distribution till allmänheten, utsättande av 81/851/EEG artikel 50 priser på veterinärmedicinska läkemedel och immateriella rättigheter skall inte påverkas av bestänunelsema i denna avdelning. Artikcl64 l. Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 2 skall homeopatika avsedda för djur 92174/EEG artikel 2. 2 2: kunna kännas igen genom texten "homeopatikwn fi>r vcterinärn1edicinskt bruk" som tryckts tydligt och lättläst på etiketten. (anpassad) Förutom att ordet "homeopatikum för veterinärmedicinskt bruk utan erkända 92174/EEG artikel 7. 2 terapeutiska indikationer" skall anges tydligt skall märkningen, och i förekommande fall bipacksedeln, för sådana medel som avses i artikel 17. 1 innehålla följande uppgifter och ingen infonnation därutöver: (anpassad) Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stam produkterna) åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopc som an vänds enligt ar1ikel 1. 8. Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för försäljning av produkten samt, i tillämpliga fall, tillverkaren. Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administrations väg. Utgångsdatum i klartext (månad, år). - · Beredningsform. Försäljningsförpackningens innehåll. Eventuella särskilda lagringsföreskriftcr. Avsedd djurart. Om så är nödvändigt, en särskild varningstext beträffande medlet. Tillverkarens satsnummer. Registreringsnummer. 47 81/851/EEG artikel 50a. l första stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 27) (anpassad) 81/851/EEG artikel 50a. 1 tredje stycket, 50a. 2-50a. 4 (ändrad genom 90/676/EEG artikel •. 27) (anpassad) AVDELNING VI INNEHAV, DISTRlBUTION I PARTI OCH LEVERANs AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL Artikel65 l. Medlemsstatema skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att distribution i parti av veterinärmedicinska ,läkemedel sker med tillstånd och se till att handläggningstiden för en ansökan om tillstånd inte överskrider 90 dagar räknat från det datum då den ansvariga myndigheten tar emot ansökan. Medlemsstatema fär också medge undantag för leverans av små mängder av veterinärmedicinska läkemedel från en detalj ist till en annan. 2. För distributionstillstånd krävs att sökand. en har tillgång till personal med teknisk kompetens och lämpliga och tillräckliga lokaler i enlighet med de krav som fastställts i lagerhållning och hantering av fråga om c!~n berörda medlemsstaten veterinärmedicinska läkemedel. i 3. Den som innehar distributionstillstånd skall åläggas att föra noggranna register. Minst följande uppgifter skall noteras i fråga om varje inkommande och utgående transaktion: a) Datum. b) Det veterinärmedicinska läkemedlets exakta identitet. c) Tillverkarens satsnummer. d) Erhållen eller levererad mängd. e) Leverantörens eller mottagarens namn och adress. Minst en gång om året skall göras en ingående granskning för att jämföra in- och utgående leveranser med den aktuella lagersituationen, varvid alla avvikelser skall noteras. Register skall hållas tillgängliga för granskning av dc ansvariga myndigheterna under · en tid av minst tre år. 4. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder fOr att se till att partihandlare lever~,rar veterinärmedicinska läkemedel endera till personer som innehar tillstånd att bedriva detaljhandel enligt artikel 66 eller till andra personer som har rätt att ta emot veterinärmedicinska läkemedel från partihandlare. 48 Artikel66 l. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att detaljhandel med 81/851/EEG artikel 50b veterinärmedicinska läkemedel endast bedrivs av personer som innehar tillstånd till sådan verksamhet enligt den berörda medlemsstatens lagstiftning. 2. Var och en som innehar tillstånd enligt föregående punkt att sälja veterinärmedicinska läkemedel skall vara skyldig att föra utförliga register. Följande uppgifter skall noteras beträffande in- och utgående transaktioner: (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 27) (anpassad) a) Datum. b) De veterinärmedicinska läkemedlens exakta namn eller beteckning. c) Tillverkarens satsnummer. In- och utgående kvantitet. d) e) Namn och adress på leverantören eller mottagaren. f) Om relevant, namn och adress på den förskrivande veterinären jämte en kopia av receptet. · Minst en gång årligen skall det göras en grundlig revision och inkommande och utgående läkemedel skall stämJnas av mot dem som vid tillffiilet i fråga finns i lager, varvid alla avvikelser skall noteras. Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av tre år. 3. Medlemsstatema får begränsa omfattningen av det krav på utförliga register som avses under punkt 2. De skall dock alltid upprätthållas i fråga om veterinärmedicinska läkemedel avsedda att ges till livsmedelsproducerande djur och som kan fås endast mot veterinärrecept eller fOr vilka en läkemedelsfri tid måste iakttas. 4. l januari 1992 skall medlemsstatema tillställa kommissionen en Senast den fOrteckning över de veterinärmedicinska läkemedel som tar lämnas ut utan recept. Efter att ha tagit del av meddelandet från medlemsstatema skall kommissionen bör lämpliga undersöka en gemenskapsförteckning över sådana läkemedel. upprätta åtgärder föreslås om för att 49 Artikel67 Utan inskränkning av strängare bestämmelser inom gemenskapen eller de enskilda staterna i fråga om detaljförsäljning av veterinännedicinska läkemedel skall, när så är påkallat av hänsyn till människors och djurs hälsa, krävas recept fOr detaljfOrsäljning till allmänheten av följande veterinä1medicinska läkemedel: a) Läkemedel som omfattas av officiella begränsningar sådana som 811851/EEG artikel 4. 3 tredje stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 4) (anpassad) begränsningar på grund av tillämpning av FN-konventioner som rör narkotiska och psykatropa substanser, begränsningar i användningen av veterinärmedicinska läkemedel på grund av gemenskapsrätten. · b) Läkemedel som kräver särskild fOrsiktighet från veterinärens sida fOr att undvika all onödig risk för den djurart som medlet är avsett för, den som administrerar läkemedlen till djuret, konsumenten av livsmedel som härrör från det behandlade djuret, miljön. c) De läkemedel som är avsedda för behandlingar eller sjukdomsprocesser som kräver en på förhand ställd exakt diagnos eller vilkas användning kan vålla effekter som förhindrar eller fOrsvårar efterföljande diagnostiska eller terapeutiska åtgärder. d) Magistreila beredningar avsedda för djur. Utöver detta skall recept krävas fOr nya veterinännedicinska läkemedel som innehåller en aktiv substans som varit godkänd fOr användning i ett vcterinännedicinskt läkemedel i mindre än fem år, såvida inte de ansvariga myndigheterna genom den information och de uppgifter som lämnats av sökanden eller genom erfarenhet vid den praktiska användningen av läkemedlet försäkrat sig om att inget av de kriterier tOreligger som avses i fOrsta stycket. 50 l. Medlemsstatema skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att endast personer 81/851/EEG artikel 1. 5 Artikel68 med tillstånd i enlighet med gällande nationella lagstiftning innehar eller har uppsikt över veterinärmedicinska läkemedel eller substanser som kan användas som 90/676/EEG artikel 1. 1) veterinäm1edicinska antiinflammatoriska, hom1onella eller psykatropa egenskaper. läkemedel med (ändrad genom antiparasitära, antiifektiösa, anabola, 2. Medlemsstatema skall föra register över tillverkare och försäljare med tillstånd att inneha aktiva substanser med de egenskaper som avses i punkt l, och som kan användas för framställning av veterinärmedicinska läkemedel. De berörda personerna n,ill;te föra utförliga register över alla transaktioner med substanser som kan användas för framställning av veterinärmedicinska läkemedel och hålla dessa register tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år. 3. Alla ändringar som behöver göras i den förteckning över substanser som av~es i punkt l skall verkställas i enlighet med den procedur som avses i artikel90. Artikel69 Medlemsstatema skall se till att de personer som äger eller håller livsmedelsproducerande djur kan visa upp bevis på inköp, innehav och administration av veterinärmedicinska läkemedel innehållande substanser som avses i artikel 68. Medlemsstatema får utvidga 90/676/EEG artikel 1. 27) räckvidden av denna skyldighet till att omfatta andra veterinärmedicinska läkemedel. 81/851/EEG artikel 50c (ändrad genom (anpassad) Medlemsstaterna får i synnerhet kräva att minst. följande uppgifter registreras: a) Datum. b) Det veterinännedicinska läkemedlets namn. c) Mängd. d) Namn och adress på den som levererat det veterinärmedicinska läkemedlet. e) Identifiering av de djur som behandlats. 51 Artikel70 Oavsett vad som sägs i artiklarna 9 och 67 skall medlemsstatema se till att veterinärer som 81/851/EEG artikel4. 5 tjänstgör i en annan medlemsstat har rätt att medföra och administrera till djur mindre {ändrad genom mängder av veterinärmedicinska läkemedel som inte överstiger dagsbehovet, i fråga om 90/676/EEG artikel 1. 4) immunologiska veterinärmedicinska läkemedel dock endast sådana som godkänts för användning inom den medlemsstat i vilken han tjänstgör (i fortsättningen kallad: värdlandet), på villkor att följande förutsättningar är uppfyllda: (anpassad) a) Försäljningstillstånd i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 har utfårdats av de ansvariga myndigheterna i den medlemsstat i vilken veterinären tjänstgör. b) De veterinärmedicinska läkemedlen transporteras av veterinären i tillverkarens originalförpackning. · c) De veterinärmedicinska till livsmedelsproducerande kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser som de läkemedel som godkänts i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 i den medlemsstat som utgör värdland. är kvalitativa som samma läkemedel avsedda djur och ges har att d) En veterinär som tjänstgör i en annan medlemsstat skall ta del av de yrkesetiska regler som gäller i den medlemsstaten. Han skall se till att den läkemedelsfria tid som angivits på märkningen av det veterinärmedicinska läkemedlet ifråga iakttas, såvida han inte har goda skäl hävda att en längre läkemedelsfri tid bör tillämpas för att stå i överensstämmelse med dessa yrkesetiska regler. e) Veterinären skall till ägare eller vårdare av de djur som behandlas i den medlemsstat som är värdland endast tillhandahålla veterinärmedicinska läkemedel som är tillåtna i enlighet med bestämmelserna i värdlandet. Härvid skall han tillhandahålla endast vad som är nödvändigt för de djur han behandlar och endast de minimikvantiteter av veterinärmedicinska läkemedel som krävs för att genomföra behandlingen av de berörda djuren. f) Veterinären skall åläggas att föra en utförlig journal över de djur som behandlas, diagnos, vilka veterinärmedicinska läkemedel som administreras, vilken dosering som tillämpas, behandlingstidens längd och vilken läkemedelsfri tid som tillämpas. Dessa anteckningar skall hållas tillgängliga för de ansvariga myndigheterna i värdlandet under en period av minst tre år. g) Det totala sortimentet och de mängder av veterinärmedicinska läkemedel som veterinären för med sig skall inte överstiga vad som i allmänhet krävs för att täcka det dagliga behovet i enlighet med god veterinärsed. 52 Artikel 71 l. I frånvaro av särskild gemenskapslagstiftning om användning av immunologiska 90/677 /EEG artikel 4 veterinärmedicinska läkemedel för utrotning eller kontroll av djursjukdomar kan en medlemsstat i enlighet med sin nationella lagstiftning förbjuda tillverkning; import, innehav, försäljning tillhandahållande och/eller användning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel inom hela eller en del av sitt territorium, om det kunnat fastställas att (anpassad) a) administrering av läkemedlet till djur inverkar på genomförandet av ett nationellt program f6r diagnos, kontroll eller utrotning av någon djursjukdom eller orsakar svårigheter när det gäller att fastställa frånvaro av någon förorening hos levande djur eller i livsmedel eller i andra produkter som erhållits från behandlade djur, b) den sjukdom som läkemedlet avser att framkalla immunitet emot i stort sett saknas inom det berörda territoriet. 2. De ansvariga myndigheterna i medlemssaten skall underrätta kommissionen om samtliga fall på vilka bestämmelserna i denna punkt tillämpas. 53. AVDELNING VII SÄKERHETSÖVERV AKNING Artike172 Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder rur att främja att misstänkta 81/851/EEG artikel 42e biverkningar av veterinärmedicinska läkemedel anmäls till de ansvariga myndigheterna. (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) (anpassad) Artikel73 Medlemsstatema skall upprätta ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa att 81/851/EEG artikel42a lämpliga beslut fattas i samband med den administrativa tillsynen över de veterinär- medicinska läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktande av de uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid normal användning. Detta system skall användas för att samla in information som är av betydelse för kontrollen av veterinärmedicinska läkemedel, särskilt i fråga om biverkningar på djur, samt för att vetenskapligt utvärdera denna information. Informationen skall kopplas till uppgifter om konsumtionen av veterinärmedicinska läkemedel. Systemet skall även medge koppling till uppgifter om ofta förekommande felaktig användning eller allvarligt missbruk av veterinärmedicinska läkemedel. (ändrad genom. 93/40/EEG artikel 1. 12 ) Artikel74 Innehr::aren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och oavbrutet till sitt 811851/EEG artikel 42c förfogande ha en person som är ansvarig för säkerhetsövervakning och som har lämpliga kvalifikationer. Denne kvalificerade person skall ansvara för följande: (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) (anpassad) a) Upprättande och vidmakthållande av ett system som säkerställer att information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporteras till företagets personal och representanter insamlas och granskas på ett ställe inom gemenskapen. c) b) Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheterna, som avses i artikel 75, i en form som dessa myndigheter kan fastställa enligt tillämpliga nationella riktlinjer eller gemenskapsriktlinjer. Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myndigheterna om kompletterande information som är nödvändig för att bedöma nyttan och riskerna med ett veterinärmedicinskt läkemedel besvaras fullständigt och utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljningsvolymen eller antal förskrivningar av det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet. 54 l. 2. Artikel75 Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att registrera samtliga misstänkta allvarliga biverkningar, som anmäls till honom, och rapportera dem till de ansvariga myndigheterna utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog ann1älningen. 811851/EEG artikel 42d {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) (anpassad) limehavaren av godkännandet för försäljning skall ha skyldighet att föra detaljerade register över samtliga övriga misstänkta biverkningar som anmäls till honom. Såvida inte andra krav har fastställts som villkor för meddelande av godkännande P~: försäljning, skall dessa register överlämnas till de ansvariga myndigheterna omedelbart efter begäran eller minst var sjätte månad under de två första åren efter det att godkärmande för försäljning beviljades och en gång om året under de följande tre åren. Därefter skall registren överlämnas vart femte år tillsalllllans med ansökan om förnyat godkännande för försäljning eller omedelbart efter begäran. Dessa register skall åtföljas av en vetenskaplig utvärdering. Artikel 76 Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar anmäls till myndigheten och till innehavaren av godkännandet fOr försäljning utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att rapporten mottogs. Artikel 77 infornmtion som rör säkerhetsövervakning För att underlätta utbytet av inom gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten, medlemsst~terna och berörda parter upprätta riktlinjer för insamling, kontroll och redovisning av rapporter om biverkningar. Dessa riktlinjer skall beakta det internationella hannoniseringsarbete som utförs i fråga om terminologi och klassificering på säkerhetsövervakningsområdct, när detta arbete kan tillämpas på de aktuella veterinännedicinska läkemedlen. 81/851/EEG artikel 42f {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) (anpassad) 81/851/EEG artikel 42g {ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) 55 Artikel78 l. Om en medlemsstats behöriga myndighet efter att ha utvärderat rapporter om biverkningar kommer, till slutsatsen att ett godkännande för försäljning bör ändras eller återkallas tillfiilligt eller definitivt, skall · medlemsstaten utan dröjsmål underrätta myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning. I brådskande fall får den· berörda behöriga myndigheten tillflilligt förbjuda försäljning av det veterinärmedicinska läkemedlet, förutsatt att myndigheten 2. underrättas om detta senast följande vardag. 81/851/EEG artikel 42h (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) (anpassad) · Artikel79 Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmelserna i artiklarna 72- 78 med hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 90. 81/851/EEG artikel 42i (ändrad genom 93/40/EEG artikel 1. 12) (anpassad) 56 AVDELNING VIII ÖVERVAKNING OCH SANKTIONER Artikel80 l. Dc ansvariga myndigheterna i den berörda medlemsstaten skall genom upprepade inspektioner se till att de rättsliga kraven i fråga om veterinärmedicinska läkemedel tillgodoses. · 81/851/EEG artikel34 första stycket (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 19) Sådana inspektioner skall verkställas genom bemyndigade tjänstemän vid den behöriga myndigheten som skall ha rätt att 81/851/EEG artikel 34 andra stycket (anpassad) a) b) c) inspektera tillverknings- och försäljningsanläggningar och varje laboratorium som en innehavare av tillverkningstillstånd har anförtrott uppgiften att svara för de kontroller som avses i artikel24, ta prov, granska alla dokument som avser föremålet för inspektionen, ·om inte annat följer av de bestämmelser som den 9 oktober 1981 gäller i medlemsstaterna och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av till verkningsmetoder. 2. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se tillverkningsprocesser inununologiska vcrinärmediciska läkemedel är fuulständigt validerade och att likfonnighcten från sats till sats är säkerställd. som används vid tillverkningen av till att de 90/677/EEG artikel3. 1 (anpassad) 3. Dc tjänstemän som representerar den ansvariga myndigheten skall efter varje 81/851 /EEG artikel 34 tredje stycket (ändrad inspektion som nämns i punkt l rapportera huruvida tillverkaren följer de principer och riktlinjer om god tillverkningssed som avses i artikel 51. Den tillverkare som varit genom 90/676/EEG Lh zmål för inspektion skall delges innehållet i dessa rapporter. artikel 1. 19) Artikel81 l. Medlemsstaterna skall genom för försäljning och, lämpliga åtgärder se innehavaren av 811851/EEG artikel 35 godkännande innehavaren av i tillverkningstillstånd, styrker att kontroll av det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller beståndsdelarna jämte mellansteg i tillverkningsprocessen har verkställts enligt de metoder som redovisades i anslutning till ansökan om godkännande för försäljning. till att fall förekonm1ande (anpassad) 57 2. Vid tillämpning av punkt l får medlemsstatema ålägga dem som ansvarar llir 90/677/EEG artikel 3. 2 kopior fOrsäljning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel att tillställa de ansvariga myndigheterna undersökningsprotokoll, av undertecknade av en person med särskild kompetens i enlighet med artikel SS. limehavaren immunologiska för veterinärmedicinska läkemedel skall se till att ett tillräckligt antal representativa prover av varje sats av de veterinärmedicinska läkemedlen hålls i lager åtminstone fram till utgångsdatum och skall på begäran omgående överlänrna prover till de ansvariga myndigheterna. godkännande fOrsäljning samtliga fOr av (anpassad) Artikel82 l. så for ålägga anses nödvändigt får medlemsstaten immunologiska veterinännedicinska När innehavaren forsäljningstillstånd läkemedel överlämna prover av den ororpackade och/eller färdigfOrpackade produkten undersökning av ett statligt eller godkänt laboratorium innan det levereras försäljning. I fråga om en sats som tillverkas i en annan medlemsstat och som undersökts av den i ansvariga myndigheten överensstämmelse med de nationella specifikationerna, får sådan kontroll utiliras endast efter det att undersökningsprotokollen för ifrågavarande sats granskats och sedan kommissionen underrättats samt när skillnaden i veterinära betingelser mellan de två berörda medle01sstatema gör detta berättigat. i en annan medlemsstat och forklarats stå (anpassad) av 90/677/EEG artikel3. 3 att for for 2. Medlemsstatema skall, utom när kommissionen har fått meddelande om att analyserna kräver längre tid, se till att ifrågavarande undersökning slutllirs inom 60 dagar efter det att proverna mottagits. Innehavaren av godkännandet for forsäljning skall underrättas om resultatet av undersökningen inom samma tidsfrist. Före den l januari 1992 skall medlemsstaterna meddela kommissionen vilka immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som är underkastade obligatorisk officiell kontroll innan de salutOrs. 3. 58 Artikel83 Dc behöriga myndigheterna i medlemsstaterna skall tillfålligt dra in eller återkalla 81/851/EEG artikel 36 godkännandet för försäljning om följande står klart: a) Det veterinärmedicinska de användningsbetingelser som uppgavs vid tiden för ansökan om godkännande för försäljning eller senare. läkemedlet (anpassad) skadligt under visar sig · b) Det har inte någon terapeutisk effekt på de djurarter för vilka det är avsett att användas. c) Dess kvalitativa och kvantitativa sammansättning överensstämmer inte med vad som uppgivits. d) lkn rekommenderade läkemedelsfria tiden är för kort för att säkerställa att livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller några restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten. e) Det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en användning som är förbjuden enligt andra gcmenskapsbestämmelser. Dock får de ansvariga myndigheterna i avvaktan på gemenskapsregler vägra tillstånd för ett veterinärmedicinskt läkemedel när en sådan åtgärd är nödvändig för att slå vakt om folkhälsan, om konsumentens eller om djurens hälsa. t) De uppgifter som har lämnats i ansökningshandlingar i enlighet med artiklarna 12, 13. l och 2 7 är oriktiga. g) Dc kontroller som avses i artikel 81. 1 har inte utförts. h) Det åliggande som avses i artikel26. 2 har inte har fullgjorts. Tillståndet kan också tillfålligt dras in eller återkallas om det visar sig att a) de uppgifter till stöd för ansökan som avses i artiklarna 12 och 13. 1 inte har ändrats i enlighet med artikel27. 1, b) ny information av det slag som avses i artikel 27. 3 inte har tillställts de behöriga myndigheterna. 59 l. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 83 skall medlemsstatema vidta alla 81/851/EEG artikel 37 Artikel84 (anpassad) nödvändiga åtgärder för att se till att tillhandahållandet av ett veterinärmedicinskt läkemedel förbjuds och det berörda läkemedlet dras in från marknaden när a) det står klart att det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt under de användningsbetingelser som uppgavs när ansökan om försäljningstillstånd lämnades in eller senare enligt artikel 27. 5, det veterinärmedicinska läkemedlet inte har någon terapeutisk effekt på de djurarter som behandlingen var avsedd för, den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av det veterinärmedicinska läkemedlet inte är såsom uppgivits, den rekommenderade läkemedelsfria tiden är otillräcklig för att säkerställa att livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten, de kontroller som avses i artikel 81. 1 inte har verkställts eller något annat krav eller åliggande som rör beviljandet av tillverkningstill~tånd inte har uppfyllts. b) c) d) e) 2. Den behöriga myndigheten kan begränsa förbudet mot tillhandahållande och indragningen från marknaden till att gälla enbart de ifrågasatta tillverkningssatsema. Artikel85 l. Den behöriga myndigheten i en medlemsstat skall tillfälligt dra in eller återkalla 81/851/EEG artikel 38 tillverkningstillståndet för en produktkategori eller för alla produkter, om något av de krav som fastställts i enlighet med artikel45 inte längre uppfylls. · (anpassad) 2. Vid underlåtenhet att följa bestämmelserna om tillverkning eller import från tredje land får den behöriga myndigheten i en medlemsstat, utöver de åtgärder som föreskrivits i artikel 84, antingen tillflilligt dra in rätten att tillverka eller importera ett veterinärmedicinskt läkemedel från tredje land eller tillfiilligt dra in eller återkalla tillverkningstillståndet för en produktkategori eller för alla produkter. Artikel86 Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika avsedda för djur. 92174/EEG artikel4 llirsta styckef (anpassad) Artikel87 Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder för att uppmuntra veterinärer och andra berörda 81/851/EEG artikel 38a yrkesutövare att rapportera till de ansvariga myndigheterna om alla oönskade effekter av veterinärmedicinska läkemedel. (ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 20) 60 AVDELNING IX ST ÄN DIG KOMMITTE A1tikel'88 l. Härmed inrättas en ständig kommitte för veterinärmedicinska läkemedel för 81/852/EEG artikel 2b tekniska framsteg av direktiven för avskaffande av anpassning till handelshinder inom sektorn veterinännedicinska läkemedel, i det följande kallad 87120/EEG artikel 1. 1) "ständiga kommitten". Den skall bestå av representanter för medlemsstaterna med en representant för kommissionen som ordförande. (ändrad genom 93/40/EEG artikel 2) (ändrad genom tekniska 2. Den ständiga kommitten skall fastställa sin egen arbetsordning. (anpassad) Artikel89 Alla ändringar som är nödvändiga för att anpassa bilaga l med hänsyn till de 811852/EEG artikel 2a vetenskapliga och tekniska framstegen skall företas i enlighet med det förfarande som fastställts i artikel 90. (ändrad genom · 87 /20/EEG artikel l. l) (anpassad) 61 Artikel90 När det förfarande som fastställs i denna artikel skall tillämpas skall kommissionen 81/851/EEG artikel. 42j biträdas av Ständiga kommitten. Kommissionens företrädare skall förelägga den ständiga kommitten ett förslag till 93/40/EEG artikel 1. 13) åtgärder. Den ständiga kommitten skall yttra sig över förslaget inom den tid som ordföranden bestämmer med hänsyn till hur brådskande frågan är. Den skall avge sitt yttrande med den majoritet som enligt artikel205. 2 i fördraget skall tillämpas vid beslut som rådet skall fatta på förslag av kommissionen. De röster som avges av medlemsstaternas företrädare i den ständiga kommitten skall vägas på det sätt som anges i samma artikel. Ordföranden får inte rösta. Kommissionen skall själv anta :llirslaget om det är ffirenligt med den ständiga kommittens yttrande. (ändrad genom (anpassad) Om förslaget inte är förenligt med · den ständiga kommittens yttrande eller om inget yttrande avges, skall kommissionen utan dröjsmål föreslå rådet vilka åtgärder som skall vidtas. Rådet skall fatta sitt beslut med kvalificerad majoritet. Om rådet inte ha~ fattat något beslut inom tre månader från det att förslaget mottagits, skall kommissionen själv besluta att de föreslagna åtgärderna skall vidtas. Artikel91 När det iliefarande som fastställs i denna artikel skall tillämpas skall kommissionen 81/851/EEG artikel42k biträd. lS av Ständiga kommitten. Kommissionens företrädare skall förelägga den ständiga· kommitten. ett förslag till 93/40/EEG artikel 1. 13) åtgärder. Den ständiga kommitten skall yttra sig över förslaget inom den tid som ordföranden besttimmer med hänsyn till hur brådskande frågan är. Den skall avge sitt yttrande med den majoritet som enligt artikel 205. 2 i fördraget skall tillämpas vid beslut som rådet skall fatta på llirslag av kommissionen. De röster som avges av medlemsstaternas företrädare i den ständiga kommitten skall väg':\5 på det sätt som anges i samina artikel. Ordföranden får inte rösta. (ändrad genom Kommissionen skall själv anta förslaget om det är förenligt med den ständiga kommittens yttrande. Om förslaget inte är förenligt med den ständiga kommittens yttrande eller om inget yttrande avges, skall kommissionen utan dröjsmålllireslå rådet vilka åtgärder som skall vidtas. Rådet skall fatta sitt beslut med kvalificerad majoritet. Om rådet inte har fattat något beslut inom tre månader från det att förslaget mottagits, skall kommissionen själv besluta att de föreslagna åtgärderna skall vidtas, såvida inte rådet med enkel majoritet har avvisat förslaget. 62 AVDELNING X ALLMÄNNA BESTÄMMELSER Artikel92 Medlemsstatema skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att de berörda ansvariga 81/851/EEG artikel39 myndigheterna låter varandra ta del av lämpliga uppgifter, i synnerhet vad gäller uppfyllandet av de krav försäljningstillstånd. tillverkningstillstånd eller för 90/676/EEG artikell. 21) (ändrad genörn ställts upp (anpassad) som för På motiverad begäran, skall medlemsstatema utan dröjsmål delge de ansvariga myndigheterna i en annan medlemsstat de rapporter som avses i artikel 80. 3. Om medlemsstaten efter att ha tagit del av rapportema inte anser sig k-unna godta de slutsatser som dragits av den ansvariga myndigheten i den medlemsstat där rapportema upprättades, skall den meddela de berörda myndigheterna sina skäl för detta och kan begära ytterligare uppgifter. De berörda medlemsstatema skall söka nå en överenskommelse. l händelse av allvarliga åsiktsskillnader skall om så krävs en av de berörda medlemsstatema underrätta kommissionen. Artikel93 l. Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att myndigheten 81/851/EEG artikel 42 omedelbart delges beslut om godkännande för försäljning jämte alla beslut att vägra eller återkalla försäljningstillstånd, att upphäva beslut att avslå eller återkalla ett 90/676/EEG artikel 1. 22) godkännande för f6rsäljning, att förbjuda leverans eller att dra in en produkt från marknaden tillsammans med de skäl på vilka dessa beslut grundas. (ändrad genom (anpassad) 2. Innehavaren av godkännande för försäljning skall vara skyldig att utan dröjsrpål underrätta medlemsstatema om varje åtgärd som vidtagits av honom för att inställa 1 :>t. >äljningen av det veterinärmedicinska läkemedlet eller att dra in ett veterinär medicinskt läkemedel jämte skälen för denna åtgärd, om den berör effekten av det veterinärmedicinska läkemedlet eller skyddet för folkhälsan. Medlemsstaterna skall se till att myndigheten får kännedom om detta. 3. Medlemsstaterna skall se till att lämplig il1formation om åtgärder som vidtagits i enlighet med punktema l och 2 och som kan beröra skyddet av folkhälsan i tredje land utan dröjsmål delges vederbörande internationella organisationer med en kopia till myndigheten. Artikcl94 Medlemsstatema skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är nödvändiga för att 92/74/EEG artikel 5 garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och försäljs inom gemenskapen och i synnerhet dc uppgifter som nämns i artiklarna 92 och 93. 63 Artikel95. l. På begäran av tillverkaren eller exportören av veterinännedicinska läkemedel eller myndigheterna i ett importerande tredje land skall medlemsstaterna intyga att ifrågavarande tillverkare innehar tillverkningstillstånd. Vid utflirdandet av sådana intyg skall medlemsstaterna uppfylla följande villkor: 81/851/EEG artikel24a {ändrad genom 90/676/EEG artikel 1. 16) (anpassad) a) Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de befmtliga administrativa överenskommelserna med Världshälsoorganisationen. b) För veterinärmedicinska läkemedel avsedda för export och för vilka redan utfårdats tillstånd inom respektive territorium skall de lämna ut den samman fattning av produktens viktigare egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 25 eller, om denna saknas, ett likvärdigt dokument. 2. När tillverkaren inte kan uppvisa ett godkännande för fOrsäljning skall han tillställa de behöriga myndigheter som svarar för utfårdandet av det intyg som avses i punkt l en förklaring till varför sådant godkännande inte kan uppvisas. · Artikel96 Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt detta direktiv skall 81/851/EEG motiveras utförligt. Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med uppgifter artiklarna 41 och 40 om vilka möjligheter till prövning av beslutet som står till buds enligt gällande lagstiftning och inom vilken tid prövning skall begäras. (anpassad) Beslut om godkännande för ilirsäljning eller om återkallelse av godkännanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämplig officiell publika~ion. Artikel97 Medlemsstaterna skall inte tillåta livsmedel som härrör från försöksdjur, såvida inte 81/851/EEG artikel4. 2 maximalt tillåtna restmängder har fastställts av gemenskapen enligt bestämmelserna i andra stycket (ändrad förordning (EEG) nr 2377/90 och en tillfredsställande karensperiod bar fastställts för att _genom 93/40/EEG artikel säkerstai!a att detta gränsvärde inte kommer att överskridas i livsmedlen. 1. 2) (anpassad) · 64 AVDELNING XI SLUTBEST ÄMMELSER Artikel98 Direktiv 81/85/EEG och 81/852/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2, del A skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsgränser som fastställs i bilaga 2, del B. Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hänvisningar till detta, direktiv och skallläsas i enlighet med jämförelsetabellen i bilaga 3. Detta direktiv träder i kraft den l januari 2000. Artikel99 ArtikellOO Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna. Utfårdat i Bryssel den På Europaparlamentets vägnar På rådets vägnar Ordförande Ordförande 65 BILAGA l STANDARDER OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM ANAL YTISKA, PREKLINISKA OCH KLINISKA UNDERSÖKNINGAR SAMT OSKADLIGHETSUNDERSÖKNINGAR A V VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL INLEDNING De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om godkännande för · (ändrad genom försäljning enligt artiklarna 12 och 13. l skall redovisas enligt de krav som anges i denna 92/18/EEG artikel l) bilaga och med beaktande av den vägledning som lämnas i "Meddelande till sökande av godkännande för försäljning för veterinärmedicinska läkemedel i medlemsstaterna inom Europeiska gemenskapen", som offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, volym V: Veterinärmedicinska läkemedel. 811852/EEG bilaga (anpassad) i Läkemedelsregler När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för godkännandet, skall de beakta gemenskapens riktlinjer. för veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen inom Europeiska gemenskapen. Alla Uol!-"~lysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga. skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att ange alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda prövningar eller forsök, som har samband med det veterinärmedicinska läkemedlet. Efter det att godkännande för försäljning har beviljats, skall dessutom samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och som är av betydelse för bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna med det lämnas till den behöriga myndigheten. Medlemsstaterna skall se till att alla djurforsök utfors enligt rådets direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används vid forsök och i andra vetenskapliga syften l. Bestämn1elserna i avdelning l av denna bilaga skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska· veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att tillföras djur i syfte att skapa aktiv eller passiv inununitet eller för att diagnosticera immunitetsstatus. Bestämmelserna i avdelning 2 av denna bilaga skall tillämpas på. immunologiska veterinärmedicinska läkemedel. 1 · EGTL358, 18. 12. 1986,s~ l. 66 KRA \' P Å VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL MED UNDA. NTAG A V IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL AVDELNING l 81 /852/EEG bilaga {ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad) DEL l SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSJIANDLINGARNA A. ADMINISTRA TIV A UPPGIFTER Det veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av den slutliga utformningen av produkten vid försälj n in g. Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive till verkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna och i förekommande fall importörens namn och adress. Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats. Till dc administrativa uppgifterna bifogas en· handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstills~ånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstatema och en förteckning över de länder i vilka <:n ansökan har lämnats in. B. SAMMANFATTNING A V PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14. Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av det veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipackscdel om en sådan krävs. 67 81/852/EEG bilaga {:ii~drad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) C. EXPERTRAPPORTER den och lämnats toxikologiska f6r produktens kvalitet, Enligt artikel 15. 2 och 15. 3 skall den sökande lämna expertrapporter om den analytiska dokumentationen, dokumentationen, farmakologiska dokumentationen om restprodukter samt den kliniska dokumentationen. Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utfi>rts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse f6r bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garan6;!' har effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig. Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen. Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga fi>rhållande till sökanden skall anges. säkerhet och 68 DEL2 ANALYTISKA (FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA) PRÖVNINGAR AV VETERINÄR MEDICINSKA LÅ. KEMEDEL MED UNDANTAG AV IMMUNOLOGisKA VETERINÅ. RMEDICINSKA LÅ. Kl:. "A;/EDEL 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämrna med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas. Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoderna, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning som kan komma att användas skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakope eller i någon medlemsstats farmakope kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopc som avses. A. KV ALlT A TIV A BEST ÅNDSDELARNA OCH KVANTITATIV A UPPGIFTER OM De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12. 3 c skall ställas samman enligt toljande anvisningar: l. Kvalitativa uppgifter Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av. den eller de aktiva substanserna, hjälpämnet eller hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjockningsmedel, cmul gatorer, smakämnen och aromämnen o. s. v. , beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, gelatinkapslar o. s. v. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om 1. 'ikemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som skalllevereras tillsammans med läkemedlet. 69 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad) 2. Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, utan hinder av övriga bestämmelser i attikel 12. 3 c, avses för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopen. - eller, om· så inte är fallet, i den nationella farmakopen i någon av medlemsstaterna - den be tillsammans med teckning som används hänvisning till berörd fannakope, i monografin i huvudtiteln för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen (WHO), eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen. För substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställnings sättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E" -kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG av den 12 december 1977 om tillnärm ning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel l. Kvantitativa uppgi~er 3. 3. l Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella läkemedelsfom1en, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet. Enheter av biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen internationell enhet har definierats, skall enheterna av biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet. Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i mass- eller volymenheter. Denna information skall kompletteras i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, i med hänsyn tillgängliga volymen av produkten, tagen. förekommande fall efter färdigställning, till den i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar l mi eller l g av beredningen, i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra läkemedelsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massa eller antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd. EGT L 11, 14. l. 1978, s. 18. Direktivet senast ändrat genom Anslutningsakten for Spanien och Portugal. 70 3. 2 3. 3 Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen. För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva. substansen är ett. salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstatema skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l} (anpassad) 4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skalL stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. B. RESKRIVNING A V TILL VERKNINGSMETODEN ansökan om Den beskrivning försäljningstillstånd enligt artikel 12. 3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. tillverkningsmetoden skall ingå som av i A v denna anledning skall den minst omfatta: Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av bestånds delarna. Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen. Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen endast ungefårliga mängder behöver uppges, om läkemedelsformen kräver detta. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras. Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten. om Experimentella tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten. tillverkningsprocessen, validering studier för av ~ör ·sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska furfaranden som används. 71 c. l. KONTROLL A V UTGÅNGSMArERIALET I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i punkt l avsnitt A ovan. · 81/852/EEG bilaga {ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad). I fråga om en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope, eller en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopen och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll som tillverkas av någon annan än sökanden, kan de1me vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverknings satsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att llirändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skalllämnas till de behöriga myndigheterna. De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12. 3 i och 12. 3 j såväl som artikel 13. 1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontroll(m av. samtliga beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter: 1. 1 Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopeer Monografierna i Europeiska farmakopen skall gälla för alla substanser som förekornmer där. Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som · framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopen. Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopen eller farmakopen i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12. 3. I detta fall tar beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande fannakope. (anpassad) Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopen 81/852/EEG bilaga eller i den nationella farmakopen i en medlemsstat, har framställts enligt en metod {ändrad genom som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av fam1akopemonografin, skall 92/18/EEG artikel l) dessa föroreningar och de maximalt tillåtna haltema av dem uppges samtidigt som :-n lämplig analysmetod skall anges. Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG. Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om godkännande fOr fÖr~äljning. Om andra undersökningar än. de som nämns i farmakopen utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakope. Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopen eller en medlemsstats farmakopc inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning. Dc behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopen i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall till de 72 myndigheter som ansvarar för farmakopen tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om dc ytterligare specifikationer som tillämpas. Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i t. 1rmakopen i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs. 1. 2 Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakope Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakope skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker: a) Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer. b) Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopen, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant med avseende på såväl sammansättning som verkan. Identifieringsmetoder tar redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt. c) 73 d) Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av 81/852/EEG bilaga förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så {ändrad genom är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som 92/18/EEG artikel l) avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. (anpassad) e) Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flet:tal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbestånds delarna i kemiskt, fYsikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras. t) Om material av animaliskt ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas. g) Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges. 1. 3 Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten Följande information om de aktiva substanserna skall, vare sig de finns upptagna i farmakopeerna eller inte, ingå som en del av den allmänna beskrivningen av de aktiva substanserna om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden: Kristallform och löslighetskoefficienter. Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering. Kristall vattenhalt. Fördelningskoefficient olja/vatten 1. De tre första uppgifterna är inte tillämpliga på substanser som uteslutande används i lösningar. 2. Om källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade av veterinärmedicinska läkemedel skall dessa utgångsmaterials ursprung och bakgrundshistoria beskrivas och dokumenteras. tillverkningen används. celler vid I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: Tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktivering, validering och alla metoder ilir kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats. 2. 1 Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter. De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa. upplysningar är väsentliga. 74 2. 2 Frömaterial, cellbanker, pooler för sera och andra material av biologiskt ursprung och, såvitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens. Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall styrkas genom validering. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) D. KONTROLL A V MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGS- PROCESSEN Dc upr:-~iftcr och den dokumentation som enligt artiklarna 12. 3 i, 12. 3 j samt 13. 1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper. Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den fårdiga produkten som inte omfattar haltbcstämning av samtliga aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna). Detsamma gäller när kontrollen av den fårdiga produktens kvalitet är beroende av processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom tillverkningssättet E. l. KONTROLL A V DEN FÄRDIGA PRODUKTEN Vid kontrollen av den fårdiga produkten skall en tillverkningssats av denna omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material · och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod. försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs I ansökan om rutinmässigt på varje sats av den fårdiga produkten uppges. För de undersökningar ~om inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel artiklarna 12. 3 i, 12. 3 j samt 13. 1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav: Bestämmelserna i de allmänna monografierna i Europeiska farmakopen eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopc skall tillämpas på samtliga pro dukter, som definieras där. Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopen eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopen i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakope, om den hade undersökts enligt dc monografier som återfinns där. 75 81/852/EEG bilaga {ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 1. 1 Allmänna kännetecken för den färdiga produkten Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den flirdiga produkten. Dessa undersökningar skall i till ämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetceken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall. Förhållandena vid undersökningarna i tillämpliga fall, den utrustning och apparatur som. används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopen eller medlemsstatemas farmakopeer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopeema inte kan tillämpas. :Jcssutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva substansentas frisättnings och upplösningshastighet Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel · med andra administrcringsvägar, om de behöriga myndighetema i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt. 1. 2 Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna. Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt. Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva substansen i den flirdiga produkten skall inte överstiga± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida inte något godtagbart motiv kan lämnas för en större avvikelse. länrna ett På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgräns för innehållet av den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden. tillverkaren I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att c. mfatta karakteriseringen av förenklade ifrågavarande tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas. En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får dc genomföras på ett tidigare stadium så sent som mö j Ii g t under tillverkningsprocessen. substanser. Detta 76 När uppgifterna enligt avsnitt B visar att en betydande översatsning av en aktiv substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollme toden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-fatmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbcstämning av nedbrytningsprodukterna. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 1. 3 Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna långt det är möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas Så idcntitetsbestämningar. Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga i direktiv 78/25/EEG. lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för En kontroll på högsta och konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är '1bligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substansens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar. 1. 4 Test på oskadlighet Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t. ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogcnicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste uttoras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet. F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR Dc uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12. 3 f och 12. 3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla foljande krav: En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de av rekommenderade hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts. lagringsförhållandena och de specifikationer slutet för I fråga om premixer för foder som innehåller läkemedel skall även nödvändiga upplysningar lämnas om hållbarhetstiden vid rekommenderad användning för det foder med lf!·emedclsinnehåll som framställs med hjälp av dessa prcmixer. Om en slutprodukt behöver fårdigställas före administrering krävs uppgifter om hållbarhetstiden för den fårdigställda produkten. med stöd av relevanta hållbarhets fakta. I fråga om flerdosbehållare för injektion skall hållbarhetsfakta lämnas som stödjer hållbarhetstiden för innehållet i behållaren efter uttag av första dosen. 77 -. , 81/852/EEG bilaga (ändrad genom · 92/18/EEG artikel l) (anpassad) Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys. Konklusionerna skall innefatta dc analysresultat som ligger till grund fOr beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser. Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges. En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invättes bruk. DELJ OSKADLIGHETSTEST OCH KONTROLL AV RESTPRODUKTER De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 12. 3 j och 13. 1 måste ättOlja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla de krav som anges nedan. Medlemsstatema skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/EEGI och 88/320/EEG2. A. Oskadlighetstest KAPITEL I UTFÖRANDE A V UNDERSÖKNINGARNA l. Inledning A v dokumentationen om läkemedlets oskadlighet måste följande framgå: l) Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och de eventuella farliga och oönskade effekter som kan uppträda när det används på djur enligt föreskrift. Dessa skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas. 2) De potentiellt skadliga effekter på människor som kan orsakas av rester av det veterinärmedicipska läkemedlet eller läkemedelssubstansen i livsmedel som härrör från behandlade djur och de problem som dessa rester kan orsaka inom livsmedelsindustrin. 3) De potentiella risker som kan uppstå då människor exponeras för läkemedlet, till exempel då det administreras till djur. 4) Dc potentiella risker fOr miljön som kan uppstå då läkemedlet används. 2 EGT L 15, 17. 1. 1987, s. 29. EGT L 145, 11. 6. 1988, s. 35. Direktivet ändrat genom direktiv 90/18/EEG (EGT L 11, 13. 1. 1990, s. 37). 78 Alla resultat måste vara tillilirlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid. planeringen av försöken och utvärderingen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att ge den personal som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling samt om de risker som är förenade med användningen av det. I vissa fall kan det vara nödvändigt att undersöka den ursprungliga föreningens mctaboliter om det är detta slag av restprodukter som ger anledning till oro. Ett hjälpämne som för första gången används farmaceutiskt skall behandlas som en aktiv substans. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 2. Farmakologi Farmakologiska studier är av grundläggande betydelse ilir att klargöra genom vilka mekanismer läkemedlet utövar sin effekt vid behandling och därilir bör · farmakologiska studier som utförts på försöksdjur och på den avsedda djurarten ingå i del4. Farmakologiska studier kan dock även bidra till förståelsen av toxikologiska fenomen. Om ett läkemedel ger farmakologiska effekter utan toxisk respons eller vid lägre doser än vad som krävs för att framkalla toxicitet bör dessutom dessa farmakologiska effekter beaktas vid bedömningen av produktens oskadlighet. Dokumentationen om läkemedlets oskadlighet skall därför alltid inledas med en detaljerad redogörelse för dc farmakologiska undersökningar som företagits på försöksdjur samt för alla relevanta observationer under de kliniska studierna på den djurart som läkemedlet är avsett för. 3. 3. l Toxikologi Toxicitet efter enstaka. dos studier av toxicitet vid enstaka dos kan användas för att ilirutsäga dc möjliga effekterna av akut överdosering hos den djurart som läkemedlet är avsett för, dc möjliga effekterna av oavsiktlig administrering till människa, lämpliga doser vid studier av upprepad dosering. Studier av toxicitet efter enstaka dos skall påvisa substansens akuta toxiska effekter och efter vilka tidsintervall dessa effekter inträder respektive avklingar. 79 Dessa undersökningar skall normalt utföras på minst två däggdjursarter. En 81/852/EEG bilaga däggdjursart kan i tillämpliga fall ersättas av en djurart som läkemedlet är avsett {ändrad genom för. Normalt skall minst två olika administreringsvägar undersökas. En av dessa 92/18/EEG artikel l) kan vara identisk med eller liknande den som tOreslagits för användning på den avsedda djurarten. Om det kan förutses att den som använder läkemedlet kommer att exponeras i betydande utsträckning, till exempel genom inandning eller kontakt med huden, skall dessa administreringsvägar undersökas. (anpas~ad). För att begränsa antalet djur som används i fOrsöken och dessa djurs lidande utvecklas fortlöpande nya försöksplaner för undersökning av toxicitet efter enstaka dos. studier som utförs enligt sådana nya metoder kommer att godkännas när metoderna har validerats på ett tillfredsställande sätt liksom även studier som utförs enligt etablerade, internationellt erkända riktlinjer. 3. 2 Toxicitet vid upprepad dosering Undersökningar av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska ochfeller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substans, eller den kombination av aktiva substanser, som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen. Då det gäller substanser eller läkemedel som uteslutande är avsedda att användas på icke livsmedelsproducerande djur är det normalt tillräckligt med att undersöka toxiciteten vid upprepad dosering på ett slag av försöksdjur. En sådan studie kan ersättas med en studie som utförs på den djurart som läkemedlet är avsett för. Valet av doseringsfrekvens, administreringsväg och längd för undersökningen skall göras med beaktande av dc föreslagna kliniska användningsbetingelsema. Försöksledaren skall ange sin motivering för försökens omfattning och tidslängd samt för vald dosering. Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall studien utföras på minst två djurarter av vilka en skall vara icke~gnagare. Försöksledaren skall ange sin motivering för valet av djurarter med beaktande av tillgänglig kunskap om produktens metabolism hos djur och människor. Försökssubstansen skall administreras oralt. Under sökningens längd skall vara minst 90 dagar. Försöksledaren skall klart ange och motivera administreringssätt och doseringsfrekvens samt försökstidens längd. Den högsta dosen bör normalt sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet. Utvärderingen av de toxiska effekterna skall grundas på observationer av beteende och tillväxt samt hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorganen, och dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen. 80 När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt 811852/EEG bilaga bestämmelserna i detta direktiv får studierna av upprepad dosering, med undantag av de fall där toxicitetsundersökningarna har visat förekomst av potentiering eller 92/18/EEG artike~ l) nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas. (ändrad genom (anpassad) 3. 3 Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för Detaljerade upplysningar skall lämnas om de eventuella tecken på intolerans som har iakttagits under studier på den djurart som läkemedlet är avsett för enligt fOre skrifterna i del 4, kapitel I, avsnitt B. Uppgifter skall lämnas om vilka studier det gäller, vid vilken dosering intoleransen uppträdde och hos vilka djurarter och raser. Upplysningar skall även lämnas om eventuella oväntade fYsiologiska förändringar. 3. 4 Reproduktiv toxicitet (även {eratogenicitet) 3. 4. 1 Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen Syftet med detta slag av studier är att utreda möjliga störningar av fortplantningsfönnågan hos hanne eller hona eller skadliga effekter på avkomman sol!~ uppkommer genom tillförsel av de läkemedel eller substanser som undersöks. djur skall undersökningar Då det gäller substanser eller · läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande på fortplantningsfonnägan utföras som en tvågenerationsstudie på åtminstone en djurart, vanligen en gnagare. Den substans eller produkt som undersöks skall administreras till hannar och honor vid en lämplig tidpunkt före parningen. Administreringen skall· fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen. Minst tre doseringsnivåer skall användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt fOr att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta doseringsnivån bör inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet. effekterna av fortplantningsförmågan skall baseras på Utvärderingen av effekterna på iakttagelser beteende, (b) F1-avkommans diande, tillväxt och utveckling från konception till full utveck ling och© F z-avkommans utveckling till och med avvänjningen. dräktighet · och modems fruktbarhet, (a) av 3. 4. 2 Undersökning av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet) Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmc delsproducerande djur skall undersökningar av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet) genomföras. Dessa undersökningar skall utföras på uinst två däggdjursarter, vanligen en gnagare och kanin. Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, dosering, tidpunkt för administreringen och kriterier för utvärderingen av resultaten) skall anpassas till den vetenskaplig kunskapen vid tiden för ansökan om försäljningstillstånd samt till den statistiska signifikansnivå som· krävs för resultaten. Undersökningen på gnagare kan kombineras med undersökningen av effekterna på fortplantningsförmågan. Då det gäller substanser eller läkemedel som inte är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur krävs en undersökning av de toxiska effekterna på embryo och foster (även teratogenicitet) på minst en djurart, som kan vara den djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på djur som kan komma att användas för avel. 81 3. 5 Mutagenieilet Syftet med mutagenicitetsstudierna är att fastställa substansernas förmåga att framkalla ärftliga förändringar i det genetiska cellmaterialet En mutagenicitetsprövning är obligatorisk för samtliga nya substanser som är avsedda att användas i veterinärmedicinska läkem_edel. Arten och antalet av undersökningarna och kriterierna for utvärdering av resultaten skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in. 811852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 3. 6 Cancerogenicitet Långtidsundersökningar av cancerogenicitet hos djur skall nonnalt krävas för substanser som människor kommer att exponeras för, och som uppvisar nära kemisk släktskap med kända cancerogena ämnen, som under mutagenicitetsundersökningarna uppvisade resultat som tyder på att cancerogena effekter kan förekomma, som under toxicitetsundersökningarna uppvisade resultat som ger anledning till misstanke. Utformningen av cancerogenicitetsstudierna och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in. 3. 7 Undantag Om ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den systemiska ·absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid upprepad och cancerogcnicitet uteslutas, såvida inte fortplantningsförmågan dosering, effekter toxiska på det kan förväntas att djuret intar läkemedlet oralt då detta används på · föreskrivet sätt, läkemedlet kan tränga in i livsm_edel som härrör från. det behandlade djuret (intramammarier). 82 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 4. 4. 1 Övrigakrav lmmunotoxicitet Om specifika förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter har iaktta gits under studierna av toxicitet vid upprepad dosering hos djur, skall försöksledaren överväga om behov finns av ytterligare studier av produktens effekt på immunsystemet L tformningen av dessa studier och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in. Restprodukternas mikrobiologiska egenskaper 4. 2 4. 2. 1 Potentiella effekter pä människanstannflora De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar medför för människans tarmflora skall undersökas med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in. 4. 2. 2 Potentiella effekter på mikroorganismer som används inom livsmedelsindustrin I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra· undersökningar för att fastställa om restprodukter kan orsaka problem som påverkar tekniska processer inom livsme delsindustrin. 4. 3 5. 5. 1 5. 2 Observationer på människa Information skall lämnas som visar om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet används som humanterapeutiskt läkemedel. Om så är fallet skall en rapport sammanställas om samtliga effekter (även biverkningar) som iakttagits på människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan· vara av betydelse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och, om så är lämpligt, i belysning av försöksresultat som är dokumenterade i litteraturen. Om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte ~~ngre används, som läkemedel i humanterapi skall orsakerna till detta anges. Ekotoxicitet Syftet med undersökningarna av veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker. En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för veterinärmedicinska läkemedel med undantag av an sökningar som inlämnas enligt artiklarna 12. 3 j och 13. 1. 83 5. 3 Denna prövning skall normalt utföras i två etapper. Under den forsta etappen skall försöksledaren bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan komma att exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av djurart avsedd massmedicinering eller medicinering av enstaka djur), användningssätt föreslaget exempel och (till 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad) administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt ka·n komma att tillföras ekosystemen, den exkretion som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur· som behandlats och produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i exkrement, oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter. 5. 4 I en andra etapp skall försöksledaren, mot bakgrund av exponeringsgraden for produkten i miljön och tillgänglig information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de andra prövningar och forsök som föreskrivs, överväga om ytterligare specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem är nödvändiga. 5. 5 Ytterligare undersökningar kan i tillämpliga fall komma att krävas rörande produktens nedbrytning och reaktionssätt i marken, nedbrytning och reaktionssätt i vatten och luft, påverkan på vattenlevande organismer, påverkan på andra organismer än dem som produkten är avsedd for. tillfredsställande genom dessa Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till rådets direktiv 67 /548/EEG 1 , eller, om ett slutstadium inte utreds enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substans(er) och/eller dc utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan. försöksplaner, EGT L 196, 16. 8. 1967, s. l. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 98/73/EG (EGT L 305, 16. 11. 1998, s. l). 84 KAPITEL II REDOVISNING A V SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH HANDLINGAR I dokLmentationen om testerna på oskadlighet skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå: 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad) a) En inledning som definierar ämnet med dc eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse. b) En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår internationell generisk benämning (INN), benämning enligt International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), nummer enligt Chcmical Abstract Service (CAS), terapeutisk och farmakologisk klassificering, synonymer och förkortningar, strukturformel, molekylformel, molekyl vikt, grad av föroreningar, föroreningarnas art och mängd, beskrivning av fYsikaliska egenskaper, smältpunkt, kokpunkt, l, ångtryck, löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, uttryckt i g/1, med angivande av temperatur, densitet, brytningsindex, rotation etc. c) En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring samt en särskild uppgift om huruvida de var fria från specifika patogena ämnen (SPF). 85 d). e) t) g) h) i) j) k) Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från 81/852/EEG bilaga försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av 92/18/EEG artikel l) förklarande illustrationer. En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians. (ändrad genom (anpassad) En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i slutsatser om substansens oskadlighet, dess säkerhetsmarginal hos försöksdjur och hos den djurart som läkemedlet är avsett för och de möjliga biverkningarna, dess användningsområde, aktiva dosnivåer och eventuella möjliga inkompatibiliteter. En detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av undersökningen av restprodukteras oskadlighet i livsmedel och dennas relevans vid utvärderingen av de potentiella risker som restproduktera kan medföra för människor. Denna diskussion skall följas av förslag som syftar till att säkerställa att varje fara för människor ·elimineras med tillämpning av internationellt erkända bedömningskriterier, till exempel halt utan påvisbar effekt hos djur, förslag till val av skyddsfaktor och högsta tillåtna dagsintag (AD l). En ingående diskussion om de eventuella riskerna för personer. som bereder läkemedlet eller administrerar det till djur, följd av förslag till lämpliga åtgärder för att minska sådana risker. En ingående diskussion av de risker som den praktiska användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet kan innebära för miljön, följd av lämpliga förslag för att minska sådana risker. All inforn1ation som är nödvändig för att så fullständigt som möjligt göra den kliniskt ansvarige förtrogen med den föreslagna produktens värde. Detrna diskussion skall kompletteras med förslag i fråga om biverkningar och till möjlig behandling av akuta toxiska reaktioner hos djur som produkten är avsedd att administreras till. En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av samtliga relevanta oskadlighetstester och fullständiga litteraturhänvisningar. 86 B. Kontroll av restprodukter KAPITEL I UTFÖilANDET A V UNDERsÖKNINGARNA l. Inledning I detta direktiv avses med rester alla aktiva substanser eller metaboliter av dessa som finns kvar i kött eller andra livsmedel som härrör från det djur som tillförts det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 2. 2. 1 Syftet med att undersöka rester är att bestämma om och i vilken omfattning och under vilka förutsättningar rester finns kvar i livsmedel som framställts av de behandlade djuren och att fastställa vilka karensperioder som bör iakttas för att inom undanröja varje livsmedelsindustrin. för människors hälsa och/eller problem risk. För att kunna bedöma riskerna i samband med rester krävs det att man fastställer i djur som behandlats enligt de rekommenderade om rester förekommer anvisningarna för läkemedlet samt att man undersöker verkan av dessa rester. Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall det framgå av restämnesdokumentationen l) 2) 3) i vilken utsträckning och hur länge rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i vävnader från det behandlade djuret eller i livsmedel som framställts av dessa, att det är möjligt att fastställa realistiska karensperioder som kan iakttas under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att undanröja varje hälsorisk vid konsumtionen av livsmedel från behandlade djur samt problem inom livsmedelsindustrin, att det finns praktiskt genomllirbara analysmetoder för att kontrollera att karensperioderna iakttas och att dessa analysmetoder är lämpade llir rutinmässig användning. Metabolism och restproduktskinetik farmakokinetiska undersökningar Farmakokinetik (absorption, distribution, biotran~formering, exkretion) av Syftet med veterinärmedicinska läkemedel är att utvärdera produktens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring hos den djurart som produkten är avsedd för. slutprodukten, eller en bioekvivalent formulering, skall administreras till den djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos. fråga om rester i Omfattningen av läkemedlets absorption skall beskrivas fullständigt med beaktande av administreringssättet Om det kan visas att den systemiska absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs inga ytterligare undersökningar av rcstproduktcra. 87 Läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för skall 81/852/EEG bilaga beskrivas. Möjligheten till plasmaproteinbindning eller övergång till mjölk eller ägg och till ackumulering av lipofila föreningar skall beaktas. Vägarna för utsöndringen av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. De viktigaste metaboliterna skall identifieras och karakteriseras. (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 2. 2 Restproduktsreduktion Syftet med detta slag av undersökningar, som mäter den hastighet med vilken restprodukterna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter det att läkemedlet sist administrerats, är att göra det möjligt att fastställa karensperioder. Vid skilda tillfållen efter det att försöksdjuret har fätt den sista dosen av. ·läkemedlet skall de befintliga restmängderna bestämmas med lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet och känslighet skall anges. 3. Rutinmässig analysmetod för påvisande av restprodukter Förslag skall ges till analysmetoder som kan genomfi>ras vid en rutinundersökning och som har en känslighetsnivå som gör det möjligt att med säkerhet påvisa brott mot de lagstadgade gränsvärdena rur restmängder. Den föreslagna analysmetoden skall beskrivas i detalj. Den skall valideras och vara tillräckligt osofistikerad för att kunna användas under nolmala förhållanden vid rutinkontroll av restprodukter. Följande utmärkande drag skall beskrivas: Specificitet. Noggrannhet, även känslighet. Precision. Gräns för påvisande. Gräns för kvantifiering. Genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden. Känslighet för störningar. Den föreslagna analysmetodens lämplighet skall bedömas i belysning av aktuell vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan. 88 KAPITEL II REDOVISNING A V SÄRSKILDA UPPGIFfER OCH HANDLINGAR I dokumentationen om restproduktskontrollerna skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå: 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel I) (anpassad) a) b) c) d) e) f) g) En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse. En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår: sanunansättning, renhet, identifikationsuppgifter för tillverkningssatsen, förhållande till den slutliga produkten, specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser, de märkta atomernas position i molekylen. En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av dc metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring. Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av illustrationer. En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians. En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i förslag till gränsvärden för restmängder av de aktiva substanser som ingår i produkten, med uppgift om vilken ma. -körrest och vilka målvävnader det gäller, samt förslag till nödvändiga karensperioder för att säkerställa att inga rester som kan utgöra en fara för konsumenten finns i livsmedel som härrör från behandlade djur. En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av testerna r. >rande restprodukter och fullständiga litteraturhänvisningar: 89 DEL 4 PREKLINISKA OCH KLifllSKA PRÖVNINGAR 81/852/EEG bilaga {ändrad genom särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om 92118/EEG artikel l) j och 13. 1 skall redovisas enligt (anpassad) De försäljningstillstånd enligt artiklarna 12. 3 bestämmelserna i denna del. KAPITEL I PREKLINISKA KRAV Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och tolerans. A. A. l Farmakologi FARMAKODYNAMIK farmakodynamiska studierna skall planeras utifrån Dc utgångspunkter. två klart skilda För det första skall den verkningsmekanism och dc farmakologiska effekter som den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt (med användning t. ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc. ) och om möjligt i jämllirelse. med en substans med väl känd effekt. När effekten anges vara starkare llir en aktiv substans skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans. För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga biverk ningar. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas. Den ansvarige forskaren skall bestämma vilken verkan administreringsväg, formulering o s v har på den aktiva substansens fannakologiska aktivitet. Dessa undersökningar skall göras mer ingående om den rekommenderade dosen nännar sig den som kan väntas ge biverkningar. Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att· kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges för vissa slag av försök. Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, skall även en undersökning göras fOr att fastställa om upprepad tillförsel av substansen mcdllir någon kvantitativ för ändring av effekterna. Kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på fannakologiska &runder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet skall den farma kodynamiska och/eller fannakokinetiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid kliniskt bruk. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom kliniska försök, skall det av undersökningen framgå om dc effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen skall denna först ha undersökts grundligt. 90 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) A. 2 Farmakokinetik Grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans är allmänhet värdefull i kliniskt sammanhang. Målen för farmakokinetiska studier gäller två huvudområden: i) deskriptiv farmakokinetik som leder till en bedömning av grundläggande parametrar som elimination ur kroppen, distributionsvolym(er), genom snittlig tid som läkemedlet kvarstannar i kroppen o s v, användning av dessa parametrar llir att undersöka förhållandena mellan doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader och de fannako logiska, terapeutiska eller toxiska effekterna. ii) Det är som regel nödvändigt att genomfåra farmakokinetiska studier på den djurart läkemedlet är avsett för för att kunna använda läkemedel med största möjliga effektivitet och säkerhet. Dessa studier är särskilt värdefulla som stöd får kliniker i upprättandet av doseringsföreskrifter (administreringsväg och -ställe, dos, doseringsintervall, antal administreringar o s v) och i anpassningen av doseringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler (t. ex. ålder, sjukdom). Sårlana studier kan vara effektivare räknat i antal djur och, allmänt sett, ge mer infonnation än de klassiska dostitreringsstudierna. Då det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna krävs inte farmakokinetiska studier av den fasta kombinationen c. m det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte t'brändras då de administreras i en fast kombination. A. 2. 1 Biotillgänglighet/bioekvivalens Lämpliga biotillgänglighetsstudier skall företas får att fastställa bioekvivalens då en produkt med ny formulering jämförs med den redan existerande produkten, då ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg skall jämföras med en vedertagen metod, i samtliga fall som avses i mtikel 13. 1. 91 B. Tolerans hos den djt1rart som läkemedlet är avsett för Syftet med denna studie, som skall utföras på alla djurarter söm läkemedlet. är avsett för, är att genomföra lokala och allmänna toleransförsök på samtliga dessa djurarter med en utformning som syftar till att fastställa ett tolererat doserings i l tervall som är tillräckligt stm1 för att ge en tillräcklig säkerhetsmarginal samt rekommenderad(e) på också de administreringsväg{ar) används, i den utsträckning detta kan uppnås genom att behandlingsdosen och/eller behandlingstiden ökas. Försöksrapporten skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna. Vid bedömningen av de senare skall vederbörlig hänsyn tas till att värdet ay de djur som används kan vara mycket högt. symptomen intolerans, kliniska då 811852/EEG bilaga {ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) Läkemedlet a dm in istreringsvägen. skall åtminstone administreras via den rekommenderade C. Resistens Uppgifter om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga då det gäller läkemedel som är avsedda att förebygga eller behandla infektionssjukdomar eller parasitangrepp hos djur. KAPITEL II KLINISKA KRAV l. Allmänna principer läkemedlets Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det veterinärmedicinska i rekommenderad dos, att ange indikationer och kontraindikationer för det med till djurart, ålder,. ras och kön, bruksanvisningar och eventuella hänsyn biverkningar samt dess oskadlighet och tolerans under normala användningsbe tingelser. effekt efter att det administrerats Om inte undantag från detta kan motiveras skall kliniska prövningar utföras med en kontrollgrupp djur (kontrollerade kliniska prövningar). Den uppnådda effekten skall jämföras med ett placebopreparat eller avsaknad av behandling ochfeller effekten av ett godkänt läkemedel med känt terapeutiskt värde. Samtliga erhållna resultat, såväl positiva som negativa, skall rapporteras. Diagnosmetoderna skall redovisas. Resultaten skall framläggas med tillämpning av kvantitativa eller konventionella kliniska kriterier. Lämpliga statistiska metoder skall användas och valet motiveras. 92 Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att 811852/EEG bilaga verka prestationshöjande skall särskild uppmärksamhet ägnas (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) avkastningen av husdjursproduktionen, husdjursproduktionens kvalitet ( organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska kvaliteter), näringsmässig effektivitet och tillväxten hos djuret, djurets allmänna hälsostatus. Experimentella data skall bekräftas av data som erhållits under normala produktionsbetingelser. Om den sökande kan visa att han saknar möjlighet att ge fullständiga data om den terapeutiska effekten vid vissa indikationer av något av följande skäl: a) Dc indikationer läkemedlet är avsett för är så sällsynta att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna lämna fullständig bevisning. b) På vetenskapens nuvarande ståndpunkt kan fullständig bevisning inte lämnas. Vid sådant förhållande kan försäljningstillstånd endast lämnas på följande villkor: a) Läkemedlet i fråga skall endast kurrna förskrivas av veterinär och, i vissa fall, endast administreras under strikt veterinärkontroll. b) Bipacksedeln och eventuellt annat informationsmaterial måste fästa den praktiserande veterinärens uppmärksamhet på att de befintliga uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu i vissa, särskilt angivna, avseenden är ofullständiga: 2. Utförande av prövningarna Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår. l förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling och kontroll av dc kliniska prövningarna. 93 Innan en prövning påbörjas skall ägaren till de djur som skall användas vid 811852/EEG bilaga prövningen ges fullständig information och lämna s. itt medgivande. Medgivandet skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligen informeras om toljdema 92/18/EEG artikel l) av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen. (ändrad genom (anpassad) Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar" i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift. förekomma KAPITEL III SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH DOKUMENT I dokumentationen om läkemedlets effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av bet·, Jelse. All preklinisk och klinisk dokumentation skall vara tillräckligt detaljerad för att en objektiv bedömning skall kunna göras. Alla studier och försök skall redovisas, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma för den sökande. l. Redovisning av prekliniska iakttagelser När så kan ske skall alltid uppgifter lämnas om a) b) försök som påvisar farmakologiska effekter, försök som påvisar de farmakologiska mekanismer som ligger bakom den terapeutiska effekten, c) försök som visar de huvudsakliga farmakokinetiska processerna. · Om oväntade resultat uppträder under prövningarna skall dessa redovisas ingående. 94 Dessutom skall följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier: l. ) b) En sanunanfattning. En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t. ex. djurart, ålder, vikt, kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, administreringsväg och tidsplan för administreringen. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) c) En statistisk resultatanalys, när detta är motiverat. d) En objektiv diskussion av dc erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt. En förklaring måste lämnas om dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis. 2. 1 Redovisning av kliniska iakttagelser individuell Samtliga uppgifter skall behandling på individuella journaler och vid kollektiv behandling på kollektiva journaler. lämnas av varje försöksansvarig, vid Uppgifter skalllämnas enligt följande: a) Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer. b) Tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress. c) Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder som använts, även samt bl. a. randomiseringsmetoder och metoder administreringsväg, identifi kationsuppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status. för administreringen, dosering, blindförsök, tidsplan för d) Uppfödnings- och utfodringsmetoder med uppgift om fodersammansättningen och art och mängd för eventuella fodertillsatser. e) Anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och dessas förlopp. f) Diagnos och de medel som använts vid denna. g) sjukdomssymptom och sjukdomens svårighetsgrad, om möjligt enligt konventionella kriterier. h) Detaljerad beskrivning av den kliniska försöksformulering som använts vid undersökningen. 95 i) Doseringen av läkemedlet, administreringssätt, -väg och -frekvens och de 81/852/EEG bilaga event~ella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t. ex. hastigheten vid injicering). j) Behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd. (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) k) l) resultat) med en. fullständig Fullständiga upplysningar om de läkemedel (utöver det läkemedel som prövades) som administrerades under undersökningstiden, antingen före eller samtidigt med testprodukten samt i det senare fallet upplysningar om observerade interaktioner. Samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller för de · kliniska negativa observationerna och resultaten av de objektiva aktivitetstest (laboratoriea nalyser, fysiologiska test) som krävs för att bedöma ansökan. De använda teknikerna måste specificeras och signifikansen av eventuella variationer i resultaten förklaras (till exempel metodvarians, varians mellan individer eller effekt av medicineringen). Att farmakodynamisk effekt kan påvisas hos djur · skall inte i sig vara tillräcklig bevisning för slutsatser om eventuell terapeutisk effekt. redogörelse m) Samtliga uppgifter om eventuella oavsedda effekter, skadliga eller ej, och om de åtgärder som kan ha vidtagits till följd av dessa. Förhållandet orsak verkan skall om möjligt undersökas. n) Effekter på djurens produktivitet (till exempel: värpning, mjölkproduktion och fortplantningsförmåga). · o) Effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur, särskilt då prövningen gäller läkemedel som är avsedda att användas som prestationshöjande medel. p) En sammanfattning av varje individuellt fall eller, j· fråga om kollektiv behandling, varje kollektivt fall. Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, skall detta motiveras. Innehavaren av godkämmnde för för det veterinärmedicinska läkemedlet skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under minst 1, ·m år efter det att godkännandet för försäljning för produkten har upphört att gälla. försäljning 96 2. 2 Sammanfattning och slutsatser av de kliniska iakttagelserna De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning skall redovisas kortfattat i en sammanfattning av försöken och dessas resultat, varvid följande särskilt skall 92/18/EEG artikel l) anges: 81/852/EEG bilaga (ändrad genom (anpassad) a) Antalet djur i kontrollgruppen, antalet - individuellt eller kollektivt - behandlade djur med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön. b) Antal djur som i förtid avskildes från prövningarna och skälentill detta. c) I fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de inte fick någon behandling, fick ett placebopreparat, fick ett annat läkemedel som är godkänt och har känd verkan, fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en annan administreringsväg. ti) De i~kttagna biverkningarnas frekvens. c) Iakttagelser om effekter på produktiviteten (till exempel värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga och Iivsmedelskvalitet). f) Uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder, uppfödnings- eller utfodringsmetod. eller den användning de är avsedda fOr eller djur vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet. g) En statistisk utvärdering av resultaten, om försöksprogrammet motiverar detta. Slutligen skall försöksledaren dra allmänna slutsatser av vad som framkommit under försöken och ange sin uppfattning om läkemedlets oskadlighet under de föreslagna användningsbetingelserna och dess terapeutiska effekt samt lämna indikationer och kontraindikationer, eventuell betydelsefull infonnatiori om dosering och genomsnittlig behandlingstid samt, i tillämpliga fall, om eventuella observerade interaktioner med ;;Indra läkemedel eller med fodertillsatser samt om eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och om kliniska symptom på överdosering. Då det gäller kombinationsprodukter skall försöksledaren även dra slutsatser om produktens oskadlighet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva substanser som ingår i kombinationen. 3. Avslutande expertrapport l den avslutande expertrapporten skall en ingående kritisk analys göras av all preklinisk och klinisk dokumentation i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden fOr ansökan och en detaljerad sammanfattning lämnas av. resultaten av de fullständiga bibliografiska försök och prövningar som hänvisningar. rapporterats med 97 1 ) AVDELNING II KRAV FÖR IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL 81/852/EEG bilaga (ändrad genom Utan inskränkning av de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande ~?~!!~!~ artikel bekämpning och utrotande av djursjukdomar skall följande krav gälla för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel. ADMINISTRA TIV A UPPGIFTER DEL5 SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSIIANDLINGARNA A. Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiva substanser samt styrka och läkemedelsform, admini streringssätt och administreringsväg och en beskrivning av produktens slutliga utformning i samband med försäljning. Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive till verkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress. Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats. · Till d:, administrativa uppgifterna bifogas kopior av en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstiiJstånd för de berörda immunologiska veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 (med en kort beskrivning av produktionsanläggningen). Dessutom skall en förteckning lämnas över de organismer som hanteras på produktionsanläggningen. Den sökande skall lämna en förteckning över de länder i vilka godkännande för försäljning har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in. B. SAMMANFATTNING A V PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14. Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på, eller modeller av, det immunologiska veterinärmedicinska försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs. läkemedlets 98 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) C. EXPERTRAPPORTER Enligt artikel 15. 2 och 15. 3 skall den sökande lämna expertrapporter om samtliga delområden som ingår i dokumentationen. Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar ochfeller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har effekt. En produktens kvalitet, faktasammanfattning är inte tillräcklig. säkerhet och lämnats för Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationcn. Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges. DEL6 ANALYTISKA (FYSIKALISK-KE!JIIISKA, BIOLOGJSKA ELLER MJKROBIOLOGISKA) PRÖVNINGAR AV l!J1MUNOLOGISKA VETERINÅ. RMEDICINSKA LÅ. KEMEDEL Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillflUlet och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas. Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begär<tn av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverkningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope kan denna beskrivning ersättas av en fullständig hänvisning till den farmakope som avses. 99 A. KVALITATIVA' BEST ÅNDSDELARNA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM 81/852/EEG bilaga (ändrad genom De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning 92/18/EEG artikel l) enligt artikel 12. 3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar: (anpassad) l. Kvalitativa uppgifter Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av den eller de aktiva substanserna, adjuvansämnena, hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel, stabilisatorer, emulgatorer, fårgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer o. s. v. , beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till djur. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av det immunologiska veterinärmedicinska levereras tillsammans med produkten. Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikell2. 3 c, avses: läkemedlet och som skall 2. för substanser som är upptagna i Europeiskafarmakopen- eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopen i någon av medlemsstaterna - huvud titeln i monografin, som skall vara obligatorisk för alla substanser av detta slag, tillsammans med hänvisning till berörd fannakope, för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställnings sättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, vad beträffar fårgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har tilldelats i direktiv 78/25/EEG. 100 3. Kvantitativa uppgifter Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel är det nödvändigt att alltid då så är 92/18/EEG artikel l) möjligt ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet internationella enheter (IE) eller enheter av biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per volymenhet för varje aktiv substans samt, för adjuvans och hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med vederbörligt beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B. 81 /852/EEG bilaga (ändrad genom (anpassad) Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats skall denna användas. Enheter av biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material skall uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, t. ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till grund för metoden för att bestämma doseringen. 4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare med stöd av vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning anges och motiveras. Effektiviteten hos eventuella skall konserveringssystem skall styrkas. B. BESKRIVNING A V TILL VERKNINGSMETODEN FÖR SLUTPRODUKTEN Den beskrivning av tillverkningssmetoden som skall ingå i ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12. 3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. A v denna anledning skall den minst omfatta de olika stegen i tillverkningsprocessen (även reningsmetoder) så att det går att bedöma reproducerbarheten samt om risker finns för ogynnsamma effekter på slutprodukterna, som t. ex. mikrobiologisk kontaminering, vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper, uppgift om de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen, fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda substanser, uppgifter om på vilket stadium i tillverkningen prover tas för processkontrolL 101 rRODUKTION OCH KONTROLL A V UTGÅNGsMATERIALET C. I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som används vid produktionen av det immupologiska veterinärmedicinska läkemedlet. De odlingssubstrat 92/18/EEG artikel l) som används för att producera den aktiva substansen betraktas som ett enda utgån~smaterial. I fråga om 811852/EEG bilaga (ändrad genom (anpassad) en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope, eller en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografm i farmakopen och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverknings metoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och länmar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverk~ren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd rur ansökan om en sådan ilirändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna. De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om godkännande för försäljding enligt artiklarna 12. 3 i, 12. 3 j samt 13. 1 skall innehålla resul~aten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används och sammanställas enligt följande föreskrifter. l. Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopeer Monografierna i Europeiska farmakopen skall gälla fOr alla substanser som förekommer där. Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopen. Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopen eller farmakopen i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12. 3 i. I. de. tta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande fannakope. 102 Hänvisningar till farmakopeer i tredje land kan tillåtas i de fall då substansen varken finns beskriven i Europeiska farmakopen eller i den nationella farmakopen i fråga. I detta fall skall monografin inlämnas, om så är nödvändigt tillsammans ~1ed en översättning för vilken den sökande är ansvarig. 8 i/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad) Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG. Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om godkännande för försäljning. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopen utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopc. Om specifikationerna, eller de övriga bestämmelserna, för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopen eller en medlemsstats farmakopc inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan de behöriga myndigheterna innehavaren av godkännande för kräva mer relevanta specifikationer från försäljning. De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopen i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall förse de myndigheter som ansvarar för farmakopen med detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om dc ytterligare specifikationer som tillämpas. Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopen eller i någon medlemsstats farmakope, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i fammkopen i tredje land. I sådana fall skall den sökande länrna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nänms i monografin samt en översättning om detta krävs. Då det gäller aktiva substanser skall bevisning lämnas för att monografin ger tillräckliga garantier för en tillfredsställande kontroll av deras kvalitet. 2. 2. 1 Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopc Utgångsmaterial av biologiskt ursprung Beskrivningen skall ges i form av en monografi. Produktionen av vaccin skall alltid när så är möjligt baseras på lotsystem för frömaterial och på etablerade cellbanker. Vid produktion av immunologiska veterinännedicinska produkter som består av sera skall de livsmedelspro ducerande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status anges. Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas. Utgångsmaterialens ursprung och bakgrund skall beskrivas och dokumenteras. Då det gäller gentekniskt framställda utgångsmaterial skall i denna information bl. a. ingå en beskrivning av utgångsceller eller -stammar, expressionsvektoms konstruktion (nanm, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement), kontroll slutinpassats, oligonukleotidsekvenser för ptasmidvektorn i cellerna, den ptasmid som använts för kotransfcktion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska egenskaper och exprimeradc gener, kopienummer och genetisk stabilitet. eller RNA-sekvens den DNA- som av 103 Frömaterial, inklusive cellbanker ·och råserum för antiserumproduktion skall kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens. Information skall lämnas om samtliga substanser av biologiskt ursprung som används på varje stadium av tillverkningsprocessen. I denna infonnation skall ingå 81/852/EEG bilaga {ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) uppgifter om råvarukällan, uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar om valideringen av dessa processer och o. m kontroller av pågående processer, uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av substansen. · Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer skall det material som berörs kasseras eller endast användas under ytterst exceptionella förhållanden då en ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras. Det skall styrkas att en sådan eliminering ochfeller inaktivering av dessa främmande agens har skett. Då cellbanker används skall det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade fram till och med den mest framskridna nivån i produktionen. levande försvagade vacciner skall bevisning lämnas för att I fråga om fOrsvagningen av fröets egenskaper är stabil. Om så krävs skall prover på det biologiska utgångsmaterialet eller de reagens som används i testmetoderna lämnas så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att låta utföra kontrollprövningar. 2. 2 Utgångsmaterialav icke-biologiskt ursprung. Beskrivningen skalllämnas i form av en monografi med följande rubriker: Namnet på utgångsmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer. Beskrivning av utgångsmaterialet, med en utformning som är likartad med den som tillämpas i Europeiska farmakopen Utgångsmaterialets funktion. Identifieringsmetoder. Renheten skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till substanskombination som ansökan om godkännande llir försäljning gäller, kan ha en negativ inverkan på det veterinännedicinska läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. En kort beskriyning skall lämnas av dc tester som görs för att fastställa renheten hos varje sats av utgångsmaterialet. 104 Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid 811852/EEG bilaga lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid skall anges. (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) D. l. 2. KONTROLLER UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12. 3 i, 12. 3 j samt 13. l skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som utförs av mellanprodukterna i syfte att säkerställa ~:kformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om den färdiga produkten. Då det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner skall inaktiveringen eller avgiftningen kontrolleras vid varje tillverkningstillfälle omedelbart efter inaktiverings- eller avgiftningsprocessen. KONTROLL A V DEN FÄRDIGA PRODUKTEN E. I de särskilda uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12. 3 i, 12. 3 j samt 13. l skall ingå upplysningar om kontroller av den färdiga produkten. Då tillämpliga monografier finns gäller att, om man använder andra undersökningsmetoder och gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopen eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopen i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakope, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. I ansökan om godkännande för försäljning skall en förteckning Jämnas över alla undersökningar som utförs på representativa prover av varje sats av den färdiga produkten. För de undersökningar som inte utförs på varje tillverkningssats skall frekvensen anges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges. l. Allmänna kännetecken för den färdiga produkten Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken sk~ll ingå i kontrollen av den flirdiga produkten även om de utförts under tillverknings processens gång. största tillåtna avvikelser, mekaniska, ~-:'lessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med fysikaliska, kemiska eller mikrobiologiska undersökningar, fysikaliska kännetecken som densite~, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de specifikationer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall. 2. Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna. För alla slag av undersökningar skall beskrivningen av teknikerna för analysen av den färdiga produkten vara så detaljerad att en kontrollundersökning med samma metoder kan utföras utan att ytterligare upplysningar krävs. Bestämningen av den, eller de aktiva substansernas biologiska aktivitet skalL utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt. 105 Om så är nödvändigt skall även ett särskilt identifieringstest utföras. l vissa undantagsfall då en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade under sökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverknlngssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i ett så sent skede som möjligt i tillverkningsprocessen. Detta undantag tar inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som för den behöriga· myndigheten att försäkra sig om att det möjliggör immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specitikationen efter det att det har börjat säljas. 81/852/EEG bilaga {ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 3. !dentifiering och haltbestämning av adjuvans I den utsträckning lämpliga undersökningsmetoder finns skall adjuvansens· och dess beståndsdelars art och mängd kontrolleras i den färdiga produkten. 4. är möjligt skall hjälpämnena Identifiering och kvantit~tiv bestämning av hjälpämnena Så långt det identitets bestämningar. Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av flirgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är tillåtna enligt listan som återfinns i bilagan till direktiv 78/25/EEG. lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för En kontroll på högsta och konserveringsmedel. En kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas ge ogytmsam reaktion. åtminstone underkastas 5. Tester på oskadlighet Oberoende av resultaten av undersökningar som inrapporterats enligt del 7 i detrna bilaga skall upplysningar om tester på oskadlighet inlämnas. Dessa tester skall lämpligen vara undersökningar av överdosering som uttOrts på åtminstone en av för och minst via den läkemedlet är avsett de känsligaste djurarter rekommenderade administreringsväg som itmebär det största risktagandet. 6. ~:ontroll av sterilitet och renhet Lämpliga undersökningar för att styrka frånvaro av kontaminering av främmande agens eller andra substanser skall utföras och vara anpassade till det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets art och tillverkningsmetoden och · ~betingelserna. · 106 7. 8. 9. Inaktivering I tillämpliga fall skall en kontrollundersökning av inaktiveringen utiliras på produkten i dess slutliga behållare. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) K varvarande fuktighet Varje sats av en frystorkad produkt skall kontrolleras med avseende på kvarvarande fuktighet. Konstanta egenskaper för tillverkningssatserna För att säkerställa att produktens effekt inte varierar mellan tillverkningssatserna och för att styrka att produkten motsvarar· specifikationerna 'skall styrketester, som bygger på in vitro- eller irz vivo-metoder och utnyttjar lämpligt referensmaterial om sådant fitms tillgängligt, utföras på varje färdigt parti eller varje sats av den färdiga produkten, varvid tillämpas. I exceptionella fall får styckeundersökning utföras på ett mellansteg i· ett så sent -:. kede som möjligt av tillverkningsprocessen. lämpliga säkerhetsmarginaler skall F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR Dc uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12. 3 f och 12. 3 i måste åtfölja · ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav. En redogörelse skall lämnas över de undersökningar som utförts för att styrka den hållbarhetstid som föreslås av den sökande. Dessa undersökningar skall alltid vara realtidsundersökningar. De skall utiliras på ett tillräckligt stort antal satser som tillverkats med den beskrivna tillverkningsprocessen och på produkter som llirvaras i slutliga behållare. I dessa undersökningar skall ingå biologiska och fysikalisk-kemiska hållbarhetstester. I redovisningen av slutsatserna skall analysresultaten ingå och dessa skall stödja den föreslagna hållbarhe~stiden vid alla föreslagna lagringsförhållanden. Då det gäller produkter som administreras uppblandade i fodret skall även nödvändig information länmas om produktens hållbarhetstid i olika uppblandningsstadier om blandningen sker enligt tillverkarens anvisningar. Om en slutprodukt måste flirdigställas innan den administreras skall upplysningar lämnas om den föreslagna hållbarhetstiden tör produkten efter det att den flirdigställts enligt an visningarna. Uppgifter till stöd tör den föreslagna hållbarhetstiden för den färdigställda produkten skall länmas. · 107 A. l. 2. 3. B. l. 2. 3. DEL7 TEST PA OSKADLIGHET INLEDNING Testema på oskadlighet skall visa de potentiella risker med det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet som kan uppstå vid den fbreslagna användningen på djur. Dessa risker skall utvärderas i relation till produktens potentiella värde. Då immunologiska veterinärmedicinska läkemedel består av levande organismer, särskilt sådana som kan spridas av vaccinerade djur, skall en bedömning göras av den potentiella risken för ovaccinerade djur av samma art eller för annan djurart som kan komma att exponeras. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12. 3 j och 13. l måste åtfölja en ansökan om godkännande fbr fbrsäljning skall motsvara kraven i avsnitt B. Medlemsstatema skall säkerställa att laboratorierursöken utfbrs i enlighet med de principer i direktiv 87/18/EEG och 88/320/EEG. laboratoriesed som fastställts för god ALLMÄNNAKRAV Testema på oskadlighet skall utföras på den djurart läkemedlet är avsett for. Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som fbreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller. Det prov som används vid oskadlighetstestema skall tas. från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning. 108 81/852/EEG bilaga {ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad). c. l. LABORA TORIEFÖRSÖK Oskadlighet vid administrering av en dos läkemedlet skall administreras immunologiska veterinärmedicinska Det i rekommenderad dos och via varje rekommenderad administreringsväg till djur av samtliga arter och kategorier som det är avsett att användas på. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. fall skall även detaljerade · makroskopiska och mikroskopiska post mortem-undersökningar av injektionsstället ingå. Andra objektiva kriterier rektaltemperatur och prestationsmätningar. Djuren skall observeras och undersökas till dess att inga reaktioner längre kan förväntas, dock i samtliga fall under minst fjorton dagar efter administreringen. tillämpliga registreras, skall t. ex. som I 2. Oskadlighet vid administrering av en överdos immunologiska veterinännedicinska En överdos av det läkemedlet skall administreras via varje rekommenderad administreringsväg till djur som tillhör den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t. ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar. Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter. administreringen. 3. Oskadlighet vid upprepad administrering av en dos Upprepad administrering av en dos kan krävas för att upptäcka eventuella biverkningar som orsakas av sådan administrering. Sådana undersökningar skall utföras på den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för via rekommenderad administreringsväg. Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter den sista administreringen med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t. ex. rektaltemperatur och prestationsmfitu ingar. 4. Undersökning av fortplantningsförmågan Undersökning av fortplantningsfOrnlågan skall övervägas om uppgifter tyder på att det utgångsmaterial som används vid framställning av produkten kan utgöra en potentiell icke-dräktiga och dräktiga honors fortplantningsförmåga skall undersökas vid rekommenderad dosering via varje rekommenderad administreringsväg. · Dessutom skall skadliga effekter på avkomman, samt även teratogena och abortframkallande effekter, undersökas. riskfaktor. Hannars samt Detta slag av studier kan ingå som en del av de_ studier av oskadlighet som beskrivs i punkt l. 109 5. Undersökning av immunfunktionerna Om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skulle kunna påverka det vaccinerade djurets eller dess avkommas immunsvar negativt skall lämpliga undersökningar av immunfunktionerna utrnras. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) 6. 6. 1 Särskilda krav för levande vaccin Spridning av vaccinstammen Spridning av vaccinstammen från vaccinerade till ovaccinerade djur av den djurart läkemedlet är avsett för skall undersökas med avseende på den som administreringsväg som mest sannolikt kan medföra spridning. Dessutom kan det vara nödvändigt att undersöka spridning till djurarter som läkemedlet inte är avsett för men som kan vara i hög grad mottagliga för en levande vaccinstam. 6. 2 Spridning i det vaccinerade djuret Fekalier, urin, mjölk, ägg samt orala, nasala och övriga sekret skall undersökas i syfte att spåra eventuell förekomst av organismen. Dessutom kan det krävas studier av vaccinstammens spridning i kroppen med särskilt avseende på de replikationsställen som organismen föredrar. Sådana studier måste företas då det gäller levande vaccin mot väl etablerade zoono~er hos livsmedelsproducerande djur. 6. 3 Atergång till virulens hos försvagade vaccin Återgång till virulens skall undersökas på material från den minst försvagade spridningsnivån mellan ursprungsinokulatct och den färdiga produkten. Den inledande vaccineringen skall ske via den rekommenderade administreringsväg som mest sannolikt medför återgång till virulens. Minst fem på varandra följande :-?ridningar av vaccinet i djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall företas. Om detta inte är tekniskt möjligt på grund av att organismen inte förmår reproducera sig i tillräcklig utsträckning skall så många spridningar som möjligt företas på den djurart som läkemedlet är avsett fOr. Om så är nödvändigt kan in in viva-spridningar. vitro-spridning av organismen genomföras mellan Spridningarna skall företas via den administreringsväg som mest sannolikt kan leda till återgång till virulens. 6. 4 Vaccinstammens biologiska egenskaper Andra undersökningar kan vara nödvändiga för att så noggrant som möjligt fastställa vaccinstammens iimeboende biologiska egenskaper (t. ex. neurotropism). 6. 5 Rekombinering eller genomvariation hos vaccinstammar Möjligheten till rekombinering eller genomvariation med fliltstammar och andra stammar skall behandlas. 110 7. Undersökningar med avseende på restprodukter I fråga om immunologiska veterinärmedicinska Pdkemedel är det normalt inte nödvändigt att företa ·undersökningar med avseende på restprodukte~. Om 92/18/EEG artikel l) adjuvans och/eller konserveringsmedel används vid framställningen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall dock möjligheten av att restprodukter kan finnas kvar i livsmedel beaktas. Om så är nödvändigt skall sådana restprodukters verkan undersökas. Då det gäller levande vaccin mot zoonoser kan dessutom en bestämning av restprodukter på injektionsstället krävas förutom de undersökningar som beskrivs i punkt 6. 2. Ett förslag till karensperiod skall lämnas och dennas lämplighet skall behandlas mot bakgrund av de eventuellå restproduktundersökningar som har genomförts. 81/852/EEG bilaga (ändrad genom (anpassad) 8. Interaktioner Om kända interaktioner med andra produkter förekommer skall dessa anges. D. FÄLTSTUDIER Resultaten av laboratorieförsöken skail kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras. E. EKOTOXICITET Syftet med undersökningarna av läkemedels ekotoxicitet. är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker. immunologiska veterinärmedicinska En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12. 3 j och 13. 1. 111 Denna prövning skall normalt utföras i två etapper. Den forsta etappen skall alltid genomföras. Försöksledaren skall bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av 81/852/EEG bilaga {ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) vilken djurart läkemedlet är avsett för och ·det föreslagna användningssättet (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur), administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillforas ekosystemen, den exkretion som kan ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens beständighet i sådana exkrement, vskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter. Om de slutsatser som den forsta etappen leder fram till visar på att en miljöexponering. kan komma att ske av produkten skall den sökande fortsätta med den andra etappen och bedöma produktens potentiella ekotoxicitet I detta syfte skall han beakta i vilken omfattning och under hur lång tid miljön kommer att exponeras for produkten samt den information om toreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de övriga prövningar och forsök som krävs i detta direktiv. Om så är nödvändigt, skall ytterligare undersökningar företas om produktens miljöpåverkan (på mark, vatten, luft, akvatiska system och organismer som läkemedlet inte är avsett for). · Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de forsöksplaner som fastställts i bilaga 5 till direktiv 67/548/EEG, eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända forsöksplaner för det itnnlWlologiska veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substanser och/eller de utsöndrade metabolitema efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av akt~ell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan. 112 A. l. 2. 3. 4. 5. B. l. 2. 81 /852/EEG bilaga {ändrad genom 92/ 18/EEG artikel l) (anpassad) DEL8 UNDERSÖKNINGAR AV LA"KEMEDLETS EFFEKT INLEDNING Syftet med de undersökningar som beskrivs i denna del är att styrka eller bekräfta det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt. Allt som den sökande hävdar i fråga om produktens egenskaper, effekt och användningsområde skall kunna stödjas fullt ut genom resultaten av särskilda prövningar som ingår i ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet Dc särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12. 3 j och 13. 1 måste åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd skall utformas enligt följande föreskrifter. · Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår. l förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling, dokumentation och kontroll av de kliniska prövningarna. Ingen prövning tar påbörjas utan att ägaren till de djur som skall. användas vid prövningen efter att ha fatt fullständig infonnation har lämnat sitt medgivande, vilket skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligt infanneras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum dokumentationen får prövningen. skall ingå Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 55, 56 och 57 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinänncdicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid veterinännedicinska kliniska prövningar" i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift. förekomma ALLMÄNNAKRAV Valet av vaccinstammar skall vara motiverat med stöd av epizoologiska data. Laboratorieundersökningar av läkemedlets effekt skall vara kontrollerade försök i vilka en kontrollgrupp med obehandlade djur ingår. 113 3. 4. 5. 6. 7. 8. C. l. 2. Normalt skall sådana försök stödjas av fältförsök som också omfattar en 81/852/EEG bilaga kontrollgrupp med obehandlade djur. (ändrad genom Alla försök skall beskrivas så ingående att kontrollförsök skall kunna utföras på 92/18/EEG artikel l) begäran av de behöriga myndigheterna. Försöksledaren skall validera alla tekniker som används. Samtliga resultat skall redovisas med största möjliga exakthet. (anpassad) Samtliga resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma, skall redovisas. Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt skall styrkas för varje kategori av varje djurart som läkemedlet är avsett för och för vilken vaccination rekommenderas samt via varje rekommenderad administreringsväg med den föreslagna tidsplanen för administreringen. En tillfredsställande bedömning skall göras av den påverkan passivt förvärvade och från moder till fos~er överförda antikroppar kan utöva på vaccinets effekt. Alla uppgifter om skyddets etablering och varaktighet skall stödjas av försöksresultat. Effekten hos varje beståndsdel i multivalenta och kombinerade immunologiska läkemedel skall styrkas. Om det rekommenderas att veterinärmedicinska i kombination eller samtidigt med ett annat produkten administreras läkemedlen är veterinärmedicinskt kompatibla. läkemedel skall det kunna styrkas att Då produkten ingår i ett vaccinationsprogram som rekommenderas av den sökande skall denne alltid styrka produktens promotor- eller boastereffekt eller dess bidrag till det sammantagna vaccinationsprogramn1ets effekt. · Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller. De prover som används vid undersökningarna av läkemedlets effekt skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning. Då det gäller immunologiska veterinärmedicinska diagnostika som skall administreras till djur skall den sökande ange hur reaktionerna på produkten skall tolkas. LABORA TORIEFÖRSÖK av ske skall påvisande Nonnatt kontrollerade effekt laboratorieförhållanden genom provokationsprov efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till den djurart som läkemedlet är avsett för under rekommenderade användningsbetingelscr. Så långt möjligt skall förhållandena vid provokationsprovet efterlikna de naturliga infektionsbe tingelserna t. ex. mängden av provokationsorganismen och administreringsvägen for provokationen. fråga om under väl i skall den så är möjligt (cellformedlad/humoral, Om igångsätts efter det att det lokal/allmänna i :nmunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till djur som det är avsett for via den rekommenderade administreringsvägen specificeras och dokumenteras. immunglobulinklasser) immunmekanism som 114 D. l. 2. FÄLTSTUDIER Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från {ändrad genom fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras. 81/852/EEG bilaga 92118/EEG artikel l) Om effekten inte kan styrkas genom uteslutande uppnåtts vid fältstudier godtas. laboratorieförsök, kan resultat som (anpassad) DEL9 ·sÅ. RSKILDA UPPGIFTER OCH DOKUMENT BETRÅ. FFANDE I!rlMUNOLOGISKA VETERJNÅ. RMEDICINSKA LÅ. KEMEDELS OSKADLIGHET OCH EFFEKT A. INLEDNING I dokumentationen om läkemedlets säkerhet och effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet och anger vilka försök som har utförts enligt delarna 7 och 8 samt en sammanfattning med hänvisningar till publicerad litteratur. Om någon eller några av de prövningar och försök som anges i delarna 7 och 8 har utelämnats skall detta påpekas och motiveras. B. LABORA TORIEFÖRSÖK Följande uppgifter skalllämnas om alla studier: l) 2) 3) En sammanfattning. Namnet på det organ som utförde studierna. En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t. ex. djurens art, ras eller stam, 0jurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal, törvarings- och utfodringsbetingelser (bl. a. med uppgift om huruvida dc var fria från eventuellt angivna antigener och/eller antikroppar, art och mängd av eventu ella fodcrtillsatser), dosering, administreringsväg och tidsplan med datum för administreringen samt en beskrivning av de använda statistiska metoderna. 4) Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling. 115 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) Samtliga individuella och generella observationer och erhållna resultat (med 81/852/EEG bilaga medelvärden och standardavvikelser), såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvärdering av 92/18/EEG artikel l) resultaten oberoende av författarens -tolkning av dem. Obearbetade data skall presenteras i tabellform. Till resultaten kan som llirklaring eller illustration fogas reproduktioner av registreringar och mikrofotografier o s:v. De obse~erade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet. Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta. (ändrad genom (anpassad) En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt data varians. Eventuell llirekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp. Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde administreras under ~ndersökningstiden. En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt. · F ÄL TSTUDIER C. Upplysningarna om fältstudierna skall vara tillräckligt detaljerade llir att möjliggöra en objektiv bedömning. Följande skall ingå: l) 2) 3) 4) En sammanfattning. Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer. Tid och plats llir administreringen samt djurägarens namn och adress. Uppgifter i mrsöksplanen som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts samt bl. a. administreringsväg, tidsplan llir administreringen, dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk respons och andra undersökningar som utilirdes på djuren efter avslutad administrering. Uppgift om djuren behandling. ldentiftkationsuppgifter i individu. ella, beroende på vad som · är kontrollgruppen (kollektiva eller tillämpligt), som t. ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön, fysiologisk status. i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen för de behandlade djuren för djuren 5). 6) samt •, 116 7) 8) 9) 10) En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om art och mängd av eventuella fodertillsatser. Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med medeltal och standardavvikelse). Individuella uppgifter skall anges om tester eller mätningar har utförts på individuella djur. Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl för gynnsamma observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att utvärdera produkten. De tekniker som · använts måste specificeras och signifikansen av eventuella resultatvariationer klargöras. ogynnsamma, med redogörelse fullständig som en 81/852/EEG bilaga (ändrad genom 92/18/EEG artikel l) (anpassad) Effekten i. :>rtplantningsförmåga). djurens på prestationer (t. ex. värpning, mjölkproduktion, 11) Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta. 12) De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet. 13) 14) 15) Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp. Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som administrerades antingen före eller samtidigt med den undersökta produkten eller under observationsperioden. Uppgifter om eventuella observerade. interaktioner. En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om läkemedlets oskadlighet och effekt. D. ALLMÄNNA SLUTSATSER Allmänna slutsatser skall lämnas beträffande samtliga resultat av de prövningar och försök som utförts enligt delarna 7 och 8. De skall innefatta en objektiv diskussion av samtliga erhållna resultat och utmynna i ett slutomdöme om det iriununologiska veterinärmedicinska läkemedlets oskadlighet och effekt. LITTERA TURHÄNVISNINGAR E. De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i avsnitt A skall innehålla fullständiga uppgifter. 117 BILAGA2 DELA Upphävda direktiv och senare ändringar (hänvisningar i artikel 98) Rådets direktiv 81/851/EEG (EGT L 317, 6. 11. 1981, s. 1). Rådets direktiv 90/676/EEG (EGT L 373,31. 12. 1990, s. 15). Rådets direktiv 90/677/EEG (EGT L 373,31. 12. 1990, s. 26). Rådets direktiv 92/74/EEG (EGT L 297, 13. 10. 1992, s. 12). Rådets direktiv 93/40/EEG (EGT L 214, 24. 8. 1993, s. 31). Rådets direktiv 811852/EEG (EGT L 317, 6. 11. 1981, s. 16). Rådets direktiv 87/20/EEG (EGT L 15, 17. 1. 1987, s. 34). Rådets direktiv 92/18/EEG (EGT L 97, 10. 4. 1992, s. 1). Rådets direktiv 93/40/EEG. · 118 DELB Tidsgränser för genomförande i nationell-lagstiftning (hänvisningar i artikel 98) Direktiv Tidsgräns för genomförande Direktiv 811851/EEG Direktiv 811852/EEG Direktiv 87/20/EEG Direktiv 90/676/EEG Direktiv 90/677/EEG Direktiv 92/18/EEG Direktiv 92174/EEG Direktiv 93/40/EEG 9 oktober 1983 9 oktober 1983 l juli 1987 l januari l992 l januari 1992 laprill993 31 december 1993 l januari 1995 l januari 1998 (artikel 1. 7) ,,. 119 ·' BILAGA3 JÄMFÖRELSET ABELL Direktiv 65/65/EEG artikel 1. 1 och 1. 2 artikel1. 3 Direktiv 811851/EEG artikel1. 1 artikel 1. 2 andra strecksatsen artikell. 1 artikell. 2 tredje och fiärde strecksatserna Direktiv 811852/EEG Direktiv 90/677/EEG Direktiv 92174/EEG artikell. 2 artikel 1. 1 artikels tredje stycket punkt 8 artikel42b artikel 50a. l andra stycket artikel 16. 1 artikel 18. 1 artikel2. 1 artikel2. 2 första strecksatsen artikel2. 3 - - artikell. 3 - - - · · - - - - _ __ j Detta direktiv artikel l. l och 1. 2 artikell. 3 artikel lA artikel 1. 5 och 1. 6 artikel l. ? artikell. 8 artikell. 9 artikel l. l 0-1. 13 artikel 1. 14 artikel 1. 15 artikel 1. 16 artikel2 artikel 3. l första stycket artikel 3. l andra stycket artikel3. 2 120 Direh. 1iv 65/65/EEG artikel 1. 4 och 1. 5 Direktiv 81/85 i/EEG artikel 1. 1 artikel 2. 2 tredje strecksatsen artikel1. 4 artikel3 artikel4. 1 första stycket artikel4. 2 första stycket artikel4. 1 andra stycket artikel4. 1 tredje stycket artikel 4. 3 första stycket artikel 4. 4 första och andra styckena Direktiv 81/852/EEG Direktiv 90/6 77/EEG Direktiv 92/74/EEG artikel 1. 4 artikel4. 4 tredje stycket artikel S första stycket artikel S andra stycket artikel S tredje stycket punh. 't 1-9 artikels tredje stycket punkt l O första stycket artikels tredje stycket punkt 11-14 artikel 5 tredje stycket punkt l O andra stycket - - --~--- --~---- artikel 2. 1 andra stycket artikel l första stycket - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - l. l l l l 121 Detta direktiv art i k e l 3. 3 och 3. 4 artikel3. 5 artikel3. 6 artikel4. 1 artikel4. 2 artikel5 artikel6 artikel 7 artikels artikel9 artikel stvckena l och 2 artikel l 0. 2 artikelll artikel 12. 1 artikel 12. 2 artikel 12. 3 a-12. 3 i artikel 12. 3 j 10. 1 och 10. 2 artikel12. 3 k-12. 3 n artikel 13. l L____ " '- Detta direktiv artikel 13. 2 artikel 14 artikell5. 1 artikell5. 2 och 15. 3 artikell6 artikel 17. 1 artikel 17. 2 artikel 17. 3 artikel18 artikell9 artikel20 artikel21 artikel22 artikel23 artike124 l artikel25 ! artikel26. 1 och 26. 2 l artikel26. 3 ---·--~--- - -. \c Direktiv 65/65/EEG Dht!ktiv 811851/EEG Direktiv 81/852/EEG artikel l andra stycket Ii1rektiv 90/677/EEG Direktiv 92174/EEG artikel6 artikel 7. 1 artikel 7. 3 artikel4 andra stycket artikel8 artikel9 artikel2. 3 • l artikel5a artikel6 artikel 7 artikel8 artikel8a artikel9 artikel 10 artikel5b artikell2 aitikell5. 2 - - - - - - 122 Detta direktiv artikel27. l artikel27. 2 artike127. 3 artikel27. 4 och 27. 5 artikel28 artikel29 artikel30 artikel 31. 1 artikel31. 2 artikel 31. 3 artikel 32. 1 artikel 32. 2 artikel32. 3 artikel 32. 4 artikel33 artikel34 artikel35 artike136 artikel37 artikel38 artikel39 - Direk. 1iv 65/65/E!::G - - - ~-- - - Direktiv 81/851/EEG artikel 14. 1 fOrsta stycket artikel 14. 1 andra stycket artikel 14. 2 artikel14. 3 och 14. 4 artikel 15. 1 artikel 13 artikel 11 artikel 16. 1 artikel 16. 2 · artikel 16. 3 artikel 17. 3 artikel 17. l artikel 17. 2 artikel 17. 4 artikell8 artikel 19 artikel20 artikel21 artikel22. 1 artiklarna 22. 2, 22. 3 och 22. 4 artikel23 - Direktiv 81/852/!. :EG Direktiv 90/677/EEG Direktiv 92174/EEG ~ - - - - - ------ - - - - - - - - - · - 123 l l l l. , -. Detta direk-tiv artikel40 artikel41 artikel42 artikel43 artikel44 artikel45 artikel46 artikel47 artikel48 artikel49 artikel 50 artikel 51 artikel 52 artikel 53 artikel 54 artikel55. 1 artikel 55. 2 artikel55. 3 artikel 56 artikel 57 artikel 58. 1-58. 3 Dire1aiv 65/65/EEG Direktiv 81/851/EEG artikel23a artikel23b artikel23c artikel22. 5 artikel24 artikel25 artikel26 artikel28. 1 artikel28. 2 artikel 28. 3 artikel27 artikel27a artikel29 artikel31 artikel32 artikel30. 1 första och andra stycket artikel 30. 1 tredje stycket artikel 30. 2 - artikel33 artikel43 Direl. 'tiv 81/852/EEG Direktiv 90/677/EEG Direktiv 92/74/EEG l -- l l l i l i • artikel3 124 1 Detta direktiv artikel 58. 4 artikel 59. 1 artikel59. 2 artikel59. 3 artikel60 artikel 61. 1 artikel 61. 2 artikel61. 3 artikel62 artikel63 artikel 64. 1 artikel64. 2 artikel 65. 1 artikel65. 2, 65. 3 och 65. 4 artikel66 artikel67 artikel68 artikel69 artikel 70 artikel 71 artikel72 artikel 73 - - - - - - Direktiv 65/65/EEG Direktiv 81/851/EEG artikel47 artikel44 artikel45 artikel47 artikel46 artikel48 första stycket artikel 48 andra stycket artikel 48 tredie stycket artikel49 första stycket artikel 50 artikel 50a. 1 första och tredje styckena artikel 50a. 2, 50a. 3 och 50a. 4 artikel50b artikel4. 3 tredje stycket artikel 1. 5 artikel50c artikel4. 5 - - - - - - - - artikel42e artikel42a Direktiv 811852/EEG Direktiv 90/677/EEG Direktiv 92174/EEG artikel2. 2 artikel 7. 2 artikel4 l l l l 125 l Detta direkt i v artikel 74 artikel 75 artikel 76 artikel 77 artikel 78 artikel 79 artikel 80. 1 artikel 80. 2 artikel 80. 3 artikel 81. 1 artikel 81. 2 artikel82 artikel83 artikel84. artikel85 artikel86 artikel87 artikel88 artikel89 artike190 artikel91 artikel92 Direktiv 65/65/EEG Direktiv 81/851/EEG artikel42c artikel42d artikel42f artikel42g artikel42h artikel42i artikel 34 första och andra styckena artikel 34 tredje stycket artikel35 artikel36 artikel37 artikel38 artikel38a artikel42j artikel42k artikel39 Direktiv 81/852/EEG Direktiv 90/677/EEG Direktiv 92174/EEG artikel3. 1 artikel3. 2 artikel3. 3 artike12b artikel2a artikel 4 första stycket ! 126 Detta direk1iv artikel93 artike194 artikel95 artikel96 artikel97 artikel98 artikel99 artikellOO bila!!a l bilaga 2 bilaga 3 Direktiv 65/65/EEG Direktiv 81/S. :>I!EEG artikel42 Direktiv 81/852/EEG Direktiv 9Gt677!EEG Direktiv 92/74/EEG artikel 24a artiklarna 40 och 41 artikel 4. 2 andra stycket - - - - - - - - - - - - - bilaga - - - - - - - artikels - - - - - 127