ثم كان الخطاب العدواني من جانب جورج دبليو بوش الذي جاء خلفاً لكلينتون، والذي وصف إيران بأنها جزء من "محور الشر" قبيل غزو العراق بقيادة الولايات المتحدة، سبباً في إثارة قلق خامنئي، الذي أيد مبادرة للحوار مع الأميركيين في عام 2009. بيد أن إدارة بوش، التي تملكتها فكرة تغيير النظام، تجاهلت هذه المبادرة ورفضت "الصفقة الكبرى" بشأن الطاقة النووية التي تم التفاوض عليها في باريس في نوفمبر/تشرين الثاني 2004 بين الاتحاد الأوروبي وروحاني، الذي كان ممثل خامنئي ورئيس مجلس الأمن القومي الإيراني آنذاك. وكان رفض الاتفاق النووي بين إيران والاتحاد الأوروبي رسمياً في فبراير/شباط 2005 بمثابة هدية غير مقصودة للمتشددين في إيران بقيادة أحمدي نجاد.
克林顿的继任者小布什言语咄咄逼人，在美国领导的入侵伊拉克作战前夕，小布什称伊朗是“邪恶轴心”的一部分，这让哈梅内伊十分不安，后者支持了2003年与美国的对话计划。眼中只有颠覆政权的小布什政府无视这一计划，也拒绝了时任哈梅内伊代表和伊朗国家安全委员会主席的鲁哈尼提出的2004年11月与欧盟-3在巴黎开展核能“大交易”（Big Deal）谈判的建议。2005年2月正是拒绝伊朗-欧盟和协定无意中成为以内贾德为首的伊朗强硬派的福音。