ان فيروس نقص المناعة البشرية يمثل اكبر تحدي نظرا لان الفيروس يستفيد من التقلب الجيني المكثف من اجل الاختباء من النظام المناعي ولكن في الاكتشافات الاخيرة تمكن العلماء من تحديد مناطق عالية الحفظ في هذه الفيروس المتقلب كما تمكنوا من تحديد تركيبتها الجزيئييه وبدأوا بتصميم لقاح الجيل القادم من اجل انتزاع اجسام مضادة تستهدف تلك المناطق وذلك من اجل منع العدوى من فيروس نقص المناعة البشرية ولكن تطوير لقاح فيروس نقص المناعة البشرية مثل غيره من الامراض تحد من نجاعته محدودية النماذج الحيوانية في افادتنا بكيفية الحصول على ردة فعل المناعة الضرورية في البشر.
HIV大概是最大的挑战，因为这种病毒利用其多种多样的遗传变异而不被免疫系统所识别。但是，如今科学家已可以利用最新的进步识别多变病毒的高度保守区（conserved region）、确定它们的分子结构，并开始设计下一代候选疫苗以触发针对这些区域、防止HIV传染的抗体。但与其他几种疾病的疫苗一样，HIV疫苗的开发仍受制于动物模型对如何触发必须的人类免疫反应的预测力的局限性。