Dans le théâtre du Pacifique du Sud-Ouest, le P-38 a été le principal combattant à long rayon d'action des forces aériennes de l'Armée des États-Unis jusqu'à l'apparition d'un grand nombre de P-51D Mustangs vers la fin de la guerre.
Il a été principalement utilisé par l'armée de l'air des États-Unis.