Mustaine est aussi le premier guitariste en chef et co-auteur-compositeur de Metallica jusqu'à ce qu'il soit abruptement retiré du groupe en 1983.
Mustaine était aussi un ancien guitariste et co-parolier de Metallica dans l'histoire de la bande, mais elle a été congédiée de la bande en raison de sa toxicomanie et de sa dépendance à l'alcool.