Le joueur assume le rôle d'un ingénieur nommé Isaac Clarke, qui lutte contre une infestation étrangère polymorphe, virale, qui transforme les humains en monstres étrangers grotesques appelés "Necromorphs", à bord d'un navire d'exploitation interstellaire appelé USG Ishimura.
Le joueur joue en tant qu'ingénieur nommé Isaac Clarke, qui lutte contre une infestation étrangère qui transforme les humains en monstres appelés "Necromorphs", sur un navire minier dans l'espace nommé le USG Ishimura.