En 1949, De Laurentiis épouse l'actrice Silvana Mangano, avec qui il a eu quatre enfants : Veronica, Raffaella, qui est également producteur de films, Federico, décédé dans un accident d'avion en 1981, et Francesca, qui ont divorcé en 1988 avant sa mort en 1989.
Il avait quatre enfants avec sa première épouse, l'actrice Silvana Mangano, qui est décédée en 1989.