PAK5
# PAK5

Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5 ist ein Enzym, das vom Gen PAK5, auch PAK7 genannt, codiert wird und zu den p21-aktivierten Kinasen gehört. PAK5 ist hauptsächlich im Gehirn exprimiert und spielt eine Rolle bei der Bildung von Scheinfüßchen im Wachstumskegel und bei der Aussprossung von Fortsätzen sich entwickelnder Neuronen (Neurite).

Da das Enzym außerdem eine wichtige Rolle in der Zellregulation, Apoptose, Zellproliferation, -migration und -invasion spielt, kann es bei einer Fehlregulation von PAK5 zum Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, malignen Melanom, Osteosarkom, Nierenkrebs, Brustkrebs, Magenkarzinom, Darmkrebs usw. führen.

Die fortlaufende Lokalisierung von PAK5 in Mitochondrien ist unabhängig von der Kinaseaktivität oder der Bindung mit CDC42.

## Genstruktur

Das Gen PAK5 wird im menschlichen Organismus durch zwölf Exons in der Region 20p12 codiert. Eine CpG-Insel mit annäherungsweise 1000 Basenpaaren befindet sich in der Upstream-Region des PAK-5-Genlocus.

## Funktion

Eine Überexpression von PAK5 konnte in einigen Tumoren aufgrund der Mitwirkung an der Zellproliferation, am Cytoskelett und als Apoptose-Inhibitor entdeckt werden. Weitere Regulationsmechanismen, die unabhängig von Rho-GTPasen verlaufen, weisen darauf hin, dass PAK5 als spezielles Signalmolekül in zellulären Signalwegen der Tumorentwicklung eine Rolle spielen könne. Aufgrund der Beteiligung an der zellulären Regulierung von Tumoren zählt PAK5 zu den onkogenen Kinasen.

PAK5 ist ein effektiver Regulator der Raf-1-Aktivität und könnte die Raf-1-abhängigen Signalwege zu Mitochondrien kontrollieren.

Die Behandlung von PAK5 mit Camptothecin oder C2-Ceramid führt zur Unterdrückung der Apoptose durch eine von der Proteinkinase A unabhängigen Phosphorylierung von BAD am Serin-112. Somit wird die Lokalisierung von BAD zu Mitochondrien verhindert und die apoptotische Signalkaskade unterdrückt.

Möglicherweise phosphoryliert es das Protein CTNND1, um die Regulierung des Cytoskeletts und der Zellmorphologie zu ermöglichen. Die p21-aktivierte Kinase PAK5 ist im Gehirn stärker exprimiert als in anderen Bereichen des Körpers. Sie kann das Auswachsen von Neuronen fördern und spielt so eine Rolle bei der neuronalen Entwicklung. Besonders bei Mäusen ist PAK5 (und PAK6) beim Lernen und für das Gedächtnis von Bedeutung. Es befindet sich meistens im Nukleus und im Mitochondrium, aber auch im Cytoplasma. Vor allem ist die mitochondriale Lokalisation essenziell für das Überleben der Zelle.

### Interaktion mit anderen Proteinen

PAK5 verfügt über eine Domäne (CRIB-Motiv) am N-Terminus, mit der es sich interaktiv an CDC42/Rac1 binden kann und eine Ste20-like kinase domain am C-Terminus. PAK5 bindet sich bevorzugt an CDC42 (in Anwesenheit von GTP) und somit das CRIB-Motiv erst diese Interaktion ermöglicht. Diese Interaktion hat aber keine Kinasenaktivität (also Aktivierung) zufolge, was bei PAK1, PAK2 und PAK3 der Fall wäre. Eine Überexpression von PAK5 aktiviert den JNK-Weg. Das Enzym wird außerdem mit dem Mikrotubuli-Netzwerk assoziiert, bei dem es Stabilität durch Enzyminhibition von MARK2, aber somit auch Instabilität beim F-Aktinnetzwerk induzieren kann, was dazu führt, dass Stressfaser und fokale Adhäsion verschwinden, um somit Filopodien entwickeln zu können. Die Lokalisation der Kinase wird daher besonders während des Zellzyklus streng reguliert. Außerdem interagiert es mit RHOD, um andere Zellkompartimente zu erreichen, die es mit bloßer Interaktion mit CDC42 nicht erreicht hätte. Außerdem interagiert PAK5 mit RHOH.

## Tiermodell

In CHO-Zellen des Chinesischen Zwerghamsters (Cricetulus griseus) befinden sich unter anderem die Proteinkinasen PAK5 und MARK2, die sich in den Vesikeln und teilweise auch in den Endosomen befinden, welche die Transkriptionsfaktoren AP-1 und AP-2 beinhalten. Durch In-situ-Hybridisierung kann man die starke Expression von PAK5 in Mäusehirnen nachweisen, vor allem im Kleinhirn, in der Großhirnrinde und im Riechkolben. Besonders im Kleinhirn ist eine intensive Expression in der Körnerzellschicht (Stratum granulosum) nachweisbar, sowie eine moderate Expression in der Molekularschicht (Stratum moleculare) der Purkinjezellen.

