Tasimelteon
# Tasimelteon

Tasimelteon ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Schlafmittel (Hypnotika), der in der Behandlung der Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung eingesetzt wird.

## Chemische und physikalische Eigenschaften

Tasimelteon besitzt zwei Stereozentren. Neben dem arzneilich verwendeten trans-1R,2R-Isomer (in der Abbildung links oben) existieren somit drei weitere Stereoisomere, die in der Synthese nicht entstehen.

Tasimelteon ist eine weiße bis cremefarbene kristalline nicht-hygroskopische Substanz, in Wasser bei physiologisch relevanten pH-Werten löslich und gut löslich in Alkoholen, Cyclohexan und Acetonitril.

Die Verbindung tritt in zwei Kristallformen auf. Dabei handelt es sich um ein bei 74 °C schmelzendes Anhydrat und um eine Hemihydrat. Das Hemihydrat gibt ab etwa 35 °C das Hydratwasser ab und wandelt sich dabei in die Anhydratform um. Das Anhydrat kristallisiert in einem monoklinen Gitter mit der Raumgruppe $P2_1$ (Raumgruppen-Nr. 4)Vorlage:Raumgruppe/4, das Hemihydrat in einem tetragonalen Gitter mit der Raumgruppe $P4_32_12$ (Nr. 96)Vorlage:Raumgruppe/96.

## Klinische Angaben

Tasimelteon ist in den USA seit Januar 2014 als Hetlioz (Vanda Pharmaceuticals) zugelassen zur Behandlung der Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung (non-24-hour sleep-wake disorder, Non-24).

In Europa wurde Hetlioz als Orphan-Arzneimittel für die Behandlung der Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung von Blinden ohne jegliche Lichtwahrnehmung im Juli 2015 zugelassen. Die Wirksamkeit wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudien (SET und RESET) bei völlig blinden Patienten mit Non-24 nachgewiesen.

Das Arzneimittel wird peroral angewendet und ist verschreibungspflichtig.

## Pharmakologische Eigenschaften

### Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Tasimelteon fungiert pharmakodynamisch als Agonist an den Melatoninrezeptoren 1 und 2 (Bindungsaffinität $MT_1$ $K_i:$ 0,35 nM, $MT_2$ $K_i:$ 0,17 nM). Als $G_i-Protein-gekoppelte$ Rezeptoren modulieren Melatoninrezeptoren die Neuronenaktivität von anatomisch spezifischen bzw. wachheitsbestimmenden Neuronennetzwerken wie dem Nucleus suprachiasmaticus und dem aufsteigenden retikulären System in der Formatio reticularis. Es imitiert die physiologische Wirkung von endogenem Melatonin, das zur Regulation des circadianen Rhythmus notwendig ist und nur bei Dunkelheit von der Epiphyse sezerniert wird bzw. seine Höchstkonzentration erreicht.

Die Lokalisation der Melatoninrezeptoren findet sich primär in der Hypophyse und im Nucleus suprachiasmaticus $(MT_1)$ einem Kerngebiet im Hypothalamus und der Netzhaut $(MT_2)$ wieder.

Der Wirkungsmechanismus von Tasimelteon lässt sich an dem Schema der physiologischen Melatoninwirkung nachvollziehen (s. Abb.).

Unter dem Einfluss von Licht kommt es durch Übermittlung von der Netzhaut zu einer Aktivierung des Nucleus suprachiasmaticus, der seinerseits die Melatoninsekretion in der Zirbeldrüse hemmt. Durch die abnehmende Melatoninkonzentration wird die Aktivität des Nucleus suprachiasmaticus gesteigert. In der Folge wird die Schlafaufrechterhaltung durch eine aktive Hemmung der Interneurone, welche die spezifischen bzw. unspezifischen Thalamuskerne hemmen, vom N. suprachiasmaticus beendet, was der normalen Aufwachphase am Morgen entspricht.

Da nun die spezifischen und unspezifischen Thalamuskerne erregend auf die gesamte Hirnrinde einwirken können, wird so intuitiv verständlich, dass dies eine kortikale Reizverarbeitung erzwingt und ein Weiterschlafen nicht möglich macht. Unter dem Einfluss von Dunkelheit kommt es zu einer Aktivitätsabnahme des N. suprachiasmaticus, was einer Aktivierung (Hemmung der Hemmung bzw. Disinhibition) der Zirbeldrüse entspricht und somit die Melatoninkonzentration bzw. -sekretion auslöst, die ihrerseits aktiv über Melatoninrezeptoren $(MT_1)$ den N. suprachiasmaticus hemmen. Hierdurch kommt es zur Aktivierung der hemmenden thalamischen Interneurone, welche die in den Kortex projizierenden Neurone der spezifischen und unspezifischen Thalamuskerne hemmen, was der physiologischen Einschlafphase entspricht. Hier wird aktiv die kortikale Informationsverarbeitung reduziert, dass subjektiv dem Gefühl des Ermüdens entspricht. Der Arzneistoff Tasimelteon imitiert das Hormon Melatonin, was wie zuvor erläutert bei vorzeitiger Einnahme zu einer Vorverlegung des normalen circadianen Rhythmus führt bzw. bei Biosynthesestörungen (Enzymmangel; Mutationen), Blindheit oder schweren Netzhautschäden die „Melatonin-induzierte-Tiefschlafphase“ verstärkt, als auch die Einschlafphase verkürzt und die Durchschlafphase verlängert.

### Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Tasimelteon besitzt eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 80 %. Die Halbwertszeit wird mit 1,3 ± 0,4 Stunden angegeben. Nach der Resorption liegt Tasimelteon zu ca. 90 % an Plasmaproteine gebunden vor. Die Metabolisierung erfolgt primär in der Leber durch CYP 1A2, CYP 3A4 und CYP 2C19.

Die Eliminierung des biotransformierten Wirkstoffs erfolgt zu ca. 80 % über die Nieren und ca. zu 4 % über die Faeces.

### Toxikologie

Zur Mutagenität wurden sowohl ein Ames-Test als auch ein Mikronukleus-Test durchgeführt, die beide kein mutagenes Potential des Wirkstoffs Tasimelteon anzeigen.

Auch konnte im Tierversuch (Ratten) keine Kanzerogenität festgestellt werden, allerdings eine Reduzierung der Fruchtbarkeit.

## Fertigarzneimittel

Hetlioz Kapseln 20 mg (EU, USA).

