4-Fluorbenzonitril
# 4-Fluorbenzonitril

4-Fluorbenzonitril weist neben einer aromatische Nitrilgruppe ein Fluoratom in 4-Stellung (para-ständig) auf und dient als Ausgangsstoff für Pestizide, pharmazeutische Wirkstoffe, Flüssigkristalle und Pigmente.

## Vorkommen und Darstellung

Für 4-Fluorbenzonitril wurden eine Vielzahl von Syntheserouten entwickelt, die auf dem Halogenaustausch (Cl, Br, I → F), dem Austausch Halogen gegen Nitril (Br → CN) oder auf der Umwandlung einer para-ständigen Carbonyl- oder Carboxygruppe zur Cyanogruppe beruhen.

### 4-Fluorbenzonitril durch Halogenaustausch

So entsteht p-Fluorbenzonitril durch den Austausch Cl gegen F im Sinne einer nucleophilen aromatischen Substitution an einem elektronenarmen Aromaten, wie 4-Chlorbenzonitril, mit Kaliumfluorid KF in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon DMEU bei 290 °C in einem druckfesten Reaktor in 91 %iger Ausbeute.

Ausgehend von dem sehr effizient aus Fluorbenzol mit Brom in Gegenwart katalytischer Mengen Eisen(III)-chlorid bei tiefen Temperaturen zugänglichen 4-Bromfluorbenzol (>97 % Ausbeute bei >99 % Reinheit), kann 4-Fluorbenzonitril durch Umsetzung mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart von Palladium(II)-acetat $Pd(OAc)_2,$ dem zweizähnigen Chelatliganden 1,5-Bis(diphenylphosphanyl)pentan dpppe und dem Diamin Tetramethylethylendiamin TMEDA hergestellt werden (98 % Ausbeute).

Auf ähnliche Weise entsteht PFBN aus 4-Bromfluorbenzol mit Natriumcyanid als Cyanquelle unter Palladiumkatalyse $(Pd^0/t-Bu_3P)$ in einem Acetonitril-THF-Gemisch in 97 %iger Ausbeute.

### 4-Fluorbenzonitril aus 4-Fluorbenzaldehyd

4-Fluorbenzaldehyd – aus 4-Chlorbenzaldehyd durch Halogenaustausch in 75 %iger Ausbeute erhältlich – kann in wässrigem Ammoniak mit 2-Iodoxybenzoesäure IBX über das intermediär gebildete Imin in einer Ausbeute von 92 % direkt zu 4-Cyanofluorbenzol oxidiert werden.

In einer Eintopfreaktion in dem „grünen“ Lösungsmittel Glycerin reagiert 4-Fluorbenzaldehyd mit Hydroxylaminhydrochlorid bei 90 °C über das intermediär gebildete Oxim in 83 %iger Ausbeute zu 4-Fluorbenzonitril. In DMSO als Lösungsmittel wird PFBN in 95 %iger Ausbeute erhalten.

### 4-Fluorbenzonitril aus 4-Fluorbenzamid

Die Umwandlung einer para-ständigen Carboxygruppe in eine Nitrilgruppe verläuft quantitativ durch Dehydratisierung von 4-Fluorbenzamid mit einem Kupfersalz in Toluol bei 100 °C mit dem Silylierungsreagenz N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid MSTFA $CF_3CON(CH_3)Si(CH_3)_3.$

Als Nebenprodukte entstehen N-Methyltrifluoracetamid $CF_3CONHCH_3$ und Hexamethyldisiloxan $(CH_3)_3SiOSi(CH)_3.$

### 4-Fluorbenzonitril aus anderen Ausgangsstoffen

Weitere Alternativrouten mit anderen Reaktanden sind in der Literatur beschrieben, wie z. B. aus 4-Fluorbenzylalkohol durch Oxidation mit dem Nitroxid-Radikal TEMPO zum 4-Fluorbenzaldehyd und dessen Umsetzung mit Iod $I_2$ und wässrigem Ammoniak $NH_3$ in 99 %iger Ausbeute.

## Eigenschaften

Reines 4-Fluorbenzonitril ist ein weißer bis gelber kristalliner Feststoff, der sich wenig in Wasser, aber in vielen organischen Lösungsmitteln löst. Der Geruch von PFBN wird als unangenehm beschrieben.

## Anwendungen

Die Synthese von Diarylethern und -thioethern mit para-ständiger Cyanogruppe gelingt praktisch quantitativ durch Umsetzung von 4-Fluorbenzonitril mit substituierten Phenolen in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumfluorid auf basischem Aluminiumoxid und dem Kronenether 18-Krone-6.

Die Diaryletherbildung von PFBN mit dem Natriumsalz des p-Kresols und anschließende Hydrierung der Cyano- zur Aminomethylgruppe liefert den variablen Molekülteil des Pyrazol-Insektizids Tolfenpyrad.

Stäbchenförmige flüssigkristalline Fluorphenylpyrimidine mit hoher chemischer und thermischer Stabilität und Lichtbeständigkeit sind aus 4-Fluorbenzonitril durch mehrstufige Synthese zugänglich.

Die Verbindungen bilden niederviskose nematische Mesophasen in einem breiten Temperaturbereich und eignen sich zum Einsatz in LC-Displays.

Reaktion von 4-Fluorbenzonitril mit p-Toluidin erzeugt 4,4‘-Dicyano-4‘‘-methyltriphenylamin, dessen Cyanogruppen zur entsprechenden aromatischen Dicarbonsäure hydrolysiert und mit aromatischen Diaminen zu Polyamiden polykondensiert wird.

Die erhaltenen Polymeren besitzen interessante Eigenschaften als blauemittierende elektrochrome Materialien.

Intensive blaue Fluoreszenz zeigt das s-Triazin-Pigment 2,4,6-Tris(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin (TFPT), das aus dem aus 4-Fluorbenzonitril und Schwefeltrioxid $SO_3$ gebildeten Addukt durch Umsetzung mit 4-Fluorbenzamidin-hydrochlorid zugänglich ist.

Nanopartikel, die solche fluoreszierende Triazinpigmente enthalten, sind biokompatibel und können zu Bildgebung in lebenden Zellen genutzt werden.

Die wichtigste Verwendung von 4-Fluorbenzonitril ist als Synthesebaustein für den Aromatasehemmer Letrozol $(Femara^R),$ der zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen nach den Wechseljahren eingesetzt wird.

Der vorgeschlagene Synthese- und Aufarbeitungsprozess soll Letrozol in hoher Ausbeute und Reinheit liefern, mit möglichst geringen Verunreinigungen durch das im ersten Schritt der Umsetzung mit 1,2,4-Triazol entstehenden 1,3,4-Triazolylisomer.

