Isocitrat-Dehydrogenase
# Isocitrat-Dehydrogenase

Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) ist der Name für Enzyme und Enzymkomplexe, die die oxidative Abspaltung von Kohlenstoffdioxid von Isocitrat katalysieren, wobei α-Ketoglutarat entsteht. Diese Reaktion ist Teil des Citratzyklus und daher zentral im Stoffwechsel aller Lebewesen. Die Umkehrreaktion, die nur in manchen Mikroorganismen vorkommt, benutzt das Enzym Isocitrat-Lyase.

Die katalysierte Reaktion:

    + $NAD(P)^+$ $\longrightarrow$
    $\longrightarrow$ + $CO_2$ + NAD(P)H + $H^+$

Von Isocitrat wird $CO_2$ abgespalten und Ketoglutarat bildet sich.

Strukturell bestehen IDH aus abwechselnden α-Layern und β-Sheets in einer Sandwich-Anordnung. Es gibt zwei verschiedene Enzymgruppen, je nachdem ob $NAD^+$ (EC 1.1.1.41) oder $NADP^+$ (EC 1.1.1.42) Kofaktor ist. Beide haben $Mg^{2+}$ oder $Mn^{2+}$ als Metallion. Homologe der ersten Gruppe bestehen aus drei Untereinheiten (Heterotetramer ααβγ) und sind im Mitochondrium lokalisiert, während die zweite Gruppe Homodimere sind, mit je einer Isoform im Mitochondrium und im Cytosol. IDH kommen in allen Lebewesen vor. Beim Menschen sind die drei IDH-Isoformen in fünf Genen codiert, deren Defekte zu erblichen Stoffwechselstörungen führen können:

| Gen | Protein | Aminosäuren | UniProt | OMIM | Kommentar |
| - | - | - | - | - | - |
| IDH1 | IDH(NADP), zytoplasmisch | 414 | O75874 | 147700 | Gliome |
| IDH2 | IDH(NADP), mitochondriell | 413 | P48735 | 147650 | Gliome, 2-Hydroxyglutarazidurie |
| IDH3A | IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit alpha | 339 | P50213 | 601149 | |
| IDH3B | IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit beta | 351 | O43837 | 604526 | Retinitis pigmentosa |
| IDH3G | IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit gamma | 354 | P51553 | 147700 | |

## Reaktionsmechanismus

Die im ersten Schritt erfolgende Oxidation des Isocitrats 1 liefert neben NADH die 2-Oxocarbonsäure Oxalsuccinat 2, welche als zweizähniger Ligand über die Ketogruppe und die dazu alpha-ständige Carboxygruppe das Metallion $(Mn^{2+}$ oder $Mg^{2+})$ komplexiert. Dadurch bedingt wird die Carbonylfunktion polarisiert, was die Neigung der betaständigen Carboxygruppe zur Decarboxylierung immens erhöht, so dass sich im nun folgenden Decarboxylierungsschritt die über die Komplexbildung stabilisierte Enolform des 2-Oxoglutarats 3 bildet. Nach Protonierung wird das 2-Oxoglutarat(α-Ketoglutarat) 4 freigesetzt. Die mitochondriale $NAD^+-abhängige$ Isocitrat-Dehydrogenase kann im Gegensatz zur $NADP^+-abhängigen$ kein Oxalsuccinat als Substrat binden, um 2-Oxoglutarat zu bilden.

Wie jede Dehydrogenase ist auch die Isocitrat-Dehydrogenase durch ATP bzw. ADP regulierbar. Das ATP bewirkt eine indirekte Hemmung, das ADP eine indirekte Aktivierung der Dehydrogenase, da sie auf die Kinase-Untereinheit einwirken. ATP stimuliert die Kinase-Untereinheit, diese phosphoryliert die Untereinheit I der Isocitrat-Dehydrogenase, was deren Inaktivierung nach sich zieht. Entsprechend wirkt ADP als Antagonist und führt zu einer indirekten Aktivierung der Isocitrat-Dehydrogenase. Diesen Regulierungsprozess durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung bezeichnet man als Interkonversion.

