Choleratoxin
# Choleratoxin

Das Choleratoxin (CTX, auch CT) ist ein von dem Bakterium Vibrio cholerae (sowohl vom klassischen Biovar wie auch vom Biovar El Tor) produziertes Exotoxin, das beim Menschen eine schwere Durchfallerkrankung auslösen kann. Das Enterotoxin ist Auslöser der Cholera. Es wurde 1959 von Sambhu Nath De entdeckt.

## Wirkungsmechanismus

Das Choleratoxin ist ein hexameres Protein mit einer molekularen Masse von 84 kDa, das aus einer α- (A) und fünf β-Untereinheiten (B) aufgebaut ist. Hierbei wird die α-Untereinheit von einem Pentamer (β-Untereinheit) ringförmig umgeben $(AB_5).$ Die β-Untereinheit ermöglicht das Binden an $GM_1$ Gangliosid-Rezeptoren an der Oberfläche von Zellen der Darmschleimhaut. Dies erlaubt die Endozytose in die Zelle, im ER wird dann die α-Untereinheit freigesetzt.

Die α-Untereinheit (CTA1) ist für die Toxizität verantwortlich. Sie hemmt die GTPase-Aktivität der $G_{αs}-Untereinheit$ eines heterotrimeren G-Proteins, indem es diese (aus intrazellulärem $NAD^+)$ ADP-ribosyliert. Dadurch wird die intrinsische GTPase-Aktivität der $G_{αs}-Untereinheit,$ die GTP zu GDP umsetzt, blockiert – das G-Protein bleibt im aktiven Zustand. Es aktiviert nun permanent die Adenylatcyclase, es kommt zu einem Überschuss des Second Messengers cAMP. Damit wird die Aktivität bestimmter Membrankanäle verändert. Die Folge ist eine Ausschüttung von Chlorid und Bicarbonaten, wodurch der Wasserverlust resultiert. Dies führt zu den typischen Durchfällen.

## Pathophysiologische Wirkung auf das Darmepithel

Das dauerhaft vermehrte cAMP führt zu verstärktem Einbau des Chloridkanals Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) in die Membran und dadurch zu erhöhtem Verlust von Chloridionen $(Cl^−)$ in das Lumen. Zusätzlich kommt es zu einem $Na^+-Verlust$ durch Hemmung des $Na^+/H^+-Austauschers$ (NHE3) und des $Na^+-Kanals$ (Epithelialer Natriumkanal, ENaC), der für die $Na^+-Rückresorption$ ins Epithel zuständig ist. Außerdem geht man davon aus, dass die Tight-Junctions-Durchlässigkeit zwischen den Epithelzellen zunimmt. Als Folge ergeben sich Dehydratisierung und Elektrolytmangel durch Verlust von NaCl und Entzug von $H_2O$ aus dem Epithel, das dem NaCl passiv ins Darmlumen folgt. Es kann zu starken Durchfällen mit Wasserverlusten von bis zu einem Liter pro Stunde kommen, ebenfalls zu massivem Ausstrom von Kalium- und Hydrogencarbonat-Ionen über den Darm.

Dies führt insgesamt zum Krankheitsbild der Cholera. Das Choleratoxin ist Bestandteil eines Choleraimpfstoffs.

