Man kan således spekulera i huruvida det föreligger en tidsoch stressrelaterad inverkan på HPA-axelns aktivitet och reglering, och huruvida det är möjligt att tentativt stadieindela sådana förändringar i HPA-axeln (Figur 2): I hypotalamus finner man abnormt låga nivåer av CRH-mRNA [27] och en minskad koncentration av 5-HT [28]. De neuroendokrina förändringarna vid kronisk stress sammanfattas i Tabell I. De neuroendokrina förändringarna vid akut upprepad stress sammanfattas i Tabell I. En annan möjlighet är att blockera de perifera kortisolreceptorerna, men detta har visat sig vara föga framgångsrikt [opubl data]. Stress och kortisolutsöndring: vid akut, upprepad stress Konventionellt har man betraktat detta som en konsekvens av en ökad kortisolutsöndring, som ger t ex muskulär insulinresistens. Hos personer med posttraumatiskt stressyndrom som överlevde Förintelsen har man funnit en minskad dygnsmängd urinkortisol [41]. Kronisk stress anses generellt ge upphov till ett tillstånd av hyperkortisolism. Närvaron av en ständigt föränderlig och stundtals hotfull yttre miljö aktiverar via ännu i stort sett okända centralnervösa mekanismer HPA-axeln, vilket i sin tur leder till en ökad utsöndring av kortisol. Det finns idag ingen allmänt vedertagen definition av begreppet stress. Eftersom neocortex har relativt få förbindelser med hypotalamus påverkar stress HPA-axeln via ännu i stort sett okända centralnervösa processer [20]. Det finns idag ett flertal olika substanser som bl a kan hämma kortisolfrisättningen i binjurarna, men detta är inte riskfritt, och inte sällan uppstår sekundär hypertoni eller behandlingskrävande binjurebarksinsufficiens [58]. I hypofysen hämmar kortisol såväl frisättningen av ACTH som genexpressionen av dess prekursormolekyl, proopiomelanokortin [16]. Rökning och alkohol ger en akut stimulering av kortisolinsöndringen [15], och torde därför medverka till en utbränd HPA-axel.