Den genetiska orsaken till CADASIL är punktmutationer i genen för Notch 3-receptorn. Hur kommer det sig att ett stort antal spridda missens-mutationer i en cellytereceptor samtliga kan ge upphov till den strikt dominanta arvsgången i CADASIL? CADASIL karakteriseras som nämnts bl a av en progredierande demens med ett frontallobssyndrom som framträdande drag. Tillgången till den klonade Notch 3-genen gör det möjligt att börja kartlägga de molekylära mekanismerna bakom CADASIL. Från genetiska studier i Drosophila vet vi att Notch påverkar många olika organs utveckling och detta förefaller vara fallet också hos däggdjur, där receptorerna är viktiga för nervsystemets utveckling [11], för muskelutvecklingen och för att olika klasser av T-celler ska bildas i immunsystemet. Denna signaleringsväg representerar en helt ny, mycket snabb och direkt form av intracellulär signalering och skiljer sig från exempelvis signalering genom tyrosinkinasreceptorer. A. Elektronmikroskopisk analys av ett litet blodkärl i pons hos en CADASIL-patient. På samma sätt som när man klonat en rad andra gener, exempelvis Hox-gener, Pax-gener och Sonic Hedgehog [9], kunde information om Notch-genen från Drosophila användas för att identifiera starkt besläktade gener även hos däggdjur, och det visade sig att det fanns tre Notch-gener hos både möss och människor (Notch 1, 2 och 3) [5, 6, 10]. Könsfördelningen var balanserad, tre kvinnor och två män. Upptäckten gör det möjligt att ställa exakt diagnos Möss har nyligen tagits fram där Notch 3-genen inaktiverats genom s k knock out-teknik (ES-cellteknik) Redan nu finns mer än 100 familjer kartlagda [Tournier-Lasserve, pers medd, 1997]. Inga symtom uppvisas. När Notch-receptorn interagerar med en cellbunden ligand (Delta eller Serrate), klyvs den intracellulära domänen av och förs till cellkärnan där den tillsammans med proteinet RBPJk, som binder till specifika promotersekvenser, kan aktivera transkription från specifika gener. Defekt i Notch 3-genen