Метотрексат (Mtx) цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Высокие дозы (ВД) Mtx в детской онкологии применяются для лечения остеосаркомы (ОС) и других типов опухолей и позволяют достичь 5-летней безрецидивной выживаемости до 80 %. Однако высокая токсичность Mtx является серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия и в большинстве случаев обусловливает возникновение у больных серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем. Лечение должно проводиться под строгим контролем лабораторных исследований, в первую очередь терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), концентрации Mtx в сыворотке крови и других биохимических показателей.Обследовано 246 детей (125 мальчиков и 121 девочка) в возрасте от 5 до 16 лет с ОС (средний возраст 12,2 года), которые находились на лечении в НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» с 2006 по 2013 г. Больным было проведено от 1 до 8 курсов ВД Mtx 8 или 12 г/м2 за 4 ч инфузии на фоне щелочной прегидратации. Лейковорин назначался внутривенно через каждые 6 ч, начиная с 24 ч от начала инфузии Mtx. Проведено 1137 курсов ТЛМ Mtx методом флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на анализаторе TDx/Flx (Abbott, США). Отработана методика мониторинга гомоцистеина (Hcy) в сыворотке крови на анализаторе Vitros 5/1FS (Johnson &amp; Johnson, США) в течение всего курса ВД Mtx. В группах рассчитаны фармакокинетические пока-затели Mtx: площадь под фармакокинетической кривой (MtxAUC), клиренс Mtx (ClMtx), период полувыведения (T1/2) и общее времявыведения (T).totalПри 1050 курсах ВД Mtx выведение Mtx было нормальным и соответствовало следующим значениям: через 4 ч 1109 ± 283 мкмоль/л;через 24 ч 4,67 ± 0,95 мкмоль/л; через 42 ч 0,38 ± 0,16 мкмоль/л; через 48 ч менее 0,23 ± 0,04 мкмоль/л; через 72 ч 0,07 ± 0,03 мкмоль/л; через 96 ч 0,03 ± 0,01 мкмоль/л. Замедленное выведение Mtx выявлено при 87 курсах, что составляет 7,6 %от всех курсов. По всем измеряемым параметрам: концентрации выведения Mtx по часам, T, MtxAUC, Cl, Tполучены ста-totalMtx1/2тистически достоверные различия между нормальным и замедленным выведением Mtx. Для пациентов группы замедленного выведе-ния было характерно развитие гепатотоксичности, также наблюдались 4 случая возникновения острой почечной недостаточности. Проведение мониторинга биохимических показателей (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы) также позволило выявить различия между двумя группами гепатотоксичность непосредственно зависела от MtxAUC,Cl и T, причем амплитуда изменения активностей ферментов от курса к курсу уменьшалась.MtxtotalОтработанная нами методика мониторинга Hcy в сыворотке крови в течение курса ВД Mtx позволила выявить, что Hcy мета-болически взаимосвязан с Mtx чем выше концентрация Mtx, тем большее количество Hcy выбрасывается в кровь. Hcy может служить маркером эффективности подавления трансформации фолатов. При замедленном выведении Mtx уровень Hcy значительно повышается в крови. Это также свидетельствует о том, что он может служить маркером фармакодинамического воздействия ВД Mtx.
высокие дозы метотрексата, остеосаркомы, терапевтический лекарственный мониторинг