Введение Использование субмикронных векторизованных систем доставки, которые способствуют повышению избирательности действия и уменьшению побочного токсического влияния химиотерапии, - один из перспективных подходов к созданиюпротивоопухолевых химиопрепаратов. Разработана система доставки доцетаксела (ДОЦ) в составе полилактидгликолидных частиц (poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA), модифицированных додециламидом фолиевой кислоты (ДФК) (частицы PLGA-ДОЦ-ДФК). Цель исследования - сравнительное токсикологическое исследование ДОЦ в форме частиц и в стандартной форме в остроми субхроническом экспериментах на мышах при внутривенном введении. Материалы и методы Исследование проведено на мышах-самках линии C57BL/6. При изучении острой токсичности препараты вводили в диапазоне доз 20, 60, 90, 120, 160 мг/кг. На протяжении 30 дней оценивали летальность, определялимассу тела, проводили патоморфологические исследования. Для изучения токсичности в условиях субхронического эксперимента препараты вводили ежедневно в течение 3 дней в разовых дозах 11 и 22 мг/кг и далее в течение 30 дней проводилинеобходимые исследования. Результаты При 1-кратном введении PLGA-ДОЦ-ДФК в дозах 20, 60, 90 мг/кг гибели животных не наблюдалось; в дозах120 и 160 мг/кг выявлена гибель животных на 1-4-е сутки. В случае применения субстанции ДОЦ гибель животных наступала в течение суток после введения доз 60, 90, 120, 160 мг/кг. Картина интоксикации была сходной для сравниваемыхпрепаратов и проявлялась в гиподинамии, нарушении координации движений, парезе задних конечностей, но степень их проявления была более выраженной в группах с введением ДОЦ, чем в случае введения PLGA-ДОЦ-ДФК. Было установлено, чтосредняя летальная доза (ЛД50) для PLGA-ДОЦ-ДФК составляет 140 мг/кг, а для субстанции ДОЦ - 112 мг/кг. При субхроническом введении выявленные токсические свойства препаратов зависят от величины примененной дозы. ВведениеPLGA-ДОЦ-ДФК в разовой дозе 22 мг/кг вызывало летальные эффекты (2/10), обратимую задержку прироста массыи лейкопению у выживших животных, увеличение относительной массы селезенки. Применение PLGA-ДОЦ-ДФК в разовойдозе 11 мг/кг гибели не вызывало, хорошо переносилось и характеризовалось сходной токсичностью с субстанцией ДОЦ. Заключение На основании экспериментальных данных определены уровни токсических доз PLGA-ДОЦ-ДФК при остроми субхроническом введении. Полученные результаты позволили рекомендовать препарат для дальнейшего изучения.
фолатмодифицированные полимерные частицы, токсичность, мыши