Введение. Одним из основных видов гормонотерапии в лечении рака предстательной железы является применение антагонистов рецептора NR 3C 4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4). Они блокируют связывание мужских половых гормонов с клеточными рецепторами, препятствуя проявлению биологических эффектов данных гормонов в клетках предстательной железы, и таким образом останавливают рост опухоли. В качестве потенциальных блокаторов рецептора NR 3C 4 перспективны соединения - производные аминокислот, так как данные вещества не являются ксенобиотиками и, следовательно, менее токсичны. Цель работы. Поиск потенциальных блокаторов рецептора NR 3C 4 путем проведения молекулярного моделирования с последующим синтезом наиболее перспективных соединений и выявлением у них антагонистической активности in vitro. Материал и методы. Молекулярное моделирование связывания веществ с рецептором NR 3C 4 (докинг) и оценку энергии связывания проводили с использованием программы Algocomb. ADME/Т-свойства потенциальных антагонистов рецептора NR 3C 4 прогнозировали при помощи программы Accelrys Discovery Studio. Цитотоксичность синтезированных соединений исследовали на клетках AR-UAS-blaGripTite™ 293 методом флюоресцентной микроскопии. Синтез соединений осуществляли жидкофазным способом. Антагонистическую активность у синтезированных образцов исследовали на клетках культуры AR-UAS-blaGripTite™ 293 (Invitrogen K1698) с применением коммерческого набора LiveBLAzer™-FRETB/G (Invitrogen-K1095). Результаты. Проведен поиск соединений - потенциальных блокаторов рецептора NR 3C 4. Выполнено молекулярное моделирование связывания веществ с рецептором NR 3C. Рассчитаны ADME/Т-свойства перспективных антагонистов рецептора. Вследствие малого размера активного сайта рецептора расчеты проведены среди производных N-ацилированных аминокислот. Синтезировано 16 наиболее перспективных по расчетным оценкам образцов. Определены аффинность и цитотоксичность у синтезированных образцов in vitro. Антагонистическая активность для наиболее аффинных и малотоксичных соединений выявлена на клетках AR-UAS-blaGripTite™ 293. Заключение. Образцы 2-(1-нафтил)этиловый эфир-1-[(3-фторфенил)ацетил]-L-пролина, 2-(1-нафтил)этиловый эфир-1-[(4-хлорфенил)ацетил]-L-пролина, 2-(1-нафтил)этиловый эфир-1-[(4-метилфенил)ацетил]-L-пролина являются перспективными антагонистами рецептора NR 3C 4.
молекулярное моделирование, n-ацилированные аминокислоты, антагонистическая активность