Dîvân-ı Hümâyûn kaleminde vazifeye başladı (1834). Mustafa Reşid, Ali, Mütercim Rüşdi ve Sadık Rifat paşaların toplantılarında Zâbit Kâtipliği yaptı.
Paris, Londra, Viyana ve Belçika’ya gitti (1858). Avrupalıların Osmanlıları yıkmak için ürettikleri fikirlerin etkisinde kaldı. Yurda dönüşünde Meclis-i Vâlâ (Danıştay) Başkâtipliğine getirildi (1859). Daha sonra Niş (1861) ve Tuna (1864) valiliklerine tayin edildi. Tuna vilayetinde yaptığı çalışmalarla Avrupalıların takdirini kazandı. Şurây-ı Devlet (Danıştay ve Yargıtay) Reisliğine getirildi (1868). Sadrâzamla anlaşamadığından Bağdat Valiliği göreviyle İstanbul’dan uzaklaştırıldı (1869). Sonra azledilerek Edirne Valiliğine tayin edildi (1872) ise de beş gün sonra 31 Temmuz 1872’de sadrazam oldu.
Üç ay kadar sadrâzamlık yaptı. Bu esnada rüşvet karşılığında Mısır Hidivi İsmail Paşaya Avrupa’dan borç alabilme yetkisi tanıdı. Gerçeklerin aksine devlet bütçesinde gelir fazlalığı olduğunu iddiâ etti. Uygunsuz davranışları ve yalanlarının ortaya çıkması üzerine sadrâzamlıktan azledildi (19 Şubat 1873). Aynı yıl Dîvân-ı Ahkâm-ı Adliye Nazırlığına getirildiyse de kendisini sadrazamlıktan azleden padişaha karşı kin beslemeye başladı. Yeni Osmanlıların sadrâzam adayı oldu. Mithat Paşa; Mütercim Rüşdi Paşa, Hüseyin Avni Paşa ve Müfsid İmâm (Hasan Hayrullah) işbirliği yaparak Sultan Abdülaziz'i tahttan indirip V Murad’ı tahta geçirdiler. Ancak Abdülazîz Hanın hunharca katledildiğini duyan Sultan V Murâd’ın aklî dengesi bozuldu. Doktorların verdiği rapor üzerine tahttan indirilip yerine II. Abdülhamid geçti.
19 Aralık 1876’da ikinci defa Sadrazam olan Mithat Paşa başkanlığında toplanan Vükela Heyetince incelenen Kanun-i Esasi metni üzerinde bazı değişiklikler yapıldı. Padişahın karşı çıkmasına rağmen Mithat Paşa 113. maddeyi (padişah, devletin emniyetini bozan ve tehlikeye düşüren kişilerin hudut haricine sürülmesi maddesini) eklettirdi. Pâdişâhın tasdikinden sonra Kanun-i Esasi ve Meşrutiyet ilan edildi (23 Aralık 1876).
İngiliz hayrânı olan ve Meşrûtiyet hakkında köklü bir bilgisi bulunmayan Mithat Paşa kendi husûsî danışmanı ve Nâfiâ (Bayındırlık) Müsteşârı Odyan Efendiyi İngiltere’ye göndererek, Meşrûtiyet rejiminin Avrupa devletlerince garanti altına alınması talebinde bulundu. Osmanlı Devletinin dâhilî idâresini yabancı devletlerin kefâleti altına sokmak için gayret etti. O sırada İstanbul’da toplanan Tersane, Konferansına da aynı teklifi yaptı. Fakat kabul ettiremedi.
Pâdişâh, Meşrutiyetin ilanından sonra, bir sene beş ay kadar devlet idaresine karıştırılmadı. II. Abdülhamit'in muhalefetine rağmen Mithat Paşa ve arkadaşlarının basiretsizlikleri yüzünden 24 Nisan 1877’de 93 Harbi diye bilinen Osmanlı-Rus Harbine girildi. Mithat Paşa, medrese talebelerini kışkırtıp “Harp istiyoruz!” nümayişleri yaptırdı. Sultan’ın penceresi dibinde bile “Harp!” diye bağırıldı.
“Âl-i Osmân” yerine “Âl-i Midhat”ın kurulabileceğini söyleyerek saltanata göz dikti. Hıristiyan ve Müslümanlardan “millet askeri” adıyla kendi emrinde yeni bir ordu teşkil etmeye kalkıştı. Bosna’da Türk bayrağında hilal'in yanına haç koydurarak, bu bayrakla bir tabur askere, İstanbul’da geçit resmi yaptırdı.
Kendisini nadir gelen bir kahraman zanneden Mithat Paşa, Pâdişâha karşı kaba hareketlerde bulunarak herkesin nefretini kazandı. Ziya Paşa ve Namık Kemal gibi en yakın arkadaşlarını sürgüne göndererek Meşrutiyet anlayışını açık bir şekilde ortaya koydu. 5 Şubat 1877’de sadâretten azledilerek Mithat Paşa'nın Kânûn-i Esâsî’ye koymakta ısrar ettiği 113. maddeye istinâden yurtdışına çıkarıldı.Mithat Paşa, önce Brendizi, sonra Napoli, İspanya, Paris ve Londra’ya gitti. İngilizlerden çok iltifât gördü. Girit’te ikâmetine izin verildi. Sonra Suriye Vâliliğine tâyin edildi. Vâliliği zamânında kanlı Marûnî-Dürzî çatışmaları oldu. Devlet aleyhindeki faaliyetleri sebebiyle merkeze daha yakın olan Aydın Vâliliğine getirildi (1880).
Bu sırada, Abdülaziz'in katliyle ilgili olarak teşkil edilen mahkeme, soruşturmalarına devam ediyordu. Kendisini götürmek için heyet gönderildiğini haber alan Mithat Paşa, İzmir’deki Fransız konsolosluğuna sığındı. Vâlilikten azledildi. Abdülhamid Hanın tehdidi üzerine himayesiz kalan Mithat Paşa İstanbul’a getirilerek Yıldız Sarayı Çadır Köşkünde tutuklu olarak ifadesi alındıktan sonra, Haziran 1881’de diğer zanlılarla birlikte muhakeme edildi. Sultan Abdülaziz'in şehit edilmesinde rol oynadığı tespit olunarak idama mahkum oldu. Buna, kabine üyeleri, eski sadrazamlar, müşir ve feriklerden teşekkül eden fevkalade bir Temyiz Heyeti karar verdiyse de Padişah azınlıkta kalanların reylerini tercih ederek idam hükmünü sürgüne çevirtti. İzzeddîn Vapuru ile Cidde üzerinden Tâif’e gönderildi. Mithat Paşa 3 yıl kadar burada yaşadı. İngilizler tarafından kaçırılacağını haber alan Hicaz Valisi Osman Nuri Paşanın emriyle, 8 Mayıs 1884 gecesi, kaldığı odayı basan Berber İsmail adındaki bir asker tarafından boğularak öldürüldü.
Cenâzesi, Tâif Kalesi surları dışındaki kabristana defnedildi. 26 Haziran 1951’de kemikleri Taif’ten İstanbul’a getirilerek Hürriyet-i Ebediye Tepesinde gömüldü.
Garp kültüründen ve İslâmî bilgilerden mahrum olan Mithat Paşa zekî bir kimseydi. Ancak, kendisinin de bazı vesilelerle itiraf ettiği gibi, iyi bir devlet adamı değildi.
Sorumluluktan çekinmeyen ve kibirli bir kişi olan Mithat Paşa devlet sırlarını en olmadık kimselere söylemekten çekinmezdi. Siyasi tecrübeden mahrum olduğu gibi, memleketin kurtuluşu için tek çarenin Meşrutiyet rejimi olduğuna inanmıştı. İbn-ül-Emin Mahmûd Kemâl İnal’ın tâbiriyle; “Önünü ardını gözetmez, yaptığı işi düşünmez!” bir adamdı.