Mendelyen kurallara göre kalıtılan tek gen hastalıkları kromozomlar üzerinde yer alan tek bir gendeki defekten kaynaklanır. Mutasyon olarak adlandırılan bu değişimler sonucunda oluşan genetik hastalıklarda kalıtım modeli; otozomal veya gonozomal kromozomlardaki genlerden köken almasına göre değişmektedir.Ayrıca otozomal kalıtımlı hastalıklar, hastalığın ortaya çıkması için gerekli olan ve bir çift otozomal kromozom üzerinde bulunan aynı loküsteki tek bir genin veya her ikisinin mutasyona uğraması durumuna göre tanımlamakta ve tekrarlama riskleri farklılık göstermektedir.
Tek gen hastalıklarının bazılarında birbirinden bağımsız birden fazla genetik loküs hastalığa neden olabilir. Bu nedenle, mutant genin otozomal veya gonozomal kromozomlarda bulunmasına göre tekrarlama riskleri aynı hastalık için değişkenlik gösterebilir. Ayrıca çevresel faktörler ile oluşmuş hastalıkların bir kısmı genetik hastalıkları taklit edebilir ve tekrarlama riski olmamasına rağmen aileye yanlış bilgi verilmesine neden olabilir. Genetik danışma öncesinde bu durumlarında göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Günümüzde klinik olarak hastalığın tanımlanmasından sonra bir çok tek gen hastalığında DNA analizleri ile kesin tanı koymak mümkündür.
Otozomal dominant hastalıklar
Aynı loküste yer alan bir gen çiftinin birinde oluşan fonksiyonel değişikliğin hastalığın oluşması için yeterli olduğu hastalıklar otozomal dominant kalıtım örneği gösterirler. Bu hastalıklarda sıklıkla normal gen ürünü yapısal bir proteindir. Aile ağacı dikey bir patern gösterir. Genetik hastalık her kuşakta kendini gösterir ve hastalığın saptandığı kişinin (indeks olgu) etkilenmiş bir ebeveyni bulunur. Otozomal dominant kalıtılan hastalıklarda etkilenmiş kişinin çocuklarında hastalığın ortaya çıkma riski hasta kişinin ve çocuklarının cinsiyetinden bağımsız olarak her gebelikte %50'dir.
Yukarıda bahsedilen klasik kalıtım modelinin aksine otozomal dominant hastalıkların çoğu de novo mutasyonlardan kaynaklanır ve bu nedenle de etkilenmiş bir ebeveyn saptanamayabilir. Ayrıca dominant hastalıklar da hastalığın aktarıldığı kişide fenotipik bulguların şiddeti değişiklik gösterebilir (ekspressivite) veya mutant genin aktarıldığı kişide hastalık ortaya çıkmayabilir (penetrans kaybı). Bu nedenle hastalığın her kuşakta kendini göstermesi ve dikey aile ağacı paterni gözlenmez.
Diğer istisnai durumlardan biriside hastalığın sadece ebeveynlerden birinin gamet hücrelerindeki mutasyonlardan kaynaklanmasıdır. Bu durumda, de novo bir mutasyon nedeniyle oluştuğu düşünülen ve bu nedenle de tekrarlama riski olmadığı kabul edilen bir hastalıkta risk bu mutasyonun germ hücrelerinde taşınma oranına göre değişiklik gösterir.
Otozomal dominant hastalıklarda genetik danışma esnasında kalıtım modeli dışına çıkan bu durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca tüm aile bireyleri çok dikkatli incelenmelidir.
Otozomal resesif hastalıklar
Tek gen hastalıkların yaklaşık üçte birini oluşturular. Hastalığın oluşması için aynı loküste yer alan bir gen çiftinin her ikisinde de fonksiyonel değişikliğin oluşmasının gerekli olduğu hastalıklar otozomal resesif kalıtımlı hastalıklar adlandırılırlar. Otozomal resesif hastalıklar her kuşakta kendini göstermez ve aile ağacı yatay bir patern gösterir. Ebeveynler genellikle sağlıklıdır ve hastalık aynı kuşakta indeks olgunun kardeşlerinde gözlenir. Akraba evlilikleri, kişilerin ortak bir atadan gelmeleri ve aynı mutant geni taşıma risklerinin yükselmesi nedeniyle bu hastalıkların görülme sıklığını arttırır.
Hastalık cinsiyet ayırımı göstermez ve aynı şiddette seyreder. Taşıyıcı çiftlerde her gebelik için hastalığın ortaya çıkma riski %25'tir. Resesif hastalıklarda çocukların taşıyıcı olma riski %50 iken çocuklarda mutant genin taşınmama şansı %25'tir. Taşıyıcı olan kişi normal ve mutant geni taşımayan bir kişi ile evlendiğinde çocuklarında hastalığın görülme riski yoktur. Hasta bir kişinin mutant geni taşımayan bir kişi ile evlenmesi durumunda çocukların tümü taşıyıcı fakat sağlıklı olacaktır. Hasta bir kişinin taşıyıcı bir birey ile evlenmesi durumunda ise her gebelik için çocukların hasta olma riski %50 iken taşıyıcı olma riski % 50'dir.
X e bağlı resesif kalıtım
Hastalık, cinsiyet kromozomları (X kromozomu) ile kalıtılması nedeniyle nadir durumlar dışında sadece erkeklerde saptanır. Erkeklerde tek bir X kromozomu bulunması nedeniyle X e bağlı hastalıklar için taşıyıcılık söz konusu değildir. Hasta erkek bireylerin erkek çocuklarında hastalık veya taşıyıcılık riski yok iken kız çocuklarının tümü taşıyıcı olmaktadır. Kadınlarda çift X kromozomu bulunduğu için tek bir mutant gen nedeniyle hastalık ortaya çıkmaz ve kadınlar taşıyıcıdırlar. Taşıyıcı kadınların erkek çocuklarının hasta olma riski her gebelik için %50 iken kız çocuklarının %50'sinde taşıyıcı olma riski mevcuttur.
X e bağlı resesif hastalıklar kadınlarda nadir durumlarda gözlenebilmektedir. Dozaj kompanzasyonu nedeniyle randomize olarak gerçekleşen X inaktivasyonunda taşıyıcı bir kadında normalde beklenen hücrelerin yarısında normal geni taşıyan kromozomunun, diğer yarısında da mutant geni taşıyan X kromozomunun inaktive olmasıdır. Ancak bazen farklı olarak normal geni taşıyan X kromozomunun inaktive olması nedeniyle hastalık kendini fenotipte gösterir.
Ayrıca, X otozomal translokasyonlarda da genetik yapının korunması amacıyla nonrandomize olarak transloke X korunur ve diğer X kromozomu inaktive olur. Kişi translokasyonun gözlendiği X kromozomu üzerinde mutant bir gen taşıyorsa bu durum fenotipte ortaya çıkabilir.
X e bağlı dominant kalıtım
Hastalık hem erkek hem kız çocuklarda gözlenir ve kalıtım paterni otozomal dominant kalıtıma benzer. Ancak otozomal dominant kalıtımdan farklı olarak X'e bağlı resesif hastalıklarda olduğu gibi hasta erkeklerin Y kromozomunu vermeleri ve hastalığın X kromozomu üzerinde kalıtılması nedeniyle erkek çocuklarında hastalığın görülme riski yoktur. Hasta kadınlar da ise her gebelikte hastalığın kız ve erkek çocuklarda görülme riski eşit ve %50'dir.
SIK GÖZLENEN TEK GEN HASTALIKLARI
?-Talasemi (Akdeniz anemisi)
Beta Talasemi, diğer Akdeniz ülkelerinde olduğu gibi Türkiye'de de en sık görülen kan hastalıklarından birisidir. Taşıyıcılık sıklığı bazı bölgelerde %10'lara yükselmekle birlikte yaklaşık %2-3'tür. Bununla birlikte, ülkemizde akraba evliliklerinin de sık (21%) yapılması nedeniyle çok sayıda etkilenmiş gebelik gözlenmekte ve sonuçta birçok gebelik sonlandırılmaktadır. Yapılan araştırmalarda ülkemizde en sık gözlenen mutasyon IVS-I 110 olarak saptanmıştır. Diğer sık gözlenen mutasyonlar ise IVS-I 1, IVS-I 6, Cod 39, FSC-8, -30, IVS-II 1, IVS-II 745'dir.
Orak Hücre Anemisi (Sickle Cell Anemia)
Orak hücre anemisi, kronik anemi ve periyodik ağrı atakları ile karakterize otozomal resesif kalıtılan bir kan hastalığıdır. Kırmızı kan hücreleri içerisinde yer alan ve oksijen taşınmasında görevli olan hemoglobinin yapısındaki glutamik asidin valin ile yer değiştirmesi (HbS) sonrasında meydana gelir. Bu genetik defekt sonrasında, normalde yuvarlak veya ball-shaped şeklinde olan hemoglobinler belirli durumlarda (oksijen azlığı) orak şeklini almaktadırlar. Özellikle Afrika kökenlilerde ve Akdeniz ülkelerinde sık gözlenen hastalık günümüzde genetik testler ile tanımlanabilmektedir.
Kistik Fibrozis
Otozomal resesif kalıtılan hastalık, akciğer ve pankreas bulguları ile artmış ter klor konsantrasyonu ile karakterizedir. Bugüne kadar hastalarda yapılan çalışmalarda 1000'e yakın farklı mutasyon saptanmıştır. Kistik fibrozis transmembran regülatör (CFTR) geninde en sık gözlenen mutasyon olan ?F508'in ülkemizde görülme oranı %18.8-27 arasındadır. 1677delTA, G542X, 2183AA-->G, N1303K, R347H Türk toplumunda sık gözlenen diğer mutasyonlardır.
Obstrüktif azospermiye neden olan vaz deferenslerin konjenital bilateral/unilateral yokluğu (CBAVD) erkek infertilitesinin %1-2'sinden, obstrüktif azosperminin ise %6'sından sorumludur. Bu hastalar kistik fibrozis transmembran kondüktör regülatör (CFTR) geninde mutasyonlara sahiptir.
Kistik fibrozis analizi önerilen durumlar:
*
Kistik fibrozis hastalığının klasik bulgularının gözlenmesi
*
Ailede Kistik fibrozis öyküsü bulunması
*
Kistik fibrozis hastalığı taşıyıcılarında gözlenebilen ılımlı bulgulardan birisinin bulunması
- Kronik pankreatit
- Kronik bronşit
- Obstrüktif azospermia (CBAVD)
*
Kistik fibrozis hastalığı taşıyıcılarında gözlenebilen ılımlı bulgulardan birisinin bulunması
*
Gebelik takibi sırasında USG de barsaklarda ekojenite gözlenmesi
*
Yenidoğanda mekonyum ileusu saptanması
Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF)
Otozomal resesif kalıtılan Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), abdominal kavitenin inflamasyonuna bağlı gelişen kısa süreli ve yineleyici şiddetli karın ağrısı ve buna eşlik eden yüksek ateş atakları ile karakterizedir. İlk atak, 20'li yaşlarla birlikte hastaların %90'ında kendini gösterir. Bazı hastalarda amiloid proteininin böbrek gibi iç organlarda birikimi gözlenebilir. Hastaların %95'inde inflamatuar atakların şiddeti ve sayısı kolsişin tedavisi ile azaltılabilir.
FMF; Askenazi kökenli olmayan Yahudiler ile birlikte Türk, Ermeni ve Arap olmak üzere 4 farklı etnik grupta çok sık olup görülme oranı 1/100'dür. Türk toplumunda taşıyıcı sıklığı 1/4'tir. Hastalık ayrıca daha düşük oranlarda olmakla birlikte diğer Akdeniz ülkelerinde de kendini gösterir.
FMF geni (Pyrin/MEFV) 16. kromozomun kısa kolu üzerinde yer alır. Hastalarda yaklaşık 20 mutasyon tanımlanmış olup bunlar sıklıkla pyrin geninin 680 ve 761. amino asitleri arasında 10. ekzonda yer alır. Hastaların %50-80'inde 4-6 farklı mutasyondan birisi gözlenir. Bu mutasyonlar içerisinde en sık E148Q mutasyonu olup diğer sık gözlenen mutasyonlar ise V726A, M694V, M6941 ve M6801Q olarak saptanmıştır
Hemokromatozis
Kalıtımsal hemokromatozis (HH), demir metabolizmasının sık gözlenen otozomal resesif kalıtımlı bir hastalığı olup iç organlarda (karaciğer, kalp, pankreas) ilerleyici demir birikimi, karaciğer sirozuna gidiş, diyabet, kardiyomyopati ve sonuçta erken yaşta ölüm ile karakterize bir hastalıktır. Hastalık 1/200-400 arasında gözlenir ve taşıyıcı sıklığı 1/8-10 oranındadır. Erkeklerde kadınlardan daha sık gözlenen HH, hastaları sıklıkla 30-60 yaşlarında etkiler. HH geni (HFE) 6. kromozom üzerinde yer alır ve hastaların %25'inden fazlasında homozigot C282Y mutasyonu saptanır.
Erken tanı prognozun gelişiminde en önemli basamaktır. Bu hastalarda uygulanan terapötik flebotomi (tedavi amacıyla hastadan kan alınması işlemi) demir birikimini azaltma ve organ zararlanmalarını önlemekte etkili bir tedavi yöntemidir.
APOE
Apolipoprotein E; kolesterol ve diğer hidrofobik moleküllerin taşınmasında görev alan bir plazma proteinidir. ApoE'de, sık gözlenen 3 allel (?2, ?3, ?4) tanımlanmıştır. Genel populasyonda bu 3 izoformun sıklığı sırasıyla %8, %79 ve %13 olarak saptanmış olup bu allellerin kombinasyonu 6 farklı genotipi (?2/?2, ?3/?3, ?4/?4, ?2/?3, ?2/?4, ?3/?4) belirler. Yapılan çalışmalarda belirli izoformlar; kolesterol metabolizması, koroner kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı ile bağlantılı bulunmuştur.
Alfa-1 Antitripsin (AAT) Yetmezliği
Kalıtsal hastalıklar içinde en sık gözlenenlerden birisi olan AAT eksiliği; karaciğer (yükselmiş kc. enzimleri, neonatal hepatit, kronik karaciğer hastalığı, siroz ve karaciğer kanseri), akciğer hastalığı (astım, kronik bronşit, amfizem, KOAH ve bronşiektazi) ve cilt hastalıkları (panniculutis) ile kendini gösterir. Hastalarda, ?-1 Antitripsin yetmezliği, 14. kromozom üzerinde bulunan proteaz inhibitör (Pi) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. En riskli allellerden birisi olan PiZ allelinin görülme sıklığı 1/162'dir. AAT eksikliği saptanan hastalar tedavi ile normal hayatlarına devam edebilmektedirler. Bu nedenle erken tanı önemlidir.
Trombofili Risk Faktörleri
Venöz trombozis; oluşumunda birçok faktörün rol aldığı sık gözlenen kompleks vasküler bir hastalıktır. Her yıl 1000 kişiden 1'inde meydana gelen bu durum sadece Amerika'da bile yılda 60.000 kişinin ölümüne neden olur. Trombotik olaylar edinsel (yaşa bağlı, cerrahi, oral kontraseptif, hormon tedavisi ve gebelik) veya koagulasyon elementlerinin veya antikoagulan zincirinin kalıtımsal defektlerinde karşımıza çıkabilir. Günümüzde venöz trombozis için predispozisyon yaratan genetik faktörlerin bir kısmı belirlenmiştir.
Gen Mutasyon Hastalık Mutasyon sıklığıFaktör V Leiden 1691 G>A Homozigotlarda 80 katTrombozis için artmış risk %2-15Faktör II (protrombin) 20210 G>A Artmış Faktör II plazma düzeyleriTrombozis için 3-5 kat artmış risk %0.7-4MTHFR 677 C>T Periferik ve koroner kalp hastalığıSerebrovasküler hastalıklarVenöz trombozisNöral tüp defektleriDiabetik nefropati %40
DR. HAKAN BERKİL