Casillas a milli takım ile ilk maçına 19 yaşındayken 3 Haziran 2000 tarihinde İsveç karşısında çıktı. Casillas Euro 2000'de yedek kaleci oldu ancak hiçbir maçta forma şansı bulamadı. Başlangıçta Santiago Cañizares'in yedeği olarak 2002 Dünya Kupası'nda kadroda yer aldı. Cañizares sakatlığı yüzünden kadrodan çekilmek zorunda kalınca Casillas birinci kaleci oldu. 21 yaşında turnuvanın en genç kalecilerinden biri oldu. Son 16 turunda İrlanda ile yaptıkları maçta iki penaltı kurtararak maça damga vurdu. 2002 FIFA Dünya Kupası'nda Güney Kore ile yaptıkları çeyrek final maçında yaptığı kurtarışlardan biri tüm zamanların en iyi 10 kurtarışı olarak FIFA tarafından onaylandı.
Casillas Euro 2004 elemeleri grubundaki sekiz maçta da forma giydi ve sadece dört gol yedi. Play-offtaki rakibi Norveç ile yaptıkları ikinci ayak maçında gol yemedi. İspanya böylece Euro 2004'de yer aldı. 2006 FIFA Dünya Kupası son 16 turunda karşı karşıya iki takım arkadaşı kaptan olarak forma giydi. Ama Zidanelı Fransa 3-1 yendi ve tur atladı.
Euro 2008 kadrosundan takım arkadaşı Raúl'ün çıkarılmasıyla kaptanlığı devraldı. Euro 2008 D Grubu'ndaki ilk iki maç olan Rusya ve İsveç maçlarında oynadıktan sonra dinlendirildi ve ikinci kaleci Pepe Reina Yunanistan maçında forma giydi. Casillas 22 Haziran'da İtalya ile yaptıkları çeyrek final maçında Antonio Di Natale ve Daniele De Rossi'nin penaltılarını kurtardı ve 4-2'lik galibiyete katkıda bulundu. İspanya 29 Haziran'da finalde Almanya'yı 1-0 yenerek Avrupa Şampiyonluğu gördü. Casillas turnuvada gruplardaki İsveç maçında Zlatan Ibrahimović'ten yediği golden sonra kalesinde gol görmedi. 29 Haziran 2008 tarihinde Casillas UEFA Avrupa Futbol Şampiyonası kupasını aldıkları Almanya maçında kaptanlık yaptı.
Ekim 2008'de Casillas ve yedeği Pepe Reina uzun süre gol yemeyerek rekor kırdı. 710 dakika gol yemeyerek Andoni Zubizarreta ve Paco Buyo'yu geçerek en uzun süre gol yemeyen İspanyol kaleci oldular. Wesley Sonck'un 2010 Dünya Kupası elemelerindeki Belçika maçında attığı golle bu süre sona erdi.
Casillas 2008'de Ballon d'Or'da en yüksek derece alan kaleci oldu. Cristiano Ronaldo, Lionel Messi ve takım arkadaşı Fernando Torres'den sonra dördüncü oldu. Ayrıca aynı yılda Casillas IFFHS tarafından Dünya'nın En İyi Kalecisi seçildi. Ayrıca Oliver Kahn'ı geçerek tüm zamanların sıralamasında en iyi üçüncü kaleci oldu.
5 Eylül 2009 tarihinde Dünya Kupası elemelerinde 5-0 yendikleri Belçika maçında Casillas Andoni Zubizarreta'nın 56 maçlık gol yemediği maç sayısı rekorunu egale etti. Sonraki Estonya maçında ise gol yemeyerek Zubizarreta'nın milli takımdaki rekorunu kırdı. (Ayrıca Zubizarreta 126. maçtan sonra emekli olurken, Casillas bu rekoru 98. maçında kırdı). İki ay sonra Casillas 100. milli maçına Arjantin ile yaptıkları hazırlık maçında çıktı. Daha önce İspanya futbol tarihinde üç futbolcu 100. milli maçına çıkmıştı.
11 Temmuz 2010 tarihinde ilk kez Dünya Kupası'nı aldıkları maçta kaptanlık pazubandını taktı. O maçta Hollanda'yı 1-0 yendiler. Böylece Dünya Kupası'nı kazanan üçüncü kaptan kaleci oldu (1934'de Gianpiero Combi ve 1982'de Dino Zoff ile beraber). Turnuvanın sonunda Altın Eldiven ödülünü aldı. Güney Afrika'da beş maçta gol yemedi. sadece iki gol yiyen Casillas Paraguay ile yaptıkları yarı final maçında bir penaltı kurtardı.
15 Kasım 2011 tarihinde Casillas Kosta Rika'yla 2-2 berabere kaldıkları maçta İspanya'nın en çok maçta forma giyen oyuncusu oldu ve Andoni Zubizarreta'nın rekorunu kırdı.
29 Şubat 2012 tarihinde Venezuela'yı 5-0 yendikleri maçta, Casillas Edwin van der Sar'ın 72 milli maçta gol yememe rekorunu egale etti. 30 Mayıs'ta Güney Kore'yi 4-1 yendikleri maçta Pepe Reina'nın yerine 82. dakikada oyuna girdi. 95 maçta milli galibiyet görmüş oldu ve başka bir rekor kırdı. 6 Haziran'da Çin'i 1-0 yendikleri maçta Casillas 74 milli maçta gol yememe rekoru kırdı.
1 Haziran 2012 tarihinde Iker Casillas 100 milli maç kazanan ilk oyuncu oldu. Avrupa Şampiyonasında 509 dakika gol yemeyerek Dino Zoff'un uzun süredir kırılmayan 494 dakikalık rekorunu kırdı.
|B Grubu|
|Sıra||Takım||O||G||B||M||P||AV|
|1||Hollanda||3||3||0||0||9||7|
|2||Şili||3||2||0||1||6||2|
|3||İspanya||3||1||0||2||3||-3|
|4||Avustralya||3||0||0||3||0||-6|