Stratejik ve doğal kaynakları açısından önemli bir coğrafyada yer alan Kommagene’ de, Yontmataş Çağı sonrası da birçok yerleşim gözlemek mümkündür. Fırat Nehri üzerinde Tunç Çağı’ na ait bulgular da mevcuttur.
Asur kaynaklarında da övgülerle bahsedilen Kummuh Krallığı sonrası, çevre yerleşimler ve Suriye’ nin günümüz sınırlarına komşu bir bölümü de dahil Hitit İmparatorluğu egemenliği altına girmiştir. Milattan önce 1000′ li yıllarda tekrar hayat bulan Kummuh Krallığı, her ne kadar Hitit ile olan ilişkilerini korusa da, bağımsızlığını 700′ lü yıllarda Asurlular tarafından sona erdirilmiştir.
M.Ö. 600′ lü yıllarda, Babil Kralı Nabupolassar tarafından ele geçirilmiş ve o dönem Pers İmparatorluğu’ na kadar toplum, sanat ve kültürel faktörlerde bir gerileme yaşanmıştır. Sonrasında Pers egemenliği hakim sürmüş ve bir valilik kurulmuştur. Perslerin o dönemdeki satraplıkların hangisine bağlı olduğu henüz bilinmese de, o dönemde daha refah bir yaşam sürdüğü aşikardır.
Büyük İskender’ in, Pers İmparatorluğu’ nu fethiye bölgede Grek egemenliği hakim olmuş, bu da Kommagene’ ye bu çeşitlilik ile birlikte zengin bir kültürel mozaik yapı kazandırmıştır.
M.Ö. 160′ lı yıllarda, bir ayaklanmayla birlikte, Seleukos valisi olan Epiphanes, Kommagene’ nin bağımsızlığını ilan etmiş, eski adıyla Kummuh olarak bilinen Samosata’yı da başkent ilan etmiştir. Her ne kadar, dönemine kıyasla daha güçlü bir siyasi oluşum olmasa da, uzun yıllar bu bağımsızlığı korumuş ve kendisinden sonra gelen Arsemas II ve Samos II kralları da bu geleneği sürdürmüşlerdir. Dönemi temsilen bulunan sikkeler de gözlemlenen Pers kıyafet stili ve tasvir şekli ve Gerger Kalesi’ nde bulunan 4 metrelik kaya kabartması Samos II’ ye ait en önemli bulgulardır. Bunlar dışında çok fazla detay veren bulgular maalesef henüz gün ışığına çıkmamıştır.
Kral Antiokhos I tahta çıkışına kadar izlediğimiz M.Ö. 69 yıllarına kadar olan bu dönem, son olarak Ermeni Kralı Tigranes II tarafından yerel güçlerin elinden alınmıştır.