Multipl skleroz (MS) gelişimi için risk faktörü olan 200'den fazla genetik varyant tanımlanmıştır. Bunların birçoğu, bağışıklık sisteminin aşırı reaktif yanıtına aracılık eden hücreler olan lenfositlerdeki değişikliklerle ilişkilidir. Bununla birlikte, genetik varyantların aynı zamanda merkezi sinir sisteminin (beyin ve omurilik) işlevini ve beyin hücrelerini etkileyip etkilemediği belirsizdir.
NF-κB, MS de dahil olmak üzere otoimmünitede kritik bir rol oynar. Allelik MS risk varyantlarının %18'inin NF-κB sinyalizasyon yolağını etkilediği veya kesiştiği tahmin edilmektedir. Daha önce NF-KB'nin, aktive edildiğinde bağışıklık sisteminin hücrelerini çekebilecek kimyasal maddeler olan bir kemo-çekici madde kaynağı haline gelen astrositleri aktive edebildiği gösterildi. Ayrıca, önceki iki çalışma da, NF-κB aracılı astrositlerin aktivasyonunun inhibe edilmesinin, immün hücrelerin merkezi sinir sistemine sızdığınıve MS'i incelemek için kurulmuş bir deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) fare modelindeki hasarı azalttığı bulundu.
Yale Üniversitesi'nden araştırmacılar, lenfositlerde NF-κB olarak adlandırılan önemli bir otoimmünite mediyatörünün ekspresyonunu arttıran rs7665090G adlı belirli bir MS risk varyantının astrositlerin fonksiyonunu nasıl değiştirebileceğini araştırdılar.
Araştırmacılar çalışmada matür bir insan hücresinin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlanabileceği bir teknik kullandılar. Risk varyantını rs7665090GG ya da rs7665090AA olarak adlandırılan koruyucu bir varyantı taşıyan 12 MS hastasından ve sağlıklı kontrollerden iPSC'den türetilmiş astrositler ürettiler.
Araştırmacılar, bu hücreleri NF-KB'yi aktive eden iki molekül ile tedavi ederek, risk varyantını taşıyan astrositlerin önemli ölçüde daha fazla NF-κB aktivasyonuna sahip olduğunu gördüler. Ayrıca, risk varyantını taşıyan astrositlerin, lenfositlerin işe alımını ve aktivasyonunu kolaylaştıran birkaç NF-κB hedef genin artmış seviyesine sahip olduğunu gözlemlediler.
Araştırmacılar risk varyantının gerçek MS vakalarında etkili olup olmadığını belirlemek için, riskli veya koruyucu varyant taşıyan ölen MS hastalarından, beynin beyaz maddesinde açık lezyonları olan toplam 10 beyin örneğini analiz ettiler.
Genetik Varyant MSS Hücrelerini Etkiliyor
Risk varyantı için pozitif lezyonlardaki genişlemiş astrositler, in vitro iPSC türevli astrositlerde görülene benzer şekilde, NF-κB-hedef genlerin seviyelerinde artış gösterdi. Lezyonların yakınında ve normal beyaz maddede bulunan aktif olmayan astrositler düşük NF-κB sinyal seviyeleri gösterdi. Ayrıca, koruyucu değişkenle karşılaştırıldığında, immün T hücrelerinin sayısı (yani CD3 pozitif T hücreleri), risk değişkenli lezyonlarda anlamlı olarak daha yüksekti.
Araştırmacılar çalışmalarının, ilk kez MS riskiyle ilişkili genetik varyantların doğrudan MSS hücre fonksiyonlarını bozduğuna dair kanıtlar sağladığını belirttiler. Ayrıca bozulan MSS hücre fonksiyonunun, yerel otoimmün enflamasyonun kurulmasına yardımcı olduğunu da ileri sürdüler.
Ponath et al. Enhanced astrocyte responses are driven by a genetic risk allele associated with multiple sclerosis, Nature Communications volume 9, Article number: 5337 (2018).+ Tüm Referansları Göster