Pompeius onları geri püskürtür. MÖ 65 yılının ilkbaharında İberya’ya giden geçitleri işgale başlayan Romalılar, İber kralı Artakes’i geriye doğru çekilmeye zorlarlar. İberleri de ekarte eden Pompeius, vakit geçirmeden Mithridates üzerine yürür. Phasis nehri boyunca ilerleyerek, limanda demir atıp Mithridates’in buradan kaçmaması için gözcülük yapan Servilius komutasındaki Roma filosu ile buluşur. Bilinmeyen ülkeler, vahşi halklar ve sarp dağlara doğru kaçtığını öğrendiği Mithridates kadar çılgın olmadığını gösteren Romalı komutan Pompeius onu takipten vazgeçer. Mithridates’i elinden kaçırdığına kanaat getirerek, filoyu bekçilik göreviyle orada bırakıp, geldiği istikametten geri döner. Bu arada yolu üstündeki müstahkem kalelere de baskın yapıp yerle bir etmeyi ihmal etmez. Mithridates’in hasta kızı Dripetina’nın bulunduğu Sinara da bundan nasibini alır. Hadım Menofilos, Romalılara karşı koyamayacağını anlayınca, önce prensesi, sonra kendisini öldürür. Romalılar, buradan sonra Mithridates’in karısı Stratonike’nin bulunduğu Symforion kalesine varırlar. Stratonike, kendisi ve oğlu Ksifares için güvence aldıktan sonra kale kapılarını açarak Romalıların tahribine bırakır.
Dioskurias’ta kışı geçirdikten sonra yaşlı kurt Mithridates, sarp dağlar ve vahşi kabilelerle dolu olan Kafkaslardan aşıp Bosfor’a ulaşmak için bir avuç askerle yıkılmaz bir azimle yola koyulur. Kafile, Suenler ve Kerketleri geçtikten sonra Henisklerin yurduna varır. Oradan, Zygeslerin arazisi sarp ve geçilmez olduğundan, buldukları kayıklarla deniz yolunu kullanıp, Akhaiaların diyarına gelen Mithridates ve askerleri, bazı barbar kabilelerle çatışmalardan sonra Bosfor’a yakın olan Sindika ovasına ulaşırlar. Mithridates vakit kaybetmeden Azak denizinin doğu tarafındaki eski vasalları olan Meotidlerin kabile şefleri ile anlaşmalar yapar. Ordusu bu kabilelerden katılımlarla büyüyen Mithridates, Bosfor halkından da destek görmeye başlar. Bunun üzerine asi oğlu Makhares, babasından af diler. Mithridates onun af talebini kabul etmediği gibi, oğlunun başını getirene ödül vaat eder. Bosfor’un Asya kıyısındaki Fanagoria’da bulunan Makhares, gelişmeler üzerine, takibi önlemek için donanmayı da yakarak karşı kıyıdaki Panticapaeum’e kaçar. Bir süre sonra bir filo toparlayan Mithridates, Panticapaeum sularında görününce, oğlu Makhares korkudan kılıcını kalbine saplayarak intihar eder ve başkent de kapılarını babasına açar.
Saraya yerleşen Mithridates kendisine ihanet edenlerin cezasını verir ama halka dokunmaz. Otoritesi birkaç hafta sonra on yıl önceki gibi sağlamlaşmıştır. Mithridates, Romalılardan intikam almak ve kaybettiği krallığını geri kazanmak üzere hemen hazırlıklara girişir.
Bu sırada Pompeius, Amasis’teki Mithridates’in sarayına yerleşmiş ve Pontus krallığını bol keseden müttefiklerine dağıtmaya başlamıştır. Eski Paflagonya kralı Pilemen soyundan olan Attalos’a iç Paflagonya’yı, Galatların Tolistoboi boyunun tetrarkı Dejotaros’a Gazelonitid’in yarısı, Khalibler ve Tibarenler ile Fırat-Kelkit arasındaki toprakları, Trokme boyunun tetrarkı Brojitaros’a Mithridation kalesini, Arkhelaos’un oğluna Komana rahipliği ile geniş arazisini ve Aristokras’a da Kolkhis’i bağışlar. Krallığın geri kalan kısmını on bir siteye ayırıp Bitinya-Pontus eyaletinin denetimine bırakır. Bunlar, Amnias üzerinde kurulan Pompeiopolis, Halys ile İrys arasında bulunan Neapolis (eski Fazemon), Amasis, Zela, Megalopolis, Kolupen ve Kamisen, Lykos’ta kurulan Nikopolis, Diopolis (eski Kabira) ve Magnopolis (eski Eupatoria) ve sahil siteleri Amisos, Sinop ve Amastris’tir. Böylece Roma, on yılda ikinci defa Mithridates hayatta iken krallığını parçalayıp dağıtmış olmaktadır. Bosfor’daki Mithridates ise Karadeniz ile ayrılan eski krallığının parçalanıp dağıtılmasını hüzün ve öfke içinde izlemekte, ama elinden bir şey gelmemektedir.
Aslında elinden gelen son bir yolu da denemek ister. MÖ 64 yılında gururundan fedakarlık yaparak, Roma’ya tabi ve onun vasalı olarak krallığının kendisine iadesini talep ederek barış teklifinde bulunur. Ancak Pompeius, bağımsızlık karakteri bulunan ve aynı zamanda cüretli ve haris olan Mithridates’e hem güvenemediğinden, hem de ondan çekindiğinden, öncelikle kayıtsız şartsız teslim olması gerektiğini bildirir. Oğullarından birini dahi rehine olarak göndermeyi kabul eden krala olumsuz cevap verilince müzakere kesilir. Zaten Pompeius, ister müzakereyle, ister savaşla Panticapaeum’e gidip yaşlı kralı Sinop’a getirmekten çekinmektedir. Senatonun bu konuda baskı yapmasına karşın yeni bir savaşa atılmak istemez.
Suriye’ye gitmek üzere Pontus’tan ayrılırken, yine de donanmaya Bosfor’u abluka ederek, Karadeniz sahillerindeki ticaretini engelleme emri verir.
Abluka ile birlikte Bosfor’daki tüccar Helen halkı ticaretin engellenmesinden büyük zarar görürler. Aynı yıl meydana gelen bir deprem, Mithridates’in kötü şansını pekiştirir. Ancak Anadolu kaplanı hiçbir şekilde yılmamaktadır. Sonbahara kadar Roma askerleri gibi donatılmış 36 bin kişilik yeni bir ordu ve donanma teşkil eder.
Büyük komutan Mithridates aslında büyük bir kinle beslenen bir hayalini gerçekleştirmek istemekte ve ona göre plan yapmaktadır. Bu plan, ezeli düşmanını ininde boğmak, yani Roma şehrini ele geçirmektir. Bunu gerçekleştirmek için şartları da uygun görmektedir. İç mücadelelerle zayıf düşen Roma’nın lejyonları Pompeius’la Suriye’de bulunmaktadır. Seçkin askerlerden kurulu ordusu ile ansızın karadan İtalya’ya yapacağı bir sefer herhalde zaferle sonuçlanabilir. Zaten İskitlerle Meotienlerin kendisine katılması için anlaşmalar yapmıştır. Bu müttefikleriyle Karadeniz’in kuzey kıyısı boyunca batıya ilerlediği zaman Sarmatları, Bastarnları ve Tuna Galyalılarını da sürükleyeceğini ummaktadır. Böylece Tuna vadisi boyunca Pannonia’yı geçerek, Alplerin üzerinden bir çığ gibi İtalya’ya akmayı düşler.
Ancak onun farkına varmadığı olay, kendi küçük krallığında için için kaynayıp artan hoşnutsuzluktur. Siteleri harap eden deprem ve ablukadan dolayı zor durumda olan Bosfor halkı, müsebbip olarak krallarını görmektedirler. Ticaretten başka düşüncesi olmayan Helenler, Mithridates’in ortadan kalkmasıyla işlerinin tekrar yoluna gireceğini düşünüp, bu amaçla içten içe isyan ateşini körüklemektedirler. Halkta başlayan bu hoşnutsuzluk askerlere de sıçramıştır. Sonu belirsiz maceraya atılmak istemeyen yerli askerlerden başka Romalı mülteci askerler de kendi ülkelerine ihanet edemeyeceklerini dillendirmektedirler. Ama Mithridates hala bir şeyden habersiz, savaş hazırlıklarını son hızla devam ettirmektedir. Yüzünde oluşan bir rahatsızlık dışarı çıkmasını engellediğinden, sarayda plan kurmakla zaman geçirip, Roma’yı fethetme hayaliyle yaşamaktadır.
Birden ortaya çıkan bir isyan, bu hayalden kendisini ayırıp gerçeği göstermiştir. Fanagoria’ya bir garnizon yerleştirilmesi emrini vermiştir. Ancak bu işle görevlendirdiği hadım Trifon’un davranışlarından dolayı Fanagoria valisi, halkı galeyana getirip isyan ettirir. Halk, valinin öncülüğünde hadım Trifon ve askerlerini öldürür. O sırada kalede bulunan Mithridates’in kızı Kleopetra kaçarken, oğulları Artafern, Darius, Kerkes, Oksatres tutuklanarak, o sularda dolaşan Romalılara teslim edilir. Bu isyan, Bosfor’daki diğer kentlere de sıçrar. Thedosia, Nymfeon ve Khersonez halkı ayaklanır. Yalnız Panticapaeum ve ordu krala itaat eder. Kralın asilere karşı uyguladığı şiddet, tepkinin büyümesine neden olur. İdamlar birbirini izleyince orduda da huzursuzluklar başlar. Muhafızlar, hadımları öldürüp korumakla görevli oldukları prensesleri Roma donanmasına teslim ederler. Ülkedeki karışıklıklar, kralın otoritesinin yıkılmaya yüz tuttuğunu ve isyanın saraya kadar yaygınlaştığını göstermektedir. Hatta Mithridates’in çok sevdiği oğlu veliaht Farnakes bile isyancılara katılır. Ne var ki Mithridates, ordu sefere çıktıktan sonra halktaki kaynamanın durulacağını, işlerin düzeleceğini ummaktadır. Bu yüzden oğlunu da affeder.
Büyük seferin başlama zamanını MÖ 63 yılının ilkbaharı olarak tespit eden Mithridates son hazırlıkları yapmaktadır. Ne yazık ki veliaht Farnakes, tahtı babasından almak için sabır gösteremez, yaşlı kralın ölmesini beklemeden bir an önce tahta oturmayı arzular. Babası büyük seferin son hazırlıkları ile ilgilenirken, o zaten sefere soğuk bakan mülteci Romalı askerlerin karargahına gider. Birkaç gün sonra başlayacak seferin kendi vatandaşlarına ihanet olacağını, bundan kurtulmak için kralın tahttan indirilmesi ve kendisinin tahta çıkması gerektiğini anlatarak onları ikna eder. Böylece Romalı mülteci askerler onu kral ilan ederler. Donanmaya ve diğer karargahlara da haber göndererek Farnakes’in babasının yerine kral olduğu bildirilir.