Sümeyye Karakaya
Mitokondriler, hücre içinde ihtiyaç duyulan enerjinin üretildiği organellerdir. Vücudun enerji ihtiyacının karşılanması için kaynak görevi gören bu organeller, kendilerine has bir DNA bulundururlar. Mitokondrilerin bu kendine has DNA’sı, mitokondriyal DNA (mtDNA) olarak isimlendirilmektedir. Bu DNA üzerinden enerji üretim mekanizmasında görev alan proteinler sentezlenmektedir. İnsan mtDNA’sı ilk kez 1981 yılında sekanslanmış1 ve birkaç yıl içerisinde mtDNA üzerindeki bazı patojenik mutasyonlar saptanmaya başlanmıştır.2,3 Bu patojenik mutasyonlar, “mitokondriyal hastalıklar” olarak adlandırılan pek çok hastalığa yol açabilmektedir.4
Patojenik mutasyonların yol açtığı mitokondriyal hastalıkların tedavisine yönelik olarak geliştirilen Mitokondriyal Replasman Tekniği ele alınan temel konu olacaktır. Yazının giriş bölümünde teknik hakkında temel bilgiler aktarılacak, devamında sağlık otoritelerinin yönteme ilişkin tutumu değerlendirilecek ve tekniğin mevcut tedavi kategorileri içindeki yerine değinilecektir. Yöntemin etik açıdan ele alınmasını hedefleyen ikinci bölümde ise tekniğin etkileri; embriyonun yaşama hakkı ve ahlaki statüsü, ortak genetik mirasa müdahale, kimlik ve sosyal ilişkiler üzerine olan etkisi ve öjeni için kaygan zemin oluşturması başlıkları altında incelenecektir.
- Mitokondriyal Hastalıklar ve Tedavi Yöntemleri
mtDNA’daki mutasyonlardan kaynaklanan hastalıklar ilk defa 1988 yılında tanımlanmış ve o zamandan beri 700’ün üzerinde mutasyon saptanmıştır.3,5 Bu mutasyonlar, miyopatiler, nörodejeneratif hastalıklar, diyabet, kanser ve infertilite gibi çok sayıda hastalıkla ilişkilendirilmiştir.6 Mitokondriyal hastalıkların seyri, kusurlu mtDNA’ların hücredeki bulunma oranına göre kişiden kişiye değişebilmektedir. Heteroplazmi olarak adlandırılan bu durum, bir hücre içerisinde farklı mtDNA’ların bulunmasının bir sonucudur.7 Bir bireyin farklı hücrelerinde farklı oranlarda kusurlu mtDNA’lı mitokondri bulunması, hücre işleyişinin kusurlu veya normal olarak ilerlemesini etkilemektedir. Kusurlu mitokondrilerin sayıca fazla olduğu hücrelerde enerji metabolizması kaynaklı pek çok sorun ortaya çıkarken, normal mitokondrilerin baskın olduğu hücreler işlevlerini sürdürebilmektedir. Normal ve kusurlu hücrelerin sayısı ve dokulardaki dağılımı arasındaki farklar bireyler arasında hastalığın seyrini etkileyecek farklılıklar oluşturmaktadır.8 Bu hastalıklardan muzdarip kişilerin çoğu motor, mental ve kardiyak bozukluklarla mücadele etmekte, büyük bir kısmı ergenlik çağına ulaşamadan ölmektedir.6
Hücre içinde pek çok farklı mtDNA ve bu mtDNA’ların iki yüz binden fazla kopyası vardır. mtDNA’ların normal ve kusurlu versiyonlarının çok sayıda kopyasının bulunması ve hastalığın semptom göstermeye başladığı eşik değerin kişiden kişiye çok değişiyor olması, hastalığa yönelik tedavi stratejileri geliştirmeyi güçleştirmektedir. Dolayısıyla hastalığı tamamen ortadan kaldıracak bir yöntem geliştirilememiştir. Bunun yerine tedavi seçeneği olarak hastalığın ortaya çıkardığı klinik fenotipler farklı yaklaşımlarla ortadan kaldırılmaya çalışılmaktadır. Mevcut tedavilerden biri olan egzersiz terapisi, kaslardaki oksidatif fosforilasyon mekanizmasını düzenleyerek hastanın genel sağlık durumunu iyileştirmeyi hedeflemektedir. Gen terapisi ise normal mtDNA’ların sayısının artırılmasına yönelik olarak işlev gösteren ve semptomlarla başa çıkmayı kolaylaştırmayı hedefleyen bir tedavi yöntemidir. Bu yöntemlerin dışında in vitro fertilizasyon sonucu oluşan embriyolardan sağlıklı olanların seçilip rahme yerleştirilmesine yönelik olarak Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) yönteminin kullanımı da yaygındır.6
2010 yılında Birleşik Krallık’ta, annedeki kusurlu mitokondrilerin çocuğa geçişinin önlenmesi hedeflenerek Mitokondriyal Replasman Tekniği* (MRT) geliştirilmiştir.9 MRT, çocuk sahibi olmak isteyen bireyin yumurta hücresinden (oosit) veya döllenmiş yumurtadan alınan çekirdek materyalinin, sitoplazmasında sağlıklı mitokondriler bulunduran başka bir bireyin yumurta hücresine aktarılması prensibine dayanmaktadır. Normal bir bebekte, çekirdek materyali anne ve babadan, mitokondriyal materyal ise yalnızca anneden geçmektedir. Fakat bu yöntemde bebeğin çekirdek materyali anne ve babasından, mtDNA’sı ise üçüncü bir bireyden (donör) gelmektedir.10,11
Mitokondriyal Replasman Teknikleri, kutup cisimciği transferi, germinal vezikül transferi gibi farklı yöntemleri kapsayan bir şemsiye kavramdır. Bu teknikler arasında öne çıkan ve çalışmalarda daha fazla konu edinilen iki yöntem Maternal İğcik Transferi (MST) [maternal spindle** transfer] ve Pronükleer Transfer (PNT) olmuştur.
MST, çocuk sahibi olmak isteyen bireyin yumurta hücresinden çekirdeğinin alınarak donörün çekirdeği çıkarılmış yumurta hücresine aktarılması ile başlar. Ardından bu hibrit hücrenin babanın spermiyle döllenmesi sağlanır. 2009 yılında Oregon Üniversitesindeki bir grup araştırmacı, MST tekniğini kullanarak primatlarda hasta dişilerden sağlıklı yavrular elde etmeyi başarmıştır. Bu çalışmada yeni nesillerde yapılan detaylı genetik analizlerle yavruların mitokondriyal genler açısından sağlıklı olduğu, normal büyüme gösterdikleri, çekirdek genlerinin biyolojik anneden ve mtDNA’nın ise sitoplazması alınan donörden geldiği kanıtlanmıştır.12
Mitokondriyal Replasman için kullanılan bir diğer teknik, Newcastle Üremeye Yardımcı Tedavi Merkezinde geliştirilen PNT’dir.13 Bu teknikte hem anne hem de donörün oositlerinin babadan gelen spermle döllenmesi sağlanır. Döllenme sürecinde her iki hücrede bulunan kaynaşmamış sperm ve yumurta çekirdekleri, “pronükleus” olarak adlandırılır. İlk olarak donörün ve annenin oositindeki pronükleuslar çıkartılır. Ardından donörün pronükleusu annenin pronükleussuz oositine aktarılır ve işlem tamamlanır. 2010 yılında Newcastle Üniversitesinde bir grup araştırmacı ve 2016 yılında Hyslop ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda bu teknikle geliştirilen embriyolarda kusurlu mitokondri kalıtımının %2’den az olduğu saptanmıştır.14,15
MST tekniği ile oluşturulan bir embriyodan gelişen ilk canlı bebeğin doğumu, Zhang ve arkadaşlarının 2016 yılında yayımladıkları bir makale ile ilan edilmiştir.16 Leigh Sendromlu iki çocuk annesi olan 36 yaşındaki bir kadının, bu hastalığa sebep olan mtDNA’yı %24,5 oranında taşıdığı ve MST’yi kullanarak çocuk sahibi olmak istediği belirtilmiştir. İnançlarını gerekçe göstererek PNT yerine MST tekniğini tercih eden anne, sorunsuz bir gebeliğin 37. haftasında sağlıklı bir erkek çocuk dünyaya getirmiştir. Makale bebek üç aylıkken yayımlanmış olup bebeğin sağlık durumunun iyi olduğu belirtilmiştir.
1.1. MRT’nin Mevcut Tedavi Kategorileri İçindeki Yeri
Gen tedavisi, tedavi amacıyla hasta bireyin hücrelerine bir genetik materyalin transfer edilmesi veya genlerin ekspresyonunun değiştirilmesi yoluyla spesifik genetik kusurların düzeltilmesi olarak tanımlanabilir.17–19 Genetik materyal üzerine yapılan bu müdahaleler, hedefledikleri dokunun türüne göre eşey hücre hattı gen tedavisi ve somatik gen tedavisi olmak üzere iki grupta incelenir.20 Bir genetik müdahale yöntemi olarak MRT hakkında yapılan tartışmaların doğru bir zemin üzerinde yürütülebilmesi için MRT’nin bu kategorilerden hangisine dahil olduğu belirlenmelidir. MRT’nin uygulandığı hücreler eşey hücreleridir. MRT sonucu gelişen birey erkek olduğu takdirde, bu genlerin sonraki nesle aktarımı gerçekleşmeyecektir. Müdahale sonucu gelişen bebeğin dişi olması durumunda değişiklik nesiller boyu aktarılacaktır. Burada MRT hedef hücre seçimi bakımından eşey hücre tedavisi olarak değerlendirilse de genetik materyalin nesilden nesile aktarımı şartı yalnızca kadın bireylerde gerçekleştiğinden bu tanımların arasında bir noktada kalmaktadır.
Yöntemin uygulandığı dokuyu hedef alarak yapılan tanımlama yöntemi, yeni gelişen teknikleri tanımlamakta yetersiz kaldığından, mevcut tanımlamaların güncellenmesi yoluyla önceki teknikleri de kapsayacak şekilde yeni kategoriler geliştirilmiştir. Bu sınıflandırmalarda tedavi, önleyici girişim ve geliştirme ayrımı yapılmaksızın “modifikasyon” kavramı tercih edilmektedir.17 Özetle MRT; girişimin hedefi ve metodu, kalıtım mekanizması, değişimin hücrede yol açtığı etki derecesi ve değişimin getirdiği riskler konusunda klasik sınıflandırmalar arasında konumlandırılamamaktadır. Bu amaçla Newson, “koşullu kalıtılan genomik modifikasyon” [conditionally inherited genomic modification] adı ile yeni bir sınıflandırma önerisinde bulunmuştur.17
1.2. Sağlık Otoritelerinin MRT’ye Yaklaşımı
Mitokondriyal Replasman Tekniği, ilk defa 3 Şubat 2015’te Birleşik Krallık’ta yasal hale gelmiştir.21,22 Yasallaşma sürecinde parlamentoda meydana gelen tartışmalar incelendiğinde, yöntemin mitokondriyal hastalıklar için “mucizevi bir çözüm” olarak nitelendirildiği görülmektedir. Sağlık otoriteleri, MRT’yi mitokondriyal hastalık etkenlerinin ortadan kaldırılmasında en etkili yol olarak görmüş ve bu hastalıklardan muzdarip kadınların kendileriyle genetik ilişkiye sahip sağlıklı bir çocuk dünyaya getirmelerindeki tek çözüm olarak nitelendirmiştir.13 Yöntem ile ilgili bildirilerinde “mitokondriyal replasman” veya “transfer” yerine özellikle “mitokondriyal bağış” ve “donör” kavramlarını kullanmaları, halkın kan ve organ bağışına yönelik sempatisine benzer bir sempati oluşturulmaya çalışıldığı şeklinde yorumlanmaktadır.23
Tekniği etik açıdan ele alan bazı araştırmacılar ve çeşitli medya mensupları, MRT kullanılarak dünyaya gelen bebeklerin kalıtsal materyallerinin oluşmasında üçüncü bir bireyin de katkısı bulunduğundan bu bebekleri “üç ebeveynli bebek” olarak nitelendirmektedirler.10,11,22,24 Oxford Üniversitesinde Etik Profesörü olan Julian Savulescu, tekniği bir mikroorgan transplantasyonu olarak ele almakta ve medya çevrelerinin “üç ebeveynli bebek” şeklindeki tanımlamalarını, tekniğe karşı olumsuz bir algı oluşturdukları gerekçesiyle eleştirmektedir.25
Teknikle ilgili olarak olumlu ifadelerin seçimini temel alan tutumun, hasta çocuk sahibi aileler üzerinde etkili olduğu görülmektedir. Newcastle Üniversitesindeki araştırmacılar tarafından mitokondriyal hastalıklara sahip çocukların aileleriyle yapılan röportajlarda ebeveveynlerin teknik hakkındaki görüşleri alınmıştır. Tekniğin riskleri ve kısıtlılıklarının da anlatıldığı ebeveynler, çocuk sahibi olmak için MRT’yi tercih edecekleri yönünde görüş bildirmişlerdir.9 Yapılan farklı bir röportajda çocuğu veya kendisi bir mitokondriyal hastalıktan muzdarip olan 28 kadınla görüşülmüştür. Bu görüşmelerde hasta annelerin fizyolojik durumlarının yeni bir çocuğa bakmaya elverişli olmadığı gerekçesiyle, sağlıklı annelerin ise hastalıklı doğma ihtimali olan bir çocuğa daha bakmanın sosyal açıdan zorlayıcı olması gerekçesiyle MRT yöntemini uygulamak istemedikleri görülmektedir.13 Çalışmayı yapan araştırmacılar, bu tutumda tedavinin masraflı bir tedavi olmasının ve yan etkilerin bilinmemesinin de etkili olduğunu belirtmişlerdir.
- Etik Açıdan MRT
2.1. Embriyonun Yaşama Hakkı ve Ahlaki Statüsü İle İlgili Meseleler
MRT sperm ve yumurtanın laboratuvar ortamında döllendirilmesini içerdiğinden, teknikle ilgili etik problemleri ele alırken yardımcı üreme teknolojilerinde karşılaşılan sorunlar göz önünde bulundurulmalıdır. Sorunsuz bir bebek geliştirmek amacıyla üretilen embriyolar arasından birinin seçilmesi ve diğerlerinin “artık embriyo” olarak değerlendirilmesi embriyonun yaşama hakkı ve ahlaki statüsü ile ilgili soruları gündemimize taşımaktadır. MST tekniği artık embriyo oluşturulması aşamasını içermemesine rağmen PNT tekniği her uygulamada bir artık embriyo ortaya çıkarmaktadır. Bunun yanında her iki yöntemde de başarılı bir embriyo üretiminin gerçekleşmesi için birkaç deneme yapılması gerekmektedir. Tekniğin uygulanması sırasında her bir bebeğin dünyaya gelmesi için oluşan bu artık embriyoların yanında bu tekniklerin geliştirilmesi sırasında oluşan artık embriyoların durumu da bazı araştırmacılar tarafından tartışılmaktadır. Mammadov yöntemi etik açıdan ele aldığı makalesinde “bu başarısız denemeler bilimin gelişmesi yolunda feda edilen embriyolar olarak görülmeli ve bilimin gelişmesine fayda sağladığı için kabul edilebilir bir kayıp olarak mı değerlendirilmelidir?” sorusunu gündeme getirmektedir.26
2.2. Ortak Genetik Mirasa Geri Dönüşsüz Müdahale Açısından MRT
Üremeye yardımcı teknolojilere, insan doğasına müdahale olduğu savıyla öteden beri karşı çıkmakta olan çevreler, embriyo üzerinde yapılan bu gibi genetik müdahalelere de insanlığın ortak genetik mirasını geri dönüşsüz olarak etkileyecekleri gerekçesiyle karşı çıkmaktadırlar.27 Konu ile ilgili açıklama yapan 55 İtalyan Parlamento üyesi, İngiliz Parlamentosu’nun MRT’yi yasallaştırma süreci ile ilgili olarak bu yöntemin insanlığın ortak genetik mirasını geri dönüşümsüz ve tahmin edilemez yönde etkileyeceğini, bu yöntemin yasallaştırılmasının yalnızca İngiltere değil tüm insanlığı ilgilendiren bir mesele olduğunu belirtmişlerdir.28
Ortak genetik mirasa yapılan müdahalenin, farklı bireylere ait mitokondri ve çekirdeğin tek hücre içinde bir araya getirmesinin gelecek nesiller üzerinde oluşturacağı etki mevcut bilimsel veriler ışığında net olarak öngörülememektedir. Çekirdeklerin çıkartılması sırasında çekirdek ile beraber gelen küçük miktarda sitoplazmanın enjekte edildiği donör oositindeki mitokondrilerle etkileşimi de tekniğin güvenilirliği bağlamında ele alınması gereken meselelerdendir.27 Tüm bu güvenlik meseleleri ele alındığında yöntemin güvenilir olarak nitelendirilmesi için en az dört nesillik bir inceleme yapılması ve yöntemin bir hasara yol açmadığının kanıtlanması gerektiği belirtilmiştir.13
2.3. MRT’nin Kimlik Üzerine Etkileri
Bireyin kimliği; yüz hatları, fiziksel özellikleri, bilişsel kapasitesi, kişisel özellikleri gibi pek çok iç faktörden ve sosyal ilişkiler, toplumun düzeni gibi pek çok dış faktörden etkilenmektedir. Yapılan müdahalelerin şahıs üzerindeki etkisini üç kategoride incelemek mümkündür: Fiziksel ve genetik özellikler üzerindeki etkisi, bireyin hastalıkla olan ilişkisi üzerindeki etkisi ve bireyin toplumla olan ilişkisi üzerindeki etkisi.
İlk olarak mtDNA’ya yapılan müdahalelerin bireyin genetik işleyişi ve fiziksel özellikleri üzerine olan etkisini ele alalım. Hücre içindeki genetik materyallerin ilişkilerine odaklanan bazı deneysel çalışmalarda mtDNA’nın çekirdek DNA’sının ekspresyonu üzerinde etkili olduğu öne sürülmektedir.29 İki genetik materyal arasındaki etkileşim göz önünde bulundurulduğunda mtDNA’sını ebeveynlerinden farklı, üçüncü bir şahıstan alan çocuğun, çekirdek DNA’sının ifadesinde meydana gelecek olan değişiklikler genetik süreçlerde farklılıklara yol açacaktır. Bu çalışmalar, İngiltere’de tekniğin yasallaşmasında öne sürülen “kişinin karakter özelliklerinin yalnızca çekirdek DNA’sı ile belirlendiği ve mtDNA’nın karakter üzerinde etkisi olmadığı” fikrinin yeniden ele alınmasını gerekli kılmaktadır.23,30 Kişinin kusurlu mtDNA’ya sahip olması, onun bilişsel fonksiyonlarından enerji metabolizmasına kadar pek çok fiziksel özelliğini etkileyeceğinden doğrudan şahsın kimliğine etki edecektir (hatta bireyin kimliğinin temellerini oluşturacaktır).
Etki gruplarından ikincisi bireyin hastalıkla olan ilişkisidir. Fiziksel özelliklerdeki farklılıklar, kişilerin “hasta” veya “sağlıklı” olarak nitelendirilmesinde etkilidir. Kimlik, genetik kökenlerimiz ve fiziksel özelliklerimiz ile deneyimlerimizin birleşiminden oluşmaktadır. Mitokondriyal hastalığa sahip olmayan bir birey tamamen farklı bir yaşam tecrübesine, biyografiye ve hatta karaktere sahip olacaktır.23,27 Kişinin toplum içindeki konumunu belirlemesinde ve toplumla olan ilişkilerinin inşasında bu nitelikler önem arz etmektedir.
Son grupta bireyin toplumla olan ilişkisine olan etkisi incelenmelidir. Bireyin toplumsal kimliği; bireyin topluma, toplumun bireye ve bireyin kendisine anlattığı hikayeler çevresinde şekillenir. Bu noktada bireyin hasta olarak doğmasının yanında, toplumun normal düzenine aykırı bir şekilde dünyaya gelmesini de incelemek gerekmektedir. Toplumlar, hikayelerine uygun olmayan rolleri başta yadırgamaya meyillidirler ve üçüncü bir ebeveynin genetik katkısı ile dünyaya gelen bir bebek toplumda yeni bir rol ortaya çıkarmaktadır. Toplumda bir rolün oluşması için gereken günlük konuşmalar, anekdotlar, yazılı metinler ve dizi, film gibi yapımlar çocuğun toplumdaki rolüne bir yer açana kadar, çocuğun hayatını diğer insanların hayatları arasında konumlandırmakta zorlanması muhtemeldir.23
Yöntemin aile içi ilişkilere olan etkisi ele alındığında şimdiye dek yapılmış olan tanımlamalara ek olarak yeni bir rol ortaya çıkardığı görülmektedir. Mevcut yöntemler, bebeğin dünyaya gelmesinde katkısı bulunan beş grup projenitör tanımlamaktadır. Bu gruplar sosyal anne, sosyal baba, biyolojik anne, biyolojik baba ve taşıyıcı anne idi. MRT ise bu gruplara “mitokondriyal donör” olarak nitelendirilen yeni bir projenitör grubu eklemektedir. 31
Ebeveyn-çocuk ilişkisi açısından ele alınması gereken bir diğer mesele söz konusu tekniğin, infertil bireylerin ve lezbiyen çiftlerin kendileri ile genetik olarak ilişkili [genetic relatedness] çocuk sahibi olmaları amacıyla kullanıldığı durumlardır.26,32 Örneğin 2017 yılında Ukrayna’da mitokondriyal hastalıklar açısından sağlıklı olan infertil bir kadın, farklı üreme teknolojilerinin ardından PNT’yi deneyerek hamile kalmıştır.33 Yöntemin bu amaçla kullanımı, toplumun “normal” kabul ettiği sınırların dışında bir çocuk-ebeveyn ilişkisi ortaya koymakta ve çocuk-ebeveyn ilişkisinin kimliğe etkisinin bu kullanım bazında yeniden ele alınması gerekmektedir.
2.4. Öjeniye Yol Açabilecek Bir Yöntem Olarak MRT
Tekniğin pahalı olması ve yalnızca gelir durumu yüksek aileler tarafından tercih edilebilir bir yöntem olması farklı sosyoekonomik düzeyler arasındaki yaşam kalitesi farkının açılmasına sebep olacaktır. Maddi durumu tekniğin kullanımı için elverişli olan kesimde hastalık etkenleri ortadan kaldırılırken, daha düşük sosyoekonomik şartlarda yaşayan ailelerin hastalık etkenleri varlığını sürdürecektir. Halihazırda mevcut olan bireylerarası ekonomik fark, iki kesimden birini sağlık açısından “daha da” avantajlı konuma getireceğinden bu imkanı bulamayan kesimle aralarındaki statü/yaşam kalitesi farkını giderek artıracaktır.
Bunun yanında kusurlu mitokondrilerin nesillere geçişinin kesin olarak engellenmesi amacıyla erkek embriyoların “seçilebilir” oluşu cinsiyetçi bir seçilime yönelim konusunu tartışmaya açmaktadır.9,11 Bu noktada embriyoların seçiminde bizi sınırlandıracak olan kuralları nasıl belirleyeceğimiz sorusu akıllara takılmaktadır. Ana rahmine yerleştirilecek olan sağlıklı embriyonun seçimi yapılırken iki sağlıklı embriyo arasından uzun boy geni taşıyan bireyin seçilebilir olması yöntemin tasarım bebekler ve öjeni gibi uzun süredir tartışılmakta olan noktalara da gidebilecek kaygan bir zeminde olduğunu göstermektedir.
Tüm bu gelişmeler ve tartışmalar ışığında MRT, pek çok hasta çocuğa daha dünyaya gelmeden iyileşme imkanı sunmayı vadeden bir çözüm önerisi olarak önümüzde durmaktadır. Geliştirilen diğer yöntemler gibi MRT’nin de etik açıdan tartışılması, üzerine düşünülmesi, araştırılması gereken noktaları bulunmaktadır. Yalnızca tedavi gören bireyi değil tüm toplumu ve hatta insanlığın ortak mirasını etkileyen değişikliklere sebep olabilecek bu yöntem ile ilgili gelişmeler ve tartışmalar dikkatle incelenmelidir. Yöntemin tedavi amaçlı kullanımı dışında, kendileriyle genetik bağlantısı bulunan çocuk sahibi olması mümkün olmayan bireylerin kullanımına sunulması gibi durumların toplum yaşantısına ve “insanın fizyolojik sınırlarına” olan etkisi özellikle değerlendirilmelidir.
Kaynakça
- MITOMAP: A Human Mitochondrial Genome Database; 2009. http://www.mitomap.org.Erişim tarihi: Kasım 6, 2019.
- Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature. 1981;290(5806):457-465. doi:10.1038/290457a0
- Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature. 1988;331(6158):717-719. doi:10.1038/331717a0
- Palacios-Gonzalez C. Ethics of mitochondrial replacement techniques : a Habermasian perspective. 2017;31(1):27-36. doi:10.1111/bioe.12307
- Wallace DC, Singh G, Lott MT, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science (80- ). 1988;242(4884):1427-1430.doi:10.1126/science.3201231
- Nishtha Saxena, Nancy Taneja, Prakriti Shome SM, Department. Mitochondrial Donation: A Boon or Curse for the Treatment of Incurable Mitochondrial Diseases. J Hum Reprod Sci. 2018;11(1):3-9. doi:10.4103/jhrs.JHRS_54_17
- Baylis F. Human Nuclear Genome Transfer (So-Called Mitochondrial Replacement): Clearing the Underbrush. Bioethics. 2017;31(1):7-19. doi:10.1111/bioe.12309
- Lightowlers RN, Chinnery PF, Turnbull DM, Howell N, Turnbuu DM. Mammalian mitochondrial genetics: Heredity, heteroplasmy and disease. Trends Genet. 1997;13(11):450-455. doi:10.1016/S0168-9525(97)01266-3
- Craven L, Murphy J, Turnbull DM, Taylor RW, Gorman GS, McFarland R. Scientific and Ethical Issues in Mitochondrial Donation. New Bioeth. 2018;24(1):57-73. doi:10.1080/20502877.2018.1440725
- Reardon S. ‘Three-parent baby’ claim raises hopes — and ethical concerns. 2016;(September):2-5. doi:10.1038/nature.2016.20698
- Johnson D. The Ethical Challenges Presented by “Three-Parent Babies”. Proclaim & Defend. 2017:10-13. https://www.proclaimanddefend.org/2017/01/26/the-ethical-challenges-presented-by-three-parent-babies/.
- Wolf DP, Mitalipov N, Mitalipov S. Mitochondrial replacement therapy in reproductive medicine. Trends Mol Med. 2015;21(2):68-76. doi:10.1016/j.molmed.2014.12.001
- Herbrand C. Mitochondrial replacement techniques : who are the potential users and will they benefit?. 2017;31(1):46-54. doi:10.1111/bioe.12311
- Craven L, Elson JL, Irving L, et al. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature. 2010;465:168-174. doi:10.1093/hmg/ddr373
- Hyslop LA, Blakeley P, Craven L, et al. Towards clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA disease. Nature. 2016;534(7607):383-386. doi:10.1038/nature18303
- Luo S, Munne S, Liu H, et al. First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertil Steril. 2016;106(3):e375-e376. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.08.004
- Newson AJ, Wrigley A. Is mitochondrial donation germ-line gene therapy ? Classifications and ethical implications. 2017;31(1):55-67. doi:10.1111/bioe.12312
- Günel Özcan A. Gene Therapy and Biosafety. Türk Hij Deney Biyol Derg. 2006;64(1):35-50.
- Çolak A. Gen Tedavisi. Türk Nöroşirürji Dergisi. 2006;16(1):12 http://norosirurji.dergisi.org/pdf/pdf_TND_50.pdf. Erişim tarihi: Kasım 6, 2019.
- Kuşcu L, Sezer AD. Gen tedavisi için tasarlanan ve patent başvurusu yapılan farmasötiklerin incelenmesi ve değerlendirilmesi. Marmara Pharm J. 2016;20(2):52-63. doi:10.12991/mpj.20162092530
- Fogleman S, Santana C, Bishop C, Miller A, Capco DG. CRISPR/CAS9 and mitochondrial gene replacement therapy: Promising techniques and ethical considerations. Am J Stem Cells. 2016;5(2):39-52.
- UK approves three-person babies – BBC News. https://www.bbc.com/news/health-31594856. Accessed November 30, 2019.
- Scully JL, Scully JL. A mitochondrial story : mitochondrıal replacement , identity and narrative. 2017;31(1):37-45. doi:10.1007/s40592
- York N, Online RB, Leigh-syndrom D, Mitochondrien D, Hirnzellen E. Three-parent baby : Mitochondrial transfer only partially successful. 2018:1-4.
- The Ethics of Mitochondrial Transfer – YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=KgebpBwfN7w. Erişim tarihi: Kasım 6, 2019.
- Aras M, Mammadov V. Etik açıdan üç ebeveynli bebek. Türk Dünyası Uygulama ve Araştırma Merkezi Tıp Tarihi ve Etik Dergisi. 2017;2(1) http://estudamdergi.org/index.php/etik/article/view/31. Erişim tarihi: Kasım 7, 2019.
- Dimond R. Social and ethical issues in mitochondrial donation. Br Med Bull. 2015;115(1):173-182. doi:10.1093/bmb/ldv037
- Three person DNA. The Times. https://www.thetimes.co.uk/article/three-person-dna-2cpp9l25lts. Erişim tarihi: Kasım 7, 2019.
- McManus MJ, Picard M, Chen HW, et al. Mitochondrial DNA Variation Dictates Expressivity and Progression of Nuclear DNA Mutations Causing Cardiomyopathy. Cell Metab. 2019;29(1):78-90.e5. doi:10.1016/j.cmet.2018.08.002
- Department of Health . Mitochondrial Donation: Government Response to the Consultation on Draft Regulations to Permit the Use of New Treatment Techniques to Prevent the Transmission of a Serious Mitochondrial Disease from Mother to Child.; 2014. www.nationalarchives.gov.uk/doc/open-government-licence/. Erişim tarihi: Kasım 7, 2019.
- Dimond R, Stephens N. Three persons, three genetic contributors, three parents: Mitochondrial donation, genetic parenting and the immutable grammar of the ‘three x x.’ Heal (United Kingdom). 2018;22(3):240-258. doi:10.1177/1363459316689380
- Cavaliere G, Palacios-González C. Lesbian motherhood and mitochondrial replacement techniques: Reproductive freedom and genetic kinship. J Med Ethics. 2018;44(12):835-842. doi:10.1136/medethics-2017-104450
- A Clinic Creating 3-Parent-Babies In Ukraine Stirs Controversy. https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/06/615909572/inside-the-ukrainian-clinic-making-3-parent-babies-for-women-who-are-infertile. Erişim tarihi: Aralık 1, 2019.