Platon’un baş ağrısı tedavisi:
“Bir ot, ama şifa olması için bir de efsun gerekli. Biri onu kullanırken efsunlu sözler söylediyse hastalığı geçerdi ama efsun olmadan bu otun yalnız başına hiçbir etkisi olmazdı.”
Günümüzde Platon’un efsununa “plasebo” diyoruz. Plasebo,yıllardır var olan ve tıp tarihinde en çok incelenen tedaviyöntemidir. Doktorunuz aldığınız ilacın kesin işe yaradığını her söylediğinde, plasebodan daha çok işe yaradığıkanıtlanmıştır. İşe yaradığı “kanıtlanmış” bir tedaviye harcanan her vergi veya sigorta parasının etkili olduğu da kanıtlanmıştır, çünkü bir plaseboya kıyasla daha iyidir, öyle olmalıdır…
Doktorların, hasta tedavisinde plasebo kullanmalarına (en azından resmi olarak) izin verilmemektedir ve klinik çalışmalarda bunlara ihtiyacımız olup olmadığı hala tartışılmaktadır.
Buna rağmen plasebo bilimi, uygulamada, plasebolara olan önyargımızı ve klinik çalışmalarda, plasebo denetimindekiöncelikli yerinin değişmesi gerektiği, ama değişmediği, bir noktaya evrilmiştir. Plasebo tarihinin bu iniş çıkışlı sürecinde,sizlere ne tür bir ilerleme kaydedildiğini göstereceğim ve yakın gelecekte plasebo bilgisinin nerede olabileceği hakkında fikir yürüteceğim.
Tılsımlı dualardan tılsımlı tedavilere
Tıp alanında kullanıldığı gibi “plasebo” sözcüğü, 4.yüzyıldaAziz Jerome’un İncil’in Latince’ye çevirisinde kullanılmıştır.Zebur suresinin 9.ayeti şuydu: “placebo Domino in regionevivorum.” Plasebo, “memnun edeceğim” anlamına gelmektedir ve ayetin devamı şöyledir: “Tanrı’yı imtihan dünyasında memnun edeceğim.”
Tarihçiler, çevirisinin tam olarak doğru olmadığına dikkat çekiyor. İbranice transliterasyonu, “iset’halekh liphnay Adonai b’artzot hakhayim” yani, “imtihan dünyasında Tanrı’nın huzurundan yürüyeceğim” anlamına gelir. Bence tarihçiler çok fazla abartıyor. Tanrı neden hoşnut olmayan biriyle yürümek istesin ki? Yine de plaseboların “gerçekten”ne olduğu hakkındaki tartışmalar devam ediyor.
O zamanlar ve hatta bugün bile, yas tutan aile, cenazeye katılanlar için bir ziyafet verirdi. Bedava ziyafet nedeniyle, uzaktan akrabalar ve- önemli olan nokta bu- akraba gibi davranan insanlar, cenazeye sadece yemek için “plasebo”şarkısını söyleyerek katıldılar. Bu hileli yöntem, Chaucer’e“Dalkavuklar her zaman Plasebo şarkısını söyleyen şeytanın papazlarıdır.” sözlerini yazdırdı.
Chaucer ayrıca The Merchant’s Tale’deki karakterlerden birine Placebo adını verdi. Hikâyenin kahramanı Januarie, May denilen genç bir kadınla eğlenmek isteyen zengin ve yaşlı bir şövalyedir. Şövalye isteğini meşrulaştırmak için onunla evlenmeyi düşünür. Kararını vermeden önce iki arkadaşı Placebo ve Justinius’a danışır. Placebo şövalyeye jest yapmak ister ve Januarie’nin evlenme planlarını tasdikler. Justinius daha temkinli yaklaşır, Seneca ve Cato’dan alıntı yaparak bir eş seçerken erdem ve ihtiyatı olandan seçin diyerek öğüt verir.
Januarie, ikisini de dinledikten sonra Justinius’a Seneca’yı hiç umursamadığını söyler: May ile evlenir. İhanet konusu burada da ortaya çıkıyor, bunun nedeni Januarie’nin kör olması ve May’in onu aldattığını anlamamasıdır.
“Plasebo” terimi 18. yüzyılda doktoru tanımlamak için kullanıldığında tıp dünyasına dahil oldu.
Dr. Pierce 1763 tarihli kitabında, yatak döşek hasta olan bir kadın arkadaşına yaptığı ziyareti anlatıyor. “Dr. Placebo” hastanın başında oturuyor. Dr. Placebo etkileyici uzun kıvırcık saçlara sahipti, modaya uygundu, ilacını hastanın başucundadikkatle hazırladı. DR Pierce arkadaşına nasıl olduğunu sorduğunda, şöyle cevap veriyor: saf ve iyi … Doktor, eski dostum, beni iyi damlalarıyla tedavi ediyor. Pierce, Dr. Placebo’nun sağladığı herhangi bir olumlu gelişmenin, damlacıkların gerçek içeriklerinden ziyade, hastaya olan kusursuz tavrından kaynaklandığını ima ediyor.
Sonunda, tedavi tanımı için “plasebo” kelimesi kullanılmaya başlandı. İskoç kadın doğum uzmanı William Smellie (1752 yılında), tıbbi bir tedaviyi tanımlamak için “plasebo” teriminikullanan ilk kişidir. Doktor reçeteye şunları yazdı: “Masum bir reçete yazmak iyi olacak. Placemus, kendine zaman ayırmak ve zihni memnun etmek için ara ara verilebilir.” (“Placemus” “plasebo” sözcüğünün başka bir biçimidir.)
Klinik çalışmalarda plasebo
Plasebo ilk olarak 18. yüzyılda yapılan klinik çalışmalarda, sözde “şarlatan doktor” tedavilerini çürütmek için kullanıldı.Bu çok çelişkili bir durum çünkü o dönemde “gerçek sayılan tedavilerin” içeriğinde hacamat (pis kanı çekme), hastaları, bir keçinin bağırsağından alınan işlenmemiş maddelerle beslemek gibi şeyler vardı. Bunların o kadar etkili olduğu düşünülüyordu ki hiçbir teste gerek duymadılar. Plasebo denetiminin yapıldığını bildiğim en eski örnek “Pelkins metal çubukları” (çelik ve pirinçten yapılmış sahte tıbbı cihaz)çalışmasıydı. 18. yüzyılın sonlarında, Elisha Perkins adında Amerikalı bir doktor, patojenik sıvıyı vücuttan attığını iddia ettiği, “elektrofiziksel kuvvet” olarak adlandırdığı iki metal çubuk geliştirdi.
(Bir hastayı Perkins Patentli Çubuklarıyla tedavi eden bir şarlatan)
1799 yılında Amerika Birleşik Devletleri Anayasasına göre verilen ilk tıbbi patenti aldı. Metal çubuklar çok popülerdi ve George Washington’un bile bir set satın aldığı söylenir. 1799 yılında İngiltere’ye ulaşarak, Roma döneminden beri kullanılan doğal mineral suları ve kaplıcaları sayesinde zaten bir şifa merkezi olan Bath’da popüler hale geldiler.
Ancak Dr. John Haygarth, çubukların safsatadan ibaret olduğunu düşünerek etkilerini görmek için bir test yapmayı teklif etti. Bunun için Haygarth, Perkins’in metal çubuklarıyla aynı görünen ahşap çubuklar yaptı. Ama tahtadan yapıldıkları için, elektriği iletemiyorlardı.
On hastadan oluşan bir seride (beşi gerçek, beşi sahte çubuklarla test edildi), “plasebo” çubuklar gerçek çubuklarkadar işe yaradı. Haygarth, çubukların etkisiz olduğu sonucuna vardı. İlginç bir şekilde, test çubukların insanlara fayda sağlamadığını değil, sadece “elektrik yoluyla” fayda sağlamadığını gösterdi. Haygarth,’ın kendisi de sahte çubukların çok iyi çalıştığını itiraf etti. Bunu, içten inanmanın gücüne bağladı.
Plasebo testlerinin diğer ilkel örneklerinde homeopati haplarının, gıda kapsüllerine kıyasla etkilerini test etti. Bu ilk denemelerden biri, hiçbir şey yapmamanın hem homeopati hem de allopatik (standart) tıptan daha iyi olduğunu ortaya koymuştur.
20. yüzyılın ortalarında, plasebo-denetim testleri, Henry Knowles Beecher’ın plasebo kullanımının ne kadar etkili olduğunu gösteren “sistematik incelemenin” ilk örneklerinden birini yapabilmesine yetecek kadar yaygındı. Beecher ikinci dünya savaşı sırasında ABD Ordusunda görev yapmıştı.Güney İtalya’da cephe hattında çalışırken, morfinleri tükeniyordu ve Beecher’in kendisini şaşırtan bir şey gördüğü söyleniyor. Bir hemşire, operasyondan önce yaralı bir askere morfin yerine tuzlu su enjekte etti. Asker bunun gerçek morfin olduğunu düşünmüş olacak ki acı hissetmiyor gibi görünüyordu.
Savaştan sonra Beecher, ağrı ve diğer bazı rahatsızlıkları tedavi etmek için 15 plasebo denetimli tedavi testini gözden geçirdi. Çalışmalarda 1,082 katılımcı yer aldı ve genel olarak,hastaların semptomlarının %35’inin sadece plaseboyla hafifletildiği ortaya çıktı. 1955’te araştırmasını, The Powerful Placebo (Plasebonun Gücü) adlı ünlü makalesinde yayımladı.
1990’larda araştırmacılar, plasebo aldıktan sonra iyileşen insanların plasebo almamış olsalar bile iyileşmiş olabileceği gerçeğine dayanarak Beecher’in tahminlerini sorguladılar. Felsefede, plasebonun tedaviye neden olduğu muhtemel yanlış çıkarıma, “post hoc” safsatası, yanıltma denir (peş peşe gerçekleşen iki olaydan daha önce gelen daha sonra gelenin sebebi olmak zorundadır).
Plaseboların insanları gerçekten iyileştirip iyileştirmediğini test etmek için plasebo alan insanları hiç tedavi görmeyen insanlarla karşılaştırmamız gerekiyor. Danimarkalı tıp araştırmacıları Asbjørn Hróbjartsson ve Peter Gøtzsche tam da bunu yaptılar. Aktif tedavi, plasebo kontrolü ve tedavi edilmemiş grupları içeren üç kollu testleri incelediler. Sonra plasebonun hiçbir şey yapmamaktan daha iyi olup olmadığını kontrol ettiler. Eser miktarda bir plasebo etkisi buldular ve bunun da önyargı olgusu olabileceğini söylediler. “Yerleşimlerin genel olarak güçlü klinik etkilere sahip olduğuna dair çok az kanıt olduğu” sonucuna vardılar ve sonuçlarını “Plasebo güçsüz mü?” adlı bir makalede yayımladılar. Bu makale Beecher’in makalesinin başlığıyla doğrudan çelişiyordu.
Ancak Hróbjartsson ve Gøtzsche, Beecher’ın hatasını yalnızcakendi hatalarını lanse ederek düzelttiler. İşin içine herhangi bir koşulda plasebo olarak etiketlenen alakalı alakasız her şeyi dahil ettiler. Elma ve portakalın bu şekilde karşılaştırılmasıetik değil. Herhangi bir tedavinin herhangi bir koşulda etkisine bakıp küçük bir etkiyle karşılaşsaydık, tedavilerin etkili olmadığı sonucuna varamazdık. Bu hatayı sistematik bir incelemede ortaya çıkardım ve şimdi bazı tedavilerin bazı şeyler için etkili olduğu, ancak her şey için etkili olmadığı,gibi, bazı plaseboların da bazı şeyler için- özellikle ağrı için-etkili olduğu kabul ediliyor.
Plasebo cerrahisi
Bir süre önce plasebo kontrollü, cerrahi çalışmalar yapılmıştı.Belki de bunların en ünlüsü, Amerikalı cerrah Bruce Moseley en iyi ilaçların bile işe yaramadığı ciddi diz ağrısı olan 180 hasta buldu. Moseley, hastaların yarısına gerçek artroskopi ve diğer yarısına da plasebo artroskopi yaptı.
Plasebo artroskopi grubundaki hastalara anestezi verildi ve dizlerine küçük bir kesik atıldı ancak artroskop olmadan, hasarlı kıkırdak onarılmadan ve kemik parçalarıtemizlenmeden yapıldı.
Hastaları hangi grupta oldukları söylenmeden doktorlar ve hemşireler, plasebo yapıyor olsalar bile gerçek bir prosedür üzerinden konuştular.
Sahte operasyon da gerçeği kadar işe yaradı. 50’den fazla plasebo kontrollü cerrahi denemenin incelenmesi, plasebooperasyonunun, testlerin yarısından fazlasında gerçek cerrahi ameliyat kadar iyi olduğunu ortaya çıkarmıştı.
Dürüst plasebolar
Hasta plasebonun “gerçek” bir tedavi olduğuna inanmasa bile işe yarayabilir.
Açık etiketli plasebolar üzerine yapılan ilk çalışmada (hastaların plasebodan haberdar olduğu), Lee Park ve Uno Covi adlarındaki iki Baltimore’lu doktorun 15 sinir hastasınabilgileri dahilinde plasebo verdiğini biliyorum. Hastalara plasebo verdiler ve şöyle dediler: “Sizinle aynı hastalığa sahip pek çok insana bazen şeker hapı denilen ilaçlar fayda etti ve biz şeker hapının size de yardımcı olabileceğini düşünüyoruz.”
Hastalar plasebo aldı, plasebo olduğunu bilmelerine rağmen çoğu aldıktan sonra iyileşti. Ancak onlar sinir hastası ve biraz paranoyak olduğu için doktorlara inanmadılar. Plasebo onları iyileştirdikten sonra, doktorların yalan söylediğini ve aslında onlara gerçek bir ilaç verdiklerini düşündüler.
Yakın geçmişte, birkaç kapsamlı çalışma, açık etiketli plaseboların işe yarayabileceğini doğruladı. Bu “dürüst”plasebolar işe yarayabilir; çünkü hastalar doktorlarıyla yüz yüze gelmelerine koşullu bir tepki gösterirler. Tıpkı örümcek fobisi olan birinin vücudunun, zehirli olmadığını bilse bile örümceğe olumsuz tepki verebileceği gibi doktorun şeker hapı verdiğini bilen bir kişi de tedavisine olumlu reaksiyon gösterebilir.
Plaseboların nasıl çalıştığını öğrenmenin tarihi
Plasebo mekanizmalarının iç farmakolojisini inceleyen ilk çalışma 1978’de Jon Levine ve Newton Gordon’un, gömülü azı dişleri çıkarılan 51 hastayı kapsayan çalışmasıdır. 51 hastanın tümüne cerrahi işlem için mepivakain adında bir ağrı kesici verilmişti. Daha sonra, ameliyattan üç-dört saat sonra hastalara morfin, plasebo ya da nalokson verildi. Hastalar hangisini aldıklarını bilmiyorlardı.
Nalokson, morfin ve endorfin gibi ilaçların etkilerini üretmesini engelleyen bir opioid antagonistidir. Kelimenin tam anlamıyla hücre reseptörlerini bloke eder, böylece morfin (veya endorfin) bu reseptörlere yerleştirilmesini engeller. Aşırı dozda morfin tedavisinde kullanılır.
Araştırmacılar, naloksonun plaseboların ağrı kesici etkisini engellediğini buldular. Bu, plaseboların ağrı kesici endorfin salgıladığını gösterir. O zamandan beri birçok deney bu sonuçları doğruladı. Yüzlerce kişi plasebo tedavilerinin beyni ve vücudu çeşitli şekillerde etkilediğini göstermiştir.
Plaseboların işe yaradığına inanılan başlıca mekanizmalar, koşullanma ve beklentidir.
Martina Amanzio ve Fabrizio Benedetti, 1999 yılında yayımlanan koşullanma ve beklenti üzerine kapsamlı bir çalışmada 229 katılımcıyı 12 gruba ayırdı. Gruplara çeşitli ilaçlar verildi, çeşitli şekillerde şart koşuldu ve farklı mesajlar verildi (yüksek veya düşük beklenti oluşturmak için).Çalışmada plasebo etkilerinin hem beklenti hem de koşullanmadan kaynaklandığı ortaya çıktı.
Gelişmelere rağmen, bazı araştırmacılar plaseboların nasıl çalıştığına dair gizemli bir şey olduğunu düşünüyor ve ben de buna katılıyorum. Bir medikal antropolog ve etnobotanist olan Dan Moerman, kişisel bir yazışmada bunu benden daha iyi açıkladı:
‘’Tüm MR çalışanlarından biliyoruz ki amigdalanın içinde ne olduğunu ya da başka bir parçanın dahil olabileceğini görmek yeterince kolay, ama amigdalayı neyin değiştirdiğini görmek biraz uğraştırıyor.’’
Plasebo etiği tarihi
Klinik uygulamada kabul edilen görüş, plasebo kurallarının yanıltmaya ihtiyaç duydukları için etik olmadığıdır. Bu görüş, plaseboların işe yaraması için yanıltmaya ihtiyaç duymadığımıza dair kanıtlar henüz tam olarak ortaya koyamadı.
Plasebo kontrollerinin etiğinin geçmişi daha karmaşıktır. Artık birçok etkili tedaviye sahip olduğumuzdan yeni tedavileri kanıtlanmış tedavilerle karşılaştırabiliriz. Neden bir hasta, kanıtlanmış bir tedaviye kıyasla yeni bir tedavi denemesine katılabilecekken, yeni bir tedaviyi bir plasebo ile karşılaştıran bir araştırmaya katılmayı kabul etsin?
Bu gibi testlere katılan doktorlar, kendilerine yardım etme ve zarar vermekten kaçınma konusundaki görev ahlakını ihlal etmiş olabilirler. Dünya Tabipler Birliği, kanıtlanmış bir tedavinin mevcut olduğu plasebo kontrollü çalışmaları başlangıçta yasaklamıştı. Yine de 2010’da bunu tersine çevirdiler ve kanıtlanmış olsa bile bazen plasebo kontrollü denemelere ihtiyacımız olduğunu söylediler. Bunu yapmanın “bilimsel” nedenleri olduğunu iddia ettiler.
Bu sözde bilimsel nedenler, (çoğu kişiye) “test duyarlılığı” ve “mutlak etki gücü” gibi anlaşılması güç kavramlar kullanılarak sunulmuştur. Basit bir dille, (yanlış) iki iddiadan ibarettir:1) Yalnızca plasebo kontrollerine güvenebileceğimizi söylüyorlar. Bu eskiden doğruydu. Geçmişte hacamat ve kokain gibi yöntemler bir sürü rahatsızlığın tedavisinde kullanılmıştı; ancak bu tedaviler genellikle zararlıydı.Kaygı bozukluğu için hacamat ile kokaini karşılaştıran bir deneme yaptığımızı varsayalım; hacamatın, kokainden daha iyi olduğu ortaya çıktı. Hacamatında etkili olduğuna dair bir sonuca varamadık; bir plasebodan ya da hiçbir şey yapmamaktan daha kötü olabilirdi. Bu gibi tarihsel durumlarda, bu tedavileri bir plasebo ile karşılaştırmak daha iyi olurdu. Ancak artık karşılaştırma testi olarak kullanılabilecek etkili uygulamalar var. Bu nedenle, eğer kaygı bozukluğu tedavisinde yeni bir ilaç ortaya çıkarsa, bunu kanıtlanmış etkili tedavi ile karşılaştırabiliriz. Yeni tedavinin en azından eskisi kadar iyi olduğu kanıtlanırsa, etkili olduğunu söyleyebiliriz.2) Yalnızca plasebo kontrollerinin istikrarlı veriler sağladığını söylüyorlar. Bu, plasebo tedavilerinin durağanolduğu ve dolayısıyla da sürekli, değişken olmayan etkilere sahip olduğu yanılgısına dayanır. Bu da yanlıştır. Ülser denemelerinde plasebo haplarının sistematik bir incelemesinde plasebo yanıtı %0 (herhangi bir etkiye sahip değil) ile %100 (tam iyileşme) arasında değişiyordu.
Plasebo kontrollü denemeleri destekleyen argümanlar sorgulanırken, artık Dünya Tabipler Birliği’nin bir U dönüşü daha yaparak eski konumuna dönmesi yönünde çağrıda bulunan bir hareket var.
Plasebo nereye gidiyor?
Yüzyıllardır “plasebo” kelimesi yanıltmak ve insanları hoşnut etmekle yakından bağlantılıydı. Açık etiketli plasebolara ilişkin yapılan son çalışmalar, onların işe yaraması için aldatıcı olmamaları gerektiğini gösteriyor.Bilakis plasebo çalışmaları etkisiz veya değişken olmadıklarını ve mevcut Dünya Sağlık Derneği’nin temellerinin zayıfladığını gösteriyor. Yakın geçmişte plasebo klinik uygulamada daha fazla, klinik çalışmalarda ise daha az plasebo tedavisinin önünü açacak gibi görünüyor.
Yazar: Jeremy Howick
Kaynak: The Conversation
Çeviren: Hilal Paşaoğlu
Düzenleyen: Handan Ceyhan