ESMO 2022 Kongresi'nin dikkat çeken sunumlarından biri, ileri evre böbrek kanserli hastaların alındığı uluslararası COSMIC-313 klinik çalışması hakkında idi. Bu çalışmanın sonuçları, ileri evre böbrek hücreli kanserin birinci basamak tedavisinde, nivolumab artı ipilimumaba cabozantinib eklenmesinin progresyonsuz sağkalımı uzattığını gösterdi. Bununla birlikte artan yan etki sıklığı da dikkate alınmalı.
Böbrek kanseri, dünyadaki en yaygın 10 kanser arasında olup, teşhis edilen tüm kanserlerin yaklaşık %2'sini oluşturur. Böbrek kanserinin en sık görülen alt türü ise renal (böbrek) hücreli karsinomdur ve bu vakaların %90'ını oluşturur. 2020 Türkiye Kanser İstatistikleri'ne göre böbrek kanseri yıllık 5.125 yeni vaka ile ülkemizde en sık görülen 15. kanser türü olmuştur. Yine aynı yıl böbrek kanserine bağlı 1.965 yaşam kaybı bildirilmiştir ve bu hastalıkla yaşayan kişi sayısı (5 yıllık prevalans) 14.172 olarak kayıtlara geçmiştir. Günümüzde ileri evre böbrek kanserinde artık kemoterapiler kullanılmamakta ve temel tedavi tamamen akıllı ilaçlar ve immünoterapilerden oluşmaktadır. Hatta artık bu iki sınıf ilaç kombine edilmektedir. Bu amaçla 2018 sonrası 5 farklı "ikili rejim" FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı aldı: iki immünoterapi ve akıllı ilaç artı immünoterapi şeklinde. Fakat COSMIC-313 çalışmasına kadar üçlü rejimin sonuçlarını görmemiştik.
Cabozantinib artı Nivolumab artı İpilimumab (C+N+İ), daha önce tedavi almamış orta veya kötü riskli ileri evre böbrek hücreli karsinomu (RCC) olan 550 hasta arasında N+İ'ye kıyasla ilerleme riskinde %27'lik önemli bir azalmaya yol açtı (tehlike oranı [HR] 0,73; %95 güven aralığı [CI] 0,57-0,94; p=0,013). Ortanca progresyonsuz sağkalıma, hastaların yarısından çoğunda tedavi ile kanser kontrol altında tutulduğu için C+N+İ kolunda ulaşılmadı (%95 GA 14.0-tahmin edilemez) ve bu değer N+İ için 11.3 aydı (%95 GA 7.7-18.2).
Figür: İleri evre renal hücreli karsinomlu hastalarda COSMIC-313 çalışmasında (ESMO Congress 2022, Abstract LBA8) C+N+I ile N+I karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımda önemli fayda elde edildi.
Üçlü ve ikili kombinasyonlarda objektif yanıt oranları sırasıyla %43 ve %36 idi ve her iki tedavi kolunda da ortanca yanıt süresine ulaşılamadı.
Bu global, çift-kör, randomize çalışmada, berrak hücreli ileri evre böbrek hücreli karsinomalı hastalar 4 siklus boyunca 3 haftada bir N+İ ve ardından 2 yıla kadar 4 haftada bir N almıştır. Cabozantinib veya plaseboya randomize etme, bölgeye ve hastalık riskine göre sınıflandırıldı ve progresyonsuz sağkalım verileri, kör bağımsız inceleme ile değerlendirildi.
Birincil son noktasını karşılayan COSMIC-313, ikili kontrol noktası inhibitör tedavisine TKI eklenmesinin bu ortamda PFS'yi iyileştirebileceğini gösteren ilk denemedir. Peki bu sonuçlar mevcut uygulamamızı değişiyor mu?
Bulgular kesinlikle heyecan verici ve önemli. Şu anda gerçekten eksik olan şey, hastalarımız için iyileştirilmiş uzun vadeli sonuçlarla eksiksiz ve kalıcı yanıtlar sağlayacak terapidir. Üçlü tedavi, hali hazırda FDA onayına sahip ikiliye (nivolumab + ipilimumab) göre büyük bir avantaj olan erken ilerlemeyi engelliyor gibi görünüyor. Bununla birlikte bu progresyonsuz sağkalım sonuçlarının, genel sağkalım sonuçlarına etkisini görmek için beklememiz gerekecek. Ve elbette, etkinlik verilerinin, üçlü rejimin ek yan etkilerini dengelenmesi gerekecektir.
COSMIC-313 denemesinde, üçlü kombinasyon alan hastaların %73'ünde, ikili kombinasyonu alan hastaların %41'inde ciddi (derece 3-4 tedaviyle) ilişkili yan etkiler meydana geldi. Ek olarak, ikili rejime kıyasla üçlü rejimin, tüm tedavi bileşenlerinin kesilmesine yol açması iki katından fazlaydı (sırasıyla %12'ye karşı %5). İkili kombinasyona kıyasla üçlü kombinasyon alan daha fazla hastada karaciğer enzimlerinde yükselme meydana geldi. Her iki tedavi kolundaki üç hastada derece 5 tedavi ilişkili yan etki vardı: üçlü kombinasyon kolunda gastrointestinal kanama, karaciğer yetmezliği ve solunum yetmezliği ve ikili kombinasyon kolunda böbrek yetmezliği, miyokardit ve ani yaşam kaybı.
COSMIC-313'ten elde edilen yan etki verileri, bu yılın başlarında sunulan ileri evre böbrek kanserli 50 hastayı kapsayan CheckMate 9ER çalışmasının durdurulan C+N+I kolunun keşifsel bir analizinin ortaya koyduğu sonuçları yansıtıyor gibi görünüyor. Bu nedenle, tedavide üçlü rejimin gelecekteki rolünü belirlemek için COSMIC-313'teki yan etki profili hakkında daha fazla bilgiye ihtiyaç var. CheckMate 9ER'de yan etkilere bağlı doz değişiklikleri oldukça yaygındı ve hastaların %40'ında en az bir ciddi (3.-4. derece) immün aracılı karaciğer yan etkisi vardı. Bu üçlü rejimde dozun azaltılması ve kesilmesinin COSMIC 313'te tedavi sonuçlarını ne ölçüde etkilediğini daha iyi anlamamız için çalışmanın tam metin bilimsel makale olarak yayımlanmasını beklememiz gerekiyor.
*
Aşağıda, ileri evre böbrek kanseri tedavisinde FDA onaylı tedaviler ve sağkalım verileri üzerinden indirekt karşılaştırmaları görülebilir: