İnsan genom diziliminin taslağı 2001 yılında tamamlandığında, bu başarının “büyük biyoloji” çağının doğuşunu müjdelediği ilan edildi. Büyük miktarda DNA dizilimleri çıkarmak amacıyla çok yüksek kapasiteli veri işleme tekniklerinin ve otomasyonlarının geliştirilmesi, yalnızca genomların değil biyotıbbın her alanı için referans veri setlerinin oluşturulmasında kullanılacaktı.
NHGRI[1] bir taraftan sıralı genomlar evrenini genişletmek ve insan popülasyonundaki varyasyonu kataloglamak amacıyla derhal HapMap, HapMap 2 ve 1000 Genom projelerini[2] devreye sokarken, diğer yandan insan genomundaki fonksiyonel bileşenlerin ansiklopedisini oluşturmaya yönelik devasa bir çaba olan ENCODE projesini başlatarak “fonksiyonel genom bilimi” denen çamur deryasına daldı. Bu girişimin temel amacı aynı anda hem insan genomunu dipnotlandırmak hem de temel ve uygulamalı bilimlerde insan hastalıkları üzerine çalışan bilim insanlarına bu proje hayata geçmeden önce kendilerinin oluşturmak zorunda kaldıkları referans veri setlerini temin etmekti. Böylece pahalı ekipmanlara para yatırmalarına ve karmaşık protokolleri öğrenmelerine gerek kalmadan, ulaşılan sonuçları bilgisayarlarına indirip daha hızlı ve daha iyi çalışabileceklerdi.
Şimdiyse, yani on yıl ve birkaç yüz milyon dolardan sonra, ENCODE’un durulması ve projenin ulaştığı sonuçları anlatan düzinelerce yayının yapılmış olması, projeden ne öğrendiğimizin, projenin uygulamaya değer olup olmadığının ve en önemlisi bu tür bir projenin ilerleme yolunda doğru bir girişim olup olmadığının muhasebesini yapmak için bize hayati bir şans veriyor. Bu muhasebe boş bir entelektüel sorgulamadan ibaret değil; çünkü NHGRI projenin devamı için 130 milyon dolar yatıracak ve NHGRI ve NIH beraber gelecekte daha fazla ENCODE benzeri projeler yapma niyetleri olduğunun sinyallerini verdiler[3].
Bu meseleye yaklaştığımız perspektifin faydalı bir perspektif olduğunu düşünüyorum. ENCODE’un ve aktif oldukları süre boyunca bu projeye bağlı modENCODE projelerinin Ulusal Danışma Kurulunda bulundum. 90’lı yılların sonunda doktora sonrası araştırmalarımı yaparken Pat Brown ve David Bolstein ile çalışmış birisi olarak DNA mikroçiplerinin geliştirilmesinde rol aldım ve genom dizilimlerinin ve Brown ve Bolstein’ın kullandıkları deneysel genom bilimi tekniklerinin dönüştürücü potansiyeline ilk elden tanıklık ettim. O dönemde biyolojiye büyük ölçekli yaklaşımın genel itibariyle çok faydalı olduğuna, büyük projelerin altından kalkmakta başarılı olan ve büyük ölçekli ekonomik yatırımlardan fayda sağlayacak insanları toplum yararına veri üretmeye sevk etmenin doğru olduğuna inandım ve hala da inanıyorum.
Amerikan biyoloji araştırmaları sahip olduğu ihtişama, bilim insanlarını bireysel olarak ilgilerini çeken soruların peşinden gitmeleri için cesaretlendirmemiz ve NIH, NSF ve diğer ajansların onlara bunu yapabilmeleri için kaynak temin etmesi sayesinde ulaştı. Ve ENCODE ve benzeri projeler, en azından görünüşte, bu geleneği sürdürme, “tekil araştırma projelerinin çıktılarının bir araya getirilmesinden daha kaliteli ve daha kapsamlı” veri setleri üreterek bireysel olarak çalışan bilim insanlarını güçlendirme amacını taşımaktaydı.
Ama bana kalırsa büyük biyolojinin bireysel olarak yapılan keşif odaklı bilim için bir nimet olmadığı şu anda açıkça görülüyor. İşin ironik ve trajik yanı, büyük biyoloji bireysel bilimin süregelen mevcudiyetini tehdit eder hale geldi.
Küçük bilim ile büyük bilim arasındaki en açık çatışma konusu paradır. Hibelerin giderek kıtlaştığı bir dönemde ENCODE için harcanan 200 milyon dolara, R01 projelerine harcandığı takdirde bunlardan yaklaşık 125 tanesini fonlayabilecek bir meblağ olarak bakmamak imkansızdır. Tek bir devasa projenin yaratacağı fayda uğruna kaybedilmiş yaklaşık yüz adet projenin değerini kelimelerle ifade etmek mümkün değildir. Fakat harikulade bilimin büyük çoğunluğunun kaynağı R01 projeleridir ve bu para bu projelere harcandığı takdirde bunlardan en az birinin dönüştürücü niteliğe sahip olacağına inanmak zor değildir.
Ama şahsen büyük bilim projelerinin temelini oluşturan bağımsız araştırma modelinin akıbetiyle ilgili çok daha fazla endişeliyim, ki bu bireysel araştırma hibelerinin ortadan kaybolması kadar kötü.
ENCODE gibi bir projenin anlamlı olması için laboratuvarımdaki bir problemin yüksek işlem hacimli veri gerektirmesi ve benim fikrimle ilgili hiçbir bilgi sahibi olmayan birisinin ya da bir komitenin bana lazım olan veriyi yıllar öncesinden tahmin edip benim için üretmesi gerekir. Bunu yapmak herkesin ihtiyaç duyduğu olduğu bilinen genom dizilimleri söz konusu olduğunda mümkün olabilir. Fakat fonksiyonel genom bilimi için bunun yapılmasının delilikten farkı yoktur.
İnsan bedeninde tam olarak trilyonlarca hücre bulunur. Bu sayıyı, içinde bulunulan yaşam dönemi, genotip, çevre ve hastalık durumunu hesaba katarak arttırdığınızda incelenecek muhtemel durumların sayısının esasında sınırsız olduğu anlaşılır. Bireysel araştırmacıları geçelim, bütün bir araştırmacılar topluluğu için bile bu muhtemel durumlardan hangilerinin araştırmaları için asli olacağını rasyonel bir şekilde tahmin etmek mümkün müdür? Bu soruya nasıl olup da evet cevabı verilebileceğini bilmiyorum. Dahası, ENCODE’un ürettiği verilerin birçoğu toplandığı andan itibaren modası geçmiş verilerdi. Örneğin, günümüzde transkripsiyon faktörü bağlama bölgelerini haritalandırmaya başlamak için ENCODE verileri içinde egemen konumda olan ChIP-seq tekniklerinden ziyade bir miktar ekzonükleaz ChIP[4] kullanmanız gerektiği neredeyse kesindir.
Kendi laboratuvarımdan bir örnek vermek istiyorum. Biz Drosophila cinsinin gelişimsel süreçleri üzerine çalışıyoruz. Birkaç yıl önce laboratuvarımda çalışan bir doktora sonrası araştırmacısı erken safhadaki sinek embriyosunda cinsiyet kromozomu dozaj dengelemesiyle ilgilenmeye başladı ve üzerinde çalışmak amacıyla erkek ve dişi embriyolarından alınan bütün bir genomdaki mRNA bolluğu ölçümlerini kullanmayı düşündü. Bu sırada tesadüfen modENCODE projesi de Drosophila embriyoları için bütün bir genomdaki mRNA bolluğu ölçümlerini yapıyordu. Görünüşe göre tam olarak aradığı şeyi bulmuştu. Fakat bu veriler hiçbir işimize yaramadı, bunun nedeni ise verilerin iyi olmaması değil -bilakis, deney güzel bir şekilde icra edilmişti- peşinde olduğumuz soruları yanıtlayamamasıydı. Bize cinsiyete özel ifade gerekiyordu; onlar ise erkek ve dişiyi bir arada almışlardı. Bize aşırı derecede kesin (birkaç dakikalık aralıklardan oluşan) bir zaman çözünürlüğü gerekiyordu; onlar iki saatlik aralıklar kullanmışlardı. Bizimkinden başka laboratuvarlarda gelişimsel süreçteki gen ifadesi konusuyla ilgili ortaya çıkan bizimkinden başka yüzlerce soruyu önceden sezmeleri nasıl imkansızsa bizim ihtiyaçlarımızı önceden sezmeleri de imkansızdı.
Şanslıydık. HHMI’dan gelen param vardı ve bununla bize gereken veriyi oluşturmayı[5] başardım. Fakat benim yaptığımı yapamayacak ve ENCODE/modENCODE’un varlığı genom bilimi projelerinin fonlanmasını çok daha zor hale getirdiği için şartları benimkinden daha kötü olan insanlar var. Bulunduğumuz noktada böyle bir etkinin varlığını kanıtlayan şey yalnızca anekdotlar -birçok insandan genom bilimi alanında sundukları proje önerilerinin fonlanmamasının gerekçesi olarak, hakemler tarafından, bir ENCODE projesinin varlığının işaret edildiğini duydum-; ancak bu büyük bilim projelerinin hibelerin nasıl dağıtıldığını etkilemeyeceğini düşünmek naiflik olur.
Şöyle düşünün. Büyük bilim projelerinize yaptığınız devasa yatırımı gerekçelendirmeye çalışan bir NIH temsilcisiyseniz, enstitünüzün portföyünde öne çıkan pahalı projeler kapsamında üretilmiş ya da üretilmek üzere olan verileri kullanan proje tekliflerine daha sıcak yaklaşmanız kaçınılmazdır. Ve sonuç, araştırma çabalarının teknik kalitesi yüksek olsa da içsel değeri düşük olan veri setlerine yoğunlaşması ile birlikte kendi sorularının peşinden koşan bilim insanlarının açıkta kalması ve en ilginç ve en önemli soruların hiçbir zaman yanıtlanmaması ve hatta hiç sorulmaması riskiyle karşı karşıya kalmamız olacaktır.
ENCODE’un değeri hakkında yapılan tartışmalarda bu zihniyeti görmek şu an bile mümkündür. Ben ve benim gibi çok sayıda insanın savunduğu üzere, yapılan en son ENCODE yayınları hakkında yürütülen medya kampanyası en hafif tabirle yakışıksızdır. İçi boş ve insanları genellikle yanlış yönlendiren basın açıklamaları ve bilim insanlarının söylediklerinden yapılan alıntılar, bu bilim insanlarının yayınladıkları 30 makaleye rağmen elde ettikleri bulgular hakkında şu anda söyleyecek önemli pek bir şeyleri olmadığı gerçeğini açıkça maskeliyor. İçlerinde en endişeli olanı[6] bunu fark etti ve başkalarının bu verileri zaten kullandıklarını ve esas testin bu verilerin gelecek yıllarda ne kadarının kullanılacağı olduğunu belirterek yollarından çekildi.
Fakat bu kıstas hatalıdır. Bu veriler ileride de kullanılacak. Bu kaçınılmaz. Ve bu kullanım diğer büyük bilim projelerini gerekçelendirmek için, bunların verilerinin kullanımı ise daha sonraki büyük bilim projelerini gerekçelendirmek için sıklıkla alıntılanacak. Ve biz de yakında deneyden anladıkları şey üç yıl önce Rockville’de penceresiz bir otel odasında toplanan bir komitenin seçtiği verilerle ne yapabileceklerini anlamaya çalışmak olan bir bilim insanı nesli göreceğiz. Zannediyorum ki böyle bir bilim kimsenin istediği bilim modeli değildir; fakat büyük bilimin metastazına müdahale edilmezse varacağımız yer tam olarak burası.
Bu projelerin uygulayıcısı olan insanları eleştirmediğimi açıkça belirtmeliyim. ENCODE’u yürüten NIH personeli ve projenin uygulayıcısı olan bilim insanları projeyi amaçlarına ulaştırmak için yorulmak bilmeden çalıştılar ve bu yolda ulaştıkları organizasyonel ve teknik beceri gerçekten etkileyici. Fakat bunun böyle olması projenin en nihayetinde bilimin hayrına olduğu anlamına gelmiyor.
Bu endişelerimi meslektaşlarım arasında dile getirdiğimde aldığım en yaygın cevap, günümüz politik ikliminde, Kongre’nin NIH’in harici harcamalar bütçesini fonlamaktansa ENCODE gibi büyük ve kulağa iddialı gelen projeleri fonlamaya daha hevesli olması. Bu söylentinin neden doğru olabileceğini anlayabiliyorum. Belki de NIH’in başındakiler Kongre’yi NIH bütçesini koruyabilmek için ne istedikleri konusunda bilgilendiriyorlardır. Ve belki de büyük biyolojinin yükselişine karşı araştırma camiasının genelinde ancak çok küçük bir tepkinin yükselmesinin sebebi budur.
Fakat süreç içerisinde gördüğümüz üzere, NIH bütçesini ve laboratuvarlarımıza ayrılan fonları korumak namına araştırmacı odaklı bilimi yok eden büyük projelerin peşinde koşarsak sonumuz felaket olacaktır.
Dipnotlar
- [1] Yazıda geçen kurum kısaltmalarının anlamları şöyledir: NHGRI: National Human Genome Research Institute (Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü). NIH: National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüleri). NSF: National Science Foundaiton (Ulusal Bilim Vakfı). HHMI: Howard Hughes Medical Institute (Howard Hughes Tıp Enstitüsü). (ç.n.)
- [2] Bu yazıda adı geçen ENCODE, HapMap, modENCODE ve 1000 Genom projelerin amaç ve çıktılarıyla ilgili bkz. Özlem Gök, Abdullah Aslan ve Orhan Erman, “İnsan ENCODE, HapMap ve 1000 Genom Projeleri”, Erciyes Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, cilt 33, sayı 2 (2017): 35-42. (ç.n.)
- [3] Eric. D. Green, Mark S. Guyer ve National Human Genome Research Institute, “Charting a course for genomic medicine from base pairs to bedside”, Nature, vol. 470, no. 7333 (2011): 204-213.
- [4] Ho Sung Rhee ve B. Franklin Pugh, “Comprehensive Genome-wide Protein-DNA Interactions Detected at Single-Nucleotide Resolution”, Cell, Volume 147, Issue 6 (2011): 1408-1419.
- [5] Susan E. Lott, Jacqueline E. Villalta, Gary P. Schroth, Shujun Luo, Leath A. Tonkin ve Michael B. Eisen, “Noncanonical Compensation of Zygotic X Transcription in Early Drosophila melanogaster Development Revealed through Single-Embryo RNA-Seq”, PLOS Biology, vol. 9, issue 2 (2011): e1000590.
- [6] Ewan Birney, “ENCODE: My Own Thoughts”, Ewan’s Blog: Bioinformatician at Large, 5 Eylül 2012, http://ewanbirney.com/2012/09/encode-my-own-thoughts.html.
Michael Eisen – “Blinded by Big Science: The lesson I learned from ENCODE is that projects like ENCODE are not a good idea”, it is NOT junk, 10 Eylül 2012. (Erişim Tarihi: 01.11.2022)
Not: Michael Eisen’ın kişisel bloğu olan “it is NOT junk”ta yayınlanmış olan bu yazı Michael Eisen’ın izniyle Ankara Üniversitesi Bilim Tarihi Ana Bilim Dalı doktora öğrencisi Ali Furkan Arıcıoğlu tarafından tercüme edilmiş ve yayınlanmıştır. (ç.n.)