İltihabı düzenleyen nötrofil serin proteazlarını hedefleyen deneysel küçük moleküllü bir inhibitör olan Brensocatib, bronşektazi hastalarında alevlenmeleri azaltmak için yeni, antibiyotik olmayan bir seçenek olabilir, faz 2 WILLOW çalışmasında araştırmacılar söyledi.
Yakın geçmişte bronşektazi alevlenmesi öyküsü olan 256 yetişkin arasında, 24 hafta boyunca günde 10 mg ve 25 mg'lık dozlarda oral brensokatib, ilk alevlenmeye plasebodan önemli ölçüde daha uzun süre ile ilişkilendirildi ve 10 mg doz, önemli bir azalma ile ilişkilendirildi. yıllık alevlenmeler oranında, Dundee (İngiltere) Ninewells Hastanesi ve Tıp Fakültesi'nden MB, ChB, PhD , James Chalmers bildirdi.
"Ayrıca, bu ilacın etki mekanizmasını destekleyen balgamdaki nötrofil elastaz seviyelerinde doza bağlı bir azalma gözlemledik ve önemli olarak bronşektazi olan kişilerde nötrofil serin proteaz aktivitesinin azaltılması ile klinik faydalar arasında bir bağlantı gösterdik" dedi. Amerikan Toraks Derneği'nin sanal klinik deneme oturumu.
"Bu çok önemli bir çalışma, bronşektazi olan insanlar için bir dönüm noktası denemesi, çünkü bu ilk kez doğrudan nötrofilik iltihabı hedefleyebilecek ve klinik fayda ile sonuçlanabilecek bir ilaçtır." Dedi.
Online sunumu kolaylaştıran ancak çalışmaya dahil olmayan Denver'daki Ulusal Yahudi Sağlığı Uzmanı MSCS'den Göğüs Hastalıkları Uzmanı Jennifer L. Taylor-Cousar, hoş geldiniz haberleri sunduğunu söyledi.
"Bronşektazi tedavi eden bizler için güvenli ve etkili bir anti-enflamatuar gerçekten Kutsal Kase olmuştur, bu yüzden bu gerçekten heyecan verici," dedi.
Yeni Eylem Mekanizması
Bronşektazideki sık alevlenmeler, kontrolsüz nötrofilik inflamasyonla ilişkilidir ve nötrofil elastaz dahil proinflamatuar nötrofil serin proteazları (NSP'ler), bronşektazi hastalarının balgamında artmış seviyelerde görülür. Buna ek olarak, yüksek NSP'lerin balgamındaki varlığın alevlenmeler ve düşük yaşam kalitesi ile ilişkili olduğunu söyledi.
Brensocatib, nötrofil olgunlaşma döngüsü sırasında kemik iliğindeki NSP aktivasyonundan sorumlu olan bir lizozomal sistein proteazı olan dipeptidil peptidaz 1'in (DPP1) bir inhibitörüdür.
Faz 1 çalışmalarında, brensokatib, sağlıklı gönüllülerde nötrofil elastazında doza bağlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir.
Üç WILLOW Şubesi
Faz 2 WILLOW çalışmasında, kistik fibroz ile ilişkili olmayan bronşektazi olan hastalar, balgam kültürü ve makrolid antibiyotik kullanımı üzerine Pseudomonas aeruginosa tarafından tarandı ve katmanlaştırıldı ve daha sonra 25 mg veya 10 mg'lık günlük oral dozlarda brensokatib almak için eşit oranlarda randomize edildi veya 24 hafta boyunca plasebo, ardından 4 haftalık bir tedavi süresi.
Her iki doz brensocatib, plaseboyla karşılaştırıldığında ilk alevlenmeye kadar olan zamanın birincil son noktasını karşıladı. Plaseboya kıyasla 10 mg brensocatib dozu için tehlike oranı (HR) 0.58 ( P = .029) ve 25 mg doz için HR 0.62 ( P = .046) idi.
Plasebo kullanan hastalarda 24 hafta boyunca alevlenme oranı% 48.3 idi, 10 mg brensocatib ( P = .033) ve% 25.3 dozları 25 mg ( P = .038) idi.
Plasebo alan hastalarda yıllık alevlenme oranı 1.37 iken 10 mg brensokatib ( P = .041) ile 0.88 ve 25 mg brensokatib (anlamlı olmayan) ile 1.03 idi.
Her iki brensokatib grubunda plaseboya kıyasla balgamda bazal nötrofil elastaz konsantrasyonlarında önemli azalmalar olmuştur (10 mg için P = .034 ve 25 mg için .021). Tedaviyi izleyen 4 haftalık süre boyunca her iki aktif ilaç kolundaki nötrofil elastaz seviyeleri hızla yükseldi ve başlangıç noktasına döndü.
Bu azalmanın önemi, nicelik sınırının altında nötrofil elastaz seviyelerine ulaşan hastaların bronşektazi alevlenmelerinin insidansında anlamlı derecede daha düşük olduğunu gösteren iki brensokatib kohortundan toplanan verilerde yansıtılmıştır (HR 0.28, P <.0001).
Her ne kadar çalışma 1 saniyelik (FEV₁) düzeylerde postbronkodilatör zorlanan ekspiratuar hacimdeki değişiklikleri karşılaştırmak için güçlenmemiş olsa da, plasebo ile tedavi edilen hastalarda, brensokatib ile tedavi edilen hastalara kıyasla taban çizgisinden akciğer fonksiyonunda sayısal olarak daha büyük bir düşüş vardı.
Emniyet
Brensokatib ile beklenen advers olaylar arasında Papillon-Lefèvre sendromu, DPP1 için kodlayan genin bulunmamasından kaynaklanan nadir bir konjenital durum, kızarıklığa yol açan keratinizasyon, tabanların ve avuç içlerinin kalınlaşması ve ciddi, yıkıcı periodontal hastalık ile ilişkili olanlar vardı. ayrıca bakteriyel enfeksiyona karşı azalan bağışıklık tepkisi.
Çalışmanın kesilmesine neden olan tedaviye bağlı advers olaylar (TEAE'ler) sadece üç hastada plasebo ve 10 mg brensokatib, dördünde 25 mg dozda meydana geldi. Tedavinin kesilmesi ile sonuçlanan TEAE'ler plasebo kolunda daha sıktı ve dokuz hastada brensokatib kollarda altıya kıyasla daha sıktı.
Herhangi bir gruptaki hastaların% 3'ünden fazlasında meydana gelen ciddi TEAE'lere plasebo alan üç hastada, 10 mg'lık dozda hiçbiri ve 25 mg'lık brensokatib dozunda dördünde enfektif alevlenmeler dahildir. Tedaviye bağlı pnömonili hastaların sırasıyla üç, sıfır ve dördü.
Özel ilgi duyulan advers olaylar arasında plasebo alan 10 hastada, 10 mg dozda 12 ve 25 mg brensocatib dozunda 21 vakada deri olayları vardı. Diş değişiklikleri 3, 13 ve 9 hastada, sırasıyla 9, 12 ve 14 hastada meydana geldi.
Dr. Chalmers, etkinliği teyit etmek ve 2020 yılı sonunda brensokatibin optimal dozunu belirlemek için bir faz 3 çalışması yapılması planlanıyor.
Dr. Chalmers, çalışmayı finanse eden Insmed ile ilgili danışmanlık ve araştırma fonlarını açıkladı. Dr. Taylor-Cousar çeşitli şirketlerden verilen hibeleri ve / veya kişisel ücretleri açıklamıştır.
Amerikan Toraks Derneği (ATS) 2020 Uluslararası Konferansı.
Bu makale ilk olarak MDEdge.com'da yayınlanmıştır .