31-İlaç Uygulama Yerleri Ve Absorpsiyon
İlaç etkisinin başlaması için dokularda bulunması gereken en düşük ilaç konsantrasyonuna minimum etkin konsantrasyon (MEK) adı verilir. İstenilen etki süresi ve etki şiddeti için; ilaçlar bu konsantrasyonu geçecek şekilde verilirler.
Lokal Uygulama Yolları: Eğer ilacın etkilemesi istenilen yer vücudun yüzeyinde ise ya da enjektör iğnesi ile erişilmesi mümkün bir derinlikte ise ilaç lokal uygulanır. Bu durumda ilacın uygulama yerinde yüksek konsantrasyonda ve uzun süre kalması için absorpsiyonunu önlemek gerekir. Lokal anestezi yapmak için kullanılan ilaç solüsyonlarına bu amaçla adrenalin gibi bazı vazokonstriktör ilaçlar düşük bir oranda katılırlar.
Sistemik Etki İçin Kullanılan Uygulama Yolları: Vücutta yaygın bir etki elde etmek isteniyorsa veya çoğu kez olduğu gibi lokal bir etki arzu edilmekle beraber lokal ilaç uygulama mümkün değil ise bu takdirde ilaç uygun bir yerde doku içine (örn, kas ve cilt altı) zerk edilir ya da mukozal boşluklara uygulanır ve buradan absorpsiyona bırakılır. Böylece ilaç kan dolaşımı aracılığı ile etki yerine ulaşmış olur.
Lokal Uygulama Yerleri:
Tipik örnekler; cilde pomatların uygulanışı, istenilen yere lokal anestezik ilaç solüsyonlarının enjekte edilmesi gibi. Lokal anestezinin süresini uzatmak amacıyla lokal anestezik ilaç solüsyonlarına α-adrenerjik reseptör agonisti vazokonstriktör ilaçlar (adrenalin, noradrenalin) ilave edilir. Bunlar uygulama yerinde kan damarlarını büzerek absorpsiyonu geciktirirler. Lokal anestezik etkiyi uzatırlar.
1-Epidermal (Cilt Üzerine Veya Perkütan) Uygulama: Çeşitli cilt hastalıklarında ilaçlar; merhem, solüsyon, süspansiyon, losyon, krem, pudra, mixtür ve pat (macun) şeklinde cilt üzerine sürülürler. Kaşıntı, dermatit, cildi zararlı etkenlerden korumak amacıyla uygulanır. Cildin absorpsiyon yeteneğini azaltan tabakası, stratum korneumdur. Liposolübl maddelerin ciltten absorpsiyonu toksikoloji yönünden de önemlidir. İnsektisit ilaçlar organik fosfatlar ve nikotin, CCl4 gibi organik solventler anilin, lewisite (harp gazı) bulunur. Ciltten ancak liposolübl maddeler absorbe edilirler. Yara, yanık ve sıyrık hallerinde cildin üst tabakası (Str. corneum) kalkar. Str. corneum tabakasının ince olduğu kulak arkası, koltuk altı, skrotum gibi bölgelerde ilaçlar daha fazla emilirler. Ciltten ilaç emilimini artıran faktörler: ilacın yağlı maddelerde (lanolin, vazelin, axonge) eritilmesi, liposolübilitesinin (lipid/su partisyon katsayısı) yüksekliği, cildin temizlenmesi, uygulama yerine friksiyon yapılması.
2-İntradermal (İntrakutan) Enjeksiyon: Steril injeksiyonluk solüsyonlar veya test serumları cilt içine zerk edilerek çeşitli alerjik ve bakteriyolojik testlerde kullanılır. Ağrı ve gerilimi önlemek için hacim düşük (0.1-0.2 ml) olmalıdır. Lokal anestezikler de cilt içine verilebilirler.
3-Konjonktiva Üzerine Uygulama: Göz ve göz kapaklarının konjonktival kısmındaki iltihaplarda veya çeşitli amaçlarla miyozis – midriyazis yapmak için başvurulur. Göze uygulanan steril sıvı ilaç şekillerine kolir adı verilir.
4-İntranazal Uygulama: Bazı burun mukozası hastalıklarında ve paranazal sinus hastalıklarında antibakteriyel, vazokonstriktör, antiinflamatuvar veya lokal anestezik ilaç solüsyonları burun mukozasına uygulanırlar (frontal, etmoidal, sfenoidal, maksiller). Şunlar uygulanabilir; vazokonstriktörler (nafazolin, efedrin), antiinflamatuvarlar (beklometazon, budesonid), antibiyotikler (mupirosin), lokal anestezikler (tetrakain), antihistaminikler (klorfeniramin). Pomadlar ve yağlı solüsyonların intranazal uygulanmaması tavsiye edilir; bunlar alt solunum yollarına aspire edilerek lipid pnömonisine (özellikle bebeklerde) neden olabilirler. Bunun dışında Oksitosin, vazopresin ve türevleri ile GnRH analoglarının solüsyonları, sistemik tesir elde etmek için burun mukozası üzerine püskürtülerek (sprey şeklinde) uygulanabilir ve buradan absopsiyonları sağlanabilir. Kokain (lokal anestezik – bağımlılık yapıcı madde) bağımlılar tarafından buruna çekilerek kullanılır.
5-Ağız-İçi (Bukal) Uygulama: Ağız mukozasının ve gingiva’nın bazı yüzeyel iltihaplarında ve diğer lezyonlarında ilaçlar bukal tablet, pastil, gargara, ağız suyu ve atuşman şeklinde lokal uygulanabilirler. Tonsillit, diş apsesi ve retro- farengeal apse gibi derin yapıların infeksiyonunda bu tür uygulamanın yararı yoktur.
6-Gastrointestinal Kanala Uygulama: Sistemik etki sağlamak için sık kullanılan bir uygulamadır. Ancak; antasidler (mide asidini nötralize eden ilaçlar) (Al++, Ca ++ bileşikleri) ve laksatif (feçesin yumuşamasını sağlayan ilaçlar, örneğin laktuloz) ve purgatifler (istem dışı defekasyona, feçesin daha çabuk boşalmasına neden olan ilaçlar, örneğin bisakodil) lokal etki için verilirler. Purgatif etki, laksatif etkinin şiddetlendirilmiş halidir.
7-İntratekal Uygulama (BOS içine uygulama): Menenjit hallerinde antibiyotikler, spinal anestezi sağlamak amacıyla da lokal anestezikler 3-4 veya 4-5 lomber vertebralar arasından BOS içine enjekte edilirler. Lomber ponksiyon – spinal puncture.
8-İntravajinal Uygulama: Vajina ve uterus serviksinin iltihaplarında ilaçlar ovül (vajinal supozituvar), vajinal tablet, vajinal krem ve jel şeklinde vajina içine lokal uygulanabilirler (aplikatör bulunur).
9-İntraperitoneal Ve İntraplevral Uygulama: Periton ve plevra boşluklarına ilaç enjekte etmek ve bu boşluklarda biriken sıvıları boşaltmak amacıyla kullanılır (antibakteriyel ilaçlar ve antineoplastik ilaçlar).
10-İntrakardiyak Enjeksiyon: Acil durumlarda ve kalp cerrahisi esnasında kardiyak resüsitasyon amacıyla adrenalin ve benzeri ilaçlar kalp dokusuna veya boşluklarına enjekte edilirler. Uygulama; sol tarafta 4. İnterkostal aralıktan, sternumun hemen yanından yapılır.
11-İntrauterin Enjeksiyon (Uterus Dokusuna): Örneğin; sezeryan operasyonlarından sonra uterusun büzülmesini (involüsyon) hızlandırmak ve böylece kanamayı azaltmak amacıyla oksitosin hormonu enjeksiyonu. Gebeliği önlemek amacıyla kullanılan rahim-içi araçlar (RİA) intrauterin olarak yerleştirilirler.
12-İntraartiküler (Eklem İçi) Enjeksi: Bazı eklem iltihaplarında kortikosteroid veya antibakteriyel ilaçların solüsyon veya süspansiyonları eklem içine enjekte edilebilir. Glukokortikoidler (betametazon, triamsinolon), lokal anestezikler (lidokain) böyle uygulanabilir. Ayrıca artrosentez (tetkik v.b işler için sinoviyal sıvı alınması) amacıyla da başvurulur.
13-Rektum Ve Kolona Uygulama: Hemoroid (superior, inferior hemoroidal venöz pleksus dilatasyonu), rektumun yüzeysel iltihapları, bazı kolon hastalıkları, kabızlık gibi durumlarda başvurulur. Supozituvar, enema, lavman veya merhem gibi şekiller tercih edilir.
14-İntralezyonal Uygulama: Seyrek olarak, özel durumlarda başvurulan bir uygulama şeklidir. Yüzeysel olan lezyonlara (örneğin, tümoral lezyonlar) ilaç enjekte edilmesinde kullanılır. Hidatik kist operasyonlarından önce, kisti açmadan, dokunmadan, kesedeki parazitleri (larva) öldürmek amacıyla kiste hipertonik tuz solüsyonu veya düşük yitilikli formaldehid solüsyonu injekte edilebilir.
Sistemik Uygulama Yerleri:
Tipleri; enteral, parenteral, transdermal, inhalasyon, oral.
Enteral uygulama; ilacın sindirim kanalı içine verilmesi ve böylece bu kanalın mukozasından absorpsiyona bırakılması demektir.
Oral Uygulama (per os, per oral): Avantajları: self-medikasyon, pratik (hastanın kendisi ilacını alabilir), ekonomik (ekipmana ihtiyaç duyulmaz), uzun süre uygulama yapılabilir. Dezavantajları: İlaçlar; mide asidi ile parçalanabilir (peptid yapılı ilaçlar, örneğin insülin), midede enzimlerle (cyp3a4) parçalanabilir, bakterilerle parçalanabilir (örneğin, digoksinin maksimum biyoyararlanımı %70’tir).——-Oral uygulamada ilaçlar besinlere bağlanabilirler. Ca++’dan zengin yiyecekler tetrasiklin grubu antibiyotikleri bağlayarak, emilimlerini azaltırlar. Oral uygulamada ilaçlar önce karaciğere ulaşırlar. Karaciğerden ilk geçişte çeşitli enzimlerle, kişiye göre değişmek üzere, metabolize edilirler. Böylece biyoyararlanım da azalır. Bu olaya ilk geçişte eliminasyon adı verilir. Bunun sonucu, bazı ilaçlar yüksek oranda metabolize edilirler. Örneğin, propranolol, morfin, nitrogliserin, verapamil gibi. Bugün kullanılan tıbbi müstahzarların yaklaşık %80’i oral veriliş içindir. Bulantı, kusma veya ishal yapan ilaçlar oral yoldan verilemez. Hastanın kooperasyonunu gerektirir; hasta bilinçsizse veya diğer bazı nedenlerle kooperatif değilse oral yoldan ilaç verilemez.
Gavaj; çok özel durumlarda ilaç solüsyonu veya besleyici madde solüsyonu, ağızdan veya burundan mideye özel bir kateter sokulmak suretiyle verilir, bu yönteme gavaj adı verilir. Oral uygulamada ilaçların en önemli emilim yeri ince barsaklardır. Enine kıvrımlar, villuslar, tek katlı epitel hücreleri, mikrovilluslar tarafından emilim yapılır ve bunlar yaklaşık 200 m2 emilim yüzeyine sahiptir. Toplam geçiş süresi yaklaşık 5 saattir. Bu iki faktör; uzun süre + geniş temas yüzeyi sağlar. Mide ve kalın barsaklarda ilaçların emilimi önemsizdir. Bazı ilaçlar az miktarda mideden de emilirler. Kalın barsaklar ise, sadece su ve tuza geçirgendir.
Katı farmasötik şekiller absorbe edilmeden önce; disintegrasyon (parçalanma) ve dissolüsyon (erime) aşamalarından geçerler. GİS’den emilim pasif (basit) difüzyon kuralına göre gerçekleşir, yoğun ortamdan az yoğun ortama geçiş söz konusudur. Barsak lumeninden >> kapiler ağa geçiş olur. Pasif difüzyon; kanal aracılı olur, taşıyıcı protein kullanılmaz, enerji kullanılmaz.
Pasif transport; pasif difüzyon, kolaylaştırılmış difüzyon, osmoz olayı (su difüzyonu). Kolaylaştırılmış difüzyonda ise taşıyıcı protein kullanılır. Örneğin, glukozun hücre içerisine girişini sağlayan membraner glukoz transporter molekülüdür (GLUT).
İlaçlar sulu ortamda iyonize olma eğilimi gösterirler. Kural olarak; iyonizasyonun artması emilimi azaltır, iyonizasyonun azalması emilimi arttırır. İyonizasyon ortamın pH’sına ve ilacın pKa değerine bağlıdır. pKa değeri (bir ilacın % 50 oranında iyonize olmasına neden olan ortamın pH değeri) her ilaç için sabittir. Bir ilacın iyonizasyonu Handerson-Hasselbach denklemi ile hesaplanır. İlaçlara iyonizasyon açısından bakışa değinelim. İyonize = hidrofilik = lipid/su partisyon katsayısı düşük = membranları geçişi yetersizdir. Non-iyonize = liposolübl = lipid/su partisyon katsayısı yüksek = membranları (Kan-beyin bariyeri, plasenta) geçişi kolaydır.
Demir ve tiamin ve riboflavin gibi vitaminler ince barsağın yukarı kısmından absorbe edilirler. B12 vitamini ise ileumda absorbe edilir. Bazı ilaçlar (alkol, atropin, antihistaminikler ve kloramfenikol gibi ) GİS’den kolayca ve tam olarak absorbe edilirler.
Malabsorpsiyon Durumlarında İlaç Absorpsiyonu: İnce barsaktan besin öğelerinin absorpsiyonunun bozulmasına bağlı bir semptom kompleksi diye tanımlanan malabsorpsiyon sendromunda ilaçlardan bazılarının absorpsiyonu değişikliğe uğrayabilir. Aynı değişiklik esas olarak terminal ileumun hastalığı olan Crohn hastalığında da oluşur. Ayrıca total gastrektomi ve ince barsak rezeksiyonları gibi mide-barsak kanalının fizyolojisinde drastik değişiklikler yaratan durumlarda da bazı ilaçların absorpsiyonunu azaltabilir.
Aç Karna İlaç Alma: Son yemekten 2 H. sonra başlayan ve gelecek yemekten 1 H. önce biten süre içinde ilaç alınması aç karna alınma olarak kabul edilir. Kural olarak aç karna veya tok karna ilaç alınması ilacın absorpsiyon oranını (bioyararlanımını) genellikle değiştirmez fakat absorpsiyon hızını değiştirebilir. Aspirin ve diğer NSAIDs analjezikler, sulfonamidler, sülfonilüreler, glükokortikoidler, metronidazol, tetrasiklinler, nalidiksikasid, klorpromazin, etakrinik asid, hidroklorotiazid, triamteren, demir tuzları, KCl, bromokriptin ve karbamazepin mide mukozasını tahriş eden ve bulantı, kusma ve mide ile ilgili diğer bozukluklara neden olan bazı ilaçların besinle alındığında absorpsiyonu biraz azalsa ve gecikse bile tahrişi önlemek için bunların yemekte (hemen önce, içinde veya hemen sonra) alınması tavsiye edilir.
İlaçların çoğu zayıf asid veya zayıf baz niteliğindedir.
Asidik İlaçlar: Asidik ortamda daha çok non-iyonize halde bulunurlar. Örneğin, aspirin zayıf asidik özelliktedir. Midenin asid ortamında non-iyonize fraksiyonu daha fazla olduğu için mideden de emilir. Ancak emilim barsaklara nazaran yetersizdir. Nedeni; emilim yüzeyi barsaklara göre oldukça küçüktür. dissolüsyonu yetersizdir. Bazı aspirin preparatlarına dissolüsyonu artırmak için bazik maddeler (NaHCO3 gibi) ilave edilir.
Bazik İlaçlar: İnce barsakta, yüksek pH’lı ortamda, daha fazla non-iyonize halde bulunurlar. Buradan emilirler. Lipid/su partisyon katsayısı düşük olan ilaçlar (daha fazla oranda iyonize olan ilaçlar ) ince barsaklardan daha az absorbe edilirler. Özellikle, katsayı 0.01’den düşük ise emilim oldukça azdır. Örneğin, neostigmin (reversibl AChE inhibitörü) ilacının oral (15-30 mg) ve parenteral (1 mg) dozu arasında büyük fark vardır.
Partikül Büyüklüğü: İlaçların partikül büyüklüğünü küçültme işlemi (mikronizasyon) absorpsiyonlarını artırır. Örneeğin, griseofulvin gibi. Tersi işlem ise azaltır.
Kompleks Oluşturma: Suda az eriyen (dissolüsyonu az olan) bir ilacın bir diğer ilaçla zayıf bağlarla kompleks yapılması emilimi artırır: ergotamin + kafein kompleksi, gibi. Bunlar; tedavide sadece migren nöbetinde belirtileri azaltmak için kullanılır. Sonuçta ergotaminin barsaklardan emilimi artar.
Barsaklardan Emilimi Etkileyen Bazı Durumlar: İshalde; motilite artar, geçiş hızlıdır, emilim azalır. Konstipasyonda; motilite azalır, geçiş yavaşlar, disintegrasyon ve dissolüsyon oluşur, emilim artar. Aktif kömür; adsorban özellikte bir antidottur, oral yolla gerçekleşen ilaç zehirlenmelerinde kullanılır, zehiri adsorbe eder, emilim azalır.
Kalsiyumdan zengin yiyecekler (süt, yoğurt, peynir); tetrasiklin grubu antibiyotikleri (tetrasiklin, oksitetrasiklin, doksisiklin, minosiklin) bağlarlar. Bu olaya şelasyon adı verilir. sonuçta; tetrasiklinlerin emilimi azalır.
Enterohepatik Siklus: V. porta ile karaciğere ulaşan ilaçların bazıları belirli oranda glukürokonjugasyon ve sulfokonjugasyon reaksiyonları ile gluküronat ve sülfat bileşiklerine dönüştürülürler. Bu konjugatlar safra içerisinde tekrar duodenuma ulaşırlar. Burada gluküronidaz ve sülfataz enzimleriyle serbest ilaç haline dönüştürülerek tekrar emilip karaciğere gelirler. Bu döngü, ilaç tamamen metabolize edilinceye veya vücuttan atılıncaya kadar devam eder. Birçok ilaç bu siklusa katılır. Siklusa fazla oranda katılan ilaç örnekleri şunlardır; klorpromazin , kloramfenikol, dijitoksin.
Sublingual Uygulama: İlaçlar dilaltına veya yanak – dişeti arasına konur. Ağız mukozası kapiler ağ bakımından zengindir. Emilen ilaç neticede v. cavae superiora direkt olarak ulaşır. İlk geçişte karaciğere uğramadan sistemik dolaşıma katıldığı için etki güçlü ve çabuk şekilde ortaya çıkar. Örnekler; izosorbid dinitrat, nitrogliserin, nifedipin (kalsiyum antagonisti, antihipertansif).
Rektal Uygulama: Hemoroidlerde, bebeklerde, kusma- bulantı hallerinde, bilinç yokluğunda tercih edilir. Farmasötik şekil olarak supozituvarlar tercih edilir. Rektuma uygulanan sıvı ilaç şekillerine enema denir Örneğin, baryum sülfat. Radyolojik tetkiklerde (kolonoskopi ile birlikte, kolon kanseri, ülseratif kolit teşhisinde) kullanılabilir. Rektal uygulamada absorbe edilen ilacın bir kısmı karaciğere uğramaz. Ancak, emilim de zayıftır. Sonuç; biyoyararlanım azdır.
——————————————————
Parenteral Uygulama: İlaçlar; steril, vücut pH’sında (7.4 ),tercihen izo – tonik ve pirojensiz olmaları gerekir. Mikropartikül veya makropartikül bulunmamalıdır. Damar içine uygulamada ilaç verilmesi iki şekilde yapılabilir: 1-Ufak hacimdeki (genellikle 10 ml’ye kadar) ilaç solüsyonunun (bir veya bir kaç dk. içinde) injeksiyonu. 2-Büyük hacimdeki izoosmotik sıvılara (genellikle fizyolojik tuzlu su veya %5’lik glukoz solüsyonuna) karıştırılmış ilaç solüsyonunun yavaş olarak (dakikada bir veya birkaç ml sıvı damar içine gidecek şekilde) uzun sürede verilmesi. Bu yöntemlerden ilki intravenöz injeksiyon ve ikincisi intravenöz infüzyon veya venokliz adını alır. İntravenöz enjeksiyon; genellikle antekubital ven gibi içinden fazla kan geçen venler kullanılır. İntravenöz infüzyon; ilaçlar büyük hacimli sıvılar içerisine katılırlar. Eritrositlerin şişerek parçalanmaması veya büzülmemesi için izotonik sıvılar kullanılır. Daha çok serum fizyolojik ( % 0.9’ luk NaCl ) ve izotonik glukoz solüsyonu (% 5) tercih edilir.
Subkutan Enjeksiyon: Daha ziyade femur ve humerusun dış tarafı tercih edilir.
İntramusküler Enjeksiyon: Daha ziyade, gluteal ve deltoid kasın yada vastus lateralis (uyluk dış yüzü) tercih edilir. İlaç solüsyonunun hacminin 5 ml’yi geçmemesi tavsiye edilir. Ancak; 10 ml’lik bir solüsyon. İkiye bölünerek sağ ve sol taraftaki kaslar içine enjekte edilebilir. Sol solüsyon hacmi 10 ml’nin üstünde ise (15-20 ml gibi) yavaş i.v. enjeksiyonla verilmesi tavsiye edilir.
Transdermal Uygulama: Genel etki sağlamak amacıyla cilt üzerine ilaç içeren flasterler (TTS, transdermal terapötik sistem) yapıştırılır. Nitrogliserin, estradiol ve skopolamin flaster şeklinde de kullanılır.
İnhalasyon Yoluyla Uygulama: Solunum sistemi yoluyla ilaç uygulanmasıdır. Uçucu sıvı (halotan) ve gaz halindeki genel anestezik ilaçlar (azot protoksid) bu yolla uygulanırlar. Solunum sistemi hastalıklarında bronkodilatör ilaçlar, inhalatör ile püskürtülerek de kullanılırlar.
32-İlaçların Absorpsiyonu
İlaçların belirli bir organı veya dokuyu etkileyebilmeleri için o etki yerine belirli bir konsantrasyon eşiğini aşacak miktarda ulaşmaları gerekir. Etki yerine ulaşımın ilk kademesini ilacın, vücuda uygulandığı yerden absorpsiyonu yani emilmesi, ikinci kademesini ise ilacın dolaşan kandan dokulara dağılımı oluşturur. Farmakolojideki anlamı ile absorpsiyon, ilaçların uygulandıkları yerlerden kan dolaşımına geçmeleri şeklinde tanımlanabilir.
Doku içine verilişte absorpsiyon için aşılması gereken engel, kapilerlerin endotelyum tabakasıdır. Vücut boşluklarına (gastrointestinal kanal, ağız ve burun boşluğu, trakeo bronşial kanal ve periton gibi) ilaç verilişi halinde, damarların endotelyumundan önce müköz veya seröz membranın epitelyum tabakasının aşılması gerekir. İlaçların damar içine verilişi halinde bir absorpsiyondan bahsedilmez. Bu durumda ilaç enjektör iğnesinin ucundan çıkar çıkmaz absorbe edilmiş olmaktadır.
Absorpsiyon olayının hızı yani birim zaman zarfında absorbe edilen ilaç miktarı ilaçla ilgili bazı faktörlere ve veriliş yeri ile ilgili bazı biyolojik faktörlere bağlıdır. Absorbsiyon hızını etkileyenler ilaçla ilgili faktörler ve veriliş yeri ile faktörler olarak ikiye ayrılır.
A-İlaçla İlgili Faktörler: Bu gruptaki özellikler dört alt başlıkta toplanabilir. 1-İlaç Molekülünün Fizikokimyasal Özellikleri: ilaçların çoğu pasif difüzyon olayı ile absorbe edilirler. Molekül büyüklüğü; molekülü cüsseli olan ilaçların absorpsiyon hızı, ufak moleküllü ilaçlara göre genellikle daha yavaştır. Doku içine verilen ilacın etki süresini uzatmak için yapılır. 2-İlacın Farmasötik Şeklinin ve Çözücüsünün Fiziksel Özellikleri: ilaç moleküllerinin veya iyonlarının çözücü içinde tek başlarına ayrı halde bulundukları solüsyonlardan ilacın absorpsiyonu, süspansiyon veya emülsiyonlardan olana göre daha hızlı olur. Bazen absorpsiyonu yavaşlatıp etki süresini uzatmak için suda çözünen ilaçlar suda çözünmeyen esterleri haline getirilirler ve süspansiyon şeklinde veya bitkisel sıvı yağlar(susam yağı ve fıstık yağı vb. yağlar gibi) içinde çözünmüş olarak hazırlanırlar. Prokainli penisilin ve benzatin penisilin ve bazı steroid hormon esterleri gibi). 3-İlaç Konsantrasyonu: ilacın, uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur. 4-İlacın Farmakolojik Özelliği: örneğin vazokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını yavaşlatırlar. Vazodilatör ilaçlar ise aksine hızlı absorbe olurlar ve birlikte uygulanmışlarsa diğer ilaçların absorpsiyonunu da hızlandırırlar.
B-Veriliş Yeri İle İlgili Biyolojik Faktörler: İki faktör ilacın veriliş yerinden absorpsiyon hızını etkiler. 1-İlacın verildiği doku içinden veya vücut boşluğunun çeperinden (mide – bağırsak mukozası gibi) geçen kan akımının hızı emilimi etkiler. Kan akımının azalmasına neden olan durumlarda (şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklıkları gibi) absorpsiyon hızı azalır. 2-Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği emilimde önemlidir. İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa ve bu yüzey ne kadar fazla geçirgen ise absorpsiyon o kadar hızlı olur. Cilt, mukozalara göre daha az geçirgendir, ince barsak mukozası; ağız mukozası, mide ve rektum ilaca daha geniş bir yüzey arz eder ve oradan absorpsiyon genelde daha hızlı olur.
Membranlardan Geçişle İlgili Olaylar: Hücre içine girişte ve hücre içinden geçişte ilaç ve diğer madde moleküllerinin aşması gereken yapı, hücre sitoplazma membranıdır. Membranı veya hücre tabakasını aşmada rol oynayan olaylar; pasif difüzyon, taşıyıcı-aracılı (“carrier-mediated”) transport ve diğer olaylardır.
Pasif Difüzyon: bu olayda ilaç moleküllerinin transselüler veya interselüler (diğer adıyla paraselüler) şeklinde hücre tabakalarını fizik kurallarına göre geçmesi söz konusudur.
Taşıyıcı – aracılı transport olayları: bunlar aktif transport ve kolaylaştırılmış difüzyon (transport) olaylarıdır. Aktif transport; ile ilaç veya diğer bir madde molekülü, düşük konsantrasyonda bulunduğu ortamdan yüksek konsantrasyonda olduğu ortama doğru (konsantrasyon gradiyentine karşı) taşınır.
Diğer Olaylar: Membranların aşılmasında rol oynayan diğer olaylar; pinositoz ve reseptör aracılı endositozdur. Pinositoz; yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidal tanecikler veya ilaç taşıyan lipozomların hücre içine girmesinde rol oynar.
İlaçların İyonizasyonu: İlaçların çoğu kimyaca zayıf organik asid veya baz niteliğinde olan maddelerdir. İlacın bazikliği çoğu kez molekülündeki bir amino (-NH2) grubuna, asidliği ise çoğu kez bir karboksil (-COOH) grubuna bağlıdır.
Kural olarak: Şu söylenebilir ki ortamın asiditesinin artışı veya diğer bir deyişle PH’sının azaldığı ölçüde, zayıf asidlerin (örneğin, asetilsalisilik asid) iyonize olmayan kısımlarının oranı fazlalaşır; bu nedenle absorpsiyonları kolaylaşır. Buna karşılık ortamın PH’sının düşmesi, zayıf baz niteliği gösteren ilaçların iyonize olmamış kısımlarının oranını azaltır; dolayısıyla absorpsiyon hızlarını düşürür. PH’sının yükselmesi ise ters yönde değişme yapar.
33-İlaçların Biyotransformasyonu
İlaçların vücutta enzimlerin etkisiyle değişikliğe uğramasına ilaç biyotransformasyonu adı verilir. İlaçların çoğu daha az etkin veya etkisiz bileşikler haline dönüştürülürler. Buna karşın, bazı ilaçların daha etkin şekillere dönüşmesi de mümkün olur. Bu olaya biyoaktivasyon adı verilir. Örneğin; kodein >> morfin (daha etkin), metil alkol >> formaldehid + formik asid (daha toksik). Metil alkolden oluşan bu iki metabolit körlük ve asidoz yapar. Bu şekilde gerçekleşen biyotransformasyon letal sentez adıyla da bilinir.
Ön İlaç: Bazı bileşikler etkin olmadıkları halde vücutta enzimlerle metabolize edilerek etkin hale dönüşürler. Bu tip bileşiklere ön ilaç adı verilir. Örneğin; kortizon >> hidrokortizon, prednizon >> prednizolon, bakampisilin >> ampisilin, enalapril >> enalaprilat, silazepril >> silazeprilat.
Metabolit: Biyotransformasyon sonucunda ilaçların dönüştükleri bileşiklere metabolit adı verilir. İlaçların çoğunun metabolitleri etkisizdir. Buna karşın, ilaçların bazıları etkin metabolitler haline dönüşür. Bazı önemli ilaç – etkin metabolit örnekleri şunlardır; aspirin (ASA) >> salisilik asid, kodein >> morfin, nitrogliserin >> nitrik oksid, imipiramin >> desmetilimipramin, propranolol >> hidroksipropranolol, tiyopental >> pentobarbital, paratiyon >> paraokson. Bu metabolitler ana bileşiğin etkisine benzer etki gösterirler.
Toksik Metabolit: Biyotransformasyon sonucu oluşan metabolitlerin önemli bir bölümü toksik metabolit özelliğinde olmadığı halde, az sayıda ilacın metaboliti toksik metabolit niteliğindedir. Toksik metabolit oluşturan ilaçların uzun süreli veya yüksek dozda kullanılması organ hasarına neden olabilir. Asetaminofen ve izoniazid toksik metabolit oluşturur. bu nedenle, her ikisi de hepatotoksisite yapabilir.
Biyotransformasyonu enzimatik ve enzimatik – olmayan şeklinde ikiye ayırmak mümkündür. Enzimatik Biyotransformasyon: Doğal besin ögeleri hariç, tüm kimyasal maddeler ve ilaçlar (ksenobiyotikler) esasen karaciğerde bulunan enzimlerle biyotransforme edilirler. Enzimatik Olmayan Biyotransformasyon: Çok az sayıda ilaç enzim etkisi olmadan da metabolize edilir. Penisilin G midenin asid ortamında, bir çizgili kas gevşetici ilaç olan atraküryum da asidik ortamlar dışında, örneğin, ilacın normal uygulama yeri olan i.v. yolla verildiğinde, süratle ( t ½ = 18 dk.) metabolize edilir.
Enzimatik Biyotransformasyon:
Kimyasal değişmenin türüne göre 4 gruba ayrılır; 1-Oksidasyon, 2-İndirgenme, 3-Kopma, 4-Konjügasyon. İlk üçü 1. faz reaksiyonlarıdır, konjugasyon ise 2. faz reaksiyonudur. İlaçların çoğu peşpeşe 1. ve 2. faz reaksiyonlarına maruz kalırlar.
1-Oksidasyon: Oksidasyon olayı karaciğerde hepatosit mikrozomlarında bulunan sitokrom P 450 (CYP 450; P 450) enzimleriyle (mikrozomal enzimler) (CO’li solüsyonda 450 nm’de güçlü absorbans gösterirler. P; peak, doruk anlamındadır) gerçekleştirilir. Karma fonksiyonlu oksidazlar veya monoksijenazlar adıyla da bilinen CYP 450 enzimleri fazla sayıda enzimden oluşan geniş bir süperfamilya oluştururlar. Memelilerde 10 familya ve bunlara ait 18 alt familya tespit edilmiştir. CYP 450 enzim süperfamilyasına ait enzimler ilaçlara ilaveten birçok kimyasal maddeyi de metabolize ederler. Kısaca, ksenobiyotikleri metabolize ederler. CYP 450 enzim süperfamilyasına ait enzimlerden ilaçların okside edilmelerinde önemi fazla olan 5 enzim türü bulunmaktadır; CYP 3A4 (ilaçların ~ % 55’ini metabolize eder), CYP1A2 (1; familya, A; alt-familya, 2; bireysel enzim), CYP 2E1, CYP 2D6, CYP 2C grubu.
|CYP 450 Enzim Sınıfı Dışındaki Bazı Önemli Oksidazlar|
|Enzim||Substrat||Açıklama|
|Alkol dehidrojenaz||Etil alkol||Asetaldehid oluşumu (Etil alkol büyük oranda mikrozomal enzimlerle metabolize edilir) (CYP 2E1)|
|Aldehid dehidrojenaz||Asetaldehid||Asetik asid + su oluşumu|
|Monoamin oksidaz (Oksidatif deaminasyon yapar)||Adrenalin, Nor-adrenalin||Molekülden amino ( -NH2 ) grubunun koparılarak, oksidlenmesi|
|Diamin oksidaz (Oksidatif deaminasyon yapar)||Histamin||Histaminden -NH2 grubu koparılması, oksidlenmesi ve imidazol asetik asid oluşturulması|
|Tirozin hidroksilaz||Tirozin||L – DOPA oluşumu (Tirozin aminoasidinin OH- grubu getirilmesi)


Oksidlenme sonucu ilaçlardan oluşan metabolitlerin lipid / su partisyon katsayıları düşüktür (suda erirlikleri yüksektir). Bu nedenle, böbrek tubuluslarından daha az reabsorbe edilirler. Sonuçta vücuttan daha kolay elimine edilirler.
2-İndirgenme: Oksidlenmeye nazaran ilaç metabolizmasında daha az rol oynar. Tipik örnek; AZO (N = N) grubunun aminlere indirgenmesidir. Bir boya maddesi olan prontosilin ancak in vivo şartlarda antibakteriyel etki gösterdiği, sülfanilamide metabolize edilerek etkinlik kazandığı görülmüştür. Günümüzde sülfanilamidden sülfonamid grubu antibakteriyel ilaçlar yapılır.
3-Kopma: İlaç molekülünün iki ufak gruba parçalanması (A) veya ilaç molekülünden bir grubun koparılması (B) şeklinde gerçekleşir. A-Hidrolize Edilme: asetilkolinesteraz (AChE) enzimi ile ACh’in kolinerjik kavşak ve sinapslarda iki ufak moleküle parçalanmasıdır. B-Dekarboksillenme: ilaç veya endojen maddelerden karboksil (- COOH ) gruplarının koparılması ve böylece aminlere dönüştürülmeleridir.
4-Konjügasyon: İlaç veya metabolitine bir endojen madde veya bir radikal bağlanır. Endojen madde bağlanması; A-Gluküronik asid ile birleşme (glukürokonjügasyon) ve B-Sülfat ile birleşme (sülfokonjügasyon).
İlaç molekülüne radikal bağlanması şeklindeki konjugasyon örnekleri aşağıda gösterilmiştir:
N-Metillenme: N-metil transferaz enzimi ile gerçekleştirilir. Noradrenalin, SM kromafin hücrelerinde feniletanolamin N-metil transferaz (FNMT) enzimi ile büyük oranda adrenaline dönüşür. Metil grubu donörü metionin aminoasididir. Adrenalin ve noradrenalin kana birlikte salıverilir. O-Metillenme: Adrenalin ve noradrenalin kateşol-0-metiltrasferaz (COMT) enzimi ile metillenerek metabolize edilmeye başlanırlar. N-Asetillenme: bir antitüberküloz ilaç olan izoniazid, N-asetil transferaz (NAT) enzimi ile asetile edilir. Asetil donörü asetil koenzim A’dır. Bazı kişilerde genetik farklılığa bağlı olarak, NAT-enzim düzeyi düşüktür. Bunlar yavaş asetilleyici olarak nitelenirler. Bu kişiler izoniazidi daha yavaş metabolize ederler.
——————————————————
Mikrozomal Enzimlerin İndüksiyonu (enzimatik etkinliğin artması): Bazı ilaçlar enzim sentezini artırarak veya enzim yıkımını yavaşlatarak enzim indüksiyonuna neden olurlar. İlaçlara ilaveten bazı maddeler de enzim indüksiyonu yapabilirler; sigara dumanı, kömürde kızarmış ete geçen benzopiren maddesi, egsoz gazları, bazı ot ilaçları, v.b. İndüksiyon olayı özellikle mikrozomal enzimlerde sık görülür.
İndüksiyon Yapan İlaç Örnekleri: Barbitüratlar, rifampin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin, deksametazon. CYP 3A4 enzimini indüklerler. Bu enzimle metabolize edilen birçok ilacın etkiniliğini azaltırlar. İndüksiyon Olayının Klinik Önemi: Neonatal sarılık durumunda, bir seçenek olarak, yenidoğana tedavi için veya gebeye doğumdan önce profilaksi amacıyla fenobarbital verilebilir. Fenobarbital glüküronozil transferaz enzimini indükler. Bilirubin konjugasyonunu artırır, eliminasyonunu hızlandırır. Bilirubinin beyine yüksek düzeyde girmesi engellenir.
Fenobarbital ve fenitoin: bu iki ilacı uzun süre alan hastalarda enzim indüksiyonu nedeniyle, karaciğerde D vitamini yıkımı hızlanır. Buna bağlı olarak, D vitamini eksikliği belirtileri (hipokalsemi, osteomalasi) ortaya çıkabilir. Barbitüratlar, karbamazepin, etil alkol: kendilerini inaktive eden enzimleri indüklerler (otoindüksiyon). Bu nedenle, bu substanslara giderek tolerans (biyokimyasal tolerans) gelişir. Örneğin, alkoliklerde etil alkole bağlı tolerans, bu maddenin kendisini karaciğerde asetaldahide metabolize eden CYP 2E1 enzimini indüklemesinden kaynaklanır.
Mikrozomal Enzimlerin İnhibisyonu: Enzim inhibisyonu yapan ilaçlar, inhibe ettikleri enzimle metabolize edilen birçok ilacın plazmadaki düzeyini artırarak farmakokinetik düzeyde (metabolizma düzeyinde) ilaç etkileşmelerine neden olurlar. Tipik örnek; monoaminoksidaz inhibitörü ilaçlardır (MAOİ ilaçlar). Bunlar, mikrozomal ve mikrozomal olmayan birçok enzimi inhibe ederek, birçok ilacın etkinliğini artırırlar. Bu nedenle, günümüzde tedavide yerleri kalmamıştır (yeni kuşak moklobemid hariç). CYP inhibisyonu yapan ilaç örnekleri: İmidazoller; simetidin (H2 – reseptör blokörü) (midede paryetal hücrelerden asid salgılanmasını azaltır), ketokonazol ve benzeri antifungal ilaçlar Makrolidler; eritromisin, klaritromisin gibi antibiyotikler. Kinolinler; kinidin (antiaritmik).
34-İlaçların Dağılımı
Uygulandıkları yerlerden absorbe edilerek sistemik dolaşıma katılan ilaçlar arteriyoller ile kapiler sahaya ulaşırlar. Perikapiler sahada sürekli bir sıvı dolanımı vardır. Bu durum ilaçların membranlardan geçişlerini kolaylaştırır. İlaçlar 3 sıvı kompartmanına dağılırlar: 1-İntraselüler sıvı; 29 L. 2-Plazma; 3-3.5 L. 3-İnterstisyel sıvı; 9 L. Toplamda; 41- 42 L olur 70 kg’lık bir insanda. Plazma ve interstisyel sıvıya ekstraselüler sıvı denir. İlaçların bu sıvılardaki dağılımı homojen değildir.
Örneğin, küçük molekül ağırlıklı olanlar (alkol, üre) 3 kompartmana da homojen olarak dağılırlar. Büyük molekül ağırlıklı olanlar (DEKSTRAN, HEPARİN, bunların molekül ağırlıkları alkol ve üreye göre yaklaşık 1000 kat daha fazladır) sadece plazmaya dağılırlar, vasküler yatak dışına çıkamazlar.
İlaçlar kanda esasen plazma proteinlerine özellikle de albumin molekülüne bağlanırlar. Bağlanma non-selektif özelliktedir. Bağlanma afinitesi yüksek olan ilaçlar diğerlerini albumin molekülünden koparırlar, onların plazmadaki serbest fraksiyonlarını artırırlar (toksik tesir). Albumine özellikle asidik ilaçların afinitesi yüksektir.
Bazik karakterdeki ilaçlar ise, plazmada esasen α1-asid glikoprotein molekülüne bağlanırlar. Bu maddenin plazmada düzeyi kişiler arasında önemli derecede farklıdır. İlaçların serbest/bağlı fraksiyonları da kişilere göre farklı olabilir. Bu tür ilaçların dozlarının bireyselleştirilmesi gerekir. Örneğin; propranolol, imipramin gibi.
İlaçların albumin molekülüne bağlı kısımları depo görevi yapar. Bağlı kısım etki bakımından inaktif sayılır. Serbest kısım kapiler yatak dışına çıktıkça, buna paralel olarak, bağlı kısım da serbestler.
Bazı ilaçlar albumin molekülüne yüksek oranda bağlanırlar. Örnekler; gliburid >%99, varfarin %97, fenitoin %97, diazepam %96, prednizolon %90. Aynı sırada kullanılan diğer ilaçların albümin molekülünden kopmasına neden olurlar. Onların toksik tesirlerini ortaya çıkarabilirler.
Bağlı ilaç; böbreklerden atılmaz, metabolize edilmez. Serbest ilaç; glomerüler filtrasyon, tübüler salgılanma ile böbreklerden atılır.
İlaçların SSS’ne ulaşmaları; kan-beyin engeli ve kan-bos engeli nedeniyle farklıdır. Bu yapılar sadece ufak moleküllerin ve oldukça lipofilik maddelerin geçişine imkan tanırlar. Bu iki yapı, hem mekanik ve hem de metabolik engel (MAO enzimi nedeniyle) özelliğindedir.
Beyinde, 4. ventrikül tabanında bulunan kusma merkezinde (CTZ) kan-beyin engeli yoktur; zehirlenmeye neden olabilecek bazı maddeler buraya kolayca ulaşarak, bu merkezi uyararak kusma oluştururlar.
Menenjit hallerinde belirtilen iki engel zedelendiği için ilaçların beyin dokusu ve BOS’a geçişleri artar; antibakteriyel tedavide başarı oranı artar (örneğin, penisilinler). İlaçlar gebelerde plasentayı kolaylıkla geçerler. Fötusa ulaşırlar. Plasenta bir bariyer olarak kabul edilemez.
Sekestrasyon; bazı ilaçların bazı dokularda birikme eğilimi göstermesidir.
|Sekestrasyona Örnekler|
|Kinakrin (antimalaryal)||Karaciğer. Kronik kullanımda plazma düzeyinin 22.000 katı.|
|Griseofulvin (antifungal)||Keratinden zengin yapılar; cilt, tırnak, kıl.|
|İmipramin (antidepresan)||Akciğer.|
|Tetrasiklinler (kemoterapötik)||Diş ve kemikler (Ca ++’dan zengin yapılar).|
|Tiyopental (barbitürat)||Yağ dokusu.|
|Noradrenalin (katekolamin)||Adrenerjik sinir ucu, kromafin hücreleri (sürrenal medülla).|
.
Redistribüsyon (yeniden dağılım): Bir barbitürat olan ve kısa-etki süreli genel anestezik ilaç olarak kullanılan tiyopental en tipik örnektir. 1-2 dakikada beyinde maksimum düzeye ulaşır. Bu nedenle etkisi hemen başlar, 30 dak. kadar sürer,sonra yağ dokusuna yeniden dağılır.
İyon Tuzağı: İlaçlar daha ziyade iyonize oldukları kompartmanlarda birikme eğilimi gösterirler. Örnek; morfin, heroin. Asid ortamda daha çok iyonize halde bulunurlar. Bu nedenle; i.v. yolla verildiklerinde de mide suyunda (asidik) bu ilaçlara rastlamak mümkündür.
35-İlaçların Etki Mekanizmaları
İlaçların etki mekanizmaları, sistem, organ, doku, hücre, subselüler yapılar ve hücrelerdeki fonksiyonel moleküller düzeyinde incelenebilir. Etki mekanizmalarının araştırılmasında in vivo ve in vitro yöntemler kullanılır.
1: Etki, hücrede nöromediyatörlerin veya diğer endojen madde reseptörlerinin ilaç tarafından etkilenmesi sonucu oluşabilir. Reseptörler, bir bariyerle birbirinden ayrılmış iki biyolojik kompartman arasında sinyal aktarımı sağlayan proteinlerdir. Hücre yüzeyinde (membran reseptörleri), sitoplazma içinde, nukleus içinde vb. yerleşmiş olabilir. Fosforilasyon ve defosforilasyon yapan reseptörler; proteinkinaz veya fosfataz. Örneğin, büyüme faktörlerinin reseptörleri. Guanilil siklaz aktivitesi gösteren reseptörler (guanilil siklaz- c GMP). Örneğin, ANP reseptörleri. İyon kanalı reseptörleri. Agonistin kanala (reseptöre) bağlanması kanalın açılma sıklığını veya açık kalma süresini değiştirir. G proteinleri ile kenetli reseptörler; membranın altında bulunan G proteinleri aracılığı ile; özel enzimler (adenilat siklaz, fosfolipaz), iyon kanalları (Ca, Na vb.), aktif transport sistemleri sistemleri gibi efektör makromolekülleri stimüle ya da inhibe ederler.
2: Etki ilacın fiziksel veya kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı olabilir: Antiasid ilaçlar, osmotik diüretikler, genel anestezik ilaçlar.
3: İlaç, vücutta belirli fizyolojik veya patolojik olayların oluşmasına aracılık eden enzimleri inhibe ya da aktive ederek etki oluşturabilir. Örnekler; anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, monoamin oksidaz inhibitörleri, asetilkolinesteraz inhibitörleri.
4: İlaç, antimetabolit olması nedeniyle etki oluşturabilir. Örnekler; varfarin (K vitamini antimetaboliti), metotreksat (folik asid antimetaboliti), sülfonamidler (PABA antimetaboliti).
5: İlaç, transmembranal aktif transport sistemlerini inhibe veya aktive ederek etki oluşturabilir. Örnekler; digital glikozidleri, trisiklik antidepresanlar.
6: İlaç, eksitabl hücrede transmembranal iyon kanallarını açmak veya kapamak suretiyle etki oluşturabilir. Örnekler; antiaritmikler, lokal anestezikler, kalsiyum kanal blokörleri, sülfonilüre grubu antidiabetikler.
7: İlaç, vücutta eksilmesi hastalığa neden olan bir maddenin yerine kullanılabilir. Örnekler; vitaminler, hormonlar, L-dopa.
36-İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler
İlaçların farmakokinetiğini değiştiren çevresel veya biyolojik faktörler ya da hedef hücrelerin ilaca cevap verme yeteneğini etkileyen faktörler ilaç etkisinin hastada değişmesine neden olurlar. Bu değişme genellikle hastada ilaç dozunun duruma göre ayarlanmasını gerektirir.
1-Vücut Ağırlığı Ve Dağılım Hacmi: Vücut ağırlığı ilacın dağıldığı sıvı kompartmanlarının ve dokuların hacmini yansıtır. Bu hacimlerin büyüklüğüne göre ilacın dağıldığı yerlerdeki, bu arada etki yerindeki konsantrasyonu farklı olur. İlaçların çoğu interstisyel sıvı içinde dağılırlar. Ödemli hastalarda bu sıvı kompartmanı genişlemiştir; buna karşılık, dehidrate hastalarda bu kompartman ufalmıştır. Yağ dokusu fazla şişman kimselerde vücut ağırlığının önemli bir kısmını oluşturur (% 50 ’ ye varan bir kısmı) ve fazla kanlanmadığından ilaçların çoğu için önemli bir dağılım ortamı oluşturmaz. Uzun süreli ilaç verilişi durumu hariç, ilaç dozunun vücut ağırlığına göre ayarlanmasında yağsız vücut ağırlığı esas alınır. Kişinin boyuna ve bel çevresine göre bunun belirlenmesini sağlayan formüller vardır.
Kişinin vücut ağırlığından yağsız vücut ağırlığı (YVA) şu formüle göre hesaplanabilir:
YVA = (1 – yağ fraksiyonu) x vücut ağırlığı.
Yağ fraksiyonu (YF) = 90 – 0.8 x [boy (cm) – bel çevresi, (cm)]/100.
Ancak tedavi uzarsa ( bir hafta veya daha uzun) veya ilaç fazla liposolübl olduğu takdirde, yağ dokusu tarafından tutulma önem kazanacağından şişmanlarda ilacı gerçek kilosuna uyan dozda vermek gerekebilir. Farmakoloji kitaplarında verilen erişkin dozu, 70 kg ağırlığındaki orta boyda ve şişman olmayan bir erişkin için öngörülen miktardır. Bu doz erişkin vücut ağırlığına göre azaltılır veya çoğaltılır.
Örn: Bir ilacın erişkindeki mutad dozu 140 mg ise, bu ilaç 100 kg ağırlığındaki erişkine; 140 x 100/70 = 200 mg dozunda verilmelidir. 50 kg ağırlığındaki ufak tefek bir kişiye ise; 140 x 50 / 70 = 100 mg dozunda verilmelidir.
Özellikle güvenlik aralığı dar olan toksik ilaçların (kanser ilaçları gibi) dozunun vücut yüzey alanına göre saptanması tavsiye edilir.
Alan = A0.425 x B0.725 x 71.84×10-4. Alan; m2 olarak vücut yüzey alanı. A; kg olarak vücut ağırlığı. B; cm olarak boy.
2-Yaş: Vücut ağırlığının yaşa göre değişmesi nedeniyle ve uç yaşlarda (bebeklik ve ihtiyarlık gibi) eliminasyon organlarının kapasitesinin az olması veya hedef organ duyarlığının değişmesi nedeniyle dozun yaşa göre ayarlanması gerekir. Çocuklarda dozun yaşa ve kiloya göre hesaplanması için çeşitli formüller vardır:
Augsberger formülü: Çocuk dozu = [4 x yaş + 20 x erişkin dozu]/72.
Clarck formülü: Çocuk dozu = [çocuğun kilosu x erişkin dozu]/72.
Çocuk dozu hesabında en tercih edilen yöntem vücut yüzey alanının m2 ’ si başına yaklaşımıyla hesaplanan dozdur.
Çocuk dozu = [vücut yüzey alanı (m2) x erişkin dozu]/1.8
Yaşlılarda, uyuncun azalması (unutkanlık ile), daha fazla sayıda ilaç kullanılması, bundan doğan ilaç etkileşimleri, eliminasyon organları ile ilgili hastalık insidensinin artması gibi faktörler tedavinin etkinliğini değiştirebilir. Uyunç; hastanın reçetede yazılan ilaçlar hakkında hekim tarafından kendisine yapılan tavsiyelere uyma isteği ve derecesidir.
3-Absorpsiyon Azalması Ve Eliminasyon Organlarının Hastalıkları: Gastroenterit gibi barsak pasajının hızlanmasına neden olan hastalıklarda, malabsorpsiyon sendromunda ve yaygın ödemlilerde olduğu gibi, barsak çeperinin ödemi durumunda GİK’dan abs. yavaşlar ve ağızdan alınan ilaçların etkinliği azalabilir. Bazı lipofilik ilaçların karaciğerde eliminasyonu, kc kan akımına bağımlıdır. Karaciğer hastalıklarında bu ilaçların eliminasyonu kan akımının azalması nedeniyle yavaşlar. İlaçların çoğu ise, karaciğerde kapasite ile bağımlı eliminasyon gösterirler; bunların eliminasyonu karaciğerde hastalığı esnasında, fonksiyonel kc parenkimasının azalması nedeniyle yavaşlar. Daha az sayıda ilacın eliminasyonu da değişmeden böbrekten önemli ölçüde itrah şeklindedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda bu ilaçların dozu azaltılır. Böbrek yetmezliği derecesi hastanın kreatinin klerens ölçümü ile değerlendirilir.
4-Cinsiyet: Cinsiyet farkı hem vücudun biyokimyasal yapısını, hem de işlevsel özelliklerini değiştirerek etkili olmaktadır. Yağ dokusunun dağılımı ve depolanma özellikleri her iki cinsiyet için fark göstermekte, kadında yağ depoları daha fazla olmaktadır. Erkekte ise kas dokusu fazladır ve bu yapısal farklılıklar ilaçların dağılımını etkilemektedir. Seks hormonlarına bağlı olarak mikrozomal enzim aktivitesi değişebilir. Özellikle androjenlerin etkisiyle erkeklerde genellikle ilaç eliminasyonu daha hızlıdır.
5-Veriliş Yolu: Veriliş yolu, etkinin başlama süresini, şiddetini ve devam süresini etkiler. Karaciğerde ilk geçiş eliminasyonuna uğrayan veya az absorbe edilen ilaçları ağızdan, parenteral verilişteki dozuna göre daha yüksek dozda kullanmak gerekir.
6-Veriliş Zamanı: Vücutta çeşitli biyolojik olaylar ve karaciğerde ilaçları inaktive eden enzim sistemlerinden bazılarının etkinliği güniçi sirkadiyen ritm gösterir. İşte buna bağlı olarak da bazı ilaçların farmakokinetik özellikleri değişebilir. Örneğin, bazı benzodiazepin türevi hipnotiklerin absorbsiyon hızı gece 2-3 kez artar.
7-Çevresel Faktörler ve Diyet: Çevre kirlenmesine neden olan çeşitli maddeler, biyotransformasyon yapan enzimleri etkileyerek ilaç etkisini değiştirebilir. Örneğin, sigara dumanında bulunan veya motorlu taşıtların ekzoslarından çıkan karbonmonoksid, sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder. Diyet ise, gastrointestinal floranın yapısını değiştirebilir, ilaçların biyoyaralanımını ve eliminasyonunu etkileyebilir.
8-Genetik Faktörler: Bireylerde ilaçların eliminasyon hızını, ilaç reseptörlerinin ve hedef hücrelerdeki diğer yapıların niteliğini ve niceliğini değiştirerek ilaç etkisinin bireyler arasında, etnik gruplar (farklı kültürlerden insanlar) ve ırklar arasında değişkenlik göstermesinde önemlidirler.
9-Önceden Var Olan Hastalık Hali Veya Özel Durumlar: Hedef organların hastalıkları da ilaç etkinliğinde değişmeye neden olabilir. Örneğin, hipertiroidizm halinde kalpte beta reseptör sıklığı arttığından, hormonal adrenalin ve NA ile ve onlara benzeyen ilaçlarla kalp aşırı stimüle edilir. Astım, saman nezlesi vb. alerjik hastalığı olanlarda, ilaçların Tip I alerji şeklindeki yan tesirleri böyle bir durumu olmayanlara göre çok daha sık görülür. Bu duruma atopi denir. Gebelikte, mide motilitesinin azalması sonucu bazı ilaçların absorpsiyonu yavaşlar ve bazen de azalır. Hepatik enzim ve renal itrah kapasitesi arttığı için birçok ilacın hepatik ve/veya renal klerensi artar; sonuçta etkinlikleri azalır.
10-Tolerans, Taşiflaksi Ve Desensitizasyon: Tolerans: bazı ilaçlar kesintisiz olarak bir süre verilirlerse kendilerini yıkan enzimleri indüklemeleri (otoindüksiyon) sonucu ya da verilen ilaç agonist nitelikte ise hedef organlarda reseptör sıklığının azalması (down regulation) sonucu etkinlikleri giderek azalır ve etki süreleri kısalır; başlangıçtaki derecede bir etkiyi oluşturmak için dozun giderek artırılması gerekir. Bu duruma tolerans denir. Otoindüksiyona bağlı toleransa biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans, ikinci mekanizma ile oluşana farmakodinamik tolerans denir. Vücutta etkisine karşı tolerans oluşan ilaçlara bir örnek opioid analjeziklerdir. Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birine tolerans kazanan bir kimse, diğerine karşı da tolerans kazanmıştır; buna çapraz tolerans denir. Örneğin, alkoliklerin, alkol gibi SSS’nin genel depresanı olan uyku ilaçları, genel anestezikler ve anksiyolitik ilaçlara tolerans gösterebilmeleri. Taşiflaksi: farmakoloji deneyleri sırasında in vivo koşullarda çok çabuk (birkaç st) oluşan akut toleransa verilen addır. Tedaviden ziyade farmakoloji açısından önemlidir. Desensitizasyon (duyarsızlanma): genellikle in vitro; yani izole organlarda agonist uygulanması sonucu kısa bir süre içinde hedef hücrelerin cevap verirliliğinin (ilaç etkisinin) azalmasını ifade eder. Hücrede reseptör sıklığında azalma olmaz.
11-İlaçların Plasebo Etkisi: İlaçlar sadece farmakolojik etkileri nedeniyle değil, fakat ilaç niyetiyle ve şifa beklentisiyle alınmış olmalarından dolayı da hastaların bazı şikâyetlerini düzeltebilirler. İlaçlara özgü farmasötik şekillerde hazırlanan, dış görünüşü etkili ilacın aynı olan, fakat içinde etkin ilaç bulunmayan ürünlere plasebo denir. Plasebo etkiden, bazı nörotik hastalıklarda (ağrılı veya anksiyeteli hastalara) bazen de tedavi olanağı olmayan hastalıklarda (hastanın cesaret ve moralini korumak için) yararlanılabilir. Plasebo, ayrıca yeni ilaçların klinik etkinliğinin değerlendirilmesinde kontrol grubuna verilir.
12-Sosyal Çevre Ve Ruhsal Durum: Bazı psikotrop (psikolojik uyarıcı) ilaçların kişi tek başına iken veya bir arkadaş grubu içinde iken alındıklarında meydana getirdikleri ruhsal etkiler farklılık gösterebilir (alkol, esrar vb. keyif verici maddeleri alanlarda gözlenmiştir).
37-İlaçların Farmasötik Şekilleri
Bir tıbbi madde terapötik kullanım için uygun bir formülasyon (örn: uygun bir dozaj) şeklinde hazırlandıktan sonra ilaç haline gelir. Farmasötik teknoloji uygun ürün formülasyonlarının tasarlanması ve kalite kontrolü ile ilgilenir. Bunlar; ofisinal ilaçlar, majistral ilaçlar, müstahzarlar.
Katı İlaç Şekilleri:
Paket Ve Kaşeler: Doğal veya sentetik yollardan elde edilen ilaçlar kodekse göre çeşitli kalınlıktaki eleklerden geçirilerek toz şekline getirilir. Reçetede kayıtlı ağırlık sırasına göre karıştırılır. Her paket veya kaşe için gerekli miktarlarda tartılır. Kaşe Tipleri: No 00; 0.10-0.25 gram. No 0; 0.25-0.50 g. No 1; 0.50-0.75 gram. No 2; 0.75-1 gram.
Tablet: Etken madde uygun miktarda dolgu maddesi ve yardımcı maddelerle karıştırılır. Bu toz karışım özel makinelerle silindir, disk ya da yuvarlak şekillerde sıkıştırılır. Tabletler, hoşa gitmeyen tat ve kokuyu maskelemek, absorpsiyon yeri, süresi ve hızını kontrol etmek, amacıyla farklı maddelerle kaplanabilir. Bunlar; şeker kaplama (draje), film kaplama, enterik kaplama, modifiye salıveren (uzatılmış etkili, yavaş salıveren, retard) tabletler. Normal dozaj şekline göre daha yüksek dozda ilaç içerirler. Dozlar daha uzun aralıklarla uygulanır. Bunlar; hızlı çözünen tabletlerdir. Yavaş salıveren müstahzarlar sayesinde; tedavi indeksi dar olan ilaçların kan düzeyinin hızla yükselmesi önlenebilir, hızlı elimine edilen ilaçların vücutta kalış süresi uzatılabilir. Yavaş salıveren şekilleri hazırlamak için; ilacın çözünme hızı azaltılır, matriks tablet hazırlanır, farklı kalınlıkta film ile kaplanan pelletler tablet haline getirilir.
Kapsül: Katı veya sıvı ilaç içeren genellikle silindirik şekilli jelatin koruyuculardır. Barsak kaplamalı veya yavaş salıveren kapsüller de hazırlanabilir.
Pastil: Ağırlıkları 1 g olan disk şeklinde preparatlardır. Toz ilaçlar inert yapıştırıcı maddelerle karıştırılarak farklı şekillerde kaplanır.
Supozituvar Ve Ovul: Haricen kullanılan ve vücut ısısında eriyen maddelerle (kakao yağı, hidrojenlenmiş bitkisel yağ veya gliserin- jelatin- su gibi) hazırlanan preparatlardır.
Yarı Katı İlaç Şekilleri:
Pomat – Merhem: Dıştan deri ve mukozalara uygulanmak üzere hazırlanan ilaç şeklidir.
Pat: Fazla oranda katı madde içeren, hamur kıvamında ilaç şeklidir.
Liniment: Haricen kullanılan emülsiyon tipi preparatlardır.
Lapa: Hamur kıvamında sıcak ya da soğuk uygulanan yarı katı ilaç şeklidir. (Örneğin, hardal lapası, keten tohumu lapası).
Sıvı İlaç Şekilleri:
İlaç etkin maddesinin sulu ya da yağlı bir eriticide eritilmesiyle hazırlanırlar.
Enjeksiyonluk Solüsyonlar: Parenteral yolla uygulanırlar (ampul, flakon). Steril ve izotonik olmaları, pirojen veya yabancı madde içermemeleri ve pH’larının fizyolojik aralıkta olması istenir.
Tentür: Bitkisel ya da hayvansal kaynaklı maddelerin alkol, eter gibi sıvılarda eriyebilen kısımları ayrılmasıyla hazırlanırlar.
Ekstre: Bitkisel maddelerin su, alkol, eter gibi bir veya birkaç eriticide ekstraksiyonu ve eriticinin buharlaştırılmasıyla elde edilirler.
Eliksir: Etken madde ile birlikte alkol ve su içeren tatlandırılmış ve kokusu düzeltilmiş solüsyonlardır.
Şurup: İçerisinde fazla oranda şeker bulunan sıvı ilaç şeklidir.
Posyon: Az miktarda şeker içerir. Majistral olarak 4-5 günlük hazırlanırlar.
Süspansiyon: Sıvı bir faz içinde katı ilaç parçacıkları içeren karışımdır.
Lavman: Rektal yolla uygulanan solüsyon ve süspansiyonlardır.
Kollutuar: Ağız boşluğu ve diş etindeki aft ya da lezyonlar için kullanılan sıvı preparatlardır.
Kolir: Göze uygulanan sıvı ilaç şeklidir.
————————————————–
Aerosol: Dışarıdan ulaşılabilen vücut boşluklarının mukozal yüzeylerine (örneğin, solunum yolu) püskürtülmek suretiyle ilaç uygulanması için hazırlanmış özel formülasyonlardır. Nebulizatör veya inhalatör aracılığı ile uygulanırlar.
Transdermal Terapötik Sistem: İlacın sistemik etki oluşturmak amacıyla deri üzerine uygulanmasıdır. Önceden saptanmış sabit hızda ve sabit süre boyunca ilaç salıveren şekillerdir. Bu tip sistemlerde ilacın; ciltten geçebilme özelliğine sahip olması, çok küçük dozlarda bile etkili olması, geniş bir tedavi indeksine sahip olması gerekir. Bu sistemler 1-2 mm kalınlığında flaster şeklindedir. 4 tabakası vardır; koruyucu dış membran, ilaç rezervuarı, hızı kontrol eden geçirgen membran, cilt üzerine yapışan tabaka.
38-İlaçların Itrahı
İlaçlar veya bunların metabolik değişme ürünlerinin vücuttan atılması, başlıca böbrekler aracılığı ile olur. Bir kısım ilaçlar ve metabolitleri, karaciğer hücreleri tarafından safra yollarına ıtrah edilirler. Gazların ve uçucu sıvıların vücuttan ıtrahında akciğerlerin rolü önemlidir.
Böbreklerden Itrah (Renal Itrah):
Böbreklerden ilaçların ve metabolitlerinin ıtrahı 2 şekilde olur; 1) glomerüllerden filtrasyon (glomerüler filtrasyon) ve 2) tubulus epitel hücreleri tarafından salgılanma (tübüler salgılanma).
Bir ıtrah mekanizması olmamakla beraber; ilaçların ıtrahını etkileyen böbrekle ilgili bir olay; tubulus hücreleri tarafından geri emilme yani reabsorpsiyondur; tübüler reabsorpsion.
1-Glomerüler Filtrasyon: glomerüler filtrasyon, glomerul endotelinin bol miktarda hücreler arası porus içermesi, böbrek korteksinde 1 milyon kadar glomerül bulunması ve glomerüllerden geçen kan akım hızının yüksek olması nedeniyle, çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır. Kalp debisinin1/5’ine tekabül eden 1300 ml. Kan 1 dk’da her iki böbreğin glomerüllerinden geçer. İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları ile ters orantılıdır. Dakikada filtrasyona uğrayan sıvı hacmi 130 ml. kadardır. Buna göre 24 saatteki filtrasyon hacmi 190 lt’dir. Halbuki bu süre içinde idrar olarak dışarı atılan miktar 1,5lt’dir.
2-Tubuler Salgılanma: Tubuluslardan salgılanma bir aktif transport olayıdır ve esas olarak proksimal tubuluslarda olur. Tubulus hücrelerinde anyonik (asidik) ilaçlara özgü ve katyonik ilaçlara (bazik) özgü 2 ayrı taşıyıcı türü vardır. Tubuluslardan salgılanma esas olarak tek yönlüdür. Ancak az sayıda bazı maddeler iki yönlü taşınabilirler. Örneğin ürik asid; aktif transportla hem salgılanır ve hem de reabsorbe edilir. Anyonik ilaçlardan probenesid, anyonik taşıyıcıya sıkı bir şekilde bağlanır ve bunun özel bir önemi vardır. Bu madde penisilinler, sefalosporinler, tiazidler ve diğer bazı asidik ilaçların ıtrahını önemli ölçüde yavaşlatır; onların plazma düzeylerini ve yarılanma ömürlerini yükseltir. Probenesid anyonik taşıyıcıyı bloke ettiğinden, onun lümenden doğal bir metabolit olan ürik asidi geri taşımasını (ürik asid reabsorsiyonunu) inhibe eder. Bu nedenle hiperürisemili hastalarda ürik asid ıtrahını artırmak için probenesid kullanılır. Salgılanmak suretiyle ıtrah, glomerüler filtrasyon suretiyle ıtraha oranla çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir ıtrah mekanizma sını oluşturur (klerens maksimumu 1.de 650 ml/dk., 2.de ise 130 ml/dk’dır). Glomerüler filtrasyondaki durumun aksine, sadece plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu değil, fakat ayrıca proteine bağlı ilaç fraksiyonu da tübüler salgılanmaya katılır.
3-Tübüler Reabsorpsiyon: Böbreklerde ıtrahla ilgili olan 3. olay, ilaçların ıtrahını azaltmaya çalışan reabsorpsiyon olayıdır. İlaçların böbrek tubuluslarından reabsorpsiyonu genellikle pasif difüzyon suretiyle olur. En fazla reabsorpsiyon, filtrat proksimal tubulustan geçerken olur; glomerüler filtrat, bu yerden geçerken reabsorpsiyon sonucu hacminin %60-70’ni kaybeder ve glomerüllerden süzülen sıvının ancak %30-40’ı proksimal tubulustan sonra gelen nefron kısmı olan henle kıvrımına ulaşır. Zayıf asid tabiatındaki ilaçlar (örneğin, salisilatlar) asid ortamda daha ziyade iyonize olmamış durumdadırlar. Böylece, filtratın dolayısıyla idrarın asidleştirilmesi, bu maddelerin tubuluslardan reabsorpsiyonunu artırır ve ıtrahını azaltır. Buna karşılık, filtratın kalevileştirilmesi (örneğin, oral NaHC03 verilerek) asidik maddelerin reabsorpsiyonunu azaltır ve ıtrahını artırır. Bundan dolayı salisilat zehirlenmesinde ilacın ıtrahını artırmak için NaHC03 verilerek idrar kalevileştirilir. Öte yandan bazik nitelikli ilaçların reabsorsiyonu idrar asidleştirilince artar.
Klerens Kavramı ve Renal Klerens: Klerens kavramı, ilk olarak1917’de Addis tarafından ortaya atılmış ve 1921’de başka bir araştırıcı grubunca insanda böbrekler tarafından üre ıtrahını ölçmek için kullanılmıştır. Klerens, birim zaman zarfında (dakikada) belirli bir maddeden tamamıyla temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi ml/dk’dır. Klerens, ilacın eliminasyon hızının bir göstergesidir ve eliminasyon yapan organa bağımlı bir parametredir. İlacın karaciğerde inaktive edilerek kandan elimine edilmesi ile ilgili klerense hepatik klerens adı verilir. Renal klerens; metabolize edilmemiş (değişmemiş aktif) ilacın böbreklerden ıtrahı suretiyle bir dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir. Klinik incelemelerde belirli bir ilacın renal klerens değerini bulmak için: o ilaç i.v. infüzyon suretiyle plazmada kararlı durum konsantrasyonu oluşturacak şekilde verildikten sonra belirli bir süre idrar toplanır; toplanan idrarın hacmi ve içindeki ilaç konsantrasyonu ölçülür. Toplama sırasında kandan numune alınarak plazmadaki ilaç konsantrasyonu saptanır.
Klerens = Vu.Cu / t.cp.
T = idrar toplama süresi, Vu = toplanan idrar hacmi, Cu = ilacın idrardaki konsantrasyonu, Cp = ilacın plazmadaki konsantrasyonu.
İlaçların renal klerensini etkileyen 2 önemli faktör vardır; plazma proteinine bağlanma oranları ve tubuluslardan reabsorpsiyon oranlarıdır.
Bir eksojen polisakkarid olan inülin, endojen bir madde olan kreatinin, insan da plazma proteinlerine bağlanmaz, tubuluslardan salgılanmaz, sadece glomerüllerden süzülmek suretiyle atılır ve tubuluslarda reabsorpsiyona uğramaz. Bu iki maddenin klerensi yaklaşık 130 ml/dk’dır. Bundan dolayı dışardan verilen inülin insanda glomerüler filtrasyon hızının saptanması için kullanılabilir ve endojen kreatinin klerensi bu parametrenin diğer bir ölçüsüdür. Öte yandan, normal durumda, glomerüllerden süzülen glükozun renal klerensi ‘0’dır, çünkü tamamıyla reabsorbe edilir.
İlaçların İtrah Hızlarına Göre Sınıflandırılması: Eliminasyonları böbreklerden ıtrah suretiyle olan ilaçların ıtrah hızları büyük değişiklik gösterir. Buna göre ilaçlar 3 gruba ayrılabilirler. Çok çabuk ıtrah edilenler: bunlar eliminasyon yarılanma ömürleri 1 saatten daha kısa olan ilaçlardır. Penisilin G, nitrofurantoin, furosemid ve bazı kuvaterner amonyum türevleri (Tea,d-tübokürarin klorür gibi) Çabuk ıtrah edilenler: yarılanma ömürleri 1-24 saat arasındadır. Örneğin, streptomisin vb. ilaçlar. Geç ıtrah edilenler: eliminasyon yarılanma ömürleri bir günden daha uzun, hatta bir hafta kadardır. Örnekler; fenobarbital, digoksin, tiroksin, diazepam, warfarin, depo sulfonamidler bu gruptandır. Böbreğin filtrasyon hızının bir göstergesi; hastada kreatinin klerensidir. Böbrek fonksiyon yetmezliği, bu değerde azalmaya sebep olur. Normalde 120-130 ml./dk. olan kreatinin klerensi ağır yetmezlik hallerinde dk’da birkaç ml’ye kadar düşer.
Böbreklerde ıtrah suretiyle elimine edilen ilaçlar, böbrek hastalarında, onların serum kreatinin konsantrasyonu değerlerine uygun olarak azaltılmış dozlarda ve/veya daha geniş zaman aralıkları ile verilmelidirler. Aksi takdirde ilaç vücutta giderek birikir ve zehirlenme olabilir.
Karaciğerden Safra İçine Itrah:
İlaçlar ve bunların metabolizma ürünleri karaciğer hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar ve böylece ince barsak içine atılırlar; oradan feçes içinde dışarı çıkarlar. Safra içinde barsağa gelen ilaç, buradan tekrar absorbe edilebilir (enterohepatiksiklus). Bu ıtrah yolu, ilaçların çoğu için, genellikle böbreklerden ıtrah kadar etkin bir eliminasyona olanak vermez. Safra içinde ıtrah edilen bazı anyon ve katyonlar barsakta absorbe edilemezler. Bunlar arasında bromsulfoftalein (BSP), fenol kırmızısı, indosyanin yeşil, d-tübokürarin klorür, fluoressein ve safra asidleri bulunur.
Akciğerlerden Itrah:
Gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşmak suretiyle kandan alveol boşluğuna difüze olabilirler. Bu, bir pasif difüzyon olayıdır. Alveol boşluğuna geçen gazlar hava içinde, ekspirasyon suretiyle dışarı atılır. Genel anestezi için kullanılan N20 ve halotan gibi gazların veya uçucu sıvıların vücuda girişi ve çıkışı bu yoldan olur. Bunlar ufak moleküllü, non-elektrolit niteliğinde ve lipid/su partisyon katsayısı yüksek olan maddelerdir. Bronş mukozasındaki bezlerde bazı maddeleri (iyodürler, gliseril gayakolat ve diğer bazı ekspektoran ilaçlar) bronş çeperini kaplayan mukus içine ıtrah ederler.
Diğer Yerlerden Itrah:
İlaçlar ve metabolitleri, tükürük bezleri, gözyaşı bezleri, solunum yolu mukoza bezleri, gastrointestinal mukoza bezleri ve genital kanalla ilişkili salgı bezleri gibi tüm dış salgı bezlerinden onların salgısı içinde ıtrah edilebilirler. Ayrıca ilaçların plazmada ve vücut boşluklarındaki sıvılarda iyonizasyon derecelerinin farklı olmasına dayanan iyon tuzağı olayı da ilaçların ıtrahına çok kısıtlı ölçüde katkıda bulunabilir.
Dış salgı bezleri aracılığı ile olan ıtrah; salya içinde ıtrah, süt içinde ıtrah.
Salya İçinde Itrah: Kandaki organik ilaçların serbest fraksiyonu ve iyodürler, bromürler ve Li++gibi inorganik iyonlar tükrük bezlerinden pasif difüzyonla salya içine geçebilirler ve onun içinde ıtrah edilirler. Salya,bazı ilaçların plazmadaki serbest ilaç konsantrasyonunu aslına oldukça uygun bir şekilde yansıtan bir ortamdır. Bu nedenle salyada ilaç konsantrasyonunun ölçülmesine, bazı ilaçların kan düzeyini izlemek için başvurulur (antipirin gibi). Barsak mukozasındaki dış salgı bezleri de pasif difüzyon suretiyle çeşitli lipofilik ilaçları ve iyodür ve bromür gibi halojen iyonlarını ıtrah edebilirler.
Ter bezleri ve gözyaşı bezleri de aynı şekilde ilaçları, bazı iyonları ve iyodu ıtrah ederler.
Süt İçinde Itrah: Emziren kadınlarda meme bezleri içindeki süte ilaçlar genellikle pasif difüzyon suretiyle geçerler. İnsan sütü plazmaya göre asidiktir; pH’sı ortalama 7.08 (6.35-7.65) olarak bulunmuştur. Sütün plazmaya göre daha asidik olması, bazik ilaçların onun içinde iyon tuzağı mekanizması ile tutulmasını sağlayabilir. Alkol ve eter gibi iyonize olmayan ufak moleküllü ilaçlar süt ve plazmada yaklaşık olarak eşit konsantrasyonlarda bulunurlar.
Diazepam ve diğer benzodiyazepinler, barbitüratlar, meprobamat, antihistaminik ilaçlar veya fenitoin ile tedavi edilen veya esrar alan kadınların emzirdiği bebeğe süt içinde, sedasyon yapabilecek kadar fazla ilaç geçebilir. Annenin aldığı Li++ bileşiği, iyodürler, antiroid ilaçlar, atropin, kafein, nalidiksikasid, ergo türevleri ve yüksek dozda aspirin de onun emzirdiği bebekte yan tesirlere neden olabilir. Morfinoman annelerin emzirdiği bebekler bu ilaca bağımlılık kazanabilirler ve ilacın kesilmesi bebekte hafif yoksunluk belirtilerine yol açabilir.
39-İlaçların Toksik Etkileri
1-Akut Toksik Etki:
Bir ilacın tek doz veya çok kısa süre içinde (24 saat) birkaç doz alınmasıyla organizmada oluşan hasardır. Doz aşımına bağlı akut toksisite iki şekilde olur. A) Farmakolojik etkinin yönünün değişmeden şiddetinin artması. Örneğin, fenobarbital. B) Farmakolojik etkinin yönünün değişerek patolojik etkiye dönüşümü. Örneğin, parasetamol. Akut toksisitenin ölçüsü; letal doz 50 (LD50, öldürücü doz 50). Terapötik indeks; LD50/ED50. ED50; etkin tedavi edici doz50.
2-Kronik Toksik Etki:
Bir ilacın uzun süre günlük veya sık dozlar şeklinde verilmesi sonucu organizmada oluşan hasardır. Kronik toksisite tüm doku ve organlarda oluşabilir. Ancak karaciğer, böbrekler ve kan toksisite yönünden en duyarlı yapılardır. Aynı kimyasalın akut toksisitesi ile kronik toksisitesi hedef organlar yönünden farklılık gösterebilir. İlacın devamlı alınması sonucu organizmaya alınan miktar atılım hızını aşar ve ilaç vücutta birikebilir (örneğin, izoniazid). Organizmada hücre, doku veya organ üzerinde başlangıçta reversibl olan bir etki devamlı maruziyet sonrasında irreversibl hale geçebilir. Yaşam süresinin uzun bir bölümünde kullanılan ilaçların kronik toksisitesi, yaşlanma süreci veya organ duyarlılıklarının değişimi gibi nedenlerden dolayı artabilir.
3-Mutajenik (Genotoksik) Etki:
Mutasyon, kimyasalların veya radyasyonun hücrede DNA molekülünde oluşturduğu kalıcı değişikliktir. Mutasyon gamet hücrelerinde veya somatik hücrelerde oluşabilir.
4-Karsinojenik Etki:
Son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar uzun yıllardır kullanılan bazı ilaçların kanserojen etkili olduğunu ortaya koymuştur. Örneğin; fenasetin – renal pelvis ve mesane kanseri, dietilstilbestrol – vagina kanseri (transplasental karsinojenik etki).
Kimyasal karsinojenik etkinin özelliklerini sırayla anlatalım…
Kimyasal karsinojenler etki mekanizmalarına göre 2 gruba ayrılırlar: 1-Genotoksik karsinojenler: DNA’da hasar oluştururlar, 3 gruba ayrılırlar. Primer karsinojenler; organizmada biyotransformasyona uğramadan etkili olan maddelerdir. Sekonder karsinojenler; biyotransformasyon sonucu oluşan metabolitleri karsinojen etkilidir. İnorganik kanserojenler; karsinojenik etki radyoaktif özelliklerine bağlıdır. Örneğin, uranyum, radyum. 2-Epigenetik karsinojenler: genotoksik etkileri olmayan ancak başka mekanizmalarla kanser oluşuma katkıları olan maddelerdir. Örneğin, asbest, dietilstilbestrol, sakarin, immunosupresörler.
Kimyasal karsinojenik etki çok evreli bir etki şeklidir: Başlıca 3 evre vardır. 1-Başlatma (initation); genotoksik etki ile başlar. 2-Geliştirme (promotion); başlatma evresindeki hücreyi çoğaltarak tümör haline getirir. 3-İlerleme (progression); benign tümörü malign tümöre dönüştürür.
Kimyasal karsinojenik etkinin oluşumunda doz en önemli faktördür: Deney hayvanı modellerinde ve insandaki gözlemlerde belli bir dozun altında karsinojenik etkinin oluşmadığı saptanmıştır. Bunun nedeni organizmadaki koruyucu mekanizmalardır. Koruyucu mekanizmaların aşılmasında alınan doz en önemli faktördür. Kimyasal karsinojenik etkinin diğer bir özelliği, sürekli maruz kalınan düşük dozlar bu dozların toplamı olan tek bir dozdan daha etkilidir. Örneğin, benzo(a)piren.
Dünya Sağlık Örgütü’ne bağlı Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) kimyasal maddeleri insandaki karsinojenik etki risklerine göre beş gruba ayırmıştır:
Grup 1: İnsanda karsinojenik etkililer; dietilstilbestrol, fenasetin, klorambusil, PUVA, siklofosfamid, tütün dumanı, aflatoksinler. Grup 2A: İnsanda karsinojenik etki olasılığı bulunanlar; adriamisin, anabolik steroidler, prokarbazin. Grup 2B: İnsanda muhtemelen karsinojenik etkili olanlar; bleomisin, demir-dekstran kompleksi, fenitoin, fenobarbital, griseofulvin, kloramfenikol, metronidazol, projestinler. Grup 3: İnsanda karsinojenik etkisi sınıflandırılabilir olmayanlar. Grup 4: İnsanda karsinojenik olmayanlar.
5-Teratojenik Etki:
Bazı ilaçlar gebe kadınlar tarafından alındıklarında plasentadan fötal dolaşıma geçerek fötusta malformasyon oluştururlar. Bu olaya teratojenezis, bu etkiyi oluşturan maddelere ise teratojen adı verilir. Örneğin, talidomit. Döllenmeden sonraki ilk 10-12 gün (preimplantasyon dönemi) teratojenik etki oluşmaz. Döllenmeden sonraki 13. ve 56. günler embriyonun hızla geliştiği ve organ farklılaşmasının ve şekillenmesinin başladığı dönemdir. Organojenez döneminden doğuma kadar olan süre fötal dönem olarak adlandırılır. Fötusun teratojenlere en fazla duyarlı olduğu dönem organojenez dönemidir. Teratojenler embriyoya geçtiği anda en aktif durumda olan organ veya yapı teratojenik etki yönünden hedeftir. Bazı ilaçlar için teratojenik etkinliğin bir bitiş zamanı vardır (örneğin, talidomit). Bazı ilaçlar ise her 3 trimesterde de teratojenik etki gösterir (örneğin, varfarin).
|Talidomide Maruziyet Günü Ve Teratojenik Etki|
|Gebelik Günü||Teratojenik Etki|
|21 – 22||Dış kulak oluşamaz, çift başparmak, kafa sinirlerinde hasar|
|24 -27||Fokomeli (kollarda)|
|28 -33||Fokomeli(bacaklarda)|
|34 – 36||Anorektal stenoz ve atrezi|
|> 37||Teratojenik etki görülmez|
.
Teratojenik etkinin olup olmadığı deney hayvanlarında yapılan teratojenesite testleri ile araştırılır. Ancak bu testlerin güvenilirliği azdır. Gebeler ilaç kullanımı yönünden en önemli risk grubunu oluşturur. İlacın kullanımı mutlaka gerekli ise fayda/zarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir.
İnsanlarda Teratojenik Etkisi Olan İlaçlar: Talidomit, antineoplastik ilaçlar (özellikle folik asid antagonistleri ve alkilleyici ilaçlar), antiepileptik ilaçlar (fenitoin, trimetadion, valproik asid, karbamazepin, fenobarbital vb.), psikotrop ilaçlar (lityum), bazı seks hormonları, tioüre türevi anti-tiroid ilaçlar ve iyodürü, bazı antibiotikler (aminoglikozidler, tetrasiklinler, trimetoprim), varfarin ve diğer kumarin türevi antikuagülan ilaçlar.
6-Alerji:
İlaç veya metaboliti proteinlerle birleşerek antijen özellik kazanır. Antijen-antikor etkileşmesi veya antijen-lenfosit etkileşmesi sonucunda dokularda ilaca bağlı alerjik reaksiyonlar ortaya çıkar.
İlaca bağlı alerjik reaksiyonların özellikleri: 1-Alerjik reaksiyon kişinin ilaçla ilk temasında ortaya çıkmaz. 2-Alerjik reaksiyonların dozu veya şiddeti ilacın dozu ile ilişki göstermez. 3-Alerjik reaksiyonu oluşturan ilaç değil, ilacın veya metabolitinin oluşturduğu antijendir. 4-Alerjik reaksiyonlar bazı kişilerde daha sık ve şiddetli olur. 5-Vücutta aynı alerjik determinant grubu oluşturan ilaçlardan birine karşı alerjisi olan kişi diğerlerine karşı da alerjik reaksiyon gösterir (çapraz alerji).
Anafilaktik (tip I) reaksiyonlar: 1-Sistemik anafilaksi: penisilinler, lidokain, tiopental, ko-trimoksazol, naproksen, süksinilkolin. 2-Bronkospazm: ibuprofen, indometazin, flurbiprofen, naproksen, ko-trimoksazol, tiopental, ketoprofen. 3-Anjiyoödem: ampisilin, indometazin, aspirin, karbamazepin, tetrasiklin, diklofenak sodyum. 4-Ürtiker: ko-trimoksazol, ampisilin, amoksisilin, etinilestradiol, ibuprofen, naproksen, zomepirak.
Tip II Ve Tip III (Kompleman Aracılı) Reaksiyonlar: 1-Hemolitik anemi: ampisilin, sefalosporinler. 2-Granülositopeni ve agranülositoz: kloramfenikol. 3-Trombositopenik purpura: aspirin, sefalosporinler, tiazidler, dijitoksin, fenitoin, kinidin. 4-Morbiliform cilt döküntüleri: fenitoin, barbitüratlar. 5-Ufak damarların endotelinin bozulmasına bağlı purpura ve diğer hemorajik lezyonlar: fenitoin, klorpromazin, kinidin, penisilinler. 6-Sistemik lupus eritematozus-benzeri reaksiyon: prokainamid, labetolol. 7-Serum hastalığı: penisilinler, sülfonamidler. 8-Ateş: penisilinler, fenitoin, sülfonamidler, sefalosporinler, hidralazin, allopurinol.
Tip IV Reaksiyonlar: Temas dermatiti; antihistaminikler, etilendiamin bileşikleri, neomisin.
40-İmmünomodülatör İlaçlar
Vücudun immunolojik savunma elemanlarının (B ve T lenfositler, makrofajlar ve salıverilen bazı faktörler, v.b.) oluşturduğu immün yanıt vücut için faydalı veya zararlı sonuçlara neden olur. Patojen mikroorganizmalara verilen yanıt faydalıdır. İlaçlar veya diğer alerjanlara verilen yanıtlar ile immunolojik kaynaklı hastalıklar ise zararlı sonuçlardır. Yabancı antijene bağlı immün yanıt; humoral ve hücresel olarak oluşabilir.
İmmünomodülatör ilaçlar; immünosüpresif ve immünostimülan ilaçlar şeklinde iki başlık altında incelenebilirler.
1-İmmünosüpresif İlaçlar:
Genel olarak, CD4 tipi T lenfositler (membranlarındaki glikoprotein yapılarına göre, CD4 ve CD8 olarak isimlendirilirler) aracılığı ile oluşturulan; red reaksiyonunda, otoimmun hastalıklarda, psöriyazis ve atopik dermatit tedavisinde kullanılırlar. Organ transplantasyonunda başarı oranını önemli ölçüde artırmışlardır. Sakıncaları; immün sistemi baskıladıkları için kanser gelişme riskini artırırlar. İmmünosüpresyon yapmak amacıyla, daha ziyade; glukokortikoidler, siklosporin ve takrolimus kullanılır.
Glukokortikoidler: Geniş spektrumlu, güçlü ve non-spesifik etkili immünosüpresif ilaçlardır. İmmünolojik ve inflamatuvar olayları baskı altında tutmak için, ilk tercih edilecek ilaç olarak ve yüksek dozda kullanılırlar. Etki Mekanizmaları: T lenfositlerden sitokin (IL 1, 2, 3 ve 5, TNF ve interferon) salgılanmasını önlerler. B lenfositlerin antikor yapma yeteneğini azaltırlar. Makrofajlar ve onların prekürsörü olan monositlerle, PMNL’lerin fonksiyonlarını inhibe ederler. Lenfositlerin lenf düğümlerine ve kemik iliğine kaymalarını artırırlar. Lenfosit yıkımını da hızlandırırlar. Böylece lenfositopeni yaparlar. Bu etkileri T – lenfositler için daha belirgindir.——-Glukokortikoid ilaçlardan immünosüpresif olarak daha ziyade prednizon ve prednizolon tercih edilir. Alışılmış (mutad) dozların üzerindeki dozlarda kullanılırlar; 3-5 mg/kg/gün, 6-10 hafta, oral kullanılır. İdamede 40 mg/günaşırı kullanılır. Sonuç alınamadığı durumlarda ise, daha toksik ilaçlara, örneğin, antiproliferatif ilaçlara (azatioprin gibi) geçilir. Glukokortikoid ilaçlar red reaksiyonunda (allogreft reddi) başlangıçtan itibaren siklosporin ile birlikte verilirler.
Siklosporin (Sandimmune): Siklosporin kalsinörin inhibitörü bir ilaçtır. CD4 tipi lenfosit reseptörlerinde antijenik uyarı sonucu Ca – influx’ı artar ve böylece kalsinörin enzimi aktive edilir. İL-2 sentez ve salıverilmesi artar. Belirtilen enzimin siklosporin ile inhibe edilmesi ise İL-2 üretimini azaltır. Böylece T lenfosit proliferasyonu azaltılır. Peptid yapısında olduğundan, oral absorpsiyona uygun hale getirmek için özel mikroemülsiyon şekli yapılmıştır. Bu işlemle biyoyararlanımı % 30-35 düzeylerine yükseltilebilmiştir. Siklosporin plazmada lipoproteinlere (HDL, LDL) bağlı olarak taşınır. Bu nedenle LDL düzeyindeki azalmaya neden olan durumlarda (karaciğer nakli gibi) toksisitesi artar (serbest fraksiyonunun yükselmesine bağlı ). Allogreft reddini önlemek amacıyla ilaca transplantasyondan 4-12 saat önce başlanır. Doz; 10-15 mg/kg/gün, 1-2 hafta, oral kullanılır. i.v. infüzyon; oral dozun 1/3’ü kullanılır. Endikasyonları: siklosporin, başlıca 3 endikasyon grubunda kullanılır. A) Allogreftlere (böbrek, kemik iliği, karaciğer, kalp, v.b.) karşı gelişen red reaksiyonunun önlenmesinde siklosporin + prednizon kombinasyonu şeklinde kullanılır. B) Kemik iliği transplantasyonunda görülen greft versus host reaksiyonunda (GVHR) (dönör kemik iliği T lenfositlerinin alıcı hücrelerini yabancı antijen olarak tanıyıp alıcı hücrelerine karşı yaygın immun reaksiyon oluşturması, greft reddi) kullanılır. C) Otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. Şu otoimmün hastalıklarda kullanılır; ağır romatoid artrit, myastenia gravis, graves hastalığı, MS, SLE, dermatomiyozit, Tip 1 diyabet. Yan etkileri: nefrotoksisite, nörotoksisite, tromboembolizm ve hipertansiyon. Nefrotoksik etkisi doz kısıtlayıcı niteliktedir. Serum kreatinin düzeyinin izlenmesi gerekir. Nefrotoksik etkisi bulunan ilaçlar (aminoglikozid antibiyotikler, tetrasiklin) siklosporinin nefrotoksik etkisini artırırlar. İlaç etkileşimleri: CYP 3A4 enzimini indükleyen (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, rifampin) veya inhibe eden (ketokonazol, makrolid antibiyotikler, nifedipin ve diğer dihidropiridin grubu antihipertansifler) ilaçlar siklosporinle etkileşirler. Bu ilaçların kullanıldığı durumlarda en uygun yaklaşım siklosporinin kan düzeyinin takip edilmesidir.
Takrolimus (Prograf): Siklosporin gibi, bir kalsinörin inhibitörüdür. Böbrek ve özellikle karaciğer transplantasyonunda tercih edilir. Nedeni; belirtilen nakilden sonra, başlangıçta karaciğer hipofonksiyonuna bağlı safra salgılanmasında azalma görülür. Ancak, takrolimus suda daha fazla eridiği için, emilimi ve biyoyararlanımı safra salgılanmasından fazla etkilenmez. Siklosporine refrakter duruma gelen böbrek transplantasyonlarında “kurtarma“ tedavisinde önemli etkinliği olan bir ilaçtır. Oral doz; 50-150 µg kullanılır. İ.V. infüzyon; daha küçük dozlarda günde 2 kez kullanılır.
Diğer İmmünosupresifler: Sirolimus (Rapamune): İL-2 reseptörlerinin uyarılması ile başlayan post – reseptör olayları inhibe eder. Böbrek allogrefti takılanlarda reddi önlemek amacıyla, önce siklosporin ve glukokortikoidlerle, sonra sadece glukokortikoidlerle birlikte kullanılır. Sulfasalazin Ve Diğer Salazinler (mesalazin, olsalazin, v.b.): Sulfasalazin; Sulfapiridin + 5-aminosalisilat kombinasyonudur. Salazinler; sadece 5-aminosalisilat içerirler Sulfapiridinin ciddi yan tesirleri vardır. Salazinler; idiyopatik inflamatuvar kalın barsak hastalıklarında (ülseratif kolit, crohn hastalığı), romatoid artrit (ağır olmayan durumlar) tedavisinde kullanılırlar.
Antiproliferatif İlaçlar: Antineoplastik olarak kullanılan bazı ilaçlar daha düşük dozlarda verilerek immünosüpresyon yapmak amacıyla da uygulanabilirler. Glukokortikoidlerle sonuç alınamayan durumlarda kullanılırlar. Bu amaçla antimetabolit türü ilaçlar ve bunlardan da yan tesirlerinin daha az olması nedeniyle azatioprin (imuran) tercih edilir. Azatioprin özellikle CD4 tipi T- lenfositler olmak üzere immün sistem hücrelerinde purin nükleotidi sentezini inhibe eder. Lenfosit prolifaresyonunu önler. Azatioprin diğer immünosüpresif ilaçlarla (glukokortikoidler, siklosporin, takrolimus) kombine edilerek kullanılır.
Basiliksimab (simulect) Ve Daklizumab (zenapax): Allojenik böbrek transplantasyonunda red reaksiyonunu önlemek amacıyla kullanılan monoklonal antikorlardır.
İnsan Normal İmmün Globülini (gama-globlin): İ.V. verilen İgG (İVİG) preparatları, diğer endikasyonlara ilaveten, otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılırlar.
Anti – Rh (D) Gama Globülin (rhogam): Yeni doğana özgü hemolitik anemi (eritroblastozis fötalis) gelişimini önlemek amacıyla kullanılır. İmmünosüpresyon sadece belirtilen durumla kısıtlıdır.
2-İmmünostimülan İlaçlar:
İmmün yetmezlik hastalıklarının doğal şekillerinde ve sekonder şekillerinde kullanılırlar. Doğal şekilleri; B lenfosit yetmezliği (agamaglobülinemi), T lenfosit yetmezliği, ağır kombine yetmezlik (B, T lenfosit yetmezliği), myeloid (k.i) yetmezlik. Sekonder şekiller; protein malnütrisyonu (ağır kronik hastalıklar, malign hastalıklar), iyatrojenik immün yetmezlik (neoplazmalarda kemoterapi ve radyoterapi sonucu), kazanılmış immün yetmezlik sendromu (AIDS).
İlaçlar: Levamizol, interferonlar, hematopoietik büyüme faktörleri, aldeslökin.
Levamizol (Paraks): Askaris tedavisinde kullanılan antihelmintik bir ilaçtır. Zayıf immünostimülan etkiye de sahiptir. Bu nedenle, herpes enfeksiyonları, kanser, lepra v.b. immün sistemin fazla depreşe edilmediği durumlarda kullanılır. İmmün sistem hücrelerini stimüle eder. Bu hücrelerin; hareketliliğini, salgılarını ve proliferasyonlarını arttırır.
İnsan İnterferonları (İFN-alfa, İFN-beta): Antiviral ve antineoplastik etkinlikleri bulunan bu endojen maddelerin ilaç şekilleri, insan kaynaklı olarak, rekombinant DNA-teknolojisi ile elde edilirler. İFN alfa 2a ve İNF alfa 2b ve bunların plazmada kalış sürelerini uzatmak amacıyla yapılmış pegillenmiş ( polietilenglikol ilaveli ) türevleri de tedaviye girmiştir. İFN -alfa bazı solid tümörlerde ve viral hepatitlerde kullanılır. İmmünostimülan etkinliğe de sahiptir. İFN beta ise multipl skleroz tedavisinde kullanılır.
Hematopoietik Büyüme Faktörleri (G-CSF, GM-CSF): Kemik iliğindeki kök (progenitor) hücrelerin çoğalmasını ve onların farklılaşmalarıyla oluşan kan hücrelerinin fonksiyonlarını artırırlar. Bunlardan granulosit koloni stimüle edici faktör (G- CSF) ile granulosit monosit – koloni stimüle edici faktör (GM – CSF) immünostimülan faktör sayılırlar. rhG-CSF; ilaç olarak, filgrastim (neupogen) adıyla ülkemizde de ruhsatlandırılmıştır, rekombinant insan demektir. Şu endikasyonlarda kullanılır; antineoplastik ilaçlara bağlı nötropeni sonucu oluşabilecek gram (-) sepsis gibi öldürücü komplikasyonların şiddet ve süresini azaltır. Bu nedenle yoğun kemoterapi yapılabilmesine imkan sağlar. Kemoterapiden sonraki 1. günden 14. güne kadar günde bir kez, s.c. 1 milyon U/kg dozunda kullanılır. Kemik iliği transplantasyonundan hemen önce yapılan ve alıcının kemik iliğinin sitotoksik ilaçlarla (örneğin, busulfan, siklofosfamid, melfalan, v.b.) yok edilmesini sağlayan miyeloablatif tedavi sonrasında verilir. Kök hücrelerinin periferik kana mobilizasyonunu hızlandırmak amacıyla da kullanılır.
Aldeslökin (rekombinant İL-2): Lenfosit büyüme hormonu olarak da bilinir. Tedavide sadece metastatik renal hücreli kanserde kullanılır.