Prototype 2, ilk oyunun gölgesinde ve artık çok daha karanlıklaşmış bir dünyada geçiyor. Baş karakterimiz James Heller Irak’ta savaşırken eşinden, muhtemelen alabileceği en kötü haberi alıyor. Yakalanan insanları zombileştiren, daha kötüsü canavarlaştıran Mercer virüsü New York’ta, hem de Heller’ın ailesinin oturduğu muhitte baş gösteriyor ve sonrasında ortalık oldukça karışıyor. Savaşmış, terörizmmiş dinlemeden ertesi gün şehre dönen zavallı James ise çok geç kaldığını öğreniyor. Yaşadıkları mahalle tamamen virütik mutantlarla dolduğundan evine ulaşmayı bile başaramayan James’in bu durumda yapabileceği tek bir şey kalıyor; virüsü yayan Alex Mercer’ı bulup ondan intikam almak.