UNC Tıp Fakültesi bilim insanları ve meslektaşları, her bir bozuklukla ilişkili yeni genlerin tanımlanması da dahil olmak üzere dokuz beyin bozukluğunun genetik temellerini incelemek için H-MAGMA adlı yeni bir hesaplama aracı oluşturdular. Nature Neuroscience'da yayınlanan araştırma, psikiyatrik bozukluklarla ilişkili genlerin tipik olarak yaşamın erken dönemlerinde ifade edildiğini ve bu erken yaşam döneminin psikiyatrik hastalıkların gelişiminde kritik olma olasılığını vurguladığını ortaya koymuştur. Araştırmacılar ayrıca nörodejeneratif bozukluğa bağlı genlerin daha sonra yaşamda ifade edildiğini keşfettiler ve bu bozukluğa bağlı genleri spesifik beyin hücresi tiplerine bağladılar. UNC Tıp Fakültesi'nde genetik profesörü ve UNC Sinirbilim Merkezi üyesi olan çalışmanın kıdemli yazarı Hyejung Won, H-MAGMA kullanarak kodlayıcı olmayan varyantları hedef genlerine bağlayabildiklerini, bunun da daha önce bilim insanlarının biyolojik olarak anlamlı olan hipotezlerini beyin bozukluklarının genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından türetme yeteneğini sınırlayan bir zorluk olduğunu belirtmiştir. Ayrıca Won, beyin bozukluklarının genetiğinin altında yatan önemli biyolojiyi ortaya çıkardıklarını ve bu moleküler mekanizmaların tedavi için potansiyel hedefler olabileceğini düşündüklerini ifade etmiştir. Şizofreni ve Alzheimer hastalığı gibi beyin bozuklukları dünya çapında en külfetli bozukluklar arasındadır. Bu nedenle, büyük ölçüde genetik ve nörobiyolojik mekanizmaları sınırlı olarak anlaşıldığından birkaç tedavi seçeneği vardır. Genom çapında ilişki çalışmaları (GWAS), beyinle ilgili bozukluklar da dahil olmak üzere birçok sağlık durumu ile ilgili genetik mimari anlayışımızı kökten değiştirmiştir. GWAS, araştırmacıların denekleri kontrol etmek için belirli bir özelliğe sahip bireylerin genetik dizilerini karşılaştırmalarına izin veren bir tekniktir. Araştırmacılar bunu binlerce insanın genetik dizilerini analiz ederek yapmaktadırlar. Won, bugüne kadar bir kişinin hastalık geliştirme riski ile ilişkili yüzlerce genomik bölgeyi bildiklerini ve bununla birlikte bu genetik varyantların sağlığı nasıl etkilediğini anlamanın bir sorun olarak kalmadığını, çünkü varyantların çoğu genomun protein yapmayan bölgelerinde bulunduğunu belirtmiştir. Won ayrıca, bunlara kodlayıcı olmayan genetik varyantlar dendiğini ve bu nedenle, bunların spesifik rollerinin açıkça tanımlanamadığını ifade etmiştir.
H-MAGMA Hesaplama Aracı Kullanılarak, Kodlanamayan Varyantlar Etkileşimli Genlere Bağlanabilir
Yapılan önceki araştırmalar, kodlayıcı olmayan varyantların proteinleri doğrudan kodlayamayabileceğini, ancak gen ekspresyonu ile etkileşime girebildiklerini ve regüle edebildiklerini ileri sürmüştür. Bu varyantlar, proteinlerin doğrudan yaratılmasına veya kodlanmasına yol açmasa da, genlerin nasıl protein yarattıklarını düzenlemeye yardımcı olurlar. Kromatin, normal insan sağlığını koruyacak şekilde çekirdeğe katlanan DNA ve proteinlerin sıkıca paketlenmiş yapısıdır. Won ve meslektaşları bu haritayı, şizofreni, otizm, depresyon ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik durumlar dahil olmak üzere Alzheimer, Parkinson, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve multipl skleroz (MS) gibi dokuz farklı beyin bozukluğunun altında yatan genleri ve biyolojik prensipleri tanımlamak için kullanmışlardır. Araştırmacılar H-MAGMA hesaplama aracını kullanarak, kodlanamayan varyantları etkileşimli genlere bağlayabilirler. Beyin bozukluklarındaki bir diğer önemli soru, hastalığın kök nedenine dahil olan hücresel etiyolojiyi tanımlamaktır. Ayrıca beyin, tedaviye yanıt olarak farklı davranabilen birçok farklı hücre tipine sahip karmaşık bir organ olduğu için bu özellikle önemlidir. Won ve meslektaşları H-MAGMA hesaplama aracını kullanarak her beyin bozukluğu için kritik hücre tiplerini bulma girişiminde, psikiyatrik bozukluklarla ilişkili genlerin glutamaterjik nöronlarda yüksek oranda ifade edildiğini bulurken, genler nörodejeneratif bozukluklarla ilişkili olarak glia'da yüksek oranda eksprese edilir ve iki bozukluk kümesinin birbirinden nasıl ayrıldığını gösterir. H-MAGMA herkese açıktır, buradaki nihai amaç ise aracın genetiği ve sinirbilimi camiası tarafından araştırmayı genişletmeye yardımcı olması ile birlikte beyinle ilgili rahatsızlıkları olan insanlara yardımcı olmaktır.
Sey, N.Y.A., Hu, B., Mah, W. et al. A computational tool (H-MAGMA) for improved prediction of brain-disorder risk genes by incorporating brain chromatin interaction profiles. Nat Neurosci 23, 583–593 (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-0603-0+ Tüm Referansları Göster