Kanser, somatik mutasyondan kaynaklı sporadik temelli olsun ya da ailede pek çok kişide tekrarlayan türde kalıtsal kaynaklı olsun, bunların hiçbirine bakılmaksızın genetik kaynaklı bir hastalıktır.
Kansere neden olan mutasyonlar iki kategoride olabilir: Onkogenler ve tümör supresör genler. Tümör supresör genlerde; gatekeepers ve caretakers olarak ikiye ayrılır (daha sonra ayrıntılı bahsedilecek).
Onkogenler, proto-onkogenler mutant alleleridir, proto-onkogenler;
normal hücrelerde büyümeyi ve hücrenin yaşamsal faaliyetlerini teşvik eden proteinleri kodlayan gen sınıfıdır. Onkogenler, apoptozu inhibe ederek ya da proliferasyonu teşvik ederek malinite dönüşümünü kolaylaştırır. Onkogenlerin kodladığı proteinler:
– hücre büyümesi için sinyal yolaklarındaki proteinler
– büyüme teşvik edici genlerin ekspresyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörleri
– programlı hücre ölüm mekanizmasının inhibitörleri
Gatekeeper Tümör supresör genler (TSG) hücre büyümesini kontrol eder. Gatekeeper genler, hücre döngüsünde ki kontrol noktalarında (gate (kapıları)) geçişleri regüle ederek ya da programlı hücre ölümünü teşvik ederek tümör gelişimini bloke ederler. Gatekeeper genlerde loss-of-function( İşlev kaybı mutasyonları) mutasyonlar kontrolsüz hücre akümülasyonuna neden olurlar. Gatekeeper Tümör supresör genleri;
– çeşitli hücre döngü kontrolnoktası regülatörlerini
– programlı hücre ölümü aracılarını kodlar
Caretaker Tümör supresör genler genomun entegrasyonunu korurlar. Yani, direk olarak hücre büyümesinde rol almazlar ama DNA hasarının birikmesini engellerler. Bunların loss-of-function mustasyonları da dolayısıyla mutasyonların akümüle olmalarına neden olarak kanser gelişimine neden olur. Caretaker genler;
-Mutasyon tespiti ve tamirinde görev alan proteinleri
-Programlanmış hücre ölümü komponentlerini
-Mitoz sırasında normal kromozom disjunction da görev alan proteinleri kodlarlar.
Tümör başlangıcı: Farklı tipte genetik değişimler kanserin başlamasından sorumludur. Bunlar aşağıda belirtilen mutasyonları içerirler:
-proto-onkogenin bir allelini onkogene dönüştüren aktive edici ya da gain of function (işlev kazandıran) mutasyonlar, örn; gen amplifikasyonu, nokta mutasyonları ve promotor mutasyonları
-proto-onkogenlerin ektopik ve heterokronik mutasyonları
– genlerin yanlış enkspresyonuna neden olan ve ya yeni fonksiyona sahip proteinleri kodlayan kimerik genlerin oluşmasına neden olan kromozom translokasyonları
-tümör supresör genlerde, her iki allelin loss of function mutasyonu veya bir allelde dominant negatif mutasyon
Tümör gelişimi: Bir kez başladığında, kanser, mutasyonlarla ya da DNA hasarını tamir eden ve sitogenetik normaliteyi sürdüren mekanizmaları kodlayan caretaker genlerde epigenetik susturma ile oluşan genetik hataları ekleyerek ilerler. Genetik hasarın daha da ileri sonuçlarına baktığımızda, damarlanmayı teşvik eden genlerin ekspresyonu artar ve tümör yerel invazyon yoluyla ve uzak bölgelere metastas yaparak yayılır.