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ヒト免疫プロテアソームの構造と活性化リンパ球を選択的に阻害する可逆的・非競合的阻害薬
プロテアソーム阻害薬は多発性骨髄腫やB細胞性自己免疫疾患の患者に有効であるが、他の細胞のプロテアソームを阻害することで毒性を発揮する。毒性を最小限に抑えるには、免疫プロテアソームの構成サブユニットであるβ5cは温存しつつ、β5iサブユニットを可逆的に阻害する必要がある。本研究では、アスパラギン・エチレンジアミン（AsnEDA）ベースの化合物によるβ5iの選択的阻害について報告し、高分解能のクライオ電子顕微鏡によるヒト免疫プロテアソームの構造解析を示す。AsnEDA阻害薬は、非競合的阻害を示すにもかかわらず、活性部位に結合する。疎水性相互作用には、サブユニットのβ5iとβ6との水素結合を伴う。AsnEDA阻害薬は、肝細胞癌や非活性化リンパ球に対するよりも、骨髄腫細胞株やリンパ腫細胞株に対してはるかに高い細胞毒性を示す。この阻害薬はヒトB細胞の増殖を抑制し、抗体分泌B細胞、次いでヒト活性化T細胞で選択的にアポトーシス細胞死を促進する。β5i選択的な可逆的阻害薬は、活性化B細胞、腫瘍性B細胞、又は活性化T細胞が関与する疾患の治療に有用であると考えられる。