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プロテアソーム阻害剤は多発性骨髄腫患者、B細胞依存性自己免疫疾患患者に有効であるが、他のがんではプロテアソーム阻害による毒性を発現する。毒性は、構成型プロテアソームβ5cサブユニットを温存しつつ、免疫プロテアソームβ5iの可逆的阻害により最小限に抑えるべきである。著者らは今回、アスパラギン-エチレンジアミン（AsnEDA）を用いた化合物によるβ5i選択的阻害について報告し、ヒト免疫プロテアソームの高分解能クライオ電子顕微鏡構造解析を紹介する。AsnEDA阻害剤は、非競合的に阻害はするが活性部位に結合する。疎水性相互作用に伴い、β5iサブユニット、β6サブユニットとの水素結合が生じる。この阻害剤は、肝がんや非活性化リンパ球に比べて骨髄腫細胞株やリンパ腫細胞株に対する細胞毒性のほうが遥かに高い。ヒトB細胞増殖を阻害し、抗体を分泌するB細胞で選択的に、そしてそれより程度は劣るが活性化ヒトT細胞でもアポトーシスによる細胞死を促進する。β5iを選択的かつ可逆的に阻害する薬剤があれば、活性化B細胞、腫瘍性B細胞、活性化T細胞が関与する疾患の治療に有用と考えられる。
ヒト免疫プロテアソームの構造と活性化リンパ球を選択的に阻害する可逆的かつ非競合的阻害剤