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PIK3CAの突然変異は、癌において非常に高頻度で発生し、PI3K経路の持続的活性化につながる。悪性腫瘍の初期段階における変異体PIK3CAの急性発現による影響は不明である。ここで我々は、マウスモデルを使用して、その内因性遺伝子座からヘテロ接合状態でPik3ca <sup>H1047R</sup>ホットスポット変異を活性化し、変異体Pik3caが中心体増幅を培養細胞（AKT、ROCK、およびCDK2/サイクリンE-ヌクレオフォスミンが関与する経路を介して）、およびマウス組織において誘導し、自発的ゲノム倍加に対するin vitro細胞耐性の上昇を誘導することを報告する。我々は、TCGA乳癌コホートにおけるPIK3CA <sup>H1047R</sup>変異の大部分がゲノム倍加に先行して起こるという証拠も示す。これまで正しく評価されていなかったこれらのPIK3CA突然変異の役割は、PI3Kシグナル伝達が、癌における不可逆的なゲノム変化の生成に寄与できることを示す。これによりPI3Kを標的とした治療の効果が限定される可能性があるが、これらの結果は、腫瘍の不均質性と進化の制限を目的とした治療アプローチの機会を開くものでもある。
発癌性PIK3CAは、中心体の増幅とゲノム倍加耐性を誘導する