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DNA-RNAハイブリッドでガイドされるCas9エンドヌクレアーゼの合理的な作成のための糖依存性のマッピング
CRISPR-Cas9 RNAでガイドされたエンドヌクレアーゼ系は、複雑なゲノムを正確かつ効率的に修飾することを可能とし、特異性の向上、ターゲティングの変更及び新たな機能的部分の追加のために継続的に開発されている。しかし、まだ詳しい研究が行われていない分野の1つは関連するRNA分子の塩基化学である。本稿では、構造に基づく手法を用いてハイブリッドDNA-RNA CRISPR並びにトレーサー分子のデザイン及び最適化を示した。Cas9のリボース要求量を慎重にマッピングし、最小限のRNA残基を持つハイブリッドバージョンを開発した。このバージョンは、in vitro及びin vivoにおいて特異的なヌクレアーゼ活性を導くのには十分であり、オフターゲットの活性を低減した。リボースヌクレオチドを必要とするこれらの分子内の重要な領域を特定し、結合親和性／結合安定性と細胞活性との間の正の相関関係を示した。これは、RNA以外でガイドされたCas9エンドヌクレアーゼを初めて示したものであり、Cas9のリボース依存性を排除し、XNAでプログラム可能なエンドヌクレアーゼを開発するための第一歩である。