Sommaire
SYNTHÈSE
pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc
colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Cip : 3400930011140
Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois


FORMES et PRÉSENTATIONS
Comprimé pelliculé* (ovale, de 13,8 mm de longueur sur 7,4 mm de largeur, de couleur jaune, portant la mention « TZD » gravée sur une face et « 200 » sur l'autre face).
Boîte de 6, sous plaquettes unidose prédécoupées avec sécurité enfant (6 x 1 comprimé).
* La poudre pour solution à diluer pour perfusion IV à 200 mg n'est plus commercialisée.


COMPOSITION
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de phosphate de tédizolide.
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, povidone, crospovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172).


INDICATIONS
Sivextro est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.


POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
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CONTRE-INDICATIONS
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Patients présentant une neutropénie
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3) n'ont pas été étudiées. Dans un modèle animal d'infection, l'activité antibactérienne du tédizolide a été réduite en l'absence de granulocytes. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. D'autres traitements doivent être envisagés chez les patients présentant une IBAPTM et une neutropénie (voir rubrique Pharmacodynamie).
Dysfonctionnement mitochondrial
Le tédizolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des effets indésirables tels qu'une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent survenir du fait de cette inhibition. Ces événements ont été observés avec un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones lorsqu'il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour le phosphate de tédizolide.
Myélosuppression
Une thrombopénie, une diminution de l'hémoglobine et des neutrophiles ont été observées pendant le traitement par le phosphate de tédizolide. Des cas d'anémie, de leucopénie et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et le risque de ces effets semblait être lié à la durée du traitement.
La plupart des cas de thrombopénie sont survenus avec un traitement d'une durée supérieure à celle recommandée. Il peut y avoir une association avec la thrombopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients qui développent une myélosuppression doivent être surveillés et le rapport bénéfice-risque doit être réévalué. Si le traitement est poursuivi, une surveillance étroite de la numération de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises en place.
Neuropathie périphérique et affections du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique, ainsi que de neuropathie optique évoluant parfois vers une perte de vision, ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones pendant des durées de traitement supérieures à celle recommandée pour le phosphate de tédizolide. Il n'a pas été rapporté de neuropathie (optique et périphérique) chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée de traitement recommandée de 6 jours. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler les symptômes à type de troubles visuels tels que des modifications de l'acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, une vision floue ou une anomalie du champ visuel. Dans ces cas, il est recommandé d'effectuer rapidement un examen en adressant le patient à un ophtalmologiste si nécessaire.
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique ont été rapportés lors du traitement par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones. Il n'a pas été rapporté d'acidose lactique chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée recommandée de 6 jours.
Réactions d'hypersensibilité
Le phosphate de tédizolide doit être administré avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres oxazolidinones en raison du risque d'hypersensibilité croisée.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportés avec le phosphate de tédizolide (voir rubrique Effets indésirables). Leur sévérité peut varier d'une diarrhée légère jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par antibiotiques altère la flore intestinale normale et peut permettre la prolifération de C. difficile.
Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une antibiothérapie. Une anamnèse attentive est nécessaire car la survenue de DACD a été rapportée jusqu'à plus de deux mois après l'administration d'antibiotiques.
En cas de suspicion ou de confirmation d'une DACD, le phosphate de tédizolide et si possible, les autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile, doivent être arrêtés et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures thérapeutiques appropriées, un traitement antibiotique de l'infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir rubrique Interactions).
Syndrome sérotoninergique
Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à l'administration concomitante d'un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et d'agents sérotoninergiques ont été rapportés (voir rubrique Interactions).
Il n'existe pas de donnée clinique de phase III chez des patients recevant de façon concomitante du phosphate de tédizolide et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les triptans et d'autres médicaments pouvant avoir une activité adrénergique ou sérotoninergique.
Micro-organismes non sensibles
La prescription de phosphate de tédizolide en l'absence d'infection bactérienne confirmée ou fortement suspectée augmente le risque de développement de bactéries résistantes.
Le tédizolide n'est généralement pas actif contre les bactéries à Gram négatif.
Limites des données cliniques
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été établies.
Dans les études menées dans les IBAPTM, les types d'infections traitées étaient limités aux cellulites et aux érysipèles ou aux abcès cutanés importants et aux infections de plaies seulement. Les autres types d'infections cutanées n'ont pas été étudiés.
Il existe des données limitées sur le phosphate de tédizolide dans le traitement de patients présentant de façon concomitante des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et une bactériémie secondaire et il n'existe pas de données dans le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère ou choc septique.
Les études cliniques contrôlées n'ont pas inclus de patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3) ou de patients présentant une immunodépression sévère.


INTERACTIONS
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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence des effets sur le développement (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du phosphate de tédizolide pendant la grossesse.
Allaitement.
On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le phosphate de tédizolide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du phosphate de tédizolide sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études du phosphate de tédizolide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES
Sivextro peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des vertiges, une fatigue ou, peu fréquemment, une somnolence (voir rubrique Effets indésirables).


EFFETS INDÉSIRABLES
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SURDOSAGE
En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement symptomatique instauré. L'hémodialyse n'entraîne pas d'élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose unique maximale administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. Tous les effets indésirables observés à cette dose ont été de sévérité légère à modérée.


PHARMACODYNAMIE
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PHARMACOCINÉTIQUE
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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse à long terme avec le phosphate de tédizolide.
Dans les études de toxicologie d'une durée de 1 mois et 3 mois chez le rat, l'administration de doses orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose et temps-dépendante (lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes, leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets ont montré des signes de réversibilité et sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥ 6 fois supérieurs à l'exposition plasmatique à la dose thérapeutique humaine. Dans une étude d'immunotoxicologie d'un mois chez le rat, l'administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une diminution significative des lymphocytes B et T spléniques et une diminution des titres d'IgG plasmatiques. Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥ 3 fois supérieurs à l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose thérapeutique.
Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant le phosphate de tédizolide une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, incluant des modifications neurocomportementales ou une neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant jusqu'à 8 fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.
Le phosphate de tédizolide n'a été génotoxique dans aucun des essais in vitro (essai de mutation réverse sur bactéries [test d'Ames], essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois [CHL]) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris, test de synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat). Le potentiel génotoxique du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et in vivo) a également été évalué. Le tédizolide a été positif dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules CHL in vitro, mais négatif pour le potentiel génotoxique dans les autres essais in vitro (test d'Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
Le phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets toxiques sur la fertilité ou les performances reproductives de rats mâles, incluant la spermatogenèse, à des doses orales allant jusqu'à la dose maximale testée de 50 mg/kg/jour, ou chez des rates adultes à des doses orales allant jusqu'à la dose maximale testée de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à des marges d'expositions ≥ 5,3 fois pour les mâles et ≥ 4,2 fois pour les femelles par rapport aux valeurs de l'ASC0-24 plasmatique du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène à des niveaux d'exposition représentant respectivement 4 et 6 fois ceux attendus chez l'homme. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal, le phosphate de tédizolide a induit des toxicités sur le développement fœtal chez la souris et le rat. Les effets sur le développement fœtal chez la souris survenant en l'absence de toxicité maternelle étaient une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l'incidence de soudure des cartilages costaux (une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales chez la souris de souche CD-1) à la dose élevée de 25 mg/kg/jour (4 fois le niveau d'exposition humaine estimé sur la base des ASC). Chez le rat, des diminutions du poids des fœtus et une augmentation des anomalies squelettiques, incluant une diminution de l'ossification des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont été observées à la dose élevée de 45 mg/kg/jour (6 fois l'exposition humaine estimée sur la base des ASC) et étaient associées à une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères). Les doses sans effets toxiques observables (NOAELs) pour la toxicité fœtale chez la souris (5 mg/kg/jour) et la toxicité maternelle et fœtale chez le rat (2,5 mg/kg/jour) étaient associées à des valeurs d'aire sous la courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes à la valeur de l'ASC du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Le tédizolide est excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations similaires à celles observées dans le plasma maternel.


DURÉE DE CONSERVATION
3 ans.


PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.


PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION
Pas d'exigences particulières.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
|AMM


Collect et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 % dans l'indication "traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) uniquement chez les patients adultes ayant des infections sans notion de gravité, pour lesquelles une étiologie staphylococcique est prouvée ou suspectée (infections suppuratives) et que la résistance à la méticilline est prouvée ou fortement suspectée".
Non agréé collect et non inscrit sur la liste de rétrocession dans l'indication "traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adolescents âgés de 12 ans et plus".
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : UCD 3400894081975 : 165,450 euros.
Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.