title: 長久寺 (金沢市)

text: 長久寺（ちょうきゅうじ）は、石川県金沢市東山の卯辰山山麓寺院群にある日蓮宗の寺院。山号は妙光山。旧本山は京都立本寺、奠師法縁(奠統会)。境内には杉村寛正（杉村虎一、杉村文一の兄で忠告社（政治結社）を設立）の墓所がある。付近には寺町寺院群もある。


title: 長久寺 (金沢市)

text: 慶長13年（1608年）創建。玉泉院（加賀藩2代藩主前田利長の正室永姫）の祈祷所でもあった。玉泉院没後は妙雲院（加賀藩3代前田利常の側室で加賀八家本多政長の室春姫の生母、古和）の菩提所となる。


title: 文公 (戦国燕)

text: 文公（ぶんこう、生年不詳 - 紀元前333年）は、戦国時代の燕の君主。桓公の後を受けて燕国の君主となった。在位29年。


title: 易王 (燕)

text: 易王（えきおう、生年不詳 - 紀元前321年）は、戦国時代の燕の君主。諱は脮。文公の子。太子となり、秦の恵文王の公女を妃に迎えた。紀元前333年、文公が死去すると、後を嗣いで即位した。紀元前323年、王を称した。紀元前321年、死去した。


title: 2011年アジア冬季競技大会におけるフィギュアスケート競技

text: 2011年アジア冬季競技大会におけるフィギュアスケート競技はカザフスタンの首都アスタナで開催された2011年アジア冬季競技大会にて実施されたフィギュアスケートの国際競技会である。


title: 2011年アジア冬季競技大会におけるフィギュアスケート競技

text: にて男子シングル、女子シングル、ペア、アイスダンスの4種目が2011年2月3日から2月6日にかけて実施された。


title: 2011年アジア冬季競技大会におけるフィギュアスケート競技

text:
出場選手はアジアオリンピック評議会加盟国からの選手で構成される。アジア大会フィギュアスケート競技においてマレーシアとモンゴルの選手は今大会が初参加となる。
WD = 棄権


title: 2011年アジア冬季競技大会におけるフィギュアスケート競技

text: WD = 棄権


title: 京都市子育て支援総合センターこどもみらい館

text: 京都市子育て支援総合センターこどもみらい館（きょうとしこそだてしえんそうごうセンターこどもみらいかん）は京都市中京区にある「子育ての支援に資する事業を総合的に行う」施設。


title: 京都市子育て支援総合センターこどもみらい館

text: 1999年に、京都市中京区間之町通竹屋町下る楠町601番地の1にて開館した。保育所・幼稚園、私立・市立・国立の垣根を越えた「共同機構」としての取組を行っているところに特色がある。1日平均1300人前後、年間約40万人の利用がある。


title: 京都市子育て支援総合センターこどもみらい館

text:
京都市中心部では、小学校統合によりさまざまな跡地利用が行われたが、この施設も竹間小学校の跡地利用である。
幼稚園を併設している。当該幼稚園は、市立幼稚園の統合幼稚園である。


title: ニチモクファンシーマテリアル

text: 株式会社ニチモクファンシーマテリアルは、日本製紙グループの木製品製造販売業者。


title: ニチモクファンシーマテリアル

text: ロールベニヤ(ファンシーロール)、ラッピング造作材、不燃突板内装材、キャレイドウッド(カウンター・扉など)の製造販売などを手がける。


title: 子之

text: 子之（しし、生年不詳 - 紀元前314年）は、戦国時代の燕の宰相。後に燕王を称した。


title: 子之

text: 燕王噲の下で宰相をつとめ、国事の全てを決裁していた。蘇秦と姻戚関係にあり、蘇代とも交友を結んだ。紀元前316年、燕王噲は王位を子之に譲った。紀元前314年、燕の将軍の市被が太子平を擁して子之を攻撃し、宮殿を包囲した。子之の軍が市被を撃破すると、市被は態度をひるがえして太子平を攻撃し、市被は戦死した。この内乱により燕は荒廃し、これを機とみた斉の宣王が将軍の匡章を派遣して燕を攻撃した。国都が陥落して、燕王噲は殺害され、子之は逃亡した。後に捕らえられて殺害された。


title: 武成王 (燕)

text: 武成王（ぶせいおう、生年不詳 - 紀元前258年）は、戦国時代の燕の君主。紀元前272年、恵王が死去すると、後を嗣いで燕王として即位した。紀元前265年、斉の田単の進攻を受け、中陽を占領された。紀元前258年、死去した。


title: 孝王 (燕)

text: 孝王（こうおう、生年不詳 - 紀元前255年）は、戦国時代の燕の君主。武成王の子。紀元前258年、武成王が死去すると、その後を嗣いで燕王として即位した。在位3年。


title: ショックレー半導体研究所

text: ショックレー半導体研究所（ショックレーはんどうたいけんきゅうじょ、英: ""）は、かつて存在したアメリカの半導体開発、製造会社。


title: ショックレー半導体研究所

text: "研究所"と名乗ってはいるものの、実質的には半導体開発、製造会社だった。


title: ショックレー半導体研究所

text: ウィリアム・ショックレーはカリフォルニア工科大学で学士号を取得してマサチューセッツ工科大学で博士号を取得した。1940年代はベル研究所で半導体増幅素子の開発に没頭して1947年に開発チームのメンバーである理論物理学者のジョン・バーディーンと実験物理学者のウォルター・ブラッテンがトランジスタを開発したものの、彼自身は発明者にはならなかった。その後、彼は電界効果トランジスタを開発した。その後、彼は研究所内での待遇に不満を持ち、1953年に辞職して西海岸に戻り、カリフォルニア工科大学で客員教授としてしばらく大学で教鞭をとった後、カリフォルニア工科大学出身で、1934年にpHメーターを開発したアーノルド・ベックマンが、自分の会社の部門としてショックレーの研究所を創設することを申し出てきた。ショックレーは半導体の材料としてはゲルマニウムよりも珪素(シリコン)の方が優れていると確信しており、機会を伺っていた。当時、既にテキサスインスツルメンツではシリコントランジスタの生産に着手していた。ベックマンは1955年にの子会社としてマウンテンビューに新たに創設した研究所をショックレー半導体研究所と名付け、ショックレーを所長に任命した。


title: ショックレー半導体研究所

text: ベックマンは創設に当たって自らの会社があるロサンゼルス近郊への設置を勧めるが、ショックレーはパロアルトの近くにスタンフォード大学があり、優秀な人材を募集する上でも大学と密接な協力関係をつくることが重要だ主張してベックマンを納得させた。しかし、彼がこの場所にこだわった真の理由は、パロアルトが幼少時を過ごした郷里のマウンテンビューの近くにあり、年老いた母親の実家に近いという事情であった。ショックレーの名声とベックマンの資金力を背景に、ベル研究所のかつての同僚を引き抜こうとしたが、当時は東海岸が半導体関連の先端の地域であったうえ、同僚はショックレーのマネジメントスタイル（後述）を知っていたこともあり、誰も乗って来なかった。参加には至らなかったものの、世界の趨勢を把握し、技術情報を交換するためにショックレーは彼らとの交流を継続した。ベル研究所の仲間を獲得できなかったことからショックレーは全国を回り、優秀な人材を多数確保する。ショックレー自身は既にトランジスタ開発の第一人者として名声が行き渡っており、彼のマネジメントスタイルを知らない外部からの人材募集は容易で、25人が集まった。


title: ショックレー半導体研究所

text: ショックレー流の経営とは、端的に言えば「支配と偏執性の増大」である。有名なエピソードとして、秘書が親指を切ってしまった際の対応がある。ショックレーはそれが誰かの悪意によるものと思い込み、犯人を捜すために嘘発見器を使おうとした。実際にはオフィスのドアに壊れた画鋲の針だけが残っていたことが原因であることが判明し、研究スタッフとショックレーの仲は険悪になっていった。その間、新たな技術的にも難しい4層ダイオード（「ショックレー・ダイオード」と名付けていたが、今ではサイリスタとして知られているもの）を作れという彼の指示があったが、プロジェクトの進捗は非常にゆっくりとしていた。彼のマネジメントスタイルが原因で徐々に開発メンバーとの間に軋轢が生じていた。


title: ショックレー半導体研究所

text: 1957年9月、突然、ショックレーがシリコントランジスタの開発を打ち切り、4層ダイオードの開発に転換すると決めると、この方針に納得できないジョーン・ホーニ、ジュリウス・ブランク、ヴィクター・グリニッチ、ユージーン・クレイナー、ゴードン・ムーア、シェルドン・ロバーツ、ジェイ・ラスト、ロバート・ノイス達で構成される8人の研究スタッフ（自ら "the Traitorous Eight" すなわち「8人の反逆者」を名乗っていた）が研究所を辞めた。8人のうちの一部の者がフェアチャイルド・カメラ・アンド・インスツルメンツの経営者シャーマン・フェアチャイルドに会って状況を説明すると、同社の半導体部門としてフェアチャイルドセミコンダクターを創業することになった。後にインテルを創業したロバート・ノイスとゴードン・ムーアもその8人に含まれている。アドバンスト・マイクロ・デバイセズもフェアチャイルドセミコンダクター出身のジェリー・サンダースが創業している。ショックレー研究所やこれらの企業が核となってシリコンバレーが形成されることになった。


title: ショックレー半導体研究所

text: 1958年までベックマンは100万ドル以上を注ぎ込むが、その時点でショックレーのアイデアである4層ダイオードを日産数百個生産できるだけであり、せっかく作った4層ダイオードも性能にばらつきがあり、購入してくれる会社はわずかだった。


title: ショックレー半導体研究所

text: ショックレーが新たな半導体素子開発に取り組んでいたころ、フェアチャイルドとテキサス・インスツルメンツがそれぞれ独自に世界初の集積回路を開発した。ショックレーは何とか素子を完成させ、製造を開始したが、商業的には失敗に終わった。


title: ショックレー半導体研究所

text: 1961年、ショックレーはハンス・クワイサーと共同で太陽電池の理論的な発電効率の限界を示す法則を発見し、ショックレー・クワイサー限界と呼ばれるようになった。


title: ショックレー半導体研究所

text: ショックレー半導体研究所は1960年に売却され、さらに1968年にに売却され、間もなく清算された。


title: ショックレー半導体研究所

text: ショックレー半導体研究所は、2015年3月からの工事により取り壊され、その跡地には大型洋服店の建設が計画されている（2015年5月現在）。


title: ショックレー半導体研究所

text: 事業としては失敗だったものの、ショックレー半導体研究所ができる前までは西海岸に先端技術を扱う企業はヒューレット・パッカードやアンペックス等、数社があったものの、限られており、ましてやその後大きく発展する半導体産業は事実上皆無に等しかった。マウンテンビューにショックレー半導体研究所ができたことは、その周辺地域一帯がシリコンバレーとして半導体産業を発展させる契機となった。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ、またはピョートル・セミョーノフ（Pyotr Petrovich Semyonov-Tyan-Shansky、ロシア語表記: Пётр Петрович Семёнов-Тян-Шанский、1827年1月14日 - 1914年3月11日）はロシアの地理学者、統計学者である。40年以上にわたってロシア地理学会を運営した。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: リペツク州のRjasankaの貴族の家に生まれ、サンクトペテルブルク大学で学んだ。1950年代にはベルリン大学でアレクサンダー・フォン・フンボルトやカール・リッターのもとで地理学を学び、彼らの著作をロシア語に翻訳した。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: フンボルトの提案で、当時、あまり知られていなかった天山山脈の探検を決意し、1856年にバルナウルから、アルタイ山脈を通ってイシクク湖に達した。 1857年に再び天山山脈に戻り、山脈の知られていなかった山を探索した。テングリ＝タグ（中央天山）の風景などを見た最初のヨーロッパ人となった。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: セミョーノフの功績のひとつは天山山脈の起源に関するもので、フンボルトは火山起源と推定していたが、火山活動を示す証拠はどこにも見られなかった。翌年、最初の論文を発表し、高い評価を受け、皇帝、ニコライ2世から姓に天山を示すチャン＝シャンスキイを添名として与えられた。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: 社会統計学にも興味を示し、1864年から1874年まで中央統計委員会で働き、この組織は内務省の統計委員会となり、1891年まで議長を務めた。1897年のロシア最初の国勢調査に尽力した。同じ年にロシア帝国の国務院議員に選ばれた。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: セミョーノフはしばしば、スイス、イタリア、フランスを訪れ、オランダの巨匠の美術品を集め、これは後にエルミタージュ美術館に収められた。昆虫の収集家としては 約700,000の標本を集め、多くの新種にセミョーノフの名前が付けられた。ロシア地理学会を1873年から没するまで運営し、ニコライ・プルジェヴァリスキーやピョートル・コズロフらの中央アジアの探検を支援した。1897年に王立地理学会の金メダル（創立者メダル）を受賞した。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: セミョーノフはミハイル・ペトラシェフスキーの社会主義の秘密サークルに加わっていて、文学者のフョードル・ドストエフスキーの古い友人であった。セミョーノフの自伝『メモワール』でドストエフスキーのことを革命家でなく「感情の人」であったと評し、虐げられている人間に対して暴力がふるわれるのを見た時には憤りに駆られて、赤旗をかかげて広場へ出て行くこともしかねなかったと書いた。


title: ピョートル・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ

text: 息子のアンドレイ・セミョーノフ＝チャン＝シャンスキイ(Andrey Semyonov-Tyan-Shansky)は昆虫の分類学者として知られる。


title: ルキウス・カエキリウス・メテッルス (紀元前251年の執政官)

text: ルキウス・カエキリウス・メテッルス（、紀元前290年頃 - 紀元前221年）は共和政ローマ中期の政治家、将軍である。執政官（コンスル）に二度選出され、第一次ポエニ戦争を戦った。


title: ルキウス・カエキリウス・メテッルス (紀元前251年の執政官)

text: 父は紀元前284年に執政官を務めたルキウス・カエキリウス・メテッルス・デンテル。息子には同名のルキウス・カエキリウス・メテッルス、紀元前206年の執政官となったクィントゥス・カエキリウス・メテッルス、第二次ポエニ戦争でプラエトルとしてハンニバルと戦った、マルクス・カエキリウス・メテッルスがいる。


title: ルキウス・カエキリウス・メテッルス (紀元前251年の執政官)

text: メテッルス自身も紀元前251年と紀元前247年に執政官に就任している。また、紀元前243年には最高神祇官（ポンティフェクス・マクシムス）、紀元前224年には独裁官に選出されている。


title: ルキウス・カエキリウス・メテッルス (紀元前251年の執政官)

text: 紀元前251年にはパノルムスの戦いでカルタゴの司令官ハスドルバルを破り、シケリア（シチリア）におけるローマの優位性を確立した。この戦いでは13人のカルタゴの将軍を打ち破り、120頭の戦象を捕獲し、凱旋式を挙行する栄誉を得た。戦象の何頭かは、ローマで市民に披露されたが、その姿は「カエキリ」コインに描かれている。


title: ルキウス・カエキリウス・メテッルス (紀元前251年の執政官)

text: この戦いでローマ軍は恐るべき戦象と戦うことになったが、メテッルスは軽歩兵（ウェリテス）を塹壕に潜ませ、塹壕および城壁からの投げやりや投石攻撃によって戦象にパニックを起こさせた。この攻撃と奇襲によるすばやい反撃を実施することにより、ローマ軍歩兵はカルタゴ軍を一掃した。


title: ルキウス・カエキリウス・メテッルス (紀元前251年の執政官)

text: メテッルスが最高神祇官を勤めていた時、ウェスタ神殿が火事になりパラディウム（パラスに似せて作った木像で神聖なものとされていた）や他の神聖な品々が破壊されそうになった。メテッルスは躊躇することなく炎の中に飛び込み、このローマの神聖なシンボルを抱えて戻って来た。しかし、この際の熱のために、彼は盲目になってしまったが、ローマ元老院は彼に対してチャリオットに乗ってクリアに行く特権を与えた。祖先の高貴な行動を記念して、カエキリウス氏族はパラスの像をそのコインに刻むようになった。


title: 武公 (杞)

text: 武公（ぶこう、生年不詳 - 紀元前704年）は、春秋時代の杞の君主。謀娶公の子。紀元前750年、謀娶公が死去すると、後を嗣いで杞公となった。紀元前719年、莒の攻撃を受け、牟婁を奪われた。紀元前710年7月、魯を訪問したが、不敬のことがあった。9月、魯軍に侵入された。紀元前709年、魯に対して講和を求め、魯の桓公と郕で会合した。紀元前704年、死去した。在位47年。


title: とちぎメディカルセンター

text: 一般財団法人とちぎメディカルセンターは、2015年4月1日に設立された一般財団法人。


title: とちぎメディカルセンター

text: 2017年4月現在3つの病院を運営している。


title: とちぎメディカルセンター

text: 本部事務局はとちぎメディカルセンター 総合健診センターの敷地内にある。


title: ラーン＝ディル郡

text: ラーン＝ディル郡 () は、ドイツ連邦共和国ヘッセン州ギーセン行政管区の郡である。行政機関は郡庁所在地のヴェッツラーにあり、ディレンブルク、ヘルボルン、ハイガーに分所がある。


title: ラーン＝ディル郡

text: 郡名の由来は、ラーン川とディル川の2本の川である。1970年代のラーン＝ディル地域の大規模な地域改編によってラーン＝ディル郡が形成された。1977年にが形成されたが、1979年に再び廃止され小さな自治体に分割され、旧ヴェッツラー郡、ディル郡および旧ビーデンコプフ郡の周縁部の市町村からミッテルヘッセンに新たな郡として本郡が成立した。


title: ラーン＝ディル郡

text: ラーン＝ディル郡はミッテルヘッセンの西部に位置しており、ノルトライン＝ヴェストファーレン州およびラインラント＝プファルツ州と境を接している。郡域北部にロタール山地の支脈、西部にの支脈、北東部にはグラーデンバッハ・ベルクラント南西部、南部はラーン川中流域の谷とヒンタータウヌス東部の一部を含む。郡内の最高地点は、ロタール山地南斜面 (673.1 m) と、ディーツヘルツタール町内 (675.9 m) にある。


title: ラーン＝ディル郡

text: 郡内の特徴的な風景を造り出している谷をラーン川とその右岸側の支流であるディル川が流れている。ミッテルヘッセンのギーセン郡ギーセンやホイヒェルハイム方面から流れてきたラーン川は、ヴェッツラーのドゥーテンホーフェン市区からほぼ東西方向に郡内を流れ、郡庁所在地ヴェッツラーの中核市区で北から流れてきたディル川と合流する。ラーン川はロインのビスキルヒェン近郊で、隣のに位置するの中心街に向かって、本郡を離れる。


title: ラーン＝ディル郡

text: ラーン＝ディル郡は北東から時計回りに、ヘッセン州マールブルク＝ビーデンコプフ郡、ギーセン郡、ヴェッテラウ郡、ホーホタウヌス郡、、ラインラント＝プファルツ州ヴェスターヴァルト郡、ノルトライン＝ヴェストファーレン州ジーゲン＝ヴィトゲンシュタイン郡と境を接している。


title: ラーン＝ディル郡

text: ドイツ全土がそうであるように温帯に属するラーン＝ディル郡を、年間降水量に大きな違いがある天気の境界が通っている。郡の北部では、中部および南部に比べ 50 % 以上多い降水量を示す。ディーツヘルツタール＝マンデルンの年間降水量が 1096.4 mm であるのに対して、郡内で最も少ないエーリングスハウゼン＝ケルシュハウゼンのそれは 718.9 mm である。通常、ロタール山地の支脈が突き出した郡北部から南に行くにつれて降水量が少なくなる傾向がある: ディーツヘルツタール＝マンデルン 1096.4 mm、エッシェンブルク＝ヒルツェンハイン 965.6 mm、ジークバッハ＝アイゼムロート 841.4 mm、ヴェッツラー＝ナウボルン 731.1 mm。また、郡南部でも西部と東部とでは大きく異なっている。ヴェスターヴァルトに属すドリードルフの年間降水量は 1229.1 mm と、直線距離で約 15 km しか離れていないエーリングハウゼンのそれの 1.7 倍に達する。


title: ラーン＝ディル郡

text: ラーン＝ディル郡の年間平均気温は、ドイツ全土の平均値である 8.2℃に近い: アスラー＝クライン・アルテンシュテッテン: 8.4 ℃、ほぼ同じ高さ 314 m に位置するディレンブルクは 7.7 ℃である。


title: ラーン＝ディル郡

text: 郡域南部は、および帝国自由都市ヴェッツラーに属していた。1803年の帝国代表者会議主要決議の結果、ヴェッツラー伯領となり、その後ライン同盟首座大司教侯で帝国宰相のカール・テオドール・フォン・ダールベルクによって新たに創設されたフランクフルト大公国に編入された。旧ゾルムス領は1806年にナッサウ公国領となり、1815年にプロイセン王国領となった。1816年にプロイセンのヴェッツラー郡とブラウンフェルス郡が成立し、1822年にヴェッツラー郡に統合された。この郡は1932年まで飛び地としてプロイセンのに属した。郡域北部は中世からに属した。1806年から1813年までフランス占領下の、1813年から1815年までナッサウ＝オラニエン侯国に属したが、1816年にナッサウ公国領となった。ここではアムト・ヘルボルンとアムト・ディレンブルクを形成した。ナッサウ公国がプロイセンに併合された後、1866年に両アムトはディル郡に統合された。


title: ラーン＝ディル郡

text: 第二次世界大戦後、現在の郡域全体がヘッセン州となった。ヘッセン州の地域再編によって1977年1月1日にラーン＝ディル郡が創設された。この新しい郡は、以下の地区から形成された。


title: ラーン＝ディル郡

text: この新しい郡は、面積 1,695 km で、36市町村を含んだ。行政中心地は、同時に形成されたラーン市であった。この街は、郡独立市ギーセンとヴェッツラー、ヴェッツラー郡の13町村およびギーセン郡のホイヒェルハイムが合併して成立した。


title: ラーン＝ディル郡

text: この地域再編は、主にヴェッツラー側住民の激しい抵抗によって撤回された。1979年8月1日にラーン市は廃止され、ラーン＝ディル郡は新たに分割された。この結果、ラーン＝ディル郡は23市町村、面積 1,066.5 km となった。


title: ラーン＝ディル郡

text: ラーン＝ディル郡は1979年8月1日に郡域の変更がなされた。


title: ラーン＝ディル郡

text: 2016年3月6日の郡議会選挙結果を以下に示す。比較のためにそれ以前の結果も表示した。図柄: 上下二分割。上部は金地に赤い嘴と爪を持つ黒い双頭の鷲。下部は左右二分割。向かって左は金地に、赤い帯がついた青い狩猟用の角笛。向かって右は青地に金色の小さな四角形が撒かれた地の上に赤い舌と爪を持つ金の獅子。


title: ラーン＝ディル郡

text: 解説: 帝国鷲は、かつての自由帝国都市ヴェッツラーを象徴している。狩の角笛はオラニエ伯、獅子はナッサウ侯を表している。この紋章は1980年8月4日に承認された。


title: ラーン＝ディル郡

text: 郡域内を連邦アウトバーン A45号線（アシャッフェンブルク - ドルトムント）および欧州自動車道 E40号線、E41号線、アウトバーン A480号線が通っている。さらに多くの連邦道、郡道が郡内を通っており、その中には連邦道 B49号線および E44号線、B253号線、B255号線、B277号線、旧B277a号線が含まれる。


title: ラーン＝ディル郡

text: ラーン・ディル交通連合 (VLD) およびリムブルク＝ヴァイルブルク郡ローカル近郊交通協会 GmbH (LNG) は、2011年9月初めにラーン＝ディル＝ヴァイル交通協会 mbH （VLDW) として統合された。この協会は、独自の近郊交通機構を有するヴェッツラー市内を除くラーン＝ディル郡およびリムブルク＝ヴァイルブルク郡の公共旅客交通を担う目的連合である。通学日には、1日最大250台の車輌が120路線を運行している。VLD はラーン＝ディル郡内に554か所の停留所を運営している。2016年現在、6社の交通会社が VLD の委託で業務を行っている。総運行距離は、年間約570万 km である。ヴェッツラーでは、ヴェッツラー交通 GmbH がヴェッツラー市の近郊交通局の委託を受けて、10路線、220停留所を運営しており、年間総運行距離は140万 km である。


title: ラーン＝ディル郡

text: 郡内をドイツ鉄道 AG のディル線が通っており、フランクフルト・アム・マインおよびギーセンからヴェッツラーやディレンブルクを経由してジーゲン（ここでハーゲンおよびケルン方面の路線に接続する）に至るレギオナルエクスプレスやラーン＝ディル郡中部の市町村を乗り換えなしでフランクフルト・アム・マインに結ぶミッテルヘッセン＝エクスプレスが走行している。2009年12月の時刻表改正後、平日には、ヴェッツラー、ヘルボルン、ディレンブルクに国際列車ユーロシティが発着する事になった。この列車は、ジーゲンからフランクフルト・アム・マイン、シュトゥットガルト、ミュンヘンを経由して、クラーゲンフルト・アム・ヴァルターゼー、リュブリャナ、あるいはザグレブまで運行されていた。この列車は2011年の時刻表改正で再び廃止された。このほかにギーセンからヴェッツラー - ヴァイルブルク - リムブルクを経由してコブレンツに至るラーンタール鉄道が運行している。ディレンブルクからハイガーを経由してベッツドルフへ行くヘラータール鉄道も郡域をかすめている。南部では、ヴァルトゾルムス＝ブラントオーベルンドルフからタウヌス鉄道を利用してバート・ホムブルクおよびフランクフルトに往来できる。郡内の鉄道路線は1996年にドイツ鉄道から VLD が購入した。大きな駅は、ヴェッツラー、ヘルボルン、ディレンブルクにある。括弧内の数値は、現在の人口。


title: 近藤紫雲

text:
近藤 紫雲（こんどう しうん、生没年不詳）は大正時代に活躍した日本画家、版画家。
名古屋の出身である。大正期に博文館の雑誌『文芸倶楽部』最後の木版画口絵を描いたほか、関東大震災の版画を沢山描いている。また、1924年に池田輝方らとともに合作した新版画「新浮世絵美人合 六月 菖蒲」を村上という版元から刊行している。


title: アークスグループの商業ブランド

text: アークスグループの商業ブランドでは、アークスグループで使われている屋号（ストアネーム、ブランド）についての概要を説明する。


title: 三ッ原工業団地

text: 三ッ原工業団地（みつはらこうぎょうだんち）とは、東京都青梅市今井3丁目から新町6丁目にかけて形成されている工業団地である。


title: 三ッ原工業団地

text: 首都圏中央連絡自動車道・青梅インターチェンジと直接接続。今井の南部、今寺東部、新町北東部に広がり、運送会社から製造業まで揃っている。


title: 三ッ原工業団地

text: 一部の道路は幅は広いが、2車線にはなっていない箇所が多い。その上、路線バスが通り、ラッシュ時は通勤のマイカーも多く、混雑することがしばしばある。


title: 三ッ原工業団地

text:
近隣にはフォレオ青梅今井やベイシア、カインズホームなどの大型商業施設も所在する。 高速道路
圏央道 青梅ICを利用。


title: カラコル・テレビシオン

text: カラコル・テレビシオン(Caracol Televisión)は、コロンビアのテレビネットワークである。


title: 靖公 (杞)

text: 靖公（せいこう、生年不詳 - 紀元前681年）は、春秋時代の杞の君主。武公の子。紀元前704年、武公が死去すると、その後を嗣いで杞公となった。紀元前700年、魯の桓公の仲介で莒と講和し、曲池で盟を交わした。紀元前681年、死去した。在位23年。


title: レーダー (消しゴム)

text:
レーダー(Radar)は、大阪市の文具メーカー、シード社が製造するプラスチック字消しの商品名である
。関西をはじめとする西日本においては、定番の消しゴムとして広く認知されている。「レーダー」の商品名は「レーダーのようにユーザーニーズをいち早く捉えたい」という意図からつけられたものである。


title: レーダー (消しゴム)

text: 1915年(大正4年)に「三木康作ゴム製造所」の社名で創業されたシード社は、天然ゴムを加工し、ゴムチューブやマット、ホースなどを製造する企業であったが、幅広い製品を手掛けるよりも、有望な市場へ特化した方が得策であるという経営判断のもと、1950年(昭和25年)に「シードゴム工業」と社名を変更、消しゴムの専業メーカーとして再スタートを切った。同社は戦後入手困難となっており、また自然素材ゆえ品質も安定しなかった天然ゴムに代わる素材として軟質塩化ビニル樹脂に着目し、1954年(昭和29年)に塩化ビニルを用いた字消しの製法特許を取得、昭和30年代には世界に先駆け「プラスチック字消し」を発売した。


title: レーダー (消しゴム)

text: シード社は1968年(昭和43年)に「レーダー」の発売を開始する。この製品は、同社のそれまで手掛けてきたプラスチック消しゴムの集大成ともいえるものであった。レーダーの値段は20円と、当時の消しゴムとしてはやや高めの値段ではあったものの、1970年(昭和45年)、雑誌『暮しの手帖』6月号に掲載された消しゴムのテスト記事にて高い評価を得たことから人気が急上昇、文具店ではレーダーの指名買いが相次ぐようになった。高度経済成長によるオフィス需要の増加と、学童数の増加もレーダーの商況を後押しした。しかし70年代を過ぎ、流通の現場が文具店からスーパーマーケットや量販店、コンビニエンスストアにシフトしていく中、積極的な提案型営業に遅れをとったシード社は東日本におけるシェアを著しく落とすこととなった。


title: レーダー (消しゴム)

text: 1989年(平成元年)には最も売れている「S-60」に比べ、体積比で約43倍もある巨大な消しゴムである「S-JUMBO」の発売が開始、2002年(平成14年)にはそれよりひとまわり小さい「S-1000」、2005年（平成17年）には大きさ160×75×27mm、重さ約2.3kgの「S-10000」がラインアップに加えられた。2016年(平成28年)にはデザイン会社であるGRAPHとの提携によって、ヘッドデザイナーである北川一成によりデザインされた、余計な装飾を削ぎ落としたシンプルなデザインを特徴とする「Gシリーズ」が発売された。


title: レーダー (消しゴム)

text:
青いケースが特徴で、消しゴムにかかる圧力を分散するため4隅が切り落とされている。また、フィルム包装にはミシン目が入っており、片手でも容易に開けられるように工夫されている。アルファベットの"S"はゴムがソフト(soft)であること、原則として数字は消しゴムの価格を指している。
5色のバリエーションがあり、関東地方での人気が比較的高い商品である。
ケースにミシン目が入っているのが特徴である。
細部を消しやすいよう厚さが5mmのみとなっている。


title: かつしか文学賞

text: かつしか文学賞（かつしかぶんがくしょう）は、東京都葛飾区が主催する日本の文学賞。


title: かつしか文学賞

text: 文化芸術創造のまちかつしか推進事業の一環として、葛飾区の魅力を多くの人々に知ってもらうとともに、葛飾から新たな文化を発信していくことを目的に、葛飾区を舞台としたオリジナル文学作品を公募している。葛飾区を舞台に、そこに暮らす人々のふれあいを描いた未発表の作品が募集されている。応募資格は、応募作品を脚本化することに同意する者とされている。大賞受賞者には賞金100万円と記念品が、優秀賞受賞者には賞金10万円と記念品が贈られる。受賞作品は作品集として出版し、区施設などで販売される。大賞作品は脚本化し、キャスト公募により区民が出演する舞台公演を行っている。第2回大賞の三宅直子は、第33回さきがけ文学賞を受賞している。


title: かつしか文学賞

text: 年度は募集年度。


title: 石井定吉

text: 石井 定吉（いしい さだよし）は、江戸時代前期の武士。肥前国佐賀藩士。通称は源右衛門。晩年は宗源入道と称した。


title: 石井定吉

text: 肥前国佐賀藩主鍋島氏の重臣石井孫左衛門尉重次の嫡男として生まれる。母は石井蔵人忠清の娘。なお、父重次は初代藩主鍋島勝茂の再従兄である。


title: 石井定吉

text: 父重次とともに、佐賀藩祖鍋島直茂、初代藩主勝茂に仕えた。慶長15年（1610年）、父重次が死去し、家督を相続。


title: 石井定吉

text: 晩年は家督を嫡男喜左衛門利之に譲って、隠居・出家し、宗源入道と称するとともに、万治2年（1659年）には石井一族の由緒・勲功を後世に伝えんと『石井同苗中戦功其外御奉公之次第五拾壱ヶ條』（石井一門御奉公次第書）として書き遺した。


title: 石井定吉

text: また、嫡男喜左衛門利之が定吉に先立ち死去（万治元年）し、最晩年は孫の孫左衛門尚政の家督を後見した。


title: 石井定吉

text: 寛文3年（1663年）3月12日死去した。


title: 1950年の中日ドラゴンズ

text: 1950年の中日ドラゴンズ（1950ねんのちゅうにちドラゴンズ）では、1950年の中日ドラゴンズにおける動向をまとめる。


title: 1950年の中日ドラゴンズ

text: この年の中日ドラゴンズは、2リーグ制1年目のシーズンであり、天知俊一監督の2年目のシーズンである。シーズン終了後、中日新聞社と名古屋鉄道の共同経営となったことにより、球団の名称を「名古屋ドラゴンズ」に変更したため、「中日ドラゴンズ」の名称は一時姿を消すことになった。


title: 常福寺 (金沢市)

text: 常福寺（じょうふくじ）は、石川県金沢市東山の卯辰山山麓寺院群にある日蓮宗の寺院。山号は久栄山。旧本山は滝谷妙成寺、通師法縁。


title: 常福寺 (金沢市)

text: 正保4年（1647年）日條の開山で高道町に創建された。明治元年（1868年）火災により焼失したため、明治2年（1869年）長久寺から客殿を移して現在地に移転し再興された。


title: とちぎメディカルセンター しもつが

text: とちぎメディカルセンター しもつがは、栃木県栃木市にある一般財団法人とちぎメディカルセンターが設置した病院。（精神通院医療）


title: Investing.com

text:
Investing.comは、国際金融市場関連のニュース、分析、技術データや金融ツールを提供するポータルサイトである。株式、債券、一次産品、通貨、金利、商品先物オプションなど広く扱い、22言語に対応する。イギリス領ヴァージン諸島に本拠を置くが運営し、マドリード、ニコシア、上海に拠点を構える。ハフィントンポスト、ビジネスインサイダー、 TechCrunch、VentureBeatなど報道各社に情報提供している。
サイト開設当初は外国為替分析、業者一覧、討論ポータルを提供していた。年々提供内容が拡大を続けている:
世界中の各通貨、主要な国際指標、株、一次産品、上場投資信託、先物取引、オプションや債券などを24時間配信している。
概要、要点、相対力指数やADXなどの個別の指標など。
通貨変換、熱地図、様々な計算(フィボナッチ計算、通貨、利益、マージン、外国為替ボラティリティ)機能があり、これらは別会社が開発した機能である。


title: 真成寺 (金沢市)

text: 真成寺（しんじょうじ）は、石川県金沢市東山の卯辰山山麓寺院群にある日蓮宗の寺院。山号は妙運山。旧本山は滝谷妙成寺、潮師法縁。


title: 真成寺 (金沢市)

text: 加賀藩主前田利常（3代）が信仰した鬼子母神像を祀る。この像は丹羽長重が小松城天守閣内に安置していたもの。産育信仰資料は重要有形民俗文化財。境内には中村歌右衛門の墓所、五十嵐派（加賀蒔絵）の祖五十嵐道甫の碑、人形供養塔などがある。また泉鏡花『鶯花径』の舞台として知られる。


title: 真成寺 (金沢市)

text: 前田利常の開基で日条（羽咋市の滝谷妙成寺15世）を開山に創建した。現在の本堂は昭和7年（1932年）改築、鬼子母神堂は明治38年（1905年）再建されたもの。昭和59年（1984年）茶室榴庵が建設された。


title: 核酸医薬

text: 核酸医薬（）とは天然型ヌクレオチドまたは化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とする薬物であり、遺伝子発現を介さずに直接生体に作用し、化学合成により製造されることを特徴とする。代表的な核酸医薬にはアンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi、アプタマー、デコイなどがあげられる。核酸医薬は化学合成により製造された核酸が遺伝子発現を介さずに直接生体に作用するのに対して、遺伝子治療薬は特定のDNA遺伝子から遺伝子発現させ、何らかの機能をもつ蛋白質を産出させる点が異なる。核酸医薬は高い特異性に加えてmRNAやnon-coding RNAなど従来の医薬品では狙えない細胞内の標的分子を創薬ターゲットにすることが可能であり、一度プラットフォームが完成すれば比較的短時間で規格化しやすいという特徴がある。そのため核酸医薬は低分子医薬、抗体医薬に次ぐ次世代医薬であり癌や遺伝性疾患に対する革新的医薬品としての発展が期待されている。


title: 核酸医薬

text: 核酸医薬の分子標的薬内での位置づけを述べる。分子標的薬はある特定の蛋白質や遺伝子に特異的に結合し、その機能を制御する治療薬である。分子量によって低分子医薬品、中分子医薬品、高分子医薬品に分類される。高分子医薬品の代表例はモノクローナル抗体（抗体医薬品）であり中分子医薬品の代表例は核酸医薬である。


title: 核酸医薬

text: 高分子医薬品には蛋白質や抗体、PEGなどの高分子を結合させた高分子化した薬などがある。最も代表的な分子標的薬はモノクローナル抗体である。抗体は分子量150kDで高い特異性を示すが、細胞膜を通過できず細胞内蛋白質をターゲットにできないという弱点がある。モノクローナル抗体は1986年にアメリカで腎移植後の急性拒絶反応に対し承認されたムロモナブを契機に様々なモノクローナル抗体が臓器移植後の拒絶反応、悪性腫瘍、自己免疫性疾患に対して承認された。注射時反応（infusion reaction）や中和抗体出現などの副作用を克服するために、抗体の種類がマウス抗体から、抗原結合部位に関する部位のみをマウス由来とし、その他の部位をヒト由来の生体材料に置換したモノクローナル抗体（キメラ抗体やヒト化抗体）への改良が進み、全ての材料をヒト由来とするヒト抗体、またIgGの定常領域（Fc）と受容体細胞外領域などの機能性蛋白質のリコンビナント融合蛋白が作成されるに至っている。2017年現在日米で承認されているモノクローナル抗体は50種類を超えている。当初は悪性腫瘍や自己免疫疾患が対象であったが、その後、感染症や脂質異常症など対象疾患が拡大している。モノクローナル抗体は血液脳関門を通過できないことから神経疾患への応用が遅れていた。経路は不明であるがモノクローナル抗体を全身投与すると髄液内に微量のモノクローナル抗体が検出される。


title: 核酸医薬

text: 低分子医薬品または低分子化合物とは一般的に分子量500以下のものと定義される。分子標的薬として低分子化合物は細胞に発現する受容体、増殖因子、シグナル伝達系を標的に結合し、血管新生、細胞周期調節、増殖シグナルを抑制する作用機序を有する。低分子化合物はモノクローナル抗体と異なり、化学合成や経口投与が可能である利点がある。また特異性が低いため副作用が問題になることが多いが化学合成技術の進歩により1990年代後半から低分子化合物による分子標的薬も開発されるようになった。代表例は慢性骨髄性白血病の治療薬であるイマチニブ（商品名 グリベック）である。またアルツハイマー病の治療薬であるドネペジル（商品名 アリセプト）、ガランタミン（商品名 レミニール）、リバスチグミン（商品名 リバスタッチ）は低分子化合物の分子標的薬である。これらは血液脳関門を通過して作用する。他には関節リウマチ治療薬のイグラチモド（商品名コルベット）、トファシチニブ（商品名ゼルヤンツ）、多発性硬化症治療薬のフィンゴリモド（商品名ジレニア）などが知られている。


title: 核酸医薬

text: 中分子医薬品は分子量数千程度のものが含まれる。インスリン、リュープロレリンなど一部のペプチド医薬品も分子量はこの程度である。核酸医薬もこの中分子医薬品に含まれるがバイオ医薬品であるペプチド医薬品とは異なり低分子化合物のように化学合成されること、細胞膜を通過できるため細胞内蛋白質をターゲットにできることが異なる。核酸医薬の薬物動態学としては高分子医薬品と同様にふるまうため経口投与はできない。核酸医薬とモノクローナル抗体との大きな違いは細胞内標的とも結合ができること、化学合成が可能であることである。核酸医薬はモノクローナル抗体で治療困難であった疾患での根本治療の方法として注目されている。


title: 核酸医薬

text: 核酸医薬は連続性毛細血管をもつ脳、筋肉、心臓の血管内皮細胞を通過することはできないと言われていたがIONIS社の論文では連続性毛細血管をもつ肺も有窓性毛細血管をもつ小腸と同じ位アンチセンスオリゴヌクレオチドが到達する。筋組織は連続型毛細血管をもつため核酸医薬は通過できない。しかし筋ジストロフィーのように筋細胞の壊死・再生が活発な病態では筋組織に効率よくオリゴヌクレオチドが取り込まれる。


title: 核酸医薬

text: リボヌクレオシドとは核酸塩基と糖の一種であるD-リボースとかβ-N-グリコシド結合で結合した化合物である。天然のリボヌクレオシドにはアデノシン（A）、グアノシン（G）、シチジン（C）、ウリジン（U）の4種類がある。このうちAとGを合わせてプリンヌクレオシドとよび、CとUを合わせてピリミジンヌクレオシドとよぶ。これらの名称は、各々のヌクレオシドの塩基成分の名称がアデニン、グアニン、ウラシル、シトシンであることによる。リボヌクレオシドのリボース環の殻炭素原子は「ダッシュ（プライム）」をつけた番号で示し、塩基部分の各原子は番号で示す。リボヌクレオシドの水酸基とリン酸基が結合した物質がリボヌクレオチドであり、RNAを構成する最小単位である。4種のリボヌクレオシドとリン酸化される水酸基の位置の組み合わせや個数によって色々なリボヌクレオチドができる。リボヌクレオチドが互いにリン酸ジエステルを介して1本の鎖状につながった物質がオリゴリボヌクレオチドであり、RNAという。RNA中でのリン酸の結合位置はヌクレオシドの5'位酸素と3'位の酸素原子である。相補的な塩基配列をもった一本鎖RNA同士はワトソン-クリック塩基対で、逆平行に会合し二本鎖RNAを形成する。二本鎖RNAは11塩基対で1回転するA型二重らせん構造をとる。一本鎖RNAにそれと相補的な配列をもったDNAを加えたRNA-DNAハイブリッド二重らせんは固体状態ではA型二重らせん構造である。しかし溶液中では異なる構造をとっており、その特異的な構造がRNaseHに認識されRNA鎖が切断されると考えられている。


title: 核酸医薬

text: RNAを切断する酵素にはRNAのみを特異的に分解するリボヌクレアーゼとDNAとRNAの両方を分解できるヌクレアーゼがある。哺乳類の血清中では核酸を3'末端から分解する3'エキソヌクレアーゼの活性が強く、さらにリボヌクレアーゼも存在するため、体内に入ったRNAは迅速に分解される。特に一本鎖RNAは分解されやすく、一本鎖RNAにウシやヒトの血清を加えると30秒程度でほとんど分解されてしまう。そのため、生体内のヌクレアーゼに耐性を示し、生体内で効果的に作用する人工核酸がアンチセンス法やRNAi法の開発に必須である。


title: 核酸医薬

text: リボヌクレアーゼとして古くからその反応機構が研究されているものに、リボヌクレアーゼA（RNase A）がある。RNase AはRNA中のホスホジエステル結合を3'-モノリン酸と5'-水酸基を切断する酵素である。生体内ではRNase Aの酵素反応機構と全く異なるメカニズムでRNAを分解するリボヌクレアーゼも数多く存在する。核酸医薬の分野でよく知られてるリボヌクレアーゼはRNase HとRNase Ⅲである。RNase HはDNAとヘテロ二重鎖を形成しているRNAを3'-水酸基と5'-リン酸体へと切断する酵素である。またRNase ⅢはRNA-RNA二重鎖の両側の鎖を切断し、同じく3'-水酸基と5'-リン酸体へと分解するが、その際に3'側にヌクレオチド残基が２つぶら下がったオーバーハング構造を形成するのが特徴である。RNase HはアンチセンスDNAの生理活性発現メカニズムに関与する。RNase Ⅲ型の切断をするDicerは外来の二本鎖RNAを切断しRNAiを引き起こす短い二本鎖RNA（siRNA）を生成するのに必須の酵素である。


title: 核酸医薬

text: 3'-エキソヌクレアーゼ活性をもつ酵素として実験室でよく用いられる酵素にヘビ毒ホスホジエステラーゼ（snake venom phosphodiesterase、SVPD）がある。この酵素はDNAやRNAのリン酸ジエステル結合を3'末端側から加水分解し、3'-水酸基と5'-リン酸に分解する。SVPDは新しくデザインしたアンチセンス核酸や生体内の3'-エキソヌクレアーゼに対する安定性の試験管内で予測するための便利なツールとして利用される。SVPDなどDNA、RNAの両方を分解できるヌクレアーゼは、リボヌクレアーゼとは異なり、RNAの2'-水酸基を直接には認識していないと予想される。しかし、実際にはRNAの2'位を化学修飾することで、リン酸ジエステルの周囲の立体的環境や静電的環境を変化させ、間接的にヌクレアーゼ耐性を向上させることができる。そのような2'位の修飾基としてはメチル基、2-メトキシエチル（MOE）基、3-アミノプロピル（AP）基、2-(N,N-ジメチルアミノオキシ)エチル（DMAOE）基など多数報告がある。


title: 核酸医薬

text: 天然のRNAやDNAの製剤としての問題点を改善するために様々な核酸アナログが報告されている。核酸分子のあらゆる部位が化学修飾の対象となりえる。核酸塩基部位に適切な化学修飾を施すと相補的な塩基配列を有する核酸との二本鎖形成や塩基対認識能を向上させることが可能である。また、糖部位を化学修飾することで二本鎖形成能を高め、ヌクレアーゼに対する耐性を獲得することが可能である。しかしながら核酸塩基部位や糖部位への化学修飾は多くの場合、多段階の合成ステップを必要とし、一般に全行程収率が低いという問題がある。また、糖部修飾によって獲得されるヌクレアーゼ耐性も不十分であることが多い。特に、オリゴヌクレオチドの全ての糖部を修飾すると核酸医薬としての重要な生理活性を失うことが多いので注意が必要である。例えば、全ての2'-位をメトキシ基やフッ素原子で置換するとRNase H活性やRNAi活性が失われる。リボース環の2'-位と4'-位が架橋されたLNAも同様である。これらの生理活性を保つためには天然型と修飾型のキメラ分子を用いることが多い。例えばsiRNAではプリン塩基には修飾を加えずピリミジン塩基の2'-OHを2'–Fに修飾を加えるという方法を用いることがある。リン酸部位に化学修飾を施す場合、合成の出発原料として、安価な天然のヌクレオシドを容易に入手できるというメリットがある。中でも天然型オリゴヌクレオチドの2つの非架橋酸素原子の1つを別の原子や置換基に変換したリン原子修飾核酸は置換基の種類によって、脂溶性や水溶性などの性質や相補的な核酸との二本鎖形成能を制御でき、かつ十分なヌクレアーゼ耐性をほぼ確実に獲得できる。


title: 核酸医薬

text: （または） は小比賀、今西およびWengelらにより独立に合成された核酸アナログであり、RNAの2'位の酸素原子と4'位の炭素原子をメチレンで架橋し、リボースの配座をC3'-endo型に固定したものである。これによりA型らせん構造が固定化され、DNA、RNAと極めて安定な二本鎖を形成する。ミスマッチによる熱融解温度（Tm値）の低下がDNAより大きいため配列特異性が高いといゆ特徴がある。またホスホロチオエート以上のヌクレアーゼ耐性をもつため、医薬品への応用が期待されている。高い熱安定性を有するため、標的配列が二本鎖や強固な高次構造を形成している場合でも、相補鎖形成が可能であるという利点がある。一般には毒性が低いと言われているが一部で肝毒性が指摘されている。


title: 核酸医薬

text: 様々な応用例が報告されているが、ノーザンブロット、In situ ハイブリダイゼーション、マイクロアレイなどへの応用では、感度の高さから微量なRNAの検出に非常に有効である。特に標的配列が短い場合も十分な結合力を有するため、miRNAの研究では必須のツールとなっている。またLNAの組み込み数を調節することで異なるプローブ間でTm値を揃え定量性向上させることができる。アンチセンス核酸としても有用でありmRNAの翻訳抑制、やmiRNAの機能阻害などの例がある。通常、LNAとDNAが混在したキメラで用いられ、DNAとほぼ同様に様々な酵素反応に用いることができる。但しRNase Hによる切断を行う場合はDNAが続いた領域が必要となる。siRNAに組み込めば高い特異性とヌクレアーゼ体制により、効率がよく、off-target効果の少ないノックダウンが可能である。その他、逆転写PCRプライマーや各種SNP識別法などへの応用が行われている。LNAを用いたアンチセンス核酸の配列決定にはLNAの組み込む数と位置が問題になる。LNA同士は非常に強固なため、二次構造やダイマーの形成に注意が必要となる。LNAによるTm値の向上は配列や位置に依存する。LNA数を増すにつれ1塩基あたりのTm値の向上は小さいものになるため、通常は適当な間隔を空けてLNAを導入する。LNAを増やしすぎると部分的にマッチする配列とも結合してしまうため、適切なTm値になるように設計する。ヌクレアーゼ耐性は高いがRNase H活性はないため、RNase H依存性のmRNAの分解をする場合はgap portionを非修飾DNAとしたgapmer type ASOとしてデザインすることが多い。


title: 核酸医薬

text: ホスホロチオエート（Phosphorothioate、PS）核酸はリン酸ジエステル結合部分の酸素原子を1つ硫黄原子に置き換えたものでヌクレアーゼ耐性がある。標的配列をmRNAの翻訳開始部位付近などに設定し、立体障害やRNase Hによる切断による翻訳抑制に用いることができる。問題点としては結合が天然の核酸よりも弱いこと、蛋白質との非特異的相互作用による細胞毒性が高い。リン原子が不斉になるため立体異性体の混合物になるということがあげられる。リン原子の立体配置によって二本鎖RNAの熱安定性やヌクレアーゼ耐性が大きく異なることが知られている。東京理科大学の和田猛らはリン原子の絶対的立体配置が完全に制御されたホスホロチオエートDNAおよびRNAの実用的な合成法（オキサザホスホリジン法）を開発した。その後、オキサザホスホリジン法は、ホスホロチオエート以外のリン酸原子修飾核酸の立体選択的合成法へ応用されている。


title: 核酸医薬

text: モルフォリノホスホロジアミデートはアンチセンスとしてよく用いられている核酸アナログであり、リボースの代わりにモルフォリン環、リン酸ジエステルの代わりに電荷のないホスホロジアミデート結合をもつ。RNase H活性はないが、天然のDNA、RNAより結合が強くかつ特異性が高い。他に細胞毒性が低い、水溶性が高いという優れた特徴があり、細胞への導入法も確立している。主に翻訳阻害、pre-mRNAのスプライシング阻害、miRNAのノックダウンや成熟化阻害に用いられている。


title: 核酸医薬

text: ボラノホスフェートはリン酸の酸素原子をボランに置き換えた核酸アナログである。高いヌクレアーゼ耐性を持ち、天然の核酸より脂溶性が高く毒性も低い。RNase Hや各種ポリメラーゼなどによる反応も妨げない。ボラノホスフェート化されたsiRNAは天然よりも高いRNAi活性を持つことが報告されている。


title: 核酸医薬

text: 2'-O-メチル化RNAは天然にも存在する修飾核酸である。C3'-endo型が優性で熱力学的安定性が高く、ヌクレアーゼ耐性は高いがRNase H活性はないため、RNase H依存性のmRNAの分解をする場合はgap portionを非修飾DNAとしたgapmer type ASOとしてデザインすることが多い。


title: 核酸医薬

text: 2'-O-メトキシエチル化RNAはミポメルセンのwing portionやヌシネルセンの全配列で用いられる核酸アナログである。結合力が強い核酸アナログとして知られる。ヌクレアーゼ耐性は高いがRNase H活性はないため、RNase H依存性のmRNAの分解をする場合はgap portionを非修飾DNAとしたgapmer type ASOとしてデザインすることが多い。IONIS社が開発した製品で利用される。


title: 核酸医薬

text: 核酸医薬はアンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide、ASO）、RNAi（siRNA）、micro RNA(miRNA)、アプタマー、デコイに分類される。


title: 核酸医薬

text: ASOは核酸医薬の中で最も適応範囲が広いと考えられている。具体的にはRNAのウイルスに対して使用したり、がん細胞のアポトーシス抑制遺伝子を抑制したりするといった臨床応用が考えられる。ASOは細胞質内、核内のどちらでも効果を発揮することから蛋白質に翻訳される遺伝子だけではなくmiRNAや長鎖非コードRNAの機能を抑制することも可能である。


title: 核酸医薬

text: アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide、ASO）は標的とするmRNAに相補的なDNAやRNAを塩基配列特異的にハイブリダイゼーションさせ蛋白質合成の発現を制御する。ASOの概念は1967年のBilikovaらの報告から始まったと考えられている。彼らは反応性基を持った核酸2量体の対象核酸への結合を報告している。一方Ts’oらは核酸オリゴマーを用いてRNAを選択的にマスクすることでRNAの機能阻害を試みた研究成果を1974年に報告している。彼らの試みは、核酸オリゴマーを設計する際に、細胞内への導入を視野に入れてリン酸ジエステル結合の負電荷をなくす試み、すなわちトリエステル型核酸オリゴマーを開発した点で高く評価されている。彼らはさらに1977年にメチルホスホネート型核酸オリゴマーの開発をしている。これらに対してザメクニック（Zamecnic）とステファンソン（Stephenson）らは1978年、天然型核酸オリゴマー（D-オリゴ）を用いて、培養細胞系でウイルス増殖制御を成功させている ことからASOの最初の報告として引用されることが多い。彼らはトリ線維芽細胞由来の培養細胞においてRNAウイルスであるラウス肉腫ウイルスの3’末端に相補的なASOによりウイルス複製を抑制することに成功した。そして、1989年にNIHグループがホスホロチオエート型核酸オリゴマー（PS-オリゴまたはS-オリゴともいう）を開発しアンチセンスオリゴヌクレオチドが大きく展開し始めた。2012年現在、ASOの標的となるのはmRNA、pre-mRNA、miRNA、lcRNAウイルスゲノムなどがあげられこれらの標的RNAに対して種々の作用メカニズムを介して関連疾患蛋白質の制御を行う。


title: 核酸医薬

text: ASOはRNAに結合するが糖としてはDNAがであり、17～22塩基ほどの一本鎖であることが多い。一本鎖のASOは未修飾体では生体内で極めて不安定であるため化学修飾を施すことにより安定性を向上させている。細胞内への移行に関する分子機構はいまだ不明な点が多いが、細胞表面受容体や蛋白質と結合し、エンドサイトーシスによって取り込まれエンドソーム内に移行した後、エンドソーム膜を通過して細胞質に入ると考えられる。エンドソームは初期エンドソーム、後期エンドソーム、リソソームと成熟していくため、エンドソーム膜を通過できなかったASOはリソソーム内で分解される。ASOがRNAと相互作用するには正常機能を保持したままエンドソームの段階で細胞質に移行する必要があり、その過程において様々な蛋白質との相互作用が報告されている。細胞内に取り込まれたASOが標的遺伝子の機能を抑制するメカニズムは単一ではない。細胞質内で標的mRNAに結合しリボソームへの阻害により蛋白質への翻訳を阻害、細胞質内でmRNAに結合し二重鎖化して、RNase Hの活性によりmRNAの分解を誘導、核内へ移行した場合もmRNAやpre-mRNAに結合しRNase Hによる分解誘導、pre-mRNAの5'cap形成阻害、ポリA付加・エクソン・イントロンにまたがる領域への結合によるスプライシングの阻害など複数の経路による作用が報告されている。ASOの機序は 機構と 機構の2種類に分類されることが多い。 機構は対象RNAとハイブリッドを形成し、RNAに作用する分子群と競合する機構をいう。対象RNAは切断など化学反応を受けない。すなわち、リボソーム、スプライソソームなどが認識するRNA部位をASO（, ASO）によって物理的に被蓋する機構である。 機構はASOが結合することによって対象とするRNAを切断する方法である。RNaseHの作用が代表例である。D-オリゴやPS-オリゴなどが形成するRNA二重鎖はRNaseHのよい基質となり、ハイブリッドを形成した部位のRNAのみが切断される。この機構はRNA切断後、それまで結合していたASOが再度アンチセンス効果を発揮できる点で 機構よりも効率的である。 機構と 機構のいずれかしか機能しないということは考えにくく、どちらの寄与がより大きいかということになる。また、ASOの機構を下記にまとめる。


title: 核酸医薬

text: RNase H依存性のASOは12～20塩基鎖長で核酸間リン酸結合のホスホロチオエート化したDNAを基本骨格とし、両末端の2～5塩基（wing portion）には糖鎖骨格の2’部位を修飾した人工核酸を配し、中央の8～10塩基（gap portion）には糖鎖骨格が非修飾であるDNAを残したgapmer機構を有している。修飾核酸は2'-O-メチル化RNAやLNAが用いられることが多い。gapmer type ASOとよばれる。これらの修飾核酸によって細胞内のエクソヌクレアーゼに対する耐性や標的mRNAに対する結合親和性の飛躍的な向上に成功した。


title: 核酸医薬

text: エクソンスキップ法はRNase H非依存性のASOを用いる。目的のRNAに強固に結合するが分解しない（steric blocking）機序でpre-mRNAを標的とする。スプライシング調節部位に結合することで選択的スプライシングを誘導する方法や5'-cap形成の阻害、3'末端のポリアデニル化調節がよく知られた機序である。特にスプライシング調節を行う核酸医薬はSSO（splice-switching oligonucleotide）と呼ばれsteric blocking法の中では最も開発が進んでいる。遺伝子内でスプライシングの促進・抑制に関わるモチーフはエクソンの内にも外にも存在し、それらモチーフにSSOが結合することでRNA結合蛋白や小核内RNAなどのスプライシング関連因子との相互作用を阻害する。SSOにより選択的スプライシングの調節が行われ、特定のエクソンのスプライシング促進（エクソンスキッピング）、スプライシング抑制（エクソンリテンション）を誘導して、関連疾患蛋白質の調節を行う。SSOはgapmer type ASOと異なりRNase H誘導性は必要がないため、生体内安定性向上のため20～30塩基の全長に人工核酸を用いていることが多い。


title: 核酸医薬

text: エクソンインクルージョン法はスプライシング変更することで遺伝子を発現させる方法である。目的のRNAに強固に結合するが分解しない（steric blocking）機序でpre-mRNAを標的とする。脊髄性筋萎縮症の治療薬であるヌシネルセンはエクソンインクルージョン法を用いている。


title: 核酸医薬

text: 翻訳阻害法では目的のRNAに強固に結合するが分解しない（steric blocking）機序でmRNAを標的とする。


title: 核酸医薬

text: ASOはその化学修飾、特に核酸間リン酸結合のホスホロチオエート化によりアルブミンをはじめとした生体内分子に結合して様々な臓器にデリバリーされる。細胞内への取り込みはいくつか報告されているがエンドサイトーシスが中心である。修飾されたASOを薬物動態学は核酸医薬のリーディングカンパニーであるIONIS社のGene Hungらによって報告されている。彼らはノンコーディングRNAであるMALAT1を標的とするASOをデザインした。MALAT1は様々な組織で発現しているが、ノックアウトマウスが明瞭な表現型を示さないことが知られている。そのためASOの薬物動態学の解析に適切と考えた。ASOをマウスに50mg/kgで週に2回投与を4週間行い、最終投与の24時間後に臓器採取しリアルタイムPCR法でノックダウン効果を評価したところ多くの臓器で高いノックダウン効果が得られた。肝臓、腎臓、脾臓などの腹部臓器のほか坐骨神経でも高いノックダウン効果が得られた。脳では25～35％程度、脊髄では20％程度のノックダウン効果が得られた。in site ハイブリダイゼーションでノックダウン効果が低い細胞も認められたがこれらは細胞への取り込みの差と考えられた。


title: 核酸医薬

text: ASOは血液脳関門を通過しないことが知られている。Gene Hungらの報告では脳や脊髄でもわずかなノックダウン効果が得られたが、抗ASO抗体で脳を免疫染色すると神経細胞やグリア細胞にASOを示す蛍光は認められなかった。彼らはASOが作用したのは神経細胞ではなく、脈絡叢や第三脳室や第四脳室や脳室周囲器官など血液脳関門をもたない部位でのノックダウン効果と考察した。


title: 核酸医薬

text: ASOの分子設計はASOの分子構造、ASOの配列、ASOの機能化の観点から行われる。


title: 核酸医薬

text:
ASOを医薬品として用いるための最低限の要件は厳密な塩基配列認識能、ヌクレアーゼ耐性、細胞内移行性、代謝性である。Ts’oらは研究当初から細胞内移行性に着目し、リン酸ジエステル結合の負電荷をリン酸トリエステル型にすることで消し去り、細胞内移行性を高めようとした。それ以後、実に多くの修飾核酸がASO分子として開発された。それらは核酸塩基部位の修飾（新規人工核酸塩基）、リボースの修飾、リボース環自体の改変、リン原子関連修飾（メチルホスホネート型やホスホロチオエート型）、リンケージの修飾（非リン酸型）に分類される。
第一世代のASOは主にリン原子関連修飾によって設計されたものであり、とりわけPS-オリゴは最も優れたアンチセンス効果を示してきている。1990年代には第二世代ASOが開発された。Ionis社が開発した2’-O-アルキル型は第一世代よりも高い効果を示している。さらにや など改変されたリボース環をもつ第2.5世代の核酸医薬も開発されている。その他、ASOの新規構造体設計時に求められるポイントしてはRNAとの結合安定性（Tm値など）、ミスマッチ配列認識能、ヌクレアーゼ耐性、RNaseH活性、科学的な安定性、脂溶性または水溶性、蛋白質との結合性があげられる。


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text: ASOが機能を発揮するためには対象RNAと二重鎖を形成することが必須である。しかし細胞内でどのように二重鎖を形成するのかは不明な点が多い、RNAの高次構造中に一本鎖領域が存在し、その部位にASOが結合する場合と、ASOがRNA鎖の二重鎖領域の一方の鎖と競合的に作用して結合する場合が考えられる。極めて安定なステム領域にASOが結合することは不可能であるので、配列決定の際には対象RNAの高次構造の情報が必要である。しかしRNAの立体構造の多様性はDNAの立体構造よりもはるかに多く、その決定法や評価法は確立していない。大阪大学の小比賀聡らは2016年現在のこの状況を踏まえてASOの配列のデザインでは標的RNAの二次構造、他の動物種とのホモロジー、ASOの二次構造、化学修飾、毒性発現に関わるモチーフ、オフターゲット効果、配列長に注目するべきと述べている。標的RNAの二次構造がステムかループかあるいは蛋白結合部位かによってASOのアクセス効率は大きく異なる。またASO自体、ヘアピン構造やダイマー形成をすることでアクセス効率が低下することがある。ヘアピン構造やダイマー形成には回文構造の配列の場合に起こる。


title: 核酸医薬

text: 核酸構造の修飾だけでは理想的なアンチセンス効果は期待できない。そのためASOの分子設計のひとつの方向性としてASOの高機能化があげられる。高機能化では高分子医薬品で利用される様々なDDSの技術が用いられる。脂溶性物質やPEG、膜透過性ペプチド、抗体などをコンジェゲートすることで経口投与可能なASOや血液脳関門を通過するASOなどをデザインするのが目的である。代表的なコンジュゲート物質として脂溶性分子やビタミン、ポリアミン・カチオン性基、膜透過性ペプチド、糖鎖などは細胞内への移行性を改善させるために用いる。切断活性を有する基などを用いてプロドラック化なども検討される。


title: 核酸医薬

text: RNAi（RNA interference、RNA干渉）とは外から細胞内に導入された二本鎖RNA（double-stranded RNA、ds-RNA）によって配列特異的に標的RNAが分解され、結果として標的遺伝子の発現が抑制される現象である。RNAiが最初に報告されたのは1998年にFireとMelloらによる線虫を用いた研究である。線虫ではそれ以前から一本鎖RNA（single-stranded RNA、ssRNA）を体内に注入することで、配列特異的に遺伝子発現を抑制できることが知られていた。彼らはこの現象が、実は調整したssRNAにごく微量に含まれているdsRNAによるものであり、dsRNAを用いることで効率的に遺伝子発現を抑制できることを発見した。精製してdsRNAを除いたssRNAではほとんど抑制効果を示さなかったのに対してdsRNAを用いた場合は殆どの遺伝子で95％以上もの抑制効果がみられた。その後、植物におけるcosuppression現象やウイルス感染から誘導される遺伝子発現抑制現象（virus-induced gene silencing）などが同様なしくみで起こる現象であると判明した。


title: 核酸医薬

text: RNAiは細胞内に導入されたdsRNAまたはsiRNAが引き金となって起こされる。細胞内に導入されたdsRNAはRNaseⅢファミリーに属する蛋白質であるDicerによって21～25塩基程度の低分子RNA（small interfering RNA、siRNA）へ切断される,。Dicerはヒトや線虫において1種類、ショウジョウバエでは2種類、植物では4種類報告されている。siRNAはATP依存的な巻き戻しを受けて一本鎖となり、他の因子とともにRISC（RNA-induced silencing complex）を形成する。RISCはsiRNAをガイド分子として相補的な配列をもつ標的RNAを認識し、siRNAの中央部分で切断して分解へ導く。標的RNAを切断する活性をもつ因子はSlicerとよばれている。


title: 核酸医薬

text: Dicerによって作り出されたsiRNAは次のような特徴をもつ。siRNAは長さ21～25塩基程度のdsRNA（siRNA duplexとよぶ）であり、3’末端に2塩基の突出（オーバーハング）をもつ。またRNAi活性には5’末端のリン酸基が必要である。リン酸基をもたないsiRNAであっても、生体内でリン酸化を受けるためRNAi活性を示すが、5’末端を修飾してリン酸化を抑制すると活性は消失する。RISCの構成因子としてArgonaute蛋白質が知られている。代表例はAGO2である。


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text: 20～30塩基の小分子ncRNAに関しては共通するエフェクター複合体であるRISCに関して主に述べる。small RNAのうち、siRNAとmiRNAは由来や構造は異なるが、ともに生合成の中間体として二本鎖RNAの状態を経由するため、RISC形成過程には共通点が多い。siRNAはウイルス感染など外因性の長い二本鎖RNAや両方向あるいは逆位反復配列の転写などによる内因性の長い二本鎖RNAを前駆体とし、Dicerとよばれる酵素による切断を受け、siRNA二本鎖として生合成される。一方でmiRNAはpol Ⅱまたはpol Ⅲによって合成された一時転写産物（pri-miRNA）が、核内でDroshaとよばれる酵素による切断を受けて、30塩基程度の二本鎖領域を含むヘアピン型の前駆体miRNA(pre-miRNA)が作られた後、細胞質に輸送され、さらにDicerにループ部分を切り落とされることによりmiRNA/miRNA*二本鎖として生合成される。siRNA二本鎖もmiRNA/miRNA*二本鎖も、ともに21～23塩基程度の二本鎖RNAであり、二本鎖の5’末端にはリン酸基を、3’末端には2塩基程度の突出構造（オーバーハング）をもつ。これに対して、small RNAのエフェクター複合体であるRISCにはArgonaute蛋白質と一本鎖RNAのみが含まれる。したがってsiRNA二本鎖やmiRNA/miRNA*二本鎖がRISCを形成するためには少なくとも「Argonaute蛋白質の小分子RNA二本鎖への積み込み」と「Argoneute中での二本鎖の引き剥がしと片鎖の排出」という2段階の反応が必要になる。このとき排出される方の鎖をパッセンジャー鎖、最終的にRISC中で標的mRNAにかかわる方をガイド鎖とよぶ。


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text: siRNA二本鎖あるいはmiRNA/miRNA*二本鎖が二本鎖のままArgonauteに入った状態をpre-RISCとよぶ。Pre-RISCは小分子RNAとArgonauteが自発的に結合することによって作られるわけではなく、Hsc70やHsp90を中心とする分子シャペロンによるATPの加水分解が必要であることが知られている。シャペロンはRNAと結合していないArgonauteの構造を大きく変化させることにより、ArgonauteがsiRNA二本鎖やmiRNA/miRNA*二本鎖を取り込めるような状態を作り出していると考えられている。piRNAのような一本鎖RNAもRISCを形成するがこの機序は十分に明らかになっていない。取り込まれた二本鎖のうちどちらの鎖がガイド鎖でどちらの鎖がパッセンジャー鎖になるかはRNA二本鎖がArgonauteに積み込まれる際の方向によってすでに運命づけられている。ArgonauteのMIDドメインとPIWIドメインの境界面付近には、リン酸基結合ポケットがあり二本鎖RNAがArgonauteに積み込まれる際にはガイド鎖の5’末端のリン酸残基がこのポケットに固定される。Argonauteとガイド鎖のリン酸骨格の間には多くの特異的相互作用が生じることが知られている。一方でパッセンジャー鎖とArgonauteの間に生じる相互作用は極めて少ない。


title: 核酸医薬

text:
Argonauteに方向性をもって積み込まれたRNA二本鎖は少なくとも2つの異なる様式で一本鎖化され、RISC（mature-RISC）を形成する。RNAを切断する活性をスライサー活性という。ArgonauteのPIWIドメインはRNase H様の構造をもっており、Argonauteの中にはスライサー活性を持つものがある。例えば、ヒトやショウジョウバエのAgo2はスライサー活性をもつが、ショウジョウバエAgo1のスライサー活性は非常に弱く、ヒトのAgo1、Ago2、Ago4はスライサー活性を持たない。スライサー活性をもつヒトやハエのAgo2に、siRNA二本鎖のような完全に相補的な二本鎖RNAが積み込まれるとパッセンジャー鎖の中央が切断される。この切断によってガイド鎖－パッセンジャー鎖間の熱力学的安定性は大幅に低下し、パッセンジャー鎖が排出され、ガイド鎖のみがArgonauteに固定された状態、すなわちRISC（mature-RISC）が生じる。
一方でスライサー活性を持たないArgonauteの場合、あるいは天然のmiRNA/miRNA*二本鎖に多く見られるように中央付近にミスマッチを含むようなRNA二本鎖がArgonauteに取り込まれた場合には、パッセンジャー鎖の切断は起こらない。しかしそれでもArgonauteによってゆっくりと二本鎖が引きはがされ、Argonauteにしっかりと固定されていない方の鎖、すなわちパッセンジャー鎖が排出されRISCが形成される。このとき、二本鎖RNAのガイド鎖の5’末端から数えて2～7塩基目のseed領域あるいは12~15塩基目の3’supplementary領域にミスマッチがあると引き剥がしの速度は飛躍的に向上する。実際、天然のmiRNA/miRNA*二本鎖は中央部分に加えてこれらの領域にミスマッチを含むことが多く、RISC形成における二本鎖RNAの積み込みとパッセンジャー鎖の排出の両方のステップに適した構造をとっているといえる。


title: 核酸医薬

text:
RISCは自身がもつガイドRNAと相補的な標的配列をもつRNAに結合し、標的を切断したり、翻訳の抑制やポリA鎖の短縮などを引き起こす。一般に小分子RNAがどのように働くかはsmall RNAの生合成過程よりもむしろ、取り込まれるArgonaute蛋白質の性質に依存する。いいかえれば、small RNAはArgonauteを標的RNAへ導くガイドとしての働きをしているだけであり、実際の機能を発揮しているのはArgonaute蛋白質である。スライサー活性をもつArgonauteがガイド鎖と相補性の高い標的配列に結合した場合にはパッセンジャー鎖の切断と全く同じメカニズムにより標的mRNAを切断する。これに対してスライサー活性を持たないArgonauteの場合、あるいはガイド鎖と標的配列の中央付近にミスマッチが存在する場合には切断は起こらないが、標的配列上に結合し、下流のサイレンシング因子をよびこむ足場として機能する。
一般にsiRNAは相補的な長い二本鎖RNAから作られるため、siRNAの配列は自身が由来するRNAと完全に相補的であり、その切断を行うことができる。一方でmiRNAは標的mRNAとの相補性がseed領域（あるいはseed領域に加えて3’supplementary領域）に限定される場合が多く、一般に切断は行わずに翻訳抑制などのサイレンシングを誘導する。例外として哺乳類のmiR-196はHOXB8 mRNAに対してほぼ完全に相補的であり、その切断を行うことが知られている。またsiRNAなどの小分子RNAは1つの細胞の中で働くわけではなく、細胞間、あるいは組織間あるいは世代間のシグナルとして働くことが知られている。シグナルとして働く場合もRISCあるいは何らかのRNA-蛋白質複合体としてシグナル伝達していると考えられている。


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text: siRNAのみでは生体内で標的臓器および細胞にデリバリーされないため、何らかの形でDDSを付加する必要がある。siRNAにコレステロールを直接結合させることでsiRNAの肝臓へのデリバリーを格段に向上させたという報告がある。


title: 核酸医薬

text: 哺乳類においては約30塩基以上の長いdsRNAを細胞内に導入すると抗ウイルス応答であるインターフェロン応答が生じ、アポトーシスの引き金となるPKRなどが活性化され細胞が死滅してします。化学的に合成されたsiRNAをヒトの培養細胞に導入することでインターフェロン応答を引き起こすことなく効果的に標的遺伝子の抑制が可能である。


title: 核酸医薬

text: Tuschlらのグループが提唱した初期のガイドラインでは以下のようなものである。まず、5’、3’の非翻訳領域（UTR）を避けて、開始コドンから50～100塩基下流の翻訳領域からターゲットとなる領域を選択し、さらにGC含量が50％程度のAA(N19)TTという配列を選ぶ。もしターゲット領域内でそのような配列が見つからない場合にはAA(N21)もしくはCA(N21)で代用し、対応するsiRNAを作成するのがよいとされた。またオーバーハングに関しては、標的配列との相同性は必須ではなく、UUまたはTTが推奨された。しかしこのようなガイドラインには根拠がないという意見もある。


title: 核酸医薬

text: 核酸アプタマーとは標的分子に特異的に結合する一本鎖のRNAまたはDNA分子である。その塩基配列に依存して種々の三次元立体構造をとることで標的分子に結合する。このアプタマーは米国のGilead Sciences社がRNAライブラリーから効率よくアプタマーを識別する技術であるSELEX法（試験管内人工進化法）を開発している。その権利がArchemix社（治療）とSomaLogic社（診断）のほぼ独占状態である。抗体よりも高い特異性をもち、化学的に合成できる核酸医薬である。権利の問題でアプタマーの実用化が遅れているという意見もある。加齢性黄斑変性症の治療薬であるが唯一の実用化したアプタマーである。


title: 核酸医薬

text: デコイ核酸とは転写因子結合配列と同じ配列を持つ二本鎖 DNAで、転写因子と結合することで目的遺伝子の発現を抑制する核酸医薬である。NF-κBのデコイが知られている。NF-κBのデコイはNF-κBによる転写活性化を抑制するがステロイドの抗炎症作用と重複しており、またステロイドのような多様な作用は示さず、より安全なアトピー性皮膚炎の治療薬として期待されている。


title: 核酸医薬

text: 薬の動態は脂溶性や分子量や電荷などに代表される薬物の物理化学的性質と血流や臓器サイズなどの生体側の特徴で決まる。薬物の分子量が大きくなるにつれて薬物が移行可能な臓器や組織は制限される。特に脳や筋肉では毛細血管の内皮細胞が連続内皮であるために毛細血管の透過は制限される。核酸医薬の基本単位であるヌクレオチドの分子量は310～330程度であり、修飾核酸でもその値は大きく変わらないことが多い。核酸医薬では最小のもので分子量4,000程度であり、2本鎖RNAであるsiRNAの場合は分子量13,000程度になる。分子量4000程度の最小の核酸医薬であっても連続内皮の毛細血管を自由に通過することはできない。分布可能な臓器は肝臓、脾臓、腎臓、骨髄など有窓内皮、不連続内皮から構成される毛細血管のある臓器である。例外として固形がん組織では正常組織と比べて新生血管の増生と血管壁の著しい透過性の亢進があることから数十nmサイズのキャリアが固形がん組織に集積しやすいことが知られEPR効果（enhanced permeation and retention effect）といわれる。EPR効果によって高分子が蓄積しやすい固形腫瘍には核酸医薬も到達可能である。実際に静脈内や腹腔内に投与された核酸は、これらの臓器に集積する傾向がある。もうひとつの例外が筋ジストロフィーにおける筋組織である。通常は筋組織は連続型毛細血管をもつため核酸医薬は通過できない。しかし筋ジストロフィーのように筋細胞の壊死・再生が活発な病態では筋組織に効率よくオリゴヌクレオチドが取り込まれる。


title: 核酸医薬

text: 分子量が約40,000以下の高分子の場合、あるいは5nm未満のサイズの場合は腎臓の糸球体濾過も体内動態を決定する過程として重要である。タンパク結合率が低い場合には、循環血液中の核酸医薬は速やかに糸球体濾過によって血中濃度が減少する。またマクロファージなどの細胞に発現するスカベンジャーレセプターなどは、ポリアニオンを認識し、これをエンドサイトーシスにより取り込み、分解することが知られている。天然型の核酸はリン酸ジエステル結合を有するポリアニオンであることから、ポリアニオンを認識する機構により除去されることが報告されている。特に100nm以上のサイズになると肝臓や肺などに存在する貪食細胞によって認識されやすく排除されてしまう。


title: 核酸医薬

text: 天然型のリン酸ジエステル結合からなる核酸はヌクレアーゼにより速やかに分解される。核酸医薬の作用は量反応関係があるため分解や消失による濃度減少を抑制することは非常に重要である。核酸が体内で速やかに分解される現象の対策としてホスホチオエート化に代表される安定化誘導体が開発されてきた。また多くの核酸医薬は腎糸球体の濾過の閾値よりもサイズが小さい。したがって、血液中で血漿タンパク質と結合しない場合は速やかに腎排泄される。この過程は分子サイズに依存することからポリエチレングリコール（PEG）などの高分子修飾や高分子修飾やタンパク結合性を増大することで速やかな腎排泄の制御が可能と考えられている。


title: 核酸医薬

text:
核酸医薬のようなオリゴヌクレオチドは細胞にとって不要であるため細胞内への移行は大きく制限されると考えられている。一般的にオリゴヌクレオチドを含める高分子は主にエンドサイトーシスによって取り込まれる。この場合、細胞内移行後も細胞膜を通過していないため、オリゴヌクレオチドが細胞質や核に移行する可能性は非常に低い。一般的にエンドサイトーシスによって取り込まれた分子はエンドソームへ輸送され、その後、加水分解酵素を含むリソソームへ輸送され、分解される。
　膜透過性の乏しい活性分子の透過性改善を目的としてDDSの分野では様々な方法が提唱されている。その多くは核酸医薬に対しても適応されている。その一例としてはコレステロールなどの脂溶性化合物を利用した修飾があげられる。これは、水溶性高分子である核酸医薬の疎水性を増大することで、細胞膜との相互作用を高め、結果的に細胞膜を介する輸送効率を高めることを目的としたものである。コレステロールの他には膜透過ペプチドや正電荷を有するアルギニン誘導体などを結合させる方法やリポソームなどの脂質微粒子やポリカチオンなども開発されている。核酸と細胞膜との相互作用の増大と膜構造不安定化により、核酸医薬の膜透過性改善は実現可能と考えられている。


title: 核酸医薬

text: 細胞膜の透過に関しては一本鎖のアンチセンス核酸と二本鎖のsiRNAでは異なる点がある。アンチセンス核酸の場合は培養細胞の実験の場合は数100nMまで濃度を挙げると細胞内に取り込まれるが、二本鎖のsiRNAは取り込まれない。またアンチセンス核酸はGapmer型アンチセンスでもスプライシング制御型アンチセンスであっても核内で機能するため核膜を通過する必要がある。siRNAは細胞質で作用するため核膜を通過する必要はない。


title: 核酸医薬

text: アンチセンスDNAを単独で血中に投与した場合、血中に存在する分解酵素によるアンチセンスDNAの分解、腎臓からの排出、およびアンチセンスDNA自体が水溶性アニオン性高分子であるため細胞透過性が低いことなどから標的組織・細胞内に到達できず治療効果が得られない。siRNAを利用したRNA干渉はアンチセンス法に比べて標的mRNAを切断する効率が高く、低濃度で効果が得られ、また配列を比較的容易に選択できる。しかしsiRNAも標的組織・細胞内にデリバリーされて効果を発揮する点ではアンチセンスDNAと同様であり、効率的なデリバリーシステムと組み合わせることが重要である。


title: 核酸医薬

text: 効率的なキャリアを設計するうえで重要なことは、生体組織との非特異的な相互作用を極力小さくすることである。一般に細胞表面や血清蛋白質などの生体組織はアニオン性であることからカチオン性のキャリアは強い組織吸着性を示し血中投与に適していない。また、キャリアの大きさを把握することも非常に重要である。5nm未満のようにキャリアが小さすぎると腎臓で濾過作用を受けて尿として体外に排出されてしまい、100nm程度より大きいと肝臓や肺などに存在する貪食細胞によって認識されやすく排除されてしまう。固形がん組織では正常組織と比べて新生血管の増生と血管壁の著しい透過性の亢進があることから数十nmサイズのキャリアが固形がん組織に集積しやすいことが知られEPR効果（enhanced permeation and retention effect）といわれる。


title: 核酸医薬

text:
核酸医薬をデリバリ-する微粒子キャリアにはリポプレックス、ポリプレックス、リポポリプレックスといった微粒子キャリアが知られている。どのキャリアでも以下のような機能が付加されていることが多い。
血中滞留性や安定性の向上のために外殻または表層にPEGを用いることが多い。PEG化によって血液成分との非特異的な相互作用が低下する一方で、標的細胞への侵入効率も低下してしまう。これをPEGのジレンマという。PEGのジレンマの解決のためにPEGの先端にリガンドを導入することもある。


title: 核酸医薬

text: バイオアベイラビリティや安全性を考慮して表面電荷を調整することができる。細胞表面は負に帯電しているため細胞表面へのアクセスを狙ってカチオン性のDDS技術がよく用いられてきた。しかし電荷を中性の非カチオン生にすることで生体内の非特異的な吸着を防いだり毒性を低減したりすることもできる。


title: 核酸医薬

text: 標的指向性を高めるために表層にリガンドの導入が可能である。核酸医薬そのものにコンジェゲートさせる場合と比較して、表層に導入するリガンド量（またはリガンド率）の調整ができることから、標的との親和性を調整できることが可能である。細胞表面の受容体に対するリガンド分子や抗体分子をキャリア表面に連結し、受容体介在型エンドサイトーシスによって目的細胞への取り込みを促進することができる。


title: 核酸医薬

text: 細胞に内在化してから細胞内に放出されるまでの動態を制御することができる。例えばエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれた後に、リサイクリング経路によって細胞外へ排出されたり、分解経路によって失効してしまうのを防ぐべく、エンドソーム内ではpHが低下して還元環境となる性質を利用して、封入した核酸医薬を放出したりエンドソームからの脱出を狙ったりするためのシステムを搭載できる。


title: 核酸医薬

text: リン酸基に由来する負電荷を豊富にもつ核酸分子をカチオン性リポソームと混合すると静電的相互作用によって自発的に複合体を形成する。この複合体をリポプレックスという。基本的に正電荷を帯びるリポプレックスは負電荷を帯びる細胞表面に吸着後、細胞内へ効率的に取り込まれ、エンドソームから細胞質内に移行した核酸は機能を発揮することができる。In vitroで培養細胞に遺伝子を導入するためのトランスフェクション試薬として開発された種々のカチオン性脂質とエンドソームからの放出を高める膜融合性の中性脂質を混合したリポソームなどがin vivoでも応用されている。ガラクトース、マンノースといった糖鎖や葉酸などで表面を就職してレセプターを介して細胞特異的に送達されるリポプレックスも開発されている。


title: 核酸医薬

text: Tekmira社がリポソームの脂質成分を徹底的にスクリーニングして開発したSNALPがよく知られている。膜融合活性に優れた独自のpH応答性カチオン性脂質を含み、エンドソーム内の酸性環境下で中性からカチオン性に変化して効率的に膜融合を誘起する特徴をもつ。パチシランはSNALPを用いて静脈内投与にて肝臓にsiRNAを送達してトランスサイレチン型アミロイドーシスを治療する核酸医薬である。


title: 核酸医薬

text: カチオン性ポリマーと核酸分子との複合体がポリプレックスである。高分子ミセルがその代表であり、主に悪性腫瘍を対象として開発されている。高分子ミセルではPICミセルがよく知られている。東京大学大学院工学系研究科の片岡一則教授らはDNAを内核に保持し、外殻を生体適合性物質で覆うナノ粒子キャリアに注目している。PICミセル（ポリイオンコンプレックスミセル）は親水性で生体適合性の高いポリエチレングリコール（PEG）鎖とカチオン性高分子鎖をブロック状に連結したブロック共重合体が、水中でポリアニオンであるDNAやRNAと静電相互作用を駆動力として自律的に多分子会合した構造物を形成したものである。PICミセルは効率的にプラスミドDNAやアンチセンスDNAやsiRNAを内包することができる。しかし鎖長の短い核酸を内包したPICミセルは安定性が十分ではなく、一定の濃度以下ではミセルの解離が起こってしまう。


title: 核酸医薬

text: カチオン性リポソームとカチオン性ポリマーの両キャリアを併用して調整した核酸分子との複合体がリポポリプレックスである。リポポリプレックスにPEG修飾や膜透過性ペプチドの導入をはじめ様々な機能を組み込んだものが北海道大学の原島秀吉らが開発したMEND（multifunctional envelope nano device）である。


title: 核酸医薬

text: 組織内に局所投与する場合は、核酸医薬は分子量が大きいため周囲への拡散性が小さく、注入局所に留まる傾向がある。また注入溶液による組織内圧の上昇、針の刺入による細胞膜への障害などにより投与された核酸医薬が直接細胞質に到達する。これは核酸医薬よりも巨大なサイズのプラスミドDNAを用いた場合でも認められる現象である。


title: 核酸医薬

text: 神経疾患のみならず、核酸医薬全般の最大の問題点は標的臓器または標的細胞へのデリバリーである。具体的にはsiRNAはなんらかのドラッグデリバリーシステムを付加する必要がある。一方ASOは核酸間リン酸結合のホスホロチオエート化によってアルブミンをはじめとした血中の生体内分子と結合して様々な臓器にデリバリーされることが示されているがアルブミンの性質上、標的臓器または標的細胞特異的なデリバリーにはならない。核酸医薬のベクターとしてカチオニックリポソームやそれに様々な修飾を加えたものがある。これらのベクターの中には効率よくsiRNAをデリバリーさせるものも報告されているが、肝機能障害を代表とする副作用が指摘されている。またリポソームはその性質上肝臓に集結するため、中枢神経系を含めた肝臓以外へのデリバリーが困難となる問題が存在する。


title: 核酸医薬

text:
核酸医薬だけでなく、広く中枢神経疾患に対する治療薬を検討する際に最大の問題点となるのが血液脳関門の存在である。血液脳関門を通過する分子は分子量500Da以下の疎水性低分子とされており、核酸医薬のような親水性高分子（ASOの場合は分子量5,000Da程度、siRNAの場合は分子量14,000Da程度）を血液脳関門を通過して脳内に薬物を届ける方法は未だ確立していない。各投与法の利点と欠点を表にまとめる 。
静脈内投与は投与した薬物が直ちに循環に入り、急速に血漿濃度を高めることができる投与法である。バイオアベイラビリティは1.0となる。筋肉内注射や皮下注射と比べると大量の薬物投与が可能である。短所としては急速に血漿濃度が高まるため望ましくない作用も急激に起こりうること、塞栓、出血、感染などの危険を伴うことがあげられる。静脈内投与により血液脳関門を通過させて神経細胞に核酸医薬をデリバリーさせる方法は少ないがいくつか報告されている。特定物質のコンジュゲートによってASOを中枢神経へ送達する方法が知られている。膜透過ペプチドを用いる方法、抗体を用いる方法、脂質を用いる方法などがある。また中枢神経系には送達されないがN-アセチルガラクトサミン（GalNac）は肝細胞内へ送達し家族性アミロイドポリニューロパチーの治療へ応用可能という点は注目に値する。抗体のコンジェゲートの例としてはトランスフェリン受容体に対するモノクローナル抗体をASOにコンジュゲートし受容体介在性エンドサイトーシスの機序で中枢神経系へASOを送達したという報告がある。膜透過ペプチドをASOにコンジェゲートする方法も知られている。アルギニンを多く含む膜透過ペプチドを用いると大脳および小脳へASOを送達することができる。しかしアルギニンを多く含む膜透過ペプチドを用いた方法は血液脳関門への選択性が乏しく様々な臓器への核酸医薬の移行性を高める。副作用としては行動異常、体重減少、腎障害といった副作用が報告されている。脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle、LNP）にトランスフェリン受容体に対するモノクローナル抗体を結合させ受容体介在性エンドサイトーシスの機序でASOを中枢神経に送達するという報告もある。


title: 核酸医薬

text: siRNAではペプチドを用いて神経細胞に送達させたという報告がある。またインスリン受容体やトランスフェリン受容体など、脳血管内皮細胞に発現している受容体に対するモノクローナル抗体をリポソームに結合させ、siRNAを内包してデリバリーさせる方法が報告されている。またsiRNAに狂犬病ウイルス外殻の一部の糖蛋白配列（rabies virus glycopretein、RVG）を結合させる方法が報告されている。RVGはアセチルコリン受容体に対するリガンド配列となっており、アセチルコリン受容体は脳血管内皮細胞および神経細胞に発現していることから、静脈内投与により神経細胞に特異的にデリバリーさせることが可能とされる。RVGをsiRNAに静電的に直接結合させる方法やエクソソームにRVGを発現させ、siRNAを内包させる方法などが報告されている。最大の問題はRVGの合成が容易でなく、医薬品化する際の精製は困難であると考えられている点である。


title: 核酸医薬

text: 核酸自体を修飾するのではなく血液脳関門のタイトジャンクションを制御することでASOをはじめとした高分子医薬品を送達する方法も考案されている。代表例が収束超音波法（high-intensity focused ultrasound、HIFUまたはFocused ultrasound、FUS）である。収束超音波法は外科的処理を必要とせず一過性にタイトジャンクションに作用して送達される。しかし収束超音波法は無菌性の炎症を誘発すると報告されている。


title: 核酸医薬

text: また脳血管内皮細胞自体を標的としたデリバリーも選択肢の一つとなる。脳梗塞や多発性硬化症といった脳血管内皮細胞が病変の場となる疾患だけでなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患においても脳血管内皮細胞が病変の一端を担っているという報告がなされている。脳血管内皮細胞に対する標的遺伝子の発現抑制の方法としては、siRNAを大量の輸液とともに静脈内投与することで圧力をかけて投与する方法（ハイドロダイナミクス法）やHDLをベクターとしてコレステロール結合siRNAを静脈内投与する方法が報告されている。血液脳関門と同様に血液脳脊髄液関門（blood-cerebrospinal fulid barrier、BCSFB）を構成する脳脈絡叢についても中枢神経疾患の病態への関与が指摘されており、ASOを静脈内投与することによって脳脈絡叢における有効な標的遺伝子発現抑制が報告されている。


title: 核酸医薬

text: 皮下投与は血漿濃度の上昇は筋肉注射よりも遅い。緩徐な効果発現を特徴とする投与方法である。油性や懸濁性の薬物が投与可能である。短所としては少量の薬物投与しかできない点があげられる。核酸医薬を皮下投与する方法も報告されている。肝細胞表面上のアシアロ糖蛋白のリガンドとしてN-アセチルガラクトサミンが知られている。N-アセチルガラクトサミンを化学修飾siRNAもしくはASOリンカーを介して結合させたものが開発されている。最大の利点は皮下投与が可能と成る点であり、静脈内投与による方法と比較して単回投与での有効性は劣るものの、複数回投与が容易であることから、家族性アミロイドポリニューロパチーのように核酸医薬を長期間投与する必要がある疾患に対しては有利と考えられている。家族性アミロイドポリニューロパチーは神経疾患であるが核酸医薬が作用しているのが肝臓であり中枢神経ではないことに注意が必要である。


title: 核酸医薬

text: 脳室内投与は血液脳関門を考慮する必要のない投与法であり、高い有効性を保って核酸医薬を神経細胞へデリバリーできる有力な方法であるが、最大の問題点は侵襲性が高いことである。siRNAとASOのいずれも数種の報告がなされている。ASOは静脈内投与と同様に核酸間リン酸結合のホスホロチオエート化された核酸を用いることが一般的であるため、ドラッグデリバリーシステムを考慮せず、そのまま投与されることがほとんどである。一方siRNAについては、そのまま脳室内投与した報告もあるが、より高い効果を得るために各種化学修飾を加えることやDDS素子を結合させる方法が報告されている。また通常二本鎖であるsiRNAを一本鎖にしたsiRNA(single-stranded siRNA、ss-siRNA)も報告されており、その脳室内投与でハンチントン病のモデルマウスを治療した報告がなされている。


title: 核酸医薬

text: 髄腔内投与も血液脳関門を考慮する必要のない方法である。脳室内投与よりも侵襲性が低いが処置が簡便ではない。ASOは一般的に単独投与では血液脳関門を通過しにくいことから髄腔内投与で臨床試験が行われている。化学修飾をしたアンチセンスオリゴヌクレオチドを髄腔内投与すると脊髄の神経細胞とグリア細胞にアンチセンスオリゴヌクレオチドは取り込まれた。髄腔内投与の代表例が脊髄性筋萎縮症の治療薬であるヌシネルセンである。脳室内投与でsiRNAとASOのいずれも神経細胞に送達されるため髄腔内投与でも同様に分布すると考えられる。


title: 核酸医薬

text: 経鼻投与は最も侵襲性の低い方法で、脳室内投与同様に血液脳関門を無視することのできる方法である。簡便であることも利点であるが、鼻粘膜からの吸収率がとても悪いため、それを向上させる各種工夫が必要な点と、局所濃度が上がっても脳内全般に行き渡らない点が問題となる。化学修飾したsiRNA自体を投与する方法やデンドリマーをキャリアとする方法が報告されている。いずれも上記の問題点を解決する必要があるが、頻回投与などで解決できる部分もあると考えられ、今後の進展が期待される。


title: 核酸医薬

text: 核酸医薬は脂質のコンジェゲートや微粒子キャリアを用いることが多いためウイルスに対する免疫系が関与することが多い。ウイルスに関与する免疫系は自然免疫系と適応免疫系の両者がある。自然免疫系の活性化によって適応免疫系が発動できる状況が準備され、適応免疫系の機能発現の一部は感染細胞や生体に不都合な分子を自然免疫系である貪食細胞に取り込ませることによってなされる。


title: 核酸医薬

text: 核酸医薬は自然免疫系に認識され副作用が起こることがある。自然免疫系は正常の宿主細胞には出現しない分子や構造、すなわち細菌の細胞壁に存在するLPS（lipopolysaccharaide リポポリサッカライド）、細菌や真菌の糖蛋白質末端のマンノース残基、ウイルスに特徴的な二本鎖RNA、非メチル化シトシンリン酸グアニン-オリゴデオキシヌクレオチド（CpG　ODN）などの病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern、PAMP）、壊死細胞、組織から放出されるダメージ関連分子パターン（damage-associated molecular pattern、DAMP）を認識して活性化する。適応免疫系で認識される抗原は突然変異により適応免疫系の監視から逃れるが、PAMPは微生物にとって宿主への感染能やコロニー形成に必須である。感染性微生物は自然免疫系の監視を逃れることはより困難である。PAMPやDAMPを認識するパターン認識受容体（pattern recognition receptor、PRR）はToll様受容体（Toll-like receptor、TLR）NOD様受容体（NOD-like receptor、NLR）、RIG様受容体（RIG-like receptor、RLR）、C型レクチン受容体（c-type lectin receptor、CLR）が同定されている。マクロファージ、樹状細胞、リンパ球、上皮細胞、内皮細胞に発現している。適応免疫系のT細胞受容体（TCR）や抗体と異なり、体細胞遺伝子組み換えは行われず多様性をもたない。


title: 核酸医薬

text: Toll様受容体（Toll-like receptor、TLR）はショウジョウバエの発生に必要な遺伝子として同定された。後に感染防御に必須な分子であることが判明したTollと相同性の高い遺伝子である。ヒトでは10種類のTLRが同定されている。微生物の構成成分を認識するTLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6は細胞表面に存在する。一方でDNAやRNAを認識するTLR3、TLR7、TLR8、TLR9は細胞内エンドソームに存在する。TLR3がウイルスのもつ二本鎖RNA（一本鎖RNAや二本鎖DNAは認識されない）を、TLR7およびTLR8が一本鎖RNAを、TLR9が非メチル化CpG DNAを認識する。TLRは特異的な分子によって活性化し二量体となりアダプター分子と結合しシグナルを下流に伝達する。アダプター分子としてはMyD88（myeloid differentiation maker 88）がよく知られている。MyD88以外ではTRIF、TIRAP、TRAMなどがアダプター分子である。TLR3とTLR4のシグナルの一部はMyD88非依存である。TLRからのシグナルはNF-κB（nuclear factor-kappa B）やインターフェロン制御因子などの転写因子を活性化し、Ⅰ型インターフェロンであるIFNα、IFNβやIL-1、IL-6、IL-17などのサイトカインの産生を誘導し、炎症を惹起する。パターン認識受容体から発生するシグナルは樹状細胞をより強力な抗原提示細胞に誘導し、抗原ペプチドをT細胞に提示することにより適応免疫との架け橋になる。多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）ではTLR2、TLR4、TLR7やTLR9の活性化によって増悪し、TLR3の活性化は防御的に機能することが報告されている。


title: 核酸医薬

text: NOD様受容体（NOD-like receptor、NLR）は細胞質のDAMPとPAMPを感受する細胞質の受容体の大きなファミリーである。インフラマソームがよく知られている。AIM2インフラマソームは二本鎖DNAを認識する。またNLRP3インフラマソームはATP、尿酸、遊離脂肪酸などを認識する。NLRP3インフラマソームは自己炎症症候群との関連が知られている。


title: 核酸医薬

text: RIG様受容体（RIG-like receptor、RLR）は細胞質に局在を示して、細胞質内に侵入した外来RNAを検知し、Ⅰ型IFNを産生する細胞内RNAセンサーである。


title: 核酸医薬

text: DNAは遺伝情報の運び手として知られる以前から、貪食細胞の遊走などの免疫応答を引き起こすことが知られていた。しかし、どのような分子がDNAを認識し、免疫応答を誘導しているかについては明らかになっていなかった。TLR非依存性の機序としてDAI、DDX41、IFI16、Sox2といった分子が細胞内DNAセンサーであるとする報告がなされたが、それらの分子が真のDNAセンサーであることの確証は得られなかった。2013年にChenらがDNA刺激によりセカンドメッセンジャーとして働くcGMPを産出する細胞内DNAセンサー分子としてcGASを同定した。cGASがDNA配列や細胞種に関係なくDNAと結合しcGAMPを合成すること、そうして合成されるcGAMPが小胞体に局在するアダプター分子STINGを介してインターフェロンの産出を誘導すること、cGASのノックアウトマウスはDNAウイルスの感染に対して抵抗性を失うことから、細胞質内DNAセンサーとしてのcGASの役割が確立した。


title: 核酸医薬

text:
以下のものがFDAで承認されている。
は1998年にFDAで承認された核酸医薬である。AIDS患者のCMV性網膜炎に対する硝子体内局注するアンチセンス核酸である。サイトメガロウイルス遺伝子のIE2のmRNAを標的としている
は2013年にFDAで承認された核酸医薬であり、全身投与可能な核酸医薬としては初である。皮下注射で投与する。ホモ接合型家族性高コレステロール血症の治療薬である。ApoB100 mRNAを標的としておりた2’-MOE修飾がされている。
ヌシネルセンは2016年にFDAで承認された核酸医薬であり髄液中に投与する。脊髄性筋萎縮症の治療薬である。18塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドである。すべての核酸がホスホチオエート化され、2'-MOEの修飾がされたRNA誘導体になっている。このためRNase H依存性のmRNAの分解は起こらない。イントロンに結合することでスプライシング機構を阻害しエクソンインクルージョンを行う。脳脊髄液内の濃度が4～5ヶ月保たれるため投与開始時は2ヶ月で4回投与するが、その後は4ヶ月毎の投与になる。
（商品名マクジェン）は2004年にFDAで承認され、2008年からは日本でも承認された核酸医薬である。加齢性黄斑変性症に対する硝子体内局注するアプタマーである。VEGFと結合することで血管新生を抑制する核酸医薬である。プリンあるいはピリミジンのリボースの2’位のOH基がそれぞれフッ素基あるいはO-Me基に置換し、さらにPEG鎖を結合している。
（商品名 Exondys 51）はデュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する治療薬であり2016年にFDAに承認された。モルフォリノオリゴを用いたジストロフィン遺伝子のエクソン51を標的としたものである。エクソンスキップ法である。


title: 核酸医薬

text: 東京医科歯科大学の仁科、横田らは核酸医薬のデリバリーとしてビタミンE（α-tocopherol、Toc）に注目した。彼らはTocをアミダイト化しsiRNAの5’末端に結合させたToc-siRNAを合成して、肝臓をターゲットとした生体内でのTocの生理学的輸送動態を用いたsiRNAのデリバリーを試みた。マウスに静脈注射し肝臓での標的mRNAの発現量を検討した。従来のコレステロール結合siRNAと比較して投与量を1/10に減らすことに成功した。次に彼らはTocをギャップマー型ASO（一本鎖DNAの両端をLNAで置換したASO）へ応用することを考えた。しかし脂質をはじめとした各種分子をASOに直接結合するとASOの有効性が減弱することが知られていた。そのためASOに対して相補となる両端を2'-OMeで化学修飾したRNA（complementary RNA、cRNA）を合成し、ASOとアニーリングすることで日本発の新規核酸医薬となるDNA/RNAヘテロ2本鎖核酸(DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide、HDO)を開発した。ASOではなくcRNAの5’末端にTocを結合させるToc-HDOを合成することでASOに間接的にTocが結合しASOの有効性に対して干渉が少ないと考えられた。実際にToc-HDOはASOと比較して20倍以上の有効性を示した。LNAを用いたASOは肝障害を示すことが報告されていたがToc-HDOではASOよりも少ない投与量で同等の効果を生じることから投与量削減に伴う肝障害の改善が示唆された。またToc-HDO投与後のインターフェロン値の上昇は認められなかった。HDOはcRNAが核内でRNase Hによって切断され、DNA鎖がASOとなってmRNAと結合し同様にRNase HによってmRNAが切断されることが想定されたが、cRNAが細胞質でDNA鎖と分離されること、最終的にRNaseで切断されるが詳細なメカニズムは不明である。


title: 核酸医薬

text: 消化管から吸収されないのが高分子医薬品の特徴のひとつである。大阪大谷大学の村上正裕は東京医科歯科大学の横田隆徳との共同研究でビタミンE結合siRNAを脂肪酸などから構成される脂質ナノ粒子に組み入れることで世界初の腸管投与可能な核酸医薬を開発した。いわゆる坐薬である。この方法は既存の大腸デリバリー技術と組み合わせることで経口投与可能な核酸医薬を開発可能にする可能性がある。脂肪酸は吸収促進薬としても知られているリノール酸を用いた。


title: ダフィー (護衛駆逐艦)

text: ダフィー（DE-27)（）は、アメリカ海軍のエヴァーツ級護衛駆逐艦の一つ。第二次世界大戦で活動した。艦名はカサブランカ沖海戦で戦死した海軍軍人チャールズ・ジョン・ダフィーにちなむ。


title: ダフィー (護衛駆逐艦)

text: 1943年4月16日、メア・アイランド海軍造船所にて進水。当初イギリス海軍に引き渡す予定で建造されていた。同年8月5日、G・A・パーキンソン予備中佐の指揮下で就役。


title: ダフィー (護衛駆逐艦)

text: ダフィーは主に船団や空母群の護衛に従事した。1944年12月には、レイテで一式陸上攻撃機1機を撃墜。12月29日、マーシャル諸島のマロエラップ環礁に対し、空襲を援護しつつ艦砲射撃。以降アメリカ軍の勢力圏下に孤立した日本軍の島々を砲撃し、神経戦を仕掛けた。1945年6月14日にはミリ環礁の駐屯地で7名の捕虜を捕らえる。


title: ダフィー (護衛駆逐艦)

text: 戦争終結間際にアジアを離れ、7月26日にサンフランシスコに到着。11月9日に退役。1947年6月16日にスクラップのため売却された。


title: ツイスト (ダンス)

text: ツイスト（）は1960年代前半に世界的流行をみた社交ダンスで、音楽に合わせて特に腰をひねる（）のでそう呼ばれた。


title: ツイスト (ダンス)

text: カップルは向き合っても肩が触れ合わない程度に離れて、ジルバのように手も両者で組まずに独立して踊り、足は軸として回転させるが動かさずに、肩、腰、膝を捻って踊る。


title: ツイスト (ダンス)

text: ダンスに「ツイスト」という言葉を使ったのは、19世紀にさかのぼり、腰をひねる動作はコンゴからの奴隷がアメリカへもたらしたという。 そのころの歌でヒットしたものに、例えばブラックフェイスのミンストレル・ショーでバンジョー奏者のJoel Walker Sweeneyが作った「Vine Twist」がある。


title: ツイスト (ダンス)

text: フロリダ州タンパで若者たちがツイストを踊るのを見て、1959年初めにハンク・バラードとミッドナイターズ（）が『ザ・ツイスト』をシングル盤『Teardrops on Your Letter』のB面に出した。ツイストが若者にさらに人気になるのを見て、ディック・クラークはにチャビー・チェッカー（）が同曲をカバーするように勧めて、1959年に出されて、翌1960年にはBillboard Hot 100の第一位となった。


title: ツイスト (ダンス)

text: その後、ツイストは世界で熱狂的に流行り、様々なツイスト曲が出た。ツイスト以降も様々な踊りが流行っても、ツイスト人気には及ばなかった。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 佛光山佛陀記念館（ぶっこうざんぶっだきねんかん、、、略称：佛館）は、台湾・高雄市大樹区に所在する博物館である。英語正式名称は、2016年9月に「Fo Guang Shan Buddha Memorial Center」から変更された。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 佛陀記念館の建物は東西文化の融合であり、伝統と現代の共存でもある。佛陀記念館は国際博物館であると同時に、展覧会の開催や文化芸術推進の役割を担う。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 佛陀記念館を建設するのには9年かかった。2011年の開館以来5年目を迎え、「仏教の文芸化、仏教の映画化、仏教の人間化、仏教の国際化」という発展目標を掲げつつも、利益を追求せずに参観者に無料公開される。様々な文化・芸術・教育に関する活動や両岸交流を行い、展覧会を開き、そして国際シンポジウムも開催する。年間来館者数は延べ1000万人で、台湾南部を旅する人が訪れる場所である。2014年から、3年連続で世界最大の旅行口コミサイト・トリップアドバイザーの「トラベラーズチョイスアワード」を受賞した。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 佛陀記念館は西に置いて東に向け、敷地面積は100ヘクタールである。「表に八つの塔、奥に大仏、南に霊山、北に祇園」、主な建築物は軸線上にあり、東から西の順に礼敬ホール、八つの塔、グランド・フォトテラス、菩提広場、本館や佛光大仏などが立ち並ぶ。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 1998年、星雲大師が国際三壇大戒を伝戒しにインドのボードガヤー（釈迦如来の成道の地として知られ、ブッダガヤとも呼ばれる）を訪れた。そのころ、チベットのラマ僧・Kunga Dorje Rinpocheが「佛光山寺は長い間、仏教の普及や漢民族とチベット民族との文化交流に尽力してきた。中華漢藏文化協会を設立したほか、世界仏教顕密会議を主催し、国際佛光会を創設した。佛光山寺こそが人間仏教を発揚する真の道場だ」と感心し、30年近く守ってきた仏牙舎利を星雲に贈呈した。Kunga Dorje Rinpocheは、台湾で記念館を建てて供養することを希望していた。それで正法は永遠不滅であり、舎利は世の中に再び現れます。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 佛陀記念館は2003年に定礎式を行い、9年間にわたり工事を終え、2011年12月25日に落成した。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 星雲曰く、「仏様には礼拝や供養が必要ではないが、衆生には礼拝や供養という行いを通じて善念を啓発して心を清めることが必要である。仏塔を礼拝することによって仏様の法身と接触し、思慕の念を昇華させ、日常生活の中で仏徳を学んで実践する。仏様には宝塔が必要ではない。けれども、衆生には宝塔が必要である。それ故、宝塔が建てられた」とのこと。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 星雲曰く、「佛陀記念館は歴史のコンストラクションであり、心のコンストラクションでもある。佛陀記念館はみんなのものであり、ここを必要としている人ならば、誰でも近づくことができる。そして佛陀記念館も文化的、教育的な働きがあり、団体グループをはじめ、個人や家族でも気楽に利用できる」とのこと。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 佛陀記念館は西に置いて東に向け、約100ヘクタールの敷地面積を有する。着工から竣工までは外観図が100枚あまりも描かれ、そして何度も変更され、遂に現在の構成・デザインにたどり着いた。佛陀記念館は本館以外に、「表に八つの塔、奥に大仏、南に霊山、北に祇園」のようなレイアウトになっている。主な建築物は軸線上にあり、東から西の順に礼敬ホール、八つの塔、グランド・フォトテラス、菩提広場、本館や佛光大仏などが立ち並んでいる。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 礼敬ホールは佛陀記念館への入り口であり、地下1階地上3階建てで「諸仏を敬い、礼を尽くす」という意味から名付けられた。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 礼敬ホールには滴水坊（食事処）、インフォメーションコーナー（来客対応、問い合わせ対応）、外国人向け観光案内コーナー、授乳室、多機能トイレ、展示エリア、フードコート、売店などがあり、修学旅行ガイドや団体向け観光ガイト、外国人向け観光ガイト、外貨両替、荷物預かりなどのサービスを提供している。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 門前に彫刻群が設置され、右側にゾウの像があり、左側に獅子像がある。摩耶夫人（釈迦の生母）が白象を夢に見て釈迦を懐妊したところから、白象は釈迦の入胎を象徴し、釈尊の誕生記念として使われる。仏陀の説法はライオンが吼えるようにと表現され、獅子吼と言われるから、獅子は釈尊が説法する様子を表し、仏陀の教えの発揚として使われる。


title: 佛光山佛陀記念館

text:
本館の前方に八つの塔があり、それぞれ違う役割を担っている。八つの塔は仏教の基本教義、即ち八正道を象徴する。八つの塔のそれぞれの役割は以下の通りである。
八つの塔は同じ工法で建てられ、外観は全て同じような四角七層の楼閣式で、高さ37メートルの鉄筋コンクリート構造である。基礎部分は黄色い砂岩で飾られ、玉垣付きで外壁材は小理石であり、屋根瓦は飛鳥瓦が使われる。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 北側には双閣楼という身心霊の全てに休息を与える金色の建物があり、そのすぐ隣にガジュマルの木や蓮の池がある。燦々と降り注ぐ太陽光を浴びる双閣楼が一番美しいと感じる人もいれば、暗闇の中でキラキラとした輝きを持つ双閣楼の荘厳な姿が一番好きだと言う人もいる。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 双閣楼2階の「茶禅一味」は、中華の茶道文化を伝えるための空間である。3階の「写経堂」では、「佛光菜根譚」や「般若心経」の写経体験ができ、経典の意義を理解して心を鍛えるのに相応しい場所である。「双閣楼名家講座」は、教育や文化、芸術を通じて人の心を浄化させ、芸術文化の真髄を共有するために双閣楼の3階に開かれる。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 成仏大通りに沿って進んでいくと、グレート・フォトテラスにたどり着く。グレート・フォトテラスはひな壇が37段もあり、三十七道品、即ち仏教の三十七の修行法のことを象徴する。グレート・フォトテラスに東向きに立っていれば、後ろに世界最大の座禅している銅像大仏があり、西向きに立つと、八つの塔が背景にある一望できる素晴らしい眺めは集合記念撮影に適する。


title: 佛光山佛陀記念館

text: 菩提広場は長さ100メートル、幅100メートルであり、周りに十八羅漢像や八宗祖師像が設置される。菩提広場にはラブ＆ピース福祈る宗教大会、仏教賛歌・一万人コンサート、全国における佛光人からなる観閲式、演劇公演、三好カーニバルなどの屋外の大型イベントがよく行われる。


title: YIMBY

text: YIMBYは、英語の語句"Yes In My Back Yard"の頭字語で、NIMBY (Not In My Back Yard) とは逆に、何らかの開発行為を支持する立場からの運動のこと。典型的な YIMBY 運動の支持者たちは、地代が上昇して負担になっている地域で新たな住宅開発を求めるといった形で現れるが、クリーンなエネルギー源を求めて風力発電施設の設置を求めるといった公共の利益を支持することもある。


title: YIMBY

text: アメリカ合衆国で、YIMBY運動の初期のリーダーだったのは、ニューヨークのダン・ジョージ (Dan George) やニコライ・フェダック (Nikolai Fedak)、サンフランシスコのソンジャ・トラウス (Sonja Trauss) といった人々であった。YIMBYに関する最初のニュースサイト「New York YIMBY」 は、フェダックが編集し、ジョージが資金を提供して立ち上げられ、ニューヨークで運営されている。「Yes In My Backyard」をテーマに掲げた最初の会議は、2016年6月にコロラド州ボルダーで開催された。


title: ケルミト・エラスマス

text: ケルミト・ロメオ・エラスマス（、1990年7月8日 - ）は、南アフリカ共和国・ポート・エリザベス出身のサッカー選手。プリメイラ・リーガ・ヴィトーリア・セトゥーバル所属。ポジションはFW。南アフリカ代表に選出されている。


title: ケルミト・エラスマス

text: ユース時代はオランダ・エールディヴィジのフェイエノールトに所属していた。2007-08シーズンには出身地南アフリカのスーパースポルト・ユナイテッドFCでキャリアを始める。


title: ケルミト・エラスマス

text: 2008年5月29日、ユース時代に所属していたフェイエノールトに3年契約で移籍した。


title: ケルミト・エラスマス

text: フェイエノールト退団後は南アフリカに戻ってプレーしていた。2016年1月28日、スタッド・レンヌに2年半の契約で移籍した。2017年1月21日にシーズン終了までの期限付きでRCランスに移籍した。


title: ケルミト・エラスマス

text: 2008年3月にジンバブエ代表と戦う南アフリカ代表に初招集された。2010年11月4日のニジェール代表戦で南アフリカ代表デビューした。


title: 妙揚寺

text: 妙揚寺は、東京都世田谷区北烏山にある日蓮宗の寺院。山号は自然山。旧本山は、総本山で甲斐の身延山久遠寺、通師・雑司ヶ谷法縁。


title: 妙揚寺

text: 慶長19年（1614年）自然院妙揚日悟の開山で現在の東京都台東区谷中芋坂に創建された。玄牧院日憲（15世）の中興後、昭和3年（1928年）現在地へ移転した。


title: 馬込の三本松

text: 馬込の三本松（まごめ の さんぼんまつ）は、東京都大田区北馬込二丁目にかつて存在した3本の松である。松そのものは、昭和初期に3本全てが失われて現存しないが、付近の交番、商店会、バス停の名前にその呼び名を留めている。


title: 馬込の三本松

text: 三本松があった地は、かつて松の木が多く生えていたことから、馬込村字松原との地名がつけられていて、その中でも目立った存在であった3本の松が、三本松と呼ばれるようになったと言われている。


title: 馬込の三本松

text: 3本の松の推定樹齢は500〜600年程度とされ、室町時代から戦国時代のいずれかの時期に遡ることができる。この当時、地元の農民が伊勢講を作り、伊勢参りから帰還したのち、伊勢神宮を祭るために記念の松を植えたとされ、そのうちの3本が大きく育ち、三本松の呼称が生まれたとされている。


title: 馬込の三本松

text: 「馬込風物誌」の著者、田澤恭二によると、同誌にて「幼い頃はちゃんと三本生えていた」との記述があり、田澤が幼少期を過ごした昭和初期には3本残されていたことが記録されている。


title: 馬込の三本松

text: また、昭和3年（1928年）に書かれた「馬込村誌」には、「天照皇大御神ヲ祭ル祭日不定境内老松二三本アリ」とあり、昭和初期にはすでに老木であったことが伺われる。


title: 馬込の三本松

text: 三本松がどのように消えていったかについては、昭和9年（1934年）の室戸台風時に3本のうち1本が折れた、戦時中に空爆の標的にならないように切り落とされた、戦後の昭和23年（1948年）には1本となっていた、など互いに矛盾するものを含むさまざまな証言が残されており、正確な経緯は不明である。ただ、三本松の脇の新馬込橋が昭和15年（1940年）に完成した際、東京都建設局が撮影した写真からは2本になった三本松が映りこんでいることが確認できる。


title: 馬込の三本松

text: 消えてしまった三本松の名残は、天祖神社内の三本松塚に加え、バスの停留所や交番、地元の商店会の名前にかろうじて残っている。また、かつて三本松が生えていた場所のすぐ脇にかかる新馬込橋に置かれた陶板には、すでに2本になっている昭和15年（1940年）時点の三本松の姿が捉えた写真が載せられている。


title: 馬込の三本松

text: 三本松は、大正から昭和にかけて600点余の作品を残した風景版画家である川瀬巴水の作品「東京二十景　馬込の月」に、その姿が描かれている。新馬込橋の橋脚には川瀬巴水の作品のレリーフがはめ込まれており、「馬込の月」もそこに含まれている。


title: 馬込の三本松

text: 東京都大田区の北馬込地区と中馬込地区を南北に結ぶ、東京都道318号環状七号線を跨ぐ橋梁。昭和14年（1939年）に架けられたが、地震対策、歩道と車道幅員の整備を目的に平成23年（2011年）に架替工事に着手、平成26年（2014年）6月22日に完成した。


title: 馬込の三本松

text: 付近には、三本松の名前を留めている池上警察署三本松交番がある。


title: 馬込の三本松

text: 三本松が生えていた三本松塚は、天祖神社の社殿後方にある円墳状の塚である。かつては「北馬込三本松古墳」として古墳の扱いを受けていたが、平成4年（1992年）に実施された調査の結果、古墳の形跡は認められず、盛り土をされた塚である可能性が高いとされた。


title: 馬込の三本松

text: 東急バスのバス停「三本松」の近くにある蕎麦屋。


title: 馬込の三本松

text: 馬込三本松通商店会として名が残っており、新馬込橋の完成を祝したバナーフラッグが掲げられている。


title: 馬込の三本松

text: 東京都大田区北馬込二丁目28番13号 天祖神社内


title: ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール

text: ガリソニエール侯爵ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール（、、1693年 - 1756年）は、（在任：1747年 - 1749年）。フランス王国海軍士官として、1756年のミノルカ島の海戦で勝利したことで知られている。


title: ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール

text: ラ・ガリソニエールは母カトリーヌ・ベゴンが1712年から1726年までを務めたの妹であり、自身も1651年から1657年までのヌーベルフランス総督の親族マリー＝カトリーヌ＝アントワネット・ド・ロゾンと結婚したため、ヌーベルフランスとの繋がりがあった。


title: ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール

text: ラ・ガリソニエール自身は海軍士官であったため、ヌーベルフランス総督職は軍事上必要だったことで渋々受け入れただけであった。民衆には好かれた模様であったが、資源の不足により多くを成すことはできなかった。それでも、彼はを派遣してフランスの交易地を増やし、を派遣してデトロイト地域とオハイオ川流域の先住民へキリスト教を布教し、イギリスのアメリカ植民地を抜け駆けようとした。


title: ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール

text: 彼は行政官と外交官としての才能があった。ヌーベルフランスでの貢献により、彼は海戦を戦ったことがなかったにもかかわらず海軍少将に昇進した。その後、海軍デポ（）の管理を命じられた。


title: ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール

text: 1756年、ラ・ガリソニエールはミノルカ島の侵攻を支援し、ジョン・ビング提督率いるイギリス艦隊と3時間戦った。ラ・ガリソニエールは艦隊を慎重に指揮し、イギリス艦隊が撤退する結果をもたらした。ビングは軍法会議にかけられて処刑された。限定的な勝利であったが、ラ・ガリソニエールは本国で称賛され、フランス王ルイ15世がフランス元帥位の授与を考えたほどである。しかし、ラ・ガリソニエールは王を謁見する前に63歳で病死し、結局元帥に叙されることはなかった。


title: ロラン＝ミシェル・バラン・ド・ラ・ガリソニエール

text: ラ・ガリソニエールは科学研究に関与した最初の海員の1人であり、当時の高名な科学者であったアンリ＝ルイ・デュアメル・デュ・モンソー、ベルナール・ド・ジュシュー、ピエール・シャルル・ルモニエ、ルイ・ギョーム・ルモニエとも繋がりを持った。彼は科学研究のミッションを3度組織した：


title: 玄照寺 (世田谷区)

text: 玄照寺（げんしょうじ）は、東京都世田谷区北烏山にある日蓮宗の寺院。山号は常徳山。旧本山は身延山久遠寺、潮師法縁。雨乞いの祖師を祀る。境内には庭瀬藩主戸川家の墓所がある。


title: 玄照寺 (世田谷区)

text: 慶長19年（1614年）忠禅院日延（小湊誕生寺18世）を開山、覚隆院日諦の開基で現在の東京都港区白金に創建した。昭和2年（1927年）現在地へ移転、関東大震災後の区画整理によるという。


title: 夢を抱きしめて

text: 夢を抱きしめて（ゆめをだきしめて）


title: 中山秋湖

text:
中山 秋湖（なかやま しゅうこ、1876年‐没年不明）は明治時代から大正時代にかけての日本画家、版画家。
水野年方の門人。秋湖と号す。東京の生まれ。風俗画、美人画、仏教画を得意としていた。1908年に伊東深水が入門する。1924年には池田輝方、池田蕉園、島成園らとともに11名合作の新版画「新浮世絵美人合」12枚揃のうち、秋湖のみが2点の版画を手がけている。


title: ユリゴコロ

text: 『ユリゴコロ』は、沼田まほかるのミステリ小説。2011年4月4日に双葉社から単行本が刊行された。2014年1月9日には双葉文庫から文庫本が発売された。2017年に映画化された。


title: ユリゴコロ

text: 2011年の発売以降、販売部数累計25万部を超え、2012年には大藪春彦賞受賞、本屋大賞ノミネート、「このミステリーがすごい!」国内部門第5位など数々の国内ミステリーランキングにランクインした。アメリカ・中国・韓国・台湾でも翻訳出版された。


title: ユリゴコロ

text:
実家の父の書斎の押入れに、ひっそりと仕舞われていた4冊のノート『ユリゴコロ』。それは「私」が『ユリゴコロ』と呼ばれるものを探し求めて殺人を犯していくという生々しい内容だった。そのノートを読んだ亮介はその秘密に迫っていく。
2017年9月23日に吉高由里子主演で映画が公開。監督は熊澤尚人。PG12指定。興行収入は2億円台に留まった。


title: 小林真佐美

text: 小林 真佐美（こばやし まさみ、1993年12月19日 - ）は、日本の女優、女性歌手。大衆演劇劇団・小林劇団の若手リーダー。


title: 小林真佐美

text:
父は二代目小林隆次郎、母は小林真弓、兄は小林真、三代目小林隆次郎、小林正利という大衆演劇一家の長女として生まれる。
小林劇団の劇団員として幼少時から全国で公演した。
2016年4月、熊本県公演中に熊本地震で被災。5月末まで熊本市内にとどまりボランティア活動に携わりながら公演再開に尽力する姿がメディアで注目を集める。
2017年6月28日、シングル「よせよ」でCDデビュー。


title: 釋通慧

text: 釋通慧（しゃくつうけい、1927年 - 2013年）は中国の禅僧。俗姓は唐で、俗名は振幇であり、中国四川省遂寧市大英県蓬莱鎮に生まれた。円寂前に、三年後みんなの前で壷を開けるように弟子たちに指示した。2016年6月12日の吉時に壺開けした。開封すると、和尚の体が無傷のままで肉身仏であることが顕わになった。その後中国四川省の広漢市龍居寺の馬祖殿に祭ってある。


title: 釋通慧

text: 通慧は、1922年3月5日に生まれ、小さい頃から両親に従い、精進する。1931年に中国蓬渓のにて出家。1940年に中国宝光寺に妙能法師より具足戒を受けた。1941年に能海法師に追随して四川省成都市の浄慈寺で勉強。1942年に四川省の広漢市に居た。文化大革命期間中に龍居寺は没収・毀損され、僧侶たちは追放された。1986年に広漢市が再興されると、通慧法師は首任の住持となって寺を全面的に修復し、新しく羅漢堂、大本堂、蔵経楼、宿泊楼を建て、山門を立て直し、地蔵殿、天王殿及び鐘鼓楼等を修復した。2013年2月26日夜8時40分に没した後、壷に納められた。死ぬ事を弟子たちに伝える際に、3年後に皆の前で壷を開けるように指示しており、2016年6月12日に壺が開けられたところ、肉身は無傷で、肉身菩薩となったことを顕わした。


title: Turn-On

text:
Turn-Onは、1969年2月にアメリカン・ブロードキャスティング・カンパニーで放送されたアメリカ合衆国のスケッチ・コメディ番組である。
元々この番組は2話放送される予定だったが、1話目が放送された直後に打ち切られたため、テレビの歴史の中でも最低の番組の一つとして知られている。
Turn-Onの第1話は1969年2月5日の午後8時30分（東部標準時）に放送された。この時の出演者は、テレサ・グレイヴス（その年の秋に ""という別の番組にも出演している）、ディズニー作品やハンナ・バーベラ作品への出演で知られる歌手兼声優のハミルトン・キャンプ、子供向け番組の司会者としても知られる性格俳優兼声優のチャック・マッキャンであり、ゲスト司会者はティム・コンウェイが務めた。また、構成作家チームの中には、若いころのアルバート・ブルックスもいた。
この番組は ""のプロデューサーであるとが制作した。


title: Turn-On

text: ブリストル・マイヤーズ スクイブはこの2人と番組制作の契約を結んでおり、NBCとCBSにそれぞれ放送を持ちかけるも断られ、最終的には、ABCと13週間放送するという契約を結んだ。


title: Turn-On

text:
CBSの役員は「映像の切り替わりが速く、光過敏性発作を起こす視聴者が出てくるおそれがあるため、放送を断った」とのちに述べている。
この番組の製作総指揮を務めたディグビー・ウルフはこの番組を、「アニメーションやビデオテープ、ストップモーション・アニメーション映像、電子的な歪み、コンピュータグラフィックなどを通じて、視覚と感覚へコミカルな刺激を与えるものである」と称している。
番組の制作にはコンピュータが多用された。BGMはモーグ・シンセサイザーで演奏した曲が使われ、白い背景以外には何もセットがなかった。
"Laugh-In" とは異なり、この番組は「コメディ要素として、ほぼセックスだけに焦点を当てた」内容となっているため、矢継ぎ早のジョークや、きわどい風刺が多用された一方、笑い声は収録されなかった。また、この番組は生放送をしたりビデオテープに録画するかわりに、フィルムに収録された。一部のジョークは、コミック・ストリップのコマ割りのように、4つのスクリーンに分割される形で現れた。通常のテレビ番組ではクレジットが番組の冒頭か末尾に現れるのに対し、この番組はCMの前後に現れる方式をとっていた。
ゲスト司会者であるティム・コンウェイは「全米に向けて放送している間に番組が打ち切られたため、出演者やスタッフはその場に立ち尽くしていた」と振り返っている 。
オハイオ州クリーヴランドの放送局であるWEWS-TVは最初のCMに入った後、番組を再開させなかった (コンウェイは放送開始から11分後に番組を打ち切ったと述べている）


title: Turn-On

text:
WEWS-TVはネットワーク局であるABC宛に「あなたのところのやんちゃな少年たちが壁に汚い言葉を書かずにいられないようであれば、我々の壁を使わないでください。我々WEWSはこのようなことが起きる懸念を持って、"Turn-On"の放送を取りやめます」と、抗議の電報を送った。
オレゴン州ポートランドのKATU、ワシントン州シアトルのKOMO-TV、コロラド州デンバーのKBTVといった、西部標準時を採用する他の放送局もこの番組を見て放送しないことを決定した。このうち KBTVは「この番組は大多数の視聴者の神経を逆なでしかねないという考えから、我々はこの番組を放送しないことに対するためらいはありません」と述べている 。


title: Turn-On

text:
アーカンソー州リトルロックのKATVは番組の内容に難色を示しつつも放送を決定した結果、視聴者から抗議の電話が殺到した。
ニューヨークタイムズとAP通信は、番組に対して否定的な評価を下した。
ABCの役員はこの番組が失敗であったことを認め、「スマザーズ・ブラザーズや ""、ディーン・マーティンといったコメディ番組も信じられないほどきわどい番組だったが、面白くて人気があったため、"Turn-On"ほど騒ぎにはならなかった」と述べている 。
"TV Guide"は"Turn-On"の打ち切りを今シーズン一の爆弾と呼び、CBSとNBCはこの番組の質が悪かったから放送を拒否しており、性的要素に嫌悪感を覚えた視聴者が番組を見るのをやめたという見方を示した。
TV Guideは、ある人の意見として「視聴者と一体になって番組を作ろうという気がなく変人どもを一か所に集めた感じしかせず、視聴者の信頼を侮辱した感じがした」という言葉を取り上げ、「司会者かその相手のどちらかが番組の質を落としたのではないか」という考えを示した


title: Turn-On

text: 2008年、コンウェイは "Turn-On"が時代を先取りしすぎたとし、「番組放送から時がたった現在の視聴者は、当時と同じような思いをするかどうかわからない」と述べた。


title: Turn-On

text:
バート・アンドリュースは1980年に書いた"The Worst TV Shows Ever"という本の中で、「"Turn-On"は "Laugh-In"のもともとのコンセプトを忠実に再現した」と評価した。
また、カウンター・カルチャーコメディ番組の愛好者である小説家ハーラン・エリスンは、1969年に刊行された "Los Angeles Free Press"の中で「悪い番組ではないけど、洗練された番組でもない」と評した。
1969年2月7日、ABCは"Turn-On"の放送を休止することを明らかにし、2月12日に放送される予定だった分については"ABC Wednesday Night Movie"として映画『』を30分繰り上げて放送することを決定した 。
"TV Guide"は2月12日に放送されるはずだった回にはロバート・カルプと当時彼の妻だったフランス・ニュイエンが司会を務める予定だったとしている。


title: Turn-On

text: 2月10日、ABCは番組の打ち切りを正式に発表した。


title: Turn-On

text:
この決定を受け、 WEWS, KBTVとKATV はABCに番組の放送を再開しない旨を伝え、他の放送局もこの番組を放送するだけの予算がないことから、同じく番組の放送を打ち切る旨をABCに伝えた 。
番組放送中、ABCの交換台の人員が20人だったのに対し、かかってきた抗議の電話は369件だった。
ABCの役員はスポンサーであるブリストルマイヤーズに対して番組を受け入れることができなかった旨を伝え、ブリストルマイヤーズはシュラッターとフレンドリーに番組を打ち切るよう命じた。
多くの人々は、番組名がティモシー・リアリーの "Turn on, tune in, drop out"というドラッグ使用を肯定する言葉からきているのではないかと受け止めていた。
結局"Turn On"が割り当てられていた放送枠には、 1966年に放送を終了した"The King Family Show"が放送再開という形で割り当てられた。このとき、ノーマン・リアーは"The King Family Show"の再開シーズンの第1話の脚本を書いたが、メインキャラクターであるアーチー・バンカーが口汚い頑固親父という設定で書かれていたため、"Turn-On"の時と同じように視聴者を不愉快にさせることを恐れたABCがによって却下された。この没になった脚本をCBSは気に入り、1971年にはこの脚本を基にしてAll in the Familyとして放送した。
2002年、"Turn-On"はTV Guideの「史上最悪のテレビ番組ワースト50」（50 Worst TV Shows of All Time）の第27位にランクインした
ほか、"What Were They Thinking?: The 100 Dumbest Events in Television History"の第25位にランクインした。


title: パエニバシラス科

text: パエニバシラス科（"Paenibacillaceae"）は、フィルミクテス門バシラス目に属するグラム陽性の真正細菌の科である。パエニバシラス属などがこの科に属している。


title: シンガポール標準時

text: シンガポール標準時（シンガポールひょうじゅんじ、,SST、,WPS、）はシンガポールで使用されている標準時。協定世界時より8時間進んでいる（UTC+8）。夏時間はない。


title: シンガポール標準時

text: イギリス領マラヤの一部であったシンガポールは英領マラヤ標準時（）を使用していた。


title: シンガポール標準時

text: 第二次世界大戦が始まり、シンガポールが日本に占領されると1942年2月15日に日本標準時（UTC+9）に移行した。その後、第二次世界大戦が終結し、イギリスによる統治に戻ると再びマラヤ標準時を採用した。


title: シンガポール標準時

text: マレーシア政府は1981年12月31日にマレー半島の時刻を30分進めて東マレーシアと時刻を統一し、UTC+8とすることを宣言した。これに合わせてシンガポールもUTC+8へ移行することとなり、香港、台北、北京、マニラ、パースと同じ時間帯となった。そしてこの標準時をシンガポール標準時（SST）とした。


title: 隈之城保育園

text: 隈之城保育園（くまのじょうほいくえん）は、社会福祉法人隈之城福祉協会が設置し、薩摩川内市隈之城町1434に所在する保育所である。


title: ロバート・スノッドグラス

text: ロバート・スノッドグラス（Robert Snodgrass、1987年9月7日 - ）は、スコットランド・グラスゴー出身のプロサッカー選手。スコットランド代表。ウェストハム・ユナイテッドFC所属。ポジションは、ミッドフィールダー。


title: ロバート・スノッドグラス

text: リヴィングストンFCでキャリアをスタート。


title: ロバート・スノッドグラス

text: スターリング・アルビオンFCへのレンタルを経て、2008年にリーズ・ユナイテッドAFCに移籍。リーズでは2009-10シーズンにフットボールリーグ・チャンピオンシップ昇格を達成した。2012年2月、キャプテンに任命されたが、リーズとの契約延長を拒否し7月にノリッジ・シティFCに移籍。


title: ロバート・スノッドグラス

text: 2013-14シーズン終了後、ノリッジの降格に伴いハル・シティAFCに移籍。しかし膝に重傷を負いシーズンを丸々棒に振った。2014-15シーズン終了後、ハルはチャンピオンシップに降格したがスノッドグラスは残留を選んだ。翌シーズン、昇格プレーオフを勝ち抜きプレミア復帰に貢献した。


title: ロバート・スノッドグラス

text: 2017年1月、ウェストハム・ユナイテッドFCに1020万ポンドで移籍。


title: ロバート・スノッドグラス

text: 各年代でスコットランド代表に選出され、2011年2月にA代表初キャップ。


title: 青梅市民会館

text: 青梅市民会館（おうめしみんかいかん）は東京都青梅市にあった公共施設。


title: 青梅市民会館

text: 1966年（昭和41年）9月竣工、同年10月に開館。鉄筋コンクリート造地下1階・地上3階建ての建物にはコンサートや演劇に利用できる大ホール（固定席585、車椅子席10）のほか、複数の貸し会議室・和室・料理教室などを備えており、青梅駅周辺にある複数の公共施設の一つとして長らく市民に利用されてきた。青梅街道と、旧青梅街道の岐路に位置する。脇の路地を挟んだ所には青梅商工会議所がある。


title: 青梅市民会館

text: しかし建物の老朽化および耐震性の問題に加えて、市民会館前を通る青梅街道が災害時の緊急輸送道路に指定されていることから早急な建替えあるいは耐震化が必要な状態であったため取り壊しを決定。2017年（平成29年）3月31日をもって施設貸出を中止し50年半の歴史に幕を下ろした。


title: 青梅市民会館

text: 青梅市では駅周辺の公共施設について再編・集約化を進めることで維持管理費用の縮減や管理運営の効率化を図ることにしており、跡地には新しい生涯学習施設が2019年までに建設される予定となっている。


title: RSA波

text: ＜RSA波（呼吸性洞性不整脈）＞


title: RSA波

text: 心拍数は呼吸の仕方に同期して吸気時には間隔が短くなり、呼気時には長くなります。心拍変動（R-R間隔）を周波数解析した際にみられる高周波（HF）成分（0.15～0.4Hz・約4秒周期）です。また、副交感神経活動（増幅要因）によって影響を受けることから、副交感神経機能の指標とされることがあります。


title: RSA波

text: （副交感神経が亢進（活性化）している場合にのみ心拍変動に現れる）


title: ジェファーソンビル

text: ジェファーソンビル (Jeffersonville) は、アメリカ合衆国各地の地名である。


title: お酒は夫婦になってから

text: 『お酒は夫婦になってから』（おさけはふうふになってから）は、クリスタルな洋介による日本の漫画作品。2015年4月3日より、無料マンガサイト『やわらかスピリッツ』（小学館）にて連載中。


title: お酒は夫婦になってから

text: 2017年5月1日の時点で、累計発行部数が25万部を突破した。また、アニメイトタイムズは4月29日の記事の中で、主人公・千里が酔った時に口にする「しふく！」というフレーズがカクテル好きの間で知られるようになったと報じている。


title: お酒は夫婦になってから

text:
PR会社で働く水沢千里は無口ながらも、主任職を任されるほど有能かつ努力家で、周囲からも尊敬されていた。だが、アルコール類は一切嗜まない。一方で、彼女は愛する夫・壮良の前だけでは彼の手作りカクテルを呑み、仕事の時とは全く違った素のキャラクターをさらけ出すのだった。
本作はそんな二人の仲睦まじい日常を、酒類に関する薀蓄と共に描いたラブコメである。2017年4月、TVアニメ化されることが発表された。2017年10月より12月までTOKYO MXほかにて5分枠の短編アニメとして放送された。放送終了後、未放送となる第14話が2018年10月6日から8日までGYAO!にて配信される。


title: サム・バイラム

text: サミュエル・マーク・”サム”・バイラム（Samuel Mark "Sam" Byram、1993年9月16日 - ）は、イングランド・エセックス州サロック出身のプロサッカー選手。ノッティンガム・フォレストFC所属。ポジションは、ディフェンダー。


title: サム・バイラム

text: リーズ・ユナイテッドAFCの下部組織で育成され、2012年5月にトップチームに昇格。2012年8月のフットボールリーグカップ・シュルーズベリー・タウンFC戦でトップチームデビュー。


title: サム・バイラム

text: 2016年1月、ウェストハム・ユナイテッドFCに移籍。


title: ロクスベリー

text: ロクスベリー (Roxbury) は、アメリカ合衆国各地の地名である。


title: スイセイギンカ

text: 『スイセイギンカ』は、2017年2月24日に暁WORKSより発売された18禁美少女アドベンチャーゲーム。英語による副題は"Aquatic Mercury"。


title: スイセイギンカ

text: 10年前に化学薬品の運搬事故や、その後に殺人事件などが発生した海の近くの港街の瑞穂で相馬いざなは10年ぶりに親友と再会してとんでもない事実を伝えられる。


title: ハンター式

text: ハンター式(Hunterian system)とは、インドの固有名詞をラテン文字で表記するための翻字方式のひとつ。IASTと異なって子音の表記にダイアクリティカルマークを使用しないため、複数の子音が同じ文字に翻字される欠点があるものの、広く使われている。


title: ハンター式

text: IASTが学者むけであるのに対し、ハンター式は行政用の固有名詞の翻字方式と言える。


title: ハンター式

text: ウィリアム・ウィルソン・ハンターは、『インド帝国地誌』(Imperial Gazetteer of India、1881年初版)の編纂にあたって、統一翻字方式を提案した。ハンターの案は早く1869年7月にできていたが、多少の変更の上で1870年に承認され、1871年に『インド固有名詞正書法ガイド』として出版された。


title: ハンター式

text: ハンターは当時あったいくつかの翻字方法から、ウィリアム・ジョーンズの方式、すなわち母音はイタリア語風に、子音は英語風に、という原則を採用した。長母音はアキュートアクセントで（のちに、1908年の新版『インド帝国地誌』ではマクロンを使うように改訂）表される。しかし、この方式は英語圏の人間に理解できないダイアクリティカルマークを多用する欠点があり、ハンターはダイアクリティカルマークの使用を最小限にとどめようとした。


title: ハンター式

text: 『インド帝国地誌』に使われた翻字方式は後に考案者名にしたがってハンター式と呼ばれた。日本の国土地理院に相当するインド測量庁はハンター式を採用し、『地誌学ハンドブック』(Handbook of Topography、1911年初版)の第6章において『インド帝国地誌』に記されたつづりを権威あるものと認めた。インドが独立した後も『インド帝国地誌』のつづりは権威であり続け、その意味でハンター式は公式の地名翻字方式と言える。しかしこの方式が時代おくれであることは認識されている。


title: ハンター式

text: その後、外名を内名に変える（ボンベイからムンバイへの変更など）ことはあったが、これは翻字方式が変わったわけではない。


title: ハンター式

text: パキスタンやバングラデシュでも同様にハンター式が使われ続けているという。


title: ハンター式

text: 『インド帝国地誌』には翻字方法自身は記されていないので、ここでは『地誌学ハンドブック』第6章の附属書Bに従う。


title: ハンター式

text: ch chh sh gy などのつづりはIASTと大きく異なる。


title: ハンター式

text: そり舌音と歯音、m以外の鼻音、、、などが区別されない。kh gh も2種類の音を表す。


title: ハンター式

text: ブータンのゾンカ語で1997年に採用された地名用の翻字方式は、chh のつづりを使っていて、ハンター式の影響が見える。


title: ハンター式

text: ミゾ語（ルシャイ語）の正書法はラテン文字を使用しているが、もともとJames Herbert LorrainとFrederick William Savidgeという宣教師がハンター式を元に考案したものである。


title: ハンター式

text: UNGEGNでは、ハンター式を元にして、ダイアクリティカルマークを加えて異なる音を区別しようとしている。


title: ビショッフェン

text: ビショッフェン () はドイツ連邦共和国ヘッセン州ギーセン行政管区のラーン＝ディル郡に属す町村（以下、本項では便宜上「町」と記述する）である。


title: ビショッフェン

text: ビショッフェンは、アールタール堰沿いのニーダーヴァイトバッハ盆地に位置する。ディル川左岸の支流であるを堰き止めた広さ 57 ヘクタールのこの人造湖は、主に洪水対策のために用いられていたが、やがてレジャーアクティビティにも利用されるようになった。


title: ビショッフェン

text: ビショッフェンは、北はバート・エントバッハおよびグラーデンバッハ、東はローラ（以上3市町村はいずれもマールブルク＝ビーデンコプフ郡）、南東はビーバータール（ギーセン郡）、南はホーエンアール、南西はミッテンアール、西はジークバッハ（以上3市町村はいずれもラーン＝ディル郡）と境を接している。


title: ビショッフェン

text: ビショッフェンは、ビショッフェン地区、ニーダーヴァイトバッハ地区（行政機関所在地）、オーバーヴァイトバッハ地区、ロスバッハ地区、ヴィルスバッハ地区で構成されている。


title: ビショッフェン

text: ニーダーヴァイトバッハおよびオーバーヴァイトバッハは、早くも800年頃ののエーバーハルディ文書に初めて記述されている。他の集落の記述は13世紀末から14世紀初めにかけてなされている。これらの集落は様々な聖界あるいは俗界領主の支配を受けたが、時代とともに、所領分割、借金の質草あるいはフェーデによって現在の町域の大部分がに統合されていった。


title: ビショッフェン

text: ヘッセン方伯、マインツ選帝侯、帝国自由都市ヴェッツラー、ナッサウ伯の支配地域の狭間に位置することから常に政治的に不安定な状態に置かれていた。三十年戦争で住民たちは貧困、飢餓、破壊に苦しんだ。この集落たちがそうした状態から立ち直るには長い時間を要した。


title: ビショッフェン

text: 現在のビショッフェン地区は中世にはオーバービショッフェンとニーダービショッフェンに分かれていた。オーバービショッフェンは、飢餓、戦争の影響、1356年から1432年のペストによって荒廃した。その後の文献では、ニーダービショッフェンが単にビショッフェンと記述されている。デルンバッハのフェーデ後、長い分水界（グラーデンバッハ、ラーヒェルスハウゼン、ヒュルスホーフ、アンゲルブルク、リックスフェルト）を越えるケルン - ライプツィヒ交易路が衰退し、アールタール（アール川の谷）が新しいケルン - ライプツィヒ交易路として重要性を増した。そのルートはディレンブルク/ヘルボルンからオッフェンバッハ、ビショッフェン、ニーダーヴァイトバッハ、ロスバッハ、アルテンヴァースを経てマールブルクに至る。この街道は、ヘッセンの国境防衛施設（ミッテルヘッセン国境防衛線）沿いのビショッフェン近郊で通行税徴収のために遮断された。この古い街道を現在は連邦道 B255号線が引き継いでいるが、ニーダーヴァイトバッハからは古いルートから外れている。


title: ビショッフェン

text: かつてビショッフェンが属していたゾルムス伯領アムト・ケーニスベルクは、ヘッセン方伯とゾルムス伯が等分して統治していた。1628年10月30日にヘッセン＝ダルムシュタット方伯とゾルムス伯は協定を結び、これによってアムト・ケーニスベルクは最終的に方伯領となった。これ以後、現在のビショッフェン町内の集落は、1866年までヘッセン＝ダルムシュタット方伯領に属した。その後は1945年までプロイセン王国のビーデンコプフ郡に属した。


title: ビショッフェン

text: ヘッセン州の地域再編に伴って、1974年7月1日にビショッフェン、ニーダーヴァイトバッハ、オーバーヴァイトバッハ、ヴィルスバッハが自主的に合併し、新たなビショッフェン町が形成された。ロスバッハはこれ以前の1972年4月1日にニーダーヴァイトバッハに編入されていた。


title: ビショッフェン

text: 地理上の位置と経済的指向からビショッフェンは1972年7月1日にヴェッツラー郡に編入され、1977年1月1日にラーン＝ディル郡に移行した。


title: ビショッフェン

text: 以下にビショッフェンを統治した領邦や行政体の一覧を列記する。ビショッフェンの町議会は23議席で構成される。


title: ビショッフェン

text: 首長は、ヘッセン州の地方自治体法によれば、首長の他ビショッフェンの場合には6人の名誉職によって構成される自治体指導部の長である。この町の町長は2010年6月1日から無所属のラルフ・フェノールが務めている。


title: ビショッフェン

text: ビショッフェンには委員長と5人の委員からなる諮問委員会がある。2016年のヘッセン州地方選挙以後、ディーター・シュナイダーが委員長を務めている。


title: ビショッフェン

text: この町は、1987年12月18日にヘッセン州内務大臣により以下の紋章の使用が許可された。ビショッフェン町の紋章は、銀の斜め波帯で二分割。向かって左上は青地で司教杖の内側に向かう金の湾曲部分。向かって右下は緑地に金の貝殻。


title: ビショッフェン

text: 斜めの波帯は、町内を流れるアール川を、司教杖 () の湾曲部はこの町の名前を暗示している。ヤコブの貝殻は、ニーダーヴァイトバッハの福音主義マリエン教会の祭壇に祀られた聖ヤコブの象徴である。ニーダーヴァイトバッハは1357年からヤコブの巡礼道沿いに位置している。


title: ビショッフェン

text: 図柄: 青地に直立し、赤い舌と爪で威嚇する銀の獅子。その右前脚に金の司教杖を握っている。


title: ビショッフェン

text: この紋章は1957年4月26日にヘッセン州内務大臣に認可された。


title: ぎょしゃ座イータ星

text: ぎょしゃ座η星（）は、ぎょしゃ座にある3等星の恒星である。


title: ぎょしゃ座イータ星

text: 視等級は3.18等で、ヒッパルコス衛星によって求められた年周視差の値に基づくと、地球からは約243光年離れている。


title: ぎょしゃ座イータ星

text: ぎょしゃ座η星は、太陽よりも大きな恒星で、質量は太陽の約5倍、半径は約3倍である。スペクトル型はB3V型であり、中心部で水素による核融合反応が起きている、主系列星の段階にある。明るさは太陽の955倍であり、表面温度は17,201Kになる。自転速度は95km/sで、その値に基づくと、自転周期が1.8日になる。年齢は3,900万年とされている。


title: ぎょしゃ座イータ星

text: 固有名は、ラテン語で「小山羊」を意味するハエドゥス (Haedus) 。紀元前3世紀に活躍した古代ギリシアの詩人アラトスによると、ぎょしゃ座η星とζ星は、クロノスから逃れてクレタ島のイディ山に隠れていた幼少時のゼウスに乳を与えて育てた山羊アマルテイアであるとされる。そのため、古代ギリシアでは「小山羊たち」を意味する"Εριφοι"（エリフォイ）と呼ばれた。後にラテン語で同じく「小山羊たち」を意味する "Haedi"（ハエディ）と呼ばれ、ζ星とη星はそれぞれ「小山羊」を意味する単数形の "Hoedus I"（ホエドゥス・プリムス）、"Hoedus II"（ホエドゥス・セクンドゥス）、あるいは "Haedus I" （ハエドゥス・プリムス）、"Haedus II" （ハエドゥス・セクンドゥス）と呼ばれた。2017年6月30日、国際天文学連合の恒星の固有名に関するワーキンググループは、"Haedus" をぎょしゃ座η星の固有名として正式に承認した。


title: ぎょしゃ座イータ星

text: また、アラビア語で「（馭者の）手首」を意味する"المِعْصَم"、"al-micşam"に由来する "Mahasim"とも呼ばれたが、これは現在θ星の固有名とされている。


title: ぎょしゃ座イータ星

text: 中国では、η星はε星、ζ星、υ星、ν星、τ星、χ星、26番星と共に「柱(Zhù)」という星官を成している。η星は、その3番目の恒星とされているため、"柱三"と呼ばれる。


title: 橋善

text: 橋善（はしぜん）は東京・新橋にあった天ぷら屋。1831年（天保2年）創業の老舗で天丼のルーツ店のひとつとも言われ、巨大なかき揚げを乗せた天丼で知られていた。はじめは屋台の蕎麦屋であったが、やがて天ぷらが専業となり、1865年（慶応元年）に芝口一丁目（現在の港区新橋1-7-11）に店を構えてからは同所を動かず、2002年（平成14年）閉店した。その名残は建物の名前に橋善ビルとして残る。店名は創業者の初代橋本善吉から。明治期の東京では銀座の天金と新橋の橋善がもっとも流行った天ぷら屋といわれている


title: 橋善

text: 橋善を有名にしたのは巨大なかき揚げを乗せた天丼である。橋善のかき揚げの材料は小エビ、小柱、三つ葉だけで直径12センチメートル、厚さは10センチもあろうかと言う大きさである。この大きさのかき揚げを上手く揚げるには熟練の技が必要で、揚げ鍋も南部鉄製の重さ20キロ、厚さは2センチもある大鍋を使用した。普通に揚げたのではこの大きさのかき揚げを上手くあげることは出来ず、鍋のヘリに具材を盛ってから滑り込ます。


title: 橋善

text: 橋善の味・品質へのこだわりは相当なもので、エビなども解凍後3日間冷蔵庫に置いても生で食べられるほどのものを使い日経流通新聞1983年7月18日18面、1983年7月21日18面、粉も年度によって微妙に性質が違うことにすら注意し、油も仕入先にゴマの絞り方まで指定し、圧搾機などは使わず、和紙で一滴一滴ろ過したゴマ油を使い、材料も近くの築地で選びに選び抜いた良品を使用した。天丼のタレにもこだわり、当主は営業時間中タレの味を一定に保つため店から離れることが出来ないほどであった。天ぷらは庶民のものというこだわりも持っていた橋善はその値段に比べて原価高になっていた。味・品質にこだわりぬいたため橋善は一店主義で支店やのれん分けはしなかった。


title: 橋善

text: 1831年（天保2年）橋本善吉が新橋で屋台の蕎麦屋を始める。この橋本善吉が初代で屋号を自分の名から橋善とした。蕎麦に乗せるために天ぷらも揚げ始めた。あるとき、職人が売れ残りの天ぷらをご飯の上に乗せて食べたら美味しかったところからこれを売り始めたところ、これが当たり屋台の店は大繁盛、橋善は蕎麦屋から天丼を名物とする天ぷら屋へと変わっていった。1865年（慶応元年）には現在地に固定店舗を構えるようになった。特に1872年（明治5年）に新橋 - 横浜間の鉄道が開通すると始発駅のそばにある橋善はさらなる盛況となった。1914年（大正3年）に東海道線が東京駅発になってからは客足がやや落ちたとはいえそれでも日に1000人からの客が来た。1961年（昭和36年）でも日に500 - 600人の客数でその半数はかき揚げ丼を頼んだという。店舗は次第に大きくなり1983年の店舗は客席数200席という大きさである。1989年（平成元年）には4階建てだった店を9階建てのビルに変え、地下一階から二階までは店舗、3階以上にはテナントをいれた。しかし、その後客足が減っていった。世間の嗜好が多様化し銀座の他店が豊富なメニューを用意していく中で、天ぷらだけの橋善は客層を広げられなかったとされている。また、材料にこだわりぬいた方針は原価高にもつながった。そのうえ職人の退職・定年が続き高度な職人技を要求される橋善のクオリティを保つのも難しくなった。2002年には橋善は休業し、橋善の建物はすべてテナントビルとなった。


title: 橋善

text: 店主は死後代々が橋本善吉と記録される。女性の店主も（本名とは別に）第何代橋本善吉と呼ばれる。1998年の店主は五代目橋本善吉で女性であった。


title: 橋善

text: アルベルト・アインシュタイン夫妻が来日した1922年（大正11年）、アインシュタイン夫人が心配したのは慣れない日本食であった。しかしアルベルト・アインシュタイン博士夫妻に出された橋善の天ぷら弁当に夫妻はそのあまりの美味しさに驚いたという。夫人の懸念も解消し夫妻は43日間日本に滞在した。


title: JR東海品川ビル

text: JR東海品川ビル（ジェイアールとうかいしながわビル）は、東海旅客鉄道（JR東海）が所有する東海道新幹線の品川駅の駅ビルで、新幹線の線路およびホームの直上に立地する。品川駅東口地区再開発地区計画と東海道新幹線品川駅開業に合わせて建設された。


title: JR東海品川ビル

text: 港南口（東口）への自由通路を挟んで北側（東京駅寄り）がA棟（自社ビル）、南側（新横浜駅寄り）がB棟（賃貸）となっており、A棟には新幹線北口改札、B棟には南口改札があるほか、オフィステナントとしてはA棟にJR東海東京本社とジェイアール東海情報システム（エクスプレス本部）・新幹線メンテナンス東海（品川旅客事務所）、B棟にジェイアール東海エージェンシー・ジェイアール東海建設・ジェイアール東海コンサルタンツ・ジェイアール東海不動産・新生テクノスなどが入居。また、改札内を除くと北口改札上にスターバックスコーヒー、南口改札脇にジェイアール東海ツアーズが店舗を構える。3階が改札階で、1～2階部がホームとなり、4～7階がオフィスフロアになる。


title: JR東海品川ビル

text: この他、A棟のさらに北側に単身者社宅と物流倉庫を兼ねた別棟があり、こちらも含めた延床面積は49,931mになる。建物敷地内には特別高圧受電所も設置されている。


title: JR東海品川ビル

text: なお、港南口正面のアトレが入居するJR品川イーストビルは東日本旅客鉄道（JR東日本）の所有となる。


title: 月花美人

text: 『月花美人』（げっかびじん）は、1990年代後半にSPEEDで発売されたアダルトゲームシリーズ。第1作である『月花美人』は、2002年にディスカバリー製作によりアニメ化されている。本シリーズでは、調教内容の組み合わせによってパラメータが変動する「連華システム」というものが搭載されている。


title: 月花美人

text:
『真・月花美人〜ひとりしづか〜』では調教内容だけでなく、キャラクターの服装によってもパラメータやイベントが変動するという仕組みになっている。
また、『真・月花美人〜ひとりしづか〜』では簡易シミュレーションモードである「チューリップモード」も搭載されている。


title: 月花美人

text:
主人公・伊藤晴一は、義母・霖によって緊縛の悦楽を教え込まれ、緊縛師としての顔を持っていた。
だが、晴一は大学受験に失敗したため、義母の元を離れて受験勉強に専念すべく、「かざはな荘」という古いアパートへと引っ越した。
引っ越してから間もなく、晴一はアパートの屋根裏にSM用の調教部屋があるのを見つける。アパートの大家である天羽深雪に事情を聴いたところ、深雪がマゾヒストであり、調教を望んでいることが判明する。
晴一は深雪への調教を開始した。そんな中、晴一の義妹である霧子が調教されにやってくる。
晴一は調教の師匠である知念早雲に相談したうえで、霧子をメス犬として調教する。
さらにそこへ、霖もアパートを訪れ、晴一の調教師としての生活は多忙になっていくのであった。


title: 月花美人

text:
山間にある総内町の神社にて、宮司の妻が一人幼児を見つけ、警察に届け出る。
しかし、結局親が見つからず、幼児の身に着けていた服に「彰人」という縫い取りが入っていたことから、幼児は宮司夫妻に引き取られることとなった。だが、宮司夫妻は世間の目を気にしていたため、彰人と呼ばれた幼児は夫妻の親戚である尾崎家へ養子に出され、宮司の家に預けられているという扱いになった。
その後、彰人は宮司の家に娘・操が生まれたことを機に自分が不要になるのではないかという恐怖を抱き、、自分が一家の中で他人であることを意識する。
それでも、彰人は操と互いにひかれあい、将来を誓い合うようになるが、彰人は大学進学のため故郷を離れる。


title: 月花美人

text: その後、大学生になった彰人は、勤務先である法律事務所にて、自分の故郷で養父母が殺害されたことを知り、故郷に戻った。


title: 月花美人

text:
調教師・采女大樹は、叔父である源三からある女性への調教を頼まれた。
亡き義父・栄一よりも技量が劣ることを自覚していた大樹は、なぜ叔父が頼んできたのかを疑問に思っていた。
その女性が栄一の門弟の娘にして彼の幼馴染である八千草栞であり、借金のかたに源三のもとへ送られてきたということを聞かされた大樹は調教に対して消極的になるものの、心のどこかで興奮していることに気付いていた。


title: 月花美人

text: そこへ、大樹の義妹である倉又ひなのも調教に加わってきた。


title: 月花美人

text: ※以下の声優はアダルトアニメ版のもの。


title: 広瀬宏之

text: 広瀬 宏之（ひろせ ひろゆき、1969年 - ）は、小児科医、小児精神科医、医学博士。


title: 名古屋市稲武野外教育センター

text: 名古屋市稲武野外教育センター（なごやしいなぶやがいきょういくセンター）は、愛知県豊田市稲武町井山に所在する名古屋市の教育施設。


title: 名古屋市稲武野外教育センター

text: 1966年（昭和41年）9月、中学生を対象とした野外教育施設として開設された。この施設においては、名古屋市の中学2年生を対象とした自然理解・協働・自立および自律・人間性を学ぶ様々な活動を行っている。1967年（昭和42年）より名古屋市の全中学校が利用している。2015年（平成27年）度の使用実績は、引率者を含め、年間約1万8千人となっている。


title: 小西美術工藝社

text: 株式会社 小西美術工藝社（かぶしきかいしゃ こにしびじゅつこうげいしゃ）は、日本の東京都港区に本社を置く、社寺等の伝統建築や邸宅の設計や施工、国宝や重要文化財などの文化財の修繕と補修を業務とする企業。2016年時点で日本の文化財装飾に関わる4割の職人を抱える業界最大手企業である。


title: 小西美術工藝社

text: 創業は寛永年間で日光東照宮の造営に関わった職人の喜兵衛に始まり、それ以来日光東照宮を中心とした建造物文化財の漆塗り、彩色、かざり金具のなどの工芸品の修理を行っている。明治期に業務を全国規模に拡大し、1957年に現在の小西美術工藝社が法人として設立された。1950年から2013年4月までの国指定の国宝・重要文化財と地方自治体指定の文化財の修理・施工実績は292件。1976年から東京国立博物館館内に漆工修理室を構え文化財の保存・修理を行っている。


title: 小西美術工藝社

text: 代表取締役社長はデービッド・アトキンソンで、社長就任以降に旧態依然とした業界の慣行を打ち破り、社の業務改革に努めたことがメディアに取り上げられた。


title: アンドレ・クルル

text: アンドレ・クルル（、1987年5月8日 - ）は、オランダのサッカー選手。ポジションはGK。


title: アンドレ・クルル

text: 北ホラント州に生まれ、AZアルクマール、AFC'34、FCユトレヒトの下部組織に在籍した。2008年にユトレヒトとプロ契約を締結したが、シーズンを通じて出場はなく、2009-10シーズンはエールステ・ディヴィジのテルスターにレンタル移籍した。SBVエクセルシオール戦でプロ初出場し、2-2の引分となった。このシーズン、19試合に出場した。


title: アンドレ・クルル

text: 2010年にユトレヒトに戻り、同年6月のUEFAヨーロッパリーグ 2009-10・2次予選のKFティラナ戦ではベンチに入ったものの出場機会は無かった。8月にスパルタ・ロッテルダムにレンタル移籍し、21試合に出場した。


title: アンドレ・クルル

text: 2011-12シーズンはエールステ・ディヴィジのAGOVVアペルドールンにレンタル移籍。シーズン終了後、マルタ・プレミアリーグのバレッタFCに移籍した。バレッタではUEFAチャンピオンズリーグ予選に4試合出場した。しかし1か月で退団し、コロンビアのボヤカ・チコFCに移籍。2012年9月27日のミジョナリオスFC戦で初出場、0-1で勝利した。2014年1月にデポルティーボ・パストに移籍。2月11日にはAFC'34が前任のボブ・ベーンティイェスの退任に伴って彼が新たなゴールキーパーコーチに就任すると発表したが、プエルトリコのやスペインのアロヨCP、オランダのFCフローニンゲンからもオファーもあり、2月28日にフローニンゲンに移籍した。なお、6月にはバヤモンに移籍した。


title: アンドレ・クルル

text: 2015年にに移籍し、同年にはSCカンブール・レーワルデンに移籍した。2016年6月28日に福島県2部のいわきFCに加入。同年12月2日、退団が発表された。


title: アンドレ・クルル

text: 2017年、SVスパケンブルフに加入。


title: アンドレ・クルル

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アンドレ・クルル


title: オリジナル。

text: 「オリジナル。」は、TrySailの楽曲。岡田麿里が作詞、クラムボンのミトが作曲を手掛けた。ユニットの5枚目のシングルとして、2017年2月8日にアニプレックスから発売された。


title: オリジナル。

text: 「オリジナル。」は、テレビアニメ『亜人ちゃんは語りたい』のオープニングテーマとして制作された。HoneyWorksとのコラボレーションシングルである「センパイ。」同様青春を題材とした楽曲であるが、同作が恋の歌であるのに対し、本曲は友情の歌で、『亜人ちゃんは語りたい』に登場するキャラクターの心情に寄り添い、前半は自分の個性を模索して後半では互いに個性を分かり合える相手を見つけるストーリーの歌詞となっている。


title: オリジナル。

text: 2017年1月7日に行われたライブイベント『LAWSON presents TrySail First Live Tour “The Age of Discovery”calling at NAGOYA』にて初披露された。


title: オリジナル。

text: 2017年2月8日にアニプレックスから発売された。オリジナルシングルとしては「High Free Spirits」から9ヶ月ぶりのリリースとなる。初回生産限定盤・期間生産限定盤・通常盤の3形態で発売され、初回生産限定盤にはアーティストミュージック・ビデオを収録したDVD、期間生産限定盤にはテレビアニメ『亜人ちゃんは語りたい』のオープニングテーマバージョンの楽曲及び、同アニメのノンクレジットオープニング映像を収録したDVDが同梱された。また同日より、音楽配信も行われている。


title: オリジナル。

text: 初回生産限定盤・通常盤のジャケットは雨宮が傘、麻倉がカゴ、夏川が帽子を持った写真になっている。この小物は例えば夏川は「夏」から帽子、といったように選ばれた。


title: オリジナル。

text: ミュージック・ビデオはお互いを知らない3人が何かに引き寄せられて集まっていくストーリーが展開されている。ソロのシーンが多く、3人一緒に写るのは最後に展望台に集まるシーンのみとなっている。歌唱パートは静岡県の天文台で撮影が行われた。


title: 石井村 (兵庫県神戸市)

text: 石井村（いしいむら）は、かつて兵庫県（神戸市）に存在していた村。


title: 石井村 (兵庫県神戸市)

text: 1889年6月1日、新たに兵庫県神戸市 - 町村制施行に伴い湊村に編入となったため地方自治体として消滅した。


title: 石井村 (兵庫県神戸市)

text: 旧村域は現在の兵庫区石井町及び天王町の一部（かつての石井村天王）に相当する。


title: 石井村 (兵庫県神戸市)

text:
東は奥平野村、西は夢野村に挟まれていた。「農業、水車、線香製造業により生計は豊か」（『西摂大観』）だったという。
名前の由来はこの地の石製の井戸、あるいは石が多く出たことなど。JR神戸線　神戸駅から神戸市バス7系統　石井橋下車


title: 久米賞・百合子賞

text: 久米賞・百合子賞（くめしょう ゆりこしょう）は、日本の文学賞。


title: 久米賞・百合子賞

text:
福島県郡山市にゆかりのある作家、久米正雄と宮本百合子を顕彰し、未発表の小説や詩を募集している。1962年に創設された。公益社団法人郡山青年会議所が主管している。
郡山市、郡山市教育委員会、公益財団法人郡山市文化・学び振興公社こおりやま文学の森資料館が共催している。規定枚数は、小説の場合は400字詰め原稿用紙30枚以内、詩の場合は5編とされている。対象者は、郡山市内に在学・在籍する中学3年生。優秀作品にはそれぞれ正賞、佳作、入選として作品集などで発表のうえ表彰される。正賞受賞校には学校賞として表彰される。男子に久米賞が、女子に百合子賞が贈呈される。


title: PAVARIE

text: PAVARIE（パヴァリエ）とは、西日本高速道路（NEXCO西日本）が高速道路のサービスエリア（SA）・パーキングエリア（PA）に展開する商業施設である。


title: PAVARIE

text: 施設の上の名前にコンセプトが書かれてるのが特徴。例 : 「PAVARIE びわ湖大津」。


title: PAVARIE

text: 例えば、バラのソフトクリームおよびバラ園がある、「PAVARIEローズマインド福山」。


title: PAVARIE

text: エコエリアでソーラーパネルがいっぱい置かれていてエコな食事を提供する、「パヴァリエエコエリア山田」。


title: 極雀

text:
極雀（ごくじゃん）とは、2016年7月25日より開始されたフジテレビONEで放送されている麻雀バラエティ番組である。
正式タイトルは「麻雀最極決定戦!サバイバルバトル極雀」である。


title: ハーマン・ペリー

text: ハーマン・ペリー（Herman Perry, 1922年5月16日 - 1945年3月15日）は、アメリカ合衆国の軍人。アフリカ系アメリカ人。第二次世界大戦中、アメリカ陸軍の兵士として従軍していたが、後に将校を殺害した上で脱走した。


title: ハーマン・ペリー

text: 1922年、ノースカロライナ州モンロー近くにて生を受ける。陸軍入隊後は第849工兵大隊（849th Engineer Battalion）の一員としてに派遣され、レド公路の建設にも参加している。


title: ハーマン・ペリー

text: 1944年3月3日、ペリーの上官だったハロルド・キャディ中尉（Harold Cady）は、職務怠慢を理由に彼を逮捕して現地の軍刑務所に送ろうと試みた。ペリーは以前にもその刑務所に収監されたことがあり、虐待が横行していることを知っていた。キャディに発見されると、ペリーは小銃を構えて自分に近づくなと警告し、「後ろに下がれ」（Get back）と繰り返した。


title: ハーマン・ペリー

text: それでも前に進もうとしたため、ペリーはキャディを射殺した。その後、追跡を逃れてジャングルへと逃げ込んだペリーは、インド北東部やビルマ北部に暮らすナガ族が送っていた「首狩り族」風の生活様式を真似ながら生き延びていくことになる。陸軍によって2度逮捕されたが脱走に成功している。また、2度目の逮捕時には殺人について有罪判決を受け、1944年9月4日には軍法会議によって死刑が宣告された。最終的には1945年3月9日にアッサム州にて逮捕され、3月15日に絞首刑が執行された。


title: ハーマン・ペリー

text: 2008年、とジョージ・P・ペレケーノスによるペリーの伝記『』が出版された。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: シュヴァイトニッツ包囲戦（シュヴァイトニッツほういせん、）は、七年戦争中に4度おきた、シュヴァイトニッツ要塞（現ポーランド領）の包囲。シュヴァイトニッツは当時のシュレージエンにおける補給基地であり、この要塞を確保することでバルト海岸から川を上って主戦場のボヘミアへ補給を送ることができた。一方のハプスブルク家率いるにとっても、シュヴァイトニッツはザクセン選帝侯領への補給路を確保するための要地であった。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 4度の包囲はそれぞれ1757年、1758年、1761年、1762年におき、全て要塞の降伏に終わった。最後の包囲戦に勝利したプロイセン軍は終戦後もシュヴァイトニッツを保持した。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: コリンの戦いで勝利した後、フランツ・レオポルト・フォン・ナーダシュディ将軍率いるオーストリア軍はシュヴァイトニッツの包囲に取り掛かった。6週間後の1757年10月末にが塹壕からの砲撃を開始、11月11日にはオーストリア軍が要塞側のでつながれた2つのを強襲した。オーストリア軍は3列の陣形で攻撃、1列目は撃退されたがアマダイ率いる2列目の攻撃は陣地の占領に成功した。翌12日、率いる守備隊は降伏した。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 第一次包囲の後、シュヴァイトニッツはオーストリア軍のシュレージエンにおける要塞の1つとなっていた。その駐留軍8千人の指揮官はであり、彼は要塞を修理し、補給を運び込んだ。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 1757年末にブレスラウ包囲戦が終わると、次の目標がシュヴァイトニッツであることは明らかであった。実際、プロイセン軍は1758年3月に攻城兵器を準備したが、悪天候により塹壕からの砲撃が始まったのは4月1日のことであった。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: プロイセン側では工兵のが工事をはじめ、夜のうちにガルゲン砦（、1号要塞とも）へ400歩ずつ接近した。プロイセン騎兵の一軍が（、現ポーランド領ザヴィシュフ）近くの山の後ろに移動して連絡線を確保した。4月2日の夜には砲台を築き始めたが、オーストリア軍が準備を整えていたため、プロイセン軍は押し返された。攻撃を成功させるには集中砲火で攻めるしかないため、プロイセン軍はこの時は反撃しなかった。5日、がいくつか運び込まれたため要塞への通路への砲撃が開始され、オーストリア軍の大砲は攻撃を受けて使用不能になった。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 6日、砲台が完全には完成しないことが明らかになったため、フリードリヒ2世はもう待たないことを決定、まだ完成していない大砲も射撃させてオーストリア軍の大砲を破壊することを命じた。8日、大砲5門が要塞への砲撃をはじめた。これによりオーストリア軍の砲撃が止んでプロイセン軍が前進しはじめた。10日から15日までバルビの工事が進み、15日には攻城梯子を使っての強襲が決定され、翌16日に率いる軍勢が塹壕に集結した。プロイセン軍は1時にガルゲン砦とヤウアーリンガー砦（）への集中砲火をはじめ、同時に強襲部隊が前進し、擲弾兵の3個連隊も前進した。掩護に続いて強襲部隊の小部隊が進んでガルゲン砦を制圧、駐留軍である士官3人と兵士153人は捕虜にされた。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 主要塞を失ったテュールハイムはプロイセン軍の指揮官との交渉を開始、4月18日に正式に降伏した。オーストリア軍5千人が捕虜になった一方、プロイセン軍は死者10名、負傷48名しか出さなかった。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: その後、要塞の指揮官にはが任命され、4個大隊が守備軍として駐留した。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: オーストリア軍の指揮官エルンスト・ギデオン・フォン・ラウドンは1761年9月にシュヴァイトニッツ要塞を再び包囲した。9月30日、1757年の包囲を成功させたはの村で集結し、翌10月1日の朝2時に4列で要塞を強襲した。アマダイ軍は激しい抵抗をはねつけてアウトワークを占領、も登りきった。守備軍の指揮官は降伏せざるを得なかった。戦闘によりプロイセン軍は捕虜3,776人、負傷者1,000人以上を出し、大砲211門と大量の食料と弾薬を奪われた。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 1762年6月21日、は率いる砲兵隊とルフェーブル（）率いる穴掘り部隊を含む21個大隊と25個部隊を率いてシュヴァイトニッツの包囲を開始し、8月7日に要塞を完全に包囲した。この時のオーストリア駐留軍は約1万2千人であった。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: プロイセン軍の攻撃目標はヤウアーリンガー砦（、シュティーギツァー砦（）とも）であった。8月13日、砦の前にあるログハウスが爆発した。オーストリア軍はここで要塞陥落の危機に気づき、15日から16日にかけての夜に1,500人でプロイセン軍の砲台と包囲軍を撹乱しようとしたが失敗、さらにレオポルト・フォン・ダウン率いる救援軍が16日のライヒェンバッハの戦いでプロイセン軍に敗れた。一方のプロイセン軍も19日に攻撃を仕掛けたが失敗、オーストリア軍が砲台を強化したため一時的に撤退した。22日の攻撃も失敗し、坑道戦への移行が決定された。爆弾室の準備は31日に完了したが、その間にもオーストリア軍の砲撃はだんだんと激しくなり、準備は困難を極めた。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: 爆弾は9月1日に爆発し、長さ94フィート、広さ26フィートの大穴が開き、プロイセン軍にすぐに占領された。プロイセン軍は要塞から撃たれた砲火から身を守るために、占領範囲を拡大しようとしたが、5日には一旦撤退せざるを得なかった。しかしオーストリア軍にも問題がおき、7日には火薬の使用を制限した。これはプロイセン軍に有利だったが、雨が降り続けたため爆弾で開いた大穴に水が溜まり、穴に身を隠せなかったプロイセン兵士が大損害を出す結果となった。9月10日、もう1つのログハウスが爆発したが、前進しようとしたプロイセンの包囲軍に対しオーストリア軍は爆弾で押し返した。 このため、プロイセン軍は爆弾をもう1つ準備し、今度は16日に爆発して長さ60フィート、広さ15フィートの穴を開けた。プロイセン軍はヤウアーリンガー砦からの激しい砲撃に晒されつつ、2つの穴を繋げる道を築き、足場の確保に成功した。21日、フリードリヒ2世は別の砦に放火してオーストリア軍の目を逸らすことを命令、作戦に失敗したルフェーブルを更迭、また大本営を（、現ポーランド領ピエシツェ）から（、現ポーランド領ヴィトショフ・ゴルニ）へ移動した。その後数日間、プロイセン軍は砦に接近するために爆弾を何度も爆発させた。10月8日、ヤウアーリンガー砦の火薬庫が爆発して、プロイセン軍のフォン・モルトケ中隊とザクセン＝ゴータ・ウムス・レーベン中隊によりオーストリア軍が200人の損害を出した。同日、プロイセン軍の爆弾が再び爆発、砦に甚大な損害を与えた。


title: シュヴァイトニッツ包囲戦 (七年戦争)

text: ここにきてプロイセン軍の坑道戦の成功が明らかになり、オーストリア軍の指揮官は10月9日に降伏、残ったオーストリア軍9千人とともに捕虜になった。包囲中、オーストリア軍では士官80人と兵士2,947人が死亡した。


title: 富田一彦

text: 富田 一彦（とみた かずひこ）


title: オワライターズ

text: 『オワライターズ』は、フジテレビで放送されたお笑い番組。


title: オワライターズ

text: 「オワライターズ」とは“お笑い”＋“ライター”を組み合わせた造語で、ネタ作りに才能を発揮する人気芸人4名が“オワライターズ”を結成し、今をときめく人気芸人たちにネタを書きおろすという企画。


title: オワライターズ

text: ネタ作りに定評のある芸人が人気芸人にネタを提供。


title: オワライターズ

text: ライターたちはプレイヤーとなる芸人たちからネタの発注を受け、様々な要望を聞き、何度も打ち合わせを繰り返し、台本を完成させていく。


title: オワライターズ

text: 一方のプレイヤーは提供されたネタを何度も稽古を積み重ね台本を暗記し、完成したコラボ作品を番組で披露する。


title: カムク・モンゴル

text: カムク・モンゴル・ウルス(,1147年-1206年)とは、チンギス・カン登場以前のモンゴル・ウルスを指す歴史用語である。現代モンゴル語発音でハマグ・モンゴル(Khamag Mongol)とも表記され、直訳すると「全き(あまねき)モンゴル」となる。モンゴル部の指導者であったチンギス・カンの曾祖父カブル・カンによって建国され、モンゴル帝国(イェケ・モンゴル・ウルス)の直接の前身となった。


title: カムク・モンゴル

text: フラグ・ウルスで編纂された『集史』には「モンゴル」の起源について、「当初モンゴル族はテュルク族との戦いから逃れてエルグネ谷(エルグネ川流域)に住んでいたが、やがて人口が増えてきたのでエルグネ谷を離れて『三河(オノン・ケルレン・トーラ)の源』ブルカン・カルドゥンに移住した」と記している。一方、「モンゴル」が最初に中国の史書に登場するのは唐代のことで、史書は室韋(オトゥズ・タタル/三十姓タタル)の一派、蒙兀室韋が「倶倫湖(フルン湖)」から流れ出る「望建河(エルグネ河)」南岸に居住していたと記しており、モンゴル部の源住地がエルグネ河畔であったと記す『集史』の記述と一致する。


title: カムク・モンゴル

text: また、エルグネ河流域に居住していた頃のモンゴル部は、考古学上ブルホトイ文化のアルグン類型に分類されるグループであったと推測されており、この「アルグン類型」はブルホトイ文化の中でも最もテュルク系文化＝ウイグル可汗国の影響の及んでいない文化であった。


title: カムク・モンゴル

text: ブルホトイ文化アルグン類型は11世紀頃よりエルグネ流域からオノン河下流域に影響を与え始め、12世紀初頭にはオノン河上流域にまで拡大した。同じ11世紀にはキタイ人による遼朝がモンゴル高原に進出して拠点を築いており、このようなモンゴル部(ブルホトイ文化アルグン類型)の西進はキタイ人との交渉・交易によってモンゴル社会が発展したためと考えられている。遼代の史料にも、モンゴル人が馬などの革・毛製品をもってキタイ人と交易したことが記録されている。また、1084年にはモンゴル人が遼朝に朝貢したことが記録されているが、朝貢を行ったのは「萌古国」と「遠萌古国」の2集団であり、この頃のモンゴル部が未だ政治的に統一されていないことを示唆している。


title: カムク・モンゴル

text: 12世紀中葉には女真人の金朝によって遼朝が打倒され、モンゴル高原の環境は激変した。金朝は遼朝と異なりモンゴル高原の経営よりも中原への進出に積極的であり、そのため遼朝という抑えのなくなったモンゴル部は南下を開始した。考古学的には、この頃ブルホトイ文化アルグン類型がウンドゥグン文化(初期モンゴル文化とも呼ばれる)に変容し、その分布圏をオノン河流域から南方のケルレン・トーラ流域にまで拡大させた。このようなブルホトイ文化アルグン類型＝ウンドゥグン文化の移動と拡大こそが、『集史』の伝える「モンゴルのエルグネ谷から『三河の源』への移住」に相当するものと見られている。


title: カムク・モンゴル

text: モンゴル部の移住と拡大は周囲の諸部族との軋轢を生み、モンゴル部と周辺の諸部族との抗争は激化し、モンゴル部族社会では優れた軍事的指導者が必要とされるようになった。このような経緯を経て、「モンゴル」は部族的段階から族長を有する首長制段階に移行し、「カン」を戴く(カムク・)モンゴル・ウルスへと変容するに至った。


title: カムク・モンゴル

text: トンビナイ・セチェンの息子カブル・カンは未発達な状態にあったモンゴル社会を統一して自らを君主とする首長制国家に進展させ、このようなカブル・カンの事跡を『モンゴル秘史』は「カブル・カンはあまねきモンゴル(カムク・モンゴル)を統べた」と表現している。


title: カムク・モンゴル

text: モンゴル部の諸氏族を傘下に置いたカブル・カンは大規模な兵力を動員することが可能となり、金朝への侵攻を開始した。南宋との対立も抱える金朝はカブル・カンの侵攻を抑えることができず、連年敗戦を喫した。1147年、やむなく金朝はカブル・カンと講和を結び、西平河以北の27城を割譲し、毎年牛・羊・米・荳を与えることを約し、更にカブル・カンを「朦骨(モンゴル)国主」として冊封した。この時、カブル・カンは「祖元皇帝」を自称し、天興と改元したという。


title: カムク・モンゴル

text: カブル・カンは自らの息子ではなく又従兄弟に当たるアンバガイを後継者とし、カブル・カンの死後にはアンバガイ・カンが即位して「あまねきモンゴル」を統べた。しかし、アンバガイ・カンはタタル部の謀略によって娘が嫁入りするのを送る途上で捕らえられ、金朝に送られてそこで処刑された。これ以後、タタル部はモンゴル部最大の仇敵として抗争を続けることとなる。


title: カムク・モンゴル

text: アンバガイ・カンの死後、モンゴル部は新たにカブル・カンの息子クトラ・カンをゴルゴナク川原で推戴した。クトラ・カンはカダアン・タイシらと協力してモンゴル部の復権とタタル部の打倒を目指して闘ったが果たせなかった。また、クトラ・カンの治世においてカブル・カンの孫、クトラ・カンの甥に当たるイェスゲイ・バートルはメルキト部に嫁ぐ予定であったホエルンを掠奪し、自らの妻とした。


title: カムク・モンゴル

text: クトラ・カンの死後、モンゴル社会では有力氏族間の対立が続いたため、遂に「あまねきモンゴル」を統べるカンは選出されなくなった。キヤト氏集団の長であるイェスゲイ・バートルが一時有力となったものの、イェスゲイもまたタタル部の謀略によって毒殺されてしまった。イェスゲイの死によってモンゴル部の内部分裂は決定的となり、アンバガイ・カンを始祖とするタイチウト氏はカブル・カンを始祖とするキヤト氏と袂を分かち、イェスゲイの長子でキヤト氏の長となったテムジンの下からは多くの民が離散した。


title: カムク・モンゴル

text: 後にテムジンが成長しかつて離散したモンゴル部の民を取り戻すと、テムジンはクトラ・カン以来の「あまねきモンゴル」を統治するチンギス・カンとして推戴された。しかしチンギス・カンは旧来の氏族的な紐帯に頼るカムク・モンゴル・ウルスの体制を改革して千人隊を基盤とする新たな統治制度を確立し、こうしてカムク・モンゴル・ウルスはイェケ・モンゴル・ウルス(モンゴル帝国)へと変貌を遂げた。


title: DEAREST DROP

text: 「DEAREST DROP」（ディアレストドロップ）は、田所あずさの楽曲。Q-MHzが作詞、作曲を手掛けた。田所の6枚目のシングルとして、2017年4月26日にLantisから発売された。


title: DEAREST DROP

text: 本曲は、テレビアニメ『終末なにしてますか? 忙しいですか? 救ってもらっていいですか?』のオープニングテーマとして制作された。田所は同アニメで、ヒロインのクトリ・ノタ・セニオリス役（以下クトリと表記）としても出演している。切なくて儚い曲調で、前作の「運命ジレンマ」や前々作の「1HOPE SNIPER」と異なり、王道のアニメソングになっている。歌詞はアニメの世界観に寄せられており、同作にて、クトリは15歳くらいで寿命を迎える妖精兵という種族であり、主人公に恋をするが残された時間が少ないキャラクターとして描かれているが、そういったクトリの心情を表したものとなっている。レコーディングの際にはQ-MHzの畑亜貴、田代智一、田淵智也も立ち会い、畑から"儚さの中にも力強さを入れて"と歌詞の解釈などについて、田代と田淵からは歌の技術的な面についてそれぞれディレクションを受け、また楽曲の世界観がアニメに寄せられていることから感情移入もしやすく、迷うことのないレコーディングだったという。


title: DEAREST DROP

text: 2017年3月7日深夜放送の『ミュ〜コミ+プラス』にて初解禁され、4月9日に水戸市で開催された『AZUSA TADOKORO LIVE TOUR 2017〜DilEMmA〜』茨城公演にて初披露された。


title: DEAREST DROP

text: 白を基調とした幻想的なミュージック・ビデオとなっており、アニメ『終末なにしてますか? 忙しいですか? 救ってもらっていいですか?』のエンディングテーマ「フロム」を歌うTRUEがゲスト出演している。最後に金魚鉢を持つシーンがあるが、これは「フロム」のミュージック・ビデオに繋がる仕掛けとなっている。


title: DEAREST DROP

text: 2017年4月26日にLantisから発売された。田所あずさのシングルとしては、前作『運命ジレンマ』から約3ヶ月ぶりのリリースとなる。アーティストジャケット盤、アニメジャケット盤の2形態でリリースされ、カップリングには「残存エレジー」が共通で収録され、アーティストジャケット盤のみ「レッドラズベリー」も収録されている。また同日より音楽配信が行われている。


title: DEAREST DROP

text: 共通カップリング曲の「残存エレジー」は藤本記子が作詞を務めた。これは藤本が『アイドルマスター ミリオンライブ!』で田所が演じるキャラクターが歌う「アライブファクター」の作詞をしていて、また同作内で別のキャラクターの歌として「リフレインキス」を書いており、この2つの詞のギャップに驚いた田所が藤本に自分のソロ活動でも詞を書いてもらいたい、とお願いしたことがきっかけとなっている。


title: タタ・トゥンガ

text: タタ・トゥンガ（,)）とは、モンゴル帝国のチンギス・カンに仕えたウイグル人で、ウイグル式モンゴル文字をモンゴル帝国に広めた事で知られる。


title: タタ・トゥンガ

text: タタ・トゥンガは元来ナイマン部のタヤン・カンに仕えるウイグル人で、ナイマン部の金印・金銭を管理していた。ナイマン部がチンギス・カンに滅ぼされると、タタ・トゥンガは金印を抱いて逃げたが、モンゴル軍に捕らえられてチンギス・カンの下に引き出された。


title: タタ・トゥンガ

text: チンギス・カンはタタ・トゥンガに「タヤン・カンの領地は今や全て我が物となったのに、汝は何故印を持って逃げたのか？」と問うた所、タタ・トゥンガは「私は自らの職務として、金印を死守して主君の手に返すことを望むのみである。どうして他人の手に委ねることができようか」と答えた。チンギス・カンはこれを聞いて「忠孝の人である」と評価し、またタタ・トゥンガの持つ金印の用途について尋ねた。タタ・トゥンガは「金銭の出納、人材の委任、その他一切の事に金印を押すことで信頼ある命令書の証しとするのです」と答えた。


title: タタ・トゥンガ

text: これを聞いたチンギス・カンは印章(タムガ)の有用性を認め、これ以後自らの発する命令文(ジャルリグ)には必ず印章を用いるよう側近の者に通達し、また印章の管理はタタ・トゥンガに一任した。


title: タタ・トゥンガ

text: また、タタ・トゥンガはウイグル文字にも通じていたため、チンギス・カンはタタ・トゥンガに命じて太子・諸王にウイグル文字を用いてモンゴル語を記す方法を教えさせ、これによってモンゴル帝国においてウイグル式モンゴル文字の使用が広まった。


title: タタ・トゥンガ

text: タタ・トゥンガはオゴデイ・カーンの治世に亡くなったが、その後クルク・カーン(武宗カイシャン)の時代に雁門郡公に追封された。


title: 法華寺 (北海道せたな町)

text: 法華寺（ほっけじ）は、北海道久遠郡せたな町大成区都にある日蓮宗の寺院。山号は久遠山。


title: 法華寺 (北海道せたな町)

text: 大正13年（1924年）佐々木春海が設立した日蓮宗道場久遠教会が起源。昭和5年（1930年）大塚泰浄を開山に久遠山法華寺を公称した。


title: テキサス郡

text: テキサス郡（Texas County）


title: 亀倉龍希

text: 亀倉 龍希（かめくら りゅうき、1995年7月31日 - ）は、日本とブラジルのサッカー選手。ポジションはMF。なお、フルネームはテオドロス・リュウキ・カメクラ・パナゴプーロス（）。実父はサッカー代理人のテオである。


title: 亀倉龍希

text:
北海道札幌市に生まれた。
東京ヴェルディ1969のジュニアユースに所属した後、2012年にFCポルトU-19に移った。2013年にポルティモネンセSCにレンタル移籍し、12月11日のGDシャヴェス戦で初出場を飾った。


title: 亀倉龍希

text: 2014年6月30日にポルトU-19に復帰すると、翌日ポルトBに昇格し、7月16日にポルティモネンセに完全移籍した。


title: 亀倉龍希

text: 2018年6月27日から静岡市のJ-STEPで行われた浦和レッズのトレーニングキャンプに練習生として参加したが、2週間ほどでキャンプを離れ、移籍には至らなかった。


title: 亀倉龍希

text: 2017-18シーズンからポルティモネンセでチームメートとなった中島翔哉はヴェルディのジュニアユースで1学年先輩にあたり、公私にわたり通訳を務めサポートしている。


title: 九州戯曲賞

text: 九州戯曲賞（きゅうしゅうぎきょくしょう）は、九州地域演劇協議会などが主催する戯曲賞。2009年創設。九州7県で活動する劇作家が対象となっている。創設以降は毎年開催していたが、2016年は実施がなく、以降隔年開催となっている。最終審査員は、九州に縁のある劇作家が務めることが多い。


title: 九州戯曲賞

text:
平成21年　大賞　森馨由（長崎県）『白波の食卓』
平成22年　大賞　該当作なし｜佳作　河野ミチユキ（熊本県）『義務ナジウム』
平成23年　大賞　島田佳代（鹿児島県）『四畳半の翅音』
平成24年　大賞　谷岡紗智（福岡県）『家出』｜大賞　川津羊太郎（熊本県）『憑依』
平成25年　大賞　後藤香（福岡県）『タンバリン』
平成26年　大賞　幸田真洋（福岡県）『となりの田中さん』｜大賞 木下智之（福岡県）『喜劇ドラキュラ』
平成27年　大賞　河野ミチユキ（熊本県）『チッタチッタの抜け殻を満たして、と僕ら』


title: 九州戯曲賞

text:
平成21年 中島かずき、横内謙介、松田正隆、土田英生
平成22年 中島かずき、古城十忍、横内謙介、松田正隆、岩崎正裕
平成23年 永井愛、中島かずき、古城十忍、松田正隆、土田英生
平成24年 岩松了、中島かずき、古城十忍、横内謙介、松田正隆
平成25年 岩松了、中島かずき、古城十忍、松田正隆、岡田利規
平成26年 岩松了、中島かずき、古城十忍、横内謙介、岡田利規
平成27年 岩松了、中島かずき、横内謙介、岩崎正裕　前田司郎
平成28年 実施なし
平成29年 中島かずき、市原佐都子、桑原裕子、松井周、佐藤信


title: 九州戯曲賞

text: 九州地域演劇協議会


title: 妙覚寺 (札幌市)

text: 妙覚寺（みょうかくじ）は、北海道札幌市中央区円山西町にある日蓮宗の寺院。旧本山は市川市の大本山正中山法華経寺、小西法縁。師子相承の祖師像を祀る。


title: 妙覚寺 (札幌市)

text: 中山妙宗寺院として昭和26年（1951年）函館市に開設された願満鬼子母神教会が起源。


title: 妙覚寺 (札幌市)

text: 昭和29年（1954年）現在地に移転し妙覚寺として開創した。


title: 妙覚寺 (札幌市)

text: 昭和47年（1972年）中山妙宗の日蓮宗復帰により日蓮宗寺院となる。


title: 妙覚寺 (札幌市)

text: 以下の曼荼羅本尊を所蔵する。


title: 妙法寺 (旭川市)

text: 妙法寺（みょうほうじ）は、北海道旭川市6条通19丁目右にある日蓮宗の寺院。山号は延寿山。旧本山は身延山久遠寺。


title: 妙法寺 (旭川市)

text: 明治30年（1897年）阿部格太郎の尽力で開設された日蓮宗説教所が起源。本堂は明治29年（1896年）説教所の開設に先立ち建立された。


title: 浜松市立東陽中学校

text: 浜松市立東陽中学校（はままつしりつ とうようちゅうがっこう）は、静岡県浜松市南区西町にある公立中学校。


title: 浜松市立東陽中学校

text: 東陽中学校は4階建ての南校舎と3階建ての北校舎に分かれ、体育館、武道場、プール、グラウンドなどが設置されている。正門からは北校舎へ続くアーチ階段が見える。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 田中 早苗（たなか さなえ、1884年（明治17年） - 1945年（昭和20年）5月25日）は日本の翻訳家。男性。本名は田中 豊松（たなか とよまつ）で、この名義での著訳書もある。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 英語とフランス語を解し、博文館の雑誌『新青年』などで、、ウィルキー・コリンズ、エミール・ガボリオ、ガストン・ルルーなどの作品の翻訳紹介につとめた。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 1884年（明治17年）、秋田県秋田市に生まれる。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 1907年（明治40年）、早稲田大学高等師範部英語科卒業。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 雑誌『海外之日本』（海外之日本社）記者、雑誌『太陽』（博文館）嘱託記者を歴任した。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 1937年（昭和12年）4月より東京市赤坂区史編纂事務嘱託として『赤坂区史』の編纂に従事する。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 1945年（昭和20年）5月25日、疎開先の奈良県で病死。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 『新青年』には早い時期から翻訳者として参加し、「文学味の強い異常小説」を好んで翻訳、江戸川乱歩などに影響を与えた。特に、フランスの作家の翻訳紹介で知られる。1928年（昭和3年）に春陽堂より出版されたルヴェル『夜鳥』について、乱歩は「田中さんの数多い飜訳書中の白眉ではないかと思う」と評している。田中の翻訳を介してルヴェルの影響を受けた作家に、小酒井不木、夢野久作などがいる。ルヴェルを紹介した人間は田中以前にもいたが、最も精力的に翻訳を行ったのは田中であった。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: イギリスの作家では、やアーサー・マッケンなどの異色作家を偏愛した。ただし、マッケンの翻訳は行っていない。乱歩によれば「その作品が非常に特殊なもので、大衆性があるかどうか疑問だった」ためだという。一方で、本格探偵小説にはほとんど関心を示さなかった。


title: 田中早苗 (翻訳家)

text: 『新青年』編集長・森下雨村邸に集まってブリッジにいそしんでいたグループの一員であり、また森下とは碁敵同士でもあった。森下の帰郷後は乱歩とも交流を深めた。乱歩は「世事にうとく、流行に反逆し、古風を守って譲らず、金銭的には損ばかりしている人であった」と評している。


title: ワーナー・ブラザース・アニメーション

text: ワーナー・ブラザース・アニメーション(Warner Bros. Animation)は、アメリカ合衆国のエンターテインメント企業ワーナー・ブラザースの子会社であるアニメ製作会社である。


title: ワーナー・ブラザース・アニメーション

text: 1933年に設立されたを前身とし、映画・テレビでのアニメ作品の製作を行っている。特に、『ルーニー・テューンズ』や『トムとジェリー』といったコメディー作品や、DCコミックスの漫画を原作とするスーパーヒーロー作品で知られている。


title: ワーナー・ブラザース・アニメーション

text: 上記の『ルーニー・テューンズ』に登場するバッグス・バニー、ダフィー・ダック、トゥイーティーなどは、ワーナー・ブラザースを代表するキャラクターであり、『トムとジェリー』に登場する猫とネズミのコンビ、トムとジェリーと共に、日本でも人気のあるキャラクターとなっている。


title: ワーナー・ブラザース・アニメーション

text: 映画においては、1996年に公開された『スペース・ジャム』では、実写とアニメーションを合成する技法を用いて、当時人気のバスケットボール選手であったマイケル・ジョーダンを『ルーニー・テューンズ』のキャラクターと共演させている。また2013年より、それまで映画作品を担当していたワーナー・ブラザース・フィーチャー・アニメーション(Warner Bros. Feature Animation)に代わって設立された専門部署ワーナー・アニメーション・グループ(Warner Animation Group)がCGによるアニメ映画作品を手掛けており、『LEGO® ムービー』をはじめとするレゴブロックを題材にした作品を発表している。


title: ワーナー・ブラザース・アニメーション

text: また近年ではウェブ配信シリーズとして『』『DCスーパーヒーロー・ガールズ』を製作。YouTube上の公式チャンネルで公開している。


title: ドニール・ヘンリー

text: ドニール・ジョー＝ディー・アシュリー・ヘンリー（Doneil Jor-Dee Ashley Henry、1993年4月20日 - ）は、カナダ・ブランプトン出身のプロサッカー選手。サッカーカナダ代表。バンクーバー・ホワイトキャップス所属。ポジションは、ディフェンダー。


title: ドニール・ヘンリー

text: トロントFCの下部組織で育成され、2010年8月にトップチームに昇格。2011年6月のニューイングランド・レボリューション戦でトップチームデビュー。


title: ドニール・ヘンリー

text: 2015年1月、ウェストハム・ユナイテッドFCに移籍。8月のUEFAヨーロッパリーグ予選・AFCアストラ・ジュルジュ戦で移籍後初出場。


title: ドニール・ヘンリー

text: 2017年12月22日、バンクーバー・ホワイトキャップスに移籍。オタワ・フューリーFCへの約1か月間のレンタル移籍を経て、2018年6月に移籍後初出場。


title: ドニール・ヘンリー

text: U20年代からカナダ代表に選出されており、U23代表の一員としてロンドンオリンピック予選に参加した。


title: ドニール・ヘンリー

text: 2012年8月のトリニダード・トバゴ戦でA代表初キャップ。


title: ドニール・ヘンリー

text: 2013年6月、2013 CONCACAFゴールドカップ参加メンバーに選ばれた。


title: 行動嗜癖

text: 行動嗜癖（こうどうしへき、Behavioral addiction）、プロセス嗜癖（process addiction）、過程嗜癖（かていしへき））とは、 嗜癖の一形態であり、当人の身体的、精神的、社会的、金銭的な幸福に対してネガティブな結果を招くにも関わらず、報酬刺激をもたらす非薬物関連行動へ強迫的に従事している状態。自然報酬（natural reward）とも呼ばれている。これにはΔFosB という転写因子が関与することが判明しており、行動と薬物の両方の嗜癖に関与する共通因子であって、報酬系における神経適応セットに関連するとされている。


title: 行動嗜癖

text: 現在の診断モデルにおいては、行動嗜癖の臨床現場での診断に必要な基準は作成されていない。DSM-5においては新しい分類として行動嗜癖を追加しようと提案されているが、現在含まれているのはギャンブル障害のみである。オンラインゲーム嗜癖は、今後の研究課題として付録に加えられた。


title: 行動嗜癖

text: 行動嗜癖は衝動制御障害と呼ばれることもあり、治療可能な嗜癖の形態としてますます認識されている。


title: 行動嗜癖

text: 嗜癖性ありとして特定されている過剰行動には、ギャンブル、摂食、性交、ポルノ、パソコン、ビデオゲーム、インターネット、エクササイズ、買い物がある。


title: 行動嗜癖

text: 行動嗜癖は治療可能な状態である。治療手法には心理療法、薬物療法、またはその組み合わせが行われ、一般的なのは認知行動療法（CBT）である。CBTは強迫的行動を引き起こすパターンを特定し、より健康的な行動を促進するためにライフスタイルの変更を行うことに焦点を当てている。行動嗜癖の治療のために承認された薬物は現在のところ存在しないが、物質依存の治療に使用されるいくつかの薬物は、ある種の行動嗜癖にも有益であり得る


title: バージニア・ホール

text: バージニア・ホール・ギヨ（英語：Virginia Hall Goillot、1906年4月6日-1982年7月8日）は、アメリカ人の女性スパイである。第二次世界大戦中はイギリスの特殊作戦執行部、その後はアメリカの戦略諜報局や中央情報局(CIA)のに所属していた。 大英帝国勲章が叙勲されている。


title: バージニア・ホール

text: 彼女はスパイという事もあり "Marie Monin", "Germaine", "Diane", "Marie of Lyon", "Camille"、 "Nicolas".などの別名でも知られている。ナチスドイツ側では、「アルテミス」と呼ばれており、ドイツ秘密国家警察は「連合国のスパイの中で最も危険なスパイ」と評価していた。


title: バージニア・ホール

text: 彼女はメリーランド州ボルチモアで、母Barbara Virginia Hammelと父Edwin Lee Hallの娘として生まれた。Roland Park Country School、その後名門のラドクリフ・カレッジ、（コロンビア大学）バーナード・カレッジに在学し、フランス語、ドイツ語、イタリア語を学んだ。最終的にヨーロッパで勉強をしたがっていた。両親の援助でドイツ、オーストリア、フランスへの旅行とともに勉強に励み、最終的に1931年にポーランドのワルシャワにあるアメリカ大使館で領事業務員として任命された。


title: バージニア・ホール

text: 国務省外交局で仕事をすることを望んでいたが、1932年頃にトルコで狩りをした際に誤って自分の左脚を撃ち挫折した。脚はひざ下から切断され、彼女に"Cuthbert"と名づけられた木製の義足を付けることとなった。この怪我は彼女が将来辿るはずだった外交キャリアを強制的に閉ざし、1939年に国務省を辞職した。その後、ワシントンD.C.のアメリカン大学の大学院に通学した。


title: バージニア・ホール

text: 戦争が始まる頃、ホールはフランスのパリに居た。1940年夏のナチス・ドイツのフランス侵攻でフランスが敗北した時、救急活動に参加していた。


title: バージニア・ホール

text: ホールはロンドンに向かい、新しく設立されたイギリス特殊作戦執行部（SOE）の志願兵となり、1941年8月にヴィシー政権下のフランスに舞い戻った。そこで15か月を過ごし、フランスの占領地下とヴィシー政権下の地下抵抗組織（）の活動家たちと連絡を取りつないだ。当時、彼女はニューヨークポストの特派員の肩書きで活動していた。


title: バージニア・ホール

text: 1942年11月にドイツが急にフランス全土を支配下に収めた際、ホールはかろうじてスペインに逃れることが出来た。ちょっとした気まぐれで、自身の義足に"Cuthbert"のコードネームをつけた。米空軍情報局のデニス・ケーシー博士によると、フランス人は彼女に「la dame qui boite（足を引きずる女）」、ドイツ人は手配書に「the limping lady（片足を引きずっている女）」のニックネームをつけたと述べている。


title: バージニア・ホール

text: 彼女が脱出する前に、彼女はSOEに「"Cuthbert" が途中でトラブルを起こさなければいいのだけど」と連絡した。事情を知らないSOEは「"Cuthbert" がトラブルを起こすなら、彼を排除しろ」と返答している。1943年7月、秘密裏に彼女へ大英帝国勲章名誉メンバー（MBE）が授与された。


title: バージニア・ホール

text: ホールは1944年3月にアメリカ戦略諜報局（OSS）の特殊作戦支部に加入し、占領されたフランスに戻れるよう支援を要請をした。彼女には敵の背後で極秘に活動するスパイとしての訓練はまったく必要なく、OSSはすぐに要求を飲み、Marcelle Montagneの名前が入った偽造身分証の手配とイギリスの高速魚雷艇でブルターニュへの上陸が行われた（義足はパラシュートで降ろされた）。


title: バージニア・ホール

text: コードネーム"Diane"を名乗った彼女は、ゲシュタポ（ドイツの秘密国家警察）の捜査から逃れ、フランス中央部の抵抗組織と接触した。彼女は補給物資と部隊の降下地点の指定を行い、セーフハウスを築き、ノルマンディーで上陸した連合軍とJedburgh部隊の連絡を取り持った。ホールは、ドイツ軍に抵抗する3つの大隊へのゲリラ戦術訓練を支援し、9月に連合軍が彼女の部隊と合流するまで重要な報告を続けた。


title: バージニア・ホール

text: 1950年、OSSのエージェントPaul Goillotと結婚した。1951年、中央情報局（CIA）に所属し、フランス議会情勢のインテリジェンスアナリストとして働いた。彼女は特別活動課の一員として夫と共に働いた。


title: バージニア・ホール

text: 1966年にメリーランド州バーンズビルの農場に引退した。


title: バージニア・ホール

text: 1982年7月8日、メリーランド州ロックビルのShady Grove Adventist Hospitalで満76歳で亡くなった。第二次世界大戦で活躍した女性スパイは、メリーランド州ボルチモア、PikesvilleのDruid Ridge Cemeteryで永い眠りについている。


title: 延滞料

text: 延滞料（, , ）、または延滞料金は、返却期限を過ぎても物が返却されず、または支払期限が過ぎても金員が支払われないときに、延滞者に課される罰金である。金融業・レンタルショップ・図書館と密接に関連している。


title: 延滞料

text: 延滞料は、日付毎・点数毎に計算されるのが一般的である。延滞料を課す側は、延滞者が延滞料を支払ってくれるよう、支払われるまで新たなレンタル・貸出を停止することがある。この措置は、延滞料がある一定の額に達した際に行なわれることがしばしばである。


title: 延滞料

text: 延滞料は腹立たしい物であると広く認識されている。こうした考えに同調する形で、2005年にアメリカの大手レンタルショップのブロックバスターは、利用規約の改定を「延滞料終了のお知らせ ()」と称して、宣伝を行なった。2006年、は、ブロックバスターと同じように、映像ソフトについては返却手数料を廃止した。


title: 延滞料

text: 日本では実施例が極めて少ないが、アメリカ合衆国やイギリスでは図書館における延滞料が一般的である。


title: 延滞料

text: 延滞料に関する意見として、貧困層は支払期限までに金をそろえることが難しく、必然的に貧困層に課せられているとするものがある。銀行・地主・公共事業者が請求する延滞料がそれに代表される。事業者の中には延滞料を完全に廃止するか、あるいは上限を設けるなどの試みを行なうところもある。


title: 延滞料

text: 日本では、延滞税・延滞金が設定されており、それぞれ、国税・地方税を延滞したときに課される。


title: 大院君政権

text: 大院君政権（だいいんくん せいけん）とは、李氏朝鮮末期において第26代朝鮮国王・高宗の父、興宣大院君（こうせんだいいんくん、フンソンデウォングン）による政権。大院君は当時の朝鮮における保守派勢力を代表する衛正斥邪派の首領であり、国王の父という立場で執政をおこなった。大院君政権においてはきびしい攘夷政策がとられたことで知られる。


title: 大院君政権

text: 同治2年12月8日（1864年1月16日）、哲宗が嗣子のないままに死去すると、興宣君昰応の第2子が王位にむかえられた。高宗である。新国王が若年であるため、大王大妃趙氏（神貞王后）が同治5年（1866年）2月13日まで高宗の養母の資格で垂簾聴政をおこなったが、政治の実権をにぎったのは高宗の生父として「大院君」の称号を得た興宣君李昰応であった。


title: 大院君政権

text: 大院君は、勢威をふるっていた安東金氏と老論派を抑えるとともに、北人とから多くの人物を登用した。また、備辺司の権能を外交・防衛・治安維持に限定し、1865年にはこれを議政府に統合、議政府に再び最高行政官庁の地位をあたえた。軍政機関として三軍府を設置し、堂上として多くの武臣を取り立てた。さらに、王族の官庁であった宗親府の改組もおこない、従二品以上の璿派人（王族全州李氏）の官僚が就任する新しい官職を用意した。『大典会通』を編纂するなど法整備もおこなった。こうして、興宣大院君は弱小党派や武臣、璿派を重用して自身の勢力基盤拡大を図った。


title: 大院君政権

text: 興宣大院君は、文禄・慶長の役（壬辰倭乱）の際に焼失したとされる景福宮を約270年ぶりに再建して国威の発揚と王室権威の向上をはかり、そのための財源として「願納銭」を徴収した。また、江華島防衛のために「沁都砲糧米」を新設した。大院君政権はこのように大土木事業や軍備強化に力を注ぎ、上記のほか、悪貨である当百銭を発行したり、首都漢城（現、ソウル特別市）の城門を通過する人に通行税を課すなどして、これを財源にあてた。しかし、これらの負担は民衆の生活をいちじるしく悪化させたので大院君政権への不満は高まった。


title: 大院君政権

text: 1864年から1871年にかけては書院（私塾）の廃止が推進され、最終的には「賜額書院」と称される格式高い書院47か所をのぞくすべてが廃止された。これは、書院に所属していた土地や良民を課税対象として国家に編入し、いっそうの財源拡張をはかるとともに、書院を拠点とする地方の両班の勢力を抑え込もうという意図にもとづいていた。当時両班は、特権身分として地方に君臨し、農民を収奪し、横暴の限りをつくしていたのである。1871年には両班からも、その所有する奴の名義で軍布を徴収することが定められた。これを「班戸奴名出布法」という。


title: 大院君政権

text: 大院君政権は、思想統制として「邪教」「邪説」を排斥して国家の「正学」である朱子学を保護する衛正斥邪政策を強力に推し進め、新興宗教である東学や西洋からもたらされた天主教（カトリック教会）に激しい弾圧を加えた。


title: 大院君政権

text: 東学は、慶尚北道慶州に生まれた崔済愚が創始した排外的な宗教であり、教義は儒教・仏教・民間信仰などを融合したもので、「東学」という名称には「西学」すなわちキリスト教に対抗する意図がみられる。崔済愚は、やがて理想的な「後天開闢」の時代が訪れるので、人びとは東学の信者となり、真心をこめて呪文を唱え、修養して霊符を飲めば天と人が一体となり、現世において神仙となると説いたが、政府はこれを危険視し、1863年に崔済愚を逮捕し、1864年、大邱において「左道惑正」（異端）の罪で処刑した。その経典はすべて焼却された。


title: 大院君政権

text: 大院君政権は、1866年、天主教に「丙寅教獄」と呼ばれる大弾圧を加えた。南鐘三らをはじめとする8,000名近くのカトリック信者とフランス人神父9名が処刑された。その後も天主教に対する弾圧は長期にわたってつづいた。


title: 大院君政権

text: 1866年7月（朝鮮暦、以下1894年まで同じ）、アメリカ合衆国の商船ジェネラル・シャーマン号が大同江をさかのぼって平壌府に至り、開国通商を求めて発砲におよんだため、平壌の軍民は平安道観察使朴珪寿の指揮下にこれを焼き払って座礁させ、乗組員を全員殺害した（ジェネラル・シャーマン号事件）。同年8月、フランス極東艦隊司令長官は3隻の軍艦を江華島付近に侵入させ、そのうち2隻は漢江を遡航して首都漢城をおびやかした。これは、先の大虐殺の際に助命された神父の1人フェリックス＝クレール・リデルが朝鮮人天主教徒に助けられて脱獄し、清国に逃亡して天津のフランス租界でローズに助けを求めた結果だった。フランス艦隊は9月、7隻に横浜に駐屯していた海兵隊員を乗船させて江華島沖に再び侵入し、江華府を占領し、神父殺害者の処罰と条約の締結を朝鮮政府に要求した。大院君政権は漢城から部隊を派遣し、射撃を得意とする地方の猟師を動員して砲軍として組織した。10月、朝鮮軍は鼎足山城においてフランス軍に勝利し、フランス艦隊は撤退した。このアメリカ、フランスの侵攻のことを合わせて「丙寅洋擾」と呼称している。


title: 大院君政権

text:
1866年の朝鮮軍によるアメリカ商船奇襲事件（ジェネラル・シャーマン号事件）の全容と商船乗組員の安否確認のため、アメリカ合衆国は1867年、軍艦ワチュセット（）を派遣し、1868年4月には事件の究明のため軍艦シェナンドア（）を派遣した。1871年、清国駐在アメリカ公使のは、シャーマン号事件への謝罪と条約締結を求めてアジア艦隊に朝鮮派遣を命じた。同年4月、アメリカのアジア艦隊司令官
は日本の長崎で艦隊を編成した。同年5月にロジャーズは旗艦コロラド（）、アラスカ（）、パロス（）、モノカシー（）、ベニシア（）の5隻からなる艦隊を率いて江華島に向かった。軍艦にはロー公使も搭乗した。アメリカ軍は江華島に上陸し、3か所の砲台を占領したが、朝鮮側が抗戦態勢を強めて交渉も拒否したため、撤退した。これを「辛未洋擾」と呼んでいる。
このとき興宣大院君は、朝鮮全土八道四郡にこの思想を奨励する「斥和碑」を建立した。この碑には、「洋夷侵犯非戦則和、主和売国（洋夷侵犯す、戦わざるは則ち和なり、和を主するは売国なり）と刻まれている。この碑はまた「斥洋碑」とも呼ばれ、鎖国維持の固い意志を示すものであった。その後、大院君政権は、西洋文明を受け入れた日本も西洋諸国と同一視して（倭洋一体）、通商を求める日本に対しても強硬な姿勢をとった。


title: 大院君政権

text: 大院君政権は丙寅洋擾に際して抗戦体制を構築するため、強固な華夷思想の持ち主で朱子学者の奇正鎮と李恒老の2人を参判クラスの高官に抜擢することを決めた。奇正鎮と李恒老は、官職を辞する上疏を呈して、「洋夷」排撃の主戦論、天主教禁圧論、西洋物貨禁止論を唱える一方、土木工事の中止などを求めた。これを機に、奇正鎮と李恒老を筆頭にして、その門人たちなどから成る在地両班層のあいだに、欧米諸国を「夷狄」として全面的に排斥し、朱子学原理にもとづく旧来の支配体制を堅持しようとし、一面では大院君の施政にも批判的な独自の政治理論（衛正斥邪）も形成された。


title: 大院君政権

text: 1873年11月、李恒老の門人で衛正斥邪論者の崔益鉉が戸曹参判に任命されると、辞職上疏を呈して、興宣大院君の施政を攻撃し、その国政への不関与を強く求めた。崔益鉉自身は流罪に処せられたが、高宗・閔妃夫妻と閔升鎬（閔妃の兄）らはこの機会を利用して、大院君を退陣に追い込んだ。この政変により、王妃の一族である驪興閔氏による勢道政治（閔氏政権）が始まり、閔氏は老論を奉じたので興宣大院君の腹心（大院君派）や南人・北人の勢力はおさえられ、ふたたび老論派の勢力が増大した。閔氏政権は、大王大妃の一族である豊壌趙氏の趙寧夏ら名門の老論と結んで勢力を固め、王宮守備のために武衛所を新設して大院君の反撃を封じようとした。


title: 大院君政権

text: 閔氏政権は、1876年に日本とのあいだに日朝修好条規を結んで開国し、開化政策に転じた。このような開国・開化に最も強硬に反対したのが衛正斥邪派であった。1881年には年初から中南部各道の衛正斥邪派の在地両班は漢城府に集まって金宏集（のちの金弘集）ら開化政策を進める閣僚の処罰と衛正斥邪策の実行を求める上疏運動を展開した（辛巳斥邪上疏運動）。閔氏政権は、上疏の代表であった洪在鶴を死刑に処したほか、上疏運動の中心人物を流罪に処するなど、これを厳しく弾圧した。やがて、衛正斥邪派は大院君をリーダーと仰ぐようになり、この年の夏には、安驥泳らが閔氏政権を倒したうえで大院君の庶長子（李載先）を国王に擁立しようというクーデター計画が発覚している。安驥泳と李載先はこの年のうちに刑死しており、大院君派の勢力は大きく後退した。