headline: Covid 19: Comment des patients résistants à la maladie exposent les points faibles du virus
text: Jeune homme, Stephen Crohn ne pouvait que regarder impuissant ses amis mourir, un à un, d'une maladie qui n'avait pas de nom. Lorsque son partenaire, un gymnaste appelé Jerry Green, est tombé désespérément malade en 1978 avec ce que nous connaissons aujourd'hui sous le nom de sida, Crohn a simplement supposé qu'il était le suivant. Mais au lieu de cela, alors que Green devenait aveugle et émacié par le virus du VIH qui ravageait son corps, Crohn est resté en parfaite santé. Au cours de la décennie suivante, des dizaines d'amis et d'autres partenaires ont connu le même sort. En 1996, un immunologiste du nom de Bill Paxton, qui travaillait au Aaron Diamond Aids Research Center à New York et qui cherchait des hommes homosexuels apparemment résistants à l'infection, en a découvert la raison. Lorsque Paxton a essayé d'infecter les globules blancs de Crohn avec le virus du VIH dans un tube à essai, cela s'est avéré impossible. A ne pas manquer sur BBC Afrique : Il s'est avéré que Crohn présentait une mutation génétique - présente chez environ 1 % de la population - qui empêche le VIH de se fixer à la surface de ses globules blancs. Au cours de la décennie suivante, les scientifiques ont développé un médicament antirétroviral appelé maraviroc, qui allait transformer le traitement du VIH en imitant l'effet de cette mutation. Ce médicament s'est avéré crucial pour aider à contrôler le virus chez les personnes infectées. Bien que Crohn soit mort en 2013 à l'âge de 66 ans, son histoire a laissé un héritage qui va bien au-delà du VIH. Au cours des deux dernières décennies, elle a inspiré un tout nouveau domaine de la science médicale, où les scientifiques cherchent à identifier les "aberrations" comme Crohn, qui sont soit exceptionnellement résistantes, soit sensibles à la maladie, et les utilisent comme base pour découvrir de nouveaux traitements. En tant que généticien à la Icahn School of Medicine de New York, Jason Bobe a passé une grande partie de la dernière décennie à étudier des personnes présentant des caractéristiques inhabituelles de résilience à des maladies allant des maladies cardiaques à la maladie de Lyme. Ainsi, lorsque la première vague de Covid-19 a frappé, son premier réflexe a été de se demander s'il y avait des gens que le virus ne pouvait pas infecter. "Cela m'a fait penser à Stephen Crohn, et que quelqu'un devrait chercher ces cas extrêmes dans Covid", dit-il. L'idée de Bobe était d'essayer de trouver des familles entières où plusieurs générations avaient souffert de cas graves de Covid-19, mais où un individu était asymptomatique. "Le fait de réunir une famille entière permet de mieux comprendre les facteurs génétiques en jeu et d'identifier les facteurs génétiques de la résilience", dit-il. Vous pourriez également être intéressé par : Dans le passé, l'identification de ces familles aurait pu prendre des années, voire des décennies, mais le monde numérique moderne offre des moyens d'atteindre des personnes qui étaient inconcevables au plus fort de la pandémie de VIH. Depuis juin 2020, Bobe travaille avec les coordinateurs des groupes Facebook pour les patients atteints de Covid-19 et leurs proches, comme Survivor Corps, pour tenter d'identifier les familles candidates. Il a également créé une plateforme en ligne, où toute personne ayant eu un cas asymptomatique de Covid-19 peut répondre à une enquête pour évaluer si elle peut être incluse dans une étude sur la résilience de Covid-19. Au cours des prochains mois, M. Bobe espère séquencer les génomes des personnes qui présentent des signes de résilience au Covid-19, afin de voir s'il existe des mutations communes qui semblent les aider à échapper au virus. Si c'est le cas, cela pourrait inspirer des antiviraux qui pourraient protéger à la fois contre le Covid-19, mais aussi contre de futures épidémies de coronavirus. Il y a déjà quelques indices. Les chercheurs ont identifié une association entre les groupes sanguins de type O et rhésus négatif, et un risque plus faible de maladie grave. Mais si les scientifiques ont émis l'hypothèse que les personnes ayant certains groupes sanguins pourraient naturellement avoir des anticorps capables de reconnaître certains aspects du virus, la nature précise de ce lien reste floue. Mais Bobe est loin d'être le seul scientifique à tenter de démêler ce qui rend les valeurs aberrantes de Covid-19 uniques. Mayana Zatz, directrice du Centre de recherche sur le génome humain de l'université de São Paulo, a identifié 100 couples, dont l'un a reçu le Covid-19 mais dont le partenaire n'a pas été infecté. Son équipe les étudie actuellement dans l'espoir d'identifier des marqueurs génétiques de la résilience. "L'idée est d'essayer de trouver pourquoi certaines personnes fortement exposées au virus ne développent pas de Covid-19 et restent séronégatives sans anticorps", dit-elle. "Nous avons découvert que cela est apparemment relativement courant. Nous avons reçu environ 1 000 courriels de personnes disant qu'elles se trouvaient dans cette situation". Zatz analyse également les génomes de 12 centenaires qui n'ont été que légèrement affectés par le coronavirus, dont une femme de 114 ans à Recife qui, selon elle, est la plus vieille personne au monde à s'être remise de Covid-19. Si le Covid-19 a été particulièrement mortel pour les générations plus âgées, les personnes âgées qui sont remarquablement résistantes pourraient offrir des indices pour de nouvelles façons d'aider les personnes vulnérables à survivre aux futures pandémies. Mais si les cas de résistance remarquable attirent particulièrement l'attention de certains généticiens, d'autres s'intéressent beaucoup plus aux cas aberrants à l'autre bout du spectre. Au cours des deux derniers mois, des études menées sur ces patients ont déjà permis de comprendre pourquoi le virus Sars-CoV-2 peut être si mortel. L'été dernier, Qian Zhang était arrivée pour un rendez-vous dentaire lorsque son dentiste s'est tourné vers elle et lui a demandé : "Comment se fait-il que certaines personnes se retrouvent en soins intensifs avec Covid-19, alors que ma sœur l'a reçu et ne savait même pas qu'elle était séropositive ? En tant que généticienne travaillant à l'université Rockefeller de New York, Zhang était particulièrement bien équipée pour répondre à cette question. Au cours des 20 dernières années, les scientifiques de Rockefeller ont sondé le génome humain à la recherche d'indices permettant de comprendre pourquoi certaines personnes tombent soudainement et gravement malades lorsqu'elles sont infectées par des virus courants allant de l'herpès à la grippe. "Dans toutes les maladies infectieuses que nous avons étudiées, il est toujours possible de trouver des cas aberrants qui deviennent gravement malades, car ils présentent des mutations génétiques qui les rendent sensibles", explique Zhang. Lorsque la pandémie de Covid-19 a commencé, il est vite devenu évident que les personnes âgées, en particulier celles qui souffrent de problèmes de santé sous-jacents, étaient touchées de manière disproportionnée. Mais les scientifiques de Rockefeller s'intéressaient davantage aux cas inhabituels, comme les trentenaires apparemment en bonne santé qui se retrouvaient sous ventilateur. En avril, ils ont lancé une collaboration internationale appelée "Covid Human Genetic Effort", en partenariat avec des universités et des centres médicaux de Belgique à Taïwan, dans le but d'identifier la cause. Au début du projet, Zhang avait déjà un coupable en tête. Dans les années 1960, les scientifiques ont découvert que nos cellules sont dotées d'un système d'alarme intégré qui alerte le reste du corps lorsqu'il est attaqué par un nouveau virus. Lorsqu'un virus pénètre dans une cellule, la cellule infectée fabrique des protéines appelées "interférons de type 1", qu'elle libère à l'extérieur de la cellule", explique Zhang. "Toutes les cellules environnantes reçoivent ce signal, et elles consacrent tout à la préparation de la lutte contre ce virus. Si l'infection est grave, les cellules fabriquent suffisamment d'interféron de type 1 pour qu'il soit libéré dans le sang et que tout le corps sache qu'il est attaqué". Mais il arrive que des défauts génétiques entraînent un dysfonctionnement de ce système. En 2015, les scientifiques de Rockefeller ont identifié des mutations chez des personnes jeunes, par ailleurs en bonne santé, qui leur ont fait développer une grave pneumonie due à la grippe. Ces mutations ont fait que la réponse à l'interféron était inexistante. "Si l'alarme est coupée, alors le virus peut se propager et proliférer beaucoup plus rapidement dans le corps", explique Zhang. Il semble que cela joue également un rôle en rendant certaines personnes inopinément vulnérables au Covid-19. Une série d'articles scientifiques publiés en septembre 2020 a comparé 987 cas aberrants - des patients atteints d'une pneumonie grave à Covid-19 qui avaient soit moins de 50 ans, soit plus de 50 ans et sans aucune comorbidité - à des patients asymptomatiques. Environ 3,5 % d'entre eux présentaient une mutation génétique majeure qui les empêchait de générer une réponse à l'interféron. On a découvert que 10 % des personnes interrogées avaient des anticorps autoguidés dans le sang, appelés auto-anticorps, qui se lient à toute protéine d'interféron libérée par les cellules et les éliminent du flux sanguin avant que le signal d'alerte ne puisse être capté par le reste de l'organisme. Selon Ignacio Sanz, expert en immunologie à l'université Emory, cela confirme d'autres conclusions qui suggèrent que les auto-anticorps jouent un rôle clé dans les cas graves de Covid-19 en arrêtant la capacité de l'organisme à se défendre contre les virus. "Il y a de plus en plus de preuves qu'une fraction importante des patients atteints de maladies graves produisent des quantités et des types d'auto-anticorps inhabituels", dit-il. Les scientifiques de Rockefeller veulent maintenant utiliser ces informations pour détecter les personnes qui pourraient avoir une vulnérabilité invisible au Covid-19, ainsi qu'à d'autres virus respiratoires tels que la grippe saisonnière ou une nouvelle pandémie de coronavirus. Zhang explique que toute personne connue pour avoir une mutation génétique altérant sa réponse aux interférons peut être traitée avec des interférons de type 1, soit à titre préventif, soit dans les premiers stades de l'infection. "Depuis que nous avons fait l'étude, nous avons eu trois patients à Paris, qui savaient déjà qu'ils avaient ces mutations génétiques", dit-elle. "Après avoir été testés positifs pour Covid-19, ils ont reçu une injection d'interféron, et les trois résultats ont été très bons. Aucune maladie grave". Ils collaborent également avec les banques de sang du monde entier pour tenter d'identifier la véritable prévalence des auto-anticorps qui agissent contre l'interféron de type 1 dans la population générale. S'il y a un pourcentage significatif, des tests pourraient être mis au point pour dépister les personnes qui, sans le savoir, courent un risque beaucoup plus grand de contracter une infection virale. "Nous devons découvrir combien de personnes se promènent avec ces auto-anticorps", déclare Zhang. "Parce que beaucoup des personnes de notre étude avaient l'air tout à fait normal, et n'avaient pas d'autres problèmes, jusqu'à ce qu'elles aient contracté le Covid". Mais les auto-anticorps et les mutations qui bloquent directement l'interféron ne semblent représenter qu'environ 14% des patients exceptionnellement sensibles. Pour les 86 % restants, les généticiens pensent que leur vulnérabilité résulte d'un réseau d'interactions génétiques, qui les affectent directement lorsqu'un virus frappe. "Seul un petit nombre de personnes sont gravement infectées parce qu'elles présentent une mutation dans un gène principal", explique Alessandra Renieri, professeur de génétique médicale à l'université de Sienne. "La majorité des patients suivent un modèle plus complexe dans lequel de nombreux gènes coopèrent entre eux, ce qui les rend sensibles à une grave Covid-19". Pour tenter de démêler tout cela, des scientifiques de l'université d'Édimbourg ont étudié les génomes de 2 700 patients dans les unités de soins intensifs du Royaume-Uni et les ont comparés à ceux de volontaires en bonne santé. Ils ont découvert que les personnes vulnérables au Covid-19 possèdent cinq gènes - liés à la réponse à l'interféron et à la sensibilité à l'inflammation pulmonaire - qui sont soit plus ou moins actifs que ceux de la population générale. "Cette combinaison signifie que le virus peut se propager plus facilement dans leur corps, et qu'ils sont plus susceptibles de subir des dommages pulmonaires en conséquence", explique Erola Pairo-Castineira, l'une des généticiens qui a dirigé l'étude. Mme Pairo-Castineira prévoit que ces connaissances modifieront le type de traitements de première ligne proposés aux patients lors des futures pandémies. En particulier, le baricitinib - un anti-inflammatoire généralement utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde - a été prédit comme un traitement efficace de Covid-19 par les algorithmes d'IA en février 2020. On sait qu'il est efficace pour supprimer l'activité d'au moins un des gènes responsables de l'inflammation pulmonaire. En décembre, un essai clinique a montré qu'une combinaison de baricitinib et de l'antiviral remdesivir réduit le temps de récupération chez les patients atteints de Covid-19. Les scientifiques de Rockefeller et d'Edimbourg cherchent maintenant à mener des études encore plus importantes sur des patients qui se sont révélés étonnamment sensibles au Covid-19, pour essayer d'identifier d'autres indices génétiques concernant les raisons pour lesquelles le virus peut frapper des personnes par ailleurs en bonne santé. Cela pourrait permettre d'expliquer pourquoi les personnes de groupe sanguin A semblent présenter un facteur de risque plus élevé de maladie grave. L'étude des valeurs aberrantes du Covid-19 permet également de comprendre d'autres grands mystères de la pandémie, comme les raisons pour lesquelles les hommes sont nettement plus sensibles que les femmes. "Ces études nous ont donné un certain nombre d'idées à ce sujet", déclare M. Renieri. "Elles nous ont montré l'importance de la réponse à l'interféron. C'est intéressant car après la puberté, les hommes connaissent une augmentation de la testostérone, et la testostérone est capable de réguler à la baisse tous les gènes de l'interféron. Donc, pour les hommes qui ont déjà un défaut dans ces gènes, cela va les rendre beaucoup plus vulnérables à un virus". Bien que nombre de ces réponses arrivent trop tard pour faire une grande différence pendant la pandémie actuelle, comprendre ce qui rend les gens exceptionnellement résistants ou vulnérables permettra presque certainement de sauver des vies lors de futures épidémies. Comme nous l'ont montré les épidémies de Sars, de H1N1, d'Ebola et de Mers de ces 20 dernières années, il est inévitable que de nouveaux virus continuent à se répandre dans la nature, ce qui rend d'autant plus vital la mise au point de nouveaux moyens d'identifier les personnes les plus exposées et de les traiter. Dans cette optique, l'étude de Zatz sur les centenaires résistants au Covid-19 n'est pas seulement axée sur le Sars-CoV-2, mais aussi sur d'autres infections respiratoires. Son équipe utilise des cellules souches pour convertir des échantillons de sang de ces centenaires en tissu pulmonaire, qu'ils vont ensuite infecter en laboratoire avec de multiples autres virus pour voir si leurs mutations génétiques offrent également une protection contre ces infections. Si c'est le cas, cela pourrait donner lieu à de tout nouveaux médicaments antiviraux, tout comme l'étude des globules blancs de Stephen Crohn, il y a de cela plusieurs années. "Notre objectif est d'identifier les variantes génétiques qui confèrent une résilience, non seulement au Covid-19 mais aussi à d'autres virus ou à des conditions défavorables", explique M. Zatz. "Nous espérons que si nous identifions des variantes protectrices et découvrons leur rôle, cela pourrait ouvrir de nouvelles voies de traitement". Regarder :