/ m 3   f e m a l e s   w h i c h   d i d   n o t e x c e e d   t h e   h i s t o r i c a l   r a n g e s   f o r   2 - y e a r   N T P   i n h a l a t i o n s t u d i e s   i n   w h i c h   f e m a l e   c o n t r o l s   w e r e   g i v e n   N I H - 0 7 f e e d . A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a s   a n d   m a n y   o f   t h e a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   c a r c i n o m a s   r e s e m b l e d   t h o s e o b s e r v e d   s p o n t a n e o u s l y .     M o r p h o l o g i c a l l y ,   t h e y   w e r e c o m p o s e d   o f   e p i t h e l i u m   a r r a n g e d   i n   p a p i l l a r y   f r o n d s a n d / o r   s o l i d   s h e e t s .     T h e s e   n e o p l a s m s   e f f a c e d / r e p l a c e d n o r m a l   a l v e o l a r   a r c h i t e c t u r e   a n d   o f t e n   c o m p r e s s e d s u r r o u n d i n g   l u n g   p a r e n c h y m a .     C a r c i n o m a s   w e r e d i s t i n g u i s h e d   f r o m   a d e n o m a s   b y   l o c a l   i n v a s i o n , m e t a s t a s i s   a n d / o r   g r e a t e r   a n a p l a s i a   a n d / o r p l e o m o r p h i s m   o f   c o m p o n e n t   c e l l s .     S o m e   o f   t h e c a r c i n o m a s   d i f f e r e d   s o m e w h a t   f r o m   s p o n t a n e o u s c a r c i n o m a s .     T h e y   w e r e   v e r y   a n a p l a s t i c   w i t h   p a p i l l a r y a n d   s c l e r o s i n g   p a t t e r n s ;   s e v e r a l   a p p e a r e d   t o   h a v e   s p r e a d o u t s i d e   t h e   l u n g s   i n t o   t h e   m e d i a s t i n u m   a n d   d i s t a n t m e t a s t a s e s .     A   f e w   a p p e a r e d   t o   h a v e   e x t e n s i v e i n t r a p u l m o n a r y   s p r e a d   w h i c h   i n   s e v e r a l   i n s t a n c e s   w a s d i a g n o s e d   a s   c a r c i n o m a ,   m u l t i p l e   ( P l a t e s   1 7 ,   1 8 ,   a n d 1 9 ) .     A l v e o l a r   e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   i n   t h e   l u n g   i s g e n e r a l l y   c o n s i d e r e d   t o   b e   a   p r e c u r s o r   t o   n e o p l a s i a   i n t h e   m o u s e   b u t   w a s   n o t   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   m a l e o r   f e m a l e   m i c e . H i s t o p a t h o l o g i c   a n a l y s e s   w e r e   p e r f o r m e d   o n   l u n g s   o f a n i m a l s   d e s i g n a t e d   f o r   t i s s u e   b u r d e n   s t u d i e s .     A t 1 4 5   d a y s ,   t h e   l u n g   l e s i o n s   w e r e   s i m i l a r   a l b e i t   s o m e w h a t m o r e   s e v e r e   t h a n   a t   t h e   3 - m o n t h   i n t e r i m   e v a l u a t i o n . A t   2   m o n t h s   a f t e r   d i s c o n t i n u a t i o n   o f   e x p o s u r e   t o   t h e   0 . 1 a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ,   c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n ,   a l v e o l a r e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   a n d   a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s   w e r e   l e s s s e v e r e   t h a n   a t   1 4 5   d a y s .     P l e u r a l   t h i c k e n i n g   a n d   r o u n d - i n g   u p   o f   m e s o t h e l i a l   c e l l s   a p p e a r e d   s i m i l a r .     A t   4   a n d 6   m o n t h s   a f t e r   c e s s a t i o n   o f   e x p o s u r e ,   p r o t e i n o s i s   a n d h y p e r p l a s i a   a p p e a r e d   l e s s   s e v e r e ,   b u t   t h e   c h r o n i c i n f l a m m a t i o n   a p p e a r e d   s i m i l a r   t o   t h a t   o b s e r v e d   a t 1 4 5   d a y s .     T h e   o n l y   m i c e   e v a l u a t e d   a t   1 2   m o n t h s   o n t e s t   w e r e   s t i l l   b e i n g   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   m g / m 3 .     T h e l e s i o n s   w e r e   c l e a r l y   m o r e   s e v e r e   t h a n   t h o s e   o b s e r v e d   i n m i c e   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   m g / m 3   a t   1 4 5   d a y s   o n   t e s t   a n d w e r e   s i m i l a r   t o   t h o s e   o b s e r v e d   i n   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p a t   1 4 5   d a y s .     A t   2   y e a r s ,   t h e r e   w e r e   i n c r e a s e d   i n c i - d e n c e s   o f   c h r o n i c   a c t i v e   i n f l a m m a t i o n ,   a l v e o l a r   p r o - t e i n o s i s   a n d   f o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c l e s ) i n   t h e   l u n g s   o f   e x p o s e d   m i c e .     C h r o n i c   a c t i v e i n f l a m m a t i o n   o f   t h e   l u n g   c o n s i s t e d   o f   c o l l e c t i o n s   o f v a r y i n g   n u m b e r s   o f   m a c r o p h a g e s ,   n e u t r o p h i l s ,   a n d l y m p h o c y t e s   b o t h   i n   t h e   a l v e o l a r   s p a c e s   a n d   i n   t h e i n t e r s t i t i u m   o f   a l v e o l a r   s e p t a   a n d   v i s c e r a l   p l e u r a . P r o m i n e n t   m o n o n u c l e a r   i n f l a m m a t o r y   c e l l   c u f f s   w e r e o f t e n   p r e s e n t   i n   t h e   p e r i v a s c u l a r   a n d   p e r i b r o n c h i o l a r a r e a s .     O c c a s i o n a l l y   t h e r e   w e r e   f o c a l ,   g e n e r a l l y   p e r i - p h e r a l ,   a r e a s   o f   n e u t r o p h i l   a c c u m u l a t i o n   t h a t   w e r e s o m e t i m e s   i n t e n s e .     W h e n   t h i s   o c c u r r e d ,   t h e   c h r o n i c a c t i v e   i n f l a m m a t i o n   w a s   g e n e r a l l y   m o d e r a t e   t o   m a r k e d . T h i s   i n f l a m m a t i o n   w a s   m o r e   s e v e r e   i n   m i c e   e x p o s e d   t o 0 . 0 3   m g / m 3   a n d   w a s   l e a s t   s e v e r e   i n   t h e   0 . 1 m g / m 3 g r o u p .     A   p r o m i n e n t   f e a t u r e   o f   t h e   i n f l a m m a t o r y p r o c e s s   w a s   t h e   p r e s e n c e   o f   p l e u r a l   f i b r o s i s   ( d i a g n o s e d I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 8 1 T A B L E   2 4 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   L u n g   a n d   A s s o c i a t e d   L y m p h   N o d e s   i n   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e L u n g a 5 0 5 0 5 0 5 0 A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a b 2 ( 1 . 5 ) c 5 ( 2 . 4 ) 3 ( 2 . 7 ) 7 ( 2 . 1 ) C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 2 ( 1 . 0 ) 5 0 * * ( 2 . 9 ) 4 5 * * ( 1 . 6 ) 4 6 * * ( 2 . 1 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 1 4 * * ( 1 . 0 ) 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) F o r e i g n   B o d y 0 4 9 * * ( 1 . 0 ) 4 2 * * 4 9 * * S e r o s a ,   F i b r o s i s 0 5 0 * * ( 3 . 5 ) 4 9 * * ( 2 . 0 ) 5 0 * * ( 2 . 4 ) A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a ,   M u l t i p l e 1 2 0 3 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a ,   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) 1 3 9 7 1 3 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a ,   M u l t i p l e 1 8 * 3 4 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) d O v e r a l l   r a t e e 6 / 5 0   ( 1 2 % ) 1 5 / 5 0   ( 3 0 % ) 2 2 / 5 0   ( 4 4 % ) 1 3 / 5 0   ( 2 6 % ) A d j u s t e d   r a t e f 1 2 . 9 % 3 6 . 5 % 4 8 . 6 % 2 9 . 7 % T e r m i n a l   r a t e g 4 / 3 7   ( 1 1 % ) 9 / 2 4   ( 3 8 % ) 1 4 / 2 9   ( 4 8 % ) 6 / 2 7   ( 2 2 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 6 4 4 5 7 4 7 8 5 8 9 P o l y - 3   t e s t h P = 0 . 1 3 4 P = 0 . 0 0 8 P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 0 4 2             A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   o r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) i O v e r a l l   r a t e 1 8 / 5 0   ( 3 6 % ) 2 3 / 5 0   ( 4 6 % ) 2 4 / 5 0   ( 4 8 % ) 2 1 / 5 0   ( 4 2 % ) A d j u s t e d   r a t e 3 8 . 6 % 5 4 . 5 % 5 2 . 6 % 4 7 . 1 % T e r m i n a l   r a t e 1 5 / 3 7   ( 4 1 % ) 1 3 / 2 4   ( 5 4 % ) 1 5 / 2 9   ( 5 2 % ) 1 2 / 2 7   ( 4 4 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 6 4 4 5 7 4 7 8 5 6 2 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 3 1 2 P = 0 . 0 9 4 P = 0 . 1 2 2 P = 0 . 2 7 0             P l e u r a 0 1 9 * * ( 2 . 1 ) 4 ( 2 . 0 ) 6 * ( 1 . 5 ) M e s o t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 3 5 4 8 4 5 4 8 H y p e r p l a s i a 2 ( 2 . 5 ) 3 6 * * ( 2 . 3 ) 2 2 * * ( 2 . 0 ) 2 2 * * ( 2 . 0 ) F o r e i g n   B o d y 0 4 3 * * ( 1 . 0 ) 4 0 * * ( 1 . 0 ) 4 0 * * ( 1 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 4 0 4 9 4 5 4 8 H y p e r p l a s i a 0 3 4 * * ( 2 . 5 )   1 7 * * ( 2 . 1 ) 2 7 * * ( 2 . 2 ) F o r e i g n   B o d y 0 2 4 * * ( 1 . 0 ) 1 4 * * ( 1 . 0 ) 2 5 * * ( 1 . 0 ) 8 2 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   2 4 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   L u n g   a n d   A s s o c i a t e d   L y m p h   N o d e s   i n   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) F e m a l e L u n g 5 0 5 0 5 0 5 0 A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 0 1 ( 2 . 0 ) 1 ( 3 . 0 ) 2 ( 2 . 0 ) C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 2 ( 2 . 5 ) 4 9 * * ( 2 . 9 ) 4 5 * * ( 1 . 7 ) 5 0 * * ( 2 . 1 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 3 1 * * ( 1 . 1 ) 0 8 * * ( 1 . 4 ) F o r e i g n   B o d y 0 4 9 * * ( 1 . 0 ) 3 5 * * 4 9 * * S e r o s a ,   F i b r o s i s 0 5 0 * * ( 3 . 8 ) 4 7 * * ( 1 . 8 ) 4 9 * * ( 2 . 5 ) A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a ,   M u l t i p l e 0 0 1 2 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) j 3 6 1 0 * 7 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a ,   M u l t i p l e 0 1 0 0 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) k O v e r a l l   r a t e 1 / 5 0   ( 2 % ) 6 / 5 0   ( 1 2 % ) 5 / 5 0   ( 1 0 % ) 7 / 5 0   ( 1 4 % ) A d j u s t e d   r a t e 2 . 1 % 1 5 . 8 % 1 0 . 8 % 1 7 . 6 % T e r m i n a l   r a t e 1 / 4 2   ( 2 % ) 2 / 1 3   ( 1 5 % ) 3 / 3 3   ( 9 % ) 1 / 2 1   ( 5 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 7 3 5   ( T ) 5 8 0 6 6 4 6 0 0 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 1 7 P = 0 . 0 2 9 P = 0 . 0 9 9 P = 0 . 0 1 6 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   o r   C a r c i n o m a l   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) O v e r a l l   r a t e 4 / 5 0   ( 8 % ) 1 1 / 5 0   ( 2 2 % ) 1 5 / 5 0   ( 3 0 % ) 1 4 / 5 0   ( 2 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 8 . 5 % 2 8 . 8 % 3 1 . 9 % 3 4 . 4 % T e r m i n a l   r a t e 3 / 4 2   ( 7 % ) 6 / 1 3   ( 4 6 % ) 9 / 3 3   ( 2 7 % ) 5 / 2 1   ( 2 4 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 9 9 5 8 0 6 5 8 6 0 0 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 0 6 P = 0 . 0 1 4 P = 0 . 0 0 4 P = 0 . 0 0 2 P l e u r a 0 1 6 * * ( 1 . 8 ) 3 ( 1 . 7 ) 1 3 * * ( 1 . 9 ) M e s o t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 3 6 5 0 4 8 5 0 H y p e r p l a s i a 5 ( 1 . 8 ) 4 2 * * ( 2 . 8 ) 3 1 * * ( 2 . 2 ) 2 8 * * ( 2 . 2 ) F o r e i g n   B o d y 0 4 4 * * ( 1 . 0 ) 3 3 * * ( 1 . 0 ) 4 0 * * ( 1 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 4 2 4 8 4 6 4 9 H y p e r p l a s i a 2 ( 2 . 0 ) 4 0 * * ( 3 . 0 ) 1 1 * * ( 2 . 2 ) 2 9 * * ( 2 . 6 ) F o r e i g n   B o d y 0 2 0 * * ( 1 . 0 ) 7 * * ( 1 . 0 ) 1 6 * * ( 1 . 0 ) ( T ) T e r m i n a l   s a c r i f i c e * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   P o l y - 3   t e s t   * * P # 0 . 0 1 a N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   t i s s u e   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y b N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n c A v e r a g e   s e v e r i t y   g r a d e   o f   l e s i o n s   i n   a f f e c t e d   a n i m a l s :     1 = m i n i m a l ,   2 = m i l d ,   3 = m o d e r a t e ,   4 = m a r k e d d H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e   f o r   2 - y e a r   c o n t r o l   g r o u p s   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   d e v i a t i o n ) :     2 3 / 2 4 9   ( 9 . 2 %   ±   3 . 9 % ) ;   r a n g e   4 % - 1 4 % e N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   n e o p l a s m   p e r   n u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l u n g   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y f P o l y - 3   e s t i m a t e d   n e o p l a s m   i n c i d e n c e   a f t e r   a d j u s t m e n t   f o r   i n t e r c u r r e n t   m o r t a l i t y g O b s e r v e d   i n c i d e n c e   a t   t e r m i n a l   k i l l h B e n e a t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   a s s o c i a t e d   w i t h   t h e   t r e n d   t e s t   ( t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d t e s t ) .     B e n e a t h   t h e   e x p o s e d   g r o u p   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   c o r r e s p o n d i n g   t o   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   b e t w e e n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a n d   t h a t e x p o s e d   g r o u p .     T h e   P o l y - 3   t e s t   a c c o u n t s   f o r   d i f f e r e n t i a l   m o r t a l i t y   i n   a n i m a l s   t h a t   d o   n o t   r e a c h   t e r m i n a l   s a c r i f i c e . i H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     5 8 / 2 4 9   ( 2 3 . 3 %   ±   9 . 4 % ) ;   r a n g e   1 2 % - 3 6 % j H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     1 5 / 2 5 0   ( 6 . 0 %   ±   5 . 1 % ) ;   r a n g e   0 % - 1 2 % k H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     3 / 2 5 0   ( 1 . 2 %   ±   1 . 1 % ) ;   r a n g e   0 % - 2 % l H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     1 7 / 2 5 0   ( 6 . 8 %   ±   5 . 6 % ) ;   r a n g e   0 % - 1 2 % I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 8 3 a s   l u n g ,   s e r o s a ,   f i b r o s i s )   ( P l a t e   2 0 )   w h i c h   i n   m a n y i n s t a n c e s   a p p e a r e d   t o   i n v o l v e   b o t h   v i s c e r a l   a n d   p a r i e t a l p l e u r a   w i t h   a d h e s i o n s .     T h e   f i b r o s i s   w a s   u s u a l l y   f o c a l , b u t   w a s   s o m e t i m e s   e x p a n s i v e   a n d   s o m e w h a t   d i f f u s e . U s u a l l y ,   t h e s e   f i b r o t i c   a r e a s   w e r e   a s s o c i a t e d   w i t h   a r e a s o f   i n f l a m m a t i o n .     P u l m o n a r y   i n t e r s t i t i a l   f i b r o s i s   w a s u n c o m m o n .     A l v e o l a r   p r o t e i n o s i s   w a s   o b s e r v e d   o n l y   i n   m i c e e x p o s e d   t o   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   a n d   w a s   c h a r a c t e r i z e d b y   t h e   p r e s e n c e   o f   a m o r p h o u s ,   g r a n u l a r   t o   h o m o - g e n e o u s   e o s i n o p h i l i c   m a t e r i a l   ( s u r f a c t a n t )   i n   a l v e o l i . W h e n   p r e s e n t ,   i t   w a s   m i n i m a l   a n d   w a s   s e e n     i n   s c a t - t e r e d   a l v e o l i .     F o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m   p h o s p h i d e )   w a s m i n i m a l   i n   a l l   g r o u p s   a n d   w a s   n o t   a l w a y s   p r e s e n t   i n a n i m a l s   e x p o s e d   t o   0 . 1   m g / m 3 . A s   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d y   a n d   i n t e r i m   s a c r i f i c e   a n i m a l s , r e g e n e r a t i v e   a l v e o l a r   e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   o c c u r r e d w i t h i n   a r e a s   o f   c h r o n i c   a c t i v e   i n f l a m m a t i o n   b u t   w a s   n o t d i a g n o s e d   s e p a r a t e l y .     T h e   i n c i d e n c e s   o f   p l e u r a l   m e s o t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   o f   t h e l u n g   w e r e   i n c r e a s e d   i n   m a l e s   a n d   f e m a l e s   e x p o s e d   t o 0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3 .     G e n e r a l l y   a s s o c i a t e d   w i t h   t h e c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n   a n d   f i b r o s i s ,   t h e   p l e u r a l m e s o t h e l i u m   f r o m   m a n y   a n i m a l s   w a s   h y p e r t r o p h i c a n d / o r   h y p e r p l a s t i c .     N o r m a l l y ,   t h e   v i s c e r a l   m e s o - t h e l i u m   i s   a   s i n g l e   l a y e r   o f   f l a t t e n e d   e p i t h e l i u m . A f f e c t e d   m e s o t h e l i u m   r a n g e d   f r o m   a   s i n g l e   l a y e r   o f p l u m p   ( h y p e r t r o p h i c )   c e l l s   t o   s e v e r a l   l a y e r s   o f   r o u n d e d c e l l s   ( h y p e r p l a s i a )   ( P l a t e   2 1 ) .     I n   t h e   m o r e   s e v e r e   c a s e s , p r o l i f e r a t i o n s   f o r m e d   p a p i l l a r y   f r o n d s   t h a t   p r o j e c t e d i n t o   t h e   p l e u r a l   c a v i t y   ( P l a t e   2 1 ) . B r o n c h i a l   a n d   M e d i a s t i n a l   L y m p h   N o d e s :     A t   2   y e a r s , t h e   i n c i d e n c e s   o f   h y p e r p l a s i a   a n d   t h e   a p p e a r a n c e   o f f o r e i g n   b o d i e s   i n   t h e   b r o n c h i a l   a n d   m e d i a s t i n a l   l y m p h n o d e s   w e r e   i n c r e a s e d   i n   a l l   g r o u p s   o f   e x p o s e d   m i c e ; h o w e v e r ,   t h e   i n c i d e n c e s   a n d   s e v e r i t i e s   o f   h y p e r p l a s i a w e r e   g r e a t e r   i n   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   f e m a l e s   t h a t w e r e   c o n t i n u o u s l y   e x p o s e d   f o r   2   y e a r s   ( T a b l e s   2 4 ,   C 5 , a n d   D 5 ) .     H y p e r p l a s i a   w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y   a n   i n c r e a s e i n   t h e   s i z e   o f   t h e   l y m p h   n o d e s ,   a c c o m p a n i e d   b y   a n   i n - c r e a s e   i n   g e r m i n a l   c e n t e r s   a n d   i n c r e a s e d   c e l l u l a r i t y   o f t h e   m e d u l l a r y   a n d   c o r t i c a l   r e g i o n s   b y   l y m p h o c y t e s a n d   h i s t i o c y t e s .     F o r e i g n   b o d i e s   r e p r e s e n t e d   i n d i u m p h o s p h i d e   p a r t i c l e s   t h a t   w e r e   p r i m a r i l y   l o c a t e d   w i t h i n p h a g o c y t i c   c e l l s   w i t h i n   t h e   n o d e s .   L i v e r :     A t   2   y e a r s ,   t h e r e   w e r e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a   i n   t h e   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   m a l e m i c e   a n d   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a   i n   0 . 1   m g / m 3   m a l e s   a n d   0 . 0 3   m g / m 3   m a l e s a n d   f e m a l e s   ( T a b l e s   2 5 ,   C 3 ,   a n d   D 3 ) .     T h e   i n c i d e n c e s o f   h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d ) w e r e   i n c r e a s e d   i n   a l l   g r o u p s   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   i n t h e   0 . 0 3   m g / m 3   f e m a l e s .     T h e   i n c i d e n c e s   o f   a d e n o m a , c a r c i n o m a ,   a n d   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   i n e x p o s e d   m a l e s   a n d   f e m a l e s   e x c e e d e d   t h e   r a n g e s   i n N T P - 2 0 0 0   s t u d i e s   a n d   t h e   i n c i d e n c e   o f   a d e n o m a   i n   t h e 0 . 3   m g / m 3   m a l e s   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e i n   t h e   l a r g e r   N I H - 0 7   d a t a b a s e .     T h e   i n c i d e n c e   o f h e p a t o - c e l l u l a r   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   i n t h e   0 . 0 3   m g / m 3   f e m a l e   m i c e   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l c o n t r o l   r a n g e   i n   t h e   N I H - 0 7   d a t a b a s e   ( T a b l e s   2 5 ,   C 4 b , a n d   D 4 b ) .     I n   s o m e   i n s t a n c e s ,   m u l t i p l i c i t y   w a s i n c r e a s e d   i n   e x p o s e d   g r o u p s .     T h e   i n c i d e n c e s   o f e o s i n o p h i l i c   f o c i   w e r e   i n c r e a s e d   i n   a l l   g r o u p s   o f e x p o s e d   m a l e s   a n d   i n   0 . 3   m g / m 3   f e m a l e s .     F o c i   o f h e p a t o c e l l u l a r   a l t e r a t i o n ,   h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a ,   a n d h e p a t o c e l l u l a r   c a r c i n o m a   a r e   t h o u g h t   t o   r e p r e s e n t   a s p e c t r u m   t h a t   c o n s t i t u t e s   t h e   p r o g r e s s i o n   o f p r o l i f e r a t i v e   l i v e r   l e s i o n s .     T h e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f l i v e r   l e s i o n s   o b s e r v e d   i n   t h i s   s t u d y   a r e   c o n s i d e r e d r e l a t e d   t o   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e .       T h e   a d e n o m a s   w e r e   w e l l - d e m a r c a t e d   n o d u l a r   p r o l i f e r a - t i o n s   w h i c h   o f t e n   o c c u p i e d   s e v e r a l   l o b u l e s   a n d   c a u s e d c o m p r e s s i o n   o f   t h e   s u r r o u n d i n g   p a r e n c h y m a .     T h e r e w a s   l o s s   o f   n o r m a l   l o b u l a r   a r c h i t e c t u r e   a n d   h e p a t i c c o r d s   a b r u p t l y   i n t e r s e c t e d   w i t h   t h o s e   o f   t h e   s u r r o u n d i n g t i s s u e .     A l t h o u g h   t h e   c e l l u l a r   m o r p h o l o g y   w i t h i n n e o p l a s m s   v a r i e d ,   g e n e r a l l y ,   t h e   n e o p l a s t i c   c e l l s   w e r e l a r g e ,   v a r i a b l y   v a c u o l a t e d   a n d     c o n t a i n e d   a b u n d a n t e o s i n - o p h i l i c   c y t o p l a s m   a n d   l a r g e   r o u n d   n u c l e i .     H e p a - t o c e l l u l a r   c a r c i n o m a s   w e r e   g e n e r a l l y   l a r g e r   w i t h   m o r e a n a p l a s t i c   c e l l s   o f t e n   a r r a n g e d   i n   t h i c k   t r a b e c u l a e   w i t h s o m e   m e t a s t a s i z i n g   t o   d i s t a n t   s i t e s .     T h e   e o s i n o p h i l i c f o c i   w e r e   v a r i a b l y   s i z e d   w i t h   t h e   l a r g e s t   o c c u p y i n g s e v e r a l   h e p a t i c   l o b u l e s   w i t h   l i m i t e d   c o m p r e s s i o n   o f   t h e a d j a c e n t   p a r e n c h y m a .     T h e y   w e r e   c o m p o s e d   o f   l a r g e c e l l s   a s   d e s c r i b e d   f o r   t h e   a d e n o m a s . S m a l l   I n t e s t i n e :     T h e   i n c i d e n c e   o f   c a r c i n o m a   o f   t h e s m a l l   i n t e s t i n e   i n   0 . 1   m g / m 3   m a l e s   w a s   s l i g h t l y i n c r e a s e d   ( c h a m b e r   c o n t r o l ,   0 / 5 0 ;   0 . 0 3   m g / m 3 ,   1 / 5 0 ; 0 . 1   m g / m 3 ,   5 / 5 0 ;   0 . 3   m g / m 3 ,   3 / 5 0 )   a n d   w a s   e q u a l   t o   t h e h i g h e s t   i n c i d e n c e   i n   t h e   N T P - 2 0 0 0   h i s t o r i c a l   c o n t r o l 8 4 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   2 5 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   L i v e r   i n   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e N u m b e r   E x a m i n e d   M i c r o s c o p i c a l l y 5 0 5 0 5 0 5 0 E o s i n o p h i l i c   F o c u s a 1 0 1 6 * 1 9 * 1 8 * H e p a t o c e l l u l a r   A d e n o m a ,   M u l t i p l e 8 1 3 1 0 1 4 H e p a t o c e l l u l a r   A d e n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) b O v e r a l l   r a t e c 1 7 / 5 0   ( 3 4 % ) 2 4 / 5 0   ( 4 8 % ) 2 3 / 5 0   ( 4 6 % ) 3 2 / 5 0   ( 6 4 % ) A d j u s t e d   r a t e d 3 6 . 5 % 5 8 . 9 % 5 1 . 8 % 7 0 . 5 % T e r m i n a l   r a t e e 1 5 / 3 7   ( 4 1 % ) 1 5 / 2 4   ( 6 3 % ) 1 8 / 2 9   ( 6 2 % ) 2 1 / 2 7   ( 7 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 6 4 5 6 2 4 8 1 3 7 0 P o l y - 3   t e s t f P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 0 2 6 P = 0 . 0 9 9 P < 0 . 0 0 1 H e p a t o c e l l u l a r   C a r c i n o m a ,   M u l t i p l e 1 7 * 1 0 * * 5 H e p a t o c e l l u l a r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) g O v e r a l l   r a t e 1 1 / 5 0   ( 2 2 % ) 2 2 / 5 0   ( 4 4 % ) 2 3 / 5 0   ( 4 6 % ) 1 6 / 5 0   ( 3 2 % ) A d j u s t e d   r a t e 2 3 . 2 % 4 6 . 4 % 4 7 . 3 % 3 6 . 1 % T e r m i n a l   r a t e 5 / 3 7   ( 1 4 % ) 6 / 2 4   ( 2 5 % ) 6 / 2 9   ( 2 1 % ) 7 / 2 7   ( 2 6 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 0 7 3 3 1 4 7 8 5 6 2 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 2 1 5 P = 0 . 0 1 4 P = 0 . 0 1 0 P = 0 . 1 3 0 H e p a t o b l a s t o m a 0 1 0 0 H e p a t o c e l l u l a r   A d e n o m a ,   H e p a t o c e l l u l a r   C a r c i n o m a ,   o r   H e p a t o b l a s t o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) h O v e r a l l   r a t e 2 6 / 5 0   ( 5 2 % ) 4 0 / 5 0   ( 8 0 % ) 3 7 / 5 0   ( 7 4 % ) 3 9 / 5 0   ( 7 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 5 4 . 6 % 8 3 . 2 % 7 6 . 1 % 8 2 . 7 % T e r m i n a l   r a t e 1 9 / 3 7   ( 5 1 % ) 1 9 / 2 4   ( 7 9 % ) 2 0 / 2 9   ( 6 9 % ) 2 2 / 2 7   ( 8 2 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 0 7 3 3 1 4 7 8 3 7 0 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 0 3 P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 0 1 9 P = 0 . 0 0 2 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 8 5 T A B L E   2 5 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   L i v e r   i n   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) F e m a l e N u m b e r   E x a m i n e d   M i c r o s c o p i c a l l y 5 0 5 0 5 0 5 0 E o s i n o p h i l i c   F o c u s 6 9 4 1 2 * H e p a t o c e l l u l a r   A d e n o m a ,   M u l t i p l e 0 8 * 6 * 4 H e p a t o c e l l u l a r   A d e n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) i O v e r a l l   r a t e 1 2 / 5 0   ( 2 4 % ) 1 4 / 5 0   ( 2 8 % ) 1 8 / 5 0   ( 3 6 % ) 1 4 / 5 0   ( 2 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 2 5 . 6 % 3 6 . 2 % 3 7 . 7 % 3 4 . 7 % T e r m i n a l   r a t e 1 2 / 4 2   ( 2 9 % ) 5 / 1 3   ( 3 9 % ) 1 0 / 3 3   ( 3 0 % ) 6 / 2 1   ( 2 9 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 7 3 5   ( T ) 5 8 9 6 1 7 4 9 6 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 2 6 5 P = 0 . 2 0 5 P = 0 . 1 4 8 P = 0 . 2 4 5 H e p a t o c e l l u l a r   C a r c i n o m a ,   M u l t i p l e 2 4 1 2 H e p a t o c e l l u l a r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) j O v e r a l l   r a t e 6 / 5 0   ( 1 2 % ) 1 7 / 5 0   ( 3 4 % ) 8 / 5 0   ( 1 6 % ) 1 0 / 5 0   ( 2 0 % ) A d j u s t e d   r a t e 1 2 . 7 % 4 1 . 7 % 1 7 . 4 % 2 4 . 7 % T e r m i n a l   r a t e 4 / 4 2   ( 1 0 % ) 5 / 1 3   ( 3 9 % ) 7 / 3 3   ( 2 1 % ) 2 / 2 1   ( 1 0 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 2 6 4 8 9 6 9 1 5 9 4 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 1 0 2 P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 3 6 5 P = 0 . 1 2 0 H e p a t o b l a s t o m a 0 0 0 1 H e p a t o c e l l u l a r   A d e n o m a ,   H e p a t o c e l l u l a r   C a r c i n o m a ,   o r   H e p a t o b l a s t o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) k O v e r a l l   r a t e 1 8 / 5 0   ( 3 6 % ) 2 8 / 5 0   ( 5 6 % ) 2 4 / 5 0   ( 4 8 % ) 2 3 / 5 0   ( 4 6 % ) A d j u s t e d   r a t e 3 8 . 1 % 6 6 . 7 % 5 0 . 1 % 5 4 . 2 % T e r m i n a l   r a t e 1 6 / 4 2   ( 3 8 % ) 1 0 / 1 3   ( 7 7 % ) 1 5 / 3 3   ( 4 6 % ) 8 / 2 1   ( 3 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 2 6 4 8 9 6 1 7 4 9 6 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 9 6 P = 0 . 0 0 4 P = 0 . 1 6 3 P = 0 . 0 9 0 ( T ) T e r m i n a l   s a c r i f i c e * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   P o l y - 3   t e s t * * P # 0 . 0 1 a N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n b   H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   w i t h   c o n t r o l   g r o u p s   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   d e v i a t i o n ) :     7 3 / 2 4 9   ( 2 9 . 3 %   ±   1 0 . 3 % ) ;   r a n g e   1 2 % - 3 8 % c N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   n e o p l a s m   p e r   n u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l i v e r   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y d P o l y - 3   e s t i m a t e d   n e o p l a s m   i n c i d e n c e   a f t e r   a d j u s t m e n t   f o r   i n t e r c u r r e n t   m o r t a l i t y e O b s e r v e d   i n c i d e n c e   a t   t e r m i n a l   k i l l f B e n e a t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   a s s o c i a t e d   w i t h   t h e   t r e n d   t e s t   ( t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d t e s t ) .     B e n e a t h   t h e   e x p o s e d   g r o u p   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   c o r r e s p o n d i n g   t o   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   b e t w e e n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a n d   t h a t e x p o s e d   g r o u p .     T h e   P o l y - 3   t e s t   a c c o u n t s   f o r   d i f f e r e n t i a l   m o r t a l i t y   i n   a n i m a l s   t h a t   d o   n o t   r e a c h   t e r m i n a l   s a c r i f i c e . g H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     5 0 / 2 4 9   ( 2 0 . 1 %   ±   4 . 2 % ) ;   r a n g e   1 6 % - 2 7 % h H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     1 1 1 / 2 4 9   ( 4 4 . 6 %   ±   9 . 5 % ) ;   r a n g e   3 0 % - 5 2 % i H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     4 0 / 2 4 9   ( 1 6 . 1 %   ±   6 . 1 % ) ;   r a n g e   8 % - 2 4 % j H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     1 6 / 2 4 9   ( 6 . 4 %   ±   3 . 3 % ) ;   r a n g e   4 % - 1 2 %   k H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     5 2 / 2 4 9   ( 2 0 . 9 %   ±   9 . 1 % ) ;   r a n g e   1 2 % - 3 6 % 8 6 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 d a t a b a s e   [ 6 / 2 4 9   ( 2 . 4 %   ±   4 . 3 % ) ;   r a n g e   0 % - 1 0 % ] ( T a b l e s   C 3   a n d   C 4 c ) ;   t h e   i n c i d e n c e   e x c e e d e d   t h e   r a n g e o b s e r v e d   i n   t h e   l a r g e r   N I H - 0 7   d a t a b a s e   f o r   i n h a l a t i o n s t u d i e s   [ 6 / 1 , 0 7 4   ( 0 . 6 %   ±   1 . 1 % ) ;   r a n g e   0 % - 4 % ] .     T h e i n c i d e n c e   o f   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   ( 1 / 5 0 , 2 / 5 0 ,   6 / 5 0 ,   3 / 5 0 )   i n   t h i s   g r o u p   a l s o   w a s   w i t h i n   t h e   r a n g e f o r   t h e   N T P - 2 0 0 0   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   d a t a b a s e   b u t e x c e e d e d   t h e   r a n g e   i n   t h e   N I H - 0 7   d a t a b a s e .     A s i n d i c a t e d   b y   t h e   N I H - 0 7   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   d a t a b a s e ( i n h a l a t i o n   s t u d i e s   o n l y ) ,   s m a l l   i n t e s t i n a l   e p i t h e l i a l n e o p l a s m s   a r e   q u i t e   u n c o m m o n   i n   m a l e   m i c e   [ 8 / 1 , 0 7 4 ( 0 . 8 %   ±   1 . 3 % ) ;   r a n g e   0 % - 4 % ] ,   h o w e v e r ,   a s   e v i d e n c e d b y   t h e   N T P - 2 0 0 0   d a t a b a s e ,   r e c e n t   s t u d i e s   a p p e a r   t o h a v e   a   h i g h e r   s p o n t a n e o u s   i n c i d e n c e   [ 1 1 / 2 4 9 ( 4 . 4 %   ±   5 . 9 % ) ;   r a n g e   0 % - 1 4 % ]   w i t h   a s   m a n y   a s   s e v e n o c c u r r i n g   i n   c o n t r o l   m a l e s   f r o m   o n e   s t u d y .     C h e m i c a l - i n d u c e d   c a r c i n o g e n i c i t y   i n   t h e   i n t e s t i n e   i s   r e l a t i v e l y u n c o m m o n ,   h a v i n g   b e e n   s e e n   i n   o n l y   1 4   N T P   s t u d i e s . I t   i s   e v e n   m o r e   r a r e   i n   m i c e ,   h a v i n g   u n e q u i v o c a l l y o c c u r r e d   i n   o n l y   o n e   s t u d y .     A l t h o u g h   t h e   i n c r e a s e d i n c i d e n c e   i n   t h e   0 . 1   m g / m 3   m a l e s   w a s   w i t h i n   t h e h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r   t h e   N T P - 2 0 0 0   s t u d i e s ,   i t   f e l l w e l l   o u t s i d e   t h e   r a n g e   f o r   t h e   l a r g e r   N I H - 0 7   d a t a b a s e a n d   w a s   c o n s i d e r e d   a n   u n c e r t a i n   f i n d i n g . H e m a t o p o i e t i c   S y s t e m :     T h e r e   w a s   a   s l i g h t   p o s i t i v e t r e n d   i n   t h e   i n c i d e n c e s   o f   m a l i g n a n t   l y m p h o m a   i n f e m a l e   m i c e   ( c h a m b e r   c o n t r o l ,   8 / 5 0 ;   0 . 0 3   m g / m 3 ,   4 / 5 0 ; 0 . 1   m g / m 3 ,   1 0 / 5 0 ;   0 . 3   m g / m 3 ,   1 3 / 5 0 ;   T a b l e   D 3 )   a n d   t h e i n c i d e n c e s   i n   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   e x c e e d e d t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r   N T P - 2 0 0 0   s t u d i e s [ 3 3 / 2 5 0   ( 1 3 . 2 %   ±   4 . 6 % ) ;   r a n g e   6 % - 1 8 % ] .     H o w e v e r , t h e   i n c i d e n c e s   i n   t h e   e x p o s e d   g r o u p s   w e r e   n o t s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d .     A d d i t i o n a l l y ,   t h e   i n c i d e n c e s   i n t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   w e r e   w i t h i n   t h e   h i s t o r i c a l r a n g e   f o r   N I H - 0 7   i n h a l a t i o n   s t u d i e s [ 1 6 2 / 1 , 0 7 7   ( 1 5 . 1 %   ±   7 . 5 % ) ;   r a n g e   6 % - 3 2 % ] .     A t   t h i s t i m e ,   t h e   m e a n   i n c i d e n c e   o f   m a l i g n a n t   l y m p h o m a s a p p e a r s   t o   b e   s i m i l a r   b e t w e e n   t h e   t w o   h i s t o r i c a l   c o n t r o l d a t a b a s e s .     T h e   i n c i d e n c e s   f o r   c h a m b e r   c o n t r o l   m a l e s a n d   f e m a l e s   f o r   t h e   N I H - 0 7   d a t a b a s e   a r e   4 7 / 1 , 0 7 4 ( 4 . 4 % )   a n d   1 6 2 / 1 , 0 7 7   ( 1 5 . 1 % ) ,   r e s p e c t i v e l y .     T h e i n c i d e n c e s   f o r   c o n t r o l   m a l e s   a n d   f e m a l e s   f o r   t h e N T P - 2 0 0 0   d a t a b a s e   a r e   1 0 / 2 4 9   ( 4 . 0 % )   a n d   3 3 / 2 5 0 ( 1 3 . 2 % ) ,   r e s p e c t i v e l y .     T h e   s l i g h t   p o s i t i v e   t r e n d   w a s   n o t c o n s i d e r e d   r e l a t e d   t o   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e . A t   2   y e a r s ,   t h e   i n c i d e n c e s   o f   h e m a t o p o i e t i c   c e l l p r o l i f e r a t i o n   i n   t h e   s p l e e n   ( m a l e s :   1 4 / 5 0 ,   3 4 / 5 0 ,   2 3 / 4 8 , 2 9 / 4 8 ;   f e m a l e s :     1 6 / 5 0 ,   3 6 / 4 9 ,   2 6 / 5 0 ,   2 1 / 4 9 ;   T a b l e   C 5 a n d   D 5 )   w e r e   i n c r e a s e d   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f m a l e s   a n d   i n   f e m a l e s   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   a n d   0 . 1   m g / m 3 . A s   n o t e d   i n   t h e   c o n t r o l   a n i m a l s ,   m i n i m a l   h e m a t o p o i e t i c c e l l   p r o l i f e r a t i o n   i s   c o m m o n   i n   t h e   s p l e e n   o f   m i c e   a n d i n   t h i s   s t u d y   a p p e a r e d   t o   b e   c o m p o s e d   e q u a l l y   o f e r y t h r o i d   a n d   g r a n u l o c y t i c   c e l l s . C a r d i o v a s c u l a r   S y s t e m :     T h e r e   w e r e   i n c r e a s e d   i n c i - d e n c e s   o f   i n f l a m m a t i o n   o f   t h e   a r t e r i e s   o f   t h e   h e a r t ( m a l e s :     3 / 5 0 ,   1 8 / 5 0 ,   1 4 / 5 0 ,   1 0 / 5 0 ;   f e m a l e s :     1 / 5 0 , 1 6 / 5 0 ,   1 1 / 5 0 ,   1 3 / 5 0 ;   T a b l e s   C 5   a n d   D 5 ) ,   p r i m a r i l y   t h e c o r o n a r y   a r t e r i e s   a n d   t h e   p r o x i m a l   a o r t a   a t   t h e   b a s e   o f t h e   h e a r t .     T h e   a r t e r i t i s   w a s   g e n e r a l l y   c h a r a c t e r i z e d   b y i n t i m a l   a n d   m e d i a l   h y p e r t r o p h y / h y p e r p l a s i a   a n d   a n i n t e n s e   i n f l a m m a t o r y   r e a c t i o n   c o n t a i n i n g   p r e d o m i n a t e l y n e u t r o p h i l s   a n d   m o n o n u c l e a r   i n f l a m m a t o r y   c e l l s ( P l a t e s   2 2   a n d   2 3 ) .     P y k n o t i c   a n d   k a r y o r r h e c t i c   c e l l u l a r d e b r i s   w e r e   a l s o   c o m m o n .     L e s s e r   i n c i d e n c e s   o f   q u a l i - t a t i v e l y   s i m i l a r     v a s c u l i t i s   o c c u r r e d   i n   o t h e r   o r g a n s i n c l u d i n g   t h e   k i d n e y ,   m e s e n t e r y ,   l u n g ,   a n d   m e d i a s t i n a l a n d   b r o n c h i a l   l y m p h   n o d e s . A d d i t i o n a l l y ,   c h r o n i c   i n f l a m m a t o r y   l e s i o n s   w e r e o b s e r v e d   i n   t h e   p e r i c a r d i u m   ( m a l e s :     0 / 5 0 ,   6 / 5 0 ,   0 / 5 0 , 5 / 5 0 ;   f e m a l e s :     0 / 5 0 ,   9 / 5 0 ,   0 / 5 0 ,   4 / 5 0 )   a n d   e p i c a r d i u m ( m a l e s :     0 / 5 0 ,   2 / 5 0 ,   1 / 5 0 ,   0 / 5 0 ;   f e m a l e s :     1 / 5 0 ,   5 / 5 0 , 0 / 5 0 ,   7 / 5 0 )   o f   t h e   h e a r t   o f   s e v e r a l   a n i m a l s   e x p o s e d   t o 0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3 .     T h e s e   m i c r o s c o p i c   a r e a s   o f i n f l a m m a t i o n   c o r r e l a t e   t o   t h e   a d h e s i o n s   n o t e d   g r o s s l y . T i s s u e   B u r d e n   A n a l y s e s T i s s u e   b u r d e n   a n a l y s e s   w e r e   p e r f o r m e d   o n   m a l e   m i c e d u r i n g   e x p o s u r e   a n d   p o s t   e x p o s u r e   p e r i o d s   a n d   o n f e m a l e   m i c e   f o l l o w i n g   2 1   w e e k s   o f   e x p o s u r e ( T a b l e   H 1 3 ) . L u n g   w e i g h t s   o f   e x p o s e d   m a l e   m i c e   w e r e   s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d   r e l a t i v e   t o   c h a m b e r   c o n t r o l   l u n g   w e i g h t s   a n d i n c r e a s e d   w i t h   i n c r e a s i n g   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   a n d d u r a t i o n   o f   e x p o s u r e   ( T a b l e   H 1 4 ) .     F o l l o w i n g   c e s s a t i o n o f   e x p o s u r e ,   l u n g   w e i g h t s   i n   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3 g r o u p s   r e m a i n e d   s i g n i f i c a n t l y   e l e v a t e d ,   s h o w i n g   v e r y l i t t l e   r e c o v e r y .     L u n g   b u r d e n s ,   l i k e   l u n g   w e i g h t s , i n c r e a s e d   w i t h   t i m e   a n d   w i t h   i n c r e a s i n g   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n   i n   a l l   g r o u p s   ( F i g u r e   9 ) .     F o r   t h e   0 . 1   a n d 0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ,   l u n g   b u r d e n s   w e r e   r e d u c e d b y   2   m o n t h s   a f t e r   e x p o s u r e   a n d   c o n t i n u e d   t o   d e c l i n e u n t i l   1 2   m o n t h s   a f t e r   e x p o s u r e   w h e n   t h e y   h a d d e c r e a s e d   t o   1 6 %   a n d   2 8 %   o f   t h e   v a l u e s   o b s e r v e d   a t t h e   e n d   o f   e x p o s u r e ,   r e s p e c t i v e l y .     T h u s   l u n g   b u r d e n s I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 8 7 d e c r e a s e d   t o   a   g r e a t e r   e x t e n t   d u r i n g   t h e   c l e a r a n c e   p h a s e o f   t h e   s t u d y   t h a n   d i d   l u n g   w e i g h t s ,   w h i c h   r e m a i n e d e l e v a t e d   d u e   t o   t h e   p a t h o l o g i c a l   c h a n g e s   p r e s e n t   i n   t h e l u n g .     L u n g   b u r d e n s ,   w h e n   n o r m a l i z e d   t o   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s ,   r e m a i n e d   c o n s t a n t   a c r o s s   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s ,   i n d i c a t i n g   l i n e a r   t o x i c o k i n e t i c s .     L u n g d e p o s i t i o n   r a t e s   i n c r e a s e d   p r o p o r t i o n a t e l y   t o   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n   i n   m a l e   m i c e   ( T a b l e   H 1 5 ) .     T h e r e   w e r e n o   d i f f e r e n c e s   i n   t h e   c a l c u l a t e d   l u n g   d e p o s i t i o n f r a c t i o n ,   c l e a r a n c e   r a t e   c o n s t a n t ,   o r   c l e a r a n c e   h a l f - t i m e s a m o n g   e x p o s e d   g r o u p s .     A l t h o u g h   e s t i m a t e d   c l e a r a n c e h a l f - t i m e s   f o r   i n d i u m   i n   t h e   l u n g   w e r e   2 3 0 ,   1 4 4 ,   a n d 1 6 3   d a y s   r e s p e c t i v e l y   f o r   t h e   t h r e e   e x p o s e d   g r o u p s , t h e r e   w a s   c o n s i d e r a b l e   o v e r l a p   i n   t h e i r   u n c e r t a i n t i e s . T h e   o v e r a l l   m e a n   c l e a r a n c e   h a l f - t i m e   f o r   t h e   e x p o s e d g r o u p s   w a s   1 7 9   d a y s . T h e r e   w e r e   n o   s i g n i f i c a n t   d i f f e r e n c e s   b e t w e e n   m a l e   a n d f e m a l e   m i c e   i n   e x p o s u r e - r e l a t e d   l u n g   w e i g h t   i n c r e a s e s , l u n g   i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s ,   l u n g   b u r d e n s ,   n o r m a l i z e d l u n g   b u r d e n s ,   o r   s e r u m   i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s ( T a b l e s   H 1 4   a n d   H 1 6 ) .     T h e   l u n g   d e p o s i t i o n   a n d c l e a r a n c e   m o d e l   w a s   u t i l i z e d   t o   e s t i m a t e   t h e   t o t a l a m o u n t   o f   i n d i u m   d e p o s i t e d   i n   t h e   l u n g   a f t e r   e x p o s u r e t o   0 . 0 3   m g / m 3   f o r   2   y e a r s   o r   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3   f o r 2 1   w e e k s ,   t h e   l u n g   b u r d e n s   a t   t h e   e n d   o f   t h e   2 - y e a r s t u d y ,   a n d   t h e   a r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e s ( A U C )   s h o w n   i n   F i g u r e   9   f o r   e a c h   o f   t h e s e   e x p o s u r e c o n d i t i o n s   ( T a b l e   2 6 ) .     T e r m i n a l   l u n g   b u r d e n s   f o r   t h e 0 . 0 3 ,   0 . 1 ,   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   w e r e   6 . 2 ,   0 . 5 ,   a n d 2 . 3   µ g   o f   i n d i u m ,   r e s p e c t i v e l y ,   i n d i c a t i n g   t h a t   t h i s e s t i m a t i o n   p r e d i c t e d   m o r e   i n d i u m   i n   t h e   l u n g s   o f   m i c e a t   2   y e a r s   f o l l o w i n g   c o n t i n u o u s   e x p o s u r e   t o   0 . 0 3   m g / m 3 i n d i u m   p h o s p h i d e   t h a n   i n   t h e   l u n g s   o f   m i c e   e x p o s e d   t o 0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3   i n d i u m   p h o s p h i d e   f o r   2 1   w e e k s   a n d t h e n   h e l d   u n e x p o s e d   u n t i l   t h e   e n d   o f   t h e   2 - y e a r   s t u d y . T h e   e s t i m a t e d   t o t a l   a m o u n t   o f   i n d i u m   d e p o s i t e d   i n   t h e l u n g   a t   t h e   t i m e   t h a t   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   w a s s t o p p e d   ( 2   y e a r s   f o r   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   a n d 2 1   w e e k s   f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s )   w a s   g r e a t e r i n   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p   t h a n   i n   t h e   0 . 0 3   o r   0 . 1   m g / m 3 g r o u p s :     3 7 ,   1 5 ,   o r   1 1   µ g   o f   i n d i u m   p e r   l u n g , r e s p e c t i v e l y .     S i m i l a r l y ,   t h e   A U C s   c a l c u l a t e d   f o r   e a c h e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   o v e r   t h e   c o u r s e   o f   t h e   e n t i r e s t u d y   d e m o n s t r a t e d   t h a t   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p   r e c e i v e d g r e a t e r   e x p o s u r e   t h a n   d i d   t h e   0 . 0 3   o r   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s . D u e   t o   t h e   d i f f e r e n t   e x p o s u r e   d u r a t i o n s   ( 2   y e a r s   o r 2 1   w e e k s )   a n d   t h e   s l o w   c l e a r a n c e   o f   d e p o s i t e d   i n d i u m , t h e   c o n t r i b u t i o n   o f   t h e   f i r s t   y e a r   o n   s t u d y   f o r   0 . 0 3 ,   0 . 1 , a n d   0 . 3   m g / m 3   w e r e   3 3 % ,   7 8 % ,   a n d   7 5 %   o f   t h e   t o t a l e s t i m a t e d   A U C   v a l u e s .     T h e   s e c o n d - y e a r   A U C   f o r t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e q u i v a l e n t   t o   t h a t   o f   t h e 0 . 3   m g / m 3   g r o u p .     T h e   d i f f e r e n c e   b e t w e e n   t h e   t o t a l d e p o s i t e d   d o s e   a n d   t h e   l u n g   b u r d e n   a t   2   y e a r s   r e f l e c t s t h e   a m o u n t   o f   i n d i u m   c l e a r e d   f r o m   t h e   l u n g s   d u r i n g   t h e 2 - y e a r   s t u d y .     R e g a r d l e s s   o f   h o w   t h e   t o t a l   “ d o s e ”   o f i n d i u m   t o   t h e   l u n g   w a s   e s t i m a t e d ,   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p r e c e i v e d   l e s s   t o t a l   e x p o s u r e   t h a n   t h e   c o n t i n u o u s l y e x p o s e d   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   o r   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p e x p o s e d   f o r   2 1   w e e k s ,   i m p l y i n g   t h a t   t h e   0 . 1   m g / m 3 g r o u p   m a y   b e   c o n s i d e r e d   t h e   “ l o w   d o s e ”   i n   t h i s   s t u d y . I n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s   i n   s e r u m   w e r e   d e t e c t a b l e   a b o v e t h e   e x p e r i m e n t a l   l i m i t s   o f   q u a n t i t a t i o n ,   p r i m a r i l y   i n m i c e   e x p o s e d   t o   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   ( T a b l e   H 1 6 ) .   T h e c o n c e n t r a t i o n   o f   i n d i u m   i n   s e r u m   w e r e   q u i t e   l o w r e l a t i v e   t o   t h o s e   m e a s u r e d     i n   t h e   l u n g .     S e r u m   i n d i u m c o n c e n t r a t i o n s   i n c r e a s e d   i n   p r o p o r t i o n   t o   c o n c e n t r a t i o n a n d   d u r a t i o n   o f   e x p o s u r e   a n d   s l o w l y   d e c r e a s e d   a f t e r e x p o s u r e   t e r m i n a t i o n ,   w h i c h   i s   c o n s i s t e n t   w i t h   t h e   s l o w e l i m i n a t i o n   o f   i n d i u m   f r o m   t h e   l u n g s . Indium Phosphide, NTP TR 499 88 Figure 9 Lung Burden of Indium ( µ g In) in Male Mice in the 2 Year Inhalation Study of Indium Phosphide. Data are presented as mean ± standard deviation. Curves represent the fit of the lung deposition and clearance model to the data and the estimated lung burden at 2 years. I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 8 9 T A B L E   2 6 L u n g   D e p o s i t i o n   a n d   C l e a r a n c e   M o d e l - B a s e d   E s t i m a t e s   o f   E x p o s u r e   t o   I n d i u m   f o r   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d i e s   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 L u n g   B u r d e n   a t   2   Y e a r s   ( µ g   I n / l u n g ) 6 . 2 0 . 5 2 . 3 L u n g   D e p o s i t e d   D o s e   ( t o t a l   µ g   I n   d e p o s i t e d / l u n g ) a 1 5 1 1 3 7 F i r s t - Y e a r   A U C   ( µ g   I n / l u n g   C   d a y s   o n   s t u d y ) b 1 , 0 0 1 1 , 7 6 4 6 , 0 7 8 S e c o n d - Y e a r   A U C   ( µ g   I n / l u n g   C   d a y s   o n   s t u d y ) c 2 , 0 3 2 4 8 6 1 , 9 8 6 T o t a l   A U C   ( µ g   I n / l u n g   C   d a y s   o n   s t u d y ) d 3 , 0 0 0 2 , 2 0 0 8 , 0 0 0 a T o t a l   a m o u n t   o f   i n d i u m   d e p o s i t e d   i n   t h e   l u n g   ( 2   y e a r s   e x p o s u r e   f o r   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   a n d   2 1   w e e k s   f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ) b A r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e   f o r   t h e   f i r s t   y e a r c A r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e   f o r   t h e   s e c o n d   y e a r d A r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e   f o r   2   y e a r s G E N E T I C   T O X I C O L O G Y B l o o d   s a m p l e s   f r o m   f e m a l e   m i c e   e x p o s e d   t o   i n d i u m p h o s p h i d e   f o r   1 4   w e e k s   b y   i n h a l a t i o n   s h o w e d   n o s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e   i n   t h e   f r e q u e n c y   o f   m i c r o n u c l e a t e d n o r m o c h r o m a t i c   e r y t h r o c y t e s   ( N C E s )   ( T a b l e   E 1 ) . A l s o   i n   f e m a l e   m i c e ,   a n a l y s i s   o f   m i c r o n u c l e u s f r e q u e n c i e s   i n   p o l y c h r o m a t i c   e r y t h r o c y t e s   ( P C E s )   i n t h e   3 0   m g / m 3   g r o u p   w a s   c o n s i s t e n t   w i t h   t h e   l a c k   o f e f f e c t   s e e n   i n   t h e   N C E   p o p u l a t i o n .     I n   m a l e   m i c e ,   t h e t r e n d   a n a l y s i s   s h o w e d   a   s m a l l   b u t   n o n - s i g n i f i c a n t ( P = 0 . 0 5 4 )   c o n c e n t r a t i o n - r e l a t e d   i n c r e a s e   i n   t h e f r e q u e n c y   o f   N C E s ;   a   g r e a t e r   e f f e c t   w a s   o b s e r v e d   i n P C E s ,   w h e r e   a   s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e   ( P = 0 . 0 1 )   i n   t h e n u m b e r   o f   m i c r o n u c l e i   w a s   o b s e r v e d   i n   t h e   3 0   m g / m 3 g r o u p   ( T a b l e   E 1 ) .     T h e   P C E   d a t a   f o r   t h e   m a l e   m i c e m a y   i n d i c a t e   a   r e c e n t   i n d u c t i o n   o f   g e n e t i c   d a m a g e   t h a t i s   r a p i d l y   e l i m i n a t e d   o r   r e d u c e d   i n   t h e   m a t u r e   N C E p o p u l a t i o n ,   p r e v e n t i n g   t h e   a c c u m u l a t i o n   o f   d a m a g e d m a t u r e   e r y t h r o c y t e s   w i t h   r e p e a t e d   e x p o s u r e .     T h e   f a c t t h a t   s i m i l a r   e f f e c t s   w e r e   n o t   s e e n   i n   f e m a l e   m i c e   i s r e a s o n   t o   b e   c a u t i o u s   i n   i n t e r p r e t i n g   t h e   e f f e c t s o b s e r v e d   i n   m a l e   m i c e .     I n   n e i t h e r   s e x   w a s   t h e   p e r c e n t - a g e   o f   P C E s   a l t e r e d .   9 0 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 Plate 1 Lung: Low magnification of the lung from a male rat exposed to 100 mg/ m3 indium phosphide in the 90 day inhalation study. Note the diffuse distribution of the inflammation ( arrows) and proteinosis ( between arrow heads) obscuring the normally clear alveoli. H& E 15X Plate 2 Lung: Higher magnification of an area of inflammation from a male rat exposed to 100 mg/ m3 indium phosphide in the 90 day inhalation study. Note the fibrosis ( F) and foamy alveolar macrophages filled with proteinaceous material ( small arrows). Indium phosphide particles ( black dots; big arrows) are admixed with proteinosis and cellular debris. Normally flattened alveolar epithelium is replaced with cuboidal regenerative epithelium ( hyperplasia; open arrow heads). H& E 150X Plate 3 Lung: Alveolar/ bronchiolar carcinoma in the lung of a female rat exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 8X Plate 4 Lung: Higher magnification of plate 3. Component cells are arranged in acini and papillary projections. Note the variation in nuclear size and shape and a mitotic figure ( arrow). Female rat exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 150X Indium Phosphide, NTP TR 499 Plate 5 Lung: Atypical hyperplasia in the lung of a male rat exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 18X Plate 6 Lung: Higher magnification of plate 5. Note the glandular structures ( small arrows) within the fibrous central core. These glands are filled with necrotic cellular debris and are often lined by cuboidal epithelium. Note the proliferative epithelium ( big arrows) at the periphery of the lesion. Male rat exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 90X Plate 7 Lung: Squamous metaplasia along the alveolar wall consisting of several layers of squamous epithelium ( arrows). Male rat exposed to 0.03 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 75X Plate 8 Lung: Low magnification of lung containing a squamous cyst filled with keratinous material. Male rat exposed to 0.03 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 9X Indium Phosphide, NTP TR 499 Plate 9 Lung: High magnification of a border of the squamous cyst showing the variably thick wall of squamous epithelium ( arrows) and the keratinous contents ( top). Male rat exposed to 0.03 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 75X Plate 10 Lung: High magnification of a well differentiated squamous cell carcinoma. Note the border of the neoplasm and invasion ( arrows) of squamous epithelium into the adjacent pulmonary parenchyma. Male rat exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 90X Plate 11 Lung: High magnification of a poorly differentiated squamous cell carcinoma. Note the obvious squamous differentiation to the left ( arrow) and a very anaplastic and undifferentitated area to the right. Male rat exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 75X Plate 12 Lung: Low magnification of a lung from a male rat exposed to 0.03 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. Note the focal area of inflammation ( large arrows) and proteinosis ( small arrows) in this section. H& E 15X N Indium Phosphide, NTP TR 499 Plate 13 Lung: Higher magnification of an area of inflammation. Note the fibrosis ( F), necrotic cellular debris ( arrow heads), and regenerative epithelial hyperplasia ( small arrows). Respiratory metaplasia ( large arrow) with luminal mucinous material ( M) is also present. Male rat exposed to 0.03 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 90X Plate 14 Lung: An area of chronic active inflammation in a male mouse exposed to 100 mg/ m3 indium phosphide in the 13 week toxicology study. Many alveoli are filled with proteinaceous material and inflammatory cells ( arrows). Few alveoli are clear and appear normal. H& E 55X Plate 15 Lung: Higher magnification of plate 14. Most alveoli are filled with proteinaceous material ( arrows) and cellular debris. The tiny dark dots were diagnosed as foreign body ( indium phosphide). A male mouse exposed to 100 mg/ m3 indium phosphide in the 13 week toxicology study. H& E 230X Plate 16 Lung: A high magnification of an area of chronic active inflammation in a male mouse exposed to 100 mg/ m3 indium phosphide in the 13 week toxicology study. In this area, alveoli are filled predominantly with neutrophils ( arrows). H& E 185X d Indium Phosphide, NTP TR 499 Plate 17 Lung: Alveolar bronchiolar carcinoma in a female mouse exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. Note the multiple nodules of carcinoma. H& E 6X Plate 18 Lung: Higher magnification of plate 17. Note the disorganized and variable growth pattern and pleomorphism of component cells. Female mouse exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 90X Plate 19 Lung: Metastasis of the carcinoma in plate 17 to the mediastinal lymph node. Much of the lymphoid tissue is effaced by the metastatic alveolar bronchiolar carcinoma ( arrows). Female mouse exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 55X Plate 20 Lung: The pleural surface is thickend ( serosal fibrosis) by fibrous connective tissue ( small arrows). The darker regions ( large arrows) represent infiltration of inflammatory cells. The arrow head points to a rather normal pleural surface. Female mouse exposed to 0.3 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 25X Indium Phosphide, NTP TR 499 Plate 21 Lung: High magnification of mesothelial hyperplasia. The normally flattened single layer of mesothelial cells are rounded, plump and piled up ( small arrows). The pulmonary parenchyma is to the right. In the center ( large arrow), there is a papillary frond with a fibrous stalk covered by mesothelial cells. Female mouse exposed to 0.03 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 90X Plate 22 Heart: High magnification of an affected vessel in the heart. Note the increased thickness ( arrows) of the vascular wall due to intimal and medial hypertrophy along with infiltrated inflammatory cells. Male mouse exposed to 0.1 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 35X Plate 23 Heart: Higher magnification of the affected vessel ( Plate 22). Large numbers of inflammatory cells ( arrows) are present Male mouse exposed to 0.1 mg/ m3 indium phosphide in the 2 year inhalation study. H& E 90X Indium Phosphide, NTP TR 499 9 1 D I S C U S S I O N   A N D   C O N C L U S I O N S T h e   N a t i o n a l   I n s t i t u t e   o f   E n v i r o n m e n t a l   H e a l t h S c i e n c e s   n o m i n a t e d   i n d i u m   p h o s p h i d e   f o r   s t u d y b e c a u s e   o f   i t s   w i d e s p r e a d   u s e   i n   t h e   m i c r o e l e c t r o n i c s i n d u s t r y ,   t h e   p o t e n t i a l   f o r   w o r k e r   e x p o s u r e ,   a n d   t h e l a c k   o f   c h r o n i c   t o x i c i t y   d a t a .     P a r t i c u l a t e   i n d i u m p h o s p h i d e   w a s   e v a l u a t e d   f o r   t o x i c i t y   a n d   c a r c i n o - g e n i c i t y   i n   1 4 - w e e k   a n d   2 - y e a r   s t u d i e s   i n   m a l e   a n d f e m a l e   F 3 4 4 / N   r a t s   a n d   B 6 C 3 F 1   m i c e ,   u t i l i z i n g   w h o l e b o d y   i n h a l a t i o n   a s   t h e   r o u t e   o f   e x p o s u r e . I n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d i e s ,   m i c e   w e r e   m o r e   s e v e r e l y a f f e c t e d   t h a n   r a t s ;   a l l   m i c e   i n   t h e   1 0 0   m g / m 3   g r o u p s   a n d o n e   m a l e   a n d   t h r e e   f e m a l e s   i n   t h e   3 0   m g / m 3   g r o u p s e i t h e r   d i e d   o r   w e r e   r e m o v e d   m o r i b u n d ,   w h i l e   o n l y   o n e m a l e   r a t   i n   t h e   1 0 0   m g / m 3   g r o u p   d i e d   e a r l y .     M e a n b o d y   w e i g h t   g a i n s   o f   r a t s   a n d   m i c e   e x p o s e d   t o 1 0 0   m g / m 3   a n d   o f   m i c e   e x p o s e d   t o   1 0   o r   3 0   m g / m 3 w e r e   s i g n i f i c a n t l y   l e s s   t h a n   t h o s e   o f   t h e   c h a m b e r c o n t r o l s .     T h e   r e s p i r a t o r y   t r a c t   w a s   t h e   p r i m a r y   s i t e   o f   t o x i c i t y ,   a s i n d i c a t e d   b y   t h e   p r e s e n c e   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e p a r t i c l e s ,   i n c r e a s e d   l u n g   w e i g h t s ,   a n d   a   s p e c t r u m   o f i n f l a m m a t o r y   a n d   p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   i n c l u d i n g a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s ,   a l v e o l a r   e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a , c h r o n i c   a c t i v e   i n f l a m m a t i o n ,   a n d   i n t e r s t i t i a l   f i b r o s i s   i n t h e   l u n g s   o f   m o s t   e x p o s e d   r a t s   a n d   m i c e .     A l t h o u g h   t h e l u n g   l e s i o n s   o b s e r v e d   i n   r a t s   a n d   m i c e   w e r e   s i m i l a r , t h e r e   w e r e   q u a n t i t a t i v e   a n d   q u a l i t a t i v e   d i f f e r e n c e s .     A t c o m p a r a b l e   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s ,   t h e   l e s i o n s   i n m i c e   t e n d e d   t o   b e   m o r e   s e v e r e   i n   t h a t   t h e   i n f l a m m a t i o n w a s   m o r e   n e u t r o p h i l i c   a n d   n e c r o t i z i n g .     T h e r e   w e r e a r e a s   w h e r e   t h e   e p i t h e l i u m   w a s   p i l e d   u p   a n d   t h e   c e l l s w e r e   m o r e   a t y p i c a l .     T h e r e   w e r e   a l s o   a   f e w   f o c i   o f s q u a m o u s   c e l l   d i f f e r e n t i a t i o n .     P u l m o n a r y   i n t e r s t i t i a l f i b r o s i s   i s   a   c o m m o n   r e s p o n s e   t o   p a r t i c u l a t e   e x p o s u r e i n   r a t s ;   h o w e v e r ,   i t   i s   r e l a t i v e l y   u n c o m m o n   i n   m i c e . E x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   c a u s e d   a   r e a c t i v e h y p e r p l a s i a   i n   t h e   l y m p h   n o d e s   t h a t   d r a i n   t h e r e s p i r a t o r y   t r a c t   i n   r a t s   a n d   m i c e   a n d   c h r o n i c i n f l a m m a t i o n   a t   t h e   b a s e   o f   t h e   e p i g l o t t i s   i n   t h e   l a r y n x o f   r a t s .     T h e   l a r y n x   o f   m i c e   w a s   m o r e   s e v e r e l y   a f f e c t e d i n   t h a t   o n   t h e   l a t e r a l   w a l l   t h e r e   w a s   s q u a m o u s   c e l l h y p e r p l a s i a   a c c o m p a n i e d   b y   f o c a l   n e c r o s i s   a n d s u p p u r a t i v e   i n f l a m m a t i o n   a n d   a t   t h e   b a s e   o f   t h e e p i g l o t t i s   t h e r e   w a s   s q u a m o u s   m e t a p l a s i a .     T h e   r e s p i - r a t o r y   t r a c t   l e s i o n s   c a u s e d   b y   e x p o s u r e   t o   i n d i u m p h o s p h i d e   a r e   t y p i c a l   o f   l e s i o n s   t h a t   w o u l d   b e   e x p e c t e d f o l l o w i n g   e x p o s u r e   t o   r e l a t i v e l y   i n s o l u b l e   p a r t i c u l a t e s . S o m e   o f   t h e   l e s i o n s   o b s e r v e d   i n   t h e   r e s p i r a t o r y   t r a c t   o f a n i m a l s   i n   t h i s   s t u d y   h a v e   b e e n   s e e n   i n   r a t s   e x p o s e d   b y n o s e   o n l y   o r   i n t r a t r a c h e a l l y   i n s t i l l e d   w i t h   s i n g l e   d o s e s o f   i n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c l e s   a s   w e l l   a s   o t h e r   i n d i u m c o m p o u n d s   ( S m i t h   e t   a l . ,   1 9 7 8 ,   B l a z k a   e t   a l . ,   1 9 9 4 a , b , U e m u r a   e t   a l . ,   1 9 9 7 ) .     S i m i l a r   e f f e c t s   w e r e   a l s o o b s e r v e d   w i t h   a n o t h e r   s e m i c o n d u c t o r   m a t e r i a l ,   g a l l i u m a r s e n i d e ,   f o l l o w i n g   w h o l e   b o d y   e x p o s u r e   a l t h o u g h   r a t s w e r e   m o r e   s e v e r e l y   a f f e c t e d   t h a n   m i c e   i n   t h e s e   s t u d i e s ( N T P ,   2 0 0 0 ) . L u n g   b u r d e n s   f o r   i n d i u m   i n c r e a s e d   w i t h   i n c r e a s i n g e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   a n d   i n c r e a s e d   t h r o u g h o u t   t h e 1 4 - w e e k   e x p o s u r e   p e r i o d   i n d i c a t i n g   s t e a d y - s t a t e   l u n g b u r d e n s   w e r e   n o t   a c h i e v e d .     I n   o r d e r   t o   a s s e s s   l u n g b u r d e n   p r o p o r t i o n a l i t y   t o   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n , l u n g   b u r d e n s   w e r e   n o r m a l i z e d   t o   e x p o s u r e   c o n - c e n t r a t i o n .     F o r   l i n e a r   t o x i c o k i n e t i c s ,   l u n g   b u r d e n s n o r m a l i z e d   t o   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   w o u l d   b e e x p e c t e d   t o   r e m a i n   c o n s t a n t   a c r o s s   a l l   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s .     H o w e v e r ,   l u n g   b u r d e n s   n o r m a l i z e d   t o e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s   d u r i n g   t h e   1 4 - w e e k   e x p o s u r e p e r i o d   w e r e   i n v e r s e l y   p r o p o r t i o n a l   t o   e x p o s u r e   c o n c e n - t r a t i o n ,   i n d i c a t i n g   n o n l i n e a r   k i n e t i c s .     I n   a d d i t i o n ,   l u n g b u r d e n s   d u r i n g   t h e   1 4 - w e e k   e x p o s u r e   a n d   s u b s e q u e n t 1 6 - w e e k   r e c o v e r y   p e r i o d s   w e r e   d i s p r o p o r t i o n a t e l y   l o w i n   t h e   3 0   a n d   1 0 0   m g / m 3   g r o u p s   c o m p a r e d   t o   t h e   l o w e r e x p o s u r e   g r o u p s . C a l c u l a t e d   l u n g   c l e a r a n c e   h a l f - t i m e s   a n d   c l e a r a n c e r a t e s   d u r i n g   t h e   1 4 - w e e k   e x p o s u r e   p e r i o d   w e r e   n o t   s u b - s t a n t i a l l y   d i f f e r e n t   b e t w e e n   e x p o s e d   g r o u p s .     A l t h o u g h l u n g   d e p o s i t i o n   r a t e s   i n c r e a s e d   w i t h   i n c r e a s i n g   e x p o - s u r e   c o n c e n t r a t i o n ,   l u n g   d e p o s i t i o n   r a t e s   d e c r e a s e d w h e n   n o r m a l i z e d   t o   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n ,   i n d i c a t i n g t h a t   a t   t h e   h i g h e r   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s   t h e   a m o u n t o f   i n d i u m   b e i n g   d e p o s i t e d   w a s   r e l a t i v e l y   l e s s   t h a n t h a t   a t   l o w e r   c o n c e n t r a t i o n s .     T h i s   n o n l i n e a r i t y   i s   p r o b - a b l y   d u e   t o   t h e   l a r g e   a m o u n t   o f   l i p o p r o t e i n   a n d   t h e 9 2 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 i n f l a m m a t o r y   a n d   p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   i n   t h e   a l v e o l i , w h i c h   c o u l d   a f f e c t   p u l m o n a r y   f u n c t i o n .     A s   l u n g b u r d e n s   d e c r e a s e d   w i t h   t i m e   f o r   p o s t e x p o s u r e   a n i m a l s , t h e   c a l c u l a t e d   l u n g   c l e a r a n c e   r a t e   c o n s t a n t s   o r h a l f - t i m e s   i n d i c a t e   t h a t   t h e r e   w e r e   n o t   s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s   i n   c l e a r a n c e   f o r   a l l   e x p o s e d   g r o u p s . H o w e v e r ,   l u n g   c l e a r a n c e   p a r a m e t e r s   c a l c u l a t e d   f r o m t h e   p o s t e x p o s u r e   d a t a   i n d i c a t e d   o v e r a l l   l o n g e r c l e a r a n c e   h a l f - t i m e s   ( 2 0 2   ±   4 4   d a y s )   t h a n   t h o s e c a l c u l a t e d   f r o m   d a t a   d u r i n g   t h e   1 4 - w e e k   e x p o s u r e p e r i o d   ( 7 8   ±   2 4   d a y s ) .     P o s s i b l e   r e a s o n s   f o r   t h e s e d i f f e r e n c e s   c o u l d   b e   t h a t   t h e   m o d e l   a s s u m e s   c o n t i n u o u s e x p o s u r e   a n d   c o n t i n u o u s   c l e a r a n c e   w i t h   a   c o n s t a n t d e p o s i t i o n   r a t e .     E x p o s u r e   w a s   n o t   c o n t i n u o u s ,   a n d   t h e d a t a   i n d i c a t e   t h a t   t h e   d e p o s i t i o n   r a t e   w a s   n o t   c o n s t a n t a c r o s s   a l l   e x p o s e d   g r o u p s .     I n   a d d i t i o n ,   c l e a r a n c e   r a t e s e s t i m a t e d   f r o m   a   p u r e   c l e a r a n c e   p r o c e s s ,   a s   c a l c u l a t e d f r o m   t h e   p o s t e x p o s u r e   d a t a ,   a r e   m u c h   l e s s   s u b j e c t   t o   t h e u n c e r t a i n t i e s   a s s o c i a t e d   w i t h   v a r i a b l e   d e p o s i t i o n   r a t e s i n h e r e n t   i n   t h e   d a t a   c o l l e c t e d   d u r i n g   t h e   e x p o s u r e p e r i o d . I n d i u m   w a s   d e t e c t e d   i n   b l o o d ,   s e r u m ,   a n d   t e s t i s   a t c o n c e n t r a t i o n s   s e v e r a l   o r d e r s   o f   m a g n i t u d e   l e s s   t h a n o b s e r v e d   i n   l u n g   t i s s u e .     B l o o d ,   s e r u m ,   a n d   t e s t i c u l a r i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s   i n c r e a s e d   w i t h   i n c r e a s i n g e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   t h r o u g h o u t   t h e   1 4   w e e k s   o f e x p o s u r e .     B l o o d   a n d   s e r u m   c o n c e n t r a t i o n s   a p p e a r e d   t o b e   n e a r   s t e a d y   s t a t e   t h r o u g h o u t   t h e   p o s t e x p o s u r e p e r i o d ,   m o s t   l i k e l y   d u e   t o   t h e   c o n t i n u e d   c l e a r a n c e   o f i n d i u m   p h o s p h i d e   f r o m   t h e   l u n g s .     H o w e v e r ,   t e s t i c u l a r i n d i u m   c o n t i n u e d   t o   i n c r e a s e   i n   a l l   g r o u p s   f o l l o w i n g e x p o s u r e   i n d i c a t i n g   t h a t   i n d i u m   w a s   a c c u m u l a t i n g   i n t h e   t e s t i s   o v e r   t i m e . T h e   t w o -   t o   f o u r - f o l d   i n c r e a s e s   i n   l u n g   w e i g h t s   a n d   t h e s p e c t r u m   a n d   s e v e r i t y   o f   l u n g   l e s i o n s   i n   r a t s   a n d   m i c e e x p o s e d   t o   1   m g / m 3   o r   g r e a t e r   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d i e s p r e c l u d e d   t h e   u s e   o f   a n y   o f   t h e   1 4 - w e e k   e x p o s u r e   c o n - c e n t r a t i o n s   i n   t h e   2 - y e a r   s t u d i e s .     T h e r e f o r e ,   t o   a i d   i n s e l e c t i o n   o f   t h e   2 - y e a r   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s ,   t h e l u n g   d e p o s i t i o n   a n d   c l e a r a n c e   m o d e l ,   u t i l i z i n g   e s t i - m a t e d   d e p o s i t i o n   a n d   c l e a r a n c e   r a t e s   f o r   t h e   1   m g / m 3 g r o u p   f r o m   t h e   5 - d a y   s t u d y ,   w a s   u s e d   t o   e s t i m a t e s t e a d y - s t a t e   l u n g   b u r d e n s   f o r   0 . 0 1 ,   0 . 1 ,   a n d   0 . 5   m g / m 3 ; w h i c h   a r e   8 ,   8 0 ,   a n d   3 9 9   µ g   i n d i u m ,   r e s p e c t i v e l y .     T h e b u r d e n   o f   3 9 9   µ g   i n d i u m ,   a l t h o u g h   l e s s   t h a n   t h e e s t i m a t e d   s t e a d y - s t a t e   l u n g   b u r d e n   o f   6 1 7   µ g   f o r   r a t s e x p o s e d   t o   3   m g / m 3   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d y ,   w a s c o n s i d e r e d   t o   b e   t o o   h i g h ,   e s p e c i a l l y   b e c a u s e s t e a d y - s t a t e   l u n g   b u r d e n s   f o r   1   m g / m 3   c o u l d   n o t   b e c a l c u l a t e d   f r o m   t h e   1 4 - w e e k   d a t a .     T h e r e f o r e , 0 . 3   m g / m 3   w a s   s e l e c t e d   a s   t h e   h i g h e s t   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n .     F o r   t h e   m i d d l e   c o n c e n t r a t i o n ,   0 . 1   m g / m 3 w a s   s e l e c t e d   b e c a u s e   t h e   e s t i m a t e d   s t e a d y - s t a t e   l u n g b u r d e n   f o r   0 . 1   m g / m 3   w a s   c o n s i d e r a b l y   l e s s   t h a n   t h o s e o b s e r v e d   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d i e s .     T h e   l o w e s t   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n   o f   0 . 0 3   m g / m 3   w a s   s e t   n e a r   t h e   l o w e s t c o n c e n t r a t i o n   t h a t   t h e   c h a m b e r   p a r t i c l e   m o n i t o r   c o u l d m e a s u r e   c o n t i n u o u s l y   w i t h   a c c u r a c y .     E x p o s u r e   c o n - c e n t r a t i o n s   f o r   m i c e   w e r e   t h e   s a m e   a s   t h o s e   f o r   r a t s . A l t h o u g h   t h e r e   w e r e   q u a n t i t a t i v e   d i f f e r e n c e s   i n   l u n g b u r d e n   a n d   k i n e t i c   p a r a m e t e r s   f o r   r a t s   a n d   m i c e e x p o s e d   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   i n   t h e   2 - y e a r   s t u d i e s , q u a l i t a t i v e l y   t h e y   w e r e   s i m i l a r .     I n   g e n e r a l ,   t h e r e   w e r e n o   s e x - r e l a t e d   d i f f e r e n c e s   f o r   e i t h e r   s p e c i e s   f o r   l u n g b u r d e n   a n d   k i n e t i c   p a r a m e t e r s .     L u n g   w e i g h t s   a n d   l u n g b u r d e n s   o f   r a t s   a n d   m i c e   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   w i t h i n c r e a s i n g   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   a n d   d u r a t i o n   o f e x p o s u r e .     F o l l o w i n g   c e s s a t i o n   o f   e x p o s u r e ,   l u n g w e i g h t s   r e m a i n e d   s i g n i f i c a n t l y   e l e v a t e d ,   s h o w i n g   v e r y l i t t l e   r e c o v e r y ,   a n d   w e r e   c o n s i s t e n t   w i t h   t h e   p r o g r e s s i o n o f   l u n g   l e s i o n s   w i t h   t i m e .     L u n g   b u r d e n s ,   o n   t h e   o t h e r h a n d ,   d e c l i n e d   f o l l o w i n g   c e s s a t i o n   o f   e x p o s u r e   a n d c o n t i n u e d   t o   d e c l i n e   d u r i n g   t h e   1 2   m o n t h s   a f t e r e x p o s u r e .     T h e y   h a d   d e c r e a s e d   f o r   t h e   0 . 1   a n d 0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   t o   3 5 %   a n d   5 0 %   f o r   r a t s   a n d   1 6 % a n d   2 9 %   f o r   m i c e ,   r e s p e c t i v e l y ,   o f   v a l u e s   o b s e r v e d   a t t h e   e n d   o f   e x p o s u r e .     U n l i k e   t h e   s i t u a t i o n   i n   t h e 1 4 - w e e k   s t u d i e s ,   l u n g   b u r d e n s   n o r m a l i z e d   t o   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s ,   i n   g e n e r a l ,   r e m a i n e d   c o n s t a n t   a c r o s s e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s ,   i n d i c a t i n g   l i n e a r   t o x i c o - k i n e t i c s   f o r   r a t s   a n d   m i c e . L u n g   d e p o s i t i o n   r a t e s   i n c r e a s e d   p r o p o r t i o n a t e l y   t o e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   f o r   r a t s   a n d   m i c e .     D e p o s i t i o n f r a c t i o n s   w e r e   r e l a t i v e l y   c o n s i s t e n t   a c r o s s   a l l   e x p o s e d g r o u p s ,   r a n g i n g   f r o m   4 . 3 %   t o   5 . 1 %   f o r   m i c e ,   a n d   5 . 8 % t o   6 . 6 %   f o r   r a t s .     T h e r e   w e r e   n o   s i g n i f i c a n t   d i f f e r e n c e s i n   t h e   l u n g   c l e a r a n c e   r a t e s   o r   h a l f - t i m e s   f o r   i n d i u m   w i t h r e s p e c t   t o   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   i n   r a t s   o r   m i c e . H o w e v e r ,   t h e   e s t i m a t e d   h a l f - t i m e s   f o r   c l e a r a n c e   o f i n d i u m   f r o m   m o u s e   l u n g s   w e r e   s u b s t a n t i a l l y   s h o r t e r t h a n   t h o s e   f o r   r a t s   ( 1 4 4   a n d   1 6 3   d a y s   f o r   m i c e ,   a n d   2 6 2 a n d   2 9 1   d a y s   f o r   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3 , r e s p e c t i v e l y ) .     T h e s e   p r o l o n g e d   e l i m i n a t i o n   r a t e s   a r e p r o b a b l y   d u e   t o   a n   a l t e r a t i o n   o f   p u l m o n a r y   f u n c t i o n c a u s e d   b y   t h e   i n f l a m m a t o r y   a n d   p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   i n t h e   l u n g .     A l t h o u g h   s e r u m   i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s   w e r e I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 9 3 i n c r e a s e d   r e l a t i v e   t o   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   a n d d u r a t i o n   o f   e x p o s u r e   f o r   r a t s   a n d   m i c e ,   t h e   c o n - c e n t r a t i o n   o f   i n d i u m   i n   s e r u m   w a s   q u i t e   s m a l l   r e l a t i v e t o   t h a t   i n   t h e   l u n g   a n d   w a s   m e a s u r a b l e   o n l y   a f t e r   2 1   o r m o r e   w e e k s   o f   e x p o s u r e .     T h e r e   w e r e   n o   s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s   i n   s e r u m   i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s   f o r   r a t s   a n d m i c e ,   a n d   t h e r e   w a s   n o   c o n s i s t e n t   e v i d e n c e   o f e l i m i n a t i o n   o f   i n d i u m   f r o m   s e r u m ,   w h i c h   i s   c o n s i s t e n t w i t h   t h e   c o n t i n u e d   s l o w   e l i m i n a t i o n   o f   i n d i u m   f r o m   t h e l u n g s . I n   t h e   2 - y e a r   s t u d i e s ,   s u r v i v a l   r a t e s   a n d   b o d y   w e i g h t g a i n s   w e r e   n o t   a f f e c t e d   i n   r a t s   e x p o s e d   t o   i n d i u m   p h o s - p h i d e ;   h o w e v e r ,   s u r v i v a l   r a t e s   a n d   b o d y   w e i g h t   g a i n s w e r e   r e d u c e d   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   m i c e   e x c e p t 0 . 1   m g / m 3   m a l e s .     E x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e c a u s e d   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r a d e n o m a s   a n d   c a r c i n o m a s   i n   t h e   l u n g ,   o c c u r r i n g   w i t h p o s i t i v e   t r e n d s ,   i n   m a l e   a n d   f e m a l e   r a t s .     C o n s i d e r i n g t h a t   e x p o s u r e   w a s   s t o p p e d   a t   2 2   w e e k s   f o r   t h e 0 . 1   m g / m 3   g r o u p s ,   t h e   l o w e r   i n c i d e n c e s   o f   l u n g   n e o - p l a s m s   i n   t h e s e   g r o u p s   m a y   b e   i n d i c a t i v e   o f   l o w e r   l u n g b u r d e n s .     A l t h o u g h   n o t   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   i n c i - d e n c e ,   r a r e   s q u a m o u s   c e l l   c a r c i n o m a s   o f   t h e   l u n g o c c u r r e d   i n   f o u r   m a l e   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 3   m g / m 3   a n d w e r e   c o n s i d e r e d   r e l a t e d   t o   e x p o s u r e   t o   i n d i u m p h o s p h i d e . T h e   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a s   c l o s e l y   r e s e m b l e d t h o s e   f o u n d   s p o n t a n e o u s l y   i n   a g e d   r a t s .     H o w e v e r ,   t h e a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   c a r c i n o m a s   a n d   s q u a m o u s   c e l l c a r c i n o m a s   w e r e   l a r g e r ,   m o r e   p l e o m o r p h i c   m a s s e s   t h a t i n v a d e d   t h e   l o c a l   a r c h i t e c t u r e   o f   t h e   l u n g   o r   m e t a s - t a s i z e d   t o   o t h e r   a r e a s .     P u l m o n a r y   n e o p l a s m s   a r e r e l a t i v e l y   u n c o m m o n   i n   c o n t r o l   F 3 4 4 / N   r a t s .     T h e   e f f e c t o f   i n d i u m   p h o s p h i d e   i n   r a t s   i s   s t r i k i n g   b e c a u s e   a p o s i t i v e   e f f e c t   w a s   o b s e r v e d   f o l l o w i n g   2   y e a r s   o f c o n t i n u o u s   e x p o s u r e   t o   o n l y   0 . 0 3   m g / m 3 .     T h i s c o n c e n t r a t i o n   i s   l o w e r   t h a n   t h e   0 . 1   m g / m 3   c o n c e n t r a t i o n r e c o m m e n d e d   f o r   i n d i u m   a n d   i n d i u m   c o m p o u n d s   b y t h e   A m e r i c a n   C o n f e r e n c e   o f     G o v e r n m e n t a l   I n d u s t r i a l H y g i e n i s t s   ( A C G I H ,   2 0 0 0 )   a n d   t h e   r e c o m m e n d e d e x p o s u r e   l i m i t s   s e t   f o r t h   b y   t h e   N a t i o n a l   I n s t i t u t e   f o r O c c u p a t i o n a l   S a f e t y   a n d   H e a l t h   ( N I O S H ,   1 9 9 7 ) .     M o r e i m p o r t a n t l y ,   e x p o s u r e   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3   f o r   l e s s   t h a n 2 1   w e e k s   a l s o   p r o d u c e d   s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e s   i n i n c i d e n c e s   o f   p u l m o n a r y   n e o p l a s m s   a t   2   y e a r s .     I n   t h e 0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ,   5 2 %   o f   f e m a l e s   a n d   7 0 %   o f   m a l e s h a d   p u l m o n a r y   n e o p l a s m s   c o m p a r e d   t o   2 %   a n d   1 4 % , r e s p e c t i v e l y ,   i n   c h a m b e r   c o n t r o l   r a t s .     C o m p a r e d   t o m o r e   r e c e n t   N T P   a e r o s o l   s t u d i e s ,   i n d i u m   p h o s p h i d e i n d u c e d   g r e a t e r   i n c i d e n c e s   o f   p u l m o n a r y   n e o p l a s m s   i n r a t s   a t   l o w e r   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s   t h a n   d i d   n i c k e l s u b s u l f i d e ,   n i c k e l   o x i d e ,   c o b a l t   s u l f a t e   h e p t a h y d r a t e ,   o r g a l l i u m   a r s e n i d e   ( N T P ,   1 9 9 6 a , b ,   1 9 9 8 ,   2 0 0 0 ) .     G a l l i u m a r s e n i d e   i s   t h e   o n l y   o n e   o f   t h e s e   a e r o s o l s   t h a t   d i d   n o t c a u s e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   n e o p l a s m s   i n   m a l e   r a t s . T h e   s p e c t r u m   o f   i n f l a m m a t o r y   a n d   p r o l i f e r a t i v e   l u n g l e s i o n s   i n c r e a s e d   o v e r   t h e   c o u r s e   o f   2   y e a r s .     F i b r o - p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   o f   t h e   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   e p i t h e - l i u m ,   a l t h o u g h   n o t   g e n e r a l l y   o b s e r v e d   s p o n t a n e o u s l y , a r e   c o m m o n   i n   N T P   F 3 4 4 / N   r a t   a e r o s o l   s t u d i e s .     T h e s e p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   a p p e a r   t o   b e   p a r t   o f   a   m o r p h o l o g i c c o n t i n u u m   t h a t   m a y   p r o g r e s s   t o   n e o p l a s i a .     T h e   s m a l l - e s t   o f   t h e s e   l e s i o n s   w a s   a d j a c e n t   t o   a r e a s   o f   i n f l a m - m a t i o n .     S o m e   o f   t h e s e   l e s i o n s   i n v o l v e d   s e v e r a l   l a y e r s o f   e p i t h e l i u m   a n d   o f t e n   e x t e n d e d   i n t o   a d j a c e n t   a l v e o l i , f r e q u e n t l y   f o r m i n g   p a p i l l a r y   p r o j e c t i o n s .     T h e   l a r g e r , m o r e   p r o l i f e r a t i v e   a n d   l o c a l l y   i n v a s i v e   l e s i o n s   w e r e d i a g n o s e d   a s   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a .     A l t h o u g h   s q u a - m o u s   e p i t h e l i u m   i s   n o t   n o r m a l l y   o b s e r v e d   i n   t h e   l u n g , i n   a   n u m b e r   o f   r a t s   t h e r e   w e r e   s m a l l   f o c a l   a r e a s   w h e r e n o r m a l   e p i t h e l i u m   h a d   b e e n   r e p l a c e d   b y   s e v e r a l   l a y e r s o f   s q u a m o u s   e p i t h e l i u m .     T h i s   i s   a   c o m m o n   r e s p o n s e   t o i n j u r y   b y   p a r t i c u l a t e s .     C h r o n i c   i n f l a m m a t i o n   o f t e n o b s c u r e d   n o r m a l   a l v e o l a r   a r c h i t e c t u r e .     A s   m i g h t   b e e x p e c t e d   f o r   p a r t i c u l a t e   e x p o s u r e ,   t h e   a r e a s   o f   i n f l a m - m a t i o n   w e r e   m o s t   p r o m i n e n t   a r o u n d   a l v e o l a r   d u c t s , t e r m i n a l   b r o n c h i o l e s ,   l a r g e r   a i r w a y s ,   a n d   l a r g e r   b l o o d v e s s e l s .     A l v e o l a r   s e p t a e   a n d   p l e u r a   o v e r l y i n g   a r e a s   o f i n f l a m m a t i o n   w e r e   o f t e n   t h i c k e n e d   b y   f i b r o u s   t i s s u e . A l v e o l a r   e p i t h e l i a l   m e t a p l a s i a   w a s   o b s e r v e d   w i t h i n   a n d a t   t h e   e d g e s   o f   c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n ,   e s p e c i a l l y   i n a r e a s   w h e r e   s e p t a e   w e r e   t h i c k e n e d . A s   i n   t h e   2 - y e a r   r a t   s t u d y ,   e x p o s u r e   o f   m i c e   t o   i n d i u m p h o s p h i d e   c a u s e d   s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e s   i n   t h e i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   c a r c i n o m a s   i n   m a l e s a n d   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a s   a n d   c a r c i n o m a s   i n f e m a l e s .     T h e   i n d i v i d u a l   a n d   c o m b i n e d   i n c i d e n c e s   o f e a c h   o f   t h e s e   n e o p l a s m s   i n   m a l e   a n d   f e m a l e   m i c e e x c e e d e d   t h e   r a n g e s   f o r   h i s t o r i c a l   c o n t r o l s   i n   i n h a l a t i o n s t u d i e s .     M a n y   o f   t h e   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a s a n d   c a r c i n o m a s   r e s e m b l e d   t h o s e   o c c u r r i n g   s p o n - t a n e o u s l y   i n   B 6 C 3 F 1   m i c e .     H o w e v e r ,   s o m e   o f   t h e c a r c i n o m a s   w e r e   d i f f e r e n t   f r o m   t h o s e   o c c u r r i n g s p o n t a n e o u s l y   i n   t h a t   t h e y   w e r e   v e r y   a n a p l a s t i c   w i t h p a p i l l a r y   a n d   s c l e r o s i n g   p a t t e r n s   a n d   o f t e n   s p r e a d o u t s i d e   t h e   l u n g   i n t o   t h e   m e d i a s t i n u m   a n d   d i s t a n t 9 4 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 m e t a s t a s e s .     A   f e w   s p r e a d   e x t e n s i v e l y   t h r o u g h o u t   t h e l u n g   a n d   w e r e   d i a g n o s e d   a s   m u l t i p l e   c a r c i n o m a s .     T h e n e o p l a s t i c   r e s p o n s e s   i n   t h e   l u n g s   o f   m i c e   a r e   e v e n   m o r e s i g n i f i c a n t   t h a n   t h o s e   i n   r a t s ,   b e c a u s e   m i c e   a r e g e n e r a l l y   n o t   r e s p o n s i v e   t o   p a r t i c u l a t e   e x p o s u r e   f o r   t h e d e v e l o p m e n t   o f   l u n g   n e o p l a s m s   e v e n   a t   h i g h   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s .     C o n t e m p o r a r y   p a r t i c u l a t e   i n h a l a t i o n s t u d i e s   i n   m a l e   a n d   f e m a l e   m i c e   e x p o s e d   t o   t a l c ,   n i c k e l s u b s u l f i d e ,   n i c k e l   o x i d e   ( m a l e s ) ,   n i c k e l   s u l f a t e h e x a h y d r a t e ,   o r   g a l l i u m   a r s e n i d e   a t   s i m i l a r   o r   h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s   t h a n   u s e d   i n   r a t   s t u d i e s   w e r e   n e g a t i v e f o r   c a r c i n o g e n i c i t y   i n   t h e   m o u s e   l u n g   ( N T P ,   1 9 9 3 , 1 9 9 6 a , b , c ,   2 0 0 0 ) .     N i c k e l   o x i d e   h a d   e q u i v o c a l   e v i d e n c e o f   c a r c i n o g e n i c i t y   i n   f e m a l e   m i c e .     I n   t h e   c u r r e n t   s t u d y , i t   i s   c l e a r   t h a t   t h e   n e o p l a s t i c   r e s p o n s e   i n   t h e   l u n g s   o f r a t s   o r   m i c e   c a n n o t   b e   a t t r i b u t e d   t o   t h e   t y p i c a l   “ d u s t o v e r l o a d ”   p h e n o m e n o n   o b s e r v e d   w i t h   m a n y   p a r t i c u l a t e s t u d i e s   a t   h i g h   c o n c e n t r a t i o n s   a n d   h i g h   l u n g   d e p o s i t i o n . A s s u m i n g   t h a t   1   t o   5   m g   o f   p a r t i c u l a t e   p e r   g r a m   o f   l u n g ( M o r r o w ,   1 9 8 6 )   a r e   r e q u i r e d   t o   i m p a i r   l u n g   c l e a r a n c e , t h e s e   d e p o s i t i o n   l e v e l s   w e r e   n o t   a c h i e v e d ,   a s   t h e m a x i m u m   i n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c u l a t e   l o a d   d i d   n o t e x c e e d   3 0   µ g / g   f o r   r a t s   o r   5 0   µ g / g   f o r   m i c e .     M o r e o v e r , t h e s e   s t u d i e s   s u g g e s t   t h a t   t h e   n o n n e o p l a s t i c   a n d n e o p l a s t i c   r e s p o n s e s   i n   t h e   l u n g s   o f   r a t s   a n d   m i c e   m a y b e   a t t r i b u t a b l e   t o   s o m e t h i n g   o t h e r   t h a n   t h e   p r e s e n c e   o f p a r t i c u l a t e   i n d i u m   p h o s p h i d e .     I n d i u m   a p p e a r s   t o   b e c y t o t o x i c   a n d   i n   t h e   l u n g   s o m e   i n d i u m   p h o s p h i d e   m a y b e   s o l u b l e ,   r e s u l t i n g   i n   l o c a l i z e d   c y t o t o x i c i t y .     I n d i u m p h o s p h i d e   p a r t i c l e s   m a y   c a u s e   p r o d u c t i o n   a n d   r e l e a s e o f   v a r i o u s   c h e m o k i n e s   a n d   c y t o k i n e s   t h a t   a r e   i n v o l v e d i n   p r o d u c i n g   i n f l a m m a t i o n   a n d   p r o l i f e r a t i v e   e f f e c t s   i n t h e   l u n g .     C o b a l t   s u l f a t e   h e p t a h y d r a t e ,   w h e n   g e n e r a t e d a s   a   s o l u b l e   a q u e o u s   a e r o s o l ,   a n d   i n   t h e   a b s e n c e   o f s o l i d   p a r t i c l e s ,   c a u s e d   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   p u l m o - n a r y   n e o p l a s m s   i n   f e m a l e   m i c e   a n d   f e m a l e   r a t s   a t 1 . 0   m g / m 3   a n d   i n   m a l e   m i c e   a n d   m a l e   r a t s   a t   3 . 0   m g / m 3 ( N T P ,   1 9 9 8 ) .     H o w e v e r ,   c o b a l t   s u l f a t e   h e p t a h y d r a t e   d i d n o t   c a u s e   s e v e r e   i n f l a m m a t o r y   a n d   n o n e o p l a s t i c   p r o l i - f e r a t i v e   l e s i o n s   i n   t h e   l u n g s   o f   m i c e   a s   i t   d i d   i n   r a t s . T h e   s p e c t r u m   o f   p r o l i f e r a t i v e   a n d   i n f l a m m a t o r y   l e s i o n s i n   t h e   l u n g s   o f   m i c e   d i f f e r e d   f r o m   t h a t   i n   r a t s . A l t h o u g h   a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s   o c c u r r e d   i n   m o s t   r a t s e x p o s e d   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e ,   w h e n   p r e s e n t   i n   m i c e   i t w a s   c o n s i d e r e d   m i n i m a l   a n d   a p p e a r e d   s c a t t e r e d .     T h e r e w e r e   u n u s u a l   d i f f e r e n c e s   i n   m i c e   c o m p a r e d   t o   r a t s d u r i n g   g r o s s   e x a m i n a t i o n :     c l e a r   r e d   f l u i d   w a s f r e q u e n t l y   f o u n d   i n   t h e   t h o r a c i c   c a v i t y   o f   m i c e , i n d i c a t i v e   o f   a n   i n f l a m m a t o r y   r e s p o n s e   i n   t h e   p l e u r a . I n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c l e s   w e r e   f o u n d   i n   v i s c e r a l p l e u r a l   f i b r o t i c   l e s i o n s   b y   s c a n n i n g   e l e c t r o n   m i c r o s c o p y a n d   i d e n t i f i e d   b y   e l e m e n t a l   X - r a y   a n a l y s i s   ( B a t t e l l e , 1 9 9 8 ) .     I n   m i c e ,   t h e   l o b e s   o f   t h e   l u n g   a d h e r e d   t o   e a c h o t h e r ,   t o   t h e   t h o r a c i c   p a r i e t a l   p l e u r a ,   t o   t h e   d i a p h r a g m , a n d   o n   o c c a s i o n   t o   t h e   p e r i c a r d i u m .     C h r o n i c i n f l a m m a t i o n   w a s   o b s e r v e d   i n   t h e   e p i c a r d i u m   a n d p e r i c a r d i u m   o f   t h e   h e a r t ,   e s p e c i a l l y   w h e r e   t h e p e r i c a r d i u m   a d h e r e d   t o   t h e   h e a r t .     I n d i u m   p h o s p h i d e e x p o s u r e   a l s o   c a u s e d   i n t e n s e   i n f l a m m a t i o n   i n   t h e c o r o n a r y   a r t e r i e s   a n d   p r o x i m a l   a o r t a   a n d ,   t o   a   l e s s e r e x t e n t ,   i n   t h e   a r t e r i e s   o f   t h e   k i d n e y ,   m e s e n t e r y ,   l u n g , a n d   l y m p h   n o d e s   t h a t   d r a i n   t h e   r e s p i r a t o r y   t r a c t .   E x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   c a u s e d   i n f l a m m a t o r y a n d   p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   o f   t h e   m e s o t h e l i u m   o f   t h e v i s c e r a l   a n d   p a r i e t a l   p l e u r a   t h a t   a r e   u n c o m m o n f o l l o w i n g   n o n f i b r o u s   p a r t i c u l a t e   e x p o s u r e   i n   m i c e . A l t h o u g h   p r o l i f e r a t i o n   o f   l u n g   m e s o t h e l i a l   c e l l s   h a s b e e n   o b s e r v e d   i n   m i c e   f o l l o w i n g   i n h a l a t i o n   e x p o s u r e   t o c h r y s o t i l e   a s b e s t o s   ( C o i n   e t   a l . ,   1 9 9 1 )   o r   i n t r a t r a c h e a l i n s t i l l a t i o n   o f   U I C C   c r o c i d o l i t e   a s b e s t o s   ( A d a m s o n e t   a l . ,   1 9 9 3 ) ,   i t   w a s   n o t   o b s e r v e d   i n   t h e   c o n t e m p o r a r y N T P   i n h a l a t i o n   n o n f i b r o u s   p a r t i c u l a t e   s t u d i e s   i d e n t i f i e d p r e v i o u s l y .     P l e u r a l   m e s o t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   w a s o b s e r v e d   i n   m a l e   a n d   f e m a l e   m i c e   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   a n d 0 . 3   m g / m 3 .     T h e   m e s o t h e l i u m   w a s   o f t e n   h y p e r t r o p h i c   o r h y p e r p l a s t i c   a n d   w a s   g e n e r a l l y   a s s o c i a t e d   w i t h   a r e a s   o f c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n   a n d   f i b r o s i s .     A l t h o u g h   v i s c e r a l m e s o - t h e l i u m   i s   u s u a l l y   s i n g l e   l a y e r e d ,   i n   e x p o s e d   m i c e t h e   m e s o t h e l i u m   r a n g e d   f r o m   a   s i n g l e   l a y e r   o f   p l u m p h y p e r t r o p h i c   c e l l s   t o   s e v e r a l   l a y e r s   o f   r o u n d e d h y p e r p l a s t i c   c e l l s .     I n   t h e   m o r e   s e v e r e l y   a f f e c t e d   m i c e i t   f o r m e d   p a p i l l a r y   f r o n d s   t h a t   p r o j e c t e d   i n t o   t h e   p l e u r a l c a v i t y .     P l e u r a l   f i b r o s i s   w a s   a   p r o m i n e n t   c o m p o n e n t   o f t h e   c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n   a n d   i n v o l v e d   b o t h   v i s c e r a l a n d   p a r i e t a l   p l e u r a   w i t h   a d h e s i o n s .     S i g n i f i c a n t l y , p u l m o n a r y   i n t e r s t i t i a l   f i b r o s i s   w a s   u n c o m m o n   i n   m i c e e x p o s e d   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e . E x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   f o r   2   y e a r s   c a u s e d i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   b e n i g n   p h e o c h r o m o c y t o m a s   i n m a l e   a n d   f e m a l e   r a t s ;   t h e   e f f e c t s   w e r e   o b s e r v e d   o n l y   i n t h e   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s .     I n c r e a s e s   i n   i n c i d e n c e s o f   b i l a t e r a l   p h e o c h r o m o c y t o m a   w e r e   o b s e r v e d   i n m a l e   r a t s   i n   t h o s e   s a m e   g r o u p s .     I n c r e a s e s   i n   i n c i d e n c e s o f   a d r e n a l   p h e o c h r o m o c y t o m a   i n   r a t s   h a v e   b e e n o b s e r v e d   f o l l o w i n g   i n h a l a t i o n   e x p o s u r e   t o   a e r o s o l s   i n N T P   s t u d i e s   o f   t a l c ,   n i c k e l   s u b s u l f i d e ,   n i c k e l   o x i d e , c o b a l t   s u l f a t e   h e p t a h y d r a t e ,   a n d   g a l l i u m   a r s e n i d e   a n d I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 9 5 n o w   i n d i u m   p h o s p h i d e   ( N T P ,   1 9 9 3 ,   1 9 9 6 a , b ,   1 9 9 8 , 2 0 0 0 ) .     A l t h o u g h   t h e r e   a p p e a r s   t o   b e   a n   a s s o c i a t i o n b e t w e e n   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e   o f   n e o p l a s m s   o f   t h e a d r e n a l   m e d u l l a   a n d   i n h a l a t i o n   e x p o s u r e   o f   r a t s   t o a e r o s o l s ,   e s p e c i a l l y   s o l i d   p a r t i c l e s ,   t h e   m e c h a n i s m   o f t h i s   i n c r e a s e   i s   u n k n o w n .     W h e t h e r   t h i s   i n c r e a s e   i s   d u e t o   t h e   o v e r a l l   s t r e s s   o f   i n h a l i n g   p a r t i c u l a t e s ,   a c c u m - u l a t i o n   o f   p a r t i c u l a t e   m a t e r i a l   i n   t h e   l u n g s ,   o r a b s o r p t i o n   o f   m e t a l s   c o n t a i n e d   i n   e a c h   m a t e r i a l   i s u n k n o w n .     W i t h   t h e   e x c e p t i o n   o f   c o b a l t   s u l f a t e h e p t a h y d r a t e ,   w h i c h   w a s   a n   a q u e o u s   a e r o s o l ,   t h e   o t h e r a e r o s o l   i n h a l a t i o n   s t u d i e s   p e r f o r m e d   b y   t h e   N T P   w e r e w i t h   r e l a t i v e l y   i n s o l u b l e   p a r t i c u l a t e s .   E x p o s u r e   o f   m i c e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   c a u s e d s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e s   i n   t h e   i n c i d e n c e s   o f   h e p a t o c e l l u l a r n e o p l a s m s .     T h e r e   w e r e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a s   a n d   c a r c i n o m a s   i n   m a l e   m i c e e x p o s e d   t o   0 . 0 3 ,   0 . 1 ,   a n d   0 . 3   m g / m 3 .     T h e   i n c i d e n c e s   o f h e p a t o c e l l u l a r   c a r c i n o m a   a n d   h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   w e r e   i n c r e a s e d   i n   t h e 0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   o f   f e m a l e s .     M a n y   m i c e   h a d   m u l t i p l e h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a s   a n d   c a r c i n o m a s ,   a n d i n c i d e n c e s   o f   m u l t i p l e   n e o p l a s m s   w e r e   s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d   i n   m a l e s   ( c a r c i n o m a )   a n d   f e m a l e s   ( a d e n o m a ) e x p o s e d   t o   0 . 0 3   o r   0 . 1   m g / m 3 .     T h e   i n c i d e n c e s   o f e o s i n o p h i l i c   f o c i ,   c o n s i d e r e d   t o   b e   p a r t   o f   t h e   s p e c t r u m t h a t   m a y   p r o g r e s s   t o   p r o l i f e r a t i v e   l i v e r   l e s i o n s ,   w e r e i n c r e a s e d   i n   a l l   g r o u p s   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   i n   f e m a l e s i n   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p .     T h e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a ,   c a r c i n o m a ,   a n d   a d e n o m a   o r c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   e x c e e d e d   t h e   r a n g e s   f o r h i s t o r i c a l   c o n t r o l s   f r o m   s t u d i e s   u s i n g   t h e   N T P - 2 0 0 0 d i e t ;   h o w e v e r ,   o n l y   t h e   i n c r e a s e   i n   t h e   i n c i d e n c e   o f h e p a t o c e l l u l a r   a d e n o m a   i n   m a l e s   i n   t h e   0 . 3   m g / m 3 g r o u p   a n d   t h e   c o m b i n e d   i n c i d e n c e   i n   f e m a l e s   i n   t h e 0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l r a n g e s   f o r   s t u d i e s   u t i l i z i n g   t h e   N I H - 0 7   d i e t .     A l t h o u g h t h e   f r e q u e n c y   o f   H - r a s   c o d o n   6 1   m u t a t i o n s   i n   t h e i n d i u m   p h o s p h i d e - i n d u c e d   h e p a t o c e l l u l a r   n e o p l a s m s w a s   s i m i l a r   t o   t h a t   o b s e r v e d   i n   s p o n t a n e o u s   h e p a t o - c e l l u l a r   n e o p l a s m s   i n   c h a m b e r   c o n t r o l s ,   s o m a t i c m u t a t i o n s   o f   $ - c a t e n i n   w e r e   o b s e r v e d   i n   h e p a t o c e l l u l a r n e o p l a s m s   f r o m   i n d i u m   p h o s p h i d e - e x p o s e d   m i c e ( T a b l e   M 1 ) .     T h e s e   $ - c a t e n i n   m u t a t i o n s   w e r e   i d e n t i f i e d i n   4 0 %   o f   t h e   h e p a t o c e l l u l a r   n e o p l a s m s   f r o m   t h e 0 . 3   m g / m 3   g r o u p   a n d   1 5 %   o f   t h e   h e p a t o c e l l u l a r n e o p l a s m s   f r o m   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p ,   c o m p a r e d   t o   t h e 9 %   p o i n t   m u t a t i o n   b a c k g r o u n d   i n c i d e n c e   i n   s p o n - t a n e o u s   h e p a t o c e l l u l a r   n e o p l a s m s   i n   B 6 C 3 F 1   m i c e ( D e v e r e u x   e t   a l . ,   1 9 9 9 ) .     O n l y   d e l e t i o n   m u t a t i o n s   w e r e d e t e c t e d   i n   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ;   t h e s e   m u t a t i o n s h a v e   b e e n   f o u n d   i n   h u m a n   h e p a t o c e l l u l a r   n e o p l a s m s , s u g g e s t i n g   s i m i l a r   p a t h w a y s   o f   c a r c i n o g e n e s i s   i n   b o t h s p e c i e s .     T h e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   t h e s e   h e p a t o - c e l l u l a r   n e o p l a s m s   w e r e   c o n s i d e r e d   t o   b e   e x p o s u r e r e l a t e d . A s   a   r e s u l t   o f   d i s c o n t i n u i n g   e x p o s u r e   o f   t h e   0 . 1   a n d 0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   a t   2 1   o r   2 2   w e e k s ,   o n l y   t h e 0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p s   w e r e   e x p o s e d   c o n t i n u o u s l y   f o r 2   y e a r s .     T h e r e f o r e ,   t y p i c a l   c o n c e n t r a t i o n - r e l a t e d r e s p o n s e s   i n   n e o p l a s m s   b a s e d   s o l e l y   o n   e x t e r n a l   e x p o - s u r e   c o n c e n t r a t i o n   o f   p a r t i c u l a t e   i n d i u m   p h o s p h i d e w e r e   n o t   e x p e c t e d .     T h e   a m o u n t   o f   “ i n d i u m ”   r e t a i n e d i n   t h e   l u n g   a n d   t h a t   a b s o r b e d   s y s t e m i c a l l y   m u s t   a l s o   b e c o n s i d e r e d   i n   t h e   a s s e s s m e n t .     T h e   l u n g   d e p o s i t i o n   a n d c l e a r a n c e   m o d e l   w a s   u s e d   t o   e s t i m a t e   t h e   t o t a l   a m o u n t o f   i n d i u m   d e p o s i t e d   i n   t h e   l u n g   o f   m i c e   a n d   r a t s   a f t e r e x p o s u r e   w a s   s t o p p e d ,   t h e   l u n g   b u r d e n s   a t   t h e   e n d   o f t h e   2 - y e a r   s t u d y ,   a n d   t h e   a r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n c u r v e s   ( A U C ) .     F o r   b o t h   s p e c i e s ,   t h e   l u n g   b u r d e n e s t i m a t e s   a t   t h e   e n d   o f   2   y e a r s   i n d i c a t e d   t h a t   t h e   l u n g b u r d e n s   i n   t h e   c o n t i n u o u s l y   e x p o s e d   0 . 0 3   m g / m 3 g r o u p s   w e r e   g r e a t e r   t h a n   t h o s e   o f   t h e   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3 g r o u p s ,   w i t h   t h e   l u n g   b u r d e n s   o f   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s b e i n g   t h e   l o w e s t .     B e c a u s e   o f   t h e   s l o w   c l e a r a n c e   o f i n d i u m ,   t h e   l u n g   b u r d e n s   i n   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3 g r o u p s   w e r e   a p p r o x i m a t e l y   2 5 %   o f   t h e   m a x i m u m   l e v e l s i n   r a t s   a n d   8 %   i n   m i c e   8 3   t o   8 4   w e e k s   a f t e r   e x p o s u r e w a s   s t o p p e d .     T h e   A U C s   a n d   t h e   t o t a l   a m o u n t   o f i n d i u m   d e p o s i t e d   p e r   l u n g   i n d i c a t e d   t h a t   t h e   0 . 3   m g / m 3 g r o u p s   w e r e   e x p o s e d   t o   a   g r e a t e r   a m o u n t   o f   i n d i u m p h o s p h i d e   t h a n   w e r e   t h e   0 . 0 3   o r   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s . O n c e   a g a i n   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p   w a s   t h e   l o w e s t . R e g a r d l e s s   o f   h o w   t h e   t o t a l   “ d o s e ”   o f   i n d i u m   t o   t h e l u n g   w a s   e s t i m a t e d ,   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p   r e c e i v e d   l e s s t o t a l   e x p o s u r e   t h a n   t h e   o t h e r   t w o   g r o u p s ,   i m p l y i n g   t h a t t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p   m a y   b e   c o n s i d e r e d   t h e   “ l o w   d o s e ” i n   t h e s e   s t u d i e s . A l t h o u g h   t h e   t o t a l   A U C s   i n d i c a t e   t h a t   o v e r   t h e   c o u r s e o f   t h e   2 - y e a r   s t u d i e s   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   r e c e i v e d   t h e h i g h e s t   e x p o s u r e s ,   i t   i s   i m p o r t a n t   t o   e x a m i n e   e x p o s u r e d u r a t i o n   r e l a t i o n s h i p s   w h e n   e v a l u a t i n g   t u m o r   r e s p o n s e , e s p e c i a l l y   i n   t h e s e   s t u d i e s   w h e r e   e x p o s u r e   w a s d i s c o n t i n u e d   i n   t w o   o f   t h e   t h r e e   e x p o s u r e   g r o u p s   a f t e r 2 1   o r   2 2   w e e k s .     F o r   e x a m p l e ,   t h e   e s t i m a t e d   f i r s t - y e a r l u n g   b u r d e n   A U C s   i n d i c a t e   t h a t   m o s t   o f   t h e   e x p o s u r e s f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   ( 6 3 %   a n d   7 7 %   f o r 9 6 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 r a t s   a n d   m i c e ,   r e s p e c t i v e l y )   a c t u a l l y   o c c u r r e d   e a r l y   i n t h e   s t u d i e s   w h i l e   t h e   g r e a t e r   p a r t   o f   e x p o s u r e s   f o r   t h e 0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p s   ( 6 7 %   a n d   7 4 %   f o r   m i c e   a n d   r a t s , r e s p e c t i v e l y )   o c c u r r e d   i n   t h e   s e c o n d   y e a r   o f   t h e   s t u d i e s . T h i s   i s   n o t   s u r p r i s i n g   b e c a u s e   e x p o s u r e   t o   0 . 1   o r 0 . 3   m g / m 3   w a s   s t o p p e d   a f t e r   2 1   o r   2 2   w e e k s .       T h e h i g h e r   s e c o n d - y e a r   A U C s   f o r   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p s r e f l e c t   t h e   f a c t   t h a t   t h e   r a t e   o f   d e p o s i t i o n   w a s   a l w a y s g r e a t e r   t h a n   t h e   r a t e   o f   c l e a r a n c e .     T h e   e s t i m a t e d s e c o n d - y e a r   A U C s   f o r   m i c e   a n d   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 0 3 a n d   0 . 3   m g / m 3   w e r e   e q u i v a l e n t ,   i n d i c a t i n g   t h a t   a n i m a l s i n   t h e   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   r e c e i v e d   t h e   s a m e e x p o s u r e   d u r i n g   t h e   s e c o n d   y e a r   o f   t h e   s t u d y . H o w e v e r ,   t h e   A U C s   f o r   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s   w e r e 2 5 %   a n d   3 3 %   l o w e r   f o r   m i c e   a n d   r a t s ,   r e s p e c t i v e l y , t h a n   f o r   t h e   o t h e r   g r o u p s .     W h e n   e v a l u a t i n g   t u m o r r e s p o n s e ,   t h e   r e l a t i o n s h i p   b e t w e e n   e x p o s u r e   t o   i n d i u m p h o s p h i d e   a n d   t o t a l   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   a s   w e l l   a s p a t t e r n   o f   e x p o s u r e   m u s t   b e   t a k e n   i n t o   c o n s i d e r a t i o n . A l t h o u g h   e x p o s u r e s   t o   0 . 0 3   m g / m 3   f o r   2   y e a r s   c a u s e d i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   l u n g   n e o p l a s m s   i n   r a t s   a n d m i c e ,   e a r l y   e x p o s u r e s   f o r   2 1   o r   2 2   w e e k s   t o   h i g h e r   c o n - c e n t r a t i o n s   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e   ( 0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3 )   a l s o r e s u l t e d   i n   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   l u n g   n e o p l a s m s   i n b o t h   s p e c i e s .     A l t h o u g h   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s   ( 2 1 -     o r 2 2 - w e e k   e x p o s u r e   d u r a t i o n s )   h a d   t h e   l o w e s t   t o t a l e x p o s u r e s ,   t h e   i n c i d e n c e s   o f   l u n g   n e o p l a s m s   i n   t h e s e g r o u p s   i n   s o m e   i n s t a n c e s   w e r e   g r e a t e r   t h a n   t h e i n c i d e n c e s   i n   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p s   ( 2 - y e a r   e x p o s u r e d u r a t i o n ) .     M o r e   i m p o r t a n t l y ,   t h e s e   f i n d i n g s   i n d i c a t e t h a t   s h o r t - t e r m   e x p o s u r e   t o   0 . 1   m g / m 3   ( t h e   c u r r e n t r e c o m - m e n d e d   A C G I H   a n d   N I O S H   T L V / R E L )   m a y   b e a n   i m p o r t a n t   f a c t o r   i m p a c t i n g   l u n g   c a n c e r   r i s k a s s o c i a t e d   w i t h   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e .   C O N C L U S I O N S U n d e r   t h e   c o n d i t i o n s   o f   t h e s e   2 - y e a r   i n h a l a t i o n   s t u d i e s , t h e r e   w a s   c l e a r   e v i d e n c e   o f   c a r c i n o g e n i c   a c t i v i t y *   o f i n d i u m   p h o s p h i d e   i n   m a l e   a n d   f e m a l e   F 3 4 4 / N   r a t s b a s e d   o n   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   b e n i g n   a n d   m a l i g n a n t n e o p l a s m s   o f   t h e   l u n g .     I n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   p h e o - c h r o m o c y t o m a   o f   t h e   a d r e n a l   m e d u l l a   i n   m a l e s   a n d f e m a l e s   w e r e   a l s o   c o n s i d e r e d   t o   b e   e x p o s u r e   r e l a t e d . M a r g i n a l   i n c r e a s e s   i n   i n c i d e n c e s   o f   m o n o n u c l e a r   c e l l l e u k e m i a   i n   m a l e s   a n d   f e m a l e s ,   f i b r o m a   o f   t h e   s k i n   i n m a l e s ,   a n d   c a r c i n o m a   o f   t h e   m a m m a r y   g l a n d   i n   f e m a l e s m a y   h a v e   b e e n   r e l a t e d   t o   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s - p h i d e .     T h e r e   w a s   c l e a r   e v i d e n c e   o f   c a r c i n o g e n i c   a c t i - v i t y   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e   i n   m a l e   B 6 C 3 F 1   m i c e   b a s e d o n   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   m a l i g n a n t   n e o p l a s m s   o f   t h e l u n g   a n d   b e n i g n   a n d   m a l i g n a n t   n e o p l a s m s   o f   t h e   l i v e r . M a r g i n a l   i n c r e a s e s   i n   i n c i d e n c e s   o f   a d e n o m a   a n d   c a r c i - n o m a   o f   t h e   s m a l l   i n t e s t i n e   m a y   h a v e   b e e n   r e l a t e d   t o e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e .     T h e r e   w a s   c l e a r   e v i - d e n c e   o f   c a r c i n o g e n i c   a c t i v i t y   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e   i n f e m a l e   B 6 C 3 F 1   m i c e   b a s e d   o n   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s o f   b e n i g n   a n d   m a l i g n a n t   n e o p l a s m s   o f   t h e   l u n g . I n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   l i v e r   n e o p l a s m s   i n   f e m a l e s w e r e   a l s o   c o n s i d e r e d   t o   b e   e x p o s u r e   r e l a t e d . E x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e   b y   i n h a l a t i o n   r e s u l t e d i n   n o n n e o p l a s t i c   l e s i o n s   i n   t h e   l u n g   o f   m a l e   a n d   f e m a l e r a t s   a n d   m i c e ,   t h e   a d r e n a l   m e d u l l a   o f   f e m a l e   r a t s ,   a n d t h e   l i v e r   a n d   h e a r t   o f   m a l e   a n d   f e m a l e   m i c e . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ * E x p l a n a t i o n   o f   L e v e l s   o f   E v i d e n c e   o f   C a r c i n o g e n i c   A c t i v i t y   i s   o n   p a g e   1 3 .     A   S u m m a r y   o f   t h e   T e c h n i c a l   R e p o r t s   R e v i e w   S u b c o m m i t t e e c o m m e n t s   a n d   t h e   p u b l i c   d i s c u s s i o n   o n   t h e   T e c h n i c a l   R e p o r t   a p p e a r s   o n   p a g e   1 5 . 9 7 R E F E R E N C E S A d a m s k i ,   J . A . ,   a n d   A h e r n ,   B . S .   ( 1 9 8 5 ) .     R a p i d s y n t h e s i s   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e .     R e v .   S c i .   I n s t r u m .   5 6 , 7 1 6 - 7 1 8 . A d a m s o n ,   I . Y . R . ,   B a k o w s k a ,   J . ,   a n d   B o w d e n ,   D . H . ( 1 9 9 3 ) .     M e s o t h e l i a l   c e l l   p r o l i f e r a t i o n   a f t e r   i n s t i l l a t i o n o f   l o n g   o r   s h o r t   a s b e s t o s   f i b e r s   i n t o   m o u s e   l u n g .     A m . J .   P a t h o l .   1 4 2 ,   1 2 0 9 - 1 2 1 6 . A m e r i c a n   C o n f e r e n c e   o f   G o v e r n m e n t a l   I n d u s t r i a l H y g i e n i s t s   ( A C G I H )   ( 2 0 0 0 ) .     2 0 0 0   T h r e s h o l d   L i m i t V a l u e s   f o r   C h e m i c a l   S u b s t a n c e s   a n d   P h y s i c a l   A g e n t s a n d   B i o l o g i c a l   E x p o s u r e   I n d i c e s .     C i n c i n n a t i . B a i l e r ,   A . J . ,   a n d   P o r t i e r ,   C . J .   ( 1 9 8 8 ) .     E f f e c t s   o f t r e a t m e n t - i n d u c e d   m o r t a l i t y   a n d   t u m o r - i n d u c e d m o r t a l i t y   o n   t e s t s   f o r   c a r c i n o g e n i c i t y   i n   s m a l l   s a m p l e s . B i o m e t r i c s   4 4 ,   4 1 7 - 4 3 1 . B a t t e l l e   P a c i f i c   N o r t h w e s t   L a b o r a t o r i e s   ( 1 9 9 5 a ) . I n d i u m   p h o s p h i d e :     S u b c h r o n i c   i n h a l a t i o n   t o x i c i t y s t u d y   p r e s t a r t   c h e m i s t r y   a n d   e x p o s u r e   r e p o r t .     C o n t r a c t N o .   N 0 1 - E S - 2 5 3 3 5 ;   F e b r u a r y   1 9 9 5 . B a t t e l l e   P a c i f i c   N o r t h w e s t   L a b o r a t o r i e s   ( 1 9 9 5 b ) . I n h a l a t i o n   d e v e l o p m e n t a l   t o x i c i t y   s t u d y   o f   i n d i u m p h o s p h i d e   i n   r a t s .     C o n t r a c t   N o .   N 0 1 - E S - 2 5 3 3 5 ; N o v e m b e r   1 9 9 5 . B a t t e l l e   P a c i f i c   N o r t h w e s t   L a b o r a t o r i e s   ( 1 9 9 7 ) . I n h a l a t i o n   d e v e l o p m e n t a l   t o x i c i t y   s t u d y   o f   i n d i u m p h o s p h i d e   ( C A S #   2 2 3 9 8 - 8 0 - 7 ;   C 8 8 1 2 4 )   i n   m i c e . C o n t r a c t   N o .   N 0 1 - E S - 2 5 3 3 5 ;   N o v e m b e r   1 9 9 7 . B a t t e l l e   P a c i f i c   N o r t h w e s t   L a b o r a t o r i e s   ( 1 9 9 8 ) . T w o - y e a r   c h r o n i c   i n h a l a t i o n   t o x i c i t y   a n d   c a r c i n o - g e n i c i t y   s t u d y   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e   ( C A S #   2 2 3 9 8 - 8 0 - 7 ; C 8 8 1 2 4 )   i n   m i c e .     C o n t r a c t   N o .   N 0 1 - E S - 2 5 3 3 5 ; S e p t e m b e r   1 9 9 8 . B i e l e r ,   G . S . ,   a n d   W i l l i a m s ,   R . L .   ( 1 9 9 3 ) .     R a t i o   o f e s t i m a t e s ,   t h e   d e l t a   m e t h o d ,   a n d   q u a n t a l   r e s p o n s e   t e s t s f o r   i n c r e a s e d   c a r c i n o g e n i c i t y .     B i o m e t r i c s   4 9 ,   7 9 3 - 8 0 1 . B l a z k a ,   M . E .   ( 1 9 9 8 ) .     I n d i u m .     I n   I m m u n o t o x i c o l o g y   o f E n v i r o n m e n t a l   a n d   O c c u p a t i o n a l   M e t a l s   ( J . T .   Z e l i k o f f a n d   P . T .   T h o m a s ,   E d s . ) ,   p p .   9 3 - 1 0 9 .     T a y l o r   a n d F r a n c i s ,   P h i l a d e l p h i a ,   P A . B l a z k a ,   M . E . ,   D i x o n ,   D . ,   H a s k i n s ,   E . ,   a n d   R o s e n t h a l , G . J .   ( 1 9 9 4 a ) .     P u l m o n a r y   t o x i c i t y   t o   i n t r a t r a c h e a l l y a d m i n i s t e r e d   i n d i u m   t r i c h l o r i d e   i n   F i s c h e r   3 4 4   r a t s . F u n d a m .   A p p l .   T o x i c o l .   2 2 ,   2 3 1 - 2 3 9 . B l a z k a ,   M . E . ,   T e p p e r ,   J . S . ,   D i x o n ,   D . ,   W i n s e t t ,   D . W . , O ’ C o n n o r ,   R . W . ,   a n d   L u s t e r ,   M . I .   ( 1 9 9 4 b ) .     P u l m o n a r y r e s p o n s e   o f   F i s c h e r   3 4 4   r a t s   t o   a c u t e   n o s e - o n l y i n h a l a t i o n   o f   i n d i u m   t r i c h l o r i d e .     E n v i r o n .   R e s .   6 7 , 6 8 - 8 3 . B o o r m a n ,   G . A . ,   M o n t g o m e r y ,   C . A . ,   J r . ,   E u s t i s ,   S . L . , W o l f e ,   M . J . ,   M c C o n n e l l ,   E . E . ,   a n d   H a r d i s t y ,   J . F . ( 1 9 8 5 ) .     Q u a l i t y   a s s u r a n c e   i n   p a t h o l o g y   f o r   r o d e n t c a r c i n o g e n i c i t y   s t u d i e s .     I n   H a n d b o o k   o f   C a r c i n o g e n T e s t i n g   ( H . A .   M i l m a n   a n d   E . K .   W e i s b u r g e r ,   E d s . ) , p p .   3 4 5 - 3 5 7 .     N o y e s   P u b l i c a t i o n s ,   P a r k   R i d g e ,   N J . B o o r m a n ,   G . A . ,   W i l s o n ,   J . T . ,   v a n   Z w i e t e n ,   M . J . ,   a n d E u s t i s ,   S . L .   ( 1 9 9 0 ) .     M a m m a r y   g l a n d .     I n   P a t h o l o g y   o f t h e   F i s c h e r   R a t .     R e f e r e n c e   a n d   A t l a s   ( G . A .   B o o r m a n , S . L .   E u s t i s ,   M . R .   E l w e l l ,   C . A .   M o n t g o m e r y ,   J r . ,   a n d W . F .   M a c K e n z i e ,   E d s . ) ,   p p .   2 9 5 - 3 1 3 .     A c a d e m i c   P r e s s , I n c . ,   S a n   D i e g o . B r e c h e r ,   G . ,   a n d   S c h n e i d e r m a n ,   M .   ( 1 9 5 0 ) .     A   t i m e - s a v i n g   d e v i c e   f o r   t h e   c o u n t i n g   o f   r e t i c u l o c y t e s .     A m .   J . C l i n .   P a t h o l .   2 0 ,   1 0 7 9 - 1 0 8 3 . C a r s o n ,   B . L . ,   E l l i s ,   H . V . ,   I I I ,   a n d   M c C a n n ,   J . L . ,   E d s . ( 1 9 8 6 ) .     I n d i u m .     M a m m a l i a n   T o x i c i t y   S u m m a r y .     I n T o x i c o l o g y   a n d   B i o l o g i c a l   M o n i t o r i n g   o f   M e t a l s   i n H u m a n s ,   p p .   1 1 5 - 1 2 0 .     L e w i s   P u b l i s h e r s ,   I n c . , C h e l s e a ,   M I . C a s t r o n o v o ,   F . P . ,   J r . ,   a n d   W a g n e r ,   H . N . ,   J r .   ( 1 9 7 3 ) . C o m p a r a t i v e   t o x i c i t y   a n d   p h a r m a c o d y n a m i c s   o f   i o n i c i n d i u m   c h l o r i d e   a n d   h y d r a t e d   i n d i u m   o x i d e .     J .   N u c l . M e d .   1 4 ,   6 7 7 - 6 8 2 . 9 8 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 C h a p i n ,   R . E . ,   H a r r i s ,   M . W . ,   H u n t e r ,   E . S . ,   I I I , D a v i s ,   B . J . ,   C o l l i n s ,   B . J . ,   a n d   L o c k h a r t ,   A . C .   ( 1 9 9 5 ) . T h e   r e p r o d u c t i v e   a n d   d e v e l o p m e n t a l   t o x i c i t y   o f   i n d i u m i n   t h e   S w i s s   m o u s e .     F u n d a m .   A p p l .   T o x i c o l .   2 7 , 1 4 0 - 1 4 8 . C o d e   o f   F e d e r a l   R e g u l a t i o n s   ( C F R )   2 1 ,   P a r t   5 8 . C o i n ,   P . G . ,   M o o r e ,   L . B . ,   R o g g l i ,   V . ,   a n d   B r o d y ,   A . R . ( 1 9 9 1 ) .     P l e u r a l   i n c o r p o r a t i o n   o f   3 H - t h y m i d i n e   a f t e r i n h a l a t i o n   o f   c h r y s o t i l e   a s b e s t o s   i n   t h e   m o u s e .     A m . R e v .   R e s p i r .   D i s .   1 4 3 ,   A 6 0 3 . C o n n e r ,   E . A . ,   Y a m a u c h i ,   H . ,   F o w l e r ,   B . A . ,   a n d A k k e r m a n ,   M .   ( 1 9 9 3 ) .     B i o l o g i c a l   i n d i c a t o r s   f o r   m o n i - t o r i n g   e x p o s u r e / t o x i c i t y   f r o m   I I I - V   s e m i c o n d u c t o r s . J .   E x p o .   A n a l .   E n v i r o n .   E p i d e m i o l .   3 ,   4 3 1 - 4 4 0 . C o n n e r ,   E . A . ,   Y a m a u c h i ,   H . ,   a n d   F o w l e r ,   B . A .   ( 1 9 9 5 ) . A l t e r a t i o n s   i n   t h e   h e m e   b i o s y n t h e t i c   p a t h w a y   f r o m   t h e I I I - V   s e m i c o n d u c t o r   m e t a l ,   i n d i u m   a r s e n i d e   ( I n A s ) . C h e m .   B i o l .   I n t e r a c t .   9 6 ,   2 7 3 - 2 8 5 . C o x ,   D . R .   ( 1 9 7 2 ) .     R e g r e s s i o n   m o d e l s   a n d   l i f e - t a b l e s . J .   R .   S t a t .   S o c .   B 3 4 ,   1 8 7 - 2 2 0 .   D e v e r e u x ,   T . R . ,   A n n a ,   C . H . ,   F o l e y ,   J . F . ,   W h i t e ,   C . M . , S i l l s ,   R . C . ,   a n d   B a r r e t t ,   J . C .   ( 1 9 9 9 ) .     M u t a t i o n   o f $ - c a t e n i n   i s   a n   e a r l y   e v e n t   i n   c h e m i c a l l y   i n d u c e d m o u s e   h e p a t o c e l l u l a r   c a r c i n o g e n e s i s .     O n c o g e n e   1 8 , 4 7 2 6 - 4 7 3 3 . D i t t m a r ,   T . B . ,   F e r n a n d o ,   Q . ,   L e a v i t t ,   J . A . ,   a n d M c I n t y r e ,   L . C . ,   J r .   ( 1 9 9 2 ) .     S u r f a c e   c o n c e n t r a t i o n s   o f i n d i u m ,   p h o s p h o r u s ,   a n d   o x y g e n   i n   i n d i u m   p h o s p h i d e s i n g l e   c r y s t a l s   a f t e r   e x p o s u r e   t o   G a m b l e   s o l u t i o n . A n a l .   C h e m .   6 4 ,   2 9 2 9 - 2 9 3 3 . D i x o n ,   W . J . ,   a n d   M a s s e y ,   F . J . ,   J r .   ( 1 9 5 1 ) .     I n t r o d u c t i o n t o   S t a t i s t i c a l   A n a l y s i s ,   1 s t   e d . ,   p p .   1 4 5 - 1 4 7 .     M c G r a w - H i l l   B o o k   C o m p a n y ,   I n c . ,   N e w   Y o r k . D u n n ,   O . J .   ( 1 9 6 4 ) .     M u l t i p l e   c o m p a r i s o n s   u s i n g   r a n k s u m s .     T e c h n o m e t r i c s   6 ,   2 4 1 - 2 5 2 . D u n n e t t ,   C . W .   ( 1 9 5 5 ) .     A   m u l t i p l e   c o m p a r i s o n   p r o c e - d u r e   f o r   c o m p a r i n g   s e v e r a l   t r e a t m e n t s   w i t h   a   c o n t r o l . J .   A m .   S t a t .   A s s o c .   5 0 ,   1 0 9 6 - 1 1 2 1 . E l l i s ,   B . L . ,   D u h m e ,   A . K ,   H i d e r ,   R . C . ,   H o s s a i n ,   M . B . , R i z v i ,   S . ,   a n d   v a n   d e r   H e l m ,   D .   ( 1 9 9 6 ) .     S y n t h e s i s , p h y s i c o c h e m i c a l   p r o p e r t i e s ,   a n d   b i o l o g i c a l   e v a l u a t i o n o f   h y d r o x y p y r a n o n e s   a n d   h y d r o x y p y r i d o n e s :     N o v e l b i d e n t a t e   l i g a n d s   f o r   c e l l - l a b e l i n g .     J .   M e d .   C h e m .   3 9 , 3 6 5 9 - 3 6 7 0 . F e r m ,   V . H . ,   a n d   C a r p e n t e r ,   S . J .   ( 1 9 7 0 ) .     T e r a t o g e n i c a n d   e m b r y o p a t h i c   e f f e c t s   o f   i n d i u m ,   g a l l i u m ,   a n d g e r m a n i u m .     T o x i c o l .   A p p l .   P h a r m a c o l .   1 6 ,   1 6 6 - 1 7 0 . F o w l e r ,   B . A .   ( 1 9 8 6 ) .     I n d i u m .     I n   H a n d b o o k   o n   t h e T o x i c o l o g y   o f   M e t a l s   ( L .   F r i b e r g ,   G . F .   N o r d b e r g ,   a n d V . B . V o u k ,   E d s . ) ,   p p .   2 6 7 - 2 7 5 .     E l s e v i e r   S c i e n c e P u b l i s h e r s   B . V . ,   A m s t e r d a m ,   T h e   N e t h e r l a n d s . F o w l e r ,   B . A .   ( 1 9 8 8 ) .     M e c h a n i s m s   o f   i n d i u m ,   t h a l l i u m , a n d   a r s i n e   g a s   t o x i c i t y :     R e l a t i o n s h i p s   t o   b i o l o g i c a l i n d i c a t o r s   o f   c e l l   i n j u r y .     I n   B i o l o g i c a l   M o n i t o r i n g   o f T o x i c   M e t a l s   ( T . W .   C l a r k s o n ,   L .   F r i b e r g , G . F .   N o r d b e r g ,   a n d   P . R .   S a g e r ) ,   p p .   4 6 9 - 4 7 8 .     P l e n u m P r e s s ,   N e w   Y o r k . F o w l e r ,   B . A .   ( 1 9 9 5 ) .     T o x i c   m e t a l s   i n   e m e r g i n g t e c h n o l o g i e s .     I n   M e t a l   T o x i c o l o g y   ( R . A .   G o y e r , C . D .   K l a a s s e n ,   a n d   M . P .   W a a l k e s ) ,   p p .   1 8 7 - 1 9 6 . A c a d e m i c   P r e s s ,   S a n   D i e g o . G a l l e ,   P .   ( 1 9 8 3 ) .     T h e   r o l e   o f   l y s o s o m e s   i n   t h e   r e n a l c o n c e n t r a t i o n   o f   m i n e r a l   e l e m e n t s .     A d v .   N e p h r o l . N e c k e r   H o s p .   1 2 ,   8 5 - 9 9 . G a r t ,   J . J . ,   C h u ,   K . C . ,   a n d   T a r o n e ,   R . E .   ( 1 9 7 9 ) . S t a t i s t i c a l   i s s u e s   i n   i n t e r p r e t a t i o n   o f   c h r o n i c   b i o a s s a y t e s t s   f o r   c a r c i n o g e n i c i t y .     J N C I   6 2 ,   9 5 7 - 9 7 4 . H a w l e y ’ s   C o n d e n s e d   C h e m i c a l   D i c t i o n a r y   ( 1 9 9 7 ) . 1 3 t h   e d .   ( R . J .   L e w i s ,   S r . ,   E d . ) ,   p p .   6 0 7 - 6 0 8 .     V a n N o s t r a n d   R e i n h o l d ,   N e w   Y o r k . H o f f m a n ,   R . W . ,   J r . ,   F a t e m i ,   N . S . ,   W i l t ,   D . M . , J e n k i n s ,   P . P . ,   B r i n k e r ,   D . J . ,   a n d   S h e i m a n ,   D . A .   ( 1 9 9 4 ) . H i g h   e f f i c i e n c y   I n P   s o l a r   c e l l s   f r o m   l o w   t o x i c i t y t e r t i a r y b u t y l p h o s p h i n e .     N a t i o n a l   A e r o n a u t i c s   a n d S p a c e   A d m i n i s t r a t i o n   ( N A S A )   T e c h n i c a l M e m o r a n d u m   1 0 6 5 9 8 . H o l l a n d e r ,   M . ,   a n d   W o l f e ,   D . A .   ( 1 9 7 3 ) . N o n p a r a m e t r i c   S t a t i s t i c a l   M e t h o d s ,   p p .   1 2 0 - 1 2 3 .     J o h n W i l e y   a n d   S o n s ,   N e w   Y o r k . I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 9 9 I n t e g r a t e d   L a b o r a t o r y   S y s t e m s   ( I L S )   ( 1 9 9 0 ) . M i c r o n u c l e u s   D a t a   M a n a g e m e n t   a n d   S t a t i s t i c a l A n a l y s i s   S o f t w a r e ,   V e r s i o n   1 . 4 .     I L S ,   P . O .   B o x   1 3 5 0 1 , R e s e a r c h   T r i a n g l e   P a r k ,   N C     2 7 7 0 7 . J a i n ,   N . C .   ( 1 9 8 6 ) .     T h e   l y m p h o c y t e s   a n d   p l a s m a   c e l l s . I n   S c h a l m ’ s   V e t e r i n a r y   H e m a t o l o g y ,   4 t h   e d . C h a p t e r   3 0 ,   p p .   7 9 0 - 8 2 0 .     L e a   a n d   F e b i g e r , P h i l a d e l p h i a . J o n c k h e e r e ,   A . R .   ( 1 9 5 4 ) .     A   d i s t r i b u t i o n - f r e e   k - s a m p l e t e s t   a g a i n s t   o r d e r e d   a l t e r n a t i v e s .     B i o m e t r i k a   4 1 , 1 3 3 - 1 4 5 . K a b e ,   I . ,   O m a e ,   K . ,   N a k a s h i m a ,   H . ,   N o m i y a m a ,   T . , U e m u r a ,   T . ,   H o s o d a ,   K . ,   I s h i z u k a ,   C . ,   Y a m a z a k i ,   K . , a n d   S a k u r a i ,   H .   ( 1 9 9 6 ) .     I n   v i t r o   s o l u b i l i t y   a n d   i n   v i v o t o x i c i t y   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e .     J .   O c c u p .   H e a l t h   3 8 , 6 - 1 2 . K a p l a n ,   E . L . ,   a n d   M e i e r ,   P .   ( 1 9 5 8 ) .     N o n p a r a m e t r i c e s t i m a t i o n   f r o m   i n c o m p l e t e   o b s e r v a t i o n s .     J .   A m .   S t a t . A s s o c .   5 3 ,   4 5 7 - 4 8 1 . K i r k - O t h m e r   C o n c i s e   E n c y c l o p e d i a   o f   C h e m i c a l T e c h n o l o g y   ( 1 9 9 9 ) .     4 t h   e d .   ( J .   K r o s c h w i t z ,   E d . ) , p p .   1 1 1 3 - 1 1 1 4 .     J o h n   W i l e y   a n d   S o n s ,   N e w   Y o r k .   L e e ,   J . C . ,   a n d   M o s k o w i t z ,   P . D .   ( 1 9 9 0 ) .     H a z a r d i d e n t i f i c a t i o n   a n d   c h a r a c t e r i z a t i o n   o f   o r g a n o m e t a l s   i n g r o w i n g   I I I - V   s e m i c o n d u c t