L u n g 1 0 1 0 1 0 1 0 C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 2 ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 6 ) 1 0 * * ( 3 . 4 ) F o r e i g n   B o d y 0 8 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 6 ) 1 0 * * ( 2 . 7 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 9 * *   ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 2 . 7 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 0 5 * ( 1 . 0 ) 1 ( 1 . 0 ) 7 * * ( 1 . 6 ) L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 4 8 8 6 F o r e i g n   B o d y 0 5 ( 1 . 0 ) 7 * ( 1 . 6 ) 4 ( 1 . 5 ) H y p e r p l a s i a 0 1 ( 1 . 0 ) 6 * ( 1 . 3 ) 3 ( 2 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 7 9 8 9 F o r e i g n   B o d y   0 6 * ( 1 . 3 ) 6 * * ( 1 . 7 ) 5 * ( 1 . 8 ) H y p e r p l a s i a 0 4 ( 1 . 0 ) 3 ( 1 . 0 ) 5 * ( 1 . 8 ) > > S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 1 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   W i l l i a m s ’   o r   D u n n e t t ’ s   t e s t   * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   F i s h e r   e x a c t   t e s t * * P # 0 . 0 1 a n = 1 0 ;   l u n g   w e i g h t s   ( a b s o l u t e   w e i g h t s )   a n d   b o d y   w e i g h t s   a r e   g i v e n   i n   g r a m s ;   l u n g - w e i g h t - t o - b o d y - w e i g h t   r a t i o s   ( r e l a t i v e   w e i g h t s )   a r e   g i v e n a s   g   l u n g   w e i g h t / g   b o d y   w e i g h t   a s   a   p e r c e n t a g e   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   e r r o r ) . b N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   t i s s u e   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y c N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n d A v e r a g e   s e v e r i t y   g r a d e   o f   l e s i o n s   i n   a f f e c t e d   a n i m a l s :     1 = m i n i m a l ,   2 = m i l d ,   3 = m o d e r a t e ,   4 = m a r k e d 5 2 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 2 - Y E A R   S T U D Y S u r v i v a l E s t i m a t e s   o f   2 - y e a r   s u r v i v a l   p r o b a b i l i t i e s   f o r   m a l e a n d   f e m a l e   r a t s   a r e   s h o w n   i n   T a b l e   9   a n d   i n   t h e K a p l a n - M e i e r   s u r v i v a l   c u r v e s   ( F i g u r e   4 ) .     S u r v i v a l   r a t e s o f   m a l e s   a n d   f e m a l e s   w e r e   s i m i l a r   t o   t h o s e   o f   t h e c h a m b e r   c o n t r o l s . B o d y   W e i g h t s   a n d   C l i n i c a l   F i n d i n g s M e a n   b o d y   w e i g h t s   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   f e m a l e s   w e r e s i m i l a r   t o   t h o s e   o f   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   t h r o u g h o u t   t h e s t u d y   ( T a b l e s   1 0   a n d   1 1   a n d   F i g u r e   5 ) .     C l i n i c a l   f i n d - i n g s   w e r e   g e n e r a l l y   o b s e r v e d   a f t e r   1 8   m o n t h s   a n d i n c l u d e d   l e t h a r g y   i n   0 . 0 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   f e m a l e s   a n d 0 . 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   a b n o r m a l   b r e a t h i n g   i n   a l l   e x p o s e d g r o u p s   o f   m a l e s .     T A B L E   9 S u r v i v a l   o f   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e A n i m a l s   i n i t i a l l y   i n   s t u d y 6 0 6 0 6 0 6 0 3 - M o n t h   i n t e r i m   e v a l u a t i o n a 1 0 1 0 1 0 1 0 M o r i b u n d   2 0 1 8 1 6 1 5 N a t u r a l   d e a t h s 3 3 5 9 A n i m a l s   s u r v i v i n g   t o   s t u d y   t e r m i n a t i o n 2 7 2 9 2 9 2 6 P e r c e n t   p r o b a b i l i t y   o f   s u r v i v a l   a t   e n d   o f   s t u d y b 5 4 5 8 5 8 5 2 M e a n   s u r v i v a l   ( d a y s ) c 6 6 7 6 9 5 6 7 8 6 8 8 S u r v i v a l   a n a l y s i s d P = 1 . 0 0 0 P = 0 . 5 7 0 N P = 0 . 8 0 3 N P = 1 . 0 0 0 N F e m a l e A n i m a l s   i n i t i a l l y   i n   s t u d y 6 0 6 0 6 0 6 0 3 - M o n t h   i n t e r i m   e v a l u a t i o n a 1 0 1 0 1 0 1 0 A c c i d e n t a l   d e a t h a 0 1 0 0 M o r i b u n d   1 3 1 4 1 4 1 2 N a t u r a l   d e a t h s 3 4 0 4 A n i m a l s   s u r v i v i n g   t o   s t u d y   t e r m i n a t i o n 3 4 3 1 e 3 6 3 4 P e r c e n t   p r o b a b i l i t y   o f   s u r v i v a l   a t   e n d   o f   s t u d y 6 8 6 3 7 2 6 8 M e a n   s u r v i v a l   ( d a y s ) 6 8 2 6 7 1 6 9 7 6 8 6 S u r v i v a l   a n a l y s i s P = 0 . 9 9 8 P = 0 . 8 5 0 P = 0 . 7 2 6 N P = 1 . 0 0 0 a C e n s o r e d   f r o m   s u r v i v a l   a n a l y s e s b K a p l a n - M e i e r   d e t e r m i n a t i o n s c M e a n   o f   a l l   d e a t h s   ( u n c e n s o r e d ,   c e n s o r e d ,   a n d   t e r m i n a l   s a c r i f i c e ) d T h e   r e s u l t   o f   t h e   l i f e   t a b l e   t r e n d   t e s t   ( T a r o n e ,   1 9 7 5 )   i s   i n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   c o l u m n ,   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   i s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d   t e s t a n d   t h e   r e s u l t s   o f   t h e   l i f e   t a b l e   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   ( C o x ,   1 9 7 2 )   w i t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a r e   i n   t h e   e x p o s e d   g r o u p   c o l u m n s .     A   l o w e r m o r t a l i t y   i n   a n   e x p o s u r e   g r o u p   i s   i n d i c a t e d   b y   N . e I n c l u d e s   o n e   a n i m a l   t h a t   d i e d   d u r i n g   t h e   l a s t   w e e k   o f   t h e   s t u d y 53 Indium Phosphide, NTP TR 499 Figure 4 Kaplan Meier Survival Curves for Male and Female Rats Exposed to Indium Phosphide by Inhalation for 2 Years. 5 4 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   1 0 M e a n   B o d y   W e i g h t s   a n d   S u r v i v a l   o f   M a l e   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e W e e k s C h a m b e r   C o n t r o l 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) 0 . 3   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) o n A v .   W t . N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f     S t u d y ( g ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s 1 1 1 5 6 0 1 1 5 1 0 0 6 0 1 1 4 9 9 6 0 1 1 4 9 9 6 0 4 2 0 9 6 0 2 0 9 1 0 0 6 0 2 0 9 1 0 0 6 0 2 0 9 1 0 0 6 0 8 2 7 2 6 0 2 7 0 9 9 6 0 2 7 1 1 0 0 6 0 2 6 7 9 8 6 0 1 2 3 1 2 6 0 3 1 2 1 0 0 6 0 3 1 4 1 0 0 6 0 3 0 8 9 9 6 0 1 6 a 3 5 4 5 0 3 4 9 9 9 5 0 3 5 3 1 0 0 5 0 3 4 6 9 8 5 0 2 1 3 7 7 4 9 3 7 6 1 0 0 5 0 3 7 9 1 0 0 5 0 3 7 0 9 8 5 0 2 4 3 9 8 4 9 3 9 6 1 0 0 5 0 4 0 0 1 0 1 5 0 3 8 9 9 8 5 0 2 8 4 1 5 4 9 4 1 2 9 9 5 0 4 1 8 1 0 1 5 0 4 0 5 9 8 5 0 3 2 4 2 9 4 9 4 2 9 1 0 0 5 0 4 3 1 1 0 1 5 0 4 2 0 9 8 5 0 3 6 4 4 2 4 9 4 4 2 1 0 0 5 0 4 4 4 1 0 1 5 0 4 3 4 9 8 5 0 4 0 4 4 9 4 9 4 4 6 9 9 5 0 4 5 2 1 0 1 5 0 4 4 1 9 8 5 0 4 4 4 5 7 4 9 4 5 9 1 0 0 4 9 4 6 5 1 0 2 5 0 4 5 4 9 9 5 0 5 2 4 7 3 4 9 4 7 0 9 9 4 9 4 7 6 1 0 1 5 0 4 6 7 9 9 5 0 5 6 4 7 5 4 9 4 7 5 1 0 0 4 9 4 8 2 1 0 2 5 0 4 6 9 9 9 5 0 6 0 4 8 0 4 8 4 8 0 1 0 0 4 9 4 8 8 1 0 2 4 9 4 7 8 9 9 5 0 6 4 4 7 8 4 8 4 7 9 1 0 0 4 9 4 8 4 1 0 1 4 8 4 7 7 1 0 0 5 0   6 8 4 8 5     4 8     4 8 7 1 0 0 4 9 4 9 4 1 0 2 4 7 4 8 3 1 0 0 5 0   7 2 4 8 4     4 6     4 8 6 1 0 1 4 9 4 9 4 1 0 2 4 6 4 8 1 1 0 0 5 0   7 6 4 9 1 4 5 4 9 2 1 0 0 4 8 4 9 8 1 0 2 4 5 4 8 5 9 9 4 7 8 0 4 9 9 4 2 4 9 5 9 9 4 8 5 0 5 1 0 1 4 3 4 8 6 9 7 4 5   8 4 4 9 6 4 1 5 0 5 1 0 2 4 5 5 0 2 1 0 1 4 3 4 8 8 9 8 4 3   8 8 4 9 9 4 0 4 9 8 1 0 0 4 5 4 9 6 9 9 4 2 4 8 9 9 8 4 2   9 2 4 9 9 3 7 5 0 0 1 0 0 4 2 4 8 4 9 7 4 1 4 8 7 9 8 4 1 9 4 5 0 1 3 4 4 9 8 9 9 4 2 5 0 0 1 0 0 3 6 4 8 6 9 7 4 0 9 6 4 9 2 3 4 4 9 6 1 0 1 4 1 5 0 8 1 0 3 3 3 4 8 6 9 9 3 7 9 8 4 9 8 3 2 4 9 2 9 9 3 8 5 0 8 1 0 2 3 2 4 9 0 9 8 3 2 1 0 0 4 9 4 3 1 4 9 1 9 9 3 6 5 0 5 1 0 2 3 1 4 9 2 1 0 0 3 0 1 0 2 4 8 7 2 8 4 9 1 1 0 1 3 2 5 0 3 1 0 3 2 9 4 8 6 1 0 0 2 9 1 0 4 4 7 8 2 7 4 8 5 1 0 2 2 9 4 9 3 1 0 3 2 9 4 7 1 9 9 2 9 M e a n   f o r   w e e k s 1 - 1 3 2 2 7 2 2 7 1 0 0 2 2 7 1 0 0 2 2 5 9 9 1 4 - 5 2 4 2 2 4 2 0 1 0 0 4 2 4 1 0 0 4 1 4 9 8 5 3 - 1 0 4 4 9 0 4 9 1 1 0 0 4 9 7 1 0 1 4 8 3 9 9 a I n t e r i m   e v a l u a t i o n   o c c u r r e d   d u r i n g   w e e k   1 4 . I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 5 5 T A B L E   1 1 M e a n   B o d y   W e i g h t s   a n d   S u r v i v a l   o f   F e m a l e   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e W e e k s C h a m b e r   C o n t r o l 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) 0 . 3   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) o n A v .   W t . N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f     S t u d y ( g ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s 1 9 6 6 0 9 5 9 9 6 0 9 5 9 9 6 0 9 5 9 9 6 0     4 1 4 3 6 0 1 4 3 1 0 0 5 9 1 4 2 9 9 6 0 1 4 2 9 9 6 0     8 1 6 8 6 0 1 6 8 1 0 0 5 9 1 6 6 9 9 6 0 1 6 5 9 8 6 0   1 2 1 8 4 6 0 1 8 2 9 9 5 9 1 8 2 9 9 6 0 1 7 9 9 7 6 0   1 6 a 1 9 8 5 0 1 9 7 1 0 0 4 9 1 9 7 1 0 0 5 0 1 9 8 1 0 0 5 0   2 1 2 0 8 4 9 2 0 8 1 0 0 4 8 2 0 7 9 9 5 0 2 0 7 1 0 0 5 0   2 4 2 1 6 4 9 2 1 6 1 0 0 4 8 2 1 4 9 9 5 0 2 1 5 1 0 0 5 0   2 8 2 2 4 4 9 2 2 1 9 9 4 8 2 2 1 9 9 5 0 2 2 1 9 9 4 9   3 2 2 3 0 4 9 2 2 7 9 8 4 8 2 2 5 9 8 5 0 2 2 7 9 9 4 9   3 6 2 3 9 4 9 2 3 3 9 8 4 8 2 3 3 9 8 4 9 2 3 4 9 8 4 9   4 0 2 4 4 4 9 2 3 8 9 7 4 8 2 3 9 9 8 4 9 2 3 8 9 8 4 9   4 4 2 5 2 4 9 2 4 9 9 9 4 8 2 5 0 9 9 4 9 2 4 8 9 8 4 9   5 2 2 7 1 4 9 2 6 3 9 7 4 8 2 6 6 9 8 4 9 2 6 2 9 7 4 9   5 6 2 7 8 4 9 2 7 1 9 8 4 8 2 7 4 9 9 4 9 2 6 9 9 7 4 9   6 0 2 8 8 4 8 2 8 0 9 7 4 8 2 8 5 9 9 4 9 2 7 9 9 7 4 8   6 4 2 8 8 4 8 2 8 4 9 9 4 7 2 8 7 1 0 0 4 8 2 8 3 9 8 4 8   6 8 2 9 7 4 8 2 9 1 9 8 4 7 2 9 9 1 0 0 4 7 2 8 9 9 7 4 8   7 2 3 0 3 4 7 3 0 1 9 9 4 5 3 0 5 1 0 1 4 7 2 9 8 9 8 4 8   7 6 3 1 2 4 6 3 0 7 9 8 4 5 3 1 3 1 0 0 4 7 3 0 3 9 7 4 7   8 0 3 1 6 4 4 3 1 5 1 0 0 4 4 3 2 1 1 0 2 4 7 3 0 9 9 8 4 6   8 4 3 2 3 4 3 3 2 2 1 0 0 4 2 3 2 0 9 9 4 6 3 0 7 9 5 4 5   8 8 3 2 7 4 1 3 2 0 9 8 4 0 3 2 3 9 9 4 4 3 1 3 9 6 4 0   9 2 3 3 0 4 0 3 2 6 9 9 4 0 3 2 6 9 9 4 4 3 1 8 9 6 3 9   9 4 3 2 9 4 0 3 2 7 1 0 0 4 0 3 2 9 1 0 0 4 3 3 2 1 9 8 3 6   9 6 3 3 3 3 7 3 2 8 9 8 4 0 3 2 8 9 8 4 3 3 2 3 9 7 3 6   9 8 3 3 3 3 6 3 2 9 9 9 3 9 3 3 3 1 0 0 4 0 3 2 6 9 8 3 6 1 0 0 3 3 5 3 5 3 3 2 9 9 3 5 3 3 7 1 0 1 3 8 3 2 6 9 8 3 6 1 0 2 3 3 7 3 5 3 2 9 9 8 3 5 3 3 6 1 0 0 3 8 3 2 5 9 6 3 6 1 0 4 3 3 6 3 4 3 2 8 9 8 3 2 3 3 6 1 0 0 3 6 3 1 8 9 5 3 4 M e a n   f o r   w e e k s 1 - 1 3 1 4 8 1 4 7 9 9 1 4 6 9 9 1 4 5 9 8 1 4 - 5 2 2 3 1 2 2 8 9 8 2 2 8 9 8 2 2 8 9 8 5 3 - 1 0 4 3 1 7 3 1 2 9 8 3 1 6 1 0 0 3 0 7 9 7 a I n t e r i m   e v a l u a t i o n   o c c u r r e d   d u r i n g   w e e k   1 4 . Indium Phosphide, NTP TR 499 56 Figure 5 Growth Curves for Male and Female Rats Exposed to Indium Phosphide by Inhalation for 2 Years. I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 5 7 P a t h o l o g y   a n d   S t a t i s t i c a l   A n a l y s e s T h i s   s e c t i o n   d e s c r i b e s   t h e   s t a t i s t i c a l l y   s i g n i f i c a n t   o r b i o l o g i c a l l y   n o t e w o r t h y   c h a n g e s   i n   t h e   i n c i d e n c e s   o f n e o p l a s m s   a n d / o r   n o n n e o p l a s t i c   l e s i o n s   o f   t h e   l u n g , b r o n c h i a l   a n d   m e d i a s t i n a l   l y m p h   n o d e s ,   a d r e n a l m e d u l l a ,   m a m m a r y   g l a n d ,   s k i n ,   a n d   p i t u i t a r y   g l a n d   a n d t h e   i n c i d e n c e s   o f   m o n o n u c l e a r   c e l l   l e u k e m i a .     S u m - m a r i e s   o f   t h e   i n c i d e n c e s   o f   n e o p l a s m s   a n d   n o n n e o - p l a s t i c   l e s i o n s ,   i n d i v i d u a l   a n i m a l   t u m o r   d i a g n o s e s , s t a t i s t i c a l   a n a l y s e s   o f   p r i m a r y   n e o p l a s m s   t h a t   o c c u r r e d w i t h   a n   i n c i d e n c e   o f   a t   l e a s t   5 %   i n   a t   l e a s t   o n e   a n i m a l g r o u p ,   a n d   h i s t o r i c a l   i n c i d e n c e s   f o r   t h e   n e o p l a s m s m e n t i o n e d   i n   t h i s   s e c t i o n   a r e   p r e s e n t e d   i n   A p p e n d i x   A f o r   m a l e   r a t s   a n d   A p p e n d i x   B   f o r   f e m a l e   r a t s . L u n g :     A t   2   y e a r s ,   t h e   i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o - l a r   a d e n o m a   i n   m a l e   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3 a n d   i n   a l l   g r o u p s   o f   e x p o s e d   f e m a l e s   w e r e   s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r   t h a n   t h o s e   i n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   ( T a b l e s   1 2 , A 3 ,   a n d   B 3 ) .     T h e   i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r c a r c i n o m a   w e r e   a l s o   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   a l l g r o u p s   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   i n   f e m a l e s   e x p o s e d   t o 0 . 3   m g / m 3   a t   2   y e a r s .     T h e   i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   w e r e i n c r e a s e d   i n   a l l   g r o u p s   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   i n   f e m a l e s e x p o s e d   t o   0 . 0 3   o r   0 . 3   m g / m 3 .     T h e   i n c i d e n c e s   o f a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a ,   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r c a r c i n o m a ,   a n d   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a   o r c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )   i n   m o s t   e x p o s e d   g r o u p s   o f   m a l e s a n d   f e m a l e s   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e s   f o r 2 - y e a r   N T P   s t u d i e s   i n   w h i c h   c h a m b e r   c o n t r o l s   w e r e g i v e n   N I H - 0 7   f e e d   ( i n h a l a t i o n   s t u d i e s )   o r   i n   w h i c h c o n t r o l   r a t s   w e r e   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( a l l   r o u t e s ) ( T a b l e s   1 2 ,   A 4 a ,   a n d   B 4 a ) .     A t   t h e   e n d   o f   t h e   s t u d y , s q u a m o u s   c e l l   c a r c i n o m a   o f   t h e   l u n g   o c c u r r e d   i n   f o u r m a l e   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 3   m g / m 3 .     A l t h o u g h   t h i s   w a s   n o t a   s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e ,   t h e   i n c i d e n c e   e x c e e d e d   t h e h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r   c o n t r o l s   g i v e n   N T P - 2 0 0 0 ( a l l   r o u t e s )   o r   N I H - 0 7   f e e d   ( i n h a l a t i o n   s t u d i e s )   a n d   w a s c o n s i d e r e d   t o   b e   e x p o s u r e   r e l a t e d . H i s t o p a t h o l o g i c   a n a l y s e s   w e r e   p e r f o r m e d   o n   l u n g s   o f a n i m a l s   d e s i g n a t e d   f o r   t i s s u e   b u r d e n   s t u d i e s .     L e s i o n s i n   t h e   l u n g   s i m i l a r   t o   t h o s e   s e e n   a t   t h e   3 - m o n t h   i n t e r i m e v a l u a t i o n   w e r e   o b s e r v e d   i n   t i s s u e   b u r d e n   a n i m a l s   e v a l - u a t e d   a t   5 ,   7 ,   9 ,   1 1 ,   1 2 ,   1 3 ,   a n d   1 7   m o n t h s   ( d a t a   n o t s h o w n ) .     I n   g e n e r a l ,   t h e   l e s i o n s   p r o g r e s s e d   i n   t h e   c o n - t i n u o u s l y   e x p o s e d   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p ,   w h i l e   t h e   s e v e r - i t i e s   o f   l u n g   l e s i o n s   r e m a i n e d   s i m i l a r   i n   a n i m a l s e x p o s e d   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3   a f t e r   e x p o s u r e   w a s d i s c o n t i n u e d .     A d d i t i o n a l l y ,   b e g i n n i n g   a t   w e e k   1 3 , l e s i o n s   s i m i l a r   t o   t h o s e   o b s e r v e d   a t   2   y e a r s   w e r e o b s e r v e d   i n c l u d i n g   o n e   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a i n   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p   a t   1 7   m o n t h s .     A t   2   y e a r s ,   n o n - n e o p l a s t i c   l e s i o n s   o f   t h e   l u n g   i n c l u d e d   a t y p i c a l   h y p e r - p l a s i a ,   c h r o n i c   a c t i v e   i n f l a m m a t i o n ,   a l v e o l a r   e p i t h e l i a l m e t a p l a s i a ,   f o r e i g n   b o d y ,   a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s ,   a n d i n t e r s t i t i a l   f i b r o s i s ,   a n d   t h e   i n c i d e n c e s   w e r e   s i g n i f i - c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   ( T a b l e s   1 2 ,   A 5 , a n d   B 5 ) .     T h e   i n c i d e n c e s   a n d   s e v e r i t i e s   o f   a l v e o l a r e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   w e r e   i n c r e a s e d   i n   0 . 1   a n d 0 . 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   f e m a l e s .     A l v e o l a r   e p i t h e l i a l h y p e r p l a s i a   r e p r e s e n t e d   f o c a l   l e s i o n s   l o c a t e d   a w a y   f r o m t h e   m o s t   i n t e n s e   a r e a s   o f   i n f l a m m a t i o n   a n d   w a s   c o n s i s - t e n t   w i t h   p r e n e o p l a s t i c   h y p e r p l a s i a   o b s e r v e d   s p o n t a - n e o u s l y .     A d d i t i o n a l l y ,   t w o   r a r e   s p o n t a n e o u s   l e s i o n s , s q u a m o u s   m e t a p l a s i a   a n d   s q u a m o u s   c y s t s ,   o c c u r r e d   i n e x p o s e d   g r o u p s ,   a n d   t h e   i n c i d e n c e   o f   s q u a m o u s   c y s t s w a s   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   0 . 3   m g / m 3   f e m a l e s . A   b r o a d   s p e c t r u m   o f   i n f l a m m a t o r y   a n d   p r o l i f e r a t i v e ( n e o p l a s t i c   a n d   n o n n e o p l a s t i c )   l e s i o n s   o c c u r r e d   w i t h i n t h e   l u n g s   o f   e x p o s e d   r a t s .     P r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s i n c l u d e d   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   n e o p l a s m s   a n d   s q u a m o u s c e l l   c a r c i n o m a s   a s   w e l l   a s   a l v e o l a r   e p i t h e l i a l   h y p e r - p l a s i a   a n d   a t y p i c a l   h y p e r p l a s i a .     A l v e o l a r   e p i t h e l i a l h y p e r p l a s i a   g e n e r a l l y   r e p r e s e n t e d   a n   i n c r e a s e   i n   t h e n u m b e r s   o f   e p i t h e l i a l   c e l l s   a l o n g   a l v e o l a r   w a l l s   w i t h m a i n t e n a n c e   o f   n o r m a l   a l v e o l a r   a r c h i t e c t u r e .     A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a s ,   t y p i c a l   o f   t h o s e   o b s e r v e d   s p o n - t a n e o u s l y   i n   F 3 4 4 / N   r a t s ,   w e r e   g e n e r a l l y   d i s t i n c t m a s s e s   t h a t   o f t e n   c o m p r e s s e d   s u r r o u n d i n g   t i s s u e . C o m p o n e n t   e p i t h e l i a l   c e l l s   w e r e   o f t e n   i n   a c i n a r   a n d / o r i r r e g u l a r   p a p i l l a r y   s t r u c t u r e s   a n d   o c c a s i o n a l l y   i n   a   s o l i d c e l l u l a r   p a t t e r n .     T h e s e   e p i t h e l i a l   c e l l s   w e r e   t y p i c a l l y u n i f o r m   a n d   s i m i l a r   t o   h y p e r p l a s t i c   c o u n t e r p a r t s . A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   c a r c i n o m a s   h a d   s i m i l a r   c e l l u l a r p a t t e r n s   b u t   w e r e   g e n e r a l l y   l a r g e r   a n d   h a d   o n e   o r   m o r e o f   t h e   f o l l o w i n g   h i s t o l o g i c   f e a t u r e s :     h e t e r o g e n e o u s g r o w t h   p a t t e r n ,     c e l l u l a r   p l e o m o r p h i s m   a n d / o r   a t y p i a , a n d   l o c a l   i n v a s i o n   o r   m e t a s t a s i s   ( P l a t e s   3   a n d   4 ) .     A n u m b e r   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   f e m a l e s   h a d   m u l t i p l e a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   n e o p l a s m s .     M i c r o s c o p i c a l l y ,   i t w a s   n o t   u s u a l l y   p o s s i b l e   t o   d e t e r m i n e   i f   t h e   m u l t i p l e n e o p l a s m s   r e p r e s e n t e d   i n t r a p u l m o n a r y   m e t a s t a s e s   o f   a m a l i g n a n t   n e o p l a s m   o r   w e r e   m u l t i p l e   i n d e p e n d e n t n e o p l a s m s .     I n c l u d e d   i n   t h e   s p e c t r u m   o f   l e s i o n s   w a s   a p r o l i f e r a t i o n   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   e p i t h e l i u m   w i t h   a v e r y   p r o m i n e n t   f i b r o u s   c o m p o n e n t ;   t h e s e   l e s i o n s r a n g e d   f r o m   a   f e w   h u n d r e d   m i c r o m e t e r s   t o   g r e a t e r   t h a n 5 8 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   1 2 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   L u n g   a n d   A s s o c i a t e d   L y m p h   N o d e s   i n   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e L u n g a 5 0 5 0 5 0 5 0 A t y p i c a l   H y p e r p l a s i a b 0 1 6 * * ( 3 . 1 ) c 2 3 * * ( 3 . 3 ) 3 9 * * ( 3 . 8 ) C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 5 ( 1 . 2 ) 5 0 * * ( 3 . 8 ) 5 0 * * ( 3 . 4 ) 5 0 * * ( 4 . 0 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   M e t a p l a s i a 0 4 5 * * ( 3 . 1 ) 4 5 * * ( 2 . 8 ) 4 8 * * ( 3 . 2 ) F o r e i g n   B o d y 0 5 0 * * ( 2 . 2 ) 5 0 * * ( 1 . 9 ) 5 0 * * ( 2 . 1 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 5 0 * * ( 3 . 7 ) 4 8 * * ( 2 . 0 ) 4 7 * * ( 3 . 4 ) I n t e r s t i t i u m ,   F i b r o s i s 0 4 9 * * ( 3 . 7 ) 5 0 * * ( 3 . 5 ) 5 0 * * ( 3 . 9 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 1 1 ( 1 . 5 ) 2 0 ( 2 . 4 ) 2 1 * ( 2 . 1 ) 3 1 * * ( 2 . 6 ) S q u a m o u s   M e t a p l a s i a 0 1 ( 2 . 0 ) 3 ( 3 . 0 ) 4 ( 2 . 5 ) S q u a m o u s   C y s t 0 1 ( 4 . 0 ) 3 ( 3 . 0 ) 2 ( 3 . 0 ) A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a ,   M u l t i p l e 1 5 8 * 1 2 * * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) 6 1 3 2 7 * * 3 0 * * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a ,   M u l t i p l e 0 2 1 5 * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) 1 1 0 * * 8 * 1 6 * * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   o r   C a r c i n o m a d   O v e r a l l   r a t e e 7 / 5 0   ( 1 4 % ) 2 2 / 5 0   ( 4 4 % ) 3 0 / 5 0   ( 6 0 % ) 3 5 / 5 0   ( 7 0 % ) A d j u s t e d   r a t e f 1 7 . 1 % 4 8 . 7 % 6 9 . 8 % 7 6 . 1 % T e r m i n a l   r a t e g 4 / 2 7   ( 1 5 % ) 1 4 / 2 9   ( 4 8 % ) 2 4 / 2 9   ( 8 3 % ) 2 1 / 2 6   ( 8 1 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 3 9 6 3 5 6 4 4 5 2 5 P o l y - 3   t e s t h P < 0 . 0 0 1 P < 0 . 0 0 1 P < 0 . 0 0 1 P < 0 . 0 0 1 S q u a m o u s   C e l l   C a r c i n o m a i O v e r a l l   r a t e 0 / 5 0   ( 0 % ) 0 / 5 0   ( 0 % ) 0 / 5 0   ( 0 % ) 4 / 5 0   ( 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 0 . 0 % 0 . 0 % 0 . 0 % 9 . 1 % T e r m i n a l   r a t e 0 / 2 7   ( 0 % ) 0 / 2 9   ( 0 % ) 0 / 2 9   ( 0 % ) 0 / 2 6   ( 0 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) — j — — 5 4 5 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 1 1 — k — P = 0 . 0 7 1 L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 2 6 2 7 4 1 4 4 F o r e i g n   B o d y 0 1 9 * * ( 2 . 6 ) 2 7 * * ( 2 . 7 ) 3 6 * * ( 2 . 7 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 2 5 1 9 4 5 4 0 F o r e i g n   B o d y 0 8 * * ( 2 . 8 ) 2 7 * * ( 2 . 8 ) 1 5 * * ( 2 . 9 ) I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 5 9 T A B L E   1 2 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   L u n g   a n d   A s s o c i a t e d   L y m p h   N o d e s   i n   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) F e m a l e L u n g 5 0 5 0 5 0 5 0 A t y p i c a l   H y p e r p l a s i a 0 8 * * ( 2 . 8 ) 8 * * ( 2 . 9 ) 3 9 * * ( 3 . 8 ) C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 1 0 ( 1 . 0 ) 4 9 * * ( 3 . 0 ) 5 0 * * ( 2 . 6 ) 4 9 * * ( 3 . 9 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   M e t a p l a s i a 0 4 6 * * ( 3 . 3 ) 4 7 * * ( 2 . 4 ) 4 8 * * ( 3 . 8 ) F o r e i g n   B o d y 0 4 9 * * ( 2 . 1 ) 5 0 * * ( 1 . 8 ) 5 0 * * ( 2 . 0 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 4 9 * * ( 3 . 7 ) 4 7 * * ( 2 . 0 ) 5 0 * * ( 3 . 8 ) I n t e r s t i t i u m ,   F i b r o s i s 0 4 8 * * ( 2 . 9 ) 5 0 * * ( 2 . 6 ) 4 9 * * ( 3 . 9 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 8 ( 1 . 5 ) 1 5 ( 2 . 1 ) 2 2 * * ( 2 . 0 ) 1 6 * ( 1 . 8 ) S q u a m o u s   M e t a p l a s i a 0 2 ( 1 . 5 ) 1 ( 2 . 0 ) 4 ( 2 . 5 ) S q u a m o u s   C y s t 0 1 ( 4 . 0 ) 1 ( 4 . 0 ) 1 0 * * ( 3 . 6 ) A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a ,   M u l t i p l e 0 1 1 1 A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) 0 7 * * 5 * 1 9 * * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a ,   M u l t i p l e 0 1 0 7 * * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   C a r c i n o m a   ( i n c l u d e s   m u l t i p l e ) 1 3 1 1 1 * * A l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   A d e n o m a   o r   C a r c i n o m a l O v e r a l l   r a t e 1 / 5 0   ( 2 % ) 1 0 / 5 0   ( 2 0 % ) 6 / 5 0   ( 1 2 % ) 2 6 / 5 0   ( 5 2 % ) A d j u s t e d   r a t e 2 . 3 % 2 3 . 5 % 1 3 . 5 % 5 8 . 8 % T e r m i n a l   r a t e 1 / 3 4   ( 3 % ) 6 / 3 1   ( 1 9 % ) 6 / 3 6   ( 1 7 % ) 2 3 / 3 4   ( 6 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 7 3 5   ( T ) 6 9 4 7 3 5   ( T ) 5 1 9 P o l y - 3   t e s t P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 0 0 4 P = 0 . 0 6 3 P < 0 . 0 0 1 L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 2 5 3 0 3 5 3 0 F o r e i g n   B o d y 0 2 3 * * ( 2 . 6 ) 2 6 * * ( 2 . 8 ) 2 0 * * ( 3 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 2 8 3 6 3 9 2 6 F o r e i g n   B o d y 0 1 5 * * ( 3 . 1 ) 1 8 * * ( 2 . 3 ) 1 3 * * ( 2 . 8 ) ( T ) T e r m i n a l   s a c r i f i c e * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   P o l y - 3   t e s t * * P # 0 . 0 1 a N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   t i s s u e   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y b N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n c A v e r a g e   s e v e r i t y   g r a d e   o f   l e s i o n s   i n   a f f e c t e d   a n i m a l s :     1 = m i n i m a l ,   2 = m i l d ,   3 = m o d e r a t e ,   4 = m a r k e d d H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   w i t h   c o n t r o l   g r o u p s   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   d e v i a t i o n ) :     1 4 / 2 9 9   ( 4 . 7 %   ±   4 . 8 % ) ;   r a n g e   0 % - 1 4 % e N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   n e o p l a s m   p e r   n u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l u n g   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y f P o l y - 3   e s t i m a t e d   n e o p l a s m   i n c i d e n c e   a f t e r   a d j u s t m e n t   f o r   i n t e r c u r r e n t   m o r t a l i t y g O b s e r v e d   i n c i d e n c e   a t   t e r m i n a l   k i l l h B e n e a t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   a s s o c i a t e d   w i t h   t h e   t r e n d   t e s t   ( t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d t e s t ) .     B e n e a t h   t h e   e x p o s e d   g r o u p   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   c o r r e s p o n d i n g   t o   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   b e t w e e n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a n d   t h a t e x p o s e d   g r o u p .     T h e   P o l y - 3   t e s t   a c c o u n t s   f o r   d i f f e r e n t i a l   m o r t a l i t y   i n   a n i m a l s   t h a t   d o   n o t   r e a c h   t e r m i n a l   s a c r i f i c e .     A   l o w e r   i n c i d e n c e   i n   a n e x p o s u r e   g r o u p   i s   i n d i c a t e d   b y   N . i H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     0 / 2 9 9 j N o t   a p p l i c a b l e ;   n o   n e o p l a s m s   i n   a n i m a l   g r o u p k V a l u e   o f   s t a t i s t i c   c a n n o t   b e   c o m p u t e d . l H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     5 / 2 9 9   ( 1 . 7 %   ±   2 . 3 % ) ;   r a n g e   0 % - 6 % 6 0 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 o n e   c e n t i m e t e r   i n   d i a m e t e r .     W h i l e   t h e s e   l e s i o n s   a r e   n o t g e n e r a l l y   o b s e r v e d   s p o n t a n e o u s l y ,   t h e y   a r e   c o m m o n   i n e x p o s e d   F 3 4 4 / N   r a t s   f r o m   o t h e r   p a r t i c u l a t e   i n h a l a t i o n s t u d i e s   c o n d u c t e d   b y   t h e   N T P .     M o s t   l e s i o n s   h a d   a r o u n d e d   o u t l i n e   a n d   a   c e n t r a l   f i b r o u s   c o r e   c o n t a i n i n g d i s p e r s e d   g l a n d u l a r   ( a l v e o l a r )   s t r u c t u r e s   l i n e d   b y   u n i - f o r m l y   c u b o i d a l   e p i t h e l i a l   c e l l s .     A g g r e g a t e s   o f   m o s t l y n e c r o t i c   i n f l a m m a t o r y   c e l l s   w e r e   a l s o   p r e s e n t   i n   a d j a - c e n t   a l v e o l i   a n d   o f t e n   w i t h i n   t h e   g l a n d u l a r   s t r u c t u r e s . P e r i p h e r a l l y ,   t h e   f i b r o - p r o l i f e r a t i v e   l e s i o n s   h a d   o n e   t o s e v e r a l   l a y e r s   o f   e p i t h e l i u m   w h i c h   c o u r s e d   a l o n g   a n d o f t e n   e x t e n d e d   i n t o   a d j a c e n t   a l v e o l i ,   f r e q u e n t l y   f o r m i n g p a p i l l a r y   p r o j e c t i o n s   ( P l a t e s   5   a n d   6 ) .     T h e s e   e p i t h e l i a l c e l l s   w e r e   o f t e n   s l i g h t l y   p l e o m o r p h i c   w i t h   o c c a s i o n a l m i t o t i c   f i g u r e s .     T h e   s m a l l e s t   o f   t h e s e   l e s i o n s   w e r e u s u a l l y   o b s e r v e d   a d j a c e n t   t o   a r e a s   o f   c h r o n i c   i n f l a m - m a t i o n .     S m a l l   l e s i o n s   w i t h   m o d e s t   a m o u n t s   o f   p e r i - p h e r a l   e p i t h e l i a l   p r o l i f e r a t i o n   w e r e   d i a g n o s e d   a s a t y p i c a l   h y p e r p l a s i a ,   w h i l e   l a r g e r   l e s i o n s   w i t h   f l o r i d e p i t h e l i a l   p r o l i f e r a t i o n ,   m a r k e d   c e l l u l a r   p l e o m o r p h i s m , a n d / o r   l o c a l   i n v a s i o n   w e r e   d i a g n o s e d   a s   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a .   W h i l e   s q u a m o u s   e p i t h e l i u m   i s   n o t   n o r m a l l y   o b s e r v e d w i t h i n   t h e   l u n g ,   s q u a m o u s   m e t a p l a s i a   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   e p i t h e l i u m   i s   a   r e l a t i v e l y   c o m m o n   r e s p o n s e t o   p u l m o n a r y   i n j u r y   a n d   o c c u r r e d   i n   a   f e w   r a t s   i n   e a c h e x p o s e d   g r o u p   ( T a b l e s   1 2 ,   A 5 ,   a n d   B 5 ) .     S q u a m o u s m e t a p l a s i a   w a s   a   m i n o r   c h a n g e   c o n s i s t i n g   o f   a   s m a l l c l u s t e r   o f   a l v e o l i   i n   w h i c h   t h e   n o r m a l   e p i t h e l i u m   w a s r e p l a c e d   b y   m u l t i p l e   l a y e r s   o f   f l a t t e n e d   s q u a m o u s   e p i - t h e l i a l   c e l l s   ( P l a t e   7 )   t h a t   o c c a s i o n a l l y   f o r m e d   k e r a t i n . C y s t i c   s q u a m o u s   l e s i o n s   a l s o   o c c u r r e d   a n d   w e r e r i m m e d   b y   a   v a r i a b l y   t h i c k   ( a   f e w   t o   m a n y   c e l l   l a y e r s ) b a n d   o f   v i a b l e   s q u a m o u s   e p i t h e l i u m   w i t h   a   l a r g e   c e n t r a l c o r e   o f   k e r a t i n   ( P l a t e s   8   a n d   9 ) .     S q u a m o u s   c e l l   c a r c i - n o m a s   w e r e   o b s e r v e d   i n   f o u r   m a l e s   e x p o s e d   t o 0 . 3   m g / m 3 .     T h e s e   n e o p l a s m s   r a n g e d   f r o m   f a i r l y   w e l l d i f f e r e n t i a t e d   s q u a m o u s   c e l l   c a r c i n o m a s   ( P l a t e   1 0 )   t o p o o r l y   d i f f e r e n t i a t e d   a n d   a n a p l a s t i c   o n e s   ( P l a t e   1 1 ) . C h r o n i c   i n f l a m m a t i o n ,   a l v e o l a r   e p i t h e l i a l   m e t a p l a s i a , f o r e i g n   b o d y ,   a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s ,   a n d   i n t e r s t i t i a l   f i b r o - s i s   o c c u r r e d   i n   a l m o s t   a l l   m a l e s   a n d   f e m a l e s   e x p o s e d   t o i n d i u m   p h o s p h i d e   ( P l a t e s   1 2   a n d   1 3 ) .     G r o s s l y ,   t h e s e l e s i o n s   a p p e a r e d   a s   m u l t i f o c a l   t o   d i f f u s e   a r e a s   w h i c h w e r e   g r a y i s h   r a t h e r   t h a n   t h e   n o r m a l   p i n k   c o l o r .     T h e l e s i o n s   t e n d e d   t o   b e   o f   s i m i l a r   s e v e r i t y   i n   m a l e s   a n d f e m a l e s   i n   t h e   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ;   t h e   l e s i o n s w e r e   l e s s   s e v e r e   i n   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s .     T h e p u l m o n a r y   a r c h i t e c t u r e   t h r o u g h o u t   t h e   l u n g s   w a s d i s t o r t e d   b y   a   c o m b i n a t i o n   o f   i n f l a m m a t o r y   c e l l s , f i b r o s i s ,   a n d   e p i t h e l i a l   m e t a p l a s i a .     L e s i o n s   t e n d e d   t o   b e s u b p l e u r a l   o r   p e r i p h e r a l   a n d / o r   o c c u r r e d   a l o n g   l a r g e r b l o o d   v e s s e l s   a n d   a i r w a y s .     T h e   c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y   a c c u m u l a t i o n s   o f   a l v e o l a r   m a c r o - p h a g e s   w i t h   f o a m y   c y t o p l a s m ,   o c c a s i o n a l   m u l t i - n u c l e a t e d   g i a n t   c e l l s   a n d   c h o l e s t e r o l   c l e f t s ,   c e l l   d e b r i s , a n d   f e w   n e u t r o p h i l s .     I n   t h e s e   a r e a s ,   t h e   a l v e o l a r i n t e r s t i t i u m   a n d   f r e q u e n t l y   t h e   o v e r l y i n g   p l e u r a   w e r e v a r i a b l y   t h i c k e n e d   b y   d e n s e   f i b r o u s   c o n n e c t i v e   t i s s u e ( f i b r o s i s )   w h i c h   o f t e n   e f f a c e d   a l v e o l i   ( P l a t e   1 3 ) . A l t h o u g h   a   d i f f u s e   c h a n g e ,   a g g r e g a t e s   o f   h o m o g e n e o u s t o   g r a n u l a r   e o s i n o p h i l i c   m a t e r i a l   w i t h i n   a l v e o l a r   l u m e n s ( a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s )   ( P l a t e   1 3 )   w e r e   m o s t   p r o n o u n c e d w i t h i n   t h e   a r e a s   o f   c h r o n i c   i n f l a m m a t i o n .     M e t a p l a s i a o f   t h e   a l v e o l a r   e p i t h e l i u m   i n   a l v e o l i   w i t h i n   a n d   a t   t h e p e r i p h e r y   o f   f o c i   o f   i n f l a m m a t i o n   w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y r e p l a c e m e n t   o f   n o r m a l   t y p e   I   e p i t h e l i a l   c e l l s   w i t h   p l u m p c u b o i d a l   o r   c i l i a t e d   c o l u m n a r   e p i t h e l i a l   c e l l s   w i t h g o b l e t   c e l l s   a n d   m u c i n   p r o d u c t i o n   e v i d e n t   i n   m a n y i n s t a n c e s   ( P l a t e   1 3 ) .     F o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m   p h o s p h i d e p a r t i c l e s )   w a s   p r e s e n t   f r e e   w i t h i n   a l v e o l i   a n d   w i t h i n p h a g o c y t i c   i n f l a m m a t o r y   c e l l s .     F o r e i g n   b o d y   w a s c h a r a c t e r i z e d   b y   s c a t t e r e d   b l a c k i s h   s p e c k s   l e s s   t h a n 1   µ m   i n   d i a m e t e r   t h a t ,   w h i l e   v i s i b l e ,   w e r e   n o t o v e r w h e l m i n g .     B r o n c h i a l   a n d   M e d i a s t i n a l   L y m p h   N o d e s :     A t   2   y e a r s , f o r e i g n   b o d y   w a s   o b s e r v e d   i n   3 8 %   t o   8 2 %   o f   r a t s   f r o m w h i c h   t h e   b r o n c h i a l   a n d   m e d i a s t i n a l   l y m p h   n o d e s   w e r e s a m p l e d   ( T a b l e s   1 2 ,   A 5 ,   a n d   B 5 ) .     F o r e i g n   b o d y   w a s i n t e r p r e t e d   a s   p a r t i c l e s   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e .     T h e b l a c k i s h   p a r t i c l e s   w e r e   l e s s   t h a n   1   µ m   i n   d i a m e t e r   a n d w e r e   p r e s e n t   p r i m a r i l y   w i t h i n   p h a g o c y t i c   c e l l s   ( m a c r o - p h a g e s )   s c a t t e r e d   t h r o u g h o u t   t h e   l y m p h   n o d e s .     A t 2   y e a r s ,   t h e   i n c i d e n c e s   o f   b r o n c h i a l   l y m p h   n o d e h y p e r p l a s i a   w e r e   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   a l l   e x p o s e d g r o u p s . A d r e n a l   M e d u l l a :     A t   2   y e a r s ,   t h e r e   w e r e   i n c r e a s e d i n c i d e n c e s   o f   b e n i g n   p h e o c h r o m o c y t o m a   a n d   b e n i g n   o r m a l i g n a n t   p h e o c h r o m o c y t o m a   ( c o m b i n e d )   i n   m a l e s e x p o s e d   t o   0 . 0 3   m g / m 3   a n d   i n   m a l e s   a n d   f e m a l e s e x p o s e d   t o   0 . 3   m g / m 3   ( T a b l e s   1 3 ,   A 3 ,   a n d   B 3 ) .     T h e r e w e r e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   b i l a t e r a l   p h e o c h r o m o - c y t o m a s   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   m a l e s ,   w h i l e   o n l y   t w o w e r e   o b s e r v e d   i n   0 . 3   m g / m 3   f e m a l e s   a n d   n o n e   w e r e o b s e r v e d   i n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p .     A l t h o u g h   n o t s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d ,   t h e   i n c i d e n c e s   o f   m a l i g n a n t I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 6 1 T A B L E   1 3 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   A d r e n a l   M e d u l l a   i n   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e N u m b e r   E x a m i n e d   M i c r o s c o p i c a l l y 5 0 5 0 4 9 5 0 H y p e r p l a s i a a 2 6 ( 2 . 2 ) b 2 6 ( 2 . 4 ) 2 4 ( 2 . 4 ) 3 2 ( 2 . 3 ) B e n i g n   P h e o c h r o m o c y t o m a ,   B i l a t e r a l 0 6 * 4 5 * B e n i g n   P h e o c h r o m o c y t o m a   ( i n c l u d e s   b i l a t e r a l ) O v e r a l l   r a t e c 1 0 / 5 0   ( 2 0 % ) 2 2 / 5 0   ( 4 4 % ) 1 6 / 4 9   ( 3 3 % ) 2 3 / 5 0   ( 4 6 % ) A d j u s t e d   r a t e d 2 3 . 8 % 4 8 . 8 % 3 8 . 0 % 5 1 . 1 % T e r m i n a l   r a t e e 6 / 2 7   ( 2 2 % ) 1 7 / 2 9   ( 5 9 % ) 1 1 / 2 8   ( 3 9 % ) 1 5 / 2 6   ( 5 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 5 3 7 6 3 5 5 3 7 5 2 5 P o l y - 3   t e s t f P = 0 . 0 0 6 P = 0 . 0 1 1 P = 0 . 1 1 7 P = 0 . 0 0 6 C o m p l e x   P h e o c h r o m o c y t o m a 0 1 0 0 M a l i g n a n t   P h e o c h r o m o c y t o m a g 0 3 3 1 B e n i g n ,   C o m p l e x   o r   M a l i g n a n t   P h e o c h r o m o c y t o m a h O v e r a l l   r a t e 1 0 / 5 0   ( 2 0 % ) 2 6 / 5 0   ( 5 2 % ) 1 8 / 4 9   ( 3 7 % ) 2 4 / 5 0   ( 4 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 2 3 . 8 % 5 7 . 1 % 4 2 . 6 % 5 3 . 1 % T e r m i n a l   r a t e 6 / 2 7   ( 2 2 % ) 1 9 / 2 9   ( 6 6 % ) 1 2 / 2 8   ( 4 3 % ) 1 5 / 2 6   ( 5 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 5 3 7 6 2 8 5 3 7 5 2 5 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 0 5 P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 0 5 1 P = 0 . 0 0 3 F e m a l e N u m b e r   E x a m i n e d   M i c r o s c o p i c a l l y 5 0 4 8 5 0 4 9 H y p e r p l a s i a 6 ( 1 . 8 ) 1 3 * ( 2 . 2 ) 9 ( 2 . 3 ) 1 5 * ( 2 . 1 ) B e n i g n   P h e o c h r o m o c y t o m a ,   B i l a t e r a l 0 0 0 2 B e n i g n   P h e o c h r o m o c y t o m a   ( i n c l u d e s   b i l a t e r a l ) i O v e r a l l   r a t e 2 / 5 0   ( 4 % ) 6 / 4 8   ( 1 3 % ) 2 / 5 0   ( 4 % ) 9 / 4 9   ( 1 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 4 . 6 % 1 4 . 5 % 4 . 5 % 2 0 . 6 % T e r m i n a l   r a t e 1 / 3 4   ( 3 % ) 4 / 3 1   ( 1 3 % ) 2 / 3 6   ( 6 % ) 6 / 3 4   ( 1 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 1 5 6 8 6 7 3 5   ( T ) 5 8 8 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 0 5 P = 0 . 1 1 9 P = 0 . 6 8 2 N P = 0 . 0 2 6 6 2 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   1 3 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   a n d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   A d r e n a l   M e d u l l a   i n   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) F e m a l e   ( c o n t i n u e d ) N u m b e r   E x a m i n e d   M i c r o s c o p i c a l l y 5 0 4 8 5 0 4 9 M a l i g n a n t   P h e o c h r o m o c y t o m a 0 0 0 1 B e n i g n   o r   M a l i g n a n t   P h e o c h r o m o c y t o m a i O v e r a l l   r a t e 2 / 5 0   ( 4 % ) 6 / 4 8   ( 1 3 % ) 2 / 5 0   ( 4 % ) 9 / 4 9   ( 1 8 % ) A d j u s t e d   r a t e 4 . 6 % 1 4 . 5 % 4 . 5 % 2 0 . 6 % T e r m i n a l   r a t e 1 / 3 4   ( 3 % ) 4 / 3 1   ( 1 3 % ) 2 / 3 6   ( 6 % ) 6 / 3 4   ( 1 8 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) 6 1 5 6 8 6 7 3 5   ( T ) 5 8 8 P o l y - 3   t e s t P = 0 . 0 0 5 P = 0 . 1 1 9 P = 0 . 6 8 2 N P = 0 . 0 2 6 ( T ) T e r m i n a l   s a c r i f i c e * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   P o l y - 3   t e s t a N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n b A v e r a g e   s e v e r i t y   g r a d e   o f   l e s i o n s   i n   a f f e c t e d   a n i m a l s :     1 = m i n i m a l ,   2 = m i l d ,   3 = m o d e r a t e ,   4 = m a r k e d c N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   n e o p l a s m   p e r   n u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   a d r e n a l   g l a n d   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y d P o l y - 3   e s t i m a t e d   n e o p l a s m   i n c i d e n c e   a f t e r   a d j u s t m e n t   f o r   i n t e r c u r r e n t   m o r t a l i t y e O b s e r v e d   i n c i d e n c e   a t   t e r m i n a l   k i l l f B e n e a t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   a s s o c i a t e d   w i t h   t h e   t r e n d   t e s t   ( t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d t e s t ) .     B e n e a t h   t h e   e x p o s e d   g r o u p   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   c o r r e s p o n d i n g   t o   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   b e t w e e n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a n d   t h a t e x p o s e d   g r o u p .     T h e   P o l y - 3   t e s t   a c c o u n t s   f o r   d i f f e r e n t i a l   m o r t a l i t y   i n   a n i m a l s   t h a t   d o   n o t   r e a c h   t e r m i n a l   s a c r i f i c e .     A   l o w e r   i n c i d e n c e   i n   a n e x p o s u r e   g r o u p   i s   i n d i c a t e d   b y   N . g H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   w i t h   c o n t r o l   g r o u p s   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   d e v i a t i o n ) :     5 / 2 9 9   ( 1 . 7 %   ±   1 . 5 % ) ;   r a n g e   0 % - 4 % h H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     3 5 / 2 9 9   ( 1 1 . 7 %   ±   5 . 0 % ) ;   r a n g e   6 % - 2 0 % i   H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e :     1 4 / 2 9 7   ( 4 . 7 %   ±   2 . 1 % ) ;   r a n g e   2 % - 8 % p h e o c h r o m o c y t o m a s   i n   m a l e s   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   o r 0 . 1   m g / m 3   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r 2 - y e a r   s t u d i e s   u s i n g   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( a l l   r o u t e s )   a n d w e r e   a t   t h e   u p p e r   e n d   o f   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r 2 - y e a r   i n h a l a t i o n   s t u d i e s   i n   w h i c h   c h a m b e r   c o n t r o l s w e r e   g i v e n   N I H - 0 7   f e e d   ( T a b l e   A 4 b ) .     T h e   i n c i d e n c e   o f b e n i g n   o r   m a l i g n a n t   p h e o c h r o m o c y t o m a   ( c o m b i n e d ) i n   0 . 0 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   t h e   i n c i d e n c e s   o f   b e n i g n p h e o c h r o m o c y t o m a   a n d   b e n i g n   o r   m a l i g n a n t p h e o c h r o m o c y t o m a   ( c o m b i n e d )   i n   0 . 3   m g / m 3   f e m a l e s e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e s   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s i n   b o t h   N T P - 2 0 0 0   a n d     N I H - 0 7   h i s t o r i c a l   c o n t r o l d a t a b a s e s   ( T a b l e s   A 4 b   a n d   B 4 b ) .     T h e   i n c i d e n c e s   o f h y p e r p l a s i a   w e r e   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   f e m a l e s e x p o s e d   t o   0 . 0 3   o r   0 . 3   m g / m 3   b u t   w e r e   n o t   s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d   i n   e x p o s e d   m a l e s .     T h e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s o f   n e o p l a s m s   a n d   n o n n e o p l a s t i c   l e s i o n s   i n   t h e   a d r e n a l m e d u l l a   w e r e   c o n s i d e r e d   t o   b e   e x p o s u r e   r e l a t e d . F o c a l   h y p e r p l a s i a   a n d   p h e o c h r o m o c y t o m a   w e r e c o n s i d e r e d   t o   c o n s t i t u t e   a   m o r p h o l o g i c   c o n t i n u u m   i n t h e   a d r e n a l   m e d u l l a .     F o c a l   h y p e r p l a s i a   c o n s i s t e d   o f i r r e g u l a r ,   s m a l l   f o c i   o f   s m a l l   t o   n o r m a l - s i z e d   m e d u l l a r y c e l l s   a r r a n g e d   i n   p a c k e t s   o r   s o l i d   c l u s t e r s   s l i g h t l y   l a r g e r t h a n   n o r m a l ;   t h e r e   w a s   l i t t l e   c o m p r e s s i o n   o f s u r r o u n d i n g   p a r e n c h y m a .     B e n i g n   p h e o c h r o m o c y t o m a s w e r e   w e l l - d e l i n e a t e d   m a s s e s   o f t e n   w i t h   a l t e r e d a r c h i t e c t u r e   a n d   v a r i a b l e   c o m p r e s s i o n   o f   s u r r o u n d i n g p a r e n c h y m a .     N e o p l a s t i c   c e l l s   w e r e   a r r a n g e d   i n v a r i a b l y   s i z e d   a g g r e g a t e s ,   c l u s t e r s ,   a n d / o r   t r a b e c u l a r c o r d s .     L a r g e r   n e o p l a s m s   u s u a l l y   e x h i b i t e d   g r e a t e r c e l l u l a r   p l e o m o r p h i s m   a n d   a t y p i a   t h a n   s m a l l e r n e o p l a s m s .     M a l i g n a n t   p h e o c h r o m o c y t o m a s   w e r e i d e n t i f i e d   w h e n   t h e r e   w a s   i n v a s i o n   o f   o r   b e y o n d   t h e a d r e n a l   c a p s u l e   o r   w h e n   d i s t a n t   m e t a s t a s e s   w e r e o b s e r v e d . I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 6 3 M a m m a r y   G l a n d :     T h e r e   w a s   a   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d i n c i d e n c e   o f   m a m m a r y   g l a n d   c a r c i n o m a   ( T a b l e s   1 4   a n d B 3 )   i n   f e m a l e s   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   m g / m 3   a t   2   y e a r s .     T h i s i n c i d e n c e   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r s t u d i e s   i n   w h i c h   r a t s   w e r e   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   b u t w a s   a t   t h e   u p p e r   e n d   o f     t h e   r a n g e   o f   h i s t o r i c a l   c o n t r o l i n c i d e n c e s   f o r   i n h a l a t i o n   s t u d i e s   i n   w h i c h   c h a m b e r c o n t r o l s   w e r e   g i v e n   N I H - 0 7   f e e d   ( T a b l e   B 4 c ) .     T h e i n c i d e n c e   i n   t h e   c o n c u r r e n t   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   i s l o w ,   a s   n o   o t h e r   s t u d y   i n   e i t h e r   N T P   h i s t o r i c a l   c o n t r o l d a t a b a s e   h a s   a   c o n t r o l   g r o u p   i n c i d e n c e   o f   z e r o   f o r m a m m a r y   g l a n d   c a r c i n o m a .     A l t h o u g h   a n   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n - r e l a t e d   r e s p o n s e   w a s   n o t   e x p e c t e d ,   t h e r e w a s   n o   i n c r e a s e   i n   t h e   i n c i d e n c e   o f   m a m m a r y   g l a n d c a r c i n o m a   i n   f e m a l e s   e x p o s e d   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3 .     T h e i n c i d e n c e s   o f   f i b r o a d e n o m a   o f   t h e   m a m m a r y   g l a n d w e r e   n o t   i n c r e a s e d   i n   a n y   e x p o s e d   g r o u p   ( T a b l e   B 3 ) . H o w e v e r ,   i n   N T P   s t u d i e s   u s i n g   F 3 4 4 / N   r a t s ,   t h e r e   i s n o t   a   s t r o n g   c o r r e l a t i o n   b e t w e e n   c a r c i n o m a   a n d   f i b r o - a d e n o m a ,   a s   f i b r o a d e n o m a s   a r e   g e n e r a l l y   c o n s i d e r e d e n d s t a g e   n e o p l a s m s   a n d   c a r c i n o m a s   s e l d o m   a r i s e f r o m   f i b r o a d e n o m a s .     A l s o ,   w h i l e   t r e a t m e n t - r e l a t e d i n c r e a s e s   i n   t h e   i n c i d e n c e s   o f   b o t h   n e o p l a s m s   h a v e o c c u r r e d   i n   N T P   s t u d i e s ,   a n   i n c r e a s e   i n   o n e   o r   t h e   o t h e r i s   m o r e   c o m m o n   ( B o o r m a n   e t   a l . ,   1 9 9 0 ) .     W h i l e   a   r a r e n e o p l a s m   i n   m a l e   F 3 4 4 / N   r a t s ,   a   s i n g l e   c a r c i n o m a o c c u r r e d   i n   e a c h   o f   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   o f m a l e s   ( T a b l e   A 1 ) .     B e c a u s e   t h e   i n c i d e n c e   o f   c a r c i n o m a i n   0 . 0 3   m g / m 3   f e m a l e s   w a s   o u t s i d e   t h e   N T P   h i s t o r i c a l c o n t r o l   r a n g e   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   i n   w h i c h   f e m a l e   r a t s w e r e   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d ,   a n d   t h i s   g r o u p   w a s   t h e   o n l y g r o u p   r e c e i v i n g   c o n t i n u e d   e x p o s u r e ,   t h i s   i n c r e a s e   w a s c o n s i d e r e d   a n   u n c e r t a i n   f i n d i n g .   S p o n t a n e o u s   m a m m a r y   g l a n d   c a r c i n o m a s   i n   F 3 4 4 / N r a t s   s e l d o m   m e t a s t a s i z e   a n d   m a n y   d o   n o t   e x h i b i t   m u c h i n v a s i o n   o r   d e s t r u c t i o n   o f   s u r r o u n d i n g   t i s s u e s .     T h e c a r c i n o m a s   i n   t h i s   s t u d y   w e r e   t y p i c a l   o f   t h o s e   o b s e r v e d s p o n t a n e o u s l y   a n d   c o n s i s t e d   o f   e p i t h e l i a   i n   p a p i l l a r y , d u c t u l a r   a n d / o r   a l v e o l a r   a r r a n g e m e n t s .     T h e r e   w a s o f t e n   a   v a r i a b l e   g r o w t h   p a t t e r n   w i t h   c e l l u l a r   a t y p i a   a n d c e l l u l a r   a n d   n u c l e a r   p l e o m o r p h i s m . T A B L E   1 4 I n c i d e n c e s   o f   N e o p l a s m s   o f   t h e   M a m m a r y   G l a n d   i n   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e N u m b e r   E x a m i n e d   M i c r o s c o p i c a l l y 2 4 3 3 3 1 2 4 C a r c i n o m a a 0 0 1 1 F e m a l e C a r c i n o m a b O v e r a l l   r a t e c 0 / 5 0   ( 0 % ) 8 / 5 0   ( 1 6 % ) 3 / 5 0   ( 6 % ) 2 / 5 0   ( 4 % ) A d j u s t e d   r a t e d 0 . 0 % 1 8 . 9 % 6 . 7 % 4 . 7 % T e r m i n a l   r a t e e 0 / 3 4   ( 0 % ) 6 / 3 1   ( 1 9 % ) 1 / 3 6   ( 3 % ) 2 / 3 4   ( 6 % ) F i r s t   i n c i d e n c e   ( d a y s ) — f 6 8 3 7 1 4 7 3 5   ( T ) P o l y - 3   t e s t g P = 0 . 3 1 6 P = 0 . 0 0 3 P = 0 . 1 2 7 P = 0 . 2 3 8           ( T ) T e r m i n a l   s a c r i f i c e a N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n b H i s t o r i c a l   i n c i d e n c e   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   w i t h   c o n t r o l   g r o u p s   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   f e e d   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   d e v i a t i o n ) :     9 / 2 9 9   ( 3 . 0 %   ±   2 . 5 % ) ;   r a n g e 0 % - 6 % c N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   n e o p l a s m   p e r   n u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   m a m m a r y   g l a n d   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y d P o l y - 3   e s t i m a t e d   n e o p l a s m   i n c i d e n c e   a f t e r   a d j u s t m e n t   f o r   i n t e r c u r r e n t   m o r t a l i t y e O b s e r v e d   i n c i d e n c e   a t   t e r m i n a l   k i l l f N o t   a p p l i c a b l e ;   n o   n e o p l a s m s   i n   a n i m a l   g r o u p g B e n e a t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   a s s o c i a t e d   w i t h   t h e   t r e n d   t e s t   ( t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d t e s t ) .     B e n e a t h   t h e   e x p o s e d   g r o u p   i n c i d e n c e   a r e   t h e   P   v a l u e s   c o r r e s p o n d i n g   t o   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   b e t w e e n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a n d   t h a t e x p o s e d   g r o u p .     T h e   P o l y - 3   t e s t   a c c o u n t s   f o r   d i f f e r e n t i a l   m o r t a l i t y   i n   a n i m a l s   t h a t   d o   n o t   r e a c h   t e r m i n a l   s a c r i f i c e .   6 4 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 S k i n :     T h e   i n c i d e n c e s   o f   f i b r o m a   ( 1 / 5 0 ,   4 / 5 0 ,   7 / 5 0 , 3 / 5 0 ;   T a b l e   A 3 )   a n d   f i b r o m a   o r   f i b r o s a r c o m a   ( c o m - b i n e d )   ( 2 / 5 0 ,   4 / 5 0 ,   8 / 5 0 ,   4 / 5 0 )   w e r e   m a r g i n a l l y i n c r e a s e d   i n   m a l e   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 1   m g / m 3   a t   2   y e a r s . T h e   i n c i d e n c e s   i n   t h i s   g r o u p   w e r e   o u t s i d e   t h e   N T P h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e s   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   u s i n g N T P - 2 0 0 0   f e e d   [ f i b r o m a :     1 2 / 2 9 9   ( 4 . 0 %   ±   3 . 7 % ) ; r a n g e   0 % - 1 0 % ;   f i b r o m a   o r   f i b r o s a r c o m a   ( c o m b i n e d ) : 1 6 / 2 9 9   ( 5 . 4 %   ±   4 . 6 % ) ;   r a n g e   2 % - 1 4 % ) ]   ( T a b l e   A 4 c ) a n d   w e r e   o u t s i d e   N T P   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e s   f o r 2 - y e a r   i n h a l a t i o n   s t u d i e s   u s i n g   N I H - 0 7   f e e d .     I n c r e a s e s w e r e   n o t   o b s e r v e d   i n   t h e   0 . 0 3   o r   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s , w h i c h   w e r e   t h e   g r o u p s   i n   w h i c h   m o s t   e x p o s u r e - r e l a t e d e f f e c t s   w e r e   o b s e r v e d .     I t   i s   u n c e r t a i n   i f   t h i s   m a r g i n a l i n c r e a s e   i n   t h e   i n c i d e n c e   o f   s k i n   n e o p l a s m s   w a s e x p o s u r e   r e l a t e d . M o n o n u c l e a r   C e l l   L e u k e m i a :     T h e   i n c i d e n c e s   o f m o n o n u c l e a r   c e l l   l e u k e m i a   ( m a l e s :     c h a m b e r   c o n t r o l , 1 6 / 5 0 ;   0 . 0 3   m g / m 3 ,   2 3 / 5 0 ;   0 . 1   m g / m 3 ,   2 9 / 5 0 ; 0 . 3   m g / m 3 ,   2 5 / 5 0 ;   f e m a l e s :     1 4 / 5 0 ,   2 1 / 5 0 ,   1 4 / 5 0 ,   2 4 / 5 0 ; T a b l e s   A 3   a n d   B 3 )   w e r e   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n 0 . 1   m g / m 3   m a l e s   a n d   0 . 3   m g / m 3   f e m a l e s   a t   2   y e a r s . T h e   i n c i d e n c e   ( 5 8 % )   o f   m o n o n u c l e a r   c e l l   l e u k e m i a   i n 0 . 1   m g / m 3   m a l e s   w a s   s l i g h t l y   h i g h e r   t h a n   t h e   r a n g e   o f c h a m b e r   c o n t r o l   i n c i d e n c e s   o f   a l l   l e u k e m i a s   i n   t h e N T P - 2 0 0 0   f e e d   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   d a t a b a s e   [ 1 3 0 / 2 9 9 ( 4 3 . 5 %   ±   9 . 6 % ) ;   r a n g e   3 2 % - 5 4 % ]   ( T a b l e   A 4 d ) .     T h e i n c i d e n c e   o f   m o n o n u c l e a r   c e l l   l e u k e m i a   i n   0 . 3   m g / m 3 f e m a l e s   ( 4 8 % )   w a s   s l i g h t l y   i n c r e a s e d   a n d   t h e   i n c i d e n c e a l s o   e x c e e d e d   t h e   h i s t o r i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r   2 - y e a r s t u d i e s   u s i n g   N T P - 2 0 0 0   f e e d   [ 8 7 / 2 9 9   ( 2 9 . 1 %   ±   8 . 5 % ) ; r a n g e   1 6 % - 4 2 % ]   ( T a b l e   B 4 d ) ;   t h e   i n c i d e n c e   i n   t h i s g r o u p   a l s o   s l i g h t l y   e x c e e d e d   t h e   r a n g e   f o r   t h e   l a r g e r h i s t o r i c a l   c o n t r o l   d a t a b a s e   i n   w h i c h   c h a m b e r   c o n t r o l s w e r e   g i v e n   N I H - 0 7   f e e d   [ 3 7 3 / 1 , 0 5 2   ( 3 5 . 4 %   ±   6 . 0 % ) , r a n g e   2 4 % - 4 7 % ] .     I n   a d d i t i o n ,   t h e   i n c i d e n c e   i n 0 . 0 3   m g / m 3   f e m a l e s   w a s   a t   t h e   u p p e r   e n d   o f   t h e   h i s t o r - i c a l   c o n t r o l   r a n g e   f o r   2 - y e a r   s t u d i e s   u s i n g   N T P - 2 0 0 0 f e e d .     A l t h o u g h   t h e   n u m b e r   o f   s t u d i e s   i s   l i m i t e d ,   t h e i n c i d e n c e   o f   m o n o n u c l e a r   c e l l   l e u k e m i a   i n   t h e   c u r r e n t s e t   o f   N T P - 2 0 0 0   s t u d i e s   i s   l o w e r   t h a n   i n   t h e   l a r g e r   s e t o f   N I H - 0 7   s t u d i e s .     T h e   i n c i d e n c e   i n   t h e   c o n c u r r e n t c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   o f   m a l e s   w a s   l o w   a n d   t h i s   i n p a r t   a c c o u n t e d   f o r   t h e   s i g n i f i c a n c e   o f   t h e   i n c r e a s e o b s e r v e d   i n   0 . 1   m g / m 3   m a l e s .     B e c a u s e   i n c r e a s e d   i n c i - d e n c e s   o c c u r r e d   i n   b o t h   m a l e s   a n d   f e m a l e s ,   t h e i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   m a y   h a v e   b e e n   e x p o s u r e   r e l a t e d . M o n o n u c l e a r   c e l l   l e u k e m i a   i s   a   v e r y   c o m m o n   s p o n - t a n e o u s   n e o p l a s m   i n   F 3 4 4 / N   r a t s ,   p a r t i c u l a r l y   i n   m a l e s . I t   i s   t h o u g h t   t o   a r i s e   w i t h i n   t h e   s p l e e n ,   b u t   r a p i d l y b e c o m e s   a   s y s t e m i c   d i s e a s e   a n d   i s   o f t e n   i d e n t i f i e d w i t h i n   m u l t i p l e   t i s s u e s . P i t u i t a r y   G l a n d :     A t   t h e   e n d   o f   t h e   s t u d y ,   t h e   i n c i d e n c e o f   p a r s   d i s t a l i s   h y p e r p l a s i a   ( 5 / 4 9 ,   1 3 / 5 0 ,   1 2 / 5 0 ,   1 5 / 5 0 ; T a b l e   A 5 )   w a s   s i g n i f i c a n t l y   i n c r e a s e d   i n   m a l e s   e x p o s e d t o   0 . 3   m g / m 3 .     H y p e r p l a s i a   a n d   b e n i g n   a n d   m a l i g n a n t n e o p l a s m s   o f   t h e   p a r s   d i s t a l i s   a r e   t h o u g h t   t o   r e p r e s e n t a   m o r p h o l o g i c   a n d   b i o l o g i c   c o n t i n u u m .     T h e   i n c r e a s e d i n c i d e n c e   o f   h y p e r p l a s i a   w a s   n o t   s u p p o r t e d   b y   a n i n c r e a s e d   i n c i d e n c e   o f   p i t u i t a r y   g l a n d   n e o p l a s m s   i n   t h i s g r o u p ;   i n   f a c t ,   t h e   i n c i d e n c e   o f   p a r s   d i s t a l i s   a d e n o m a   i n m a l e s   e x p o s e d   t o   0 . 3   m g / m 3   w a s   d e c r e a s e d   ( 3 6 / 4 9 , 3 3 / 5 0 ,   3 1 / 5 0 ,   3 0 / 5 0 ;   T a b l e   A 3 ) .     T h e r e f o r e ,   t h e i n c r e a s e d   i n c i d e n c e   o f   h y p e r p l a s i a   w a s   n o t   c o n s i d e r e d t o   b e   r e l a t e d   t o   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e . T i s s u e   B u r d e n   A n a l y s e s T i s s u e   b u r d e n   a n a l y s e s   w e r e   p e r f o r m e d   o n   m a l e   r a t s d u r i n g   e x p o s u r e   a n d   p o s t e x p o s u r e   p e r i o d s   a n d   o n f e m a l e   r a t s   f o l l o w i n g   2 2   w e e k s   o f   e x p o s u r e ( T a b l e   H 9 ) . L u n g   w e i g h t s   o f   e x p o s e d   m a l e   r a t s   w e r e   s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d   r e l a t i v e   t o   c h a m b e r   c o n t r o l   l u n g   w e i g h t s   a n d i n c r e a s e d   w i t h   i n c r e a s i n g   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   a n d d u r a t i o n   o f   e x p o s u r e   ( T a b l e   H 1 0 ) .     F o l l o w i n g   c e s s a t i o n o f   e x p o s u r e ,   l u n g   w e i g h t s   i n   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3 g r o u p s   r e m a i n e d   s i g n i f i c a n t l y   g r e a t e r   t h a n   t h o s e   o f   t h e c h a m b e r   c o n t r o l s ,   t h u s   s h o w i n g   v e r y   l i t t l e   r e c o v e r y . L u n g   b u r d e n s ,   l i k e   l u n g   w e i g h t s ,   i n c r e a s e d   w i t h   t i m e a n d   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s ( F i g u r e   6 ) .     L u n g   b u r d e n   d a t a   f o r   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p a p p e a r e d   t o   i n c r e a s e   l i n e a r l y   o v e r   t i m e ,   i n d i c a t i n g   a n e x t r e m e l y   l o w   c l e a r a n c e   r a t e .     L u n g   b u r d e n s   w e r e s l i g h t l y   r e d u c e d   b y   2   m o n t h s   a f t e r   e x p o s u r e   a n d c o n t i n u e d   t o   d e c l i n e   u n t i l   1 2   m o n t h s   a f t e r   e x p o s u r e w h e n   t h e y   h a d   d e c r e a s e d   t o   3 5 %   ( 0 . 1   m g / m 3 )   a n d   5 0 % ( 0 . 3   m g / m 3 )   o f   t h e   v a l u e s   o b s e r v e d   a t   t h e   t e r m i n a t i o n   o f e x p o s u r e .     T h u s ,   l u n g   b u r d e n s   d e c r e a s e d   t o   a   g r e a t e r e x t e n t   d u r i n g   t h e   c l e a r a n c e   p h a s e   o f   t h e   s t u d y   t h a n   d i d l u n g   w e i g h t s ,   w h i c h   r e m a i n e d   e l e v a t e d   d u e   t o   t h e p a t h o l o g i c   c h a n g e s   p r e s e n t   i n   t h e   l u n g .     L u n g d e p o s i t i o n   r a t e s   i n c r e a s e d   p r o p o r t i o n a t e l y   t o   i n c r e a s i n g e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   i n   m a l e   r a t s   ( T a b l e   H 1 1 ) .     I n 65 Indium Phosphide, NTP TR 499 Figure 6 Lung Burden of Indium ( µ g In) in Male Rats in the 2 Year Inhalation Study of Indium Phosphide. Data are presented as mean ± standard deviation. Curves represent the fit of the lung deposition and clearance model to the data and the estimated lung burden at 2 years. 6 6 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 g e n e r a l ,   l u n g   b u r d e n s ,   w h e n   n o r m a l i z e d   t o   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s ,   r e m a i n e d   c o n s t a n t   a c r o s s   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n s   i n d i c a t i n g   l i n e a r     t o x i c o k i n e t i c s   ( T a b l e H 1 0 ) .     T h e   o n l y   e x c e p t i o n   w a s   a t   t h e   5 - m o n t h   t i m e p o i n t   w h e n   t h e   n o r m a l i z e d   l u n g   b u r d e n   f o r   t h e 0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   w a s   s l i g h t l y   l o w e r   t h a n   t h a t   o f   t h e t w o   l o w e r   e x p o s u r e   g r o u p s .     T h i s   d i f f e r e n c e   w a s   s m a l l a n d   w a s   n o t   s u p p o r t e d   b y   d i f f e r e n c e s   i n   c a l c u l a t e d   l u n g d e p o s i t i o n   f r a c t i o n   a n d   c l e a r a n c e   r a t e s   ( T a b l e   H 1 1 ) . T h e r e   w e r e   n o   d i f f e r e n c e s   i n   t h e   c a l c u l a t e d   l u n g d e p o s i t i o n   f r a c t i o n ,   c l e a r a n c e   r a t e   c o n s t a n t ,   o r c l e a r a n c e   h a l f - t i m e s   f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s . C l e a r a n c e   h a l f - t i m e s   f o r   i n d i u m   i n   t h e   l u n g   w e r e   2 6 2 a n d   2 9 1   d a y s   f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s r e s p e c t i v e l y .     B e c a u s e   t h e r e   w a s   a n   e x t r e m e l y   l o w c l e a r a n c e   r a t e   i n   r a t s   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   m g / m 3 , c a l c u l a t i o n   o f   t h e   c l e a r a n c e   r a t e   c o n s t a n t   a n d   c l e a r a n c e h a l f - t i m e   w a s   r e l a t i v e l y   i m p r e c i s e . T h e r e   w e r e   n o   s i g n i f i c a n t   d i f f e r e n c e s   b e t w e e n   m a l e   a n d f e m a l e   r a t s   i n   e x p o s u r e - r e l a t e d   l u n g   w e i g h t   i n c r e a s e s , l u n g   i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s ,   o r   s e r u m   i n d i u m   c o n - c e n t r a t i o n s   ( T a b l e s   H 1 0   a n d   H 1 2 ) .     I n   a d d i t i o n ,   w h e n t h e   d i f f e r e n c e s   i n   l u n g   w e i g h t s   a n d   t h e   p e r c e n t   w e i g h t i n c r e a s e s   w e r e   c o n s i d e r e d ,   t h e r e   w e r e   n o   s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s   i n   l u n g   b u r d e n   o r   n o r m a l i z e d   l u n g   b u r d e n b e t w e e n   m a l e s   a n d   f e m a l e s . T h e   l u n g   d e p o s i t i o n   a n d   c l e a r a n c e   m o d e l   w a s   u s e d   t o e s t i m a t e   t h e   t o t a l   a m o u n t   o f   i n d i u m   d e p o s i t e d   i n   t h e l u n g   a f t e r   e x p o s u r e   t o   0 . 0 3   m g / m 3   f o r   2   y e a r s   o r   t o   0 . 1 o r   0 . 3   m g / m 3   f o r   2 2   w e e k s ,   t h e   l u n g   b u r d e n s   a t   t h e   e n d o f   t h e   2 - y e a r   s t u d y ,   a n d   t h e   a r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n c u r v e s   ( A U C )   s h o w n   i n   F i g u r e   6   f o r   e a c h   o f   t h e s e e x p o s u r e   c o n d i t i o n s   ( T a b l e   1 5 ) .     T e r m i n a l   l u n g   b u r d e n s f o r   t h e   0 . 0 3 ,   0 . 1 ,   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   w e r e   6 5 . 1 , 1 0 . 2 ,   a n d   3 1 . 9   µ g   o f   i n d i u m ,   r e s p e c t i v e l y ,   i n d i c a t i n g t h a t   t h i s   e s t i m a t i o n   p r e d i c t e d   m o r e   i n d i u m   i n   t h e   l u n g s o f   r a t s   a t   2   y e a r s   f o l l o w i n g   c o n t i n u o u s   e x p o s u r e   t o 0 . 0 3   m g / m 3   i n d i u m   p h o s p h i d e   t h a n   i n   t h e   l u n g s   o f   r a t s e x p o s e d   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3   i n d i u m   p h o s p h i d e   f o r 2 2   w e e k s   a n d   t h e n   h e l d   u n e x p o s e d   u n t i l   t h e   e n d   o f   t h e 2 - y e a r   s t u d y .   T h e   e s t i m a t e d   t o t a l   a m o u n t   o f   i n d i u m d e p o s i t e d   i n   t h e   l u n g   a t   t h e   t i m e   t h a t   e x p o s u r e   t o i n d i u m   p h o s p h i d e   w a s   s t o p p e d   ( 2   y e a r s   f o r   t h e 0 . 0 3   m g / m 3   a n d   2 2   w e e k s   f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3 g r o u p s )   w a s   g r e a t e r   i n   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p   t h a n   i n   t h e 0 . 0 3   o r   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s ;     1 5 0 ,   7 2 ,   o r   5 7   µ g   o f   i n d i u m p e r   l u n g ,   r e s p e c t i v e l y .     S i m i l a r l y ,   t h e   A U C s   c a l c u l a t e d f o r   e a c h   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   o v e r   t h e   c o u r s e   o f   t h e e n t i r e   s t u d y   d e m o n s t r a t e d   t h a t   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p r e c e i v e d   g r e a t e r   e x p o s u r e   t h a n   d i d   t h e   0 . 0 3   o r 0 . 1   m g / m 3   g r o u p s .     D u e   t o   t h e   d i f f e r e n t   e x p o s u r e d u r a t i o n s   ( 2   y e a r s   o r   2 2   w e e k s )   a n d   t h e   s l o w   c l e a r a n c e o f   d e p o s i t e d   i n d i u m ,   t h e   c o n t r i b u t i o n   o f   t h e   f i r s t   y e a r o n   s t u d y   f o r   0 . 0 3 ,   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   w e r e   2 6 % ,   6 5 % , a n d   6 3 %   o f   t h e   t o t a l   e s t i m a t e d   A U C   v a l u e s .     T h e s e c o n d - y e a r   A U C   f o r   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s e q u i v a l e n t   t o   t h a t   o f   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p .     T h e d i f f e r e n c e   b e t w e e n   t h e   t o t a l   d e p o s i t e d   d o s e   a n d   t h e l u n g   b u r d e n   a t   2   y e a r s   r e f l e c t s   t h e   a m o u n t   o f   i n d i u m c l e a r e d   f r o m   t h e   l u n g s   d u r i n g   t h e   2 - y e a r   s t u d y . R e g a r d l e s s   o f   h o w   t h e   t o t a l   “ d o s e ”   o f   i n d i u m   t o   t h e l u n g   w a s   e s t i m a t e d ,   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p   r e c e i v e d   l e s s t o t a l   e x p o s u r e   t h a n   t h e   c o n t i n u o u s l y   e x p o s e d 0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   o r   t h e   0 . 3   m g / m 3   g r o u p   e x p o s e d   f o r 2 2   w e e k s ,   i m p l y i n g   t h a t   t h e   0 . 1   m g / m 3   g r o u p   m a y   b e c o n s i d e r e d   t h e   “ l o w   d o s e ”   i n   t h i s   s t u d y . I n d i u m   w a s   d e t e c t a b l e   i n   s e r u m   a b o v e   t h e   e x p e r i m e n t a l l i m i t   o f   q u a n t i t a t i o n   p r i m a r i l y   a f t e r   2 2   w e e k s   o f e x p o s u r e   ( T a b l e   H 1 2 ) .     T h e   c o n c e n t r a t i o n s   o f   i n d i u m i n   s e r u m   w e r e   q u i t e   l o w   r e l a t i v e   t o   t h o s e   m e a s u r e d   i n t h e   l u n g .     S e r u m   i n d i u m   c o n c e n t r a t i o n s   i n c r e a s e d   i n p r o p o r t i o n   t o   c o n c e n t r a t i o n   a n d   d u r a t i o n   o f   e x p o s u r e . A l t h o u g h   t h e r e   w a s   s o m e   d e c l i n e   i n   s e r u m   c o n c e n - t r a t i o n s   a f t e r   t e r m i n a t i o n   o f   e x p o s u r e   f o r   t h e   0 . 1   a n d 0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ,   t h e r e   w a s   n o   c o n s i s t e n t   e v i d e n c e o f   e l i m i n a t i o n   o f   i n d i u m   f r o m   s e r u m ,   w h i c h   i s c o n s i s t e n t   w i t h   t h e   c o n t i n u i n g   s l o w   e l i m i n a t i o n   o f i n d i u m   f r o m   t h e   l u n g s . I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 6 7 T A B L E   1 5 L u n g   D e p o s i t i o n   a n d   C l e a r a n c e   M o d e l - B a s e d   E s t i m a t e s   o f   E x p o s u r e   t o   I n d i u m   f o r   R a t s   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d i e s   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 L u n g   B u r d e n   a t   2   Y e a r s   ( µ g   I n / l u n g ) 6 5 . 1 1 0 . 2 3 1 . 9 L u n g   D e p o s i t e d   D o s e   ( t o t a l   µ g   I n   d e p o s i t e d / l u n g ) a 7 2 5 7 1 5 0 F i r s t - Y e a r   A U C   ( µ g   I n / l u n g   C   d a y s   o n   s t u d y ) b 6 , 3 6 8 1 1 , 5 0 2 3 1 , 2 3 9 S e c o n d - Y e a r   A U C   ( µ g   I n / l u n g   C   d a y s   o n   s t u d y ) c 1 8 , 2 4 4 6 , 2 7 5 1 8 , 5 3 2 T o t a l   A U C   ( µ g   I n / l u n g   C   d a y s   o n   s t u d y ) d 2 4 , 6 1 2 1 7 , 7 7 7 4 9 , 7 7 1 a T o t a l   a m o u n t   o f   i n d i u m   d e p o s i t e d   i n   t h e   l u n g   ( 2   y e a r s   e x p o s u r e   f o r   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   a n d   2 2   w e e k s   f o r   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s ) . b A r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e   f o r   t h e   f i r s t   y e a r c A r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e   f o r   t h e   s e c o n d   y e a r d A r e a   u n d e r   t h e   l u n g   b u r d e n   c u r v e   f o r   2   y e a r s 6 8 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 M I C E 1 4 - W E E K   S T U D Y O n e   1 0 0   m g / m 3   m a l e   d i e d   d u r i n g   w e e k   8   o f   t h e s t u d y ;   a l l   r e m a i n i n g   m a l e s   a n d   a l l   f e m a l e s   i n   t h e 1 0 0   m g / m 3   g r o u p s   w e r e   r e m o v e d   m o r i b u n d   d u r i n g w e e k s   7   t h r o u g h   1 1   ( T a b l e   1 6 ) .   O n e   m a l e   e x p o s e d   t o   3 0   m g / m 3   w a s   k i l l e d   m o r i b u n d d u r i n g   w e e k   1 3 .     F o u r   f e m a l e s   e x p o s e d   t o   3 0   m g / m 3 d i e d   b e f o r e   t h e   e n d   o f   t h e   s t u d y ;   o n e   d e a t h   w a s   a c c i - d e n t a l .     F i n a l   m e a n   b o d y   w e i g h t s   a n d   m e a n   b o d y w e i g h t   g a i n s   w e r e   s i g n i f i c a n t l y   d e c r e a s e d   i n   m a l e s e x p o s e d   t o   3   m g / m 3   o r   g r e a t e r   a n d   i n   f e m a l e s   e x p o s e d t o   1 0   o r   3 0   m g / m 3 ;   m a l e s   i n   t h e   3 0   m g / m 3   g r o u p   l o s t w e i g h t   d u r i n g   t h e   s t u d y   ( T a b l e   1 6 ) .     B e g i n n i n g   i n w e e k   7 ,   r a p i d ,   s h a l l o w   b r e a t h i n g   w a s   o b s e r v e d   i n m a l e s   a n d   f e m a l e s   e x p o s e d   t o   1 0   m g / m 3   o r   g r e a t e r . M o s t   e x p o s e d   a n i m a l s   h a d   r u f f l e d   f u r ,   a n d   m i c e e x p o s e d   t o   3 0   o r   1 0 0   m g / m 3   w e r e   l e t h a r g i c   a n d   t h i n . H e m a t o l o g i c a l   c h a n g e s   o c c u r r e d   i n   m i c e   t h a t   w e r e s i m i l a r   t o   t h o s e   t h a t   o c c u r r e d   i n   r a t s   ( T a b l e s   1 7 a n d   F 3 ) .     T h e r e   w a s   a n   e x p o s u r e - r e l a t e d   i n c r e a s e   i n   t h e e r y t h r o n ,   e v i d e n c e d   b y   i n c r e a s e s   i n   h e m a t o c r i t   v a l u e s , h e m o g l o b i n   c o n c e n t r a t i o n s ,   a n d   e r y t h r o c y t e   c o u n t s . E r y t h r o n   c h a n g e s   o c c u r r e d   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f m a l e s   a n d   i n   1 0   a n d   3 0   m g / m 3   f e m a l e s .     A l s o   s i m i l a r   t o t h e   r a t   s t u d y ,   t h e   i n c r e a s e   i n   t h e   e r y t h r o n   w a s a c c o m p a n i e d   b y   i n c r e a s e d   r e t i c u l o c y t e   c o u n t s   a n d d e c r e a s e d   m e a n   c e l l   v o l u m e ,   m e a n   c e l l   h e m o g l o b i n , a n d   m e a n   c e l l   h e m o g l o b i n   c o n c e n t r a t i o n   v a l u e s .   T A B L E   1 6 S u r v i v a l   a n d   B o d y   W e i g h t s   o f   M i c e   i n   t h e   1 4 - W e e k   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e M e a n   B o d y   W e i g h t b   ( g ) F i n a l   W e i g h t C o n c e n t r a t i o n S u r v i v a l a I n i t i a l F i n a l C h a n g e R e l a t i v e   t o   C o n t r o l s ( m g / m 3 ) ( % ) M a l e 0 1 0 / 1 0 2 5 . 8   ±   0 . 2 3 7 . 2   ±   0 . 6 1 1 . 5   ±   0 . 6 1 1 0 / 1 0 2 5 . 6   ±   0 . 2 3 6 . 6   ±   0 . 6 1 1 . 1   ±   0 . 7 9 8 3 1 0 / 1 0 2 5 . 7   ±   0 . 3 3 5 . 2   ±   0 . 7 * 9 . 5   ±   0 . 5 * 9 5 1 0 1 0 / 1 0 2 5 . 7   ±   0 . 2 3 3 . 0   ±   0 . 4 * * 7 . 4   ±   0 . 4 * * 8 9 3 0 9 / 1 0 c 2 5 . 6   ±   0 . 3 2 4 . 5   ±   0 . 8 * * – 1 . 1   ±   0 . 7 * * 6 6 1 0 0 0 / 1 0 d 2 5 . 9   ±   0 . 3 — — — F e m a l e 0 1 0 / 1 0 2 0 . 8   ±   0 . 2 3 1 . 3   ±   0 . 7 1 0 . 4   ±   0 . 8 1 1 0 / 1 0 2 0 . 6   ±   0 . 2 3 2 . 2   ±   0 . 5 1 1 . 6   ±   0 . 6 1 0 3 3 1 0 / 1 0 2 0 . 4   ±   0 . 3 3 0 . 6   ±   0 . 8 1 0 . 2   ±   0 . 8 9 8 1 0 1 0 / 1 0 2 0 . 5   ±   0 . 2 2 7 . 9   ±   0 . 3 * * 7 . 4   ±   0 . 3 * * 8 9 3 0 6 / 1 0 e 2 0 . 6   ±   0 . 3 2 2 . 2   ±   0 . 4 * * 1 . 7   ±   0 . 5 * * 7 1 1 0 0 0 / 1 0 f 2 0 . 7   ±   0 . 3 — — — * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   W i l l i a m s ’   o r   D u n n e t t ’ s   t e s t * * P # 0 . 0 1 a N u m b e r   o f   a n i m a l s   s u r v i v i n g   a t   1 4   w e e k s / n u m b e r   i n i t i a l l y   i n   g r o u p b W e i g h t s   a n d   w e i g h t   c h a n g e s   a r e   g i v e n   a s   m e a n   ±   s t a n d a r d   e r r o r .     S u b s e q u e n t   c a l c u l a t i o n s   a r e   b a s e d   o n   a n i m a l s   s u r v i v i n g   t o   t h e   e n d   o f   t h e   s t u d y . c W e e k   o f   d e a t h :     1 3 ;   w e i g h t   o f   a n i m a l   t h a t   d i e d   d u r i n g   w e e k   1 3   w a s   i n c l u d e d   i n   c a l c u l a t i o n s   o f   f i n a l   m e a n   b o d y   w e i g h t . d W e e k s   o f   d e a t h :     7 ,   7 ,   8 ,   8 ,   8 ,   8 ,   9 ,   9 ,   9 ,   1 1 e W e e k s   o f   d e a t h :     4 ,   1 1 ,   1 2 ,   1 4 ;   w e i g h t   o f   a n i m a l   t h a t   a c c i d e n t a l l y   d i e d   d u r i n g   w e e k   1 4   w a s   i n c l u d e d   i n   c a l c u l a t i o n s   o f   f i n a l   m e a n   b o d y   w e i g h t . f W e e k   o f   d e a t h s :     9 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 6 9 N e u t r o p h i l   c o u n t s   w e r e   i n c r e a s e d   i n   1   m g / m 3   m a l e s   a n d i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   f e m a l e s .     T h e   i n c r e a s e d n e u t r o p h i l   c o u n t s   a r e   c o n s i s t e n t   w i t h   t h e   p u l m o n a r y i n f l a m m a t i o n   o b s e r v e d   m i c r o s c o p i c a l l y . L u n g   w e i g h t s   o f   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   m a l e s   a n d f e m a l e s   w e r e   s i g n i f i c a n t l y   g r e a t e r   t h a n   t h o s e   o f   t h e c h a m b e r   c o n t r o l s   a n d   g e n e r a l l y   i n c r e a s e d   w i t h i n c r e a s i n g   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n   ( T a b l e s   1 8   a n d   G 3 ) . T h e   2 . 6 -   t o   4 . 1 - f o l d   i n c r e a s e s   w e r e   p r i m a r i l y   r e l a t e d   t o t h e   a c c u m u l a t i o n   o f   p r o t e i n a c e o u s   f l u i d   ( a l v e o l a r p r o t e i n o s i s ) .     A l t h o u g h   s o m e   c o n t r i b u t i o n   b y   o t h e r f a c t o r s   c o u l d   n o t   b e   e n t i r e l y   e l i m i n a t e d ,   o t h e r   o r g a n w e i g h t   c h a n g e s   w e r e   c o n s i d e r e d   s e c o n d a r y   t o   t h e s i g n i f i c a n t   b o d y   w e i g h t   d e c r e a s e s   a n d / o r   d e b i l i t a t e d c o n d i t i o n   o f   t h e   a n i m a l s . T A B L E   1 7 S e l e c t e d   H e m a t o l o g y   D a t a   f o r   M i c e   i n   t h e   1 4 - W e e k   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e a C h a m b e r   C o n t r o l 1   m g / m 3 3   m g / m 3 1 0   m g / m 3 3 0   m g / m 3 M a l e n 1 0 9 1 0 9 9 M a n u a l   h e m a t o c r i t   ( % )   4 9 . 3   ±   0 . 3 4 9 . 7   ±   0 . 5 5 1 . 1   ±   0 . 4 * * 5 2 . 8   ±   0 . 7 * * 6 0 . 8   ±   0 . 9 * *   A u t o m a t e d   h e m a t o c r i t   ( % ) 4 9 . 2   ±   0 . 3 4 9 . 1   ±   0 . 8 5 0 . 8   ±   0 . 5 * 5 2 . 3   ±   0 . 7 * * 6 1 . 0   ±   1 . 0 * *   H e m o g l o b i n   ( g / d L )   1 5 . 8   ±   0 . 1 1 5 . 5   ±   0 . 2 1 6 . 0   ±   0 . 1 1 6 . 6   ±   0 . 2 * * 1 8 . 9   ±   0 . 3 * *   E r y t h r o c y t e s   ( 1 0 6 / µ L ) 9 . 4 9   ±   0 . 1 2 9 . 9 7   ±   0 . 1 4 * 1 0 . 3 4   ±   0 . 0 9 * * 1 1 . 1 2   ±   0 . 1 3 * * 1 3 . 8 8   ±   0 . 2 1 * *   R e t i c u l o c y t e s   ( 1 0 6 / µ L ) 0 . 0 2   ±   0 . 0 0 0 . 0 3   ±   0 . 0 1 0 . 0 3   ±   0 . 0 1 0 . 0 2   ±   0 . 0 0 0 . 0 4   ±   0 . 0 1   M e a n   c e l l   v o l u m e   ( f L )   5 1 . 8   ±   0 . 5 4 9 . 3   ±   0 . 2 * * 4 9 . 2   ±   0 . 3 * * 4 7 . 0   ±   0 . 2 * * 4 3 . 9   ±   0 . 3 * *   M e a n   c e l l   h e m o g l o b i n   ( p g )   1 6 . 6   ±   0 . 2 1 5 . 6   ±   0 . 1 * * 1 5 . 5   ±   0 . 1 * * 1 4 . 9   ±   0 . 1 * * 1 3 . 6   ±   0 . 1 * *   M e a n   c e l l   h e m o g l o b i n       c o n c e n t r a t i o n   ( g / d L )   3 2 . 0   ±   0 . 1 3 1 . 6   ±   0 . 2 3 1 . 5   ±   0 . 2 * 3 1 . 8   ±   0 . 1 3 1 . 1   ±   0 . 2 * *   F e m a l e n 1 0 1 0 1 0 1 0 6 M a n u a l   h e m a t o c r i t   ( % )   5 0 . 0   ±   0 . 5 4 8 . 8   ±   0 . 4 4 9 . 4   ±   0 . 5 5 2 . 0   ±   0 . 6 6 0 . 2   ±   1 . 2 * *   A u t o m a t e d   h e m a t o c r i t   ( % ) 4 9 . 3   ±   0 . 7 4 7 . 3   ±   0 . 4 4 8 . 9   ±   0 . 4 5 1 . 0   ±   0 . 6 6 0 . 1   ±   1 . 4 * *   H e m o g l o b i n   ( g / d L )   1 5 . 8   ±   0 . 2 1 5 . 2   ±   0 . 1 1 5 . 5   ±   0 . 1 1 6 . 4   ±   0 . 2 1 8 . 6   ±   0 . 4 * *   E r y t h r o c y t e s   ( 1 0 6 / µ L ) 9 . 6 4   ±   0 . 1 4 9 . 5 8   ±   0 . 1 1 1 0 . 0 1   ±   0 . 1 1 1 0 . 7 2   ±   0 . 1 1 * * 1 3 . 4 0   ±   0 . 3 6 * *   R e t i c u l o c y t e s   ( 1 0 6 / µ L ) 0 . 0 2   ±   0 . 0 0 0 . 0 2   ±   0 . 0 1 0 . 0 2   ±   0 . 0 0 0 . 0 3   ±   0 . 0 1 0 . 0 5   ±   0 . 0 1 *   M e a n   c e l l   v o l u m e   ( f L )   5 1 . 2   ±   0 . 1 4 9 . 2   ±   0 . 3 * * 4 8 . 8   ±   0 . 2 * * 4 7 . 6   ±   0 . 3 * * 4 5 . 0   ±   0 . 3 * *   M e a n   c e l l   h e m o g l o b i n   ( p g )   1 6 . 4   ±   0 . 1 1 5 . 9   ±   0 . 2 * * 1 5 . 5   ±   0 . 1 * * 1 5 . 3   ±   0 . 1 * * 1 3 . 9   ±   0 . 1 * *   M e a n   c e l l   h e m o g l o b i n       c o n c e n t r a t i o n   ( g / d L )   3 2 . 1   ±   0 . 2 3 2 . 1   ±   0 . 2 3 1 . 7   ±   0 . 1 * 3 2 . 2   ±   0 . 1 3 0 . 9   ±   0 . 0 * *   * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   D u n n ’ s   o r   S h i r l e y ’ s   t e s t * * P # 0 . 0 1 a M e a n   ±   s t a n d a r d   e r r o r .     S t a t i s t i c a l   t e s t s   w e r e   p e r f o r m e d   o n   u n r o u n d e d   d a t a ;   n o   d a t a   a v a i l a b l e   f o r   t h e   1 0 0   m g / m 3   g r o u p   d u e   t o   1 0 0 % m o r t a l i t y . 7 0 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   1 8 L u n g   W e i g h t s   a n d   L u n g - W e i g h t - t o - B o d y - W e i g h t   R a t i o s   f o r   M i c e   i n   t h e   1 4 - W e e k   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e a C h a m b e r   C o n t r o l 1   m g / m 3 3   m g / m 3 1 0   m g / m 3 3 0   m g / m 3 M a l e n 1 0 1 0 1 0 1 0 9 N e c r o p s y   b o d y   w t 3 7 . 8   ±   0 . 6 3 7 . 4   ±   0 . 6 3 5 . 6   ±   0 . 6 * 3 2 . 8   ±   0 . 5 * * 2 4 . 3   ±   0 . 8 * *   L u n g A b s o l u t e 0 . 2 1 9   ±   0 . 0 0 6 0 . 5 6 4   ±   0 . 0 1 0 * * 0 . 6 1 3   ±   0 . 0 1 4 * * 0 . 8 6 9   ±   0 . 0 1 6 * * 0 . 8 8 7   ±   0 . 0 3 5 * *   R e l a t i v e 0 . 5 8 1   ±   0 . 0 2 0 1 . 5 1 1   ±   0 . 0 3 3 * * 1 . 7 2 5   ±   0 . 0 4 0 * * 2 . 6 5 6   ±   0 . 0 7 1 * * 3 . 6 5 3   ±   0 . 1 3 4 * *   F e m a l e n 1 0 1 0 1 0 1 0 6 N e c r o p s y   b o d y   w t 3 2 . 5   ±   0 . 6 3 2 . 5   ±   0 . 5 3 1 . 1   ±   0 . 9 2 8 . 4   ±   0 . 4 * * 2 2 . 2   ±   0 . 3 * *   L u n g A b s o l u t e 0 . 2 2 5   ±   0 . 0 0 8 0 . 5 8 2   ±   0 . 0 1 0 * * 0 . 6 8 4   ±   0 . 0 1 1 * * 0 . 8 6 1   ±   0 . 0 2 0 * * 0 . 8 0 8   ±   0 . 0 2 1 * *   R e l a t i v e 0 . 6 9 4   ±   0 . 0 2 6 1 . 7 9 1   ±   0 . 0 2 9 * * 2 . 2 1 1   ±   0 . 0 6 4 * * 3 . 0 4 2   ±   0 . 0 9 3 * * 3 . 6 5 0   ±   0 . 0 8 5 * *   * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   W i l l i a m s ’   o r   D u n n e t t ’ s   t e s t * * P # 0 . 0 1 a L u n g   w e i g h t s   ( a b s o l u t e   w e i g h t s )   a n d   b o d y   w e i g h t s   a r e   g i v e n   i n   g r a m s ;   l u n g - w e i g h t - t o - b o d y - w e i g h t   r a t i o s   ( r e l a t i v e   w e i g h t s )   a r e   g i v e n   a s   m g   o r g a n   w e i g h t / g   b o d y   w e i g h t   a s   a   p e r c e n t a g e   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   e r r o r ) . I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 7 1 T h e   m o s t   s e v e r e   e x p o s u r e - r e l a t e d   l e s i o n s   o c c u r r e d   i n t h e   l u n g s   a n d   c o n s i s t e d   o f   a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s ,   c h r o n i c a c t i v e   i n f l a m m a t i o n ,   a l v e o l a r   e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a , i n t e r s t i t i a l   f i b r o s i s ,   a n d   f o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m   p h o s p h i d e p a r t i c l e s )   ( T a b l e   1 9   a n d   P l a t e s   1 4   a n d   1 5 ) .     T h e i n f l a m m a t i o n   w a s   m i l d   t o   m o d e r a t e   w h i l e   t h e p r o t e i n o s i s   w a s   m o d e r a t e   t o   m a r k e d   i n   a l l   e x p o s e d g r o u p s .     F o r e i g n   b o d y ,   h y p e r p l a s i a ,   a n d   f i b r o s i s   w e r e m i n i m a l   t o   m i l d   i n   1   m g / m 3   a n i m a l s   a n d   g e n e r a l l y i n c r e a s e d   i n   s e v e r i t y   w i t h   i n c r e a s i n g   e x p o s u r e c o n c e n t r a t i o n ;   t h e s e   l e s i o n s   w e r e   m a r k e d   i n   1 0 0   m g / m 3 a n i m a l s .     W h i l e   t h e s e   l u n g   l e s i o n s   a r e   c o m m o n   i n   r a t s e x p o s e d   t o   p a r t i c u l a t e s ,   t h e y   a r e   m u c h   l e s s   c o m m o n   i n m i c e . T h e   l e s i o n s   o b s e r v e d   i n   r a t s   a n d   m i c e   w e r e   s i m i l a r   i n m a n y   r e s p e c t s ;   h o w e v e r ,   t h e r e   w e r e   q u a n t i t a t i v e   a n d q u a l i t a t i v e   d i f f e r e n c e s .     I n   g e n e r a l ,   t h e   l e s i o n s   i n m i c e   t e n d e d   t o   b e   s o m e w h a t   m o r e   s e v e r e   t h a n   t h o s e   i n r a t s   a t   t h e   s a m e   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s .     I n   m i c e ,   t h e i n f l a m m a t i o n   w a s   m o r e   n e u t r o p h i l i c   ( P l a t e   1 6 )   a n d n e c r o t i z i n g   t h a n   i n   r a t s .     W h i l e   m o s t   o f   t h e   a l v e o l a r e p i t h e l i a l   h y p e r p l a s i a   w a s   s i m i l a r   t o   t h a t   o b s e r v e d   i n t h e   r a t s ,   i n   s o m e   a r e a s   t h e   e p i t h e l i u m   w a s   p i l e d   u p   a n d c e l l s   w e r e   s o m e w h a t   a t y p i c a l ,   a n d   t h e r e   w e r e   r a r e   f o c i o f   s q u a m o u s   c e l l   d i f f e r e n t i a t i o n .     P u l m o n a r y   i n t e r s t i t i a l f i b r o s i s ,   w h i c h   i s   a   c o m m o n   r e s p o n s e   t o   i n j u r y   i n   t h e r a t   b u t   u n c o m m o n   i n   t h e   m o u s e ,   w a s   m a r k e d   i n   m i c e   i n t h e   3 0   a n d   1 0 0   m g / m 3   g r o u p s   i n   t h i s   s t u d y . M o s t   b r o n c h i a l   l y m p h   n o d e s   e x a m i n e d   w e r e   e n l a r g e d a n d   c o n t a i n e d   i n c r e a s e d   n u m b e r s   o f   l y m p h o c y t e s   a n d l a r g e r   i m m a t u r e   m o n o n u c l e a r   c e l l s   ( h y p e r p l a s i a ) ( T a b l e   1 9 ) .     T h e   s e v e r i t y   o f   t h e   h y p e r p l a s i a   w a s   o n l y m a r g i n a l l y   d i f f e r e n t   b e t w e e n   e x p o s e d   g r o u p s .     H y p e r - p l a s i a   i s   t y p i c a l   o f   r e a c t i v e   l y m p h   n o d e s   d r a i n i n g   a r e a s o f   f o r e i g n   m a t e r i a l   d e p o s i t i o n   a n d / o r   i n f l a m m a t i o n . P i g m e n t a t i o n   ( i n d i u m   p h o s p h i d e )   a l s o   o c c u r r e d   i n   m o s t e x p o s e d   a n i m a l s   a n d   i n c r e a s e d   i n   s e v e r i t y   w i t h   i n c r e a s - i n g   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n .     P i g m e n t a t i o n   c o n s i s t e d   o f b l a c k i s h   p a r t i c l e s   l e s s   t h a n   1   µ m   i n   d i a m e t e r ,   p r i m a r i l y w i t h i n   p h a g o c y t i c   c e l l s   i n   t h e   n o d e s . T h e   i n c i d e n c e s   o f   f o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m   p h o s p h i d e p a r t i c l e s )   w e r e   i n c r e a s e d   i n   t h e   n o s e   o f   1 0 0   m g / m 3 m i c e .     ( T a b l e   1 9 ) .     I n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c l e s   w e r e p r e s e n t   w i t h i n   s c a t t e r e d   e o s i n o p h i l i c   g r a n u l a r   m a t e r i a l w i t h i n   t h e   n a s a l   c a v i t y .     S i m i l a r   m a t e r i a l   w a s   o b s e r v e d w i t h i n   t h e   l u m e n s   o f   t h e   t r a c h e a   a n d   l a r y n x .     E f f e c t s   o n t h e   l a r y n x   w e r e   p r i m a r i l y   o b s e r v e d   i n   m i c e   e x p o s e d   t o 1 0 ,   3 0 ,   o r   1 0 0   m g / m 3   ( T a b l e   1 9 ) .     T h e   p r e d o m i n a n t c h a n g e   w a s   s q u a m o u s   e p i t h e l i a l   c e l l   h y p e r p l a s i a   w h i c h o c c u r r e d   a l o n g   t h e   m e d i a l   a s p e c t s   o f   t h e   a r y t e n o i d c a r t i l a g e s   o f   t h e   t w o   m o s t   a n t e r i o r   l a r y n g e a l   s e c t i o n s a n d   o c c a s i o n a l l y   a t   f o c i   t w o - t h i r d s   o f   t h e   w a y   d o w n   o n t h e   l a t e r a l   w a l l s   o f   t h e   m o s t   p o s t e r i o r   l a r y n g e a l   s e c t i o n . T h i s   c h a n g e   w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y   f o c a l   p i l i n g   u p   o f s q u a m o u s   e p i t h e l i a l   c e l l s   a n d   w a s   c o m m o n l y   a c c o m - p a n i e d   b y   f o c a l   n e c r o s i s   a n d / o r   s u p p u r a t i v e   i n f l a m - m a t i o n .     M a l e   a n d   f e m a l e   m i c e   e x p o s e d   t o   1 0   m g / m 3   o r g r e a t e r   h a d   m i n i m a l   t o   m i l d   s q u a m o u s   m e t a p l a s i a   a t   t h e b a s e   o f   t h e   e p i g l o t t i s   w h e r e   t h e   e p i t h e l i u m   o v e r l i e s s m a l l   s e r o u s   g l a n d s .     T h e r e   w e r e   a l s o   l i p o p r o t e i n   a n d i n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c l e s   ( f o r e i g n   b o d y )   i n   t h e l a r y n g e a l   l u m e n s   o f   e x p o s e d   m i c e .   T h e r e   w e r e   i n c r e a s e d   i n c i d e n c e s   o f   h e m a t o p o i e t i c   c e l l p r o l i f e r a t i o n   i n   t h e   s p l e e n s   o f   e x p o s e d   m a l e s   ( c h a m b e r c o n t r o l ,   0 / 1 0 ;   1   m g / m 3 ,   5 / 1 0 ;   3   m g / m 3 ,   3 / 1 0 ;   1 0   m g / m 3 , 3 / 9 ;   3 0   m g / m 3 ,   6 / 9 ;   1 0 0   m g / m 3 ,   9 / 1 0 )   a n d   t o   a   l e s s e r e x t e n t   i n   e x p o s e d   f e m a l e s   ( 1 / 1 0 ,   3 / 1 0 ,   3 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   6 / 9 , 5 / 1 0 ) .     T h i s   s u b t l e   r e d   p u l p   l e s i o n   w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y m u l t i f o c a l   t o   d i f f u s e   i n c r e a s e s   o f   p r i m a r i l y   e r y t h r o i d p r e c u r s o r s ,   a s   w e l l   a s   s o m e   m e g a k a r y o c y t e s .       D e g e n e r a t i o n   o f   t h e   a d r e n a l   c o r t e x   o c c u r r e d   i n   f e m a l e m i c e   e x p o s e d   t o   3 0   o r   1 0 0   m g / m 3   ( 0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 , 0 / 1 0 ,   8 / 1 0 ,   1 0 / 1 0 )   a n d   w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y   n a r r o w i n g o f   t h e   X - z o n e   o f   t h e   c o r t e x   d u e   t o   c e l l   l o s s   a n d   s t r o m a l c o l l a p s e .     D e g e n e r a t i o n   o f   t h e   s u b m a n d i b u l a r   s a l i v a r y g l a n d   o c c u r r e d   o n l y   i n   f e m a l e s   ( 0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 , 0 / 1 0 ,   3 / 1 0 ,   9 / 1 0 ) .     T h i s   m i n i m a l   t o   m i l d   c h a n g e   w a s c h a r a c t e r i z e d   b y   a c i n a r   c e l l s   w i t h   i n c r e a s e d   a m o u n t s   o f p a l e   b a s o p h i l i c   c y t o p l a s m   a n d   o c c a s i o n a l   v a c u o l a t i o n a n d   s h r u n k e n   d u c t   c e l l s   w i t h   s c a n t ,   p a l e ,   e o s i n o p h i l i c c y t o p l a s m   a n d   o c c a s i o n a l   v a c u o l a t i o n .     T h y m i c   a t r o p h y o c c u r r e d   i n   3 0   a n d   1 0 0   m g / m 3   m a l e s   a n d   f e m a l e s   a n d w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y   t h i n n i n g   a n d   h y p o c e l l u l a r i t y   o f t h e   c o r t e x   ( m a l e s :     0 / 1 0 ,   0 / 9 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   1 / 7 ,   7 / 7 ; f e m a l e s :     0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   3 / 9 ,   9 / 9 ) ,   a n d   a t r o p h y o f   t h e   u t e r u s   ( 0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   4 / 1 0 ,   8 / 1 0 )   ,   o v a r y ( 0 / 9 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   9 / 1 0 ,   9 / 1 0 ) ,   a n d   m a m m a r y g l a n d   f a t   p a d   ( 0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   0 / 1 0 ,   3 / 1 0 ,   1 0 / 1 0 ) o c c u r r e d   i n   f e m a l e s   e x p o s e d   t o   3 0   o r   1 0 0   m g / m 3 . U t e r i n e   a t r o p h y   c o n s i s t e d   o f   a   d e c r e a s e d   u t e r i n e   h o r n d i a m e t e r ,   s t r o m a l   c o n d e n s a t i o n ,   a n d   s h r u n k e n   g l a n d s . A t r o p h i c   o v a r i e s   c o n t a i n e d   f o l l i c l e s   b u t   e i t h e r   e n t i r e l y l a c k e d   c o r p o r a   l u t e a   o r   h a d   o n l y   v e r y   f e w ,   p o o r l y d e v e l o p e d   c o r p o r a   l u t e a .     M a m m a r y   f a t   p a d   a t r o p h y w a s   c h a r a c t e r i z e d   b y   p r o n o u n c e d   s h r i n k a g e   a n d   l i p i d 7 2 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   1 9 I n c i d e n c e s   o f   S e l e c t e d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   o f   t h e   R e s p i r a t o r y   S y s t e m   a n d   t h e   B r o n c h i a l   L y m p h   N o d e i n   M i c e   i n   t h e   1 4 - W e e k   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r   C o n t r o l 1   m g / m 3 3   m g / m 3 1 0   m g / m 3 3 0   m g / m 3 1 0 0   m g / m 3 M a l e L u n g a 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s b 0 1 0 * * ( 3 . 6 ) c 1 0 * * ( 4 . 0 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 0 1 0 * * ( 2 . 7 ) 1 0 * * ( 2 . 6 ) 1 0 * * ( 2 . 5 ) 9 * * ( 3 . 0 ) 1 0 * * ( 3 . 0 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 0 1 0 * * ( 1 . 3 ) 1 0 * * ( 1 . 4 ) 1 0 * * ( 3 . 1 ) 1 0 * * ( 3 . 9 ) 1 0 * * ( 3 . 6 ) I n t e r s t i t i u m ,   F i b r o s i s 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 6 ) 1 0 * * ( 3 . 1 ) 1 0 * * ( 3 . 9 ) 1 0 * * ( 3 . 7 ) F o r e i g n   B o d y 0 1 0 * * ( 2 . 4 ) 1 0 * * ( 3 . 0 ) 1 0 * * ( 3 . 4 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 8 1 0 1 0 1 0 1 0 7 H y p e r p l a s i a 0 1 0 * * ( 2 . 6 ) 1 0 * * ( 2 . 1 ) 1 0 * * ( 2 . 2 ) 8 * * ( 2 . 1 ) 7 * * ( 1 . 9 ) P i g m e n t a t i o n 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 1 ) 1 0 * * ( 1 . 3 ) 1 0 * * ( 1 . 8 ) 7 * * ( 2 . 4 ) N o s e 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 F o r e i g n   B o d y 0 0 0 2 ( 1 . 0 ) 1 ( 1 . 0 ) 9 * * ( 2 . 2 ) T r a c h e a 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 F o r e i g n   B o d y 0 0 2 ( 1 . 0 ) 3 ( 1 . 0 ) 3 ( 1 . 0 ) 3 ( 2 . 0 ) L a r y n x 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 S q u a m o u s   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 0 0 0 3 ( 1 . 3 ) 9 * * ( 2 . 1 ) 8 * * ( 2 . 4 ) E p i g l o t t i s ,   S q u a m o u s   M e t a p l a s i a 1 ( 1 . 0 ) 0 0 9 * * ( 1 . 0 ) 8 * * ( 1 . 0 ) 9 * * ( 1 . 7 ) F o r e i g n   B o d y 0 2 ( 1 . 0 ) 2 ( 1 . 0 ) 6 * * ( 1 . 2 ) 6 * * ( 1 . 2 ) 4 * ( 1 . 8 ) F e m a l e L u n g 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 1 0 * * ( 3 . 4 ) 1 0 * * ( 3 . 5 ) 1 0 * * ( 3 . 8 ) 1 0 * * ( 3 . 7 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 0 1 0 * * ( 2 . 5 ) 1 0 * * ( 2 . 2 ) 1 0 * * ( 3 . 0 ) 9 * * ( 2 . 7 ) 1 0 * * ( 3 . 0 ) A l v e o l a r   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 0 1 0 * * ( 1 . 3 ) 1 0 * * ( 1 . 6 ) 1 0 * * ( 1 . 8 ) 1 0 * * ( 3 . 1 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) I n t e r s t i t i u m ,   F i b r o s i s 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 4 ) 1 0 * * ( 2 . 7 ) 9 * * ( 4 . 0 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) F o r e i g n   B o d y 0 1 0 * * ( 2 . 2 ) 1 0 * * ( 3 . 0 ) 1 0 * * ( 3 . 0 ) 1 0 * * ( 3 . 9 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 9 1 0 1 0 1 0 8 1 0 H y p e r p l a s i a 0 1 0 * * ( 2 . 3 ) 1 0 * * ( 2 . 3 ) 1 0 * * ( 2 . 0 ) 6 * * ( 2 . 3 ) 8 * * ( 2 . 3 ) P i g m e n t a t i o n 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 1 ) 1 0 * * ( 1 . 2 ) 8 * * ( 2 . 0 ) 9 * * ( 2 . 3 ) N o s e 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 F o r e i g n   B o d y 0 0 0 2 ( 1 . 0 ) 3 ( 1 . 3 ) 1 0 * * ( 1 . 5 ) T r a c h e a 1 0 1 0 9 1 0 1 0 1 0 F o r e i g n   B o d y 0 0 1 ( 1 . 0 ) 6 * * ( 1 . 0 ) 1 ( 1 . 0 ) 5 * ( 1 . 2 ) L a r y n x 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 S q u a m o u s   E p i t h e l i u m ,   H y p e r p l a s i a 0 0 1 ( 1 . 0 ) 4 * ( 1 . 3 ) 7 * * ( 2 . 3 ) 1 0 * * ( 2 . 4 ) E p i g l o t t i s ,   S q u a m o u s   M e t a p l a s i a 0 0 0 4 * ( 1 . 3 ) 5 * ( 1 . 2 ) 5 * ( 1 . 6 ) F o r e i g n   B o d y 0 0 1 ( 1 . 0 ) 5 * ( 1 . 2 ) 4 * ( 1 . 5 ) 6 * * ( 1 . 2 ) * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   F i s h e r   e x a c t   t e s t * * P # 0 . 0 1 a N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   t i s s u e   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y b N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n c A v e r a g e   s e v e r i t y   g r a d e   o f   l e s i o n s   i n   a f f e c t e d   a n i m a l s :     1 = m i n i m a l ,   2 = m i l d ,   3 = m o d e r a t e ,   4 = m a r k e d I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 7 3 d e p l e t i o n   o f   a d i p o c y t e s   w i t h   s t r o m a l   c o l l a p s e .     T h e s e l e s i o n s   o c c u r r e d   a l m o s t   e x c l u s i v e l y   i n   a n i m a l s   t h a t   d i e d b e f o r e   t h e   e n d   o f   t h e   s t u d y   a n d   w e r e   c o n s i d e r e d s e c o n d a r y   e f f e c t s . N o   s i g n i f i c a n t   d i f f e r e n c e s   w e r e   n o t e d   i n   s p e r m m o r p h o l o g y   o r   v a g i n a l   c y t o l o g y   p a r a m e t e r s   b e t w e e n e x p o s e d   a n d   c h a m b e r   c o n t r o l   m i c e   t h a t   c o u l d   b e a t t r i b u t e d   t o   a   d i r e c t   e f f e c t   o f   i n d i u m   p h o s p h i d e e x p o s u r e   ( T a b l e s   I 3   a n d   I 4 ) . E x p o s u r e   C o n c e n t r a t i o n   S e l e c t i o n   R a t i o n a l e :     B a s e d o n   t h e   i n c r e a s e d   l u n g   w e i g h t s   a n d   t h e   i n c r e a s e d i n c i d e n c e s   a n d   s e v e r i t i e s   o f   l u n g   l e s i o n s   i n   a l l   g r o u p s   o f e x p o s e d   m a l e s   a n d   f e m a l e s ,   c o n c e n t r a t i o n s   o f   1   m g / m 3 a n d   g r e a t e r   w e r e   c o n s i d e r e d   s o   h i g h   a s   t o   p r e c l u d e   t h e i r u s e   i n   a   2 - y e a r   s t u d y .     B e c a u s e   n o   m o u s e   l u n g   b u r d e n d a t a   w e r e   a v a i l a b l e   t o   a i d   i n   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s e l e c t i o n   f o r   m i c e ,   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s   s e l e c t e d w e r e   t h e   s a m e   a s   f o r   r a t s .     T h e r e f o r e ,   i n d i u m   p h o s p h i d e e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s   s e l e c t e d   f o r   t h e   2 - y e a r i n h a l a t i o n   s t u d y   i n   m i c e   w e r e   0 . 0 3 ,   0 . 1 ,   a n d   0 . 3   m g / m 3 . 3 - M O N T H   I N T E R I M   E V A L U A T I O N I N   T H E   2 - Y E A R   S T U D Y A t   3   m o n t h s ,   0 . 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   f e m a l e s   a n d 0 . 1   m g / m 3   f e m a l e s   d e m o n s t r a t e d   a n   i n c r e a s e d e r y t h r o n   a s   e v i d e n c e d   b y   i n c r e a s e d   h e m a t o c r i t   v a l u e s , h e m o g l o b i n   c o n c e n t r a t i o n s ,   o r   e r y t h r o c y t e   c o u n t s ( T a b l e   F 4 ) .     D e c r e a s e s   i n   m e a n   c e l l   v o l u m e   a n d   m e a n c e l l   h e m o g l o b i n   a n d   a n   i n c r e a s e   i n   p l a t e l e t   c o u n t s a c c o m p a n i e d   t h e   i n c r e a s e d   e r y t h r o n .     T h e r e   w a s e v i d e n c e   o f   a n   e x p o s u r e - r e l a t e d   i n c r e a s e   i n   l e u k o c y t e a n d   n e u t r o p h i l   c o u n t s   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   f e m a l e m i c e ,   w h i c h   i s   c o n s i s t e n t   w i t h   t h e   p u l m o n a r y   i n - f l a m m a t i o n   o b s e r v e d   m i c r o s c o p i c a l l y .     T h e r e   w a s   a n i n c r e a s e   i n   u n b o u n d   i r o n - b i n d i n g   c a p a c i t y   ( i n 0 . 3   m g / m 3   m a l e s   a n d   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   f e m a l e s ) a n d   t o t a l   i r o n - b i n d i n g   c a p a c i t y   ( 0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3 f e m a l e s ) ;   t h e r e   w a s   n o   c h a n g e   i n   s e r u m   i r o n c o n c e n t r a t i o n . L u n g   w e i g h t s   o f   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   m a l e s   a n d f e m a l e s   w e r e   s i g n i f i c a n t l y   g r e a t e r   ( 1 . 4 -   t o   2 . 4 - f o l d ) t h a n   t h o s e   o f   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a t   3   m o n t h s ( T a b l e s   2 0   a n d   G 4 ) .     A t   3   m o n t h s ,   t h e   m o s t   p r o m i n e n t l e s i o n s   i n d u c e d   b y   e x p o s u r e   t o   i n d i u m   p h o s p h i d e o c c u r r e d   i n   t h e   l u n g s   a n d   c o n s i s t e d   o f   c h r o n i c   a c t i v e   i n - f l a m m a t i o n ,   f o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m   p h o s p h i d e   p a r t i c l e s ) , a n d   a l v e o l a r   p r o t e i n o s i s   ( T a b l e s   2 0 ,   C 5 ,   a n d   D 5 ) .     T h e s e v e r i t y   o f   t h e s e   l e s i o n s   t e n d e d   t o   b e   s i m i l a r   b e t w e e n a n i m a l s   e x p o s e d   t o   0 . 0 3   a n d   0 . 1   m g / m 3   a n d   i n c r e a s e d i n   a n i m a l s   e x p o s e d   t o   0 . 3   m g / m 3   i n d i u m   p h o s p h i d e . T h o u g h   l e s s   s e v e r e ,   t h e s e   c h a n g e s   w e r e   q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r   t o   t h o s e   o b s e r v e d   a t   h i g h e r   c o n c e n t r a t i o n s   i n   t h e 1 4 - w e e k   s t u d y .     T h e   r e g e n e r a t i v e   h y p e r p l a s i a   d i a g - n o s e d   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d y   w a s   p r e s e n t   i n   t h e s e 3 - m o n t h   i n t e r i m   e v a l u a t i o n   a n i m a l s ,   b u t   w a s   n o t d i a g n o s e d   s e p a r a t e l y . B r o n c h i a l   l y m p h   n o d e s   w e r e   m a r k e d l y   e n l a r g e d   a t 3   m o n t h s .     H y p e r p l a s i a   a t   3   m o n t h s   w a s   s i m i l a r   t o   t h a t w h i c h   o c c u r r e d   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d y   ( T a b l e s   1 9 ,   2 0 , C 5 ,   a n d   D 5 ) .     H y p e r p l a s i a   o f   t h e   m e d i a s t i n a l   l y m p h n o d e s   w a s   m o r e   s u b t l e .     M i n i m a l   f o r e i g n   b o d y   ( i n d i u m p h o s p h i d e   p a r t i c l e s )   w a s   o b s e r v e d   i n   t h e   b r o n c h i a l l y m p h   n o d e s   a s   w e l l . A t   3   m o n t h s ,   h e m a t o p o i e t i c   c e l l   p r o l i f e r a t i o n   w a s o b s e r v e d   i n   t h e   l i v e r   o f   s i x   e x p o s e d   f e m a l e   m i c e   b u t   n o t i n   a n y   c h a m b e r   c o n t r o l s   ( T a b l e s   2 0   a n d   D 5 ) .     A s   i n   t h e 1 4 - w e e k   s t u d y ,   t h e   i n c i d e n c e s   o f   h e m a t o p o i e t i c   c e l l p r o l i f e r a t i o n   i n   t h e   s p l e e n   w e r e   i n c r e a s e d   i n   e x p o s e d m i c e   a t   3   m o n t h s   ( m a l e s :     c h a m b e r   c o n t r o l ,   0 / 1 0 ; 0 . 0 3   m g / m 3 ,   4 / 1 0 ;   0 . 0 1   m g / m 3 ,   5 / 1 0 ;   0 . 1   m g / m 3 ,   9 / 1 0 ; f e m a l e s :     4 / 1 0 ,   9 / 1 0 ,   1 0 / 1 0 ,   1 0 / 1 0 ) . S t o p - E x p o s u r e   R a t i o n a l e :     B e c a u s e   a l l   e x p o s u r e   c o n - c e n t r a t i o n s   s e l e c t e d   f o r   t h e   2 - y e a r   s t u d i e s   w e r e   b e l o w t h o s e   u s e d   i n   t h e   1 4 - w e e k   s t u d i e s ,   a   3 - m o n t h   i n t e r i m e v a l u a t i o n   w a s   a d d e d   t o   t h e   2 - y e a r   s t u d i e s   t o   d e t e r m i n e t h e   s u i t a b i l i t y   o f   e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s   f o r   c o n t i n - u o u s   2 - y e a r   e x p o s u r e .     W h e n   c o m p a r e d   t o   t h e   c h a m b e r c o n t r o l s ,   e x p o s u r e   o f   m i c e   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3   c a u s e d a   1 . 7 -   t o   2 . 2 - f o l d   i n c r e a s e   i n   l u n g   w e i g h t s   a c c o m p a n i e d b y   a   s p e c t r u m   o f   p r o l i f e r a t i v e   a n d   i n f l a m m a t o r y   l e s i o n s i n   t h e   l u n g s .     H o w e v e r ,   l u n g   w e i g h t s   o f   m i c e   e x p o s e d t o   0 . 0 3   m g / m 3   w e r e   i n c r e a s e d   ( 4 0 % ) ,   a l t h o u g h   t o   a l e s s e r   e x t e n t   t h a n   t h o s e   i n   g r o u p s   a t   t h e   h i g h e r e x p o s u r e   c o n c e n t r a t i o n s ,   a n d   t h e   l u n g   l e s i o n s   w e r e c o n s i d e r e d   m i n i m a l   t o   m i l d .     B e c a u s e   o f   t h e   m a g n i t u d e o f   t h e   l u n g   w e i g h t   i n c r e a s e s   a n d   t h e   s e v e r i t y   o f   t h e   l u n g l e s i o n s   i n   m i c e   e x p o s e d   t o   0 . 1   o r   0 . 3   m g / m 3 ,   i t   w a s d e t e r m i n e d   t h a t   t h e s e   e f f e c t s   w e r e   s u f f i c i e n t l y e x t e n s i v e   t o   s t o p   e x p o s u r e   o f   t h e s e   g r o u p s   o f   m i c e . E x p o s u r e   w a s   s t o p p e d   i m m e d i a t e l y   f o l l o w i n g p a t h o l o g y   a s s e s s m e n t   ( a t   2 1   w e e k s )   a n d   t h e s e   m i c e w e r e   a l l o w e d   t o   c o n t i n u e   u n e x p o s e d   i n   c h a m b e r s   u n t i l t h e   e n d   o f   t h e   s t u d y . 7 4 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   2 0 L u n g   W e i g h t s   a n d   I n c i d e n c e s   o f   S e l e c t e d   N o n n e o p l a s t i c   L e s i o n s   i n   M i c e   a t   t h e   3 - M o n t h   I n t e r i m   E v a l u a t i o n   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r   C o n t r o l 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 M a l e N e c r o p s y   b o d y   w t a 3 5 . 4   ±   0 . 8 3 5 . 9   ±   1 . 1 3 3 . 3   ±   0 . 6 3 3 . 8   ±   0 . 7   L u n g   W e i g h t a A b s o l u t e 0 . 2 1 3   ±   0 . 0 0 3 0 . 3 0 0   ±   0 . 0 0 7 > > 0 . 3 6 6   ±   0 . 0 1 9 > > 0 . 4 5 1   ±   0 . 0 0 8 > >   R e l a t i v e 0 . 6 0 3   ±   0 . 0 0 8 0 . 8 4 9   ±   0 . 0 4 6 > > 1 . 1 0 3   ±   0 . 0 6 2 > > 1 . 3 4 0   ±   0 . 0 3 5 > >   L u n g b 1 0 1 0 1 0 1 0 C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n c 0 6 * * ( 2 . 0 ) d 1 0 * * ( 1 . 9 ) 1 0 * * ( 2 . 8 ) F o r e i g n   B o d y 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 1 ) 1 0 * * ( 2 . 0 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 1 0 * * ( 1 . 7 ) 1 0 * * ( 1 . 4 ) 1 0 * * ( 2 . 8 ) L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 9 1 0 1 0 1 0 H y p e r p l a s i a 0 8 * * ( 3 . 1 ) 1 0 * * ( 3 . 5 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) F o r e i g n   B o d y 0 8 * * ( 1 . 0 ) 9 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 6 6 9 6 H y p e r p l a s i a 0 3 ( 1 . 3 ) 4 ( 1 . 3 ) 6 * * ( 1 . 0 ) F e m a l e N e c r o p s y   b o d y   w t a 3 0 . 5   ±   0 . 8 3 0 . 5   ±   1 . 3 2 8 . 8   ±   0 . 6 2 8 . 3   ±   0 . 6   L u n g   W e i g h t a A b s o l u t e 0 . 2 1 6   ±   0 . 0 0 5 0 . 2 9 9   ±   0 . 0 0 8 > > 0 . 3 7 8   ±   0 . 0 2 0 > > 0 . 4 7 8   ±   0 . 0 1 8 > >   R e l a t i v e 0 . 7 1 3   ±   0 . 0 2 5 0 . 9 9 3   ±   0 . 0 4 0 > > 1 . 3 1 3   ±   0 . 0 6 4 > > 1 . 6 9 0   ±   0 . 0 5 9 > >   L u n g 1 0 1 0 1 0 1 0 C h r o n i c   A c t i v e   I n f l a m m a t i o n 0 9 * * ( 2 . 0 ) 9 * * ( 2 . 4 ) 9 * * ( 3 . 1 ) F o r e i g n   B o d y 0 1 0 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 1 ) 1 0 * * ( 2 . 0 ) A l v e o l u s ,   P r o t e i n o s i s 0 1 0 * * ( 1 . 7 ) 1 0 * * ( 2 . 0 ) 1 0 * * ( 3 . 1 ) L y m p h   N o d e ,   B r o n c h i a l 9 8 1 0 1 0 H y p e r p l a s i a 1 ( 2 . 0 ) 5 * ( 2 . 8 ) 1 0 * * ( 3 . 5 ) 1 0 * * ( 4 . 0 ) F o r e i g n   B o d y 0 4 * ( 1 . 0 ) 9 * * ( 1 . 0 ) 1 0 * * ( 1 . 0 ) L y m p h   N o d e ,   M e d i a s t i n a l 4 5 6 6 H y p e r p l a s i a 0 0 4 ( 1 . 0 ) 3 ( 1 . 7 ) L i v e r 1 0 1 0 1 0 1 0 H e m a t o p o i e t i c   C e l l   P r o l i f e r a t i o n 0 1 ( 1 . 0 ) 2 ( 1 . 0 ) 3 ( 1 . 0 ) > >   S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 1 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   W i l l i a m s ’   o r   D u n n e t t ’ s   t e s t * S i g n i f i c a n t l y   d i f f e r e n t   ( P # 0 . 0 5 )   f r o m   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   g r o u p   b y   t h e   F i s h e r   e x a c t   t e s t * * P # 0 . 0 1 a n = 1 0 ;   l u n g   w e i g h t s   ( a b s o l u t e   w e i g h t s )   a n d   b o d y   w e i g h t s   a r e   g i v e n   i n   g r a m s ;   l u n g - w e i g h t - t o - b o d y - w e i g h t   r a t i o s   ( r e l a t i v e   w e i g h t s )   a r e   g i v e n a s   g   l u n g   w e i g h t / g   b o d y   w e i g h t   a s   a   p e r c e n t a g e   ( m e a n   ±   s t a n d a r d   e r r o r ) . b N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   t i s s u e   e x a m i n e d   m i c r o s c o p i c a l l y c N u m b e r   o f   a n i m a l s   w i t h   l e s i o n d A v e r a g e   s e v e r i t y   g r a d e   o f   l e s i o n s   i n   a f f e c t e d   a n i m a l s :     1 = m i n i m a l ,   2 = m i l d ,   3 = m o d e r a t e ,   4 = m a r k e d I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 7 5 2 - Y E A R   S T U D Y S u r v i v a l E s t i m a t e s   o f   2 - y e a r   s u r v i v a l   p r o b a b i l i t i e s   f o r   m a l e   a n d f e m a l e   m i c e   a r e   s h o w n   i n   T a b l e   2 1   a n d   i n   t h e K a p l a n - M e i e r   s u r v i v a l   c u r v e s   ( F i g u r e   7 ) .     S u r v i v a l   r a t e s o f   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   w e r e   l o w e r   t h a n   t h o s e   o f   t h e c h a m b e r   c o n t r o l s .     A m o n g   t h e   e x p o s e d   g r o u p s ,   t h e s u r v i v a l   r a t e s   o f   t h e     0 . 1   m g / m 3   g r o u p s   w e r e   h i g h e s t , f o l l o w e d   b y   t h e   0 . 3   a n d   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p s , r e s p e c t i v e l y ;   t h i s   s u g g e s t s   t h a t   d i s c o n t i n u a t i o n   o f e x p o s u r e   t o   t h e   0 . 1   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s   a t   2 1   w e e k s i m p r o v e d   t h e   s u r v i v a l   r a t e s   o f   t h o s e   g r o u p s . B o d y   W e i g h t s   a n d   C l i n i c a l   F i n d i n g s M e a n   b o d y   w e i g h t s   o f   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   m a l e s   a n d a l l   g r o u p s   o f   e x p o s e d   f e m a l e s   w e r e   l e s s   t h a n   t h o s e   o f t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   t h r o u g h o u t   m o s t   o f   t h e   s t u d y ; t h e s e   d e c r e a s e s   w e r e   s l i g h t l y   m o r e   s e v e r e   i n   f e m a l e s . M e a n   b o d y   w e i g h t s   o f   t h e   0 . 0 3   a n d   0 . 3   m g / m 3   g r o u p s w e r e   g e n e r a l l y   s i m i l a r   ( F i g u r e   8 ;   T a b l e s   2 2   a n d   2 3 ) . T A B L E   2 1 S u r v i v a l   o f   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e C h a m b e r 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3 0 . 3   m g / m 3 C o n t r o l ( S t o p - E x p o s u r e ) ( S t o p - E x p o s u r e ) M a l e A n i m a l s   i n i t i a l l y   i n   s t u d y 6 0 6 0 6 0 6 0 3 - M o n t h   i n t e r i m   e v a l u a t i o n a 1 0 1 0 1 0 1 0 A c c i d e n t a l   d e a t h a 0 1 0 0 M o r i b u n d   5 1 4 1 2 1 2 N a t u r a l   d e a t h s 8 1 1 9 1 1 A n i m a l s   s u r v i v i n g   t o   s t u d y   t e r m i n a t i o n 3 7 2 4 2 9 2 7 P e r c e n t   p r o b a b i l i t y   o f   s u r v i v a l   a t   e n d   o f   s t u d y b 7 4 5 0 5 8 5 4 M e a n   s u r v i v a l   ( d a y s ) c 7 1 1 6 6 0 6 8 5 6 7 9 S u r v i v a l   a n a l y s i s d P = 0 . 0 6 4 P = 0 . 0 1 6 P = 0 . 1 0 6 P = 0 . 0 4 6 F e m a l e A n i m a l s   i n i t i a l l y   i n   s t u d y 6 0 6 0 6 0 6 0 3 - M o n t h   i n t e r i m   e v a l u a t i o n a 1 0 1 0 1 0 1 0 A c c i d e n t a l   d e a t h s a 1 0 0 1 M o r i b u n d   4 3 1 1 5 1 8 N a t u r a l   d e a t h s 3 6 2 1 0 A n i m a l s   s u r v i v i n g   t o   s t u d y   t e r m i n a t i o n 4 2 1 3 3 3 2 1 P e r c e n t   p r o b a b i l i t y   o f   s u r v i v a l   a t   e n d   o f   s t u d y 8 6 2 6 6 6 4 3 M e a n   s u r v i v a l   ( d a y s ) 7 1 3 6 5 5 7 1 2 6 5 4 S u r v i v a l   a n a l y s i s P < 0 . 0 0 1 P < 0 . 0 0 1 P = 0 . 0 4 4 P < 0 . 0 0 1 a C e n s o r e d   f r o m   s u r v i v a l   a n a l y s e s b K a p l a n - M e i e r   d e t e r m i n a t i o n s c M e a n   o f   a l l   d e a t h s   ( u n c e n s o r e d ,   c e n s o r e d ,   a n d   t e r m i n a l   s a c r i f i c e ) d T h e   r e s u l t   o f   t h e   l i f e   t a b l e   t r e n d   t e s t   ( T a r o n e ,   1 9 7 5 )   i s   i n   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l   c o l u m n ,   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p   w a s   e x c l u d e d   f r o m   t h e   t r e n d   t e s t a n d   t h e   r e s u l t s   o f   t h e   l i f e   t a b l e   p a i r w i s e   c o m p a r i s o n s   ( C o x ,   1 9 7 2 )   w i t h   t h e   c h a m b e r   c o n t r o l s   a r e   i n   t h e   e x p o s e d   g r o u p   c o l u m n s . Indium Phosphide, NTP TR 499 76 Figure 7 Kaplan Meier Survival Curves for Male and Female Mice Exposed to Indium Phosphide by Inhalation for 2 Years. 77 Indium Phosphide, NTP TR 499 Figure 8 Growth Curves for Male and Female Mice Exposed to Indium Phosphide by Inhalation for 2 Years. 7 8 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 T A B L E   2 2 M e a n   B o d y   W e i g h t s   a n d   S u r v i v a l   o f   M a l e   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e W e e k s C h a m b e r   C o n t r o l 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) 0 . 3   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) o n A v .   W t . N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f     S t u d y ( g ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s 1 2 2 . 5 6 0 2 2 . 3 9 9 6 0 2 2 . 6 1 0 0 6 0 2 2 . 5 1 0 0 6 0 5 2 7 . 3 6 0 2 8 . 2 1 0 3 6 0 2 8 . 3 1 0 4 6 0 2 7 . 9 1 0 2 6 0 9 3 0 . 7 6 0 3 1 . 5 1 0 3 6 0 3 1 . 6 1 0 3 6 0 3 1 . 1 1 0 1 6 0 1 3 3 2 . 9 6 0 3 4 . 7 1 0 6 6 0 3 3 . 0 1 0 0 6 0 3 3 . 7 1 0 2 6 0 1 7 a 3 5 . 8 5 0 3 6 . 9 1 0 3 5 0 3 4 . 9 9 8 5 0 3 6 . 9 1 0 3 5 0 2 1 3 9 . 0 5 0 3 8 . 8 1 0 0 5 0 3 7 . 5 9 6 5 0 3 9 . 3 1 0 1 5 0 2 5 4 1 . 6 5 0 3 9 . 8 9 6 5 0 3 9 . 5 9 5 5 0 4 0 . 6 9 8 5 0 2 9 4 2 . 8 5 0 4 0 . 7 9 5 5 0 3 9 . 6 9 3 5 0 4 0 . 6 9 5 5 0 3 3 4 3 . 5 5 0 4 1 . 5 9 5 5 0 4 2 . 1 9 7 5 0 4 2 . 2 9 7 5 0 3 7 4 5 . 1 5 0 4 3 . 0 9 5 5 0 4 3 . 7 9 7 5 0 4 2 . 9 9 5 5 0 4 1 4 6 . 8 5 0 4 4 . 4 9 5 5 0 4 6 . 0 9 8 5 0 4 4 . 0 9 4 5 0 4 5 4 8 . 6 5 0 4 3 . 9 9 0 5 0 4 6 . 2 9 5 5 0 4 3 . 8 9 0 5 0 4 9 5 0 . 0 5 0 4 5 . 0 9 0 4 9 4 7 . 3 9 5 5 0 4 4 . 1 8 8 5 0 5 3 4 9 . 6 5 0 4 5 . 4 9 2 4 9 4 8 . 1 9 7 5 0 4 4 . 0 8 9 5 0 5 7 5 0 . 4 5 0 4 5 . 0 8 9 4 9 4 8 . 6 9 6 5 0 4 4 . 8 8 9 4 9 6 1 5 1 . 3 5 0 4 5 . 2 8 8 4 7 4 9 . 8 9 7 5 0 4 5 . 5 8 9 4 9 6 5 5 1 . 4 5 0 4 6 . 5 9 1 4 6 4 9 . 7 9 7 5 0 4 6 . 6 9 1 4 9 6 9 5 1 . 1 5 0 4 5 . 9 9 0 4 5 4 9 . 0 9 6 4 9 4 6 . 6 9 1 4 8 7 3 5 1 . 5 5 0 4 5 . 0 8 7 4 4 4 9 . 0 9 5 4 6 4 6 . 0 8 9 4 7 7 7 5 1 . 3 5 0 4 5 . 5 8 9 4 3 4 8 . 7 9 5 4 6 4 5 . 8 8 9 4 7 8 1 5 1 . 6 4 8 4 5 . 7 8 9 4 2 4 8 . 5 9 4 4 6 4 6 . 3 9 0 4 6 8 5 5 0 . 4 4 8 4 5 . 2 9 0 3 7 4 7 . 5 9 4 4 4 4 4 . 3 8 8 4 4 8 9 4 9 . 8 4 5 4 5 . 9 9 2 3 6 4 7 . 3 9 5 4 3 4 5 . 3 9 1 4 0 9 3 4 9 . 2 4 5 4 5 . 0 9 2 3 5 4 6 . 5 9 5 4 0 4 4 . 5 9 0 3 7 9 5 4 8 . 8 4 5 4 4 . 4 9 1 3 5 4 7 . 4 9 7 3 7 4 4 . 3 9 1 3 6 9 7 5 0 . 1 4 1 4 4 . 7 8 9 3 5 4 8 . 6 9 7 3 4 4 4 . 8 8 9 3 3 9 9 5 0 . 2 3 9 4 3 . 9 8 8 3 4 4 8 . 8 9 7 3 0 4 4 . 4 8 8 3 1 1 0 0 5 0 . 0 3 9 4 4 . 3 8 9 3 1 4 8 . 5 9 7 3 0 4 3 . 8 8 8 3 1 1 0 3 4 9 . 4 3 9 4 3 . 9 8 9 2 6 4 8 . 0 9 7 3 0 4 3 . 5 8 8 2 9 1 0 5 4 9 . 3 3 7 4 3 . 7 8 9 2 6 4 7 . 9 9 7 2 9 4 4 . 0 8 9 2 7 M e a n   f o r   w e e k s 1 - 1 3 2 8 . 4 2 9 . 2 1 0 3 2 8 . 9 1 0 2 2 8 . 8 1 0 1 1 4 - 5 2 4 3 . 7 4 1 . 6 9 5 4 1 . 9 9 6 4 1 . 6 9 5 5 3 - 1 0 5 5 0 . 3 4 5 . 0 8 9 4 8 . 3 9 6 4 5 . 0 8 9 a I n t e r i m   e v a l u a t i o n   o c c u r r e d   d u r i n g   w e e k   1 4 . I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 7 9 T A B L E   2 3 M e a n   B o d y   W e i g h t s   a n d   S u r v i v a l   o f   F e m a l e   M i c e   i n   t h e   2 - Y e a r   I n h a l a t i o n   S t u d y   o f   I n d i u m   P h o s p h i d e W e e k s C h a m b e r   C o n t r o l 0 . 0 3   m g / m 3 0 . 1   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) 0 . 3   m g / m 3   ( S t o p - E x p o s u r e ) o n A v .   W t . N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f   A v .   W t . W t .   ( %   o f N o .   o f     S t u d y ( g ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s ( g ) c o n t r o l s ) S u r v i v o r s 1 1 9 . 0 6 0 1 9 . 0 1 0 0 6 0 1 9 . 0 1 0 0 6 0 1 8 . 9 1 0 0 6 0 5 2 3 . 2 6 0 2 3 . 4 1 0 1 6 0 2 3 . 4 1 0 1 6 0 2 3 . 5 1 0 1 5 9 9 2 5 . 7 6 0 2 5 . 7 1 0 0 6 0 2 5 . 8 1 0 0 6 0 2 6 . 0 1 0 1 6 0 1 3 2 8 . 1 6 0 2 8 . 0 1 0 0 6 0 2 8 . 0 1 0 0 6 0 2 7 . 7 9 9 6 0 1 7 a 3 1 . 6 5 0 2 9 . 7 9 4 5 0 2 9 . 2 9 2 5 0 3 0 . 1 9 5 5 0 2 1 3 4 . 3 5 0 3 1 . 0 9 0 5 0 3 0 . 9 9 0 5 0 3 2 . 3 9 4 5 0 2 5 3 7 . 1 5 0 3 3 . 2 9 0 5 0 3 3 . 0 8 9 5 0 3 3 . 8 9 1 5 0 2 9 3 8 . 5 5 0 3 3 . 5 8 7 5 0 3 3 . 2 8 6 5 0 3 3 . 6 8 7 4 9 3 3 4 0 . 0 5 0 3 5 . 8 9 0 5 0 3 6 . 3 9 1 5 0 3 5 . 9 9 0 4 9 3 7 4 2 . 9 5 0 3 7 . 2 8 7 5 0 3 8 . 6 9 0 5 0 3 7 . 0 8 6 4 9 4 1 4 4 . 0 4 9 3 8 . 7 8 8 5 0 4 0 . 3 9 2 5 0 3 7 . 4 8 5 4 9 4 5 4 5 . 5 4 9 3 8 . 8 8 5 5 0 4 1 . 2 9 1 5 0 3 7 . 6 8 3 4 9 4 9 4 8 . 3 4 9 4 1 . 0 8 5 5 0 4 3 . 8 9 1 5 0 3 9 . 4 8 2 4 9 5 3 4 8 . 6 4 9 4 1 . 8 8 6 5 0 4 4 . 8 9 2 5 0 3 9 . 9 8 2 4 9 5 7 5 0 . 0 4 9 4 2 . 5 8 5 5 0 4 6 . 2 9 2 5 0 4 1 . 6 8 3 4 9 6 1 5 1 . 6 4 9 4 4 . 1 8 6 5 0 4 8 . 8 9 5 5 0 4 3 . 1 8 4 4 9 6 5 5 2 . 5 4 9 4 4 . 7 8 5 4 9 4 9 . 2 9 4 5 0 4 4 . 6 8 5 4 7 6 9 5 2 . 2 4 9 4 5 . 5 8 7 4 9 4 9 . 5 9 5 5 0 4 5 . 1 8 6 4 7 7 3 5 3 . 0 4 9 4 4 . 0 8 3 4 8 4 9 . 1 9 3 5 0 4 5 . 0 8 5 4 4 7 7 5 3 . 9 4 8 4 3 . 2 8 0 4 6 4 9 . 5 9 2 5 0 4 5 . 2 8 4 4 2 8 1 5 4 . 8 4 8 4 4 . 9 8 2 4 1 5 0 . 1 9 1 4 9 4 7 . 0 8 6 4 1 8 5 5 3 . 0 4 8 4 1 . 8 7 9 4 0 4 7 . 2 8 9 4 9 4 4 . 6 8 4 4 0 8 9 5 2 . 9 4 7 4 1 . 9 7 9 3 8 4 6 . 5 8 8 4 8 4 3 . 9 8 3 3 6 9 3 5 2 . 1 4 6 3 8 . 6 7 4 3 5 4 5 . 9 8 8 4 6 4 4 . 0 8 5 3 3 9 5 5 1 . 5 4 6 3 9 . 3 7 6 2 9 4 5 . 1 8 8 4 5 4 3 . 9 8 5 3 0 9 7 5 2 . 6 4 5 3 9 . 3 7 5 2 7 4 6 . 3 8 8 4 2 4 4 . 3 8 4 2 9 9 9 5 2 . 6 4 4 3 8 . 8 7 4 2 3 4 5 . 9 8 7 4 0 4 3 . 5 8 3 2 9 1 0 0 5 2 . 4 4 3 3 9 . 7 7 6 1 8 4 7 . 0 9 0 3 5 4 2 . 9 8 2 2 6 1 0 3 5 2 . 0 4 2 3 9 . 1 7 5 1 6 4 7 . 0 9 0 3 5 4 2 . 9 8 3 2 4 1 0 5 5 0 . 3 4 2 3 9 . 8 7 9 1 4 4 6 . 6 9 3 3 4 4 1 . 9 8 3 2 2 M e a n   f o r   w e e k s 1 - 1 3 2 4 . 0 2 4 . 0 1 0 0 2 4 . 1 1 0 0 2 4 . 0 1 0 0 1 4 - 5 2 4 0 . 2 3 5 . 4 8 8 3 6 . 3 9 0 3 5 . 2 8 8 5 3 - 1 0 4 5 2 . 1 4 1 . 7 8 0 4 7 . 3 9 1 4 3 . 7 8 4 a I n t e r i m   e v a l u a t i o n   o c c u r r e d   d u r i n g   w e e k   1 4 . 8 0 I n d i u m   P h o s p h i d e ,   N T P   T R   4 9 9 C l i n i c a l   f i n d i n g s   o b s e r v e d   d u r i n g   t h e   s t u d y   i n c l u d e d a b n o r m a l   b r e a t h i n g ,   t h i n n e s s ,   a n d   r u f f l e d   f u r .     T h e s e f i n d i n g s   w e r e   m o s t   c o m m o n   i n   t h e   0 . 0 3   m g / m 3   g r o u p s , f o l l o w e d   b y   t h e   0 . 3   a n d   0 . 1   m g / m 3   g r o u p s .     T h i n n e s s a n d   r u f f l e d   f u r   w e r e   n o t e d   a s   e a r l y   a s   5   m o n t h s ,   a n d a b n o r m a l   b r e a t h i n g   w a s   f i r s t   o b s e r v e d   a t   1 4   m o n t h s . P a t h o l o g y   a n d   S t a t i s t i c a l   A n a l y s e s T h i s   s e c t i o n   d e s c r i b e s   t h e   s t a t i s t i c a l l y   s i g n i f i c a n t   o r b i o l o g i c a l l y   n o t e w o r t h y   c h a n g e s   i n   t h e   i n c i d e n c e s   o f n e o p l a s m s   a n d / o r   n o n n e o p l a s t i c   l e s i o n s   o f   t h e   l u n g , b r o n c h i a l   a n d   m e d i a s t i n a l   l y m p h   n o d e s ,   l i v e r ,   s m a l l i n t e s t i n e ,   h e m a t o p o i e t i c   s y s t e m ,   a n d   c a r d i o v a s c u l a r s y s t e m .     S u m m a r i e s   o f   t h e   i n c i d e n c e s   o f   n e o p l a s m s a n d   n o n n e o p l a s t i c   l e s i o n s ,   i n d i v i d u a l   a n i m a l   t u m o r d i a g n o s e s ,   s t a t i s t i c a l   a n a l y s e s   o f   p r i m a r y   n e o p l a s m s t h a t   o c c u r r e d   w i t h   a n   i n c i d e n c e   o f   a t   l e a s t   5 %   i n   a t   l e a s t o n e   a n i m a l   g r o u p ,   a n d   h i s t o r i c a l   i n c i d e n c e s   f o r   t h e   n e o - p l a s m s   m e n t i o n e d   i n   t h i s   s e c t i o n   a r e   p r e s e n t e d   i n A p p e n d i x   C   f o r   m a l e   m i c e   a n d   A p p e n d i x   D   f o r   f e m a l e m i c e . L u n g :     A t   2   y e a r s ,   t h e r e   w e r e   s i g n i f i c a n t   i n c r e a s e s   i n t h e   i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   c a r c i n o m a   i n   a l l g r o u p s   o f   e x p o s e d   m a l e s   a n d   i n   f e m a l e s   e x p o s e d   t o 0 . 0 3   o r   0 . 3   m g / m 3   ( T a b l e s   2 4 ,   C 3 ,   a n d   D 3 ) .     T h e i n c i d e n c e   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a   w a s i n c r e a s e d   i n   0 . 1   m g / m 3   f e m a l e s ,   a n d   t h e   i n c i d e n c e s   o f a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d ) w e r e   i n c r e a s e d   i n   a l l   e x p o s e d   g r o u p s   o f   f e m a l e s .     T h e i n c i d e n c e s   o f   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   a d e n o m a ,   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r   c a r c i n o m a ,   a n d   a l v e o l a r / b r o n c h i o l a r a d e n o m a   o r   c a r c i n o m a   ( c o m b i n e d )     i n   m o s t   g r o u p s   o f e x p o s e d   m a l e s   a n d   f e m a l e s   e x c e e d e d   h i s t o r i c a l   c o n t r o l r a n g e s   f o r   2 - y e a r   N T P   s t u d i e s   i n   w h i c h   c h a m b e r c o n t r o l s   w e r e   g i v e n   N I H - 0 7   f e e d   ( i n h a l a t i o n   s t u d i e s ) a n d   c o n t r o l   m i c e   w e r e   g i v e n   N T P - 2 0 0 0   ( a l l   r o u t e s ) ( T a b l e s   2 4 ,   C 4 a ,   a n d   D 4 a ) .     T h e   e x c e p t i o n s   i n c l u d e t h e   0 . 0 3   m g / m 3     a n d   0 . 1   m g