التسلسل الزمني للتصلب الحدبي
يمتدُ تاريخُ أبحاثِ التصلب الحَدَبِي إلى أقلِ من 200 عام. التصلب الحَدَبي  ويُدعى اختصارًا TSC، هوَ اضطرابٌ جينيٌ نادرٌ مٌتعددُ الأجهزة، ويُمكنُ أن يؤدي إلى نمو أورامٍ حميدة في الدماغ أو في الأعضاءِ الحيوية الأخرى مثل الكلية، والقلب، والعين، والرئة، والجلد. يَترافقُ التصلب الحَدَبي مع مجموعةٍ من الأعراض والتي تتضمن نوباتٍ صرعية، وتأخرٍ نمائي، واضطراباتٍ سلوكية، وتشوهاتٍ جلدية، بالإضافة إلى أمراضٍ في الرئة والكلية. يحدثُ التصلب الحَدبي بسبب طفراتٍ في واحدٍ من الجينين، TSC1 وTSC2، واللذان على الترتيب يُشفران بروتيني همراتن وتوبرين، حيثُ تعمل هذه البروتينات كابتاتٍ للنمو الورمي ومنظماتٍ لتمايُزِ وتكاثرُ الخلايا. سابقًا كان التَصلب الحَدَبي يُعتبر مرضًا نادرًا لافتًا للنظر، ولكنهُ الآن أصبح محورًا مُهمًا للبحثِ حول تكونِ الأورام وكبتها.

عادةً ما يُقسم تاريخُ البُحوث المتعلقة بالتصلب الحَدبَي إلى أربعِ فترات. في أواخرٍ القرن التاسع عشر، وصفَ أطباءٌ بارزون يعلمون في المستشفياتِ التعليمية الأوروبية أولًا المظاهر الطبية القشرية والجلدية، وقد كرمَ هؤلاء الباحثون الأوائل بتسمياتٍ للتصلب الحَدبي مرُتبطةٍ بأسمائهم مثل «مرض برنفيل» و«ورم برينغل الغدي الزهمي». في بدايةِ القرن العشرين، حُددت هذه الأعراض بأنها مرتبطةٌ بحالةٍ طبيةٍ واحدة، واكتُشف أنَّ المرض يُصيب أعضاء أُخرى، وأنَّ المرض مُتباينٌ في شدته وتختلفُ مظاهره من حالةٍ إلى أُخرى. شهدت أواخر القرن العشرين تحسُناتٍ كبيرة في تقنيات التصوير القحفي، وأيضًا اكتُشف الجينين المُرتبطان بالمرض. أخيرًا، شهدت بدايةُ القرن الحادي والعشرين بدايةً في الفهم الجزيئي للمرض، بالإضافة إلى جوانب علاجية غير جراحية مُحتملة.

القرن التاسع عشر 

1835 نَشر طبيب الجلد الفَرنسي بيير فرانسوا أوليف راير أطلسًا لأمراضِ الجلد، يحتوي على 22 لوحة ملونة كبيرة مع 400 شَكل، مَعروضة بترتيبٍ جهازي. الشَكل الأول في الصفحة 20، يُعتبر أول رسم يَصف مرض التَصلب الحَدَبي، وعُنونَ باسم "végétations vasculaires" (تَعني الناميات الوعائية)، حيثُ لاحظ راير أنَّ هُناك «أوعية دموية صغيرة، ذات مظهر حطاطي، تنمو سريعًا وتنتشر على الأنف وحول الفم». لم يذكُر أيَّ حالةٍ طبية مُرتبطة بهذا الاضطراب الجلدي.

1850 وَصف طبيبا الجلد الإنجليزيين توماس أديسون والسير ويليام غول، في تقارير مستشفى غاي، حالة فتاة في الرابعة من عُمرها ولديها «طفح غريب يمتد عبر الأنف ويؤثر بشكلٍ طفيف على كلا الخدين»، وأطلقا عليه اسم "vitiligoidea tuberosa" (تَعني تخطيط بهاقي حَدَبي).

1862 قامَ الطبيب الألماني فريدرش دانيل فون ركلينغهاوزن، والذي كان يعمل مساعدًا لرودلف فيرخوف في معهد التشريح المرضي في برلين، بتقديم حالة لجمعية التوليد في المدينة، حيثُ كانَ قلب الرضيع الذي تُوفي بعد التقاطه لبضعة أنفاسٍ فسحب مُصابًا بعدة أورام، فأطلق على هذه الأورام تسمية «أورام عضلية» (myomata)، كان واحدٌ منها بحجم بيضة الحمام. كما لاحظَ أنَّ الدماغ يحتوي على عددٍ كبيرٍ من التصلبات، وكان شبه مؤكد أنها ورم عضلي مُخطط قلبي وحدبات قشرية دماغية لمرض التصلب الحدبي، ولكنه فشلَ في التعرض على المرض المُميز، واعتبرهُ صفةً تشريحيةً مرضيةً غَريبة. بدلًا من ذلك، أصبح اسم فون ركلينغهاوزن مرتبطًا بالورام الليفي العصبي، وذلك بعد نشره بحثًا تقليديًا عام 1881.

1864 نشر أخصائي علم الأمراض الألماني رودلف فيرخوف عملاً مكوناً من ثلاثة مجلداتٍ عن الأورام، والتي وصفت الطفل المُصاب بالتصلب الحدبي الدماغي والورم العضلي المخطط القلبي. يُعتبر وصف رودلف أول إشارةً إلى أنَّ هذا المرض قد يكون مرضًا وراثيًا، حيثُ أنَّ أُخت الطفل تُوفيت بسبب ورمٍ دماغي.

1880 حَصل طبيب الأعصاب الفرنسي ديزري-ماغلوار بورنفيل على فرصةٍ للتعامل مع المَرض الذي يحملُ اسمه (التَصلب الحدبي يُسمى أيضًا مرض بورنفيل)، وكانَ يعمل مساعدًا غيرَ رسميٍ لجان مارتن شاركو في مستشفى بيتي سالبترير. بينما كانَ ديزري يحلَ محلَّ أستاذه لويس ديلاسيوف، ذهبَ إلى ماري، وهي فتاة تبلغُ من العُمر 15 عامًا وتعاني من تَأخُرٍ حركيٍ نفسي، وصرع، وطفحٍ حطاطي حويصلي متمادٍ في الأنف والخدين والجبين، وَلديها تاريخ من النوبات منذُ مرحلة الرضاعة، وكانت قد نُقلت إلى مستشفى الأطفال وهي في الثالثةِ من عمرها، وحددت كحالةٍ ميؤوسٍ منها. كانت تُعاني أيضًا من صعوباتٍ في التعلم، ولم يكن بإمكانها المشي أو التحدث؛ وبينما كانت تحتَ رعاية بورنفيل، ازداد عندها عدد النوبات، والتي جاءت على شكل مجموعات. عُولجت بالكينا، وبروميد الكافور، ونتريت الأميل، وباستعمال العلقيات خلف الأذن. تُوفيت ماري في المُستشفى بتاريخ 7 مايو 1879. أظهر تشريح الجثة بعد الوفاة وجود حدباتٍ صلبةٍ كثيفةٍ في تلافيف الدماغ، وأطلقَ بورنفيل عليها اسم "Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales" (التصلب الحَدبي لتلافيف المخ)، كما خَلصَ بورنفيل إلى أنَّ هذه الحدبات كانت مصدرَ النوبات، بالإضافة لذلك، عُثرَ في الكليتين على كتلٍ صلبةٍ بيضاء، بحجمِ حبة الجوز.

1881 وصفَ الطبيب الألماني هارتغين حالةً لطفلٍ عُمره يومين تُوفي في حالة صرعية، وكشفَ الفحص بعد الوفاة عن وجودِ أورامٍ صغيرة في البطينات الجانبية للدماغ مع تصلباتٍ قشرية، وأطلقَ عليه اسم "glioma gangliocellulare cerebri congenitum" (ورم دبقي عقدي الخلايا دماغي خلقي).

1881 قام بورنفيل وإدوارد بريسو بفحص طفلٍ يبلغ من العمر 4 سنوات في مستشفى بيسيتر، ومثل السابق، كان لدى المريض حدباتٌ قشرية وصرع وصعوبات في التعلم، إضافة لوجود لغط في القلب. وأظهر الفحص بعد الوفاة أنَّ لديه أورام صلبة صغيرة في جدران البطين في الدماغ (عقيدات تحت البطانة العصبية)، بالإضافة لوجود أورامٍ صغيرة في الكليتين (أورام شحمية عضلية وعائية).

1885 وثقَ الطبيبان الفرنسيان فيليكس بالزر وبيير يوجين مينتري حالةً مُصابة بورمٍ غدّي في الغدد الدهنية الموجودة في الوجه وفروة الرأس (adénomes sébacés de la face et du cuir)،، ومنذُ ذلك الوقت ثبتَ أنَّ المُصطلح المُستعمل غير صحيح؛ لأنها ليست أورامًا غدية وليست خارجةً من الغدد الدهنية، وأصبح الطفح الجلدي يُعرف منذئذٍ باسم «ورم وعائي ليفي وجهي».

1885 نشرَ طبيبا الجلد فرانسوا هنري هالوبو وإيميلي ليريددي عن حالةٍ مُصابة بورم غدي زهمي ذي طبيعةٍ ليفية صلبة. وقد وصفا أولًا اللويحات الحرشاء ثُم وصفا لاحقًا وجود ارتباطٍ بين الطفح الوجهي والصرع.

1890 وصف طبيب الجلد الإسكتلندي جون جيمس برينغل، والذي كان يعمل في لندن، حالة امرأة تبلغُ من العمر 25 عامًا، تُعاني من تدني الذكاء عن المُعدل الطبيعي، إضافة لوجود آفاتٍ خشنة على ذراعيها وساقيها وطفحٍ حطاطي في الوجه. لَفَت جون برينغل الانتباه إلى خمسةِ تقاريرَ سابقة، منها اثنان لم ينشرا. أصبح مُصطلح ورم برينغل الغدي الدهني شائِعًا لوصف الطفح الوجهي.

بداية القرن العشرين 

1901 درسَ الطبيب الإيطالي جي بي بليتسي مرضيات الآفات الدماغية، حيثُ أشارَ إلى طبيعتها المُتعلقة بخلل التنسج، والتوضع القشري المغاير، والميالين المعيب. قام بليتسي بتصنيف الحدبات إلى النوع الأول (سطح أملس) والنوع الثاني (مع انخفاضاتٍ مركزية).

1903 وصفَ الطبيب الألماني ريتشارد كوثي أورامًا ليفية مُحيطةً بالظفر، والتي أُعيد اكتشافها مرةً أُخرى على يد الطبيب الهولندي يوهانس كوينين عام 1932، وتعرف باسم أورام كوينين.

1906 اعتبرَ طبيب الأعصاب الأسترالي ألفريد والتر كامبل، والذي كان يعمل آنذاك في إنجلترا، أنَّ الآفات الموجودة في الدماغ والجلد والقلب والكلى يسببها مرضٌ واحد، كما وصف المَرض الظاهر بالعين لأول مرة. ساعدتهُ مراجعته لعشرين حالةٍ موثقة على اقتراح تشخيصٍ ثلاثي الأعراض والذي يُنسب بشكلٍ أكبر إلى فوغت.

1908 وضعَ طبيب الأطفال والأعصاب الألماني هاينريش فوغت معاييرَ تشخيص التصلب الحدبي، وأكدَ على العلاقة بين الطفح الوجهي والآثار العصبية في الحدبات القشرية. استمر ثالوث فوغت من الصرع والعته والورم الغدي الدهني لمدة 60 عامًا، حتى اكتشف مانويل غوميز أنَّ أقل من ثلث مرضى التصلب الحدبي كان لديهم الأعراض الثلاثة.

1910 يُعتبر ج. كيربكزنيك أول من حددَ أنَّ التصلب الحدبي هو حالة وراثية، حيثُ وصف حالاتٍ لتوائم متطابقة إخوة، وأيضًا لعائلةٍ واحدة فيها ثلاثة أجيال مُتعاقبة مُتأثرة بالتصلب الحدبي.

1911 وثّق إدوارد شيرلوك، وهو محامٍ ومُحاضر في علم الأحياء، تسعَ حالاتٍ في كتابه عن «ضُعف العقل»، وصاغَ إدوارد مُصطلحَ "epiloia" (تصلب معجر)، وهو لفظ منحوت من "epilepsy" (الصرع) و"anoia" (الغَباء). لم يعد هذا المُصطلح مستعملًا كثيرًا كمرادفٍ للتصلب الحدبي. في عام 1981، اقترحَ عالم الوراثة روبرت جيمس غورلين بأنَّ هذا المصطلح قد يكون اختصارًا مُفيدًا لِلصرع (epilepsy) وانخفاض الذكاء (low intelligence) والورم الغدي الدهني (adenoma sebaceum).

1913 يُنسب الفضل إلى هـ. بيرغ في تدوينه لأول مرة أنَّ التصلب الحدبي هو اضطرابٌ وراثي، مُشيرًا أنَّ انتقاله يكون عبر جيلين أو ثلاثة أجيال.

1914 وصفَ ب. شوستر مريضًا مع ورمٍ غدي دهني وصرع ولكن ذكاءه طبيعي، ويُسمى هذا التعبير الظاهري المُخفف للتصلب الحدبي باسم "forme fruste" (أي، شَكْل مُسْدَف، وهو شكل خفيف ولانموذجي من المرض).

1918 نشرَ الطبيب الفرنسي رينيه لوتيمباغير أول تقريرٍ لحدوث داء الرئة الكيسي في مريضٍ بالتصلب الحدبي، بعدما توفيت مرأة بالغة من العمر 36 عامًا بسبب استرواح الصدر ثنائي الجانب. يعتقدُ رينيه لوتيمباغير أنَّ الكيسات والعقيدات قد تكون منتقلة من الساركومة الليفية الكلوية. هذه المُضاعفة تُصيب النساء فقط، وتُعرف باسم الورام العضلي الأملس الوعائي اللمفي.

1920 وصف طبيب العيون الهولندي جان فان دير هوف ورمًا عابيًا شبكيًا (ورم أعدس)، وقامَ بجمع التصلب الحدبي والورام الليفي العصبي معًا باسم «المتلازمة العدسية» (أصبحت تُدعى لاحقًا المتلازمات العصبية الجلدية).

1924 أشار هـ. ماركوس أنَّ السمات المميزة للتصلب الحدبي مثل التكلسات داخل القحف تكون مرئية عبر الأشعة السينية.

منتصف القرن العشرين 
1932 درسَ ماكدونالد كريتشيلي وشارلز ج. س. إيرل 29 مريضًا بالتصلب اللوحي والموجودين في مستشفيات الأمراض العقلية، حيثُ وصفوا حركاتٍ سلوكية-غير طبيعية في اليد ومواقف غريبة وحركاتٍ متكررة (نمطية)، والتي تُشابه طيف التوحد، ولكن على الرغم من ذلك، كان هذا الوصف قبل 11 عامًا من اقتراح ليو كانر لمصطلح "autism" (التوحد). لاحظوا أثناء الدراسة وجود بقعٍ بيضاء على الجلد (بقع ناقصة الملانين).

1934 بيّنَ ن. جا. بيركويتز ول. جي. راجلر احتمال تشخيص التصلب الحدبي باستعمال تصوير الدماغ المحقون بالغاز لإظهار العقيدات تحت البطانة العصبية غير المُتكلسة، والتي تُشبه الشمع المتساقط في الشمعة المُشتعلة على البطينات الجانبية.

1942 اقترح سيلفان إي. مولتن مُركب التصلب الحدبي (the tuberous sclerosis complex)، والذي أصبح الاسم المُفضل حاليًا، حيثُ فسرَ الطبيعة الجهازية المُتعددة لهذا المرض. قدم مولتن ثلاث كلماتٍ لوصف المرض وفقًا لعلم الأمراض: الآفة الأساسية هي عيبية، تُصبح بدورها شبيهة بالورم (ورم عابي) أو ورم حقيقي (ورم أرومي عابي).

1954 هجّنَ عالم الأمراض النرويجي ريدار إيكر نسلًا من جرذان ويستار لديها قابليةٌ لحدوث ورم غدي كلوي. أصبحت جرذات إيكر نموذجًا مهمًا للسرطان المُوَرث سياديًا.

1966 قادَ فانور بيرو وبريس وير عمليات التدخل الجراحي للصرع في التصلب الحدبي، ومن المرضى السبعة الذين خضعوا لاستئصال الحدبة القشرية، أصبح اثنان منهم خاليين من النوبات الصرعية. قبل هذا، عُولج أربعة مرضى فقط جراحًيا لعلاج النوبات الصرعية المُرافقة للتصلب الحدبي.

1967 استعرضَ جا.سي. لاغوس ومانويل رودريغيز غوميز 71 حالةً مُصابةً بالتصلب الحدبي، ووجدوا أنَّ 38% من المرضى يكون معدل الذكاء لديهم طبيعيًا.

1971 طورَ عالم الوراثة الأمريكي ألفريد ندسون فرضية ندسون لتفسير تكون ورم أرومة الشبكية في الأطفال والبالغين. كان لدى الأطفال طفرة جنسية خلقية والتي اتحدت مع طفرة جسدية عمرية مُبكرة مؤديةً إلى الورم. ينطبق هذا النموذج على العديد من الحالات التي تتضمن جيناتٍ كابتة للورم مثل التصلب الحدبي. في ثمانينيات القرن العشرين، عززت دراسات كنودسن على جرذان إيكر من هذه الفرضية.

1975 أشارَ جيوسبي بامبيغليون وإي. بيغ، في رسالةٍ إلى مجلة ذا لانسيت، أنَّ حوالي 69% من المرضى تَعرضوا لتشجناتٍ صرعية.

1975 استخدمَ ريمان تخطيط الصدى الطبي لأور مرةٍ لفحص الكلى المصابة بالتصلب الحدبي في حالةٍ لامرأة تبلغ من العمر 35 عامًا تُعاني من فشلٍ كلويٍ مزمن.

أواخر القرن العشرين 

1976 أَثبتَ التصوير المقطعي المُحوسب (اخترع عام 1972) أنهُ أداةٌ ممتازة لتشخيص الأورام الدماغية في الأطفال، بما يتضمن الأورام الموجودة في التَصلب الحَدَبي.

1979 نشر مانويل غوميز أفرودةً بعنوان "Tuberous Sclerosis" (التصلب الحدبي)، والذي ظلَ الكتاب المرجعي لثلاث طبعاتٍ على مدى عقدين، حيثُ يصف الكتاب لأول مرة الطيف السريري الكامل لمرض التصلب الحدبي، كما يصف مجموعةً جديدةً من المعايير التشخيصية لتحل محل ثالوث فوغت.

1982 نجحَ كينيث أرندت بعلاج ورم وعائي ليفي وجهي باستعمال ليزر الأرغون.

1983 قُورنَ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET، اخترع عام 1981) بالتصوير المقطعي المحوسب (CT) وتخطيط أمواج الدماغ (EEG)، حيثُ وجدَ أنهُ قادرٌ على تحديد تموضع الحدبات القشرية المخية المحدثة للصرع والتي قد لا تلاحظ من دونه.

1984 اكتُشفت مجموعةٌ من التشنجات الطِفلِية في التصلب الحدبي والتي تُسبق بتفريغٍ بؤري عبر تخطيط أمواج الدماغ.

1985 استُخدمَ التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI، اختُرع عام 1980) لأول مرة في التصلب الحدبي لتحديد المناطق المتأثرة في دماغ فتاةٍ مُصابة بالتصلب الحدبي.

1987 تقررَ أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي مُفضل على التصوير المقطعي المُحوسب في الحساسية والنوعية. في دراسةٍ شملت 15 مريضًا، حيثُ حُدِدَت عقيدات تحت البطانة العصبية مُوجهة نحو البطينات الجانبية في 12 مريضًا، وانفتال في الهيكل القشري الطبيعي في 10 مرضى (تناظر الحدبات القشرية)، وأيضًا حُددت بطينات متوسعة في 5 مرضى، كما لُوحظَ وجو ورم نجمي معروف من العقيدات الحميدة تحت البطانة العصبية في مريضٍ واحد.

1987 وُجدَ أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي قادرٌ على توقع الشدة السريرية للمرض (النوبات الصرعية والتأخير النمائي)، حيثُ أُجريت دراسة على 25 مريضًا، وُجدَ فيها علاقةٌ مع عدد الحدبات القشرية المُحددة، وعلى النقيض من ذلك، فإنَّ التصوير المقطعي المُحوسب لم يكن مُفيدًا في التوقع، ولكنه تفوقَ في تحديد الآفات المُتكلسة.

1987 حدد تحليل الارتباط الجيني في 19 عائلة مُصابة بالتصلب الحدبي، جينًا على الكروموسوم 9.

1988 في دراسةٍ على 6 أطفال مُصابين بالتصلب الحدبي، استُخدِمَ التصوير بالرنين المغناطيسي، حيثُ وَجدَ حدباتٍ قشرية تُقابل بالضبط موقع بُؤر تخطيط الدماغ الكهربائي، وخصيصًا الحدبات القشرية الأمامية التي ترتبط مع نوباتٍ أكثرُ تعقيدًا.

1990 وُجدَ أنَّ مُضاد الصرع فيغاباترين فعالٌ جدًا في علاجِ التشجنات الرضيعية، خاصةً في الأطفال المصابين بالتصلب الحدبي. في عام 1997 اكتُشف أنه من الآثار الجانبية المُحتملة للفيغاباترين إحداثُ تضيقٍ مستمرٍ شديد في المجال البصري، لذلك أصبحت المعالجة الأحادية بالفيغاباترين مُقيدةٌ إلى حدٍ كبير في مجموعةٍ من المرضى.

1992 حدد تحليل الارتباط الجيني موقع جينٍ ثانٍ على الكرومسوم 16p13.3، على مقربةٍ من جين النوع الأول من مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD1).

1993 أعلن الاتحاد الأوروبي للتصلب الحدبي بالكروموسوم 16 عن استنساخ TSC2، ومنُتجه يُسمى توبرين.

1994 اكتُشفَ أنَّ جرذان إيكر عبارةٌ عن نموذج حي على التصلب الحدبي، لامتلاكها طفرة على الجين الجرذي المُناظر لجين TSC2.

1995 وُثقَ أنَّ متواليات التصوير بالرنين المغناطيسي مع استعادة السائل الموهن بالانقلاب (FLAIR) أفضل بِكثير في تحديدِ الحدبات الصغيرة من تقنية الصور في الزمن الثاني الموزون (T2-weighted images)، وخاصةً الحدبات تحت القشرة.

1997 أعلن اتحاد TSC1 عن استنساخ TSC1، ومنُتجه يُسمى همراتن.

1997 اكتُشف أنَّ جين PKD1، والذي يؤدي إلى مرض الكلى متعدد الكيسات الجسدي السائد، وجين TSC2 مُتقاربين على الكرموسوم 16p13.3. قام فريق في معهد علم الوراثة الطبية في ويلز بدراسةٍ على 27 مريضًا لا علاقةً لهم بمرض التصلب الحدبي والمرض الكيسي الكلوي، حيثُ توصلوا أنَّ مرض الكلية الشديد في مرضى التصلب الحدبي غالبًا يحدثُ بسبب حذفٍ جيني مُجاور في TSC2 وPKD1، كما لاحظوا أيضًا أنَّ المرض يختلف (يحدث بوقت مُبكر وأكثر شدة) عن المرضى المُصابين بمرض الكلى متعدد الكيسات الجسدي السائد، وأنَّ مرضى TSC1 لا يعانون من مرضٍ كيسيٍ كبير.

1997 قامَ كلٌ مِن باتريك بولتون وبول غريفيث بفحصِ 18 مريضًا مُصابين بالتصلب الحدبي، وكان نِصفهم مُصابًا بنوعٍ من التوحد، كما وجدوا رابطًا قويًا بين مرضى التوحد والحدبات في الفصوص الصدغية.

1998 أصدرَ مؤتمر إجماع التصلب الحدبي معاييرًا تشخيصية مُنقحة، وهي المعايير الحالية للمرض.

1998 قام فريقٌ إيطالي باستخدام تخطيط الدماغ المغناطيسي (MEG) لدراسة 3 مرضى يُعانون من التصلب الحدبي والصرع الجزئي. بالاشتراك مع استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي، استطاعَ الفريق دراسةَ الارتباط بين المناطق الحدبية في الدماغ والخلل الوظيفي العصبي والمناطق المُولدة للصرع. ستؤكد دراسات لاحقة أنَّ تخطيط الدماغ المغناطيسي يَتفوق على تخطيط أمواج الدماغ في تحديد الحدبات المولدة للصرع، والتي قد تكون قابلةً للاستئصال الجراحي.

القرن الحادي والعشرون 

2001 إجراء دراسة تعرض على مجموعةٍ متعددة من المراكز، حيثُ شملت العينة 224 مريضًا، وقد تم فحصهم بالنسبة للطفرات وشدة المرضي. المرضى المُصابون بـ TSC1 كانوا أقلَ شدةٍ من أولئك المُصابين بـ TSC2، حيثُ كان لديهم نوبات تشنجية وضعف ذهني أقل، كما كانت بعض أعراض التصلب الحدبي نادرة أو غير موجودة لديهم. كان الاستنتاج بأنه «يظهر بأنَّ طفرات الخط الإنتاشي والطفرات الجسدية أقل شيوعًا في TSC1 من TSC2».

2002 عملت العديد من المجموعات البحثية على التحقق من كيفية عمل المُنتجات الجينية TSC1 وTSC2 (همراتن وتوبرين) معًا على تثبيط هدف الثدييات من الراباميسين (mTOR)-يتوسط إرسال الإشارات مع التيار. يُنظم هذا المسار المهم تكاثر الخلايا وتثبيط الأورام.

2002 وجد أنَّ العلاج بالراباميسين (سيروليموس) يُقلص الأورام في نماذج التصلب الحدبي من جرذان إيكر (TSC2) وفأر (TSC1).

2006 أظهرت التجارب الصغيرة نتائجًا مُبشرة في استخدام الراباميسين لتقليص الورم الشحمي العضلي الوعائي والأورام النجمية. بدأت العديد من التجارب السريرية الكبيرة مُتعددة المراكز بعلاج الورام العضلي الأملس الوعائي اللمفي والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي بالراباميسين، كما أنَّ أورام النجميات العملاقة عُولجت بالإيفيروليموس المُشتق من الراباميسين.

2012

عُقد مؤتمرٌ للتوافق ونشر المبادئ التوجيهية المُنقحة لتشخيص التصلب الحدبي والتعامل معه.

المراجع

مراجع إضافية 

 
 
 
 

الجداول الزمنية للطب
يمتدُ تاريخُ أبحاثِ التصلب الحَدَبِي إلى أقلِ منعام . التصلب الحَدَبي ويُدعى اختصارًا TSC ، هوَ اضطرابٌ جينيٌ نادرٌ مٌتعددُ الأجهزة ، ويُمكنُ أن يؤدي إلى نمو أورامٍ حميدة في الدماغ أو في الأعضاءِ الحيوية الأخرى مثل ال كلية ، و القلب ، و العين ، والرئة ، و الجلد . يَترافقُ التصلب الحَدَبي مع مجموعةٍ من الأعراض و التي تتضمن نوباتٍ صرعية ، وتأخرٍ نمائي ، واضطراباتٍ سلوكية ، وتشوهاتٍ جلدية ، ب الإضافة إلى أمراضٍ في الرئة وال كلية . يحدثُ التصلب الحَدبي ب سبب طفراتٍ في واحدٍ من الجينين ، TS C1 وTS C2 ، و اللذان على الترتيب يُشفران بروتيني همراتن وتوبرين ، حيثُ تعمل هذه البروتينات كابتاتٍ ل النمو الورمي ومنظماتٍ لتمايُزِ وتكاثرُ الخلايا . سابقًا كان التَصلب الحَدَبي يُعتبر مرضًا نادرًا لافتًا ل النظر ، ولكنهُ الآن أصبح محورًا مُهمًا للبحثِ حول تكونِ الأورام وكبت ها . عادةً ما يُقسم تاريخُ البُحوث المتعلقة بالتصلب الحَدبَي إلى أربعِ فترات . في أواخرٍ القرن التاسع عشر ، وصفَ أطباءٌ بارزون يعلمون في المستشفياتِ التعليمية الأوروبية أولًا المظاهر الطبية القشرية و الجلدية ، و قد كرمَ هؤلاء الباحثون الأوائل بتسمياتٍ للتصلب الحَدبي مرُتبطةٍ بأسمائهم مثل « مرض برنفيل » و « ورم برينغل الغدي الزهمي » . في بدايةِ القرن العشرين ، حُددت هذه الأعراض ب أن ها مرتبطةٌ بحالةٍ طبيةٍ واحدة ، واكتُشف أنَّ المرض يُصيب أعضاء أُخرى ، وأنَّ المرض مُتباينٌ في شدت ه وتختلفُ مظاهر ه من حالةٍ إلى أُخرى . شهدت أواخر القرن العشرين تحسُناتٍ كبيرة في تقنيات التصوير القحفي ، وأيضًا اكتُشف الجينين المُرتبطان ب المرض . أخيرًا ، شهدت بدايةُ القرن الحادي و العشرين بدايةً في الفهم الجزيئي ل المرض ، ب الإضافة إلى جوانب علاجية غير جراحية مُحتملة . القرن التاسع عشر 1835 نَشر طبيب الجلد الفَرنسي بيير فرانسوا أوليف راير أطلسًا لأمراضِ الجلد ، يحتوي علىلوحة ملونة كبيرة معشَكل ، مَعروضة بترتيبٍ جهازي . الشَكل الأول في الصفحة يُعتبر أول رسم يَصف مرض التَصلب الحَدَبي ، وعُنونَ ب اسم " végétations vasculaires " ( تَعني الناميات الوعائية ) ، حيثُ لاحظ راير أنَّ هُناك « أوعية دموية صغيرة ، ذات مظهر حطاطي ، تنمو سريعًا و تنتشر على الأنف و حول الفم » . لم يذكُر أيَّ حالةٍ طبية مُرتبطة ب هٰذا الاضطراب الجلدي . 1850 وَصف طبيبا الجلد الإنجليزيين توماس أديسون والسير ويليام غول ، في تقارير مستشفى غاي ، حالة فتاة في الرابعة من عُمر ها و لدي ها « طفح غريب يمتد عبر الأنف و يؤثر بشكلٍ طفيف على كلا الخدين » ، وأطلقا علي ه اسم " vitiligoidea tuberosa " ( تَعني تخطيط بهاقي حَدَبي ) . 1862 قامَ الطبيب الألماني فريدرش دانيل فون ركلينغهاوزن ، و الذي كان يعمل مساعدًا لرودلف فيرخوف في معهد التشريح المرضي في برلين ، ب تقديم حالة ل جمعية التوليد في المدينة ، حيثُ كانَ قلب الرضيع الذي تُوفي بعد التقاط ه ل بضعة أنفاسٍ فسحب مُصابًا ب عدة أورام ، ف أطلق على هذه الأورام تسمية « أورام عضلية » ( myom ata ) ، كان واحدٌ من ها ب حجم بيضة الحمام . كما لاحظَ أنَّ الدماغ يحتوي على عددٍ كبيرٍ من التصلبات ، و كان شبه مؤكد أن ها ورم عضلي مُخطط قلب ي وحدبات قشرية دماغية لمرض التصلب الحدبي ، و لٰكن ه فشلَ في التعرض على المرض المُميز ، واعتبرهُ صفةً تشريحيةً مرضيةً غَريبة . بدلًا من ذلك ، أصبح اسم فون ركلينغهاوزن مرتبطًا بالورام الليفي العصبي ، و ذٰلك بعد نشر ه بحثًا تقليديًا عام 1864 نشر أخصائي علم الأمراض الألماني رودلف فيرخوف عملاً مكوناً من ثلاثة مجلداتٍ عن الأورام ، و التي وصفت الطفل المُصاب بالتصلب الحدبي الدماغي والورم العضلي المخطط القلبي . يُعتبر وصف رودلف أول إشارةً إلى أنَّ هذا المرض قد يكون مرضًا وراثيًا ، حيثُ أنَّ أُخت الطفل تُوفيت ب سبب ورمٍ دماغي . 1880 حَصل طبيب الأعصاب الفرنسي ديزري - ماغلوار بورنفيل على فرصةٍ ل التعامل مع المَرض الذي يحملُ اسم ه ( التَصلب الحدبي يُسمى أيضًا مرض بورنفيل ) ، وكانَ يعمل مساعدًا غيرَ رسميٍ لجان مارتن شاركو في مستشفى بيتي سالبترير . بينما كانَ ديزري يحلَ محلَّ أستاذ ه لويس ديلاسيوف ، ذهبَ إلى ماري ، و هي فتاة تبلغُ من العُمرعامًا و تعاني من تَأخُرٍ حركيٍ نفسي ، وصرع ، وطفحٍ حطاطي حويصلي متمادٍ في الأنف والخدين والجبين ، وَ لدي ها تاريخ من النوبات منذُ مرحلة الرضاعة ، و كانت قد نُقلت إلى مستشفى الأطفال و هي في الثالثةِ من عمر ها ، و حددت كحالةٍ ميؤوسٍ من ها . كانت تُعاني أيضًا من صعوباتٍ في التعلم ، و لم يكن بإمكان ها المشي أو التحدث ؛ و بينما كانت تحتَ رعاية بورنفيل ، ازداد عند ها عدد النوبات ، و التي جاءت على شكل مجموعات . عُولجت بالكينا ، وبروميد الكافور ، ونتريت الأميل ، وب استعمال العلقيات خلف الأذن . تُوفيت ماري في المُستشفى بتاريخمايو أظهر تشريح الجثة بعد ال وفاة وجود حدباتٍ صلبةٍ كثيفةٍ في تلافيف الدماغ ، وأطلقَ بورنفيل علي ها اسم " Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébr ales " ( التصلب الحَدبي لتلافيف المخ ) ، كما خَلصَ بورنفيل إلى أنَّ هذه الحدبات كانت مصدرَ النوبات ، ب الإضافة ل ذٰلك ، عُثرَ في الكليتين على كتلٍ صلبةٍ بيضاء ، بحجمِ حبة الجوز . 1881 وصفَ الطبيب الألماني هارتغين حالةً لطفلٍ عُمر ه يومين تُوفي في حالة صرعية ، وكشفَ الفحص بعد ال وفاة عن وجودِ أورامٍ صغيرة في البطينات الجانبية للدماغ مع تصلباتٍ قشرية ، وأطلقَ علي ه اسم " glioma ganglioc ellulare cerebri congenitum " ( ورم دبقي عقد ي الخلايا دماغي خلقي ) . 1881 قام بورنفيل وإدوارد بريسو ب فحص طفلٍ يبلغ من العمرسنوات في مستشفى بيسيتر ، و مثل السابق ، كان لدى المريض حدباتٌ قشرية وصرع وصعوبات في التعلم ، إضافة ل وجود لغط في القلب . وأظهر الفحص بعد ال وفاة أنَّ لدي ه أورام صلبة صغيرة في جدران البطين في الدماغ ( عقيدات تحت البطانة العصبية ) ، ب الإضافة ل وجود أورامٍ صغيرة في الكليتين ( أورام شحمية عضلية وعائية ) . 1885 وثقَ الطبيبان ال فرنسيان فيليكس بالزر وبيير يوجين مينتري حالةً مُصابة بورمٍ غدّي في الغدد الدهنية الموجودة في الوجه وفروة الرأس ( adénomes sébacés de la face et du cuir ) ، ، ومنذُ ذلك الوقت ثبتَ أنَّ المُصطلح المُس تعمل غير صحيح ؛ لأن ها ليست أورامًا غدية و ليست خارجةً من الغدد الدهنية ، و أصبح الطفح الجلدي يُعرف منذئذٍ ب اسم « ورم وعائي ليفي وجهي » . 1885 نشرَ طبيبا الجلد فرانسوا هنري هالوبو وإيميلي ليريددي عن حالةٍ مُصابة بورم غدي زهمي ذي طبيعةٍ ليفية صلبة . و قد وصفا أولًا اللويحات الحرشاء ثُم وصفا لاحقًا وجود ارتباطٍ بين الطفح الوجهي والصرع . 1890 وصف طبيب الجلد الإسكتلندي جون جيمس برينغل ، و الذي كان يعمل في لندن ، حالة امرأة تبلغُ من العمرعامًا ، تُعاني من تدني الذكاء عن المُعدل الطبيعي ، إضافة ل وجود آفاتٍ خشنة على ذراعي ها وساقي ها وطفحٍ حطاطي في الوجه . لَفَت جون برينغل الانتباه إلى خمسةِ تقاريرَ سابقة ، من ها اثنان لم ينشرا . أصبح مُصطلح ورم برينغل الغدي الدهني شائِعًا لوصف الطفح الوجهي . بداية القرن العشرين 1901 درسَ الطبيب الإيطالي جي بي بليتسي مرضيات الآفات الدماغية ، حيثُ أشارَ إلى طبيعة ها المُتعلقة بخلل التنسج ، والتوضع القشر ي المغاير ، والميالين المعيب . قام بليتسي ب تصنيف الحدبات إلى النوع الأول ( سطح أملس ) و النوع الثاني ( مع انخفاضاتٍ مركزية ) . 1903 وصفَ الطبيب الألماني ريتشارد كوثي أورامًا ليفية مُحيطةً بالظفر ، و التي أُعيد اكتشاف ها مرةً أُخرى على يد الطبيب الهولندي يوهانس كوينين عام و تعرف ب اسم أورام كوينين . 1906 اعتبرَ طبيب الأعصاب الأسترالي ألفريد والتر كامبل ، و الذي كان يعمل آنذاك في إنجلترا ، أنَّ الآفات الموجودة في الدماغ و الجلد و القلب والكلى يسبب ها مرضٌ واحد ، كما وصف المَرض الظاهر ب العين ل أول مرة . ساعدتهُ مراجعت ه ل عشرين حالةٍ موثقة على اقتراح تشخيصٍ ثلاثي الأعراض و الذي يُنسب بشكلٍ أكبر إلى فوغت . 1908 وضعَ طبيب الأطفال والأعصاب الألماني هاينريش فوغت معاييرَ تشخيص التصلب الحدبي ، وأكدَ على العلاقة بين الطفح الوجهي و الآثار العصبية في الحدبات القشرية . استمر ثالوث فوغت من الصرع والعت ه والورم الغدي الدهني لمدةعامًا ، حتى اكتشف مانويل غوميز أنَّ أقل من ثلث مرضى التصلب الحدبي كان لدي هم الأعراض الثلاثة . 1910 يُعتبر ج . كيربكزنيك أول من حددَ أنَّ التصلب الحدبي هو حالة وراثية ، حيثُ وصف حالاتٍ لتوائم متطابقة إخوة ، وأيضًا لعائلةٍ واحدة في ها ثلاثة أجيال مُتعاقبة مُتأثرة بالتصلب الحدبي . 1911 وثّق إدوارد شيرلوك ، و هو محامٍ ومُحاضر في علم الأحياء ، تسعَ حالاتٍ في كتاب ه عن « ضُعف العقل » ، وصاغَ إدوارد مُصطلحَ " epiloia " ( تصلب معجر ) ، و هو لفظ منحوت من " epilepsy " ( الصرع ) و " anoia " ( الغَباء ) . لم يعد هذا المُصطلح مستعملًا كثيرًا كمرادفٍ للتصلب الحدبي . في عام اقترحَ عالم الوراثة روبرت جيمس غورلين بأنَّ هذا المصطلح قد يكون اختصارًا مُفيدًا لِلصرع ( epilepsy ) و انخفاض الذكاء ( low intelligence ) والورم الغدي الدهني ( adenoma sebaceum ) . 1913 يُنسب الفضل إلى هـ . بيرغ في تدوينه ل أول مرة أنَّ التصلب الحدبي هو اضطرابٌ وراثي ، مُشيرًا أنَّ انتقال ه يكون عبر جيلين أو ثلاثة أجيال . 1914 وصفَ ب . شوستر مريضًا مع ورمٍ غدي دهني وصرع و لٰكن ذكاء ه طبيعي ، ويُسمى هذا التعبير الظاهري المُخفف للتصلب الحدبي ب اسم " forme fruste " ( أي ، شَكْل مُسْدَف ، و هو شكل خفيف ولانموذجي من المرض ) . 1918 نشرَ الطبيب الفرنسي رينيه لوتيمباغير أول تقريرٍ ل حدوث داء الرئة الكيسي في مريضٍ بالتصلب الحدبي ، بعدما توفيت مرأة بالغة من العمرعامًا ب سبب استرواح الصدر ثنائي الجانب . يعتقدُ رينيه لوتيمباغير أنَّ الكيسات والعقيدات قد تكون منتقلة من الساركومة الليفية الكلوية . هذه المُضاعفة تُصيب النساء فقط ، وتُعرف ب اسم الورام العضلي الأملس الوعائي اللمفي . 1920 وصف طبيب العيون الهولندي جان ف إن دير هوف ورمًا عابيًا شبكيًا ( ورم أعدس ) ، وقامَ ب جمع التصلب الحدبي والورام الليفي العصبي معًا ب اسم « المتلازمة العدسية » ( أصبحت تُدعى لاحقًا المتلازمات العصبية الجلدية ) . 1924 أشار هـ . ماركوس أنَّ السمات المميزة للتصلب الحدبي مثل التكلسات داخل القحف تكون مرئية عبر الأشعة السينية . منتصف القرن العشرين 1932 درسَ ماكدونالد كريتشيلي وشارلز ج . س . إيرلمريضًا بالتصلب اللوحي والموجودين في مستشفيات الأمراض العقلية ، حيثُ وصفوا حركاتٍ سلوكية - غير طبيعية في اليد و مواقف غريبة وحركاتٍ متكررة ( نمطية ) ، و التي تُشاب ه طيف التوحد ، و لٰكن على الرغم من ذلك ، كان هذا الوصف قبلعامًا من اقتراح ليو كانر لمصطلح " autism " ( التوحد ) . لاحظوا أثناء الدراسة وجود بقعٍ بيضاء على الجلد ( بقع ناقصة الملانين ) . 1934 بيّنَ ن . جا . بيركويتز ول . جي . راجلر احتمال تشخيص التصلب الحدبي ب استعمال تصوير الدماغ المحقون ب الغاز لإظهار العقيدات تحت البطانة العصبية غير المُتكلسة ، و التي تُشبه الشمع الم تساقط في الشمعة المُشتعلة على البطينات الجانبية . 1942 اقترح سيلفان إي . مولتن مُركب التصلب الحدبي ( the tuberous sclerosis complex ) ، و الذي أصبح الاسم المُفضل حاليًا ، حيثُ فسرَ الطبيعة الجهازية المُتعددة ل هٰذا المرض . قدم مولتن ثلاث كلماتٍ لوصف المرض وفقًا لعلم الأمراض : الآفة الأساسية هي عيبية ، تُصبح ب دور ها شبيهة بالورم ( ورم عابي ) أو ورم حقيقي ( ورم أرومي عابي ) . 1954 هجّنَ عالم الأمراض النرويجي ريدار إيكر نسلًا من جرذان ويستار لدي ها قابليةٌ ل حدوث ورم غدي كلوي . أصبحت جرذات إيكر نموذجًا مهمًا للسرطان المُوَرث سياديًا . 1966 قادَ فانور بيرو وبريس وير عمليات التدخل الجراحي للصرع في التصلب الحدبي ، و من المرضى السبعة الذين خضعوا لاستئصال الحدبة القشرية ، أصبح اثنان من هم خاليين من النوبات الصرعية . قبل هذا ، عُولج أربعة مرضى فقط جراحًيا ل علاج النوبات الصرعية المُرافقة للتصلب الحدبي . 1967 استعرضَ جا . سي . لاغوس ومانويل رودريغيز غوميزحالةً مُصابةً بالتصلب الحدبي ، ووجدوا أنَّ من المرضى يكون معدل الذكاء لدي هم طبيعيًا . 1971 طورَ عالم الوراثة الأمريكي ألفريد ندسون فرضية ندسون ل تفسير تكون ورم أرومة الشبكية في الأطفال والبالغين . كان لدى الأطفال طفرة جنسية خلقية و التي اتحدت مع طفرة جسدية عمرية مُبكرة مؤديةً إلى الورم . ينطبق هذا النموذج على العديد من الحالات التي تتضمن جيناتٍ كابتة للورم مثل التصلب الحدبي . في ثمانينيات القرن العشرين ، عززت دراسات كنودسن على جرذان إيكر من هذه الفرضية . 1975 أشارَ جيوسبي بامبيغليون وإي . بيغ ، في رسالةٍ إلى مجلة ذا لانسيت ، أنَّ حوالي من المرضى تَعرضوا لتشجناتٍ صرعية . 1975 استخدمَ ريمان تخطيط الصدى الطبي لأور مرةٍ ل فحص الكلى المصابة بالتصلب الحدبي في حالةٍ ل امرأة تبلغ من العمرعامًا تُعاني من فشلٍ كلويٍ مزمن . أواخر القرن العشرين 1976 أَثبتَ التصوير المقطعي المُحوسب ( اخترع عامأنهُ أداةٌ ممتازة لتشخيص الأورام الدماغية في الأطفال ، ب ما يتضمن الأورام الموجودة في التَصلب الحَدَبي . 1979 نشر مانويل غوميز أفرودةً ب عنوان " Tuberous Sclerosis " ( التصلب الحدبي ) ، و الذي ظلَ الكتاب المرجعي ل ثلاث طبعاتٍ على مدى عقدين ، حيثُ يصف الكتاب ل أول مرة الطيف السريري الكامل لمرض التصلب الحدبي ، كما يصف مجموعةً جديدةً من المعايير التشخيصية لتحل محل ثالوث فوغت . 1982 نجحَ كينيث أرندت بعلاج ورم وعائي ليفي وجهي ب استعمال ليزر الأرغون . 1983 قُورنَ التصوير المقطعي بال إصدار البوزيتروني ( PET ، اخترع عامبالتصوير المقطعي المحوسب ( CT ) وتخطيط أمواج الدماغ ( EEG ) ، حيثُ وجدَ أنهُ قادرٌ على تحديد تموضع الحدبات القشرية المخية المحدثة للصرع و التي قد لا تلاحظ من دون ه . 1984 اكتُشفت مجموعةٌ من التشنجات الطِفلِية في التصلب الحدبي و التي تُسبق بتفريغٍ بؤري عبر تخطيط أمواج الدماغ . 1985 استُخدمَ التصوير بالرنين المغناطيسي ( MRI ، اختُرع عاملأول مرة في التصلب الحدبي ل تحديد المناطق المتأثرة في دماغ فتاةٍ مُصابة بالتصلب الحدبي . 1987 تقررَ أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي مُفضل على التصوير المقطعي المُحوسب في الحساسية والنوعية . في دراسةٍ شملتمريضًا ، حيثُ حُدِدَت عقيدات تحت البطانة العصبية مُوجهة نحو البطينات الجانبية فيمريضًا ، وانفتال في الهيكل القشر ي الطبيعي فيمرضى ( تناظر الحدبات القشرية ) ، وأيضًا حُددت بطينات متوسعة فيمرضى ، كما لُوحظَ و جو ورم نجمي معروف من العقيدات الحميدة تحت البطانة العصبية في مريضٍ واحد . 1987 وُجدَ أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي قادرٌ على توقع ال شدة السريرية ل المرض ( النوبات الصرعية والتأخير النمائي ) ، حيثُ أُجريت دراسة علىمريضًا ، وُجدَ في ها علاقةٌ مع عدد الحدبات القشرية المُحددة ، و على النقيض من ذلك ، فإنَّ التصوير المقطعي المُحوسب لم يكن مُفيدًا في التوقع ، و لٰكن ه تفوقَ في تحديد الآفات المُتكلسة . 1987 حدد تحليل الارتباط الجيني فيعائلة مُصابة بالتصلب الحدبي ، جينًا على الكروموسوم 1988 في دراسةٍ علىأطفال مُصابين بالتصلب الحدبي ، استُخدِمَ التصوير بالرنين المغناطيسي ، حيثُ وَجدَ حدباتٍ قشرية تُقابل ب الضبط موقع بُؤر تخطيط الدماغ الكهربائي ، وخصيصًا الحدبات القشرية الأمامية التي ترتبط مع نوباتٍ أكثرُ تعقيدًا . 1990 وُجدَ أنَّ مُضاد الصرع فيغاباترين فعالٌ جدًا في علاجِ التشجنات الرضيعية ، خاصةً في الأطفال المصابين بالتصلب الحدبي . في عاماكتُشف أن ه من الآثار الجانبية المُحتملة للفيغاباترين إحداثُ تضيقٍ مستمرٍ شديد في المجال البصري ، ل ذٰلك أصبحت ا المعالجة الأحادية بالفيغاباترين مُقيدةٌ إلى حدٍ كبير في مجموعةٍ من المرضى . 1992 حدد تحليل الارتباط الجيني موقع جينٍ ثانٍ على الكرومسوم 13.3 ، على مقربةٍ من جين النوع الأول من مرض الكلى المتعدد الكيسات ( PK D1 ) . 1993 أعلن الاتحاد الأوروبي للتصلب الحدبي بالكروموسومعن استنساخ TS C2 ، ومنُتجه يُسمى توبرين . 1994 اكتُشفَ أنَّ جرذان إيكر عبارةٌ عن نموذج حي على التصلب الحدبي ، لامتلاك ها طفرة على الجين الجرذي المُناظر لجين TS C2 . 1995 وُثقَ أنَّ متواليات التصوير بالرنين المغناطيسي مع استعادة السائل الموهن بال انقلاب ( FLAIR ) أفضل بِكثير في تحديدِ الحدبات الصغيرة من تقنية الصور في الزمن الثاني الموزون ( T2 - weighted im ages ) ، وخاصةً الحدبات تحت القشرة . 1997 أعلن اتحاد TS C1 عن استنساخ TS C1 ، ومنُتجه يُسمى همراتن . 1997 اكتُشف أنَّ جين PK D1 ، و الذي يؤدي إلى مرض الكلى متعدد الكيسات الجسدي السائد ، وجين TS C2 مُتقاربين على الكرموسوم 13.3 . قام فريق في معهد علم الوراثة الطبية في ويلز بدراسةٍ علىمريضًا لا علاقةً ل هم ب مرض التصلب الحدبي و المرض الكيسي الكلوي ، حيثُ توصلوا أنَّ مرض ال كلية الشديد في مرضى التصلب الحدبي غالبًا يحدثُ ب سبب حذفٍ جيني مُجاور في TS C2 و PK D1 ، كما لاحظوا أيضًا أنَّ المرض يختلف ( يحدث ب وقت مُبكر وأكثر شدة ) عن المرضى المُصابين ب مرض الكلى متعدد الكيسات الجسدي السائد ، وأنَّ مرضى TS C1 لا يعانون من مرضٍ كيسيٍ كبير . 1997 قامَ كلٌ مِن باتريك بولتون وبول غريفيث بفحصِمريضًا مُصابين بالتصلب الحدبي ، و كان نِصفهم مُصابًا بنوعٍ من التوحد ، كما وجدوا رابطًا قويًا بين مرضى التوحد والحدبات في الفصوص الصدغية . 1998 أصدرَ مؤتمر إجماع التصلب الحدبي معاييرًا تشخيصية مُنقحة ، و هي المعايير الحالية ل المرض . 1998 قام فريقٌ إيطالي ب استخدام تخطيط الدماغ المغناطيسي ( MEG ) لدراسةمرضى يُعانون من التصلب الحدبي والصرع الجزئي . ب الاشتراك مع استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي ، استطاعَ الفريق دراسةَ الارتباط بين المناطق الحدبية في الدماغ والخلل الوظيفي العصبي و المناطق المُولدة للصرع . س تؤكد دراسات لاحقة أنَّ تخطيط الدماغ المغناطيسي يَتفوق على تخطيط أمواج الدماغ في تحديد الحدبات المولدة للصرع ، و التي قد تكون قابلةً للاستئصال الجراحي . القرن الحادي وال عشرون 2001 إجراء دراسة تعرض على مجموعةٍ متعددة من المراكز ، حيثُ شملت العينةمريضًا ، و قد تم فحص هم ب النسبة للطفرات و شدة المرضي . المرضى المُصابون بـ TS C1 كانوا أقلَ شدةٍ من أولئك المُصابين بـ TS C2 ، حيثُ كان لدي هم نوبات تشنجية و ضعف ذهني أقل ، كما كانت بعض أعراض التصلب الحدبي نادرة أو غير موجودة لدي هم . كان الاستنتاج ب أن ه « يظهر بأنَّ طفرات الخط الإنتاشي والطفرات الجسدية أقل شيوعًا في TS C1 من TS C2 » . 2002 عملت العديد من المجموعات البحثية على التحقق من كيفية عمل المُنتجات الجينية TS C1 وTS C2 ( همراتن وتوبرين ) معًا على تثبيط هدف الثدييات من الراباميسين ( mT OR ) - يتوسط إرسال الإشارات مع التيار . يُنظم هذا المسار المهم تكاثر الخلايا وتثبيط الأورام . 2002 وجد أنَّ العلاج بالراباميسين ( سيروليموس ) يُقلص الأورام في نماذج التصلب الحدبي من جرذان إيكر ( T S C2 ) وفأر ( TS C1 ) . 2006 أظهرت التجارب الصغيرة نتائجًا مُبشرة في استخدام الراباميسين ل تقليص الورم الشحمي العضلي الوعائي والأورام النجمية . بدأت العديد من التجارب السريرية الكبيرة مُتعددة المراكز بعلاج الورام العضلي الأملس الوعائي اللمفي والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي بالراباميسين ، كما أنَّ أورام النجميات العملاقة عُولجت بالإيفيروليموس المُشتق من الراباميسين . 2012 عُقد مؤتمرٌ للتوافق و نشر المبادئ التوجيهية المُنقحة لتشخيص التصلب الحدبي و التعامل مع ه . المراجع مراجع إضافية الجداول الزمنية ل الطب