بروتين كيناز منشط بالميتوجين
بروتين الكيناز المنشط بالميتوجين  أو اختصارا MAPK، هو نوع من البروتين كيناز خاص بأحماض السيرين الثريونين الأمينية. تشارك بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين في توجيه استجابة الخلايا لمجموعة متنوعة من المحفزات، مثل الميتوجينات، الصدمات التناضحية، الصدمات الحرارية والسيتوكينات المحرضة على الالتهاب. كما تقوم أيضا بتنظم وظائف الخلية المختلفة بما في ذلك التكاثر الخلوي، التعبير الجيني، التمايز الخلوي، التفتل، استمرار الخلايا، والاستماتة.

يمكن العثور على بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين فقط عند حقيقيات النوى، لكنها تكون مجابهة ومتنوعة إلى حد ما في جميع الحيوانات والفطريات والنباتات، وحتى في مجموعة من حقيقيات النوى أحادية الخلية.

ينتمي بروتين الكيناز المنشط بالميتوجين إلى مجموعة تدعى باسم كيناز الCMGC التي هي اختصار لأسماء الكيناز الأربعة المكونة للعائلة (CDK/MAPK/GSK3/CLK). أقرب عائلة للبروتين كيناز المنشط بالميتوجين هي عائلة الكيناز المعتمد على السيكلين (CDKs).

الاكتشاف 
أول بروتين كيناز منشط بالميتوجين تم اكتشافه كان هو ERK1 (بروتين كيناز 3 منشط بالميتوجين) عند الثدييات. نظرا لأن كلا من الERK1 وقريبه ERK2 (بروتين كيناز 1 منشط بالميتوجين) يشتركون في عملية تأشير عامل النمو، فقد سميت هذه العائلة باسم «المنشطة بالميوجين». مع اكتشاف أعضاء آخرين من نفس العائلة، عند كائنات بعيدة (عند النباتات على سبيل المثال)، أصبح من الواضح وبشكل متزايد أن هذا الاسم هو في الواقع تسمية خاطئة، ذلك أن معظم بروتينات الكيناز المنشط بالميتوجين تشارك فعليا في الاستجابة لمنبهات الإجهاد اللاأحيائي التي من المحتمل أن تكون غير ضارة (فرط التناضح، الإجهاد المؤكسد، تلف الحمض النووي، انخفاض الأسمولية، العدوى، وما إلى ذلك). نظرا لأن النباتات لا يمكنها «التهرب» من الإجهاد، فإن النباتات الأرضية تمتلك بالمقارنة مع الكائنات الأخرى أكبر عدد من جينات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين. وبالتالي، فإن دور كناز ERK1 أو ERK2 كمنظم لتكاثر الخلايا عند الثديات ليس له وظائف عامة فحسب، بل له وظيفة متخصصة للغاية.

الأنواع 
تتوفر معظم البروتينات كيناز المنشط بالميتوجين على عدد من الخصائص المشتركة، على غرار التنشيط الذي يعتمد على حدثي فسفرة، وبنية مسار ثلاثية المستويات بالإضافة إلى مواقع متطابقة للتعرف على الركيزة. وهذه هي بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين «الكلاسيكية». في المقابل لا تتوفر مجموعة أخرى على مواقع فسفرة مزدوجة، وتشكل مسارات على مستويين فقط، كما وتفتقر إلى الوظائف التي تتطلبها بروتينات الكيناز المنشط بالميتوجين الأخرى للارتباط بالركيزة. عادة ما يشار إليها باسم بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين «غير النمطية». لم يتضح بعد ما إذا كانت هذه البروتيناة غير النمطية تشكل مجموعة واحدة على عكس تلك الكلاسيكية.

متتاليات التأشير 

تشكل بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين عادة مسارات متعددة المستويات، وتتلقى مدخلات من عدة مستويات أعلى من كيناز الMAP الفعلي. على عكس آلية تفعيل بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين وبروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين البسيطة نسبيا والتي تعتمد على الفسفرة، تمتلك بروتينات 3 كيناز المنشطة بالميتوجين آلية تنظيم معقدة بشكل مذهل. تتطلب العديد من بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين المعروفة، مثل c-Raf أو MEKK4 أو MLK3 خطوات متعددة لتنشيطها. هي في العادة إنزيمات يتم التحكم فيها بشكل تفارغي، يتم حظرها بإحكام في حالة عدم نشاطها عن طريق آليات متعددة.

يتم في الخطوة الأولى الحد من فاعلية المثبط الذاتي الخاص بها عن طريق ربيطة أصغر (مثل الراس بالنسبة لـc-Raf أو GADD45 بالنسبة لـMEKK4  أو البروتين 42 المتحكم في انقسام الخلية (Cdc42) في حالة الـMLK3. يحدث هذا عادة (ولكن ليس دائما) على مستوى غشاء الخلية، حيث ترتبط معظم منشطاتها (لاحظ أن البروتينات G الصغيرة ترتبط بشكل أساسي مع الغشاء لأسباب تتعلق بعملية البرنلة ). يتبع هذه الخطوة تجانس وتغاير لنطاقات الكيناز التي تصير بعد هذه اللحظة من المكن الوصول إليها. تكشف البنى المعقدة التي تم تحديدها مؤخرا أن الدايمرات تتشكل في اتجاه يجعل كلا منطقتي ربط الركيزة خالية. أهم من ذلك، يفرض حدث الدايمرة  هذا على مجالات بروتينات 3 كيناز المنشطة بالميتوجين تبني شكل نشط جزئيا. لا يتحقق النشاط الكامل إلا عندما تتحول هذه الدايمرات إلى فسفوريل على مستوى حلقات التنشيط الخاصة بها. يمكن أيضا تحقيق هذه الخطوة الأخيرة أو المساعدة على تحقيقها عن طريق بروتينات الكيناز المساعدة (بروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين). بمجرد أن يصبح بروتين 3 كيناز المنشط بالميتوجين نشطا تماما، فإنه يمكن أن يفسفر ركائز بروتينات 2 كيناز المنشطة بالميتوجين الخاصة بها، والتي تعمل بدورها على فسفرة ركائز بروتين كيناز المنشط بالميتوجين الخاصة بها.

 عند الحيوانات 
عند الثديات، يعد مسار 1 كيناز منظم بإشارات خارج خلوية أو 2 كيناز منظم بإشارات خارج خلوية (ERK1/2) النظام الأكثر تميزا لبروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين. أهم منشطات المنبع لهذا المسار هي بروتينات الراف (A-Raf، أو B-Raf أو c-Raf)، بالإضافة إلى الوسطاء الرئيسيين في عملية الاستجابة لعوامل النمو (عامل نمو البشرة، عامل نمو الأورام الليفية، عامل النمو المشتق من الصفيحات، وغيرها)؛ لكن في المقابل يمكن لبروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين الأخرى مثل "c-Mos" و"Tpl2/Cot" أن تلعب نفس الدور. تعمل جميع هذه الإنزيمات فسفرة وبالتالي تنشيط بروتين 2 كيناز 1 مزدوج الخاصية والمنشط بالميتوجين (MKK1) و\أو بروتين 2 كيناز 2 مزدوج الخاصية والمنشط بالميتوجين (MKK2)، والتي هي بدورها منشطات محددة للغاية لكل من بروتين كيناز 3 المنشط بالميتوجين (ERK1) وبروتين كيناز 1 المنشط بالميتوجين (ERK2). تحتوي هذه الفسفوريلايت الأخير على عدد من الركائز المهمة في عملية تكاثر الخلايا، وتقدم دورة الخلية، وكذا انقسام الخلايا وتمايزها (ريبوسوم إس 6 كيناز (RSK)، عامل النسخ Elk-1، وغيرها).

 عند النباتات 
على الرغم من توفر النباتات على العدد الأكبر لجينات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين، إلا أن دراسة مسارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين عندها تمت بوثيرة أقل من تلك التي من أصل حيواني أو فطري. مع أن إشاراتها تبدو معقدة للغاية، فإن إنزيمات بروتين 3 كيناز المنشط بالميتوجين وبروتين 4 كيناز المنشط بالميتوجين وبروتين 6 كيناز المنشط بالميتوجين''' لدى نبات رشاد أذن الفأر، على سبيل المثال هي واسطات رئيسية
في الاستجابة للصدمات التناضحية والإجهاد التأكسدي وكذا الاستجابة للبرد والمشاركة في الاستجابات المضادة للأمراض. بالإضافة إلى ذلك، فهي تشارك أيضا في عملية التشكل الحيوي، ذلك أن بروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين الطافرة تؤدي إلى حدوث حالة من التقزم الشديد.

انظر أيضا 
 ميتوجين

مراجع 

إنزيمات مرتبطة بالشيخوخة
توصيل الإشارة
كينازات البروتين
مواد مكافحة الشيخوخة
EC 2.7.11
بروتين الكيناز المنشط بالميتوجين أو اختصارا MAPK ، هو نوع من البروتين كيناز خاص بأحماض السيرين الثريونين الأمينية . تشارك بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين في توجيه استجابة الخلايا ل مجموعة متنوعة من المحفزات ، مثل الميتوجينات ، الصدمات التناضحية ، الصدمات الحرارية والسيتوكينات المحرضة على الالتهاب . كما تقوم أيضا ب تنظم وظائف الخلية المختلفة ب ما في ذلك التكاثر الخلوي ، التعبير الجيني ، التمايز الخلوي ، التفتل ، استمرار الخلايا ، والاستماتة . يمكن العثور على بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين فقط عند حقيقيات النوى ، لٰكن ها تكون مجابهة ومتنوعة إلى حد ما في جميع ال حيوانات والفطريات و النباتات ، و حتى في مجموعة من حقيقيات النوى أحادية الخلية . ينتمي بروتين الكيناز المنشط بالميتوجين إلى مجموعة تدعى ب اسم كيناز ال CMGC التي هي اختصار لأسماء الكيناز الأربعة المكونة ل العائلة ( CDK / M APK / GS K3 / CLK ) . أقرب عائلة للبروتين كيناز المنشط بالميتوجين هي عائلة الكيناز المعتمد على السيكلين ( C D Ks ) . الاكتشاف أول بروتين كيناز منشط بالميتوجين تم اكتشاف ه كان هو ERK1 ( بروتين كينازمنشط بالميتوجين ) عند الثدييات . نظرا لأن كلا من ال ERK1 وقريب ه ERK2 ( بروتين كينازمنشط بالميتوجين ) يشتركون في عملية تأشير عامل النمو ، ف قد سميت هذه العائلة ب اسم « المنشطة بالميوجين » . مع اكتشاف أعضاء آخرين من نفس العائلة ، عند كائنات بعيدة ( عند النباتات على سبيل المثال ) ، أصبح من الواضح و ب شكل متزايد أن هذا الاسم هو في الواقع تسمية خاطئة ، ذلك أن معظم بروتينات الكيناز المنشط بالميتوجين تشارك فعليا في الاستجابة لمنبهات الإجهاد اللاأحيائي التي من المحتمل أن تكون غير ضارة ( فرط التناضح ، الإجهاد المؤكسد ، تلف الحمض النووي ، انخفاض الأسمولية ، العدوى ، و ما إلى ذلك ) . نظرا لأن النباتات لا يمكن ها « التهرب » من الإجهاد ، ف إن النباتات الأرضية تمتلك ب المقارنة مع الكائنات الأخرى أكبر عدد من جينات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين . و ب التالي ، ف إن دور كناز ERK1 أو ERK2 كمنظم لتكاثر الخلايا عند الثديات ليس ل ه وظائف عامة ف حسب ، بل ل ه وظيفة متخصصة ل الغاية . الأنواع تتوفر معظم البروتينات كيناز المنشط بالميتوجين على عدد من الخصائص المشتركة ، على غرار ال تنشيط الذي يعتمد على حدثي فسفرة ، و بنية مسار ثلاثية المستويات ب الإضافة إلى مواقع متطابقة ل التعرف على الركيزة . و هٰذه هي بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين « الكلاسيكية » . في المقابل لا تتوفر مجموعة أخرى على مواقع فسفرة مزدوجة ، و تشكل مسارات على مستويين فقط ، كما وتفتقر إلى الوظائف التي تتطلب ها بروتينات الكيناز المنشط بالميتوجين الأخرى للارتباط بالركيزة . عادة ما يشار إلي ها ب اسم بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين « غير النمطية » . لم يتضح بعد ما إذا كانت هذه البروتيناة غير النمطية تشكل مجموعة واحدة على عكس تلك الكلاسيكية . متتاليات التأشير تشكل بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين عادة مسارات متعددة المستويات ، وتتلقى مدخلات من عدة مستويات أعلى من كيناز الMAP الفعلي . على عكس آلية تفعيل بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين وبروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين البسيطة نسبيا و التي تعتمد على الفسفرة ، تمتلك بروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين آلية تنظيم معقدة ب شكل مذهل . تتطلب العديد من بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين المعروفة ، مثل c - Raf أو MEKK4 أو MLK3 خطوات متعددة ل تنشيط ها . هي في العادة إنزيمات يتم التحكم في ها ب شكل تفارغي ، يتم حظر ها ب إحكام في حالة عدم نشاط ها عن طريق آليات متعددة . يتم في الخطوة الأولى الحد من فاعلية المثبط الذاتي الخاص ب ها عن طريق ربيطة أصغر ( مثل الراس ب النسبة لـc - Raf أو GA D D 45 ب النسبة لـ M EKK4 أو البروتينالمتحكم في انقسام الخلية ( Cd c 42 ) في حالة الـM LK3 . يحدث هذا عادة ( و لٰكن ليس دائما ) على مستوى غشاء الخلية ، حيث ترتبط معظم منشطات ها ( لاحظ أن البروتينات G الصغيرة ترتبط ب شكل أساسي مع الغشاء ل أسباب تتعلق ب عملية البرنلة ) . يتبع هذه الخطوة تجانس وتغاير لنطاقات الكيناز التي تصير بعد هذه اللحظة من المكن الوصول إلي ها . تكشف البنى المعقدة التي تم تحديد ها مؤخرا أن الدايمرات ت تشكل في اتجاه يجعل كلا منطقتي ربط الركيزة خالية . أهم من ذلك ، يفرض حدث الدايمرة هذا على مجالات بروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين تبني شكل نشط جزئيا . لا يتحقق النشاط الكامل إلا عندما تتحول هذه الدايمرات إلى فسفوريل على مستوى حلقات ال تنشيط الخاصة ب ها . يمكن أيضا تحقيق هذه الخطوة الأخيرة أو المساعدة على تحقيق ها عن طريق بروتينات الكيناز المساعدة ( بروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين ) . ب مجرد أن يصبح بروتينكيناز المنشط بالميتوجين نشطا تماما ، ف إن ه يمكن أن يفسفر ركائز بروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين الخاصة ب ها ، و التي تعمل ب دور ها على فسفرة ركائز بروتين كيناز المنشط بالميتوجين الخاصة ب ها . عند ال حيوانات عند الثديات ، يعد مساركيناز منظم بإشارات خارج خلوية أوكيناز منظم بإشارات خارج خلوية ( ERK1 / 2 ) النظام الأكثر تميزا لبروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين . أهم منشطات المنبع ل هٰذا المسار هي بروتينات الراف ( A - Raf ، أو B - Raf أو c - Raf ) ، ب الإضافة إلى الوسطاء الرئيسيين في عملية الاستجابة ل عوامل النمو ( عامل نمو البشرة ، عامل نمو الأورام الليفية ، عامل النمو المشتق من الصفيحات ، و غير ها ) ؛ لكن في المقابل يمكن لبروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين الأخرى مثل " c - Mos " و " Tpl2 / Cot " أن تلعب نفس الدور . تعمل جميع هذه الإنزيمات فسفرة و ب التالي تنشيط بروتينكينازمزدوج الخاصية والمنشط بالميتوجين ( MKK1 ) و\أو بروتينكينازمزدوج الخاصية والمنشط بالميتوجين ( MKK2 ) ، و التي هي ب دور ها منشطات محددة ل الغاية ل كل من بروتين كينازالمنشط بالميتوجين ( ERK1 ) وبروتين كينازالمنشط بالميتوجين ( ERK2 ) . تحتوي هذه الفسفوريلايت الأخير على عدد من الركائز المهمة في عملية تكاثر الخلايا ، و تقدم دورة الخلية ، و كذا انقسام الخلايا وتمايز ها ( ريبوسوم إسكيناز ( R SK ) ، عامل النسخ Elk - 1 ، و غير ها ) . عند النباتات على الرغم من توفر النباتات على العدد الأكبر لجينات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين ، إلا أن دراسة مسارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين عند ها تمت بوثيرة أقل من تلك التي من أصل حيواني أو فطري . مع أن إشارات ها تبدو معقدة ل الغاية ، ف إن إنزيمات بروتينكيناز المنشط بالميتوجين وبروتينكيناز المنشط بالميتوجين وبروتينكيناز المنشط بالميتوجين ' ' ' لدى نبات رشاد أذن الفأر ، على سبيل المثال هي واسطات رئيسية في الاستجابة للصدمات التناضحية والإجهاد التأكسدي و كذا الاستجابة للبرد و المشاركة في الاستجابات المضادة للأمراض . ب الإضافة إلى ذلك ، ف هي تشارك أيضا في عملية ال تشكل الحيوي ، ذلك أن بروتيناتكيناز المنشطة بالميتوجين الطافرة تؤدي إلى حدوث حالة من التقزم الشديد . انظر أيضا ميتوجين مراجع إنزيمات مرتبطة بالشيخوخة توصيل الإشارة كينازات البروتين مواد مكافحة الشيخوخة EC7.11