زيدوفودين
زيدوفيدين (ZDV)(التسمية الدولية المشتركة) أو أزيدوتيميدين (AZT) هو دواء مضاد للفيروسات القهقرية يستعمل في علاج داء فقدان المناعة المكتسبة AIDS الناتج عن الإصابة بفيروس العوز المناعي البشري HIV.

زيدوفيدين هو من مثبطات أنزيم المنتسخة العكسية النوكليوزيدية التي تمنع عملية النسخ العكسي أي تمنع تركيب الحمض النووي الريبوزي المنقوص الأكسجين (الدنا DNA) الفيروسي انطلاقا من الحمض الريبوزي النووي (الرنا RNA) الفيروسي.

كان الزيدوفيدين أول بارقة أمل لعلاج الأيدز، إذ استطاع تخفيض سرعة تكاثر الفيروس لدى المصابين بشكل ملحوظ بالإضافة إلى تحسنات سريرية ومناعية. وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (US FDA) كأول دواء لعلاج الأيدز سنة 1987.

تاريخ 

تم تركيب الزيدوفيدين لإول مرة سنة 1964 بواسطة Jerome Horwitz التابع لمعهد السرطان Barbara Ann Karmanos و لكلية الطب في جامعة ولاية وين، بمنحة من معهد الصحة الوطنية الأمريكية. لكن تم التخلي عن تطوير الدواء بسبب خموله بيولوجيا عند الفئران.

في سنة 1974، بين Wolfram Ostertag، من معهد Max Planck في ألمانيا، على قدرة الزيدوفين في مواجهة فيروس الصديق Friend virus ( نوع من أنواع الفيروسات التي تسبب سرطان الدم عند الفئران)
الفيروسات القهقرية عند الفئران.

نجاح العلاج 
في ماي 1984، وبعد وقت قصير من التأكد أن فيروس HIV هو المسؤول عن الإصابة بداء فقدان المناعة المكتسبة، أطلق Hiroaki Mitsuya ،Samuel Broder و Robert Yarchoan من المعهد الوطني للسرطان(National Cancer Institute-NCI ) بالولايات المتحدة الأمريكية، أطلقو برنامج لتطوير علاجات ضد HIV/AIDS.
باستعمال نسل خلوي من الخلايا اللمفاوية التائية -T-المساعدة (خلايا 4+CD أو خلايا TH)، طور علماء NCI اختبار لاختيار الأدوية حسب قدرتها على حماية خلايا +CD من الموت بسبب فيروس HIV.

بقيت مادة الزيدوفيدين غير مستعملة إلى حدود فبراير من سنة 1985 حيث قام مجموعة من الباحثين التابعين للمعهد الوطني للسرطان رفقة باحثين تابعين لشركة Burroughs-Wellcome الصيدلانية (حالياغلاكسو سميث كلاين GSK-GlaxoSmithKline) بإجراء اختبارات على هذا الدواء بهدف إيجاد علاج لداء فقدان المناعة المكتسبة. بعد أن بين الباحثون فعالية الزيدوفيدين على نشاط أنزيم المنتسخة العكسية في المختبر  ، أنجز الفريق أول اختبار سريري الذي بين ان اللزيدوفيدين بزيد من عدد خلايا +CD4 عند المصابين بالسيدا .

مكنت تجربة عشوائية للزيدوفيدين مع دواء وهمي لمدة 24 أسبوع بجرعة 1500 ملغ في اليوم من إستنتاج قدرة الزيدوفيدين على إطالة أمد الحياة بالنسبة للمصابين بداء السيدا .
هده التجربة أشرفت عليها شركة Burroughs-Wellcome و قد مكنتها من تقديم براءة اختراع AZT سنة 1985، بعد سنتين وفي 20 مارس 1987 وافقت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) على مادة AZT كدواء يمكن إستعماله في علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة المكتسبة والسيدا. الوقت الفاصل بين البرهنة على فعالية AZT ضدد فيروس HIV في المختبر وبين حصول الدواء على الترخيص كان هو 25 شهرا ويعتبر بذلك أقصر وقت حصول على الترخيص بالنسبة لدواء في التاريخ الحديث.

الجرعة التي كانت مستعملة في بدايات العلاج ب AZT كانت 2400 ملغ في اليوم (6 جرعات) و هي الجرعة المستنتجة من دراسة Mitsuya و فريقه التابعين ل NCI التي أكدت انها ضرورية لوقف نشاط النسخ العكسي للفيروس. العلاجات الحالية تستعمل جرعات اٌقل ك 300 ملغ في اليوم (2 أو 3 جرعات)

دراسات جديدة أكدت فعالية AZT في العلاج المبكر بالنسبة للمصابين الدين لا يضهرون أعراض مع عدد خلايا لمفاوبة +CD4 أقل من 500 خلية في الملمتر المكعب من الدم CD+ <500/mm³.

العلاجات الأحادية المبكرة ب AZT كانت محور دراسة فرنسية-إنجليزية سنة 1993 عرفت باسم 'كونكورد Concorde' ، الدراسة قارنت بين اختيارين علاجيين باعتماد AZT ; الأول مبكر والثاني غير مبكر على امتداد 3 سنوات وقد وضعت في موضع الشك فعالية وفائدة تناول AZT في العلاج الأحادي المبكر .

ابتداء من سنة 1996 أصبح العلاج بالزيدوفيدين وباقي مضادات الفيروسات القهقرية يعطى مع جزيئات وأدوية أخرى في إطار العلاج الثلاثي للأيدز .

تركيب 

AZT أو أزيدوتيميدين هو مركب شبيه للتيميدين حيث تم استبدال المجموعة الكحولية (-OH) على مستوى الكربون رقم '3 من سكر الريبوز منقوص الأوكسجين أو ديزوكسيريبوز بمجموعة أزيدية . و قد نجح في تركبيه Jerome Horwitz عام 1964 انطلاقا من التيميدين

آلية العمل 
كباقي مثبطات أنزيم المنتسخة العكسية يقوم AZT بمنع عملية النسخ العكسي التي تمكن الفيروس من إنتاج الحمض النووي الريبوزي المنقوص الأكسجين دنا (DNA) انطلاقا من الحمض الريبوزي النووي رنا (RNA) و بذلك ينمع اندماج DNA الفيروس في DNA الخلية البشرية المصابة وتعبيره وتكاثره -عندما يندمج الحمض النووي الفيروسي مع الحمض النووي الخلوي تسمى الخلية «بروفيروس Provirus».

تقوم المجموعة الأزيدية بزيادة خاصية الذوبانية في الذهنيات للزيدوفيدين مما يمكنه من عبور الغشاء السيتوبلازمي للخلايا بسهولة بواسطة ظاهرة الإنتشار و كذلك عبور الحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier).

جُزيئة AZT هي غير فعالة بحد ذاتها إلا بعد تحويلها إلى شكلها الفعال، هذا التحويل المََُفَعِل يكون بواسطة أنزيم الكيناز (Kinase Enzyme) الذي يقوم بفَسْفَرَةِ AZT عبر إلصاق مجموعة ثلاثي الفوسفاط (TriPhosphate)في الكربون رقم '5 من سكر الريبوز منقوص الأوكسجين ليصبح أزيدوتيميدين-'5-ثلاثي فوسفاط (AZT-5'-TriPhosphate)

AZT هو شبيه نيكليوزيدي يتحول بعد الفسفرة إلى شبيه نيكليوتيدي، خلال عملية النسخ العكسي يخلط أنزيم المنتسخة العكسية الفيروسي بين النيكليوتيدات الطبيعية الخلوية وبين أشباه النيكليوتيدات كالزيدوفيدين فيستعملها من أجل تركيب الحمض النووي الفيروسي، لكن وبسبب غياب المجموعة الكحوليه (OH) على مستوى الكربون '3 تتوقف عملية التركيب وبالتالي تكاثر الفيروس .

الإستقلاب 
يتخلص الجسم من الزيدوفيدين عبر الإستقلاب الكبدي أساسا، المركب الأهم الناتج عن هذه العملية هو GZDV من (Azido-3-deoxy-5-O-b -D-Glucopyranuronosylthymidine ) الذي يتميز بخاصية اطراح عبر البول 3 مرات أكثر من AZT غير المستقلب.

مركب آخر ناتج عن هذه العملية هو AMT أي (3'-amino-3'-deoxythymidine) و الذي له خاصية طرح عبر البول 5 مرات أقل من AZT.

التأثيرات الجانبية 
بالنسبة للتأيرات الجانية يعتبر فقر الدم أهمها، حيث عانا منه المصابين خلال تجارب AZT مما فرض إعادة تقيم لنسبة الاضرار بالمقارنة مع الفوائد، لكن وبسبب غياب أي علاج آخر للأيدز خلال تلك فترة، كانت تعتبر الإصابة بالفيروس أخطر من التأثيرات الجانبية للدواء في بداية التسعينات.

أهم التأثيرات الجانبية للزيدوفيدين هي : دوار، صداع الرأس، تحريك الشحوم، اختفاء صبغة الأظافر
هناك تأثيرات جانبية أخطر وهي فقر الدم
هذه التأتيرات يمكن أن تكون ناتجة عن حساسية أنزيم بوليميراز الدنا γ-ADN بوليميراز ( γ-DNA Polymerase ) في ميتوكوندريات الخلية

بالإضافة إلى عمله الكابح لأنزيم المنتسخة العكسية الفيروسي يستطيع الشكل الفعال من الزيدوفيدين (أي أزيدوتيميدين-'5-ثلاثي فوسفاط ) كبح نشاط أنزيم بوليميراز الدنا البشري الضروري للانقسام الخلوي للخلايا السليمة، لكن للزيدوفيدين قابلية 100 إلى 300 مرة أكبر لأنزيم المنتسخة العكسية البشري منه من أنزيم بوليميراز الدنا البشري الشيء الذي يفسر نشاطه المضاد للفيروسات
نوع خاص من أنزيم بوليميراز الدنا و هو مسؤول عن مضاعفة الحمض النووي في الميتوكندريات، له حساسية نسبيا أكبر للكبح بواسطة AZT ما يفسر سميته تجاه بعض الخلايا. وقد تم أيضا تبين ان AZT يرفع من مستوى الأكسدة الخلوية في بعض الخلايا.

المقاومة الفيروسية 
رغم أن المصاب قادر على تحمل جرعات كبيرة من الزيدوفيدين إلا أنها غير قادرة على منع تكاثر الفيروس بصفة نهائية، فالزيدوفيدين ينقص فقط من سرعة التكاثر ويبطء من تقدم المرض
يستطيع فيروس HIV تطوير مقاومة ضدد الدواء خلال فترات العلاج الطويلة بالزيدوفدين بواسطة طفرة في الجينات المسؤولة عن إنتاج أنزيم المنتسخة العكسية .
وقصد تجنب تطوير المقاومة ضدد الدواء ينصح الأطباء بأخد دواء آخر مضاد لأنزيم المنتسخة العكسية رفقة AZT بالإضافة إلى مضاد فيروسي آخر من مجموعة أخرى كمضادات تجميع البروتينات الفيروسية أو مضاد منتسخة عكسية غير نيكليوزيدي . هذا النوع من العلاج يطلق عليه اسم 'HAART' اختصارا ل (Highly Active Anti Retroviral Therapy) أي العلاج المضاد للفيروسات عالي النشاط

خصائص الزيدوفيدين المؤكسدة 
دراسات عديدة اتبثت ان الزيدوفيدين يؤكسد الميتوكوندريات ، عبر الرفع من مستوى بيروكسيد الهيدروجين في البلعميات الكبرى.

AZT قد يكون سبب في تكوين البيروكسينيتريت (PeroxyNitrites). و يتسبب في أكسدة الحمض النووي الخاص بالميتوكوندريات ,لكن تمكن مضاادات الأكسدة (كفيتامين C وفيتامين E) من تجنب هذه الأكسدة. هذه الخصائص المؤكسدة للزيدوفيدين تمت البرهنة عليها مختبريا بواسطة Handlon و فريقه.

التداخلات الدوائية 

يعمل الزيدوفيدين بتعاون مع باقي الأدوية المضادة ل HIV, لكن دواء أسيكلوفير (Aciclovir) و ريبافيرين (Ribavirine) يتسببان في ينقص فعالية الزيدوفيدين
الأدوية التي تمنع الإستقلاب الكبدي للزيدوفيدين، كالأسبرين (حمض أستيل ساليسيليك), أيندوميتاسين وتريميتوبريم تنقص نسبة طرح AZT و ترفع من سميته.

انتقادات 
كان دواء الزيدويدين موضع عدة انتقادات بسبب ثمنه، الطريقة التي تم بها الحصول على براءة الاختراع  و بسبب عدم الثقة التي طورها ضده Peter Duesberg في نقده لفرضية الانتساخ العكسي للإيدز

الثمن 
تم تسويق AZT في الولايات المتحدة الأمريكية بثمن 10000 دولار للسنة من العلاج, هذا الثمن أدى إلى تأجيج غضب المصابين وتكوين حركة Act Up الاحتجاجية  التي نظمت أولى مظاهراتها أمام بورصة نيويورك في شارع وول ستريت.

سنة 1989, وبعد انتهاء التجربة "ACTG 019" التي أدت إلى زيادة مهمة في عدد المصابين اللذين يعالجون ب AZT و بالتالي ارتفاع أرباح شركة Burroughs-Wellcome للصيدلانيات، قام مناضلون من حركة Act Up بعملية كوموندو في وول ستريت أدت إلى وقف التعاملات في البورصة قصد إثارة انتباه وسائل الإعلام.
نتيجة لذلك تم إستدعاء,T.E. Haigler, رئيس شركة Burroughs-Wellcome , إلى جلسة استماع بالكونغرس الأمريكي قصد شرح سبب ارتفاع ثمن AZT, قبل أن يخفض ثمنه بعد مرور وقت قصير وإنخفض ثمن العلاج أيضا نتيجة تخفيض الجرعات.

النقاش حول ثمن AZT و باقي مضادات الفيروسات القهقرية طفى إلى السطح من جديد مع ظهور العلاج الثلاثي ومشكل الوصول إليهم في البلدان الفقيرة

براءة الاختراع 
سنة 1992, قامت جمعية (Public Citizen) الأمريكية برفع دعوى قضائية لطلب إلغاء براءة اختراع AZT, لكن محكمة الإستئناف الأمريكية فصلت في القضية لصالح Burroughs-Wellcome الشركة المالكة لبراءة الاختراع.
في سنة 2002 رفعت مؤسسة (AIDS Healthcare Foundation) دعوى قضائية أخرى ضدد براءة الاختراع، لكن مدة صلاحية البراءة انتهت سنة 2005 مما سمح لشركات الصناعات الصيلادنية الأخرى بصنع أدوية جنيسة للزيدوفيدين وافقت FDA على أربع أشكال جنيسة منها.

موقف بيتر ديسبرغ 
يزعم الدكتور Peter Duesberg أن AZT و باقي المواد المزيلة للمناعة (كوكايين , أمفيتامين , نيتريت ... إلخ) هي المسؤولة عن الإيدر أكثر من فيروس HIV في البلدان الغربية.
يعتبر أغلب العلماء ان هده الفرضية غير معقولة نظرا لكثرة المعطيات السريرية والوبائية الموثوق فيها التي تعارضها, خصوصا الانخفاض الكبير في عدد الحالات ونسبة الوفاة المترتبة عن ذلك المقرون باستعمال AZT في العلاج الثلاثي خلال الفترة ما بين 1995 و 1997 (انخفاض بنسبة %70 في سنتين).

المراجع 

أدوية أساسية حسب منظمة الصحة العالمية
أزيدات
أكسولانات
بايريميدينديونات
ذيفانات الكبد
مسرطنات المجموعة 2B حسب تصنيف الوكالة الدولية لأبحاث السرطان
مضادات الفيروسات القهقرية
نيوكليوسيدات نظيرة لمثبطات المنتسخة العكسية
زيدوفيدين ( Z D V ) ( التسمية الدولية المشتركة ) أو أزيدوتيميدين ( AZT ) هو دواء مضاد للفيروسات القهقرية يس تعمل في علاج داء فقدان المناعة المكتسبة A IDS الناتج عن الإصابة بفيروس العوز المناعي البشر ي H IV . زيدوفيدين هو من مثبطات أنزيم المنتسخة العكسية النوكليوزيدية التي تمنع عملية النسخ العكسي أي تمنع تركيب الحمض النووي الريبوزي المنقوص الأكسجين ( الد نا DNA ) الفيروسي انطلاقا من الحمض الريبوزي النووي ( الرنا RNA ) الفيروسي . كان الزيدوفيدين أول بارقة أمل ل علاج الأيدز ، إذ استطاع تخفيض سرعة تكاثر الفيروس لدى المصابين ب شكل ملحوظ ب الإضافة إلى تحسنات سريرية ومناعية . و قد وافقت علي ه إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية ( US F DA ) ك أول دواء ل علاج الأيدز سنة تاريخ تم تركيب الزيدوفيدين لإول مرة سنةب واسطة Jerome Horwitz التابع ل معهد السرطان Barbara Ann Karm anos و ل كلية الطب في جامعة ولاية وين ، بمنحة من معهد الصحة الوطنية الأمريكية . لكن تم التخلي عن تطوير الدواء ب سبب خمول ه بيولوجيا عند الفئران . في سنة بين Wolfram Ostertag ، من معهد Max Planck في ألمانيا ، على قدرة الزيدوفين في مواجهة فيروس الصديق Friend virus ( نوع من أنواع الفيروسات التي تسبب سرطان الدم عند الفئران ) الفيروسات القهقرية عند الفئران . نجاح العلاج في ماي و بعد وقت قصير من التأكد أن فيروس H IV هو المسؤول عن الإصابة بداء فقدان المناعة المكتسبة ، أطلق Hiroaki Mitsuya ، Samuel Broder و Robert Yarch oan من المعهد الوطني للسرطان ( N ational Cancer Institute - NCI ) ب الولايات المتحدة الأمريكية ، أطلقو برنامج ل تطوير علاجات ضد HIV / A IDS . ب استعمال نسل خلوي من الخلايا اللمفاوية التائية - T - المساعدة ( خلايا CD أو خلايا TH ) ، طور علماء NCI اختبار ل اختيار الأدوية حسب قدرة ها على حماية خلايا + CD من الموت ب سبب فيروس H IV . بقيت مادة الزيدوفيدين غير مستعملة إلى حدود فبراير من سنة حيث قام مجموعة من الباحثين التابعين للمعهد الوطني للسرطان رفقة باحثين تابعين ل شركة Burroug hs - Wellcome الصيدلانية ( حالياغلاكسو سميث كلاين GSK - GlaxoSmit h Kline ) ب إجراء اختبارات على هذا الدواء ب هدف إيجاد علاج لداء فقدان المناعة المكتسبة . بعد أن بين الباحثون فعالية الزيدوفيدين على نشاط أنزيم المنتسخة العكسية في المختبر ، أنجز الفريق أول اختبار سريري الذي بين ان اللزيدوفيدين بزيد من عدد خلايا + C D4 عند المصابين بالسيدا\ . مكنت تجربة عشوائية للزيدوفيدين مع دواء وهمي لمدةأسبوع بجرعةملغ في اليوم من إستنتاج قدرة الزيدوفيدين على إطالة أمد الحياة ب النسبة ل المصابين بداء السيدا \ . هد ه التجربة أشرفت علي ها شركة Burroug hs - Wellcome و قد مكنة ها من تقديم براءة اختراع AZT سنة بعد سنتين وفيمارسوافقت FD A ( إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية ) على مادة AZT كدواء يمكن إستعمال ه في علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة المكتسبة والسيدا . الوقت الفاصل بين البرهنة على فعالية AZT ضدد فيروس H IV في المختبر و بين حصول الدواء على الترخيص كان هوشهرا و يعتبر ب ذٰلك أقصر وقت حصول على الترخيص ب النسبة لدواء في التاريخ الحديث . الجرعة التي كانت مستعملة في بدايات العلاج ب AZT كانتملغ في اليومجرعات ) و هي الجرعة المستنتجة من دراسة Mitsuya و فريق ه التابعين ل NCI التي أكدت أن ها ضرورية ل وقف نشاط النسخ العكسي للفيروس . العلاجات الحالية تس تعمل جرعات اٌقل كملغ في اليومأوجرعات ) دراسات جديدة أكدت فعالية AZT في العلاج المبكر ب النسبة ل المصابين الدين لا يضهرون أعراض مع عدد خلايا لمفاوبة + C D4 أقل منخلية في الملمتر المكعب من الدم CD + <500 / mm ³ . العلاجات الأحادية المبكرة ب AZT كانت محور دراسة فرنسية - إنجليزية سنةعرفت ب اسم ' كونكورد Concorde ' ، الدراسة قارنت بين اختيارين علاجيين ب اعتماد A Z T ; الأول مبكر و الثاني غير مبكر على امتدادسنوات و قد وضعت في موضع الشك فعالية و فائدة تناول AZT في العلاج الأحادي المبكر \ . ابتداء من سنة أصبح العلاج بالزيدوفيدين و باقي مضادات الفيروسات القهقرية يعطى مع جزيئات و أدوية أخرى في إطار العلاج الثلاثي للأيدز \ . تركيب AZT أو أزيدوتيميدين هو مركب شبيه للتيميدين حيث تم استبدال المجموعة الكحولية ( - OH ) على مستوى الكربون رقم '3 من سكر الريبوز منقوص الأوكسجين أو ديزوكسيريبوز بمجموعة أزيدية \ . و قد نجح في تركبيه Jerome Horwitz عامانطلاقا من التيميدين آلية العمل كباقي مثبطات أنزيم المنتسخة العكسية يقوم AZT ب منع عملية النسخ العكسي التي تمكن الفيروس من إنتاج الحمض النووي الريبوزي المنقوص الأكسجين دنا ( DNA ) انطلاقا من الحمض الريبوزي النووي رنا ( RNA ) و ب ذٰلك ينمع اندماج DN A الفيروس في DN A الخلية البشرية المصابة وتعبير ه وتكاثر ه - عندما يندمج الحمض النووي الفيروسي مع الحمض النووي الخلوي تسمى الخلية « بروفيروس Provirus » . تقوم المجموعة الأزيدية ب زيادة خاصية الذوبانية في الذهنيات للزيدوفيدين مما يمكن ه من عبور الغشاء السيتوبلازمي للخلايا ب سهولة ب واسطة ظاهرة الإنتشار و كذلك عبور الحاجز الدموي الدماغي ( Blood - Brain Barrier ) . جُزيئة AZT هي غير فعالة ب حد ذات ها إلا بعد تحويل ها إلى شكل ها الفعال ، هذا ا التحويل المََُفَعِل يكون ب واسطة أنزيم الكيناز ( Kinase Enzyme ) الذي يقوم بفَسْفَرَةِ AZT عبر إلصاق مجموعة ثلاثي الفوسفاط ( TriP h osph ate ) في الكربون رقم '5 من سكر الريبوز منقوص الأوكسجين ليصبح أزيدوتيميدين - '5 - ثلاثي فوسفاط ( AZT - 5 ' - TriP hosph ate ) AZT هو شبيه نيكليوزيدي يتحول بعد الفسفرة إلى شبيه نيكليوتيدي ، خلال عملية النسخ العكسي يخلط أنزيم المنتسخة العكسية الفيروسي بين النيكليوتيدات الطبيعية الخلوية و بين أشباه النيكليوتيدات كالزيدوفيدين فيستعمل ها من أجل تركيب الحمض النووي الفيروسي ، لكن و ب سبب غياب المجموعة الكحولي ه ( OH ) على مستوى الكربون '3 تتوقف عملية التركيب و ب التالي تكاثر الفيروس \ . الإستقلاب يت خلص الجسم من الزيدوفيدين عبر الإستقلاب الكبدي أساسا ، المركب الأهم الناتج عن هذه العملية هو GZ D V من ( Azido - 3 - deoxy - 5 - O - b - D - Glucopyranuronosylthymidine ) الذي يتميز بخاصية اطراح عبر البولمرات أكثر من AZT غير المستقلب . مركب آخر ناتج عن هذه العملية هو AMT أي - amino - 3 ' - deoxythymidine ) و الذي ل ه خاصية طرح عبر البولمرات أقل من AZT . التأثيرات الجانبية ب النسبة للتأيرات الجانية يعتبر فقر الدم أهم ها ، حيث عانا من ه المصابين خلال تجارب AZT مما فرض إعادة تقيم ل نسبة الاضرار ب المقارنة مع الفوائد ، لكن و ب سبب غياب أي علاج آخر للأيدز خلال تلك فترة ، كانت تعتبر الإصابة بالفيروس أخطر من التأثيرات الجانبية للدواء في بداية التسعينات . أهم التأثيرات الجانبية للزيدوفيدين هي \ : دوار ، صداع الرأس ، تحريك الشحوم ، اختفاء صبغة الأظافر هناك تأثيرات جانبية أخطر و هي فقر الدم هذه التأتيرات يمكن أن تكون ناتجة عن حساسية أنزيم بوليميراز الد نا γ - A D N بوليميراز ( γ - D N A Polymerase ) في ميتوكوندريات الخلية ب الإضافة إلى عمل ه الكابح لأنزيم المنتسخة العكسية الفيروسي يستطيع الشكل الفعال من الزيدوفيدين ( أي أزيدوتيميدين - '5 - ثلاثي فوسفاط ) كبح نشاط أنزيم بوليميراز الد نا البشر ي الضروري ل الانقسام الخلوي للخلايا السليمة ، لكن للزيدوفيدين قابليةإلىمرة أكبر لأنزيم المنتسخة العكسية البشر ي من ه من أنزيم بوليميراز الد نا البشر ي الشيء الذي يفسر نشاط ه المضاد للفيروسات نوع خاص من أنزيم بوليميراز الد نا و هو مسؤول عن مضاعفة الحمض النووي في الميتوكندريات ، ل ه حساسية نسبيا أكبر للكبح ب واسطة AZT ما يفسر سمية ه تجاه بعض الخلايا . و قد تم أيضا تبين ان AZT يرفع من مستوى الأكسدة الخلوية في بعض الخلايا . المقاومة الفيروسية رغم أن المصاب قادر على تحمل جرعات كبيرة من الزيدوفيدين إلا أن ها غير قادرة على منع تكاثر الفيروس ب صفة نهائية ، فالزيدوفيدين ينقص فقط من سرعة التكاثر وي بطء من تقدم المرض يستطيع فيروس H IV تطوير مقاومة ضدد الدواء خلال فترات العلاج الطويلة بالزيدوفدين ب واسطة طفرة في الجينات المسؤولة عن إنتاج أنزيم المنتسخة العكسية \ . وقصد تجنب تطوير المقاومة ضدد الدواء ينصح الأطباء بأخد دواء آخر مضاد لأنزيم المنتسخة العكسية رفقة AZT ب الإضافة إلى مضاد فيروسي آخر من مجموعة أخرى كمضادات تجميع البروتينات الفيروسية أو مضاد منتسخة عكسية غير نيكليوزيدي \ . هذا النوع من العلاج يطلق علي ه اسم ' HAART ' اختصارا ل ( Highly A ctive A nti Retroviral Therapy ) أي العلاج المضاد للفيروسات عالي النشاط خصائص الزيدوفيدين المؤكسدة دراسات عديدة اتبثت ان الزيدوفيدين يؤكسد الميتوكوندريات ، عبر الرفع من مستوى بيروكسيد الهيدروجين في البلعميات الكبرى . AZT قد يكون سبب في تكوين البيروكسينيتريت ( PeroxyNitrites ) . و يتسبب في أكسدة الحمض النووي الخاص بالميتوكوندريات , لكن تمكن مضاادات الأكسدة ( كفيتامين C وفيتامين E ) من تجنب هذه الأكسدة . هذه الخصائص المؤكسدة للزيدوفيدين تمت البرهنة علي ها مختبريا ب واسطة Handlon و فريق ه . التداخلات الدوائية يعمل الزيدوفيدين ب تعاون مع باقي الأدوية المضادة ل H I V , لكن دواء أسيكلوفير ( A ciclovir ) و ريبافيرين ( Ribavirine ) يتسببان في ينقص فعالية الزيدوفيدين الأدوية التي تمنع الإستقلاب الكبدي للزيدوفيدين ، كالأسبرين ( حمض أستيل ساليسيليك ) , أيندوميتاسين وتريميتوبريم تنقص نسبة طرح AZT و ترفع من سمية ه . انتقادات كان دواء الزيدويدين موضع عدة انتقادات ب سبب ثمن ه ، الطريقة التي تم ب ها الحصول على براءة الاختراع و ب سبب عدم الثقة التي طور ها ضد ه Peter Duesberg في نقد ه لفرضية الانتساخ العكسي للإيدز الثمن تم تسويق AZT في الولايات المتحدة الأمريكية بثمندولار ل السنة من العلاج , هذا الثمن أدى إلى تأجيج غضب المصابين و تكوين حركة Act Up الاحتجاجية التي نظمت أولى مظاهرات ها أمام بورصة نيويورك في شارع وول ستريت . سنة و بعد انتهاء التجربة " ACTG التي أدت إلى زيادة مهمة في عدد المصابين اللذين يعالجون ب AZT و ب التالي ارتفاع أرباح شركة Burroug hs - Wellcome للصيدلانيات ، قام مناضلون من حركة Act Up ب عملية كوموندو في وول ستريت أدت إلى وقف التعاملات في البورصة قصد إثارة انتباه وسائل الإعلام . نتيجة ل ذٰلك تم إستدعاء , T .E . Haigler , رئيس شركة Burroughs - Wellcome , إلى جلسة استماع بالكونغرس الأمريكي قصد شرح سبب ارتفاع ثمن AZT , قبل أن يخفض ثمن ه بعد مرور وقت قصير وإنخفض ثمن العلاج أيضا نتيجة تخفيض الجرعات . النقاش حول ثمن AZT و باقي مضادات الفيروسات القهقرية طفى إلى السطح من جديد مع ظهور العلاج الثلاثي ومشكل الوصول إلي هم في البلدان الفقيرة براءة الاختراع سنة قامت جمعية ( Public Citizen ) الأمريكية ب رفع دعوى قضائية ل طلب إلغاء براءة اختراع AZT , لكن محكمة الإستئناف الأمريكية فصلت في القضية ل صالح Burroug hs - Wellcome الشركة المالكة ل براءة الاختراع . في سنة رفعت مؤسسة ( AIDS Healthcare Foundation ) دعوى قضائية أخرى ضدد براءة الاختراع ، لكن مدة صلاحية ال براءة انتهت سنة من ما سمح ل شركات الصناعات الصيلادنية الأخرى بصنع أدوية جنيسة للزيدوفيدين وافقت FD A على أربع أشكال جنيسة من ها . موقف بيتر ديسبرغ يزعم الدكتور Peter Duesberg أن AZT و باقي المواد المزيلة للمناعة ( كوكايين , أمفيتامين , نيتريت \ . . . إلخ ) هي المسؤولة عن الإيدر أكثر من فيروس H IV في البلدان الغربية . يعتبر أغلب العلماء ان هد ه الفرضية غير معقولة نظرا ل كثرة المعطيات السريرية والوبائية الموثوق في ها التي تعارض ها , خصوصا الانخفاض الكبير في عدد الحالات و نسبة ال وفاة المترتبة عن ذلك المقرون ب استعمال AZT في العلاج الثلاثي خلال الفترة ما بينو ( انخفاض ب نسبة % 70 في سنتين ) . المراجع أدوية أساسية حسب منظمة الصحة العالمية أزيدات أكسولانات بايريميدينديونات ذيفانات الكبد مسرطنات المجموعة حسب تصنيف الوكالة الدولية لأبحاث السرطان مضادات الفيروسات القهقرية نيوكليوسيدات نظيرة لمثبطات المنتسخة العكسية