ميمانتين
ميمانتين  هو دواء يستخدم لعلاج حالات مرض آلزهايمر المتوسطة إلى الشديدة. يُستخدم ميمانتين كخيار ثانٍ بعد مثبطات أستيل كولينستريز مثل دونيبيزيل. يجب أن يستمر العلاج فقط إذا شوهدت آثاره الإيجابية. يؤخذ الدواء عن طريق الفم.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع والإمساك والنعاس والدوار. وقد تشمل الآثار الجانبية الشديدة جلطات الدم والذهان وفشل القلب. ويُعتقد أنه يعمل عن طريق حجب مستقبلات ن-مثيل-د-أسبارتات NMDA.

تمت الموافقة على استخدام ميمانتين للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 2003. يكلف الإمداد الشهري في المملكة المتحدة هيئة الخدمات الصحية الوطنية حوالي 1.60 جنيه إسترليني لكل شخص اعتبارًا من 2019. وفي الولايات المتحدة، تبلغ تكلفة الجملة لهذا المبلغ حوالي 5.50 دولارات أمريكية. كان ميمانتين في المرتبة 147 كأكثر الأدوية الموصوفة في الولايات المتحدة في عام 2016 من بين أكثر من 4 ملايين وصفة طبية.

الاستخدام الطبي 
يستخدم ميمانتين لعلاج مرض آلزهايمر المعتدل إلى الشديد، خاصةً بالنسبة للأشخاص الذين لا يتحملون مثبطات أستيل كولينستريز أو لديهم مانع لاستعمالها. يوصي أحد المبادئ التوجيهية بأن يؤخذ بعين الاعتبار الميمانتين أو مثبطات أستيل كولينستريزفي الأشخاص الذين يُعانون من الخرف في المراحل المبكرة إلى المتوسطة.

ارتبط ميمانتين بإنتاج تحسن معتدل مع وجود تأثير إيجابي بسيط على الإدراك، والمزاج، والسلوك، والقدرة على أداء الأنشطة اليومية في مرض ألزهايمر المعتدل إلى الشديد.  ولم توجد أية أدلة تُفيد بوجود تحسن في الحالات الخفيفة من المرض.

الآثار الجانبية 
يعتبر ميمانتين بشكل عام جيد التحمل. تتضمن التفاعلات الدوائية الضارة الشائعة (≥1٪ من الأشخاص) الارتباك والدوار والنعاس والصداع والأرق والإثارة و/أو الهلوسة. وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا القيء والقلق وفرط التوتر والتهاب المثانة وزيادة الرغبة الجنسية .  

يعمل ميمانتين مثل مضادات مستقبلات ن-مثيل-د-أسبارتات الأخرى كمسبب تفارق عند استخدامه بالجرعات فوق العلاجية. كما يبدو أن الميمانتين يفتقر إلى معظم التأثيرات النفسية التي يبحث عنها المستخدمون الترفيهيون عادةً مثل النشوة أو الهلوسة.

الخصائص الدوائية

الغلوتامات 
يُفترض أن الاختلال الوظيفي في النقل العصبي للغوتامات، والذي يتجلى في سمية الإثارة العصبية، هو أحد مسببات مرض آلزهايمر . يقدم استهداف مسار حمض الجلوتاميك، وخاصة مستقبلات ن-مثيل-د-أسبارتت NMDA، طريقة جديدة للعلاج في ضوء الفعالية المحدودة للعقاقير الموجودة التي تستهدف نظام الأسيتيل كولين. ميمانتين هو مضاد غير تنافسي يعتمد على التقارب المنخفض. و.  مع وجود تقارب أعلى من أيونات المغنيسيوم 2+، كما ان ميمانتين غير قادر على كبح تدفق أيونات الكالسيوم 2+ لفترة طويلة، ولا سيما من المستقبلات الموجودة خارج التشابك العصبي، والتي تشكل أساس التحفيز في التشابكات العصبية. ومع ذلك، يحافظ التقارب المنخفض، والطبيعة غير التنافسية، وحركية الميمانتين السريعة على مستوى مستقبلات NMDA على وظيفة المستقبلات في المشابك العصبية، حيث لا يزال من الممكن تنشيطها عن طريق الإطلاق الفسيولوجي لحمض الجلوتاميكعد إزالة الاقطاب الخلايا العصبية بعد التشابكية. يلعب تفاعل ميمانتين مع مستقبلات NMDA دورًا رئيسيًا في تحسن الأعراض التي ينتجها الدواء في مرض ألزهايمر. ومع ذلك، لا يوجد أي دليل حتى الآن على أن قدرة ميمانتين على الحماية من سمية الإثارة التي تتوسطها مستقبلات NMDA مع وجود تأثير مُعدِّل للمرض في مرض ألزهايمر، على الرغم من اقتراح ذلك في النماذج الحيوانية.

السيروتونين 
يعمل ميمانتين كمضاد غير تنافسي في مستقبلات السيروتونين 5-HT 3، مع وجود فاعلية مماثلة لتلك الخاصة بمستقبلات NMDA. تعمل العديد من مضادات السيروتونين على أنها مضادات القيء، إلا أن الأهمية السريرية لهذا النشاط من هرمون السيروتونين في علاج مرض آلزهايمر لا تزال غير معروفة.

الأسيتيل كولين 
يعمل ميمانتين كمضاد غير تنافسي على مستقبلات الأسيتيل كولين المختلفة (nAChRs) في طريقة عمل قد تكون مماثلة لمستقبلات NMDA و مستقبلات السيروتونين، ولكن يصعب التأكد من دقتها بسبب الحساسية السريعة لاستجابات مستقبلات الأسيتيل كولين في هذه التجارب. تجدر الإشارة إلى أن ميمانتين هو خصم في مستقبل الأسيتيل كولين من نوع ألفا 7 والذي قد يساهم في تفاقم الوظيفة الإدراكية الأولية أثناء علاج استخدام ميمانتين في أول العلاج. ينفّذ مستقبل الأسيتيل كولين من نوع ألفا 7 استجابةً سريعًا للتنافسية، مما قد يفسر التأثير المعرفي المعزز للعلاج الميمانتيني المزمن. كما ثبت أن عدد مستقبلات النيكوتين في المخ ينخفض في مرض آلزهايمر، حتى في حالة عدم وجود انخفاض عام في عدد الخلايا العصبية، وينظر إلى مُثيرات مستقبلات النيكوتين كأهداف مثيرة للاهتمام للأدوية المضادة لمرض ألزهايمر.

الدوبامين 
يعمل ميمانتين باعتباره مُثير لمستقبلات الدوبامين مع تقارب مساوٍ أو أعلى قليلًا من مستقبلات NMDA.

التاريخ 
صُنّع ميمانتين لأول مرة وحصل على براءة اختراع من قبل شركة إيلي ليلي وشركاه في عام 1968 كدواء لمرض السكري، لكنه كان غير فعال في خفض نسبة السكر في الدم. اكتُشف في وقت لاحق أن ميمانتين لديه تأثير على الجهاز العصبي المركزي، وأنتجته شركة مرز لعلاج الخرف في ألمانيا؛ واكتُشِفت مستقبلات NMDA بعد أن بدأت التجارب بالفعل. سُوِّق للدواء كعلاج للخرف لأول مرة في ألمانيا في عام 1989 تحت اسم أكسورا Axura.

اكتُشفت بعض الآثار على الجهاز العصبي المركزي في مستشفى الأطفال في بوسطن في الولايات المتحدة في عام 1995.

في عام 2000، دخلت شركة مرز في شراكة مع شركة فورست لتطوير عقار لمرض ألزهايمر في الولايات المتحدة تحت اسم ناميندا Namenda. 

وفي عام 2000، عقدت شركة مرز شراكة مع شركة سونتوري Suntory للسوق اليابانية ومع شركة لندبيك Lundbeck للأسواق الأخرى بما في ذلك أوروبا؛  وتم تسويق الدواء في الأصل بواسطة شركة لندبيك Lundbeck تحت اسم إبيكسا Ebixa.

بلغت مبيعات الدواء 1.8 مليار دولار لعام 2014. كانت تكلفة نامندا 269 دولارًا إلى 489 دولارًا شهريًا في عام 2012.

وفي فبراير 2014، مع انتهاء صلاحية براءة اختراع يوليو 2015 لميمانتين، أعلنت شركة أكتافيس، التي استحوذت على فورست، أنها تطلق نموذجًا ممتدًا للإصدار (XR) من الميمانتين يمكن أن يؤخذ مرة واحدة يوميًا بدلاً من مرتين يوميًا حسب الحاجة، وأنها تهدف إلى إيقاف بيع إصدار قصير المفعول IR في أغسطس 2014 وسحب ترخيص التسويق. كانت هذه آلية لإحباط المنافسة العامة التي تسمى «التنقل بين المنتجات». ومع ذلك، فإن العرض الخاص بإصدار XR نفد، لذلك مددت شركة أكتافيس الموعد النهائي حتى انتهائه من الأسواق. وفي سبتمبر 2014، رفع المدعي العام في نيويورك، إريك شنايدرمان، دعوى قضائية لإجبار أكتافيس على الاستمرار في بيع نسخة IR على أساس قانون مكافحة الاحتكار.

في ديسمبر 2014، وافق أحد القضاة في على ولاية نيويورك على طلبه وأصدر أمرًا قضائيًا، مما منع شركة أكتافيس من سحب نسخة IR قصيرة المفعول حتى يمكن إطلاق إصدارات عامة. استأنفت شركة أكتافيس الحكم، وفي مايو/أيار، أيدت لجنة من محكمة الاستئناف بالدائرة الثانية الاستئناف، وفي يونيو/حزيران، طلبت شركة أكتافيسالاستماع إلى قضيتها من قِبل لجنة الدائرة الثانية الكاملة. وفي أغسطس 2015 رُفِض طلب شركة أكتافيس.

الأبحاث 
توجد أبحاث لاستتخدتم ميمانتين في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط إلا أن الأدلة لا يمكن الأخد بها حتى الآن. كما توجد أبحاث لاستخدامه في علاج الصداع النصفي.

المراجع

لمزيد من القراءة

روابط خارجية 

 معلومات المخدرات من المعاهد الوطنية للصحة

أدامانتانات
أمينات
علاج مرض آلزهايمر
مسببات التفارق
مضادات داء باركنسون
مناهضات مستقبل ن-مثيل-د-أسبارتات
ناهضات سيغما
ميمانتين هو دواء يستخدم ل علاج حالات مرض آلزهايمر المتوسطة إلى الشديدة . يُستخدم ميمانتين ك خيار ثانٍ بعد مثبطات أستيل كولينستريز مثل دونيبيزيل . يجب أن يستمر العلاج فقط إذا شوهدت آثار ه الإيجابية . يؤخذ الدواء عن طريق الفم . تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع والإمساك والنعاس والدوار . و قد تشمل الآثار الجانبية الشديدة جلطات الدم والذهان و فشل القلب . و يعتقد أن ه يعمل عن طريق حجب مستقبلات ن - مثيل - د - أسبارتات N M D A . تمت الموافقة على استخدام ميمانتين ل الاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام يكلف ال إمداد الشهري في المملكة المتحدة هيئة الخدمات الصحية الوطنية حوالي 60 جنيه إسترليني ل كل شخص اعتبارًا من و في الولايات المتحدة ، تبلغ تكلفة الجملة ل هٰذا المبلغ حوالي 50 دولارات أمريكية . كان ميمانتين في المرتبةكأكثر الأدوية الموصوفة في الولايات المتحدة في عاممن بين أكثر منملايين وصفة طبية . الاستخدام الطبي يستخدم ميمانتين ل علاج مرض آلزهايمر المعتدل إلى الشديد ، خاصةً ب النسبة للأشخاص الذين لا يتحملون مثبطات أستيل كولينستريز أو لدي هم مانع لاستعمال ها . يوصي أحد المبادئ التوجيهية ب أن يؤخذ ب عين الاعتبار الميمانتين أو مثبطات أستيل كولينستريزفي الأشخاص الذين يُعانون من الخرف في المراحل المبكرة إلى المتوسطة . ارتبط ميمانتين ب إنتاج تحسن معتدل مع وجود تأثير إيجابي بسيط على الإدراك ، والمزاج ، والسلوك ، والقدرة على أداء الأنشطة اليومية في مرض ألزهايمر المعتدل إلى الشديد . و لم توجد أية أدلة تُفيد ب وجود تحسن في الحالات الخفيفة من المرض . الآثار الجانبية يعتبر ميمانتين ب شكل عام جيد التحمل . تتضمن التفاعلات الدوائية الضارة الشائعة ( ≥ 1 ٪ من الأشخاص ) الارتباك والدوار والنعاس والصداع والأرق وال إثارة و / أو الهلوسة . و تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا القيء و القلق وفرط التوتر والتهاب المثانة و زيادة الرغبة الجنسية \ . يعمل ميمانتين مثل مضادات مستقبلات ن - مثيل - د - أسبارتات الأخرى كمسبب تفارق عند استخدام ه بالجرعات فوق العلاجية . كما يبدو أن الميمانتين يفتقر إلى معظم التأثيرات النفسية التي يبحث عن ها المستخدمون الترفيهيون عادةً مثل النشوة أو الهلوسة . الخصائص الدوائية الغلوتامات يُفترض أن الاختلال الوظيفي في النقل العصبي للغوتامات ، و الذي يتجلى في سمية ال إثارة العصبية ، هو أحد مسببات مرض آلزهايمر\ . يقدم استهداف مسار حمض الجلوتاميك ، و خاصة مستقبلات ن - مثيل - د - أسبارتت N M D A ، طريقة جديدة للعلاج في ضوء الفعالية المحدودة للعقاقير الموجودة التي تستهدف نظام الأسيتيل كولين . ميمانتين هو مضاد غير تنافسي يعتمد على التقارب المنخفض . و . مع وجود تقارب أعلى من أيونات المغنيسيوم ، كما ان ميمانتين غير قادر على كبح تدفق أيونات الكالسيوم ل فترة طويلة ، و لا سيما من المستقبلات الموجودة خارج التشابك العصبي ، و التي تشكل أساس ال تحفيز في التشابكات العصبية . و مع ذلك ، يحافظ التقارب المنخفض ، والطبيعة غير التنافسية ، وحركية الميمانتين السريعة على مستوى مستقبلات N MD A على وظيفة المستقبلات في المشابك العصبية ، حيث لا يزال من الممكن تنشيط ها عن طريق الإطلاق الفسيولوجي لحمض الجلوتاميكعد إزالة الاقطاب الخلايا العصبية بعد التشابكية . يلعب تفاعل ميمانتين مع مستقبلات N MD A دورًا رئيسيًا في تحسن الأعراض التي ينتج ها الدواء في مرض ألزهايمر . و مع ذلك ، لا يوجد أي دليل حتى الآن على أن قدرة ميمانتين على الحماية من سمية ال إثارة التي تتوسط ها مستقبلات N MD A مع وجود تأثير مُعدِّل ل المرض في مرض ألزهايمر ، على الرغم من اقتراح ذلك في النماذج الحيوانية . السيروتونين يعمل ميمانتين كمضاد غير تنافسي في مستقبلات السيروتونين HT مع وجود فاعلية مماثلة ل تلك الخاصة بمستقبلات N M D A . تعمل العديد من مضادات السيروتونين على أن ها مضادات القيء ، إلا أن الأهمية السريرية ل هٰذا النشاط من هرمون السيروتونين في علاج مرض آلزهايمر لا تزال غير معروفة . الأسيتيل كولين يعمل ميمانتين كمضاد غير تنافسي على مستقبلات الأسيتيل كولين المختلفة ( nAC h Rs ) في طريقة عمل قد تكون مماثلة لمستقبلات N MD A و مستقبلات السيروتونين ، و لٰكن يصعب التأكد من دقت ها ب سبب الحساسية السريعة لاستجابات مستقبلات الأسيتيل كولين في هذه التجارب . تجدر الإشارة إلى أن ميمانتين هو خصم في مستقبل الأسيتيل كولين من نوع ألفاو الذي قد يساهم في تفاقم الوظيفة الإدراكية الأولية أثناء علاج استخدام ميمانتين في أول العلاج . ينفّذ مستقبل الأسيتيل كولين من نوع ألفااستجابةً سريعًا للتنافسية ، مما قد يفسر التأثير المعرفي المعزز للعلاج الميمانتيني المزمن . كما ثبت أن عدد مستقبلات النيكوتين في المخ ينخفض في مرض آلزهايمر ، حتى في حالة عدم وجود انخفاض عام في عدد الخلايا العصبية ، و ينظر إلى مُثيرات مستقبلات النيكوتين كأهداف مثيرة للاهتمام للأدوية المضادة لمرض ألزهايمر . الدوبامين يعمل ميمانتين ب اعتبار ه مُثير لمستقبلات الدوبامين مع تقارب مساوٍ أو أعلى قليلًا من مستقبلات N M D A . التاريخ صُنّع ميمانتين ل أول مرة و حصل على براءة اختراع من قبل شركة إيلي ليلي وشركاه في عامكدواء لمرض السكري ، لٰكن ه كان غير فعال في خفض نسبة السكر في الدم . اكتُشف في وقت لاحق أن ميمانتين لدي ه تأثير على الجهاز العصبي المركزي ، وأنتجة ه شركة مرز ل علاج الخرف في ألمانيا ؛ واكتُشِفت مستقبلات N MD A بعد أن بدأت التجارب ب الفعل . سُوِّق للدواء كعلاج للخرف ل أول مرة في ألمانيا في عامتحت اسم أكسورا A xura . اكتُشفت بعض الآثار على الجهاز العصبي المركزي في مستشفى الأطفال في بوسطن في الولايات المتحدة في عام في عام دخلت شركة مرز في شراكة مع شركة فورست ل تطوير عقار لمرض ألزهايمر في الولايات المتحدة تحت اسم ناميندا Namenda . و في عام عقدت شركة مرز شراكة مع شركة سونتوري Suntory ل السوق اليابانية و مع شركة لندبيك Lundbeck ل الأسواق الأخرى ب ما في ذلك أوروبا ؛ و تم تسويق الدواء في الأصل ب واسطة شركة لندبيك Lundbeck تحت اسم إبيكسا Ebixa . بلغت مبيعات الدواء 8 مليار دولار ل عام كانت تكلفة نامندادولارًا إلىدولارًا شهريًا في عام و في فبراير مع انتهاء صلاحية براءة اختراع يوليولميمانتين ، أعلنت شركة أكتافيس ، التي استحوذت على فورست ، أن ها تطلق نموذجًا ممتدًا لل إصدار ( XR ) من الميمانتين يمكن أن يؤخذ مرة واحدة يوميًا بدلاً من مرتين يوميًا حسب الحاجة ، و أن ها تهدف إلى إيقاف بيع إصدار قصير المفعول IR في أغسطسوسحب ترخيص التسويق . كانت هذه آلية لإحباط المنافسة العامة التي تسمى « التنقل بين المنتجات » . و مع ذلك ، ف إن العرض الخاص ب إصدار XR نفد ، ل ذٰلك مددت شركة أكتافيس الموعد النهائي حتى انتهاء ه من الأسواق . و في سبتمبر رفع المدعي العام في نيويورك ، إريك شنايدرمان ، دعوى قضائية ل إجبار أكتافيس على الاستمرار في بيع نسخة IR على أساس قانون مكافحة الاحتكار . في ديسمبر وافق أحد القضاة في على ولاية نيويورك على طلب ه وأصدر أمرًا قضائيًا ، مما منع شركة أكتافيس من سحب نسخة IR قصيرة المفعول حتى يمكن إطلاق إصدارات عامة . استأ نفت شركة أكتافيس الحكم ، و في مايو / أيار ، أيدت لجنة من محكمة الاستئناف بالدائرة الثانية الاستئناف ، و في يونيو / حزيران ، طلبت شركة أكتافيسالاستماع إلى قضيت ها من قِبل لجنة الدائرة الثانية الكاملة . و في أغسطسرُفِض طلب شركة أكتافيس . الأبحاث توجد أبحاث لاستتخدتم ميمانتين في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط إلا أن الأدلة لا يمكن الأخد ب ها حتى الآن . كما توجد أبحاث ل استخدام ه في علاج الصداع النصفي . المراجع ل مزيد من القراءة روابط خارجية معلومات المخدرات من المعاهد الوطنية ل الصحة أدامانتانات أمينات علاج مرض آلزهايمر مسببات التفارق مضادات داء باركنسون مناهضات مستقبل ن - مثيل - د - أسبارتات ناهضات سيغما