خلل التقرن الخلقي
خلل التقرن الخلقي  (باختصار DKC) هو اضطراب خلقي نادر، يكون النمط الظاهري له متغير للغاية.تم تعريف هذا المرض بشكل كلاسيكي وذلك عند ظهور تصبغ الجلد غير الطبيعي، وحثل الأظلافر، وصداف الغشاء المخاطي الفمي، ولكن هذه الأعراض لا تحدث دائمًا. يتميز هذا المرض بقسيمات طرفية قصيرة. بعض مظاهر هذا المرض تشبه الشيخوخة المبكرة.

يؤثر المرض في البداية بشكل أساسي على الجلد، ولكن أحد النتائج الرئيسية لذلك هو الفشل التدريجي لنخاع العظام الذي يحدث في أكثر من 80% من الحالات، مما يتسبب في الوفاة المبكرة.

الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف. تشير التقديرات إلى أن يحدث في حوالي 1 من كل مليون شخص.

الظهور 
يتسم خلل التقرن الخلقي بوجود تصبغ جلدي، والشيب المبكر، وحثل الأظلافر، وصداف الغشاء المخاطي الفمي، والتمزق المستمر بسبب رتق القناة الدمعية، وغالباً نقص الصفيحات، وفقر الدم، وضمور الخصية في الذكور الحاملة للمرض، والعرضة للسرطان.

العديد من هذه الأعراض هي سمة من سمات أمراض الشيخوخة، وغالباً ما تؤدي الأشكال الأكثر خطورة من هذا المرض إلى الوفاة المبكرة لمن يحملها.

الأسباب 
في حوالي نصف الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي، يحدث الاضطراب بسبب طفرات في جين TERT أو TERC أو DKC1 أو TINF2. توفر هذه الجينات تعليمات لصنع البروتينات التي تساعد في الحفاظ على الهياكل المعروفة باسم التيلوميرات، والتي توجد في نهايات الكروموسومات. تلعب التيلوميرات دوراً أساسياً في الحفاظ على الكروموسومات أثناء انقسام الخلية، مما يضمن نجاح عملية الانقسام الخلوي. في هذا المرض، تُسبب هذه الطفرات خلل في البروتينات المسؤولة عن صيانة التيلوميرات، وبالتالي هذا يتسبب بمشاكل في صيانة التيلوميرات، مما يؤدي إلى موت الخلايا بسرعة عند انقسامها. (خاصة الخلايا التي تنقسم بشكل دائم، مثل خلايا الجلد والأظافر).

في عدد صغير من الأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي، تم تحديد طفرات في جينات أخرى معنية بصيانة التيلومير. الأفراد المصابون الآخرون ليس لديهم طفرات في أي من الجينات المرتبطة حاليًا بمرض خلل التقرن الخلقي. في هذه الحالات، سبب الاضطراب غير معروف، ولكن من المحتمل أن تكون هناك جينات مجهولة أخرى مرتبطة بصيانة التيلومير.

تساعد التيلوميرات في حماية الكروموسومات من الالتصاق أو التحلل بشكل غير طبيعي. في معظم الخلايا، تصبح التيلوميرات أقصر تدريجياً عندما تنقسم الخلية. بعد عدد معين من الانقسامات الخلوية، تصبح التيلوميرات قصيرة للغاية بحيث تؤدي إلى إيقاف الخلية عن الانقسام أو التدمير الذاتي (تخضع للاستماتة).

يتم الحفاظ على التيلومير بواسطة معقدين بروتينيين مهمين يطلق عليهما التيلوميراز والشيلتيرن (يُسمى أيضًا التيلوزوم). يساعد التيلوميراز في الحفاظ على طول التيلومير الطبيعي عن طريق إضافة شرائح صغيرة متكررة من الحمض النووي إلى نهايات الكروموسومات في كل مرة تنقسم فيها الخلية. يتم إنتاج المكونات الرئيسية للتيلوميراز، التي تسمى hTR و hTERT، من جينات TERC و TERT، على التوالي. المكون hTR هو جزيء الرنا، «ابن عم» كيميائي للدنا. يوفر ذلك قالبًا لإنشاء تسلسل متكرر للحمض النووي الذي يضيفه التيلوميراز إلى نهايات الكروموسومات.

تتمثل وظيفة المكون hTERT في إضافة شريحة DNA الجديدة إلى نهايات الكروموسوم.  يوفر جين DKC1 تعليمات لصنع بروتين آخر مهم في وظيفة التيلوميراز. هذا البروتين، المسمى dyskerin، يرتبط بـ hTR ويساعد على تثبيت معقد التيلوميراز.

في المقابل، يساعد معقد الشيلتين على حماية التيلوميرات من عملية إصلاح الحمض النووي للخلية. بدون حماية الشيلتين، ستشعر آلية الإصلاح بأن الكروموسوم ينتهي ككسر غير طبيعي في تسلسل الحمض النووي وإما أن تحاول تلك الآلية ضم النهايات معًا أو الشروع في عملية الاستماتة.  يوفر جين TINF2 تعليمات لصنع بروتين يمثل جزءًا من معقد الشيلتين.

تؤدي الطفرات في الجينات: TERT أو TERC أو DKC1 أو TINF2 إلى خلل في معقدات التيلوميراز أو الشيلتين، مما يؤدي إلى ضعف صيانة التيلوميرات وانخفاض طولها. الخلايا التي تنقسم بسرعة معرضة بشكل خاص لآثار انخفاض طول التيلوميرات.  نتيجة لذلك، قد يعاني الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي مجموعة متنوعة من المشكلات التي تؤثر على الخلايا السريعة الانقسام في الجسم مثل خلايا فراش الظفر، وبصيلات الشعر، والجلد، وبطانة الفم (الغشاء المخاطي للفم)، ونخاع العظام.

قد يؤدي انكسار وعدم استقرار الصبغيات الناتجة عن عدم كفاية صيانة التيلومير إلى تغييرات وراثية تسمح للخلايا بالانقسام بطريقة غير خاضعة للمراقبة، مما يؤدي إلى تطور السرطان لدى الأشخاص المصابين بخلل التقرن الخلقي.

العرضة للسرطان 
للوهلة الأولى، تبدو القابلية للإصابة بالسرطان غير بديهية لأن إعادة تنشيط التيلوميراز في العديد من السرطانات المعروفة هي في الواقع خطوة مطلوبة لتطور السرطان والخباثة (طالع صفحة التيلومير). في أي مرض يتأثر فيه التيلوميراز، لا يبدو أنه يتبع أن السرطان سيكون من المضاعفات الناجمة عنه. يلاحظ المؤلفون الطبيعة المتناقضة للإصابة بالسرطان لدى الأفراد الذين يبدو أنهم يفتقرون إلى أحد المكونات المطلوبة للسرطان.

يِعتقد أنهبدون التيلوميراز الوظيفية، يكون من المحتمل أن يتم ربط الكروموسومات معًا عند نهاياتها من خلال طريق الربط غير المتماثل. هذا يثبت أنه أمر شائع بما فيه الكفاية، والخباثة حتى من دون وجود التيلوميراز ممكنة.

الفزيولوجيا المرضية 
خلل التقرن الخلقي هو اضطراب في ضعف صيانة التيلومير. ويرجع ذلك أساسًا إلى عدد من الطفرات الجينية التي تؤدي إلى وظيفة الريبوسوم غير الطبيعية، والتي تسمى اعتلال الريبوسوم (Ribosomopathy). على وجه التحديد، يرتبط المرض بواحد أو أكثر من الطفرات التي تؤثر بشكل مباشر أو غير مباشر على مكون الحمض النووي الريبي التيلوميراز (TERC).

التيلوميراز هو منتسخة عكسية تحافظ على تسلسل تكرار محدد للحمض النووي، التيلومير، أثناء التطور. يتم وضع التيلوميرات بواسطة التيلوميراز على طرفي الكروموسومات الخطية كوسيلة لحماية الحمض النووي الخطي من الأشكال العامة للتلف الكيميائي وتصحيح تقصير نهاية الكروموسومات الذي يحدث أثناء تضاعف الحمض النووي الطبيعي.

التشخيص 
قد يشتبه في تشخيص خلل التقرن الخلقي بناءً على تقييم سريري شامل وتاريخ المريض المفصل وتحديد النتائج المميزة خاصة التغيرات في الجلد أو الفم. في الأفراد الذين يصابون بفقر الدم اللاتنسجي كعلامة أولى للاضطراب أو تشخيص التليف الرئوي يكون أكثر صعوبة.

قد تدعم التيلوميرات القصيرة جدًا في خلايا الدم المحيطية تشخيص خلل التقرن لدى المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي.

يمكن أن تؤكد الاختبارات الوراثية الجزيئية لتحديد الطفرات في جين DKC1 أو TERC أو TERT أو TINF2 NHP2 أو NOP10 تشخيص خلل التقرن الخلقي. ومع ذلك، فإن الاختبارات الجينية الإكلينيكية تكون غالباً باهظة الثمن، ولا تتاح إلا لبعض البحوث على أساس جيني. 

علاوة على ذلك، لا يكتشف الفحص الجيني عادةً عمليات الحذف الجينية الكبيرة، وبالتالي فإن المرضى الذين يعانون من المرض بسبب الحذف الجيني الكبير لا يمكن عادةً تشخيصهم. قد يكون من الصعب أيضًا إثبات أن متغير التسلسل المحدد هو في الواقع مسؤول عن المرض. ليست كل الطفرات المُسجلة في المصادر الطبية مسؤولة في الواقع عن المرض (الأشكال المتعددة) أو تسبب المرض في جميع الأفراد (الاختراق المتغير). في حوالي 50% من المرضى، لم يتم تحديد أي طفرة، على الرغم من وجود الأعراض السريرية الكلاسيكية.

المآل 
يرتبط المرض عادةً بمتوسط عمر أقصر، لكن الكثيرين يعيشون حتى سن 60 على الأقل.الأسباب الرئيسية لخطورة المرض تشمل BMF، والسرطان والمضاعفات الرئوية.يتراوح العمر المتوقع من الطفولة إلى فترة طويلة في العقد السابع. ما يصل إلى 40% من المرضى يكون لديهم BMF بحلول سن 40.

العلاج 
لا يوجد أي إجماع حول كيفية علاج المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي. المصادر الطبية متحيزة تجاه العلاج ونتائج العلاج للمرضى الذين يقدمون مع الشكل الكلاسيكي للمرض. لا يزال هناك القليل المعروف عن العلاج ومراقبة الأمراض من الأفراد الذين يعانون من مرض غير نمطي أو صامت.

يتم توجيه علاج خلل التقرن الخلقي نحو الأعراض المحددة الظاهرة لدى كل فرد. قد يتطلب العلاج جهود منسقة لفريق من المتخصصين. قد يحتاج أطباء الأطفال وأخصائيي الأمراض الباطنة وأخصائي أمراض الدم وأخصائيي الأمراض الجلدية وأخصائيي الوراثة الطبية وأخصائيي السرطان (أطباء الأورام) وغيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية إلى التخطيط بشكل منهجي وشامل لعلاج الشخص المصاب.

تشمل توصيات العلاج العامة للأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي تجنب التدخين والكحول للحفاظ على الرئتين والكبد واستخدام الكريمات المرطبة لمنع تلف الجلد.

قد تساعد النظافة الجيدة للأسنان على منع فقدان الأسنان مبكرًا وتؤخر تطور ورم خبيث في اللسان. في بعض المرضى، يستجيب فشل النخاع العظمي ونقص المناعة بشكل عابر للأندروجينات وهرمونات النمو المكونة للدم.

الأندروجينات (على سبيل المثال، أوكسي ميثولون)، والتي هي نوع من الهرمونات الذكرية المصطنعة، قد تزيد من خلايا الدم الحمراء، وفي كثير من الأحيان إنتاج الصفائح الدموية في بعض الأفراد.  يمكن استكمال علاج الأندروجين بالعلاج بالكورتيكوستيرويد (على سبيل المثال، بريدنيزون)، مما قد يؤخر تسارع النمو المحتمل أن يرتبط بعلاج الأندروجين ويقلل النزيف المرتبط بنقص الصفيحات.

تم أيضاً استخدام فئة من العقاقير تعرف باسم عوامل نمو المكونة للدم لعلاج الأفراد الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي، وخاصةً عامل تحفيز مستعمرة المحبب (G-CSF) وعامل تحفيز مستعمرة المحببة (GM-CSF).  قد تؤدي عوامل النمو هذه إلى زيادة إنتاج بعض خلايا الدم البيضاء (العدلات) بشكل عابر.  في حالات نادرة، يزيد العلاج بهذه الأدوية من مستويات خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية.

في معظم الحالات، تكون فوائد الأندروجينات وعوامل النمو مؤقتة فقط. يختلف مقدار الوقت المحدد لهذه العلاجات في تحسين وظيفة النخاع العظمي في كل حالة على حدة.

إذا كان من الممكن العثور على متبرع متوافق، يمكن أن تؤدي عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى علاج تشوهات الدم المرتبطة بخلل التقرن الخلقي. وينبغي النظر خصوصاً في زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم في المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي بشكل رئيسي.

زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لا يحسن الأنسجة المتضررة من خلل التقرن الوراثي. المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي لديهم حساسية متزايدة تجاه الإشعاع وبعض أدوية العلاج الكيميائي. فوج التكييف البديل هو بدون تشعيع أو يجب تجنب بعض أدوية العلاج الكيميائي مثل بوسلفان أو الملفان. المضاعفات الرئوية بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ليست غير شائعة وقد تكون قاتلة في العديد من الأحيان.

فرط الحساسية للأفراد الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي للإشعاع والعلاج الكيميائي يعيق علاج السرطان لدى هؤلاء الأفراد. الاستئصال الجراحي للسرطان هو على الأرجح السطر الأول من العلاج.

يجب مراقبة الأفراد المصابين بتطور أمراض الرئة والسرطان.  قد تكون الاستشارة الوراثية ذات فائدة للأفراد المصابين وأسرهم. العلاجات الأخرى هي إما عرضية و/أو داعمة و/أو تلطيفية.

الأبحاث 
استخدمت الأبحاث الحديثة الخلايا الجذعية المحفزة المستحثة لدراسة آليات المرض لدى البشر، واكتشفت أن إعادة برمجة الخلايا الجسدية يعيد استطالة التيلومير في خلايا خلل التقرن الخلقي (DKC) على الرغم من الآفات الجينية التي تؤثر على التيلوميراز، والذي بدوره يؤثر على التيلومير. كانت خلايا DKC المعاد برمجتها قادرة على التغلب على قيود حرجة في مستويات TERC والوظائف المستعادة (صيانة التيلومير والتجديد الذاتي). علاجياً، يمكن أن تكون الأساليب التي تهدف إلى زيادة التعبير عن TERC مفيدة في DKC.

الوبائيات 
الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف، حيث يصعب تقييم مدى انتشار أو حدوث خلل التقرن الخلقي. تشير التقديرات إلى أن أنه يحدث في حوالي 1 من مليون شخص.

في عدد السكان الذين يعانون من فشل النخاع العظمي حوالي 2-5% من المرضى يعانون من هذا المرض بسبب خلل التقرن الخلقي. في المرضى الذين يعانون من التليف الرئوي، يُعتقد أن 2-5% ناتج عن طفرات في TERC أو TERT. 

في العائلات التي تتزايد فيها نسبة فشل النخاع العظمي و/أو أمراض الرئة، ينبغي استبعاد خلل التقرن الخلقي كسبب محتمل لمرضها.تم الإبلاغ عن أكثر من 400 أسرة في العالم.

اضرابات متعلقة 
يمكن أن تكون أعراض الاضطرابات التالية مماثلة لأعراض خلل التقرن الخلقي. قد تكون المقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي.

 أنيميا فانكوني، المعروف أيضاً باسم فقر الدم اللاتنسجي مع بعض الشذوذات الخلقية، هو اضطراب وراثي نادر قد يكون واضحاً عند الولادة أو أثناء الطفولة. في بعض الحالات، قد لا يتم تشخيص أنيميا فانكوني حتى مرحلة البلوغ. يتم تعريفه على أنه العرضة الموروثة لطفرات الجينات، ربما بسبب ضعف القدرة على إصلاح أضرار الكروموسوم (عدم الاستقرار الصبغي). يتميز هذا الاضطراب بنقص في جميع عناصر نخاع العظام بما في ذلك خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية (قلة الكريات الشاملة). قد يرتبط أنيميا الفانكوني أيضًا بالقلب والكلى و/أو تشوهات الهيكل العظمي. عادة ما يكون مصحوبًا بتغير لونه غير مكتمل اللون (تغير تصبغ) الجلد.  هناك عدة أنواع فرعية مختلفة (مجموعات مكملة) لأنيميا فانكوني، يعتقد أن كل منها ينتج عن تغيير غير طبيعي (طفرة) في جين مختلف. يبدو أن كل نوع فرعي يتشارك في نفس الأعراض والنتائج المميزة (النمط الظاهري). معظم حالات أنيميا فانكوني لها وراثة جسمية متنحية.  لا يرتبط أنيميا فانكوني بأي شكل من الأشكال بمتلازمة فانكوني، وهو اضطراب نادر في الكلى.
 فقر الدم اللاتنسجي المكتسب هو اضطراب نادر ناتج عن فشل عميق في نخاع العظم. النخاع العظمي هو المادة الإسفنجية الموجودة في وسط العظام الطويلة للجسم. ينتج النخاع العظمي خلايا متخصصة (الخلايا الجذعية المكونة للدم) التي تنمو وتتطور في نهاية المطاف إلى خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية. في فقر الدم اللاتنسجي المكتسب، يؤدي الغياب شبه الكامل للخلايا الجذعية المكونة للدم في النهاية إلى انخفاض مستويات خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية (قلة الكريات الشاملة). قد تختلف الأعراض المحددة المرتبطة بفقر الدم اللاتنسجي المكتسب، ولكنها تشمل التعب والإلتهابات المزمنة والدوخة والضعف والصداع وحلقات النزيف المفرط. في بعض الحالات يكون فقر الدم اللاتنسجي المكتسب ثانويًا للاضطرابات الأخرى أو التعرض (على سبيل المثال بعض الأدوية أو التعرض للسموم أو الإشعاع). ومع ذلك، في معظم الحالات، سبب تطور فقر الدم اللاتنسجي المكتسب غير معروف. يصنف هؤلاء المرضى عادةً على أنهم مصابون ب «فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب».

فضلاً عن ذلك، إن الاختبارات الجينية لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب تظهر بشكل متزايد أن بعض هؤلاء المرضى لديهم بالفعل مرض وراثي أو لديهم استعداد وراثي لتطوير فقر الدم اللاتنسجي.  يعاني حوالي 2-5% من المرضى الذين تم تشخيصهم في الأصل من فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب (وبعض الحالات مع خلل التنسج النقوي، في الواقع من خلل وراثي مثل مرضى خلل التقرن الخلقي، لكن في وقت التشخيص كانوا يفتقرون إلى السمات المميزة الأخرى لخلل التنسج الخلقي)، أو كانت هذه معتدلة لدرجة أنه ربما لم يتم التعرف عليها.  من المثير للجدل ما إذا كان ينبغي تصنيف المرض لدى المرضى على أنه «خلل التقرن الخلقي» أو «خلل التقرن الشاذ» أو «فقر الدم اللاتنسجي مع التيلوميرات القصيرة». يبدو أن الجهاز المناعي للمريض يلعب دورًا في استمرار العديد من حالات فقر الدم اللاتنسجي. يعتقد بعض الباحثين أن الجهاز المناعي هو السبب الرئيسي للعديد من حالات فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب. يعتمد هذا على استجابة نصف المرضى تقريبًا للتثبيط المناعي، على سبيل المثال ضد جلوبيولين الغدة الصعترية (ATG) أو السيكلوسبورين أو السيكلوفوسفاميد.

طالع أيضاً 
 مرض جلدي
 سلس الصباغ
 سلس الصباغ المنقص التلون
 قائمة الأمراض والاضطرابات الجلدية

المراجع

روابط خارجية 
 مرض خلل التقرن الخلقي
 GeneReviews / NCBI / NIH / UW entry on Dyskeratosis Congenita
 داء التقرن الخلقي: دراسة بحثية لمتلازمات فشل نخاع العظام الوراثي (IBMFS)
 تتوفر إرشادات DC السريرية، التي كتبها خبراء في هذا المجال، من Dyskeratosis Congenita Outreach.

اضطرابات خلقية
اضطرابات عوزية في تضاعف دي إن إيه وإصلاحه
اعتلالات القطعة النهائية
أمراض نادرة
جلادات وراثية
قطع نهائية
متلازمات شبيهة الشياخ
خلل التقرن الخلقي ( ب اختصار DKC ) هو اضطراب خلقي نادر ، يكون النمط الظاهري ل ه متغير ل الغاية . تم تعريف هذا المرض ب شكل كلاسيكي و ذٰلك عند ظهور تصبغ الجلد غير الطبيعي ، وحثل الأظلافر ، وصداف الغشاء المخاطي الفمي ، و لٰكن هذه الأعراض لا تحدث دائمًا . يتميز هذا المرض بقسيمات طرفية قصيرة . بعض مظاهر هذا المرض تشبه الشيخوخة المبكرة . يؤثر المرض في البداية ب شكل أساسي على الجلد ، و لٰكن أحد النتائج الرئيسية ل ذٰلك هو الفشل التدريجي لنخاع العظام الذي يحدث في أكثر من من الحالات ، مما يتسبب في ال وفاة المبكرة . الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف . تشير التقديرات إلى أن يحدث في حو اليمن كل مليون شخص . الظهور يتسم خلل التقرن الخلقي ب وجود تصبغ جلدي ، والشيب المبكر ، وحثل الأظلافر ، وصداف الغشاء المخاطي الفمي ، والتمزق المستمر ب سبب رتق القناة الدمعية ، وغالباً نقص الصفيحات ، وفقر الدم ، وضمور الخصية في الذكور الحاملة ل المرض ، والعرضة للسرطان . العديد من هذه الأعراض هي سمة من سمات أمراض الشيخوخة ، وغالباً ما تؤدي الأشكال الأكثر خطورة من هذا المرض إلى ال وفاة المبكرة ل من يحمل ها . الأسباب في حوالي نصف الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي ، يحدث الاضطراب ب سبب طفرات في جين TERT أو TERC أو DKC1 أو TI NF2 . توفر هذه الجينات تعليمات ل صنع البروتينات التي تساعد في الحفاظ على ال هياكل المعروفة ب اسم التيلوميرات ، و التي توجد في نهايات الكروموسومات . تلعب التيلوميرات دوراً أساسياً في الحفاظ على الكروموسومات أثناء انقسام الخلية ، مما يضمن نجاح عملية الانقسام الخلوي . في هذا المرض ، تُسبب هذه الطفرات خلل في البروتينات المسؤولة عن صيانة التيلوميرات ، و ب التالي هذا يتسبب بمشاكل في صيانة التيلوميرات ، مما يؤدي إلى موت الخلايا ب سرعة عند انقسام ها . ( خاصة الخلايا التي تنقسم ب شكل دائم ، مثل خلايا الجلد والأظافر ) . في عدد صغير من الأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي ، تم تحديد طفرات في جينات أخرى معنية بصيانة التيلومير . الأفراد المصابون الآخرون ليس لدي هم طفرات في أي من الجينات المرتبطة حاليًا ب مرض خلل التقرن الخلقي . في هذه الحالات ، سبب الاضطراب غير معروف ، و لٰكن من المحتمل أن تكون هناك جينات مجهولة أخرى مرتبطة بصيانة التيلومير . تساعد التيلوميرات في حماية الكروموسومات من الالتصاق أو التحلل ب شكل غير طبيعي . في معظم الخلايا ، تصبح التيلوميرات أقصر تدريجياً عندما تنقسم الخلية . بعد عدد معين من الانقسامات الخلوية ، تصبح التيلوميرات قصيرة ل الغاية ب حيث تؤدي إلى إيقاف الخلية عن الانقسام أو ال تدمير الذاتي ( تخضع للاستماتة ) . يتم الحفاظ على التيلومير ب واسطة معقدين بروتينيين مهمين يطلق علي هما التيلوميراز والشيلتيرن ( يُسمى أيضًا التيلوزوم ) . يساعد التيلوميراز في الحفاظ على طول التيلومير الطبيعي عن طريق إضافة شرائح صغيرة متكررة من الحمض النووي إلى نهايات الكروموسومات في كل مرة تنقسم في ها الخلية . يتم إنتاج المكونات الرئيسية للتيلوميراز ، التي تسمى h TR و h TERT ، من جينات TERC و TERT ، على التوالي . المكون h TR هو جزيء الرنا ، « ابن عم » كيميائي للد نا . يوفر ذلك قالبًا ل إنشاء تسلسل متكرر للحمض النووي الذي يضيف ه التيلوميراز إلى نهايات الكروموسومات . تتمثل وظيفة المكون h TERT في إضافة شريحة DN A الجديدة إلى نهايات الكروموسوم . يوفر جين DKC1 تعليمات ل صنع بروتين آخر مهم في وظيفة التيلوميراز . هذا البروتين ، المسمى dyskerin ، يرتبط بـ h TR و يساعد على تثبيت معقد التيلوميراز . في المقابل ، يساعد معقد الشيلتين على حماية التيلوميرات من عملية إصلاح الحمض النووي للخلية . ب دون حماية الشيلتين ، ستشعر آلية الإصلاح ب أن الكروموسوم ينتهي ك كسر غير طبيعي في تسلسل الحمض النووي وإما أن تحاول تلك الآلية ضم النهايات معًا أو الشروع في عملية الاستماتة . يوفر جين TI NF2 تعليمات ل صنع بروتين يمثل جزءًا من معقد الشيلتين . تؤدي الطفرات في الجينات : TERT أو TERC أو DKC1 أو TI NF2 إلى خلل في معقدات التيلوميراز أو الشيلتين ، مما يؤدي إلى ضعف صيانة التيلوميرات و انخفاض طول ها . الخلايا التي تنقسم ب سرعة معرضة ب شكل خاص لآثار انخفاض طول التيلوميرات . نتيجة ل ذٰلك ، قد يعاني الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي مجموعة متنوعة من المشكلات التي تؤثر على الخلايا السريعة الانقسام في الجسم مثل خلايا فراش الظفر ، وبصيلات الشعر ، و الجلد ، وبطانة الفم ( الغشاء المخاطي للفم ) ، ونخاع العظام . قد يؤدي انكسار و عدم استقرار الصبغيات الناتجة عن عدم كفاية صيانة التيلومير إلى تغييرات وراثية تسمح للخلايا بالانقسام ب طريقة غير خاضعة للمراقبة ، مما يؤدي إلى تطور السرطان لدى الأشخاص المصابين بخلل التقرن الخلقي . العرضة للسرطان للوهلة الأولى ، تبدو القابلية للإصابة بالسرطان غير بديهية لأن إعادة تنشيط التيلوميراز في العديد من السرطانات المعروفة هي في الواقع خطوة مطلوبة ل تطور السرطان والخباثة ( طالع صفحة التيلومير ) . في أي مرض يتأثر في ه التيلوميراز ، لا يبدو أن ه يتبع أن السرطان س يكون من المضاعفات الناجمة عن ه . يلاحظ ال مؤلفون الطبيعة المتناقضة للإصابة بالسرطان لدى الأفراد الذين يبدو أن هم يفتقرون إلى أحد المكونات المطلوبة للسرطان . يِعتقد أنهبدون التيلوميراز الوظيفية ، يكون من المحتمل أن يتم ربط الكروموسومات معًا عند نهايات ها من خلال طريق الربط غير المتماثل . هذا يثبت أن ه أمر شائع ب ما في ه الكفاية ، والخباثة حتى من دون وجود التيلوميراز ممكنة . الفزيولوجيا المرضية خلل التقرن الخلقي هو اضطراب في ضعف صيانة التيلومير . و يرجع ذلك أساسًا إلى عدد من الطفرات الجينية التي تؤدي إلى وظيفة الريبوسوم غير الطبيعية ، و التي تسمى اعتلال الريبوسوم ( Ribosomopathy ) . على وجه ال تحديد ، يرتبط المرض بواحد أو أكثر من الطفرات التي تؤثر ب شكل مباشر أو غير مباشر على مكون الحمض النووي الريبي التيلوميراز ( TERC ) . التيلوميراز هو منتسخة عكسية تحافظ على تسلسل تكرار محدد للحمض النووي ، التيلومير ، أثناء التطور . يتم وضع التيلوميرات ب واسطة التيلوميراز على طرفي الكروموسومات الخطية ك وسيلة ل حماية الحمض النووي الخطي من الأشكال العامة للتلف الكيميائي و تصحيح تقصير نهاية الكروموسومات الذي يحدث أثناء تضاعف الحمض النووي الطبيعي . التشخيص قد يشتبه في تشخيص خلل التقرن الخلقي بناءً على تقييم سريري شامل وتاريخ المريض المفصل و تحديد النتائج المميزة خاصة التغيرات في الجلد أو الفم . في الأفراد الذين يصابون بفقر الدم اللاتنسجي كعلامة أولى للاضطراب أو تشخيص التليف الرئوي يكون أكثر صعوبة . قد تدعم التيلوميرات القصيرة جدًا في خلايا الدم المحيطية تشخيص خلل التقرن لدى المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي . يمكن أن تؤكد ال اختبارات الوراثية الجزيئية ل تحديد الطفرات في جين DKC1 أو TERC أو TERT أو TI NF2 NHP2 أو NOP10 تشخيص خلل التقرن الخلقي . و مع ذلك ، ف إن ال اختبارات الجينية الإكلينيكية تكون غالباً باهظة الثمن ، و لا تتاح إلا ل بعض البحوث على أساس جيني . علاوة على ذلك ، لا يكتشف الفحص الجيني عادةً عمليات الحذف الجينية الكبيرة ، و ب التالي ف إن المرضى الذين يعانون من المرض ب سبب الحذف الجيني الكبير لا يمكن عادةً تشخيص هم . قد يكون من الصعب أيضًا إثبات أن متغير التسلسل المحدد هو في الواقع مسؤول عن المرض . ليست كل الطفرات المُسجلة في المصادر الطبية مسؤولة في الواقع عن المرض ( الأشكال المتعددة ) أو تسبب المرض في جميع الأفراد ( ال اختراق المتغير ) . في حوالي من المرضى ، لم يتم تحديد أي طفرة ، على الرغم من وجود الأعراض السريرية الكلاسيكية . الم آل يرتبط المرض عادةً ب متوسط عمر أقصر ، لكن الكثيرين يعيشون حتى سنعلى الأقل . الأسباب الرئيسية ل خطورة المرض تشمل B MF ، والسرطان والمضاعفات الرئوية . يتراوح العمر المتوقع من الطفولة إلى فترة طويلة في العقد السابع . ما يصل إلى من المرضى يكون لدي هم BMF ب حلول سن العلاج لا يوجد أي إجماع حول كيفية علاج المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي . المصادر الطبية متحيزة تجاه العلاج و نتائج العلاج ل المرضى الذين يقدمون مع الشكل الكلاسيكي ل المرض . لا يزال هناك القليل المعروف عن العلاج ومراقبة الأمراض من الأفراد الذين يعانون من مرض غير نمطي أو صامت . يتم توجيه علاج خلل التقرن الخلقي نحو الأعراض المحددة الظاهرة لدى كل فرد . قد يتطلب العلاج جهود منسقة لفريق من المتخصصين . قد يحتاج أطباء الأطفال وأخصائيي الأمراض الباطنة وأخصائي أمراض الدم وأخصائيي الأمراض الجلدية وأخصائيي الوراثة الطبية وأخصائيي السرطان ( أطباء الأورام ) و غير هم من المتخصصين في الرعاية الصحية إلى التخطيط ب شكل منهجي و شامل ل علاج الشخص المصاب . تشمل توصيات العلاج العامة ل الأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي تجنب التدخين و الكحول ل الحفاظ على الرئتين والكبد و استخدام الكريمات المرطبة ل منع تلف الجلد . قد تساعد ال نظافة الجيدة للأسنان على منع فقدان الأسنان مبكرًا وتؤخر تطور ورم خبيث في ال لسان . في بعض المرضى ، يستجيب فشل النخاع العظمي و نقص المناعة ب شكل عابر للأندروجينات وهرمونات النمو المكونة للدم . الأندروجينات ( على سبيل المثال ، أوكسي ميثولون ) ، و التي هي نوع من الهرمونات الذكرية المصطنعة ، قد تزيد من خلايا الدم الحمراء ، و في كثير من الأحيان إنتاج الصفائح الدموية في بعض الأفراد . يمكن استكمال علاج الأندروجين ب العلاج بالكورتيكوستيرويد ( على سبيل المثال ، بريدنيزون ) ، مما قد يؤخر ت سارع النمو المحتمل أن يرتبط بعلاج الأندروجين و يقلل النزيف المرتبط بنقص الصفيحات . تم أيضاً استخدام فئة من العقاقير تعرف ب اسم عوامل نمو المكونة للدم ل علاج الأفراد الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي ، وخاصةً عامل تحفيز مستعمرة المحبب ( G - C SF ) وعامل تحفيز مستعمرة المحببة ( GM - C S F ) . قد تؤدي عوامل النمو هذه إلى زيادة إنتاج بعض خلايا الدم البيضاء ( العدلات ) ب شكل عابر . في حالات نادرة ، يزيد العلاج ب هٰذه الأدوية من مستويات خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية . في معظم الحالات ، تكون فوائد الأندروجينات وعوامل النمو مؤقتة فقط . يختلف مقدار الوقت المحدد ل هٰذه العلاجات في تحسين وظيفة النخاع العظمي في كل حالة على حدة . إذا كان من الممكن العثور على متبرع متوافق ، يمكن أن تؤدي عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى علاج تشوهات الدم المرتبطة بخلل التقرن الخلقي . وينبغي النظر خصوصاً في زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم في المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي ب شكل رئيسي . زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لا يحسن الأنسجة المتضررة من خلل التقرن الوراثي . المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي لدي هم حساسية متزايدة تجاه الإشعاع و بعض أدوية العلاج الكيميائي . فوج التكييف البديل هو ب دون تشعيع أو يجب تجنب بعض أدوية العلاج الكيميائي مثل بوسلفان أو الملفان . المضاعفات الرئوية بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ليست غير شائعة و قد تكون قاتلة في العديد من الأحيان . فرط الحساسية ل الأفراد الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي للإشعاع و العلاج الكيميائي يعيق علاج السرطان لدى هؤلاء الأفراد . الاستئصال الجراحي للسرطان هو على الأرجح السطر الأول من العلاج . يجب مراقبة الأفراد المصابين ب تطور أمراض الرئة والسرطان . قد تكون الاستشارة الوراثية ذات فائدة ل الأفراد المصابين وأسر هم . العلاجات الأخرى هي إما عرضية و / أو داعمة و / أو تلطيفية . الأبحاث استخدمت الأبحاث الحديثة الخلايا الجذعية المحفزة المستحثة ل دراسة آليات المرض لدى البشر ، واكتشفت أن إعادة برمجة الخلايا الجسدية يعيد استطالة التيلومير في خلايا خلل التقرن الخلقي ( DKC ) على الرغم من الآفات الجينية التي تؤثر على التيلوميراز ، و الذي ب دور ه يؤثر على التيلومير . كانت خلايا DKC المعاد برمجة ها قادرة على التغلب على قيود حرجة في مستويات TERC والوظائف المستعادة ( صيانة التيلومير و التجديد الذاتي ) . علاجياً ، يمكن أن تكون الأساليب التي تهدف إلى زيادة التعبير عن TERC مفيدة في DKC . الوبائيات الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف ، حيث يصعب تقييم مدى انتشار أو حدوث خلل التقرن الخلقي . تشير التقديرات إلى أن أن ه يحدث في حو اليمن مليون شخص . في عدد السكان الذين يعانون من فشل النخاع العظمي حوالي من المرضى يعانون من هذا المرض ب سبب خلل التقرن الخلقي . في المرضى الذين يعانون من التليف الرئوي ، يُعتقد أن ناتج عن طفرات في TERC أو TERT . في العائلات التي تتزايد في ها نسبة فشل النخاع العظمي و / أو أمراض الرئة ، ينبغي استبعاد خلل التقرن الخلقي ك سبب محتمل لمرض ها . تم الإبلاغ عن أكثر منأسرة في العالم . اضرابات متعلقة يمكن أن تكون أعراض الاضطرابات التالية مماثلة لأعراض خلل التقرن الخلقي . قد تكون ال مقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي . أنيميا فانكوني ، المعروف أيضاً ب اسم فقر الدم اللاتنسجي مع بعض الشذوذات الخلقية ، هو اضطراب وراثي نادر قد يكون واضحاً عند الولادة أو أثناء الطفولة . في بعض الحالات ، قد لا يتم تشخيص أنيميا فانكوني حتى مرحلة البلوغ . يتم تعريف ه على أن ه العرضة الموروثة لطفرات الجينات ، ربما ب سبب ضعف القدرة على إصلاح أضرار الكروموسوم ( عدم الاستقرار الصبغي ) . يتميز هذا الاضطراب بنقص في جميع عناصر نخاع العظام ب ما في ذلك خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية ( قلة الكريات الشاملة ) . قد يرتبط أنيميا الفانكوني أيضًا ب القلب والكلى و / أو تشوهات الهيكل العظمي . عادة ما يكون مصحوبًا بتغير لون ه غير مكتمل اللون ( تغير تصبغ ) الجلد . هناك عدة أنواع فرعية مختلفة ( مجموعات مكملة ) لأنيميا فانكوني ، يعتقد أن كل من ها ينتج عن تغيير غير طبيعي ( طفرة ) في جين مختلف . يبدو أن كل نوع فرعي ي تشارك في نفس الأعراض و النتائج المميزة ( النمط الظاهري ) . معظم حالات أنيميا فانكوني ل ها وراثة جسمية متنحية . لا يرتبط أنيميا فانكوني ب أي شكل من الأشكال بمتلازمة فانكوني ، و هو اضطراب نادر في الكلى . فقر الدم اللاتنسجي المكتسب هو اضطراب نادر ناتج عن فشل عميق في نخاع العظم . النخاع العظمي هو المادة الإسفنجية الموجودة في وسط العظام الطويلة للجسم . ينتج النخاع العظمي خلايا متخصصة ( الخلايا الجذعية المكونة للدم ) التي تنمو وتتطور في نهاية المطاف إلى خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية . في فقر الدم اللاتنسجي المكتسب ، يؤدي ال غياب شبه الكامل للخلايا الجذعية المكونة للدم في النهاية إلى انخفاض مستويات خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية ( قلة الكريات الشاملة ) . قد تختلف الأعراض المحددة المرتبطة بفقر الدم اللاتنسجي المكتسب ، و لٰكن ها تشمل التعب والإلتهابات المزمنة والدوخة و الضعف والصداع و حلقات النزيف المفرط . في بعض الحالات يكون فقر الدم اللاتنسجي المكتسب ثانويًا للاضطرابات الأخرى أو التعرض ( على سبيل المثال بعض الأدوية أو التعرض للسموم أو الإشعاع ) . و مع ذلك ، في معظم الحالات ، سبب تطور فقر الدم اللاتنسجي المكتسب غير معروف . يصنف هؤلاء المرضى عادةً على أن هم مصابون ب « فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب » . فضلاً عن ذلك ، إن ال اختبارات الجينية لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب تظهر ب شكل متزايد أن بعض هؤلاء المرضى لدي هم ب الفعل مرض وراثي أو لدي هم استعداد وراثي ل تطوير فقر الدم اللاتنسجي . يعاني حوالي من المرضى الذين تم تشخيص هم في الأصل من فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب ( و بعض الحالات مع خلل التنسج النقوي ، في الواقع من خلل وراثي مثل مرضى خلل التقرن الخلقي ، لكن في وقت التشخيص كانوا يفتقرون إلى السمات المميزة الأخرى لخلل التنسج الخلقي ) ، أو كانت هذه معتدلة ل درجة أن ه ربما لم يتم التعرف علي ها . من المثير للجدل ما إذا كان ينبغي تصنيف المرض لدى المرضى على أن ه « خلل التقرن الخلقي » أو « خلل التقرن الشاذ » أو « فقر الدم اللاتنسجي مع التيلوميرات القصيرة » . يبدو أن الجهاز المناعي ل المريض يلعب دورًا في استمرار العديد من حالات فقر الدم اللاتنسجي . يعتقد بعض الباحثين أن الجهاز المناعي هو السبب الرئيسي ل العديد من حالات فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب . يعتمد هذا على استجابة نصف المرضى تقريبًا للتثبيط المناعي ، على سبيل المثال ضد جلوبيولين الغدة الصعترية ( ATG ) أو السيكلوسبورين أو السيكلوفوسفاميد . طالع أيضاً مرض جلدي سلس الصباغ سلس الصباغ المنقص التلون قائمة الأمراض والاضطرابات الجلدية المراجع روابط خارجية مرض خلل التقرن الخلقي Gene Reviews / NCBI / NIH / UW entry on Dyskeratosis Congenita داء التقرن الخلقي : دراسة بحثية لمتلازمات فشل نخاع العظام الوراثي ( IB M FS ) تتوفر إرشادات DC السريرية ، التي كتب ها خبراء في هذا المجال ، من Dyskeratosis Congenita Outreach . اضطرابات خلقية اضطرابات عوزية في تضاعف دي إن إيه وإصلاح ه اعتلالات القطعة النهائية أمراض نادرة جلادات وراثية قطع نهائية متلازمات شبيهة الشياخ